JPH05148234A - アルカン酸誘導体 - Google Patents
アルカン酸誘導体Info
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- JPH05148234A JPH05148234A JP35123991A JP35123991A JPH05148234A JP H05148234 A JPH05148234 A JP H05148234A JP 35123991 A JP35123991 A JP 35123991A JP 35123991 A JP35123991 A JP 35123991A JP H05148234 A JPH05148234 A JP H05148234A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 次の一般式
【化１】
（式中、Ｘは水素原子，ハロゲン原子又は低級アルコキ
シ基を、ＹはＣＨ又はＮを、ＡはＣＨ又はＮを、Ｂは低
級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基又は次式 【化２】 で表される基を、Ｚは酸素原子又は単結合を、Ｒは水素
原子又は低級アルキル基を表し、ｋは０〜１、ｍは０〜
２、ｎは１〜３、ｐは０〜３の整数を表す。）で示され
るアルカン酸誘導体、及びその薬理学的に許容しうる
塩。 【効果】これら化合物は、優れた抗ヒスタミン作用及び
抗アレルギー作用を有し、アレルギー性疾患や気管支喘
息等の治療剤として有用である。
シ基を、ＹはＣＨ又はＮを、ＡはＣＨ又はＮを、Ｂは低
級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基又は次式 【化２】 で表される基を、Ｚは酸素原子又は単結合を、Ｒは水素
原子又は低級アルキル基を表し、ｋは０〜１、ｍは０〜
２、ｎは１〜３、ｐは０〜３の整数を表す。）で示され
るアルカン酸誘導体、及びその薬理学的に許容しうる
塩。 【効果】これら化合物は、優れた抗ヒスタミン作用及び
抗アレルギー作用を有し、アレルギー性疾患や気管支喘
息等の治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ヒスタミン作用及び
抗アレルギー作用を有し、気管支喘息，アレルギー性鼻
炎，皮膚疾患，じん麻疹等の治療剤として有用である新
規なアルカン酸誘導体、及びその薬理学的に許容しうる
塩に関するものである。
抗アレルギー作用を有し、気管支喘息，アレルギー性鼻
炎，皮膚疾患，じん麻疹等の治療剤として有用である新
規なアルカン酸誘導体、及びその薬理学的に許容しうる
塩に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、本発明に係わる抗ヒスタミン剤と
しては、次式で示されるクロルフェニラミン〔メルクイ
ンデックス，(The Merck Index) 、１１版、２１８０〕
しては、次式で示されるクロルフェニラミン〔メルクイ
ンデックス，(The Merck Index) 、１１版、２１８０〕
【化３】 及び次式で示されるピリラミン〔メルクインデックス，
(The MerckIndex) 、１１版、７９９６〕
(The MerckIndex) 、１１版、７９９６〕
【化４】 が市販され、アレルギー性鼻炎、皮膚疾患等の治療に用
いられている。
いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】これまでに数多くの抗
ヒスタミン剤が開発され、アレルギー性の皮膚疾患や鼻
炎等の治療に用いられているが、副作用として眠気や鎮
静症状等の中枢抑制作用のある事が大きな欠点であり、
さらに口渇や散瞳等の副作用の一因となる抗コリン作用
を有する事も欠点の一つであった。これらの欠点をなく
する方向でこれまでに種々の研究がなされてきている
が、未だ充分とは言えないのが現状である。
ヒスタミン剤が開発され、アレルギー性の皮膚疾患や鼻
炎等の治療に用いられているが、副作用として眠気や鎮
静症状等の中枢抑制作用のある事が大きな欠点であり、
さらに口渇や散瞳等の副作用の一因となる抗コリン作用
を有する事も欠点の一つであった。これらの欠点をなく
する方向でこれまでに種々の研究がなされてきている
が、未だ充分とは言えないのが現状である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、強い抗ヒスタミン作用及び
抗アレルギー作用を有し、しかも中枢抑制作用等の副作
用の少ない化合物を見い出し、本発明を完成させた。
情を鑑み鋭意研究した結果、強い抗ヒスタミン作用及び
抗アレルギー作用を有し、しかも中枢抑制作用等の副作
用の少ない化合物を見い出し、本発明を完成させた。
【０００５】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）
【化５】 （式中、Ｘは水素原子，ハロゲン原子又は低級アルコキ
シ基を、ＹはＣＨ又はＮを、ＡはＣＨ又はＮを、Ｂは低
級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基又は次式
シ基を、ＹはＣＨ又はＮを、ＡはＣＨ又はＮを、Ｂは低
級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基又は次式
【化６】 で表される基を、Ｚは酸素原子又は単結合を、Ｒは水素
原子又は低級アルキル基を表し、ｋは０〜１、ｍは０〜
２、ｎは１〜３、ｐは０〜３の整数を表す。）で示され
る新規なアルカン酸誘導体、及びその薬理学的に許容し
うる塩に関するものである。
原子又は低級アルキル基を表し、ｋは０〜１、ｍは０〜
２、ｎは１〜３、ｐは０〜３の整数を表す。）で示され
る新規なアルカン酸誘導体、及びその薬理学的に許容し
うる塩に関するものである。
【０００６】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｘで表され
るハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素
原子等が、低級アルコキシ基としては、例えば、メトキ
シ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブト
キシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert- ブトキシ基
等が、Ｂで表される低級アルキル基で置換されていても
よいアミノ基としては、例えば、アミノ，メチルアミ
ノ，エチルアミノ，n-プロピルアミノ，イソプロピルア
ミノ，n-ブチルアミノ，イソブチルアミノ，sec-ブチル
アミノ，tert- ブチルアミノ基等が、Ｒで表される低級
アルキル基としては、例えば、メチル，エチル，n-プロ
ピル，イソプロピル，n-ブチル，イソブチル，sec-ブチ
ル，tert- ブチル基等が挙げられる。
るハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素
原子等が、低級アルコキシ基としては、例えば、メトキ
シ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブト
キシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert- ブトキシ基
等が、Ｂで表される低級アルキル基で置換されていても
よいアミノ基としては、例えば、アミノ，メチルアミ
ノ，エチルアミノ，n-プロピルアミノ，イソプロピルア
ミノ，n-ブチルアミノ，イソブチルアミノ，sec-ブチル
アミノ，tert- ブチルアミノ基等が、Ｒで表される低級
アルキル基としては、例えば、メチル，エチル，n-プロ
ピル，イソプロピル，n-ブチル，イソブチル，sec-ブチ
ル，tert- ブチル基等が挙げられる。
【０００７】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。
【０００８】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩もしく
はアルカリ付加塩が提供され、酸付加塩としては、例え
ば、塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の鉱酸塩、
酢酸，マレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，クエン酸，シ
ュウ酸，乳酸，酒石酸等の有機酸塩等が、また、アルカ
リ付加塩としては、例えば、ナトリウム，カリウム，カ
ルシウム等の金属塩、アンモニウム塩、メチルアミン，
エチルアミン，ジメチルアミン，トリエチルアミン，エ
タノールアミン，ピペリジン，ピペラジン等の有機塩基
の塩等が挙げられる。
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩もしく
はアルカリ付加塩が提供され、酸付加塩としては、例え
ば、塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の鉱酸塩、
酢酸，マレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，クエン酸，シ
ュウ酸，乳酸，酒石酸等の有機酸塩等が、また、アルカ
リ付加塩としては、例えば、ナトリウム，カリウム，カ
ルシウム等の金属塩、アンモニウム塩、メチルアミン，
エチルアミン，ジメチルアミン，トリエチルアミン，エ
タノールアミン，ピペリジン，ピペラジン等の有機塩基
の塩等が挙げられる。
【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は場合によっては１個の不斉炭素原子を有し、光学活
性体が存在し得るが、本発明にはこれらの化合物も包含
される。
物は場合によっては１個の不斉炭素原子を有し、光学活
性体が存在し得るが、本発明にはこれらの化合物も包含
される。
【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
なアルカン酸誘導体は、以下の様にして製造することが
できる。即ち、次の一般式(II)
なアルカン酸誘導体は、以下の様にして製造することが
できる。即ち、次の一般式(II)
【化７】 （式中、Ｘ，Ｙ，Ａ，Ｂ，ｋ及びｍは前述と同意義を表
す。）で示される化合物と、次の一般式(III) Ｗ−（ＣＨ2 ）n −Ｚ−（ＣＨ2 ）p −ＣＯＯＲ’ 又
は ＣＨ2 ＝ＣＨＣＯＯＲ’ (III) （式中、Ｒ’は低級アルキル基を、Ｗはハロゲン原子を
表し、Ｚ，ｎ及びｐは前述と同意義を表す。）で示され
る化合物とを、無溶媒あるいは溶媒中、塩基の存在下あ
るいは非存在下で反応させ、必要に応じて溶媒中、酸又
は塩基で加水分解することにより製造することができ
る。
す。）で示される化合物と、次の一般式(III) Ｗ−（ＣＨ2 ）n −Ｚ−（ＣＨ2 ）p −ＣＯＯＲ’ 又
は ＣＨ2 ＝ＣＨＣＯＯＲ’ (III) （式中、Ｒ’は低級アルキル基を、Ｗはハロゲン原子を
表し、Ｚ，ｎ及びｐは前述と同意義を表す。）で示され
る化合物とを、無溶媒あるいは溶媒中、塩基の存在下あ
るいは非存在下で反応させ、必要に応じて溶媒中、酸又
は塩基で加水分解することにより製造することができ
る。
【００１１】本製造方法においてアルキル化反応に使用
される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるも
のでもよく、例えば、ベンゼン，トルエン，テトラヒド
ロフラン，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル，メ
タノール，エタノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノ
ール，ジメチルスルホキシド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド等が挙げられる。
される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるも
のでもよく、例えば、ベンゼン，トルエン，テトラヒド
ロフラン，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル，メ
タノール，エタノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノ
ール，ジメチルスルホキシド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド等が挙げられる。
【００１２】又、使用される塩基としては、例えば、炭
酸カリウム，炭酸ナトリウム，ピリジン，トリエチルア
ミン等が挙げられ、反応は０℃から２００℃の範囲で行
われる。
酸カリウム，炭酸ナトリウム，ピリジン，トリエチルア
ミン等が挙げられ、反応は０℃から２００℃の範囲で行
われる。
【００１３】又、加水分解反応において使用される酸と
しては、例えば、塩酸，硫酸等が、又、塩基としては、
例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸カリ
ウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム等が、反応
溶媒としては、例えば、水，メタノール，エタノール，
アセトン，テトラヒドロフラン等が挙げられ、反応は０
℃から１００℃の範囲で行われる。
しては、例えば、塩酸，硫酸等が、又、塩基としては、
例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸カリ
ウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム等が、反応
溶媒としては、例えば、水，メタノール，エタノール，
アセトン，テトラヒドロフラン等が挙げられ、反応は０
℃から１００℃の範囲で行われる。
【００１４】尚、出発原料として用いられた前記一般式
(II)で示される化合物のほとんどは、ヨーロピアン ジ
ャーナル オブ メディシナル ケミストリー(Eur.J.M
ed.Chem), ２２巻，９１頁（１９８７年）等に開示され
ている公知の化合物であり、その製造方法を参考例に記
載した。
(II)で示される化合物のほとんどは、ヨーロピアン ジ
ャーナル オブ メディシナル ケミストリー(Eur.J.M
ed.Chem), ２２巻，９１頁（１９８７年）等に開示され
ている公知の化合物であり、その製造方法を参考例に記
載した。
【００１５】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規なアルカン酸誘導体及びその薬理学的に
許容しうる塩を有効成分として含有する抗アレルギー剤
は、経口、非経口のいずれにおいても投与できる。経口
投与剤の剤型としては、例えば、錠剤，カプセル剤，散
剤，細粒剤，顆粒剤，液剤及びシロップ剤等が挙げら
れ、非経口投与剤の剤型としては、例えば、注射剤，坐
剤，吸入剤，点眼剤，点鼻剤，軟膏剤及び貼付剤等が挙
げられる。これらの製剤の調製には薬理学的，製剤学的
に許容しうる添加物を加えることができ、賦形剤，崩壊
剤ないし崩壊補助剤，結合剤，滑沢剤，コーティング
剤，色素，希釈剤，基剤，溶解剤ないし溶解補助剤，等
張化剤，pH調節剤，安定化剤，噴射剤，粘着剤等が用い
られる。
で示される新規なアルカン酸誘導体及びその薬理学的に
許容しうる塩を有効成分として含有する抗アレルギー剤
は、経口、非経口のいずれにおいても投与できる。経口
投与剤の剤型としては、例えば、錠剤，カプセル剤，散
剤，細粒剤，顆粒剤，液剤及びシロップ剤等が挙げら
れ、非経口投与剤の剤型としては、例えば、注射剤，坐
剤，吸入剤，点眼剤，点鼻剤，軟膏剤及び貼付剤等が挙
げられる。これらの製剤の調製には薬理学的，製剤学的
に許容しうる添加物を加えることができ、賦形剤，崩壊
剤ないし崩壊補助剤，結合剤，滑沢剤，コーティング
剤，色素，希釈剤，基剤，溶解剤ないし溶解補助剤，等
張化剤，pH調節剤，安定化剤，噴射剤，粘着剤等が用い
られる。
【００１６】経口剤及び経皮、経粘膜投与剤において
は、賦形剤として、ブドウ糖，乳糖，D-マンニトール，
デンプン，結晶セルロース等が、崩壊剤，崩壊補助剤と
して、カルボキシメチルセルロース，デンプン，カルボ
キシメチルセルロースカルシウム等が、結合剤として、
ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース，ポリビニルピロリドン，ゼラチン等
が、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム，タルク
等が、コーティング剤として、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース，白糖，酸化チタン等が、基剤として、ワ
セリン，流動パラフィン，ポリエチレングリコール，ハ
ードファット等が、噴射剤として、フロン，ジエチルエ
ーテル，圧縮ガス等が、粘着剤として、ポリアクリル酸
ナトリウム，ポリビニルアルコール，メチルセルロー
ス，ポリイソブチレン，ポリブテン等が、基布として、
木綿布あるいはプラスチックシートなどの製剤用成分
が、又、注射剤においては水性あるいは用時溶解型注射
剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤として、注射用
蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコール等が、等張
化剤として、ブドウ糖，塩化ナトリウム，D-マンニトー
ル，グリセリン等が、pH調節剤として、無機酸，有機酸
又は無機塩基，有機塩基等の製剤用成分が使用される。
は、賦形剤として、ブドウ糖，乳糖，D-マンニトール，
デンプン，結晶セルロース等が、崩壊剤，崩壊補助剤と
して、カルボキシメチルセルロース，デンプン，カルボ
キシメチルセルロースカルシウム等が、結合剤として、
ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース，ポリビニルピロリドン，ゼラチン等
が、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム，タルク
等が、コーティング剤として、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース，白糖，酸化チタン等が、基剤として、ワ
セリン，流動パラフィン，ポリエチレングリコール，ハ
ードファット等が、噴射剤として、フロン，ジエチルエ
ーテル，圧縮ガス等が、粘着剤として、ポリアクリル酸
ナトリウム，ポリビニルアルコール，メチルセルロー
ス，ポリイソブチレン，ポリブテン等が、基布として、
木綿布あるいはプラスチックシートなどの製剤用成分
が、又、注射剤においては水性あるいは用時溶解型注射
剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤として、注射用
蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコール等が、等張
化剤として、ブドウ糖，塩化ナトリウム，D-マンニトー
ル，グリセリン等が、pH調節剤として、無機酸，有機酸
又は無機塩基，有機塩基等の製剤用成分が使用される。
【００１７】本発明化合物の治療患者への投与量は、経
口投与で通常成人の場合、１日１〜５００mgであるが、
年齢、症状等により適宜増減することができる。
口投与で通常成人の場合、１日１〜５００mgであるが、
年齢、症状等により適宜増減することができる。
【００１８】
【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって説
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。
【００１９】参考例１ ４−〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）アミノ〕−１−
ピペリジンカルボン酸エチル ４−〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）アミノ〕−１−
メチルピペリジン１３．８ｇ，クロロ炭酸エチル２３．
４ml及びトルエン１１０mlの混合物を２時間加熱還流し
た。反応液に２０％炭酸カリウム水溶液を加え、塩化メ
チレンで抽出した。抽出液は水洗，脱水後、溶媒を留去
した。残渣をアセトンから再結晶して、融点１２０〜１
２１℃の無色結晶１０．８ｇを得た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ26Ｎ2 Ｏ2 理論値 Ｃ,74.53; Ｈ, 7.74; Ｎ, 8.28 実験値 Ｃ,74.55; Ｈ, 7.78; Ｎ, 8.37
ピペリジンカルボン酸エチル ４−〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）アミノ〕−１−
メチルピペリジン１３．８ｇ，クロロ炭酸エチル２３．
４ml及びトルエン１１０mlの混合物を２時間加熱還流し
た。反応液に２０％炭酸カリウム水溶液を加え、塩化メ
チレンで抽出した。抽出液は水洗，脱水後、溶媒を留去
した。残渣をアセトンから再結晶して、融点１２０〜１
２１℃の無色結晶１０．８ｇを得た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ26Ｎ2 Ｏ2 理論値 Ｃ,74.53; Ｈ, 7.74; Ｎ, 8.28 実験値 Ｃ,74.55; Ｈ, 7.78; Ｎ, 8.37
【００２０】参考例１の方法に準拠して、参考例２〜４
の化合物を得た。
の化合物を得た。
【００２１】参考例２ 〔３−（４−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）
プロピル〕メチルカルバミン酸エチル 性状 淡黄色液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1698 ＭＳスペクトル m/z ： 332 , 334 (3:1,M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ：1.25(3H,t,J=7H
z),2.16-2.34(1H,m),2.43-2.61(1H,m),2.90(3H,s),3.08
-3.31(2H,m),4.05(1H,t,J=7Hz),4.12(2H,t,J=7Hz),7.02
-7.19(2H,m),7.20-7.35(4H,m),7.52-7.63(1H,m),8.51-
8.61(1H,m)
プロピル〕メチルカルバミン酸エチル 性状 淡黄色液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1698 ＭＳスペクトル m/z ： 332 , 334 (3:1,M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ：1.25(3H,t,J=7H
z),2.16-2.34(1H,m),2.43-2.61(1H,m),2.90(3H,s),3.08
-3.31(2H,m),4.05(1H,t,J=7Hz),4.12(2H,t,J=7Hz),7.02
-7.19(2H,m),7.20-7.35(4H,m),7.52-7.63(1H,m),8.51-
8.61(1H,m)
【００２２】参考例３ 〔２−〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピ
リジル）アミノ〕エチル〕メチルカルバミン酸エチル 性状 無色液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1698 ＭＳスペクトル m/z ： 343 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（DMSO-d6) ppm ：1.11(3H,t,J=
7Hz),2.80(3H,s),3.36(2H,t,J=6.5Hz),3.61(2H,t,J=6.5
Hz),3.71(3H,s),3.97(2H,q,J=7Hz),4.64(2H,s),6.50-6.
66(2H,m),6.85(2H,d,J=8.5Hz),7.14(2H,d,J=8.5Hz),7.3
9-7.48(1H,m),8.03-8.10(1H,m)
リジル）アミノ〕エチル〕メチルカルバミン酸エチル 性状 無色液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1698 ＭＳスペクトル m/z ： 343 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（DMSO-d6) ppm ：1.11(3H,t,J=
7Hz),2.80(3H,s),3.36(2H,t,J=6.5Hz),3.61(2H,t,J=6.5
Hz),3.71(3H,s),3.97(2H,q,J=7Hz),4.64(2H,s),6.50-6.
66(2H,m),6.85(2H,d,J=8.5Hz),7.14(2H,d,J=8.5Hz),7.3
9-7.48(1H,m),8.03-8.10(1H,m)
【００２３】参考例４ ４−〔〔Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−フェニル〕
アミノ〕−１−ピペリジンカルボン酸エチル・塩酸塩 性状 無色プリズム晶 (acetone) 融点 １３６〜１３８℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ2 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ,61.62; Ｈ, 6.40; Ｎ, 6.84 実験値 Ｃ,61.56; Ｈ, 6.36; Ｎ, 6.72
アミノ〕−１−ピペリジンカルボン酸エチル・塩酸塩 性状 無色プリズム晶 (acetone) 融点 １３６〜１３８℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ2 ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ,61.62; Ｈ, 6.40; Ｎ, 6.84 実験値 Ｃ,61.56; Ｈ, 6.36; Ｎ, 6.72
【００２４】参考例５ ４−〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）アミノ〕ピペリ
ジン ４−〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）アミノ〕−１−
ピペリジンカルボン酸エチル９．５０ｇ，水酸化カリウ
ム６．６２ｇ及びｎ−ブタノール４０mlの混合物を１．
５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を
加え、１０％塩酸で酸性とした後、イソプロピルエーテ
ルで洗浄した。水層は炭酸カリウムでアルカリ性とした
後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を脱水後、溶媒を
留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、融点１１
９〜１２０℃の淡褐色プリズム晶２．０９ｇを得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ22Ｎ2 理論値 Ｃ,81.16; Ｈ, 8.32; Ｎ,10.52 実験値 Ｃ,81.30; Ｈ, 8.48; Ｎ,10.52
ジン ４−〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）アミノ〕−１−
ピペリジンカルボン酸エチル９．５０ｇ，水酸化カリウ
ム６．６２ｇ及びｎ−ブタノール４０mlの混合物を１．
５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を
加え、１０％塩酸で酸性とした後、イソプロピルエーテ
ルで洗浄した。水層は炭酸カリウムでアルカリ性とした
後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を脱水後、溶媒を
留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、融点１１
９〜１２０℃の淡褐色プリズム晶２．０９ｇを得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ22Ｎ2 理論値 Ｃ,81.16; Ｈ, 8.32; Ｎ,10.52 実験値 Ｃ,81.30; Ｈ, 8.48; Ｎ,10.52
【００２５】参考例５の方法に準拠して、参考例６〜８
の化合物を得た。
の化合物を得た。
【００２６】参考例６ ２−〔４−クロロ−α−〔２−（メチルアミノ）エチ
ル〕ベンジル〕ピリジン 性状 微黄色液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1592 ＭＳスペクトル m/z ： 260 ,262(3:1,M +) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ：2.23-2.70(4H,
m),2.45(3H,s),3.79(1H,s),4.20(1H,t,J=7.5Hz),7.03-
7.17(2H,m),7.25(4H,s),7.50-7.62(1H,m),8.51-8.60(1
H,m)
ル〕ベンジル〕ピリジン 性状 微黄色液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1592 ＭＳスペクトル m/z ： 260 ,262(3:1,M +) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ：2.23-2.70(4H,
m),2.45(3H,s),3.79(1H,s),4.20(1H,t,J=7.5Hz),7.03-
7.17(2H,m),7.25(4H,s),7.50-7.62(1H,m),8.51-8.60(1
H,m)
【００２７】参考例７ ２−〔Ｎ−〔（２−メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−（４
−メトキシベンジル）アミノ〕ピリジン 性状 無色液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 3320 ＭＳスペクトル m/z ： 271 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ：1.88(1H,s),2.4
3(3H,s),2.82(2H,t,J=6.5Hz),3.68(2H,t,J=6.5Hz),3.77
(3H,s),4.70(2H,s),6.46-6.59(2H,m),6.83(2H,d,J=9H
z),7.14(2H,d,J=9Hz),7.34-7.44(1H,m),8.12-8.18(1H,
m)
−メトキシベンジル）アミノ〕ピリジン 性状 無色液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 3320 ＭＳスペクトル m/z ： 271 (M + ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ：1.88(1H,s),2.4
3(3H,s),2.82(2H,t,J=6.5Hz),3.68(2H,t,J=6.5Hz),3.77
(3H,s),4.70(2H,s),6.46-6.59(2H,m),6.83(2H,d,J=9H
z),7.14(2H,d,J=9Hz),7.34-7.44(1H,m),8.12-8.18(1H,
m)
【００２８】参考例８ ４−〔〔Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−フェニル〕
アミノ〕ピペリジン 性状 淡黄色プリズム晶 (AcOEt) 融点 １４７〜１４９℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2 理論値 Ｃ,71.87; Ｈ, 7.04; Ｎ, 9.31 実験値 Ｃ,71.56; Ｈ, 7.11; Ｎ, 9.13
アミノ〕ピペリジン 性状 淡黄色プリズム晶 (AcOEt) 融点 １４７〜１４９℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2 理論値 Ｃ,71.87; Ｈ, 7.04; Ｎ, 9.31 実験値 Ｃ,71.56; Ｈ, 7.11; Ｎ, 9.13
【００２９】実施例１ ３−〔４−〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）アミノ〕
ピペリジノ〕プロピオン酸 ４−〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）アミノ〕ピペリ
ジン１．４９ｇ，アクリル酸エチル０．８ml及びエタノ
ール４．７mlの混合物を３０分間加熱還流した。反応液
に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液６．４mlを加え、１時
間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、１０％−塩酸でpH
約７とした後、析出結晶を濾取した。結晶を水洗後、エ
タノールとイソプロピルエーテルとの混液から再結晶し
て、融点１１０〜１１３℃の微橙色結晶１．８０ｇを得
た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ26Ｎ2 Ｏ2 ・２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ,67.35; Ｈ, 8.07; Ｎ, 7.48 実験値 Ｃ,67.46; Ｈ, 7.70; Ｎ, 7.51
ピペリジノ〕プロピオン酸 ４−〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）アミノ〕ピペリ
ジン１．４９ｇ，アクリル酸エチル０．８ml及びエタノ
ール４．７mlの混合物を３０分間加熱還流した。反応液
に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液６．４mlを加え、１時
間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、１０％−塩酸でpH
約７とした後、析出結晶を濾取した。結晶を水洗後、エ
タノールとイソプロピルエーテルとの混液から再結晶し
て、融点１１０〜１１３℃の微橙色結晶１．８０ｇを得
た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ26Ｎ2 Ｏ2 ・２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ,67.35; Ｈ, 8.07; Ｎ, 7.48 実験値 Ｃ,67.46; Ｈ, 7.70; Ｎ, 7.51
【００３０】実施例１の方法に準拠して、実施例２〜４
の化合物を得た。
の化合物を得た。
【００３１】実施例２ ３−〔Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−３−（２−
ピリジル）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕プロピオン
酸 性状 微黄色液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1594 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ：2.22-2.70(6H,
m),2.47(3H,s),2.83(2H,t,J=6Hz),4.06(1H,t,J=7Hz),7.
09-7.18(2H,m),7.26(4H,s),7.55-7.64(1H,m),8.56-8.62
(1H,m),8.70(1H,br)
ピリジル）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕プロピオン
酸 性状 微黄色液体 ＩＲスペクトル ν (liq) cm -1 : 1594 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl3) ppm ：2.22-2.70(6H,
m),2.47(3H,s),2.83(2H,t,J=6Hz),4.06(1H,t,J=7Hz),7.
09-7.18(2H,m),7.26(4H,s),7.55-7.64(1H,m),8.56-8.62
(1H,m),8.70(1H,br)
【００３２】実施例３ ３−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ’−（４−メトキシベンジル）−
Ｎ’−（２−ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル
アミノ〕プロピオン酸 性状 無色プリズム晶 (AcOEt) 融点 １０５〜１０６℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ25Ｎ3 Ｏ3 理論値 Ｃ,66.45; Ｈ, 7.34; Ｎ,12.24 実験値 Ｃ,66.47; Ｈ, 7.35; Ｎ,12.16
Ｎ’−（２−ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル
アミノ〕プロピオン酸 性状 無色プリズム晶 (AcOEt) 融点 １０５〜１０６℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ25Ｎ3 Ｏ3 理論値 Ｃ,66.45; Ｈ, 7.34; Ｎ,12.24 実験値 Ｃ,66.47; Ｈ, 7.35; Ｎ,12.16
【００３３】実施例４ ３−〔４−〔〔Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−フェ
ニル〕アミノ〕ピペリジノ〕プロピオン酸 性状 無色結晶 (AcOEt) 融点 １４１〜１４２℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ2 ・ 3/4Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 65.28; Ｈ, 6.91; Ｎ, 7.25 実験値 Ｃ, 65.37; Ｈ, 6.93; Ｎ, 7.22
ニル〕アミノ〕ピペリジノ〕プロピオン酸 性状 無色結晶 (AcOEt) 融点 １４１〜１４２℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2 Ｏ2 ・ 3/4Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 65.28; Ｈ, 6.91; Ｎ, 7.25 実験値 Ｃ, 65.37; Ｈ, 6.93; Ｎ, 7.22
【００３４】実施例５ ２−〔４−〔〔Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−フェ
ニル〕アミノ〕ピペリジノ〕エトキシ酢酸メチル ４−〔Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−フェニル〕ア
ミノ〕ピペリジン３．００ｇ，２−クロロエトキシ酢酸
メチル３．０４ｇ，炭酸カリウム１．３８ｇ及びＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２０mlの混合物を８０℃で５時
間加熱攪拌した。反応液に水を加えて、ジイソプロピル
エーテルで抽出した。ジイソプロピルエーテル層を塩酸
で抽出し、水層を炭酸カリウムでアルカリ性として、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を減圧留去して、得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化
メチレン−メタノール）で処理して、淡褐色結晶２．６
７ｇを得た。酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混
液から再結晶して融点８９．５〜９０．５℃の淡黄色針
状晶を２．０５ｇ得た。 元素分析値 Ｃ23Ｈ29ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ，66.26; Ｈ，7.01; Ｎ，6.72 実験値 Ｃ，66.23; Ｈ，6.88; Ｎ，6.72
ニル〕アミノ〕ピペリジノ〕エトキシ酢酸メチル ４−〔Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−フェニル〕ア
ミノ〕ピペリジン３．００ｇ，２−クロロエトキシ酢酸
メチル３．０４ｇ，炭酸カリウム１．３８ｇ及びＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２０mlの混合物を８０℃で５時
間加熱攪拌した。反応液に水を加えて、ジイソプロピル
エーテルで抽出した。ジイソプロピルエーテル層を塩酸
で抽出し、水層を炭酸カリウムでアルカリ性として、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を減圧留去して、得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化
メチレン−メタノール）で処理して、淡褐色結晶２．６
７ｇを得た。酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混
液から再結晶して融点８９．５〜９０．５℃の淡黄色針
状晶を２．０５ｇ得た。 元素分析値 Ｃ23Ｈ29ＣｌＮ2 Ｏ3 理論値 Ｃ，66.26; Ｈ，7.01; Ｎ，6.72 実験値 Ｃ，66.23; Ｈ，6.88; Ｎ，6.72
【００３５】実施例６ ２−〔４−〔〔Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−フェ
ニル〕アミノ〕ピペリジノ〕エトキシ酢酸 ２−〔４−〔〔Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−フェ
ニル〕アミノ〕ピペリジノ〕エトキシ酢酸メチル１．９
０ｇ，２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．５ml及びメタノ
ール１９mlの混合物を１時間還流した。溶媒を減圧留去
後、残渣に１０％塩酸を加えて液性をpH７に調整し、析
出した結晶を濾取し、エタノールから再結晶して、融点
１１５．５〜１１７℃の淡褐色針状晶を１．５４ｇ得
た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ 2Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ，60.20; Ｈ，7.12; Ｎ，6.38 実験値 Ｃ，60.09; Ｈ，7.07; Ｎ，6.44
ニル〕アミノ〕ピペリジノ〕エトキシ酢酸 ２−〔４−〔〔Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−フェ
ニル〕アミノ〕ピペリジノ〕エトキシ酢酸メチル１．９
０ｇ，２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．５ml及びメタノ
ール１９mlの混合物を１時間還流した。溶媒を減圧留去
後、残渣に１０％塩酸を加えて液性をpH７に調整し、析
出した結晶を濾取し、エタノールから再結晶して、融点
１１５．５〜１１７℃の淡褐色針状晶を１．５４ｇ得
た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ2 Ｏ3 ・ 2Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ，60.20; Ｈ，7.12; Ｎ，6.38 実験値 Ｃ，60.09; Ｈ，7.07; Ｎ，6.44
【００３６】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新
規なアルカン酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩
は、優れた抗ヒスタミン作用及び抗アレルギー作用を有
し、しかも、中枢抑制作用を示さないことより、種々の
アレルギー性疾患や気管支喘息等の治療剤として極めて
有用である。
規なアルカン酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩
は、優れた抗ヒスタミン作用及び抗アレルギー作用を有
し、しかも、中枢抑制作用を示さないことより、種々の
アレルギー性疾患や気管支喘息等の治療剤として極めて
有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 倉田 栄 福井県勝山市旭町１丁目６−56
Claims (1)
- 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｘは水素原子，ハロゲン原子又は低級アルコキ
シ基を、ＹはＣＨ又はＮを、ＡはＣＨ又はＮを、Ｂは低
級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基又は次式 【化２】 で表される基を、Ｚは酸素原子又は単結合を、Ｒは水素
原子又は低級アルキル基を表し、ｋは０〜１、ｍは０〜
２、ｎは１〜３、ｐは０〜３の整数を表す。）で示され
るアルカン酸誘導体、及びその薬理学的に許容しうる
塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28031291 | 1991-10-02 | ||
| JP3-280312 | 1991-10-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05148234A true JPH05148234A (ja) | 1993-06-15 |
Family
ID=17623240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35123991A Pending JPH05148234A (ja) | 1991-10-02 | 1991-12-13 | アルカン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05148234A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004030668A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Ucb, S.A. | 4-aminopiperidine derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments |
| US7355042B2 (en) | 2001-10-16 | 2008-04-08 | Hypnion, Inc. | Treatment of CNS disorders using CNS target modulators |
| JP2009057534A (ja) * | 2007-08-07 | 2009-03-19 | Tokyo Ohka Kogyo Co Ltd | 化合物、高分子化合物、ポジ型レジスト組成物およびレジストパターン形成方法 |
| US7538114B2 (en) | 2006-06-28 | 2009-05-26 | Amgen Inc. | Glycine transporter-1 inhibitors |
| US8258306B2 (en) | 2007-12-12 | 2012-09-04 | Amgen Inc. | Glycine transporter-1 inhibitors |
-
1991
- 1991-12-13 JP JP35123991A patent/JPH05148234A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7355042B2 (en) | 2001-10-16 | 2008-04-08 | Hypnion, Inc. | Treatment of CNS disorders using CNS target modulators |
| WO2004030668A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Ucb, S.A. | 4-aminopiperidine derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments |
| EP1693061A1 (en) * | 2002-10-04 | 2006-08-23 | Ucb, S.A. | Use of 4-aminoderivatives for the preparation of a medicament for treating neurological diseases |
| EP1742707A4 (en) * | 2004-04-23 | 2009-08-05 | Hypnion Inc | TREATMENT OF CNS DISORDERS WITH CNS TARGET MODULATORS |
| US7538114B2 (en) | 2006-06-28 | 2009-05-26 | Amgen Inc. | Glycine transporter-1 inhibitors |
| US8183244B2 (en) | 2006-06-28 | 2012-05-22 | Amgen Inc. | Glycine transporter-1 inhibitors |
| US8735383B2 (en) | 2006-06-28 | 2014-05-27 | Amgen Inc. | Glycine transporter-1 inhibitors |
| US9663476B2 (en) | 2006-06-28 | 2017-05-30 | Amgen Inc. | Glycine transporter-1 inhibitors |
| JP2009057534A (ja) * | 2007-08-07 | 2009-03-19 | Tokyo Ohka Kogyo Co Ltd | 化合物、高分子化合物、ポジ型レジスト組成物およびレジストパターン形成方法 |
| US8258306B2 (en) | 2007-12-12 | 2012-09-04 | Amgen Inc. | Glycine transporter-1 inhibitors |
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