JP3210683B2

JP3210683B2 - 異性体分離法

Info

Publication number: JP3210683B2
Application number: JP02842291A
Authority: JP
Inventors: 芙三夫戸田
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1991-02-22
Filing date: 1991-02-22
Publication date: 2001-09-17
Anticipated expiration: 2016-09-17
Also published as: JPH04266883A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は1,3 −ジオキソラン又は
1,3 −ジオキサン誘導体の立体異性体の分離法に関する
ものであり、本発明の異性体分離方法は医薬を中心とす
るファインケミストリーの分野で利用することができ
る。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】1,3 −
ジオキソラン及び1,3 −ジオキサン誘導体は、各々1,2
−及び1,3 −ジオールの保護された化合物として、医薬
を中心とする各種ファインケミカルの中間体として、工
業的に重要な位置を占める。しかし、通常の化学合成で
は異性体の混合物となることが多く、特に光学異性体は
１：１の混合物、いわゆるラセミ体となる。言うまでも
なく、殆どの使用目的において純品として用いることが
望ましいが、これらを分離する良い方法がなかった。例
をあげれば、下記一般式(1)

【０００３】

【化２】

【０００４】で表される光学活性な2,2 −ジメチル−1,
3 −ジオキソラン−４−メタノールは、β−遮断剤な
ど、各種の光学活性体より成る医薬の中間体として利用
価値の高いものである。このラセミ体はグリセリンから
安価に導くことができるが、良い分割法がないため、光
学活性体はマンノースからの多段階化学処理、あるいは
ラセミ体からの生物学的分割（特開昭63−94986 号) 等
の方法で調製している。しかし、これらの方法は多段階
の製造工程を経るためコストが高い、光学異性体の一方
しか得られない、光学純度が不十分であるなどの問題が
あった。この例からも分るように、1,3 −ジオキソラン
及び1,3 −ジオキサン誘導体の、光学異性体を含む立体
異性体を効率的に分割できる方法が求められていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は1,3 −ジオキ
ソラン及び1,3 −ジオキサン誘導体の立体異性体を分離
することの重要性を考え、鋭意検討を行なった結果、tr
ans −1,2 −二置換環状化合物とのクラスレート化合物
形成を利用することにより、上記立体異性体の分離が効
果的に達成されることを見出し、本発明に到達した。

【０００６】即ち本発明は、1,3 −ジオキソラン又は1,
3 −ジオキサン誘導体の立体異性体の混合物を、式
（ａ）で表されるスピロ構造を有する trans−1,2 −二
置換環状化合物を用いて分離することを特徴とする異性
体分離法を提供するものである。

【０００７】

【化３】

【０００８】本発明にいう1,3 −ジオキソラン又は1,3
−ジオキサン誘導体とは、各々、次の式（Ｉ）又は（I
I)

【０００９】

【化４】

【００１０】で示される骨格を有し、少なくとも４−位
以上の位置に１個以上の置換基を有し、立体異性体を有
するものである。この４−位以上の位置の置換基の数、
種類には特に制限はない。また２−位の炭素は、いかな
る構造をとっても良いが、以下に示すような構造が一般
的である。

【００１１】

【化５】

【００１２】一方、４位以上の位置の置換基はいかなる
ものが何個結合していても良いが、例えばアルキル基（置換基、不飽和結合を持っていても良
い）中でも重要性の高いものは-CH₂OR³, -CH₂NHR³（R³はH
、アルキル基、アリール基、アシル基、ホスホニル
基、ホスホリル基又はスルホニル基であり、置換基、不
飽和結合を有しても良い。）アリール基（置換基をもっていても良い）アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基等が重要である。中でも工業的有用性の高い化合物は、
2,2 −ジメチル−1,3 −ジオキソラン−４−メタノール
及びそのメタノール残基のアルコール性プロトンを芳香
族基で置換したものであり、これらは各種光学活性化合
物、例えばβ−遮断剤と呼ばれる一連の医薬を合成する
ための中間体となる。

【００１３】本発明にいうスピロ構造を有するtrans −
1,2 −二置換環状化合物とは、前記式（ａ）で示される
化合物であり、分離対象となる1,3 −ジオキソラン又は
1,3−ジオキサン誘導体とクラスレート化合物を形成す
るものである。

【００１４】分離の対象が光学異性体である場合には、
言うまでもなく、該trans −1,2 −二置換環状化合物は
光学活性体でなければならない。光学活性な該化合物
は、いかなる方法で得ても良いが、酒石酸から誘導する
のが、その容易さと、原料の入手し易さにおいて、すぐ
れた方法である。

【００１５】本発明の方法におけるクラスレート化合物
の製造にはいかなる方法を用いても良い。最も一般的な
方法は分離対象となる化合物と、該環状化合物の適当量
を溶媒に溶解し、温度変化、溶媒蒸発、あるいは貧溶媒
の添加などによってクラスレート化合物を析出させる。
あるいは分離対象となる混合物自体を溶媒として用いる
こともできる。また両者が固体であっても、単に混合に
よってクラスレート化合物を生成する場合もある。また
両成分を無溶媒あるいは溶媒存在下に超高圧をかけて結
晶化させることもでき、このような場合には常圧下とは
異なった結晶を生成することもあり得る。このようにし
て得られた固体が、出発物質とは異なった物理的性状
（融点や結晶形など）を示し、両出発物質を含むもので
あれば、クラスレート化合物を形成していることがわか
る。該クラスレート化合物から、分離対象とする化合物
を回収する方法はいかなるものであっても良いが、最も
簡便なのは、減圧蒸留によって、沸点の低い成分のみを
別の容器に分離することである。こうした操作によっ
て、目的とする1,3 −ジオキソラン又は1,3 −ジオキサ
ン誘導体の中の特定の異性体の含量を高めることができ
る。また、純度をより高めたい場合には、クラスレート
化合物の段階で再結晶するのが良い方法であるが、回収
後に再結晶操作を適用できる場合もある。またクラスレ
ート化合物の形成によって、不要な異性体を除去するこ
とも可能である。

【００１６】また該trans −1,2 −二置換環状化合物に
よる分離は、上記クラスレート化合物を経るものとは限
らず、例えばこのtrans −1,2 −二置換環状化合物を何
らかの方法によってカラム充填剤とし、これを用いてガ
スあるいは液体クロマトグラフィーを行うなど、様々な
実施態様が可能である。

【００１７】

【作用】本発明の方法が、1,3 −ジオキソラン及び1,3
−ジオキサン誘導体の異性体分離に適している理由は明
らかでないが、本発明で用いられるtrans −1,2 −二置
換環状化合物が、1,3 −ジオキソラン環又は1,3 −ジオ
キサン環と相互作用し易い大きさと極性を持っており、
クラスレート化合物を形成し易いものと考えられる。

【００１８】

【発明の効果】本発明の方法に用いるtrans −1,2 −二
置換環状化合物は、例えば酒石酸などから簡単に導くこ
とができ、また繰り返し利用することができる。従って
本発明は工業的に有用な1,3 −ジオキソラン及び1,3 −
ジオキサン誘導体を高い純度で多量に供給することを可
能とするものである。

【００１９】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、本発明がこれらに限定されるものでないことは
言うまでもない。

【００２０】実施例１次式(1)

【００２１】

【化６】

【００２２】で表される2,2 −ジメチル−1,3−ジオキ
ソラン−４−メタノールのラセミ体5.5ｇと、前記式
（ａ）で表される（−）−trans −1,2 −二置換環状化
合物10.0ｇとをトルエン20ml、ｎ−ヘキサン20mlに混合
し、室温に一日放置したところ、無色の針状晶を生成し
た。これを２回再結晶し、生成した結晶を濾別し、クラ
スレート化合物8.5 ｇを得た。〔α〕_D−53.05゜（ｃ＝0.352, CHCl₃) 。

【００２３】この結晶を蒸留装置に仕込み、真空ポンプ
で減圧しながら 110℃に加熱することにより、1.04ｇの
（＋）−2,2 −ジメチル−1,3 −ジオキソラン−４−メ
タノールを得た。

【００２４】〔α〕_Dは＋11.39゜（ｃ＝1.03, CH₃OH)
であり、文献値との比較(J.Am.Chem.Soc., 102, 6304(1
980)) から、光学純度100 ％に相当した。

【００２５】実施例２次式(2)

【００２６】

【化７】

【００２７】で表されるスピロ［シクロヘキサン−1,2'
−〔1,3 〕ジオキソラン−4'−メタノール］のラセミ体
2.0 ｇと、前記式（ａ）で表される（−）−trans −1,
2 −二置換環状化合物3.0 ｇをトルエン10ml、ｎ−ヘキ
サン10mlに溶解し、一昼夜放置し、2.75ｇの白色粉末を
得た。これを再結晶し、1.78ｇの精製クラスレート化合
物を得た。これを実施例１と同様に、165 ℃で分解した
ところ0.2 ｇの（＋）−スピロ［シクロヘキサン−1,2'
−〔1,3 〕ジオキソラン−4'−メタノール］を得た。

【００２８】〔α〕_Dは＋7.65゜（ｃ＝0.81, CH₃OH)で
あり、文献値との比較(R.R Schmidtet.al., J.Carbohyd
r.Res., ３，67(1984)) から、光学純度100 ％に相当し
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 317/00 C07D 319/00 C07B 57/00 340 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】 1,3 −ジオキソラン又は1,3 −ジオキサ
ン誘導体の立体異性体の混合物を、式（ａ）で表される
スピロ構造を有する trans−1,2 −二置換環状化合物を
用いて分離することを特徴とする異性体分離法。【化１】