JP3195339B2 - 成形圧縮品からの残留溶剤の抽出方法及び塗布錠剤からの有機残留溶剤の抽出方法 - Google Patents
成形圧縮品からの残留溶剤の抽出方法及び塗布錠剤からの有機残留溶剤の抽出方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔発明の分野〕 本発明は、錠剤の如き成形圧縮品からの残留溶剤の抽
出法に関する。この方法は、超臨界状態における不活性
流体相に、あるいは臨界状態に近い不活性ガス相に成形
圧縮品をさらすことからなる。溶剤は成形圧縮品から不
活性相に移される。
出法に関する。この方法は、超臨界状態における不活性
流体相に、あるいは臨界状態に近い不活性ガス相に成形
圧縮品をさらすことからなる。溶剤は成形圧縮品から不
活性相に移される。
多くのばら材料からの揮発性溶剤の除去法が知られて
いる。風乾は種々の理由からしばしば不十分である。溶
剤に乏しい乾燥空気が溶剤に富む部分上を通る時、平衡
が確立されるまで一部の溶剤が蒸発する。溶剤に富む空
気が（標準空気流もしくは他により）除去される時、他
の溶剤に乏しい空気で取り替えられ、より多くの溶剤が
除去される。この方法は平衡に達するまで続けられ、全
てもしくはほとんどの溶剤が除去される。ある条件下
（例えば、高溶剤揮発性、最小溶剤／支持体親和力、高
分散速度など）においては、このような工程は数分以内
に迅速に起こるが、他の場合においてはこの溶剤損失は
低い溶剤揮発性、強い溶剤／支持体結合、もしくは低い
分散速度のために抑制される。多くの場合において、蒸
発速度は許容できない低さである。
いる。風乾は種々の理由からしばしば不十分である。溶
剤に乏しい乾燥空気が溶剤に富む部分上を通る時、平衡
が確立されるまで一部の溶剤が蒸発する。溶剤に富む空
気が（標準空気流もしくは他により）除去される時、他
の溶剤に乏しい空気で取り替えられ、より多くの溶剤が
除去される。この方法は平衡に達するまで続けられ、全
てもしくはほとんどの溶剤が除去される。ある条件下
（例えば、高溶剤揮発性、最小溶剤／支持体親和力、高
分散速度など）においては、このような工程は数分以内
に迅速に起こるが、他の場合においてはこの溶剤損失は
低い溶剤揮発性、強い溶剤／支持体結合、もしくは低い
分散速度のために抑制される。多くの場合において、蒸
発速度は許容できない低さである。
多くの他のとりうる方法および改良が知られている。
例えば、加熱が蒸発速度を高めるために適用され、減圧
がその組み合せと同様に適用される。液状溶剤交換（抽
出）も用いられる。この方法において、残留溶剤を含む
固形物は、残留溶剤が除去される固形物に対してより低
い溶解性を有するが、残留溶剤に対してより高い溶解性
を有する他の液体にさらされる。残留溶剤はそれから固
形物から他の液体に移され、溶剤に富む液体は次いで固
形物から分離される。
例えば、加熱が蒸発速度を高めるために適用され、減圧
がその組み合せと同様に適用される。液状溶剤交換（抽
出）も用いられる。この方法において、残留溶剤を含む
固形物は、残留溶剤が除去される固形物に対してより低
い溶解性を有するが、残留溶剤に対してより高い溶解性
を有する他の液体にさらされる。残留溶剤はそれから固
形物から他の液体に移され、溶剤に富む液体は次いで固
形物から分離される。
未塗布もしくは塗布錠剤の如き成形圧縮品からの溶剤
の除去は極めて困難である。塗布錠剤からの除去には、
薄塗および被覆圧縮錠剤コアーからの完全な蒸発が必要
である。
の除去は極めて困難である。塗布錠剤からの除去には、
薄塗および被覆圧縮錠剤コアーからの完全な蒸発が必要
である。
薬学的投薬形態、例えば塗布錠剤中の極めて低い溶剤
含有量に対する増大する要求は、前記従来の溶剤除去法
のいずれもが十分ではないことを指示する。
含有量に対する増大する要求は、前記従来の溶剤除去法
のいずれもが十分ではないことを指示する。
溶剤をなくすべき製品を超臨界状態における不活性流
体もしくは臨界状態に近い不活性ガス相にさらすことに
よる残留溶剤の抽出は、ばら材料の如き固体に適用され
ている他の既知の方法である。特に食品工業において、
この方法は未乾燥のコーヒーからカフェインを、もしく
はタバコからニコチンおよび液体添加物を除去するのに
適用されてきた。この方法は、溶剤を含まない製品に関
する美的品質、例えば、形状、色、表面特性もしくは物
理的外観があまり関連しないどの場合においても適用で
きる。
体もしくは臨界状態に近い不活性ガス相にさらすことに
よる残留溶剤の抽出は、ばら材料の如き固体に適用され
ている他の既知の方法である。特に食品工業において、
この方法は未乾燥のコーヒーからカフェインを、もしく
はタバコからニコチンおよび液体添加物を除去するのに
適用されてきた。この方法は、溶剤を含まない製品に関
する美的品質、例えば、形状、色、表面特性もしくは物
理的外観があまり関連しないどの場合においても適用で
きる。
かって、成形圧縮錠剤（残留溶剤も含んでいる）の如
き固形品を超臨界状態における流体、あるいは臨界状態
に近いガスにさらすことを試みたことはなかった。
き固形品を超臨界状態における流体、あるいは臨界状態
に近いガスにさらすことを試みたことはなかった。
成形圧縮品、例えば粒質物あるいは塗布もしくは未塗
布錠剤から、固形品の外観および／もしくは安定性並び
に放出速度の如きその薬学的特性をかなり変えたり低下
させることなく、残留溶剤を除去するための改良された
方法を提供することが本発明の目的である。
布錠剤から、固形品の外観および／もしくは安定性並び
に放出速度の如きその薬学的特性をかなり変えたり低下
させることなく、残留溶剤を除去するための改良された
方法を提供することが本発明の目的である。
さらに、固形品から残留溶剤を回収することも本発明
の目的である。
の目的である。
本発明は、固形品から残留溶剤を抽出する方法に関
し、固形品を超臨界状態における不活性液体相もしくは
臨界状態に近い不活性ガス相にさらし、一部の残留溶剤
を固形品から不活性流体もしくはガス相に移し、そして
溶剤に富む不活性相を溶剤の枯渇した固形品から除去す
ることからなり、残留溶剤が成形圧縮品から抽出される
ことを特徴とする。
し、固形品を超臨界状態における不活性液体相もしくは
臨界状態に近い不活性ガス相にさらし、一部の残留溶剤
を固形品から不活性流体もしくはガス相に移し、そして
溶剤に富む不活性相を溶剤の枯渇した固形品から除去す
ることからなり、残留溶剤が成形圧縮品から抽出される
ことを特徴とする。
「残留溶剤」なる語は、夾雑物として固形品、例えば
未塗布もしくは塗布錠剤中に、準備工程、例えば湿潤粒
質物の製造もしくは有機液体での塗布におけるそれら溶
剤の存在のために存在する水もしくは有機溶剤と定義す
る。それらの毒性のため、残留溶剤、例えばメタノール
もしくは塩化メチレンの存在は特に不適当である。
未塗布もしくは塗布錠剤中に、準備工程、例えば湿潤粒
質物の製造もしくは有機液体での塗布におけるそれら溶
剤の存在のために存在する水もしくは有機溶剤と定義す
る。それらの毒性のため、残留溶剤、例えばメタノール
もしくは塩化メチレンの存在は特に不適当である。
「固形品」なる語は、残留溶剤が抽出される成形圧縮
品と定義する。この用語は好ましくは、塗布もしくは未
塗布錠剤、グラニュールあるいは小丸剤もしくは坐剤を
含む。いわゆる湿式造粒による錠剤の如き標準薬理学的
方法に従い得られる上記圧縮品が好ましい。塗布錠剤、
特に経口浸透系なる用語で当業者に公知のものが特に好
ましい。
品と定義する。この用語は好ましくは、塗布もしくは未
塗布錠剤、グラニュールあるいは小丸剤もしくは坐剤を
含む。いわゆる湿式造粒による錠剤の如き標準薬理学的
方法に従い得られる上記圧縮品が好ましい。塗布錠剤、
特に経口浸透系なる用語で当業者に公知のものが特に好
ましい。
最も好ましくは、成形圧縮品は塗布錠剤である。この
ような錠剤の最も好ましいタイプは、経口浸透（OROSTM
Alza）投薬形態−多くのこのような投薬形態は米国特
許明細書4,326,525、4,439,195、4,455,143および3,91
6,899などに記載されている−として知られているタイ
プの塗布錠剤である。いくつかのそれら投薬形態は市販
されている。
ような錠剤の最も好ましいタイプは、経口浸透（OROSTM
Alza）投薬形態−多くのこのような投薬形態は米国特
許明細書4,326,525、4,439,195、4,455,143および3,91
6,899などに記載されている−として知られているタイ
プの塗布錠剤である。いくつかのそれら投薬形態は市販
されている。
好ましくは、塗布錠剤における薄塗は、セルロースエ
ーテルおよびエステル、例えは、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート
を含むセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、ゼラチン、製薬用うわぐす
り、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフ
タレート、スクロース、カルナバ蝋、マイクロワック
ス、アクリル酸エステルおよび／もしくはメタクリル酸
エステルとアクリル酸および／もしくはメタクリル酸コ
ポリマー、他のビニル性ポリマー並びにコポリマー、例
えばポリビニルピロリドンから選ばれ、ヒマシン油、ジ
アセチル化モノグリセリド、ジエチルフタレート、グリ
セリン、モノおよびジアセチル化モノグリセリド、ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコール、およびト
リアセチン、シトレートエステル、フタレートエステ
ル、鉱油および植物油から典型的に選ばれる可塑剤を有
しあるいは有さず、さらに、着色剤を有し、もしくは有
さず；より好ましくは、セルロースエーテル、セルロー
スアセテート、ビニルポリマー、アクリルエステルおよ
びコポリマー、ポリグリコールから選ばれ、着色剤を有
しもしくは有さず；最も好ましくは、セルロースエーテ
ル、セルロースアセテート、ポリグリコール、アクリル
酸エステル、およびコポリマーから選ばれ着色剤を有し
もしくは有さない。これらの着色剤は、例えば、流動
層、もしくは噴霧槽中での例えば、噴霧法の如き製薬法
において公知の方法に従い有機溶液から錠剤コアーに適
用される。
ーテルおよびエステル、例えは、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート
を含むセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、ゼラチン、製薬用うわぐす
り、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフ
タレート、スクロース、カルナバ蝋、マイクロワック
ス、アクリル酸エステルおよび／もしくはメタクリル酸
エステルとアクリル酸および／もしくはメタクリル酸コ
ポリマー、他のビニル性ポリマー並びにコポリマー、例
えばポリビニルピロリドンから選ばれ、ヒマシン油、ジ
アセチル化モノグリセリド、ジエチルフタレート、グリ
セリン、モノおよびジアセチル化モノグリセリド、ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコール、およびト
リアセチン、シトレートエステル、フタレートエステ
ル、鉱油および植物油から典型的に選ばれる可塑剤を有
しあるいは有さず、さらに、着色剤を有し、もしくは有
さず；より好ましくは、セルロースエーテル、セルロー
スアセテート、ビニルポリマー、アクリルエステルおよ
びコポリマー、ポリグリコールから選ばれ、着色剤を有
しもしくは有さず；最も好ましくは、セルロースエーテ
ル、セルロースアセテート、ポリグリコール、アクリル
酸エステル、およびコポリマーから選ばれ着色剤を有し
もしくは有さない。これらの着色剤は、例えば、流動
層、もしくは噴霧槽中での例えば、噴霧法の如き製薬法
において公知の方法に従い有機溶液から錠剤コアーに適
用される。
超臨界状態における不活性流体相は、その臨界温度お
よび臨界圧より上において純成分または成分の混合物を
含む。純成分には、それより上に加圧しても凝縮（液体
もしくは固体）相を生じないある特定の温度がある。そ
の温度はその成分の臨界温度と定義する。凝縮相を最初
に生成する臨界温度での圧力は、臨界圧という。臨界温
度および臨界圧は臨界点と定義する。臨界点は純成分に
それぞれ唯一であるが、混合物の臨界点は混合物の組成
に依存し、それぞれの成分のモル比で変化する。
よび臨界圧より上において純成分または成分の混合物を
含む。純成分には、それより上に加圧しても凝縮（液体
もしくは固体）相を生じないある特定の温度がある。そ
の温度はその成分の臨界温度と定義する。凝縮相を最初
に生成する臨界温度での圧力は、臨界圧という。臨界温
度および臨界圧は臨界点と定義する。臨界点は純成分に
それぞれ唯一であるが、混合物の臨界点は混合物の組成
に依存し、それぞれの成分のモル比で変化する。
超臨界状態における流体は、液体およびガスの両方に
似た特性を示す。たとえば、いわゆる超臨界流体は、液
体で観測されるものと大きさにおいて同様の密度および
溶媒和力を有するが、ガスと関連した拡散速度を示す。
超臨界流体と関連した他の特性は、温度および／もしく
は圧力における少しの変化が、密度もしくは溶媒和ポテ
ンシャルの如き特性において著しい変化をもたらすこと
である。
似た特性を示す。たとえば、いわゆる超臨界流体は、液
体で観測されるものと大きさにおいて同様の密度および
溶媒和力を有するが、ガスと関連した拡散速度を示す。
超臨界流体と関連した他の特性は、温度および／もしく
は圧力における少しの変化が、密度もしくは溶媒和ポテ
ンシャルの如き特性において著しい変化をもたらすこと
である。
臨界状態に近い不活性ガス相は、温度が典型的には少
し臨界温度より高いが圧力が臨界圧よりも少し低い、あ
るいは温度が臨界温度よりも少し低く、圧力がその温度
での液化圧よりも少し低いガスもしくはガス混合物を含
む。
し臨界温度より高いが圧力が臨界圧よりも少し低い、あ
るいは温度が臨界温度よりも少し低く、圧力がその温度
での液化圧よりも少し低いガスもしくはガス混合物を含
む。
適当ないわゆる超臨界流体もしくは臨界に近いガスは
溶剤が除去される固形品に対して不活性である。流体も
しくはガスは、特に固形品に存在する活性化剤に不活性
であり、その中に含まれる担体物質および添加剤に対し
ても不活性である。重要な化学反応を固形品の成分のい
ずれとも起こさないことが必要である。物理的外観、例
えば形状、硬度、脆砕性、もしくは色が工程中保たれ
る。
溶剤が除去される固形品に対して不活性である。流体も
しくはガスは、特に固形品に存在する活性化剤に不活性
であり、その中に含まれる担体物質および添加剤に対し
ても不活性である。重要な化学反応を固形品の成分のい
ずれとも起こさないことが必要である。物理的外観、例
えば形状、硬度、脆砕性、もしくは色が工程中保たれ
る。
適当ないわゆる超臨界流体もしくは臨界に近いガス
は、分解せずにその臨界点より上のもしくは近い温度お
よび／もしくは圧力に上げることができ、このような温
度および圧力が固形品に不利に影響しないもしくは分解
しない、いずれの液体もしくはガスである。典型的な超
臨界流体、および臨界に近いガスは、その臨界温度およ
び臨界圧とともに次のものを含むがこれに限定されな
い。
は、分解せずにその臨界点より上のもしくは近い温度お
よび／もしくは圧力に上げることができ、このような温
度および圧力が固形品に不利に影響しないもしくは分解
しない、いずれの液体もしくはガスである。典型的な超
臨界流体、および臨界に近いガスは、その臨界温度およ
び臨界圧とともに次のものを含むがこれに限定されな
い。
ａ）アンモニア（132.5℃、112.5atm）、ヘキサフッ化
硫黄（45.6℃、37.7atm）、アルゴン（−122.3℃、48at
m）、二酸化炭素（31℃、72.9atm）、ジュウテリウム
（−234.8℃、16.4atm）、ヘリウム（−267.9℃、2.26a
tm）、水素（−239.9℃、12.8atm）、クリプトン（−6
3.8℃、54.3atm）、ネオン（−228.7℃、26.9atm）、窒
素（−147℃、33.5atm）、亜酸化窒素（36.5℃、71.7at
m）、およびキセノン（16.6℃、58atm）；並びに ｂ）クロロジフルオロメタン（96℃、48.5atm）、フル
オロメタン（44.6℃、58atm）、メタン（−82.1℃、45.
8atm）、ブロモトリフルオロメタン（67℃、50.3at
m）、クロロトリフルオロメタン（28.85℃、38.2at
m）、ジクロロジフルオロメタン（111.5℃、39.6at
m）、CF4（−45.7℃、41.4atm）、エチン（35.5℃、61.
6atm）、エテン（9.9℃、50.5atm）、フルオロエタン
（102.16℃、49.6atm）、エタン（32.3℃、48.2atm）、
メチルエーテル（127℃、52.6atm）、プロパジエン（12
0℃、43.6atm）、プロピン（127.8℃、52.8atm）、プロ
パン（96.8℃、42atm）、ｎ−ブテン（146℃、39.7at
m）、ｉ−ブタン（135℃、36atm）、ペルフルオロ−ｎ
−ブタン（113.2℃、23atm）。
硫黄（45.6℃、37.7atm）、アルゴン（−122.3℃、48at
m）、二酸化炭素（31℃、72.9atm）、ジュウテリウム
（−234.8℃、16.4atm）、ヘリウム（−267.9℃、2.26a
tm）、水素（−239.9℃、12.8atm）、クリプトン（−6
3.8℃、54.3atm）、ネオン（−228.7℃、26.9atm）、窒
素（−147℃、33.5atm）、亜酸化窒素（36.5℃、71.7at
m）、およびキセノン（16.6℃、58atm）；並びに ｂ）クロロジフルオロメタン（96℃、48.5atm）、フル
オロメタン（44.6℃、58atm）、メタン（−82.1℃、45.
8atm）、ブロモトリフルオロメタン（67℃、50.3at
m）、クロロトリフルオロメタン（28.85℃、38.2at
m）、ジクロロジフルオロメタン（111.5℃、39.6at
m）、CF4（−45.7℃、41.4atm）、エチン（35.5℃、61.
6atm）、エテン（9.9℃、50.5atm）、フルオロエタン
（102.16℃、49.6atm）、エタン（32.3℃、48.2atm）、
メチルエーテル（127℃、52.6atm）、プロパジエン（12
0℃、43.6atm）、プロピン（127.8℃、52.8atm）、プロ
パン（96.8℃、42atm）、ｎ−ブテン（146℃、39.7at
m）、ｉ−ブタン（135℃、36atm）、ペルフルオロ−ｎ
−ブタン（113.2℃、23atm）。
これらのガスもしくは液体のうちで、約150℃より低
い臨界温度を有するものが好ましいが、約100℃より低
い臨界温度を有するものがより好ましい。極めて好まし
いのはCO2、アルゴン、ヘリウム、ネオン、亜酸化窒
素、窒素、およびメタンであり；より極めて好ましいの
は亜酸化窒素およびCO2であり；最も極めて好ましいの
はCO2である。
い臨界温度を有するものが好ましいが、約100℃より低
い臨界温度を有するものがより好ましい。極めて好まし
いのはCO2、アルゴン、ヘリウム、ネオン、亜酸化窒
素、窒素、およびメタンであり；より極めて好ましいの
は亜酸化窒素およびCO2であり；最も極めて好ましいの
はCO2である。
臨界に近いガスは、適当には、臨界温度の真下から約
80％の範囲内、好ましくは少なくとも臨界温度の85％、
より好ましくは少なくとも90％、そして最も好ましくは
少なくとも95％の範囲内であり、その温度であるいは臨
界温度もしくはそれを超える温度でその液化圧の90％よ
り大きく100％より小さく、そして、ちょうど臨界王の
真下から約80％、好ましくは少なくとも臨界圧の85％、
より好ましくは少なくとも90％、最も好ましくは少なく
とも95％の圧力にあるガスである。
80％の範囲内、好ましくは少なくとも臨界温度の85％、
より好ましくは少なくとも90％、そして最も好ましくは
少なくとも95％の範囲内であり、その温度であるいは臨
界温度もしくはそれを超える温度でその液化圧の90％よ
り大きく100％より小さく、そして、ちょうど臨界王の
真下から約80％、好ましくは少なくとも臨界圧の85％、
より好ましくは少なくとも90％、最も好ましくは少なく
とも95％の圧力にあるガスである。
本発明においてCO2の使用のために有利な条件設定
は、20℃〜65℃、より好ましくは約25℃〜65℃、そして
20〜1000bar、好ましくは40〜350barである。成形圧縮
固形品が抽出剤にさらされるべき時間の長さは、抽出さ
れる溶剤、浸透されるべき最終的な錠剤の塗膜、および
用いた抽出剤による。
は、20℃〜65℃、より好ましくは約25℃〜65℃、そして
20〜1000bar、好ましくは40〜350barである。成形圧縮
固形品が抽出剤にさらされるべき時間の長さは、抽出さ
れる溶剤、浸透されるべき最終的な錠剤の塗膜、および
用いた抽出剤による。
抽出状態は溶剤の除去を確実にするため10分〜24時間
以上の間保持することができる。しかしながら好ましく
は、抽出状態は約15分〜約16時間、より好ましくは約30
分〜約12時間、さらにより好ましくは約４時間〜約８時
間保持される。
以上の間保持することができる。しかしながら好ましく
は、抽出状態は約15分〜約16時間、より好ましくは約30
分〜約12時間、さらにより好ましくは約４時間〜約８時
間保持される。
本発明による成形圧縮品から抽出することのできる好
ましい溶剤は、20℃で1mmHgより大きい蒸気圧を有する
有機化合物および水を含み；より好ましくはアセトン、
エタノール、アミレンヒドラート、ベンジルベンゾエー
ト、ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、ト
ウモロコシ油、綿実油、グリセリン、イソロピルアルコ
ール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチルイソブ
チルケトン、鉱油、ピーナッツ油、ポリエチレングリコ
ール、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコー
ル、セサミ油であり；最も好ましくはメチルアルコー
ル、塩化メチレン、アセトンおよび水である。
ましい溶剤は、20℃で1mmHgより大きい蒸気圧を有する
有機化合物および水を含み；より好ましくはアセトン、
エタノール、アミレンヒドラート、ベンジルベンゾエー
ト、ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、ト
ウモロコシ油、綿実油、グリセリン、イソロピルアルコ
ール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチルイソブ
チルケトン、鉱油、ピーナッツ油、ポリエチレングリコ
ール、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコー
ル、セサミ油であり；最も好ましくはメチルアルコー
ル、塩化メチレン、アセトンおよび水である。
この瞬時の発明による処理の後残る残留溶剤は、この
ような処理の前に存在するものよりもかなり少なく、こ
のような処理の前の残留溶剤含有量の少なくとも50％よ
り少なく、好ましくは30％より少なく、さらにより好ま
しくは20％より少なく、最も好ましくは約７％より少な
い。
ような処理の前に存在するものよりもかなり少なく、こ
のような処理の前の残留溶剤含有量の少なくとも50％よ
り少なく、好ましくは30％より少なく、さらにより好ま
しくは20％より少なく、最も好ましくは約７％より少な
い。
成形圧縮品の溶剤含有量は、その製品の約1.0％〜0.0
001重量％、特に0.01％〜0.001重量％の範囲まで減少さ
れる。本発明に従う方法により得られるこの極めて低い
溶剤含有量は標準Good Manufacturing Practice（GMP）
で表される薬品製造の必要条件を超える。
001重量％、特に0.01％〜0.001重量％の範囲まで減少さ
れる。本発明に従う方法により得られるこの極めて低い
溶剤含有量は標準Good Manufacturing Practice（GMP）
で表される薬品製造の必要条件を超える。
所望ならば、溶剤に富むいわゆる超臨界流体もしくは
臨界に近いガスを成形圧縮品から分離することにより、
溶剤を回収することができる。溶剤を超臨界流体もしく
は臨界に近いガスから分離するために公知のいずれの方
法を用いてもよいが、典型的には、圧力を臨界点より低
い圧力に下げるだけでよい。
臨界に近いガスを成形圧縮品から分離することにより、
溶剤を回収することができる。溶剤を超臨界流体もしく
は臨界に近いガスから分離するために公知のいずれの方
法を用いてもよいが、典型的には、圧力を臨界点より低
い圧力に下げるだけでよい。
本発明は特に固形品から有機残留溶剤を抽出する方法
に関し、固形品を臨界状態に近いもしくは超臨界状態に
おける二酸化炭素もしくは亜酸化窒素の不活性相にさら
し、一部の有機溶剤を固形品から不活性相に移し、そし
て溶剤の枯渇した固形品から有機溶剤に富む不活性相を
分離することを含んで成り、有機溶剤が塗布錠剤から抽
出されることを特徴とする方法に関する。
に関し、固形品を臨界状態に近いもしくは超臨界状態に
おける二酸化炭素もしくは亜酸化窒素の不活性相にさら
し、一部の有機溶剤を固形品から不活性相に移し、そし
て溶剤の枯渇した固形品から有機溶剤に富む不活性相を
分離することを含んで成り、有機溶剤が塗布錠剤から抽
出されることを特徴とする方法に関する。
この好ましいプロセス変更は、上記好ましい態様に従
い達成される。
い達成される。
本発明は、以下の例でより明らかに理解されるであろ
うが、これは単に例であり、発明を限定するものではな
い。
うが、これは単に例であり、発明を限定するものではな
い。
例 １ 108.6kgのフマル酸メトプロロール粉末および5.4kgの
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合する。混合
物を次いで17.9kgの65/35重量／重量（w/w）のSD3A無水
エタノールと水の溶液（5.4kgのポビドンが溶解してい
る）と粉砕する。湿式造粒物を次いでFitzpatrick微粉
砕機を用いて微粉砕する。この混合物を次いで8.7kgの6
5/35（w/w）のSD3A無水エタノールと水の溶液で再粉砕
し、再微粉砕する。湿潤グラニュールをおよそ16時間40
℃で乾燥させる。乾燥したグラニュールを次いで微粉砕
し、3.4kgのステアリン酸マグネシウムと混合する。混
合混合物を次いで430mg錠剤コアー中に圧縮する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合する。混合
物を次いで17.9kgの65/35重量／重量（w/w）のSD3A無水
エタノールと水の溶液（5.4kgのポビドンが溶解してい
る）と粉砕する。湿式造粒物を次いでFitzpatrick微粉
砕機を用いて微粉砕する。この混合物を次いで8.7kgの6
5/35（w/w）のSD3A無水エタノールと水の溶液で再粉砕
し、再微粉砕する。湿潤グラニュールをおよそ16時間40
℃で乾燥させる。乾燥したグラニュールを次いで微粉砕
し、3.4kgのステアリン酸マグネシウムと混合する。混
合混合物を次いで430mg錠剤コアー中に圧縮する。
錠剤あたり5mgのヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス塗料は、2.5重量％のヒドロキシプロピルメチルセル
ロースを含む63/37w/wの塩化メチレンとメタノールの混
合物を噴霧することにより、錠剤コアーに塗布される。
錠剤あたり40mgの、85％のセルロースアセテート、11％
のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および残部の
ポリエチレングリコールを含むラミネートを次いで同様
に80/20w/wの塩化メチレンとメタノールの溶剤混合物を
用いて塗布する。塗布操作はGlatt Wurster Coater
（流動層）で行われる。塗布錠剤に次いで孔をあけ、
内部錠剤コアーと外気をつなぐ約0.3mmの直径の内腔を
得る。
ス塗料は、2.5重量％のヒドロキシプロピルメチルセル
ロースを含む63/37w/wの塩化メチレンとメタノールの混
合物を噴霧することにより、錠剤コアーに塗布される。
錠剤あたり40mgの、85％のセルロースアセテート、11％
のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および残部の
ポリエチレングリコールを含むラミネートを次いで同様
に80/20w/wの塩化メチレンとメタノールの溶剤混合物を
用いて塗布する。塗布操作はGlatt Wurster Coater
（流動層）で行われる。塗布錠剤に次いで孔をあけ、
内部錠剤コアーと外気をつなぐ約0.3mmの直径の内腔を
得る。
噴霧塗布操作の結果として、塗布錠剤は約0.4重量％
の塩化メチレンと0.16重量％のメタノールを含む。錠剤
を次いでCO2に111bar、60℃で８時間さらす。抽出後の
薄塗錠剤の溶剤含有量は、約0.005重量％の塩化メチレ
ンと0.01重量％のメタノールである。
の塩化メチレンと0.16重量％のメタノールを含む。錠剤
を次いでCO2に111bar、60℃で８時間さらす。抽出後の
薄塗錠剤の溶剤含有量は、約0.005重量％の塩化メチレ
ンと0.01重量％のメタノールである。
用いた実験装置は、１の160ml/時間の高圧ピストンポ
ンプ、１の湿度調節器および加熱マントルを備えた250m
lの底部供給抽出容器、２の圧力段階降下容器（この適
用には必要でない）、および最終ドライアイストラップ
を本質的に含むMilton Roy Supercritical Extraction
Screenerである。種々のバルブ、圧力調整器およびバル
ブも所望の抽出圧を保持するために必要である。溶剤含
有物の分析はガスクロマトグラフィーで行った。
ンプ、１の湿度調節器および加熱マントルを備えた250m
lの底部供給抽出容器、２の圧力段階降下容器（この適
用には必要でない）、および最終ドライアイストラップ
を本質的に含むMilton Roy Supercritical Extraction
Screenerである。種々のバルブ、圧力調整器およびバル
ブも所望の抽出圧を保持するために必要である。溶剤含
有物の分析はガスクロマトグラフィーで行った。
例 ２ 本質的に例１で記載した同じ方法を用い、錠剤コアー
を製造し、107.7kgのフマル酸メトプロロールを65/35重
量／重量（w/w）のSD3A無水エタノールと水の溶液中の1
2.6kgのポビドンと粉砕する。微粉砕および乾燥工程の
後、3.3kgのステアリン酸マグネシウムをグラニュール
と混合し、次いで混合物を190mg錠剤コアーに圧縮す
る。
を製造し、107.7kgのフマル酸メトプロロールを65/35重
量／重量（w/w）のSD3A無水エタノールと水の溶液中の1
2.6kgのポビドンと粉砕する。微粉砕および乾燥工程の
後、3.3kgのステアリン酸マグネシウムをグラニュール
と混合し、次いで混合物を190mg錠剤コアーに圧縮す
る。
錠剤コアーを塗布するために本質的に例１で記載した
同じ方法を用い（１度のみ塗布を適用することを除
く）、84％のセルロースアセテート、80％の80/20w/wの
塩化メチレンとメタノールの混合溶剤を含むラミネート
を錠剤あたり21mg塗布する。塗布錠剤に次いで孔をあ
け、内部錠剤コアーと外気をつなぐ約0.3mmの直径の内
腔を得る。
同じ方法を用い（１度のみ塗布を適用することを除
く）、84％のセルロースアセテート、80％の80/20w/wの
塩化メチレンとメタノールの混合溶剤を含むラミネート
を錠剤あたり21mg塗布する。塗布錠剤に次いで孔をあ
け、内部錠剤コアーと外気をつなぐ約0.3mmの直径の内
腔を得る。
噴霧塗布操作の結果として、塗布錠剤は約0.76重量％
の塩化メチレンと0.444重量％のメタノールを含む。こ
の錠剤を次いでMilton Roy Supercritical Extraction
Screenerにおいて208bar、50℃で4.5時間CO2にさらす。
抽出後の薄塗錠剤の溶剤含有量は、約0.095重量％の塩
化メチレンと0.11重量％のメタノールである。
の塩化メチレンと0.444重量％のメタノールを含む。こ
の錠剤を次いでMilton Roy Supercritical Extraction
Screenerにおいて208bar、50℃で4.5時間CO2にさらす。
抽出後の薄塗錠剤の溶剤含有量は、約0.095重量％の塩
化メチレンと0.11重量％のメタノールである。
例 ３ 例２と同じ方法で製造した薄塗錠剤を用い、塩化メチ
レンとメタノールの含有量は、それぞれおよそ0.23重量
％と0.10重量％からおよそ0.06重量％の塩化メチレンと
0.05重量％のメタノールに、錠剤をMilton Roy Supercr
itical Extraction Screenerにおいて49bar、21℃で８
時間CO2にさらすことにより減少する。
レンとメタノールの含有量は、それぞれおよそ0.23重量
％と0.10重量％からおよそ0.06重量％の塩化メチレンと
0.05重量％のメタノールに、錠剤をMilton Roy Supercr
itical Extraction Screenerにおいて49bar、21℃で８
時間CO2にさらすことにより減少する。
例 ４ 36.0kgの臭化水素酸デキストロメトルファン、6.3kg
のヒドロキシプロプルメチルセルロース、89.1kgのマン
ニトール、および1.35kgのステアリン酸を混合する。次
いでこの混合物を約16.0kgの50/50重量／重量（w/w）の
SD3A無水エタノールと水の溶液（0.036kgのFD ＆ C Red
＃３が溶解している）と粉砕する。次いで湿式造粒物を
Fitzpatrick微粉砕機を用いて微粉砕する。湿潤グラニ
ュールをおよそ16時間40℃で乾燥する。乾燥グラニュー
ルを次いで微粉砕し、0.9kgのステアリン酸マグネシウ
ムおよび1.35kgのステアリン酸と配合する。配合混合物
を次いで7.5mgの錠剤コアーに圧縮する。
のヒドロキシプロプルメチルセルロース、89.1kgのマン
ニトール、および1.35kgのステアリン酸を混合する。次
いでこの混合物を約16.0kgの50/50重量／重量（w/w）の
SD3A無水エタノールと水の溶液（0.036kgのFD ＆ C Red
＃３が溶解している）と粉砕する。次いで湿式造粒物を
Fitzpatrick微粉砕機を用いて微粉砕する。湿潤グラニ
ュールをおよそ16時間40℃で乾燥する。乾燥グラニュー
ルを次いで微粉砕し、0.9kgのステアリン酸マグネシウ
ムおよび1.35kgのステアリン酸と配合する。配合混合物
を次いで7.5mgの錠剤コアーに圧縮する。
82％のセルロースアセテートと18％のポリエチレング
リコールからなる錠剤あたり7.2mgの塗料を、３重量％
の溶質固体を含む63/37w/wの塩化メチレンとメタノール
の混合物を噴霧することにより錠剤コアーに塗布する。
80％の臭化水素酸デキストロメトルファンと20％のヒド
ロキシプロピルメチルセルロースを含む錠剤あたり12.5
mgのラミネートを次いで63/37w/wの塩化メチレンおよび
メタノールの溶剤混合物を用いて同様に塗布する。次い
で73％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと27％の
着色剤を含む第三のラミネート（錠剤あたり2.2mg）を6
3/37w/wの塩化メチレンとエタノールの溶剤混合物を用
いて同様に塗布する。塗布操作はGlatt Wurster Coater
（流動層）にて行う。次いで一部の塗布錠剤に孔をあ
け、内部錠剤コアーと外気をつなぐ約0.3mmの直径の内
腔を得る。
リコールからなる錠剤あたり7.2mgの塗料を、３重量％
の溶質固体を含む63/37w/wの塩化メチレンとメタノール
の混合物を噴霧することにより錠剤コアーに塗布する。
80％の臭化水素酸デキストロメトルファンと20％のヒド
ロキシプロピルメチルセルロースを含む錠剤あたり12.5
mgのラミネートを次いで63/37w/wの塩化メチレンおよび
メタノールの溶剤混合物を用いて同様に塗布する。次い
で73％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと27％の
着色剤を含む第三のラミネート（錠剤あたり2.2mg）を6
3/37w/wの塩化メチレンとエタノールの溶剤混合物を用
いて同様に塗布する。塗布操作はGlatt Wurster Coater
（流動層）にて行う。次いで一部の塗布錠剤に孔をあ
け、内部錠剤コアーと外気をつなぐ約0.3mmの直径の内
腔を得る。
噴霧塗布操作の結果として、塗布錠剤は約0.24重量％
の塩化メチレンと約0.08重量％のメタノールを含む。孔
をあけた錠剤とあけていない錠剤の両方を次いでMilton
Roy Supercritical Extraction Screenerにおいて111b
ar、40℃で８時間CO2にさらす。抽出後の孔をあけた薄
塗錠剤のあけていない薄塗錠剤の両方の溶剤含有量は0.
005重量％より少ない塩化メチレンと0.005重量％より少
ないメタノールである。
の塩化メチレンと約0.08重量％のメタノールを含む。孔
をあけた錠剤とあけていない錠剤の両方を次いでMilton
Roy Supercritical Extraction Screenerにおいて111b
ar、40℃で８時間CO2にさらす。抽出後の孔をあけた薄
塗錠剤のあけていない薄塗錠剤の両方の溶剤含有量は0.
005重量％より少ない塩化メチレンと0.005重量％より少
ないメタノールである。
例 ５ 102.9kgの塩酸フェニルプロパノールアミンと23.0kg
のヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合する。混
合物を次いで約17.8kgの67/33重量％（w/w）のSD3A無水
エタノールと水の溶液と粉砕する。湿式造粒物を次いで
Fitzpatrick微粉砕機を用いて微粉砕する。湿潤グラニ
ュールをおよそ16時間40℃で乾燥する。乾燥したグラニ
ュールを次いで微粉砕し、1.3kgのステアリン酸と配合
する。配合混合物を次いで80mgの錠剤コアーに圧縮す
る。
のヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合する。混
合物を次いで約17.8kgの67/33重量％（w/w）のSD3A無水
エタノールと水の溶液と粉砕する。湿式造粒物を次いで
Fitzpatrick微粉砕機を用いて微粉砕する。湿潤グラニ
ュールをおよそ16時間40℃で乾燥する。乾燥したグラニ
ュールを次いで微粉砕し、1.3kgのステアリン酸と配合
する。配合混合物を次いで80mgの錠剤コアーに圧縮す
る。
90％のセルロースアセテートと10％のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースからなる錠剤あたり6.5mgの塗料
を、３重量％溶質固体を含む63/37w/wの塩化メチレンと
メタノールの混合物を噴霧することにより錠剤コアーに
塗布する。80％の塩酸フェニルプロパノールアミンと20
％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む錠剤あ
たり12.5mgのラミネートを次いで63/37w/wの塩化メチレ
ンとメタノールの溶剤混合物を用いて同様に塗布する。
70％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと30％の着
色剤を含む第三のラミネート（錠剤あたり2.3mg）を次
いで63/37w/wの塩化メチレンとメタノールの溶剤混合物
を用いて同様に塗布する。塗布操作はGlatt Wurster Co
ater （流動層）にて行う。一部の塗布錠剤に次いで孔
をあけ、内部錠剤コアーと外気をつなぐ約0.3mmの直径
の内腔を得る。
ピルメチルセルロースからなる錠剤あたり6.5mgの塗料
を、３重量％溶質固体を含む63/37w/wの塩化メチレンと
メタノールの混合物を噴霧することにより錠剤コアーに
塗布する。80％の塩酸フェニルプロパノールアミンと20
％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む錠剤あ
たり12.5mgのラミネートを次いで63/37w/wの塩化メチレ
ンとメタノールの溶剤混合物を用いて同様に塗布する。
70％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと30％の着
色剤を含む第三のラミネート（錠剤あたり2.3mg）を次
いで63/37w/wの塩化メチレンとメタノールの溶剤混合物
を用いて同様に塗布する。塗布操作はGlatt Wurster Co
ater （流動層）にて行う。一部の塗布錠剤に次いで孔
をあけ、内部錠剤コアーと外気をつなぐ約0.3mmの直径
の内腔を得る。
噴霧塗布操作の結果として、孔をあけた塗布錠剤は、
約0.65重量％の塩化メチレンと0.61重量％のメタノール
を含み、孔をあけていない塗布錠剤は約0.74重量％の塩
化メチレンと0.71重量％のメタノールを含む。孔をあけ
た錠剤とあけていない錠剤の両方を次いでMilton Roy S
upercritical Extraction Screenerにおいて111bar、40
℃で８時間N2Oにさらす。抽出後の孔をあけた薄塗錠剤
とあけていない薄塗錠剤の両方の塩化メチレン含有量
は、0.01重量％より少ない。抽出後の孔をあけた薄塗錠
剤とあけていない薄塗錠剤のメタノール含有量はそれぞ
れおよそ0.28重量％と0.30重量％に減少する。
約0.65重量％の塩化メチレンと0.61重量％のメタノール
を含み、孔をあけていない塗布錠剤は約0.74重量％の塩
化メチレンと0.71重量％のメタノールを含む。孔をあけ
た錠剤とあけていない錠剤の両方を次いでMilton Roy S
upercritical Extraction Screenerにおいて111bar、40
℃で８時間N2Oにさらす。抽出後の孔をあけた薄塗錠剤
とあけていない薄塗錠剤の両方の塩化メチレン含有量
は、0.01重量％より少ない。抽出後の孔をあけた薄塗錠
剤とあけていない薄塗錠剤のメタノール含有量はそれぞ
れおよそ0.28重量％と0.30重量％に減少する。
例 ６ 例５と同じ方法で製造した薄塗錠剤を用い、孔をあけ
た塗布錠剤は約0.55重量％の塩化メチレンと0.52重量％
のメタノールを含み、孔をあけていない塗布錠剤は約0.
62重量％の塩化メチレンと0.59重量％のメタノールを含
む。孔をあけた錠剤とあけていない錠剤の両方を次いで
Milton Roy Supercritical Extraction Screenerにおい
て111bar、50℃で8.0時間CO2にさらす。抽出後の孔をあ
けた薄塗錠剤およびあけていない薄塗錠剤の両方の溶剤
含有量は、およそ0.01重量％の塩化メチレンと0.18重量
％のメタノールに減少する。
た塗布錠剤は約0.55重量％の塩化メチレンと0.52重量％
のメタノールを含み、孔をあけていない塗布錠剤は約0.
62重量％の塩化メチレンと0.59重量％のメタノールを含
む。孔をあけた錠剤とあけていない錠剤の両方を次いで
Milton Roy Supercritical Extraction Screenerにおい
て111bar、50℃で8.0時間CO2にさらす。抽出後の孔をあ
けた薄塗錠剤およびあけていない薄塗錠剤の両方の溶剤
含有量は、およそ0.01重量％の塩化メチレンと0.18重量
％のメタノールに減少する。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−292216（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−160842（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−86604（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−63232（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−194004（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) B01J 3/00 A61K 9/20 A61K 9/28 B01D 11/00 - 11/04
Claims (10)
- 【請求項１】成形圧縮品からの残留溶剤の抽出方法であ
って、成形圧縮品を超臨界状態における不活性流体相も
しくは臨界状態に近い不活性ガス相にさらし、一部の残
留溶剤を成形圧縮品から不活性流体相もしくは不活性ガ
ス相に移し、そして溶剤の枯渇した成形圧縮品と溶剤に
富む不活性流体相もしくは不活性ガス相とを分離するこ
とを特徴とする方法。 - 【請求項２】前記成形圧縮品が未塗布もしくは塗布状態
であることを特徴とする、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】前記成形圧縮品が膜塗布錠剤であることを
特徴とする、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】前記成形圧縮品が経口浸透系であることを
特徴とする、請求項３記載の方法。 - 【請求項５】前記成形圧縮品がフマル酸メトプロロー
ル、臭化水素酸デキストロメトルファンもしくは塩酸フ
ェニルプロパノールアミンを含む経口浸透系であること
を特徴とする、請求項４記載の方法。 - 【請求項６】有機溶剤が抽出されることを特徴とする、
請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】塩化メチレンおよび／もしくはメタノール
が抽出されることを特徴とする請求項６記載の方法。 - 【請求項８】塗布錠剤からの有機残留溶剤の抽出方法で
あって、塗布錠剤を臨界状態に近い二酸化炭素もしくは
亜酸化窒素の不活性ガス相にさらし、一部の有機残留溶
剤を塗布錠剤から不活性ガス相に移し、そして有機溶剤
の枯渇した塗布錠剤と有機溶剤に富む不活性ガス相とを
分離することを特徴とする方法。 - 【請求項９】前記塗布錠剤がセルロースエステルで塗布
された錠剤であることを特徴とする、請求項８記載の方
法。 - 【請求項１０】前記塗布錠剤がセルロースエステルで塗
布された経口浸透系であることを特徴とする、請求項８
もしくは９記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38809589A | 1989-07-31 | 1989-07-31 | |
| US388095 | 1989-07-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0365235A JPH0365235A (ja) | 1991-03-20 |
| JP3195339B2 true JP3195339B2 (ja) | 2001-08-06 |
Family
ID=23532666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19806590A Expired - Lifetime JP3195339B2 (ja) | 1989-07-31 | 1990-07-27 | 成形圧縮品からの残留溶剤の抽出方法及び塗布錠剤からの有機残留溶剤の抽出方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5287632A (ja) |
| EP (1) | EP0412053B1 (ja) |
| JP (1) | JP3195339B2 (ja) |
| AT (1) | ATE122248T1 (ja) |
| AU (1) | AU637386B2 (ja) |
| CA (1) | CA2022104C (ja) |
| DD (1) | DD296612A5 (ja) |
| DE (1) | DE69019257T2 (ja) |
| DK (1) | DK0412053T3 (ja) |
| ES (1) | ES2071804T3 (ja) |
| IE (1) | IE66517B1 (ja) |
| PT (1) | PT94854B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5328934A (en) * | 1992-10-27 | 1994-07-12 | Hoechst Celanese Corporation | Recycling cellulose esters from the waste from cigarette manufacture |
| CA2181984C (en) * | 1994-01-31 | 2000-06-13 | Rajan S. Bawa | Treatment of contact lenses with supercritical fluid |
| US5473826A (en) * | 1994-08-19 | 1995-12-12 | Yazaki Corporation | Process for drying sol-gel derived porous bodies at elevated subcritical temperatures and pressures |
| GB2314336A (en) * | 1996-06-18 | 1997-12-24 | Bespak Plc | Method of cleaning or purifying elastomers and elastomeric articles which are intended for medical or pharmaceutical use |
| EP1721605A1 (en) * | 1997-10-14 | 2006-11-15 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating capsules and dry, powdered pharmaceutical formulations |
| US6294194B1 (en) * | 1997-10-14 | 2001-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for extraction and reaction using supercritical fluids |
| US6228394B1 (en) * | 1997-10-14 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
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