JP3173615B2

JP3173615B2 - 血液適合性材料

Info

Publication number: JP3173615B2
Application number: JP08961191A
Authority: JP
Inventors: 昌和田中; 英之横田
Original assignee: Toyobo Co Ltd
Current assignee: Toyobo Co Ltd
Priority date: 1991-03-27
Filing date: 1991-03-27
Publication date: 2001-06-04
Anticipated expiration: 2016-06-04
Also published as: JPH04298523A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、生体又は生体成分に直
接接触する医療用材料に関し、特に抗凝血性及び機械的
性質の良好な血液適合性材料に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】加工性、弾性、可撓性等の優れた高分子
材料は、近年医療用材料として広く利用される様になっ
てきたが、人工腎臓、人工肺、補助循環装置、人工血管
等の人工臓器をはじめとして、注射器、血液バッグ、心
臓カテーテル等のデイスポーザブル容器として今後益々
大量に利用されるであろう。その際問題となるのは、生
体に対する様々な異常反応が生起して生命維持の危険を
招くことがないかどうかという安全性であり、血液の場
合について言えば血液凝固を生じないという条件が要求
される。現在迄に提供されている抗凝血性高分子材料
は、(1) 高分子材料の表面にヘパリン又はその類縁化合
物を付着させたもの、(2) 高分子材料の表面に陰電荷を
与えたもの、(3) 高分子材料の表面を不活性化したもの
の３通りに分類されるが、本発明で提供される材料は、
上記のうち(1) に分類される。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ところで(1) の手段
（以下表面ヘパリン化法という）は、更に(A) ポリマー
とヘパリン類のブレンド法、(B) ポリマー中のカチオン
性基にヘパリン類をイオン結合させる方法、(C) ポリマ
ーとヘパリンを共有結合させる方法に細分類されるが、
(A) 、(B) の方法では、生理条件下での長期間使用によ
ってヘパリン類が脱離し、生体内に固定して用いる医療
用材料としては不適当である。これに対し(C) で得られ
る材料では、ヘパリン類が共有結合されている為脱離し
難いという利点を有するが、従来の共有結合方式はヘパ
リン構成々分であるＤ−グルコサミンやＤ−グルクロン
酸にコンホーメーション変化を与えるので、抗凝血効果
が小さくなるという欠点がある。

【０００４】これらに対し特開昭５０−１３９１７３号
公報には、一般式ＨＯ（Ｒ¹Ｏ）_mＲ²Ｎ（Ｒ³）Ｒ⁴(ＯＲ⁵）_nＯＨ（但しＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵は炭素数２〜４のアルキ
レン基、Ｒ³は炭素数１〜２０のアルキル基、ｍ及びｎ
は１〜３０の整数）で示される「第３級アミノ基及びポ
リエーテル連鎖を分子中に有する２価アルコール」をジ
オール成分の一部又は全部とするポリエステル又はポリ
ウレタンを４級塩化して、「第４級アンモニウム塩を分
子中に有するポリエーテル型ポリエステル或はポリエー
テル型ポリウレタン」をヘパリンと反応させる「抗血液
凝固性高分子材料の製造方法」が提案されている。この
方法では、ｍやｎの値が大き過ぎると、第３級アミノ
基、ひいては４級化されたアンモニオ基の数が少なくな
るので、ヘパリンの付着量が不十分となり、抗血液凝固
性作用が小さくなるという欠点がある。又親水性ドメイ
ンを形成するには至らない。これに対しｍやｎが小さい
場合は、機械的性質、殊に弾性が低下し、人工臓器とし
ての利用には不向きである。更に、特公昭５４−１８５
１８には、親水性成分と疎水性成分と第４級アンモニウ
ム塩成分を必須単位として含む共重合体とヘパリンから
なり且つ標準膜電位差が負の値を示すことを特徴とする
抗凝血性医用材料が開示されているが、この場合も実施
例に示されているように、吸水率が５〜８０％と大きい
ため、ヘパリンの脱離が速く、その効果が長期間持続し
ないと同時に、高吸水率のため、血液中での強度低下が
大きく、力のかかる場所（ローラーポンプのシゴキ部
分）などには用いられない等の欠点を有する。

【０００５】これらの欠点をなくすため、本出願人は以
前に（特公昭６０−１６２６０）なる特許を出願した。
しかし、この場合においても吸水性が４％を越すと、ヘ
パリンの脱離が速く、長期間の抗血栓性を維持できな
い。

【０００６】そこで我々は鋭意研究の結果、前記の欠点
を全て解決する発明に到った。即ち、本発明は下記一般
式（１）の構造を有する４級化ポリウレタン又は４級化
ポリウレタンウレアを、ヘパリン又はその類縁化合物で
処理したことを特徴とする血液適合性材料である。 −ＤＩ−ＰＡＥ−ＤＩ−Ａ−ＤＩ− （１）（上記（１）式中、ＤＩは−ＣＯ−ＮＨ−＜Ｂ＞−ＮＨ
−ＣＯ−を表しており、＜Ｂ＞は炭素数２〜２５の炭化
水素基である。上記（１）式中、ＰＡＥは−Ｏ−（＜Ｃ
＞−＜Ｄ＞−＜Ｅ＞）_x−を表している。ここで、＜Ｃ
＞は-CH(R¹)CH₂N(R²)CH₂CH(R³)O-を表しており、R¹、R³
はそれぞれ同一又は異なっていてもよい炭素数１〜５の
アルキル基を表し、R²は炭素数１〜１５のアルキル基、
アラルキル基又はアリール基を表している。また＜Ｃ＞
は、ＰＡＥ中３０モル％以上含まれている。なお、上記
のＮの一部又は全部は４級化され、下記構造を有してい
る。

【化２】ここで、Ｒは４級化剤由来の炭素数１〜１０の炭化水素
基で、R²の炭素数とＲの炭素数の合計は７〜１６であ
る。また、Z ^-は４級化剤由来のハライド又は活性エス
テル由来基である。＜Ｄ＞は-R⁸-O-を表しており、R⁸は
炭素数２〜２０のアルキレン基を表している。＜Ｅ＞は
-(R⁹-O-)_n- を表しており、R⁹は炭素数２〜５のアルキ
レン基、ｎは２以上の整数をそれぞれ表している。ｘは
２以上の整数を表している。なお、上記＜Ｃ＞、＜Ｄ
＞、＜Ｅ＞の配列はランダムであってよい。上記（１）
式中、Ａは-O-(X-O)_m- 、-O-(X-CO) _m- -O-Y-O- 、-NH-Y-NH- 、-O-Y-NH-、NH-Y-O- 又は-NH-NH
CO-Y-CONH-NH- を表している。ここで、Ｘは炭素数２〜
１５の炭化水素基、ｍは２以上の整数、Ｙは炭素数２〜
１０の炭化水素基を表す。）本発明は、ポリアミノエー
テルを含むポリウレタン又はポリウレタンウレアの第３
級アミノ基を４級化する際、吸水率が４％以下になるよ
うに４級化剤の鎖長を選択する点に要旨が存在する。

【０００７】一般式、ＨＯ−Ｒ⁸−ＯＨ〔２〕およびＨＯ−（Ｒ⁹Ｏ）ｎ−Ｈ〔３〕（上記各式において、Ｒ⁸は炭素数２〜２０のアルキレ
ン基、Ｒ⁹は炭素数２〜５のアルキレン基、ｎは２以上
を示す）で示されるジオールと、一般式〔１〕で表わさ
れる第３級アミノアルコールとのジオール類を、〔１〕
がポリアミノエーテル原料の３０モル％以上の割合とな
るように反応させたポリアミノエーテルを用いたセグメ
ント化ポリエーテルウレタンを用い、しかも第３級アミ
ノ基が４級化されているので、本発明で得られる材料の
抗血液凝固機能は極めて高い。また本発明の高分子材料
ではヘパリンの吸着及び生体内でのヘパリンの脱離が適
度に行なわれるので、抗血栓性材料として長期に使用で
きる。さらに親水性ドメイン及び疎水性ドメインの大き
さも夫々アミノアルコールの割合あるいはポリアミノエ
ーテルの分子量を選択することにより自由に調整でき
る。

【０００８】高分子材料を血液に接触させて用いる場合
の一般的問題としては、上記抗凝血性の他に、材料中の
添加剤（可塑剤、安定剤、重合触媒等）や未反応原料
（モノマー、オリゴマー等）の溶出による有害作用を考
えなければならないが、本発明では可塑剤等を添加する
必要がなく、またセグメント化ポリマーを形成するもの
であるから、この様な不都合を招く恐れはない。高分子
材料は、生体内の遊離基や酵素等によって酸化分解や代
謝等複雑な影響を受け易いものであるが、セグメント化
ポリエーテルウレタンをベースとしているので化学的安
定性が高く、有害な溶出物を発生することも少ない。

【０００９】本発明の材料は、親水性の高い４級塩化ポ
リアミノエーテルセグメントと、疎水性のポリエーテル
セグメント、及び結晶性のウレタンやウレア結合から構
成される為、固相において相分離を起こし、ミクロドメ
イン構造を形成するが、この構造は血管内壁の構造と類
似している。従って構造的側面から抗凝血性も期待され
る。次に本発明の高分子材料を構成する各成分について
説明する。まず一般式〔１〕においてＲ¹及びＲ³で示
される炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル等の飽和低級ア
ルキルなどがある。又Ｒ²で示される炭素数１〜１５の
アルキル基としては、上記飽和低級アルキルの他に、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデ
シル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデ
シル等の鎖状或は分岐したアルキルがあり、他に、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の飽和
環状アルキル等がある。又Ｒ²で示されるアラルキル基
としては、ベンジルやフェネチル等が例示され、これら
はメチル、エチル、プロピル等のアルキル基で置換され
ていてもよい。更にＲ²で示されるアリール基として
は、フエニルやナフチル等が例示され、これらはメチ
ル、エチル、プロピル等のアルキル基で置換されていて
もよい。しかしこの中でも炭素数１〜１５のアルキル基
が好ましい。尚これらのアミノアルコール類とともにポ
リアミノエーテルを製造するために用いられる原料とし
ては、一般式〔２〕または〔３〕で表わされるジオール
類が示される。

【００１０】以上で各記号の意味を説明したが、更に個
々の化合物毎に具体的説明を加えると下記の通りであ
る。まず一般式〔１〕で示される第３級アミノアルコー
ルとしては、３−メチル−−３−アザ−１，５−ペンタ
ンジオール、３−エチル−３−アザ−１，５−ペンタン
ジオール、３−プロピル−３−アザ−１，５−ペンタン
ジオール、３−イソブチル−３−アザ−１，５−ペンタ
ンジオール、３−ｎ−ペンチル−３−アザ−１，５−ペ
ンタンジオール、３−ｎ−ヘキシル−３−アザ−１，５
−ペンタンジオール、３−シクロヘキシル−３−アザ−
１，５−ペンタンジオール、３−フェニル−３−アザ−
１，５−ペンタンジオール、３−ベンジル−３−アザ−
１，５−ペンタンジオール、４−メチル−４−アザ−
２，６−ヘプタンジオール、４−エチル−４−アザ−
２，６−ヘプタンジオール、４−ｎ−プロピル−４−ア
ザ−２，６−ヘプタンジオール、４−イソプロピル−４
−アザ−２，６−ヘプタンジオール、４−ｎ−ブチル−
４−アザ−２，６−ヘプタンジオール、４−イソブチル
−４−アザ−２，６−ヘプタンジオール、４−ヘキシル
−４−アザ−２，６−ヘプタンジオール、４−シクロヘ
キシル−４−アザ−２，６−ヘプタンジオール、４−ベ
ンジル−４−アザ−２，６−ヘプタンジオール、４−フ
エニル−４−アザ−２，６−ヘプタンジオール、４−ｎ
−ラウリル−４−アザ−２，６−ヘプタンジオール等が
例示される。

【００１１】更に一般式〔２〕で示されるジオール類と
しては、エチレングリコール、プロピレングリコール、
テトラメチレングリコール、１．６−ヘキサンジオー
ル、ネオペンチルグリコール等のアルキレングリコール
などが挙げられる。一般式〔３〕で表わされるジオール
類としてはジエチレングリコールやトリエチレングリコ
ール、更には分子量２００〜２０００のポリエチレング
リコール；ジプロピレングリコールやトリプロピレング
リコール、更には分子量２００〜１０００のポリプロピ
レングリコール；分子量２００〜１０００のポリテトラ
メチレングリコール；分子量２００〜１０００のポリヘ
キサメチレングリコール等が例示される。

【００１２】そして本発明に係るポリアミノエーテルと
は、同一又は異なった第３級アミノアルコール〔１〕同
士を重合させたもの、同一第３級アミノアルコール
〔１〕を３０モル％以上用い、これにジオール類〔２〕
及び／又は〔３〕を重合させたもの等が挙げられる。こ
の様なポリアミノエーテルを得る重合反応条件は本発明
を制限するものではないが、一般的には燐酸、亜燐酸或
はポリ燐酸等の縮合触媒を用い、１５０〜２８０℃、好
ましくは２００〜２５０℃に加熱反応させ、生成する水
及び未反応のモノマーやオリゴマーを常圧又は減圧下の
留去する。ここで得られるポリアミノエーテルは、分子
量３００〜８０００、好ましくは８００〜３０００のも
のである。本発明におけるセグメント化ポリエーテルウ
レタンとは上記ポリアミノエーテルと、必要により他の
イソシアネート基と反応し得る活性水素を２個以上含有
する化合物を、ポリイソシアネートと反応させたもので
ある。

【００１３】セグメント化ポリエーテルウレタンの製造
法は特に制限されないが、たとえば上記ポリアミノエー
テルと、他のイソシアネート基と反応し得る活性水素を
２個以上含有する化合物を、ポリイソシアネートととも
に反応させ、末端イソシアネート基含有プレポリマーを
製造し、低分子量のイソシアネート基と反応し得る活性
水素を２個以上含有する化合物で分子鎖伸長させてセグ
メント化ポリエーテルウレタンとする方法がある。尚最
終的に得られるセグメント化ポリエーテルウレタン中
に、ポリアミノエーテルは１〜９０重量％含ませるのが
好ましく、更に推奨される含有率は５〜７０重量％であ
る。

【００１４】セグメント化ポリエーテルウレタンを製造
する場合におけるソフトセグメントを形成する活性水素
含有化合物としては上記ポリアミノエーテルのほかに、
一般的なセグメント化ポリエーテルウレタンの製造に利
用されるポリオール（通常２００〜８０００の分子量）
が利用される。この様なポリオールとしては、ポリエチ
レングリコール、ポリプロピレングリコール及びポリテ
トラメチレングリコール等のポリオキシアルキレンジオ
ール；エチレングリコール、プロピレングリコール、テ
トラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、
２・２−ジメチルトリメチレングリコール、ヘキサメチ
レングリコール、デカメチレングリコール、１・４−ジ
ヒドロキシシクロヘキサン、１・４−ジヒドロキシメチ
ルシクロヘキサン等のジオール類（好ましくは炭素数２
〜１５）とジカルボン酸又はそのエステル形成性誘導体
（たとえばセバチン酸、アシピン酸、ドデカンジカルボ
ン酸、グルタル酸、コハク酸、蓚酸、アゼライン酸等の
脂肪族ジカルボン酸、テレフタル酸、イソフタル酸等の
芳香族ジカルボン酸又はそれらのハライド、活性エステ
ル、アミド等）を反応させて得られるポリエステルジオ
ール；ε−カプロラクトン等の開環重合によって得られ
るポリラクトンジオール等が挙げられる。

【００１５】ポリイソシアネートとしては、従来ポリウ
レタンの製造に用いられるポリイソシアネート、並びに
今後開発されるであろうポリイソシアネートの全てが利
用可能である。好ましいものとしては、エチレンジイソ
シアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメ
チレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネ
ート、オクタメチレンジイソシアネート、ウンデカメチ
レンジイソシアネート、ドデカメチレンジイソシアネー
ト、３・３’−ジイソシアナトプロピルエーテル、シク
ロペンチレン−１・３−ジイソシアネート、シクロヘキ
サン−１・４−ジイソシアネート、２・４−トリレンジ
イソシアネート、２・６−トリレンジイソシアネート、
２・４−トリレンジイソシアネートと２・６−トリレン
ジイソシアネートとの混合物、キシリレン−１・４−ジ
イソシアネート、キシリレン−１・３−ジイソシアネー
ト、４・４’−ジフエニルメタンジイソシアネート、４
・４−ジフエニルプロパンジイソシアネート、４−イソ
シアナトベンジルイソシアネート、ｍ−フエニレンジイ
ソシアネート、ｐ−フエニレンジイソシアネート、ナフ
タレン−１・４−ジイソシアネート、ナフタレン−１・
５−ジイソシアネート等が例示される。

【００１６】セグメント化ポリエーテルウレタンの製造
反応条件は本発明を制限するものではないが、一般的に
は、イソシアネート基／水酸基（モル比）が１．１〜
５．０（好ましくは１．５〜３．０）となる様に、各原
料を反応させてプレポリマーを製造する。このプレポリ
マーは両末端にイソシアナト基を有するもので、これに
イソシアナト基と反応する活性水素含有化合物、たとえ
ば低分子量のジオール、ジアミン或はアミノアルコール
を反応させて分子鎖を伸長させるとセグメント化ポリエ
ーテルウレタンが得られる。ここで用いる分子鎖伸長
剤、たとえば低分子量ジオール、ジアミン及びアミノア
ルコールとしては、公知及び新規の如何を問わず全て本
発明に適用できる。特に好適なものを挙げると、ジオー
ルとしては、エチレングリコール、プロピレングリコー
ル、テトラメチレングリコール、１・５−ペンタンジオ
ール、１・６−ヘキサンジオール、１・１０−デカンジ
オール、１・４−ジヒドロキシシクロヘキサン、１・４
−ジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ジエチレングリ
コール、トリエチレングリコール等が例示され、ジアミ
ンとしては、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、
ブチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、キシリデ
ンジアミン、フェニレンジアミン、４・４’−ジアミノ
ジフエニルメタン等の他、更に広義のジアミン、例えば
ヒドラジンやジカルボン酸のジヒドラジド（例えばシュ
ウ酸ジヒドラジド、コハク酸ジヒドラジド、アジピン酸
ジヒドラジド、セバシン酸ジヒドラジド、イソフタル酸
ジヒドラジド等）等も利用でき、更にアミノアルコール
としては、メタノールアミン、２−アミノエタノール、
３−アミノプロパノール、４−アミノブタノール等が例
示される。

【００１７】このように鎖伸長されたセグメント化ポリ
エーテルウレタンは次に４級塩化反応に付される。４級
塩化は、セグメント化ポリエーテルウレタンの成形前後
を問わないが、成形前であれば例えばジメチルホルムア
ミド等の溶媒中において、又成形後であればそのまま
で、炭素数１〜１０、好ましくは２〜８のアルキルハラ
イド、のうち少なくとも１種類を用いて、室温〜沸点間
の温度で行なわれる。この際、４級化剤を選択し、一般
式〔１〕のＲ²の炭素数と４級化剤の炭化水素基鎖長の
炭素数の和が、７以上１６以下、好ましくは８以上１４
以下にすることが本発明の要旨である。このように選択
することにより、４級化率にかかわらず、吸水率が４％
以下に維持される。和が６以下の場合は、吸水率が４％
を越え、ヘパリンの脱離が速く、長期間の血液適合性が
維持できないばかりか、機械的強度も低下し、実用的に
問題となる。又、和が１７以上の場合は、第３級アミノ
基周囲がバルキーとなるため、４級化率が向上せず、ヘ
パリンの吸着量が小さいため、血液適合性を達成するこ
とが困難となる。４級化剤としては、シクロアルキルハ
ライド、活性エステル等も使用しうるが、好ましいもの
としては、本発明においては、アルキルハライドであ
る。芳香族ハライドは、ヘパリン化の効率が悪い。

【００１８】ポリウレタン又はポリウレタンウレア中に
含有される第３級アミノ基の含量は０．０５〜５．０m
mol/g ，好ましくは０．１〜３．０，更に好ましくは
０．２〜２．０m mol/g である。又、この第３級アミノ
基の４級化率は、１０％以上、好ましくは２０％以上、
さらに好ましくは３０％以上である。最後にヘパリンの
付与が行なわれるが、この反応は高分子材料の成形前後
を問わない。しかし好ましくは、以下述べるヘパリン類
縁化合物の溶液中に、成形物を浸漬させることによって
行なう。尚該溶液は、通常０．１〜１０％濃度のもの、
好ましくは、０．５〜５％濃度のものが用いられる。反
応は室温下でも進行するが、４０〜１００℃程度に加熱
して行なうのがもっとも好ましい。ここで用いるヘパリ
ン類縁化合物とは、ヘパリン、ヘパリン金属塩、４−ヘ
パリン、４−ヘパリン金属塩等の誘導体だけではなく、
コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸等のヘパリノイ
ド、更にはＰＶＡ硫酸エステル等のヘパリン類似体をも
含むものである。又、ヘパリン化に用いられる溶媒とし
ては、水又は水に可溶な有機溶媒、例えば、アセトン、
エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド又はジメチルアセトアミド、と水との混合溶媒を用い
ても良い。

【００１９】このうち、特にテトラヒドロフラン、ジメ
チルアセトアミド又はジメチルホルムアミドとの混合溶
媒が好ましい。又、混合割合は、水／有機溶媒との容量
比で、９／１〜７／３，好ましくは８／２〜６／４であ
る。本発明では、上記の如くして、ヘパリン付着量の多
い高分子材料が得られるので、血液の体外循環中、ヘパ
リンを併用しなくとも高い抗凝血性が得られる。又弾性
等の機械的性質も良好であり、血液などの体液と接した
場合にも有害な溶出物が少ない。この様な利点を活用
し、各種の医療用器具或は機器類に広く適用できる。具
体例を述べると、腎不全患者の血液透析用シート、チュ
ーブ或は中空糸として用いたり、血液中老廃物の吸着用
コーティング剤として用いることができる。又この様な
人工腎の他、人工肺用の膜材料（血液と酸素の隔壁）や
人工心肺におけるシート肺のシート材料としても用いら
れる。その他大動脈バルーン、人工血液、血液バッグ、
カテーテル、カニューレ、シャント、血液回路等広範な
分野に用いられる。

【００２０】以下、実施例を用いて本発明を説明する。
実施例中の部は重量部を意味する。

【実施例】＜実施例１＞４−メチル−４−アザ−２，６−ヘプタンジオール１４
７２部、１，６−ヘキサンジオール５９１部および亜燐
酸１２．３部をオートクレーブに仕込攪拌しながら、窒
素気流化、定圧で２００〜２２０℃にて２６時間加熱
し、生成水を留去しながら反応を行なった。次いで、２
２０℃で７６０ｍｍＨｇから０．３ｍｍＨｇまで２時間
かけて減圧し、さらに、２２０℃、０．３ｍｍＨｇで３
時間反応を継続させた。このようにして、ＯＨ価５７．
３、塩基性窒素６．１１ｍｍｏｌ／ｇのアミノポリエー
テルポリオール（ａ）を得た。数平均分子量１５００の
ポリテトラメチレングリコール１８００部、上記アミノ
ポリエーテルポリオール（ａ）３００部、１，４−ブタ
ンジオール９０．１部、ジブチルチンジラウレート０．
３部および４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネー
ト（以下ＭＤＩと略記する）５５４部をテトラヒドロフ
ラン（以下ＴＨＦと略記する）１９９４部およびジメチ
ルホルムアミド（以下ＤＭＦと略記する）３８８７部の
混合溶媒に溶解し、窒素気流下で４０℃で１時間、さら
に６０℃で１５時間反応させた。このようにして固形分
３２％、粘度３２００ポイズ（３０℃）のベースポリマ
ー溶液Ａを得た。この溶液にＤＭＦを追加し、攪拌して
５％溶液とした。５％溶液１０ｇを水平に保った１００
ｃｍ²のガラス板上に均一に塗布した後、４０℃で１時
間、６０℃で２時間、窒素気流下で乾燥後、６０℃で減
圧乾燥を１５時間行ない、５０μｍ厚みのベースポリマ
ーフィルムＡを得た。

【００２１】さらに、ＤＭＦで稀釈して得た１０％ベー
スポリマー溶液１００部に沃化ヘキシル４．５８部を加
え、７０℃で攪拌しながら反応させて、ベースポリマー
中の３級アミノ基の４級化を行った。この溶液をジオキ
サンで稀釈して５％溶液とし、上記ベースポリマーＡの
場合と同様にして、５０μｍ厚の４級化ポリマーフィル
ムＡを得た。このベースポリマーフィルムＡおよび４級
化ベースポリマーフィルムＡ約０．２ｇをそれぞれ正確
に秤量し、ジオキサン／エタノール（７／３容量比）混
合溶媒５０ｍｌに溶解し電位差滴定装置（平沼製作所
製、Ｃｏｍｔｉｔｅ−７）を用いて、Ｎ／１０−ＨＣ１
０4 ジオキサン溶液で滴定し、その変曲点より塩基性窒
素含量を測定したところ、ベースポリマーフィルムＡの
塩基性窒素含量は０．６７ｍｍｏｌ／ｇ、４級化フィル
ムＡのそれは０．２５ｍｍｏｌ／ｇであった。この結果
より、４級化率は約６３％であることがわかる。

【００２２】次に、各々のフィルムを１％ヘパリン水溶
液に浸漬して７０℃で２時間処理してヘパリン化を行
い、ヘパリン化ベースポリマーフィルムＡおよびヘパリ
ン化４級化ポリマーフィルムＡを得た。これらのフィル
ムを直径３ｃｍの円形に切り、３７℃の生理食塩水中に
１週間浸漬した後、蒸留水でよく濯いでフィルム表面の
水を濾紙で吸い取った。このフィルムを直径１０ｃｍの
時計皿の中央に貼り付け、フィルム上にウサギ（日本白
色種）のクエン酸加血漿２００μｌを採取し、これに１
／４０モル濃度の塩化カルシウム水溶液２００μｌを添
加し、３７℃の恒温水槽中に時計皿を浮かせ、手で内液
が混和するように攪拌しながら、塩化カルシウム添加時
から凝固（血漿が動かなくなる点）までの時間を測定
し、ガラス上での凝固時間（対照として別に測定する）
で除して、相対値として表した。

【００２３】また、各々の溶液をＤＭＦで稀釈して１％
溶液とし、この溶液１００ｍｌに４０〜６０メッシュの
ガラスビーズを３０分間浸漬して、その後、ガラスフィ
ルターで濾過し、窒素気流下４０℃で３時間、減圧６０
℃で１２時間乾燥して、ガラスビーズ表面に各々のポリ
マーをコートした。このコートビーズ２００ｍｇ、５０
０μｌのベロナール緩衝液および血清（健常人のプール
血清を使用した）をプラスチック試験管に加え、３７℃
にて温和に振盪して３０分間インキュベートした後、溶
血補体価（ＣＨ50と略記）およびＣ３ａ、Ｃ５ａの生成
量を測定した結果を表１に示す。なお、ＣＨ50の測定は
Ｍｅｙｅｒ法（Ｍｅｙｅｒ，Ｍ．Ｍ．，“Ｃｏｍｐｌｉ
ｍｅｎｔａｎｄＣｏｍｐｌｉｍｅｎｔｆｉｘａｔ
ｉｏｎ”ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｅＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｔｈＥｄｉｔｉｏｎｐ１３
３，ＣｈａｒｌｓＣ．ＴｈｏｍａｓＰｕｂｌｉ
ｓｈｅｒ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６４）に記載
の方法により、そしてＣ３ａ、Ｃ５ａの測定はＵｐｊｏ
ｎ社より販売されているラジオイミュノアッセー用キッ
トを用いて測定した。

【００２４】また、得られた各種フィルムを２０℃で蒸
留水中に２４時間浸漬した後、表面水をふき取り、重量
を測定し、吸水率を求めた。吸水率の算出は次式を用い
て行なった。吸水率（％）＝｛（Ｗ−Ｄ）／Ｄ｝×１００上式でＷは浸漬後のフィルム重量、Ｄは乾燥時のフィル
ム重量を示す。以上の結果を後記表１に示した。

【００２５】＜実施例２＞３−ｎ−ブチル−３−アザ−１，５−ペンタンジオール
８０４０部および亜燐酸１０．３部をオートクレーブに
仕込攪拌しながら、窒素気流下、定圧で２００〜２３０
℃にて２６時間加熱し、生成水を留去しながら反応を行
なった。次いで、２３０℃で７６０ｍｍＨｇから０．３
ｍｍＨｇまで２時間かけて減圧し、さらに、２３０℃、
０．３ｍｍＨｇで３時間反応を継続させた。このように
して、ＯＨ価６４．７、塩基性窒素６．７５ｍｍｏｌ／
ｇのアミノポリエーテルポリオール（ｂ）を得た。数平
均分子量１８００のテトラメチレングリコール３２４０
部、ＭＤＩ１１９５部、上記ポリアミノエーテルポリ
オール７７３．４部、ジブチルチンジラウレート０．３
部および１，４−ブタンジオール１９１．１部をＴＨＦ
３７８２部とＤＭＦ７５６４部との混合溶媒に溶解
し、窒素気流下、２０℃で１時間、４０℃に昇温して２
０時間反応させて、固形分３２％、粘度１８００ポイズ
（３０℃）ベースポリマー溶液Ｂを得た。このベースポ
リマー溶液Ｂを実施例１と同様に処理し、沃化ヘキシル
により４級化した。さらに実施例１と同様にして、ベー
スポリマーＢ、４級化フィルムＢおよびヘパリン化フィ
ルムＢを得た。これらの塩基性窒素含量は、それぞれ
１．０８ｍｍｏｌ／ｇおよび０．４１０ｍｍｏｌ／ｇで
あった。この結果により４級化率は約６２％であること
が分かる。次いで、実施例１と同様にして、相対凝固時
間、補体活性および吸水率を測定した。結果を表１に示
す。

【００２６】＜実施例３＞３−ｎ−ブチル−３−アザ−１，５−ペンタンジオール
８７３８部および亜燐酸１０．３部をオートクレーブに
仕込攪拌しながら、窒素気流下、定圧で２００〜２３０
℃にて２６時間加熱し、生成水を留去しながら反応を行
なった。次いで、２３０℃で７６０ｍｍＨｇから０．３
ｍｍＨｇまで２時間かけて減圧し、さらに、２３０℃、
０．３ｍｍＨｇで３時間反応を継続させた。このように
して、ＯＨ価５８．７、塩基性窒素６．３０ｍｍｏｌ／
ｇのアミノポリエーテルポリオール（ｃ）を得た。数平
均分子量１８００のポリテトラメチレングリコール３２
４０部、ＭＤＩ１１９５部、上記ポリアミノエーテルポ
リオール８２７．３部、ジブチルチンジラウレート０．
３部および１，４−ブタンジオール１９１．１部をＴＨ
Ｆ３８０２部とＤＭＦ７６０４部との混合溶媒に溶解
し、窒素気流下、２０℃で１時間、４０℃に昇温して２
０時間反応させて、固形分３２％、粘度１８３０ポイズ
（３０℃）ベースポリマー溶液（Ｃ）を得た。このベー
スポリマー溶液Ｃを実施例１と同様に処理し、沃化ヘキ
シルにより４級化した。さらに実施例１と同様にして、
ベースポリマーＣ、４級化フィルムＣおよびヘパリン化
フィルムＣを得た。これらの塩基性窒素含量は、それぞ
れ１．０８ｍｍｏｌ／ｇおよび０．４１０ｍｍｏｌ／ｇ
であった。この結果より４級化率は約６２％であること
が分かる。次いで、実施例１と同様にして、相対凝固時
間、補体活性および吸水率を測定した。結果を表１に示
す。

【００２７】＜比較例１＞実施例２で得たベースポリマー溶液Ｂを用いて、実施例
１と同様にして、ベースポリマーＢを得た。さらに、実
施例１と同様にして、沃化エチルで４級化し、４級化フ
ィルムＤおよびヘパリン化フィルムＤを得た。これらの
塩基性窒素含量は、それぞれ１．０８ｍｍｏｌ／ｇおよ
び０．２１０ｍｍｏｌ／ｇであった。この結果より４級
化率は約８２％であることが分かる。次いで、実施例１
と同様にして、相対凝固時間、補体活性および吸水率を
測定した。結果を表１に示す。

【００２８】＜比較例２＞アクリルニトリル（２４部）と、アクリルアミド（８９
部）をジメチルスルホキシド（１２６部）とよく混合し
た後、連鎖移動剤としてドデシルメルカプタン（０．２
部）重合開始剤としてブロモホリムを加えて、１００Ｗ
高圧水銀灯より１０ｃｍの距離にて、７時間光照射する
ことにより、光重合させた重合原液を大量のメタノール
中に流し込んで沈澱凝固させて幹ポリマー（２４．４
部）を得た。このようにして得られた幹ポリマー１０ｇ
をジメチルスルホキシド（１２０部）に溶解せしめ、ジ
メチルアミノエチルメタクリレートを加えて、１００Ｗ
の水銀灯より１０ｃｍの距離にて１９時間光照射するこ
とにより、光グラフトさせて、原液をメタノール中に流
し込んで沈澱凝固させ、グラフトポリマー（１２．８
部）を得た。かくして得られたグラフト重合体をジメチ
ルホルムアミドに溶解し臭化エチルを加え４級化した
後、フィルムに成形した（Ｅ）。次いで、実施例１と同
様にして、相対凝固時間、補体活性および吸水率を測定
した。結果を表１に示す。表１の結果から明らかなよう
に、比較例２（Ｅ）のポリマーは補体を活性化する、こ
れにたいして、実施例のポリマーは補体活性も抑圧され
る。比較例１のポリマー（Ｄ）はこの段階では実施例の
ポリマーと遜色ない性能を有している。

【００２９】＜実施例５＞実施例１〜３および比較例
１、２で得られたヘパリン化フィルムＡ〜Ｅを２００ｍ
ｌの生理食塩液に浸漬し、毎日生理食塩液を交換しなが
ら２週間溶出を行ない、この溶出フィルムのついて相対
凝固時間を測定した結果を後記表２に示す。表１、表２
の結果から、４級化後の窒素に直結している側鎖の２つ
のアルキル基の炭素数の合計が７から１６までのもの
は、小さな吸水率を示し、生理食塩液中で２週間溶出で
行なっても良好な血液適合性を有しているが、４級化後
の窒素に結合している２つのアルキル基の炭素数の合計
が６以下のもので、吸水率が大きい比較例のポリマーは
ヘパリンの溶出が速いため、浸漬時間が３日間を越える
と全くヘパリンの効果がなくなり、凝固する。以上のこ
とから本発明のポリマーは良好な長期間の血液適合性を
有することが明らかである。

【００３０】

【表１】

【００３１】

【表２】

【００３２】

【発明の効果】本発明の特定のポリウレタンまたはポリ
ウレタンウレアは、長期にわたる血液適合性（抗血栓性
及び補体活性抑制効果）を有しており、血液適合性医用
材料の素材又は血液接触医用材料のコーティング剤とし
て優れた適性を有している。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】（１）下記一般式（１）の構造を有す
る４級化ポリウレタン又は４級化ポリウレタンウレア
を、ヘパリン又はその類縁化合物で処理したことを特徴
とする血液適合性材料。 −ＤＩ−ＰＡＥ−ＤＩ−Ａ−ＤＩ− （１）（上記（１）式中、ＤＩは−ＣＯ−ＮＨ−＜Ｂ＞−ＮＨ
−ＣＯ−を表しており、＜Ｂ＞は炭素数２〜２５の炭化
水素基である。上記（１）式中、ＰＡＥは−Ｏ−（＜Ｃ
＞−＜Ｄ＞−＜Ｅ＞）_x−を表している。ここで、＜Ｃ
＞は-CH(R¹)CH₂N(R²)CH₂CH(R³)O-を表しており、R¹、R³
はそれぞれ同一又は異なっていてもよい炭素数１〜５の
アルキル基を表し、R²は炭素数１〜１５のアルキル基、
アラルキル基又はアリール基を表している。また＜Ｃ＞
は、ＰＡＥ中３０モル％以上含まれている。なお、上記
のＮの一部又は全部は４級化され、下記構造を有してい
る。【化１】ここで、Ｒは４級化剤由来の炭素数１〜１０の炭化水素
基で、R²の炭素数とＲの炭素数の合計は７〜１６であ
る。また、Z ^-は４級化剤由来のハライド又は活性エス
テル由来基である。＜Ｄ＞は-R⁸-O-を表しており、R⁸は
炭素数２〜２０のアルキレン基を表している。＜Ｅ＞は
-(R⁹-O-)_n- を表しており、R⁹は炭素数２〜５のアルキ
レン基、ｎは２以上の整数をそれぞれ表している。ｘは
２以上の整数を表している。なお、上記＜Ｃ＞、＜Ｄ
＞、＜Ｅ＞の配列はランダムであってよい。上記（１）
式中、Ａは-O-(X-O)_m- 、-O-(X-CO) _m- -O-Y-O- 、-NH-Y-NH- 、-O-Y-NH-、NH-Y-O- 又は-NH-NH
CO-Y-CONH-NH- を表している。ここで、Ｘは炭素数２〜
１５の炭化水素基、ｍは２以上の整数、Ｙは炭素数２〜
１０の炭化水素基を表す。）
【請求項２】４級化ポリウレタン又は４級化ポリウレ
タンウレアの吸水率が４％以下であることを特徴とする
特許請求の範囲第一項記載の血液適合性材料。