JP3155689B2 - 消炎点眼剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は消炎点眼剤に関する
ものである。より具体的には、有効成分としてジクロフ
ェナクナトリウムを有効成分として含み、該有効成分が
惹起する眼刺激や眼痛などの副作用が軽減された点眼剤
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ジクロフェナクナトリウム(Diclofenac:
monosodium 2-(2,6-dichloroanilino)phenylacetate)
は第12改正日本薬局方に収載されている非ステロイド系
の鎮痛消炎薬であり、慢性関節リウマチ、神経痛、手術
及び抜歯後の鎮痛・消炎のために経口用製剤の形態で汎
用されている。また、白内障手術時の術後炎症防止、術
中術後の合併症の防止を目的として用いる場合には、点
眼剤を眼手術前及び手術後に数回点眼するのが一般的で
ある。

【０００３】しかしながら、ジクロフェナクナトリウム
を有効成分とする点眼剤は、粘膜や眼を刺激し、強烈な
眼痛作用を惹起することが知られている。この問題を解
決するために、例えば、主薬であるジクロフェナクナト
リウムに対して2-ヒドロキシエチル- β−シクロデキス
トリンなどのシクロデキストリン類を配合し、点眼直後
の眼刺激を低減する処方が提案されている（特開平6-16
547 号公報）。しかしながら、現時点では、シクロデキ
ストリン類は点眼剤製造用の添加物として認可されてお
らず、実用上、この処方を採用することはできない。

【０００４】ジクロフェナクナトリウムを有効成分とす
る点眼剤として、「ジクロード点眼液」（わかもと製薬
株式会社）が臨床的に用いられている。この点眼剤に
は、主薬であるジクロフェナクナトリウム 0.1% に加え
てクロロブタノール、ポリビニルピロリドン K25、ポリ
ソルベート 80 などの添加物が配合されており（「ジク
ロード点眼液」医薬品添付文書、〔組成〕の項参照）、
従来の点眼剤に比べて点眼時の眼刺激が軽減されている
ものの、点眼直後の眼痛の問題は完全には回避されてい
ない。

【０００５】上記「ジクロード点眼液」に配合されてい
るクロロブタノールは緩衝剤、防腐剤、保存剤、及び無
痛化剤として作用する医薬品添加物である（日本薬局
方）。上記点眼剤におけるクロロブタノールの作用は必
ずしも明らかではないが、この物質は局所麻酔作用を有
することが知られており、その作用により点眼直後の眼
痛が軽減されている可能性がある。しかしながら、クロ
ロブタノールは、酸性では安定に存在するものの、中性
や塩基性では不安定で分解により塩酸を発生させるの
で、長期間保存すると pH 6.0-7.5 に調製された上記点
眼剤の液性がクロロブタノールの分解により酸性化し、
点眼直後の眼痛が増大する可能性がある。

【０００６】一方、有効成分である医薬の刺激緩和の目
的で点眼剤などの医薬品に配合される添加物は、日本薬
局方（日局）や日本薬局方外医薬品成分規格（局外規）
などにおいて無痛化剤とよばれている。例えば、無痛化
剤として、アミノ安息香酸エチル（日局）、イノシトー
ル（粧原規）、塩酸メプリルカイン（局外規）、クレア
チニン（薬添規）、クロロブタノール（日局）、炭酸水
素ナトリウム（日局）、チョウジ油（日局）、ブドウ糖
（日局）、プロピレングリコール（日局）、ベンジルア
ルコール（日局）、リドカイン（日局）、及び硫酸マグ
ネシウム（日局）が記載されている。これらのうち、実
際に点眼剤に使用されているのは、クロロブタノール(4
mg/g)、炭酸水素ナトリウム(2 mg/g)、ブドウ糖(2 mg/
g)、及びプロピレングリコール(10 mg/g) である。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ジク
ロフェナクナトリウムを有効成分とする点眼剤であっ
て、粘膜や眼に対する刺激が軽減され、あるいは実質的
に消失した点眼剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意努力した結果、ポリビニルピロリド
ン、ポリエチレングリコール及びそのエステル、コンド
ロイチン硫酸ナトリウムなどの酸性ムコ多糖、又はアミ
ノカルボン酸をジクロフェナクナトリウムに配合するこ
とにより、粘膜や眼に対する刺激を軽減でき、点眼直後
の眼痛のない点眼剤を提供できることを見いだした。本
発明は、上記の知見を基にして完成されたものである。

【０００９】すなわち本発明は、有効成分であるジクロ
フェナクナトリウムとポリビニルピロリドン類、ポリエ
チレングリコール類、ポリエチレングリコールのエステ
ル類、酸性ムコ多糖類、及びアミノカルボン酸類からな
る群から選ばれる無痛化剤とを含む点眼剤；並びに、ジ
クロフェナクナトリウムが惹起する点眼直後の眼痛が実
質的に軽減ないし消失した上記点眼剤を提供するもので
ある。

【００１０】これらの発明の好ましい態様として、無痛
化剤としてポリビニルピロリドンを含む上記点眼剤；ポ
リビニルピロリドンがポリビニルピロリドン K25、ポリ
ビニルピロリドン K30、又はポリビニルピロリドン K90
である上記点眼剤；無痛化剤としてポリエチレングリコ
ールを含む上記点眼剤；ポリエチレングリコールがマク
ロゴール 400、マクロゴール1500、マクロゴール4000、
マクロゴール6000、又はマクロゴール 20000である上記
点眼剤；無痛化剤としてポリエチレングリコールのエス
テルを含む上記点眼剤；ポリエチレングリコールのエス
テルがステアリン酸ポリオキシル 40 である上記点眼
剤；無痛化剤として酸性ムコ多糖を含む上記点眼剤；酸
性ムコ多糖がコンドロイチン硫酸ナトリウムである上記
点眼剤；無痛化剤がアミノカルボン酸である上記点眼
剤；並びに、アミノカルボン酸がε−アミノカプロン酸
である上記点眼剤が提供される。

【００１１】また、本発明の別の態様として、ジクロフ
ェナクナトリウムを有効成分として含む点眼剤の粘膜刺
激及び／又は眼刺激を軽減ないし消失させる点眼剤用の
無痛化剤であって、ポリビニルピロリドン類、ポリエチ
レングリコール類、ポリエチレングリコールのエステル
類、酸性ムコ多糖類、及びアミノカルボン酸類からなる
群から選ばれる無痛化剤；並びに、ジクロフェナクナト
リウムを有効成分として含む点眼剤の点眼直後の眼痛を
軽減ないし消失させる点眼剤用の無痛化剤であって、ポ
リビニルピロリドン類、ポリエチレングリコール類、ポ
リエチレングリコールのエステル類、酸性ムコ多糖類、
及びアミノカルボン酸類からなる群から選ばれる無痛化
剤が提供される。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明の点眼剤の有効成分である
ジクロフェナクナトリウム(monosodium 2-(2,6-dichlor
oanilino)phenylacetate) は第12改正日本薬局方に収載
されている公知の鎮痛消炎薬であり、文献記載の方法に
より容易に製造可能である(Neth. Pat. Appl. No.6,60
4,752; U.S. Patent No. 3,558,690)。本発明の点眼剤
は、上記の有効成分に対して、ポリビニルピロリドン、
ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールのエ
ステル、酸性ムコ多糖、及びアミノカルボン酸からなる
群から選ばれる１種または２種以上の無痛化剤を配合す
ることを特徴としている。該無痛化剤は、ジクロフェナ
クナトリウムの粘膜及び眼に対する刺激を軽減ないし消
失させ、ジクロフェナクナトリウムが惹起する点眼直後
の眼痛を実質的に軽減ないし消失させる作用を有してい
る。

【００１３】ポリビニルピロリドン（ポリビドン、ポビ
ドン、又は PVP) はN-ビニル-2- ピロリドンの重合によ
り得られ、一般には、分散剤または懸濁剤として製剤原
料に用いられている。本発明の点眼剤に用いられるポリ
ビニルピロリドンは特に限定されないが、例えば、平均
分子量約 25,000 のポリビニルピロリドン K25、平均分
子量約 40,000 のポリビニルピロリドン K30、及び平均
分子量約 1,200,000のポリビニルピロリドン K90などを
用いることが好適である。これらは当業界で汎用されて
いる代表的なポリビニルピロリドンであり、いずれも日
本薬局方に製剤原料として収載されている。

【００１４】ポリエチレングリコール（ポリオキシエチ
レン、マクロゴール、PEG)はエチレングリコールの脱水
重縮合によって生成したと考えられる構造を有し、両末
端が水酸基であるポリエーテルである。一般には、軟
膏、座薬、又は錠剤の基剤又は乳化剤などに用いられて
いる。本発明の点眼剤に用いられるポリエチレングリコ
ールは特に限定されないが、好ましくは、日本薬局方に
製剤原料として収載されたマクロゴール 400、マクロゴ
ール1500、マクロゴール4000、マクロゴール6000、又は
マクロゴール 20000などを用いることができる。

【００１５】ポリエチレングリコールのエステルは、上
記のポリエチレングリコールの両末端の水酸基のうち、
一方または両方の水酸基が酸化合物と脱水縮合して形成
される化合物（モノ及びジエステル）であり、本発明の
点眼剤には、好適にはモノエステルを用いることができ
る。酸化合物の種類は特に限定されないが、好適には、
ステアリン酸などを用いることができる。例えば、ステ
アリン酸とのモノエステルであるステアリン酸ポリオキ
シル 40(重合度約40：日本薬局方収載）、モノオレイン
酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチ
レングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコー
ルなどを好適に用いることができ、特に好ましくはステ
アリン酸ポリオキシル 40 を用いることができる。

【００１６】酸性ムコ多糖は酸性基を含むムコ多糖のこ
とであり、例えば、ヘキソサミンとウロン酸をおもな構
成糖とする多糖類などが含まれる。好ましくは、D-グル
コサミンとD-グルクロン酸をおもな構成糖とする多糖
（ヒアルロン酸など）；D-グルコサミンとD-グルクロン
酸、L-イズロン酸をおもな構成糖とする多糖（ヘパリン
やヘパラン硫酸など）；D-ガラクトサミンとD-グルクロ
ン酸をおもな構成糖とする多糖（コンドロイチン、コン
ドロイチン硫酸 A、コンドロイチン硫酸 C、コンドロイ
チン硫酸 D、コンドロイチン硫酸 Eなど）；D-ガラクト
サミンとL-イズロン酸をおもな構成糖とする多糖（コン
ドロイチン硫酸 B、コンドロイチン硫酸 F、コンドロイ
チン硫酸 H）などを挙げることができる。上記酸性ムコ
多糖の塩類を用いてもよく、コンドロイチン硫酸ナトリ
ウムなどを好適に用いることができる。一般的には分子
量は 2〜5 ×10⁴ 程度である。

【００１７】アミノカルボン酸としては、グリシンやセ
リンなどの中性アミノ酸、アスパラギン酸やグルタミン
酸などの酸性アミノ酸、又はリジンやアルギニンなどの
塩基性アミノ酸などのL-若しくはD-α−アミノ酸のほ
か、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、ヒドロキシプロリ
ン、オルニチン、ホモシステイン、ε−アミノカプロン
酸、又はβ−シアノアラニンなど、分子中に１個以上の
カルボキシル基と１個以上のアミノ基とを有する化合物
を用いることができる。例えば、グルタミン酸やε−ア
ミノカルボン酸を用いることが好ましい。

【００１８】上記のポリビニルピロリドン、ポリエチレ
ングリコール、ポリエチレングリコールのエステル、コ
ンドロイチン硫酸、又はアミノカルボン酸は単独で用い
てもよいが、これらの化合物から選ばれる２種以上の添
加物を組み合わせて用いてもよい。

【００１９】本発明の点眼剤には、有効成分であるジク
ロフェナクナトリウムを 0.01 〜0.3 重量% 程度の量で
配合することができる。有効成分の濃度が上記の範囲を
下回ると十分な抗炎症作用が得られない場合があり、一
方、有効成分の濃度が上記の範囲を上回ると抗炎症作用
の向上よりも眼刺激などの副作用が顕著になる場合があ
る。上記の無痛化剤の配合量は特に限定されず、無痛化
剤の種類や処方の種類などに応じて適宜選択することが
できるが、一般的には、ジクロフェナクナトリウムの重
量に対して 0.1〜20重量部、好ましくは 0.5〜10重量
部、さらに好ましくは 0.8〜5 重量部程度の量で配合す
ればよい。

【００２０】本発明の点眼剤の製造方法は、当業者に周
知の方法で行うことができる。例えば、緩衝剤としてリ
ン酸、ホウ酸、ホウ砂、有機酸などを用い、pHを 6.5〜
8.5の範囲、好ましくは 7.0〜8.0 の範囲、より好まし
くは 7.5付近に調整することが好ましい。また、浸透圧
比は、生理食塩液との浸透圧比が 0.5〜2.0 の範囲、好
ましくは 0.6〜1.5 の範囲、より好ましくは 1.0付近と
なるように調整することが好ましく、等張化剤としては
塩化ナトリウム、塩化カリウム、又はホウ酸や、マンニ
トール等の糖類や糖アルコール等を用いることができ
る。一般的には、有効成分及び上記の緩衝剤の必要量を
注射用蒸溜水に溶解し、溶液に無痛化剤を添加した後、
pH及び浸透圧を適宜調整することにより本発明の点眼剤
を製造することができる。

【００２１】その他の製剤用添加物としては、例えば、
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン
酸クロルヘキシジン、パラオキシ安息香酸エステル類、
クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、又はベ
ンジルアルコール等の保存剤；メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、又はヒドロキシプロ
ピルセルロースなどの増粘剤；ポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレート又はポリオキシエチレンオキシステ
アリン酸トリグリセライド等の溶解補助剤などを用いる
ことができるが、本発明の点眼剤の製造に用いることの
できる製剤用添加物はこれらに限定されることはなく、
処方の種類などに応じて当業者が利用可能な製剤用添加
物から適宜選択して用いることができる。

【００２２】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定され
ることはない。

【００２３】例１ ジクロフェナクナトリウム 1 g，ホウ砂 312 g，ホウ酸
1,320 g，クロロブタノール 4 g及びポリソルベート８
０ 5 gを注射用蒸留水 950 ml に溶解し、この溶液にコ
ンドロイチン硫酸ナトリウム 2 gを添加して溶解した。
次いで、この溶液に塩酸を適量加えて溶液を pH 7.5 に
調整し、塩化ナトリウムを加えて生理食塩液との浸透圧
比を 1.0に調整した後、全量が 1,000 ml になるように
注射用蒸留水を加えた。

【００２４】例２ ジクロフェナクナトリウム 1 g，ホウ砂 106 g，ホウ酸
660 g，クロロブタノール 4 g及びポリソルベート８０
5 gを注射用蒸留水 950 ml に溶解し、この溶液に炭酸
水素ナトリウム 2 g及びポピドンＫ２５ 5 gを添加して
溶解した。次いで、この溶液に水酸化ナトリウムを適量
加えて pH 7.5 に調整し、塩化ナトリウムを加えて生理
食塩液との浸透圧比を 1.0に調整した後、全量が 1,000
ml になるように注射用蒸留水を加えた。

【００２５】例３ ジクロフェナクナトリウム 1 g，ホウ砂 106 g，ホウ酸
660 g，クロロブタノール 4 g及びポリソルベート８０
5 gを注射用蒸留水 950 ml に溶解し、この液に炭酸水
素ナトリウム 2 g及びε−アミノカプロン酸 5 gを添加
して溶解した。次いで、この溶液に水酸化ナトリウムを
適量加えて pH 7.5 に調整し、塩化ナトリウムを加えて
生理食塩液との浸透圧比を 1.0に調整した後、全量が
1,000 mlになるように注射用蒸留水を加えた。

【００２６】例４ ジクロフェナクナトリウム 1 g，ホウ砂 106 g，ホウ酸
660 g，クロロブタノール 4 g及びポリソルベート８０
5 gを注射用蒸留水 950 ml に溶解し、この溶液に炭酸
水素ナトリウム 2 g及びステアリル酸ポリオキシル４０
0.8 gを添加して溶解した。次いで、水酸化ナトリウム
を適量加えて pH 7.5 に調整し、塩化ナトリウムを加え
て生理食塩液との浸透圧比を 1.0に調整した後、全量が
1,000 ml になるように注射用蒸留水を加えた。

【００２７】例５ ジクロフェナクナトリウム 1 g，ホウ砂 106 g，ホウ酸
660 g，クロロブタノール 4 g及びポリソルベート８０
5 gを注射用蒸留水 950 ml に溶解し、この溶液に炭酸
水素ナトリウム 2 g及びマクロゴール４０００ 10 g を
添加して溶解した。次いで、水酸化ナトリウムを適量加
えて pH 7.5 に調整し、塩化ナトリウムを加えて生理食
塩液との浸透圧比を 1.0に調整した後、全量が 1,000 m
l になるように注射用蒸留水を加えた。

【００２８】例６ ジクロフェナクナトリウム 1 g，ホウ砂 106 g，ホウ酸
660 g，クロロブタノール 4 g及びポリソルベート８０
5 gを注射用蒸留水 950 ml に溶解し、この溶液に炭酸
水素ナトリウム 2 g及びグルタミン酸 2.5g を添加して
溶解した。次いで、水酸化ナトリウムを適量加えて pH
7.5 に調整し、塩化ナトリウムを加えて生理食塩液との
浸透圧比を 1.0に調整した後、全量が 1,000 ml になる
ように注射用蒸留水を加えた。

【００２９】例７（比較例） ジクロフェナクナトリウム 1 gを注射用蒸留水約 950 m
l に溶解し、次いで、この溶液に塩酸を適量加えて pH
7.5 に調整し、塩化ナトリウムを加えて生理食塩液との
浸透圧比を 1.0に調整した後、全量が 1,000 ml になる
ように注射用蒸留水を加えた。

【００３０】例８（比較例） ジクロフェナクナトリウム 1 g，ホウ砂 312 g，ホウ酸
1,320 g，クロロブタノール 4 g及びポリソルベート８
０ 5 gを注射用蒸留水約 950 ml に溶解し、次いで、こ
の溶液に塩酸を適量加えて pH 7.5 に調整し、塩化ナト
リウムを加えて生理食塩液との浸透圧比を 1.0に調整し
た後、全量が 1,000 ml になるように注射用蒸留水を加
えた。

【００３１】例９（比較例） ジクロフェナクナトリウム 1 g，ホウ砂 106 g，ホウ酸
660 g，塩化ベンザルコニウム 0.1 g及びポリソルベー
ト８０ 5 gを注射用蒸留水約 950 ml に溶解し、次い
で、この溶液に塩酸を適量加えて pH 7.5 に調整し、塩
化ナトリウムを加えて生理食塩液との浸透圧比を 1.0に
調整した後、全量が 1,000 ml になるように注射用蒸留
水を加えた。

【００３２】例10（試験例） 例 1〜6 及び例 7〜9 （比較例）で製造した点眼液を、
無作為に健常被験者５名の左右両眼にそれぞれ点眼して
刺激性を比較し、評価基準〔−：全く刺激が感じられな
い；±：極くわずかに刺激が感じられる；＋：少し刺激
が感じられる；＋＋：かなり刺激が感じられる；及び、
＋＋＋：非常に強い刺激がある〕に従って眼刺激性を評
価した。結果を以下の表１に示す。比較例の点眼剤では
点眼直後に強い眼刺激感があったのに対して、本発明の
点眼剤では有効成分のジクロフェナクナトリウムが惹起
する眼刺激が顕著に軽減されており、あるいは完全に消
失していた。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【発明の効果】本発明の点眼剤では有効成分のジクロフ
ェナクナトリウムが惹起する眼刺激が顕著に軽減され、
あるいは完全に消失しているので、安全に点眼を行うこ
とができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平８−508049（ＪＰ，Ａ) 株式会社薬事日報社編「最新の新薬 （第41集）−1900−版」薬事日報社 （1990−４−２）ｐ．274 日本医薬品添加剤協会編「医薬品添加 物事典」薬事日報社（1994−１−14) ｐ．13，54，72，128，129 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/196,9/08,47/18 A61K 47/32,47/34,47/36

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 有効成分であるジクロフェナクナトリウ
   ムと酸性ムコ多糖類から選ばれる無痛化剤とを含む点眼
   剤。
2. 【請求項２】 酸性ムコ多糖がコンドロイチン硫酸ナト
   リウムである請求項１に記載の点眼剤。
3. 【請求項３】 ジクロフェナクナトリウムを有効成分と
   して含む点眼剤の粘膜刺激及び／又は眼刺激を軽減ない
   し消失させる点眼剤用の無痛化剤であって、酸性ムコ多
   糖類から選ばれる無痛化剤。
4. 【請求項４】 ジクロフェナクナトリウムを有効成分と
   して含む点眼剤の点眼直後の眼痛を軽減ないし消失させ
   る点眼剤用の無痛化剤であって、酸性ムコ多糖類から選
   ばれる無痛化剤。