JP3153260B2 - 金属キレート造影剤用賦形剤 - Google Patents
金属キレート造影剤用賦形剤Info
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は金属キレート造影剤用賦
形剤、更に詳しくは金属キレート造影剤のための二元的
機能性賦形剤に関する。
形剤、更に詳しくは金属キレート造影剤のための二元的
機能性賦形剤に関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】磁気共
鳴、Ｘ線、超音波および放射診断的造影のための造影剤
として金属キレート類を使用することはよく知られてい
る。遷移金属およびランタニド金属イオンの金属キレー
ト類は、その強い常磁性およびＸ線吸収特性ならびにそ
の他の特性により基本的興味を有する。一般に遊離金属
イオンは、より毒性を有するので、かかるタイプの薬物
は、キレート型として、すなわち典型的には金属イオン
を有機配位子と結合することにより錯体として製せられ
る。これらの有機配位子の例は、線形および大環状ポリ
アミノポリカルボン酸類およびその誘導体である。残念
なことに多くの場合、遊離有機配位子にも毒性の問題が
存在する。このように造影剤として金属キレート類を用
いても、遊離金属および／または遊離有機配位子の双方
がキレートとして導入されて血中に存在することもあり
毒性の問題を引起こすかもしれない。
鳴、Ｘ線、超音波および放射診断的造影のための造影剤
として金属キレート類を使用することはよく知られてい
る。遷移金属およびランタニド金属イオンの金属キレー
ト類は、その強い常磁性およびＸ線吸収特性ならびにそ
の他の特性により基本的興味を有する。一般に遊離金属
イオンは、より毒性を有するので、かかるタイプの薬物
は、キレート型として、すなわち典型的には金属イオン
を有機配位子と結合することにより錯体として製せられ
る。これらの有機配位子の例は、線形および大環状ポリ
アミノポリカルボン酸類およびその誘導体である。残念
なことに多くの場合、遊離有機配位子にも毒性の問題が
存在する。このように造影剤として金属キレート類を用
いても、遊離金属および／または遊離有機配位子の双方
がキレートとして導入されて血中に存在することもあり
毒性の問題を引起こすかもしれない。
【０００３】欧州特許第０２７０４８３号には式:
【化３７】 で示される配合賦形剤の使用が開示され、該賦形剤は、
より毒性の低い金属(Ｍ'＝カルシウム、マグネシウム、
亜鉛または鉄)キレートの金属(Ｍ＝たとえばナトリウ
ム)塩として記載され、ここで、Ｌは常磁性金属または
重金属と結合して錯体を形成しうる有機配位子であって
もよく、またはそうでなくてもよい。この賦形剤は、遊
離金属イオンの掃去剤として開示されているが、遊離有
機配位子を掃去することの言及はなされていない。事
実、この欧州特許は遊離配位子の“添加"によって安全
性を高めることを示唆し、かつクレーム化している。
より毒性の低い金属(Ｍ'＝カルシウム、マグネシウム、
亜鉛または鉄)キレートの金属(Ｍ＝たとえばナトリウ
ム)塩として記載され、ここで、Ｌは常磁性金属または
重金属と結合して錯体を形成しうる有機配位子であって
もよく、またはそうでなくてもよい。この賦形剤は、遊
離金属イオンの掃去剤として開示されているが、遊離有
機配位子を掃去することの言及はなされていない。事
実、この欧州特許は遊離配位子の“添加"によって安全
性を高めることを示唆し、かつクレーム化している。
【０００４】ＷＯ８９／０００５２〔名称：金属−配位
子キレート類の安全性増強−磁気共鳴造影剤またはＸ線
造影剤中カルシウムイオン添加により使用 (Ｍetal−Ｌ
igand Ｃhelates Ｓafety Ｅnhancement−Ｕsed in
Ｍagnetic ＲesonanceＩmaging or Ｘ−ray Ｃon
trast Ａgents, by Ａddition of ＣalciumＩon
s)〕において、有効量のカルシウムを塩化カルシウム、
グルコン酸カルシウムまたは平衡塩溶液の形状で使用す
ることにより、付加的な配位子を添加する必要がなく実
質的に毒性を減少させることがクレーム化されている。
個々の遊離金属イオンおよび／または有機配位子の潜在
的毒性については述べられていない。
子キレート類の安全性増強−磁気共鳴造影剤またはＸ線
造影剤中カルシウムイオン添加により使用 (Ｍetal−Ｌ
igand Ｃhelates Ｓafety Ｅnhancement−Ｕsed in
Ｍagnetic ＲesonanceＩmaging or Ｘ−ray Ｃon
trast Ａgents, by Ａddition of ＣalciumＩon
s)〕において、有効量のカルシウムを塩化カルシウム、
グルコン酸カルシウムまたは平衡塩溶液の形状で使用す
ることにより、付加的な配位子を添加する必要がなく実
質的に毒性を減少させることがクレーム化されている。
個々の遊離金属イオンおよび／または有機配位子の潜在
的毒性については述べられていない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明により、磁気共
鳴、Ｘ線、超音波および放射診断上の造影用金属キレー
ト造影剤Ｍ(Ｌ)[式中、Ｍは造影金属、Ｌはキレート形
成配位子を表わす]のための新規賦形剤、かかる賦形剤
の組成物および使用方法を開示する。これらの新規賦形
剤は式:
鳴、Ｘ線、超音波および放射診断上の造影用金属キレー
ト造影剤Ｍ(Ｌ)[式中、Ｍは造影金属、Ｌはキレート形
成配位子を表わす]のための新規賦形剤、かかる賦形剤
の組成物および使用方法を開示する。これらの新規賦形
剤は式:
【化３８】 [式中、ＸおよびＸ'はそれぞれ個別にカルシウムまたは
亜鉛である;Ｌ'は、金属キレート造影剤に使用する有機
配位子Ｌ、またはカルシウムもしくは亜鉛との親和性よ
り金属Ｍとの親和性の大なる別の有機配位子であること
ができる有機配位子である;mおよびnはそれぞれ個別に
１、２または３から選ばれる]で示される。この単独の
賦形剤は遊離金属イオンおよび遊離有機配位子を掃去
し、これにより造影剤の安全性を増強することおよびこ
の使用法が見いだされたという点において、本発明の有
機配位子の錯塩は、金属キレート造影剤に対して非常に
有用な賦形剤である。
亜鉛である;Ｌ'は、金属キレート造影剤に使用する有機
配位子Ｌ、またはカルシウムもしくは亜鉛との親和性よ
り金属Ｍとの親和性の大なる別の有機配位子であること
ができる有機配位子である;mおよびnはそれぞれ個別に
１、２または３から選ばれる]で示される。この単独の
賦形剤は遊離金属イオンおよび遊離有機配位子を掃去
し、これにより造影剤の安全性を増強することおよびこ
の使用法が見いだされたという点において、本発明の有
機配位子の錯塩は、金属キレート造影剤に対して非常に
有用な賦形剤である。
【０００６】本発明は、金属キレート造影剤のための新
規賦形剤、かかる造影剤と賦形剤を複合した造影剤組成
物、およびこれを使用する造影方法に関する。有機配位
子の錯塩からなる本発明の新規賦形剤は意外にも、遊離
金属および遊離有機配位子を掃去することが見いだされ
た。この賦形剤は好ましくは、式:
規賦形剤、かかる造影剤と賦形剤を複合した造影剤組成
物、およびこれを使用する造影方法に関する。有機配位
子の錯塩からなる本発明の新規賦形剤は意外にも、遊離
金属および遊離有機配位子を掃去することが見いだされ
た。この賦形剤は好ましくは、式:
【化３９】 [式中、m、nおよびＬ'は前記と同意義]で示される、配
位子のカルシウム錯体のカルシウム塩からなる。本発明
の賦形剤は、二元的機能性掃去剤であって、該賦形剤が
掃去する遊離の金属イオンや遊離の配位子よりはるかに
安全であるから、著しく毒性の低い造影剤および造影方
法が提供される。
位子のカルシウム錯体のカルシウム塩からなる。本発明
の賦形剤は、二元的機能性掃去剤であって、該賦形剤が
掃去する遊離の金属イオンや遊離の配位子よりはるかに
安全であるから、著しく毒性の低い造影剤および造影方
法が提供される。
【０００７】この二元的機能現象は、使用前の貯蔵中に
起こることもある金属キレート造影剤Ｍ(Ｌ)の解離に起
因する可能な毒性をも軽減する点で、付加的な利点であ
る。このように、本発明賦形剤の使用により、安全性を
増強し貯蔵寿命を延長した製品が提供される。
起こることもある金属キレート造影剤Ｍ(Ｌ)の解離に起
因する可能な毒性をも軽減する点で、付加的な利点であ
る。このように、本発明賦形剤の使用により、安全性を
増強し貯蔵寿命を延長した製品が提供される。
【０００８】本発明賦形剤:
【化４０】 の二元的掃去活性に鑑み、カルシウムまたは亜鉛錯体
Ｘ'(Ｌ')は、金属イオン交換プロセスにより、造影剤の
毒性金属イオンと反応すると考えられる。賦形剤中の遊
離カルシウムまたは亜鉛イオンは、存在することもある
遊離有機配位子との錯体を形成する。この賦形剤を用い
る系内では、他の新種の形成は全く予期されない。式
〔Ｉ〕のカルシウムまたは亜鉛錯塩は、所定の有機配位
子を溶液中、過剰量のカルシウム塩、たとえば炭酸カル
シウム、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、または塩化
亜鉛、酢酸亜鉛などと反応させることにより、容易に製
造される。
Ｘ'(Ｌ')は、金属イオン交換プロセスにより、造影剤の
毒性金属イオンと反応すると考えられる。賦形剤中の遊
離カルシウムまたは亜鉛イオンは、存在することもある
遊離有機配位子との錯体を形成する。この賦形剤を用い
る系内では、他の新種の形成は全く予期されない。式
〔Ｉ〕のカルシウムまたは亜鉛錯塩は、所定の有機配位
子を溶液中、過剰量のカルシウム塩、たとえば炭酸カル
シウム、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、または塩化
亜鉛、酢酸亜鉛などと反応させることにより、容易に製
造される。
【０００９】そして本発明賦形剤は、金属イオンおよび
有機配位子から成る金属キレート造影剤との組成物とし
て使用することができる。これは、後記実施例でより明
確に示されるように、カルシウムまたは亜鉛錯塩[Ｉ]
を、金属キレート造影剤の溶液に加えることにより、常
套の操作で達成することができる。
有機配位子から成る金属キレート造影剤との組成物とし
て使用することができる。これは、後記実施例でより明
確に示されるように、カルシウムまたは亜鉛錯塩[Ｉ]
を、金属キレート造影剤の溶液に加えることにより、常
套の操作で達成することができる。
【００１０】当業者であれば理解されるように、有機配
位子Ｌ'は、これが形成する錯体、すなわちＣa(Ｌ')、
Ｚn(Ｌ')および／またはＭ(Ｌ')が十分に許容されるよ
うに選ぶべきである。適当な有機配位子は、線形もしく
は大環状ポリアミノポリカルボン酸およびその誘導体を
包含するが、これらに限定されるものではない。本発明
の好ましい一群の金属キレート造影剤および造影方法に
は、次のような有機配位子:米国特許第４,８８５,３６
３号および米国特許出願（継続中）第４５４,８８３号
〔１９８９年１２月２２日出願、名称：１０−（２’−
ヒドロキシ−３’−アルコキシ−１,４,７−トリスカル
ボキシメチル−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデ
カン類〕および米国特許出願第４５４,８９０号〔１９
８９年１２月２２日出願、名称：１０−（２’−ヒドロ
キシ−３’−ポリオキサアルキル）−１,４,７−トリス
カルボキシメチル−１,４,７,１０−テトラアザシクロ
ドデカン〕に開示の、１−置換−１,４,７−トリスカル
ボキシメチル−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデ
カンおよびその誘導体を用いる。
位子Ｌ'は、これが形成する錯体、すなわちＣa(Ｌ')、
Ｚn(Ｌ')および／またはＭ(Ｌ')が十分に許容されるよ
うに選ぶべきである。適当な有機配位子は、線形もしく
は大環状ポリアミノポリカルボン酸およびその誘導体を
包含するが、これらに限定されるものではない。本発明
の好ましい一群の金属キレート造影剤および造影方法に
は、次のような有機配位子:米国特許第４,８８５,３６
３号および米国特許出願（継続中）第４５４,８８３号
〔１９８９年１２月２２日出願、名称：１０−（２’−
ヒドロキシ−３’−アルコキシ−１,４,７−トリスカル
ボキシメチル−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデ
カン類〕および米国特許出願第４５４,８９０号〔１９
８９年１２月２２日出願、名称：１０−（２’−ヒドロ
キシ−３’−ポリオキサアルキル）−１,４,７−トリス
カルボキシメチル−１,４,７,１０−テトラアザシクロ
ドデカン〕に開示の、１−置換−１,４,７−トリスカル
ボキシメチル−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデ
カンおよびその誘導体を用いる。
【００１１】これらの有機配位子は式：
【化４１】 で示される。 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ個別に水素、アルキル、アリ
ールアルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシアル
キル、ヒドロキシアルコキシ、
ールアルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシアル
キル、ヒドロキシアルコキシ、
【化４２】 Ｎ(Ｒ4）2、ＣＮ(ここにＲ4はアルキルまたはヒドロキ
シアルキル)、ヒドロキシアルコキシ、
シアルキル)、ヒドロキシアルコキシ、
【化４３】 (ここにＡはアニオン)、
【化４４】
【化４５】 、nおよびmは０または１〜５の整数、Ｒ3は水素、ヒド
ロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、アリール、ア
リールアルキルまたはヒドロキシアルコキシ、Ｘはクロ
ロ、ブロモまたはヨードである)を表わす]
ロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、アリール、ア
リールアルキルまたはヒドロキシアルコキシ、Ｘはクロ
ロ、ブロモまたはヨードである)を表わす]
【００１２】一般的目的の磁気共鳴造影に有用なＧd(Ｉ
ＩＩ)キレートを形成させるために好ましい態様におい
て、Ｒ1およびＲ2は水素である。Ｇd(ＩＩＩ)キレート
を形成させるために最も好ましい態様において、Ｒ1は
ヒドロキシアルキル、またはＲ1は である。それ故この群の好ましい配位子は、１,４,７,
１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢
酸、すなわちＤＯ３Ａ;１,４,７−トリス(カルボキシメ
チル)−１０−(２'−ヒドロキシプロピル)−１,４,７,
１０−テトラアザシクロドデカン、すなわちＨＰ−ＤＯ
３Ａ;および１,４,７−トリス(カルボキシメチル)−１,
４,７,１０−テトラアザシクロドデカンである。
ＩＩ)キレートを形成させるために好ましい態様におい
て、Ｒ1およびＲ2は水素である。Ｇd(ＩＩＩ)キレート
を形成させるために最も好ましい態様において、Ｒ1は
ヒドロキシアルキル、またはＲ1は である。それ故この群の好ましい配位子は、１,４,７,
１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢
酸、すなわちＤＯ３Ａ;１,４,７−トリス(カルボキシメ
チル)−１０−(２'−ヒドロキシプロピル)−１,４,７,
１０−テトラアザシクロドデカン、すなわちＨＰ−ＤＯ
３Ａ;および１,４,７−トリス(カルボキシメチル)−１,
４,７,１０−テトラアザシクロドデカンである。
【００１３】他の一群の適当な配位子は米国特許第４,
６４７,４４７号に開示された式:
６４７,４４７号に開示された式:
【化４６】 または
【化４７】 で示される錯塩である。[式中、Ｘは−ＣＯＯＹ、ＰＯ3
ＨＹまたは−ＣＯＮＨＯＹ;Ｙは水素原子、金属イオン
等価物および／または無機塩基もしくは有機塩基または
アミノ酸の生理学的生体適合性カチオン;Ａは
ＨＹまたは−ＣＯＮＨＯＹ;Ｙは水素原子、金属イオン
等価物および／または無機塩基もしくは有機塩基または
アミノ酸の生理学的生体適合性カチオン;Ａは
【化５７】 (基中、Ｘは前記と同意義);各Ｒ1は水素またはメチル;
Ｒ2およびＲ3は共に合してトリメチレン基もしくはテト
ラメチレン基、またはそれぞれ個別に水素原子、低級ア
ルキル基(たとえば炭素数１〜８)、フェニル基、ベンジ
ル基、あるいはＲ2が水素原子であってＲ3が−(ＣＨ2)p
−Ｃ6Ｈ4−Ｗ−protein(基中、pは０または１、Ｗは−
ＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ2−または−ＮＨＣＳ−、prote
inはタンパク残基);mは１、２または３;Ｚは酸素原子も
しくは硫黄原子またはＮＣＨ2ＸもしくはＮＣＨ2ＣＨ2
ＯＲ4基(基中、Ｘは前記と同意義、Ｒ4はＣ1〜8アルキ
ル);ＶはＸまたは−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ(ＣＨ2)nＸ
もしくは−ＣＯＢ(基中、Ｘは前記と同意義、Ｂはタン
パク残基または脂質残基、nは１〜１２の整数)、あるい
はＲ1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素であるときＶはそ
の双方を合して形成される式:
Ｒ2およびＲ3は共に合してトリメチレン基もしくはテト
ラメチレン基、またはそれぞれ個別に水素原子、低級ア
ルキル基(たとえば炭素数１〜８)、フェニル基、ベンジ
ル基、あるいはＲ2が水素原子であってＲ3が−(ＣＨ2)p
−Ｃ6Ｈ4−Ｗ−protein(基中、pは０または１、Ｗは−
ＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ2−または−ＮＨＣＳ−、prote
inはタンパク残基);mは１、２または３;Ｚは酸素原子も
しくは硫黄原子またはＮＣＨ2ＸもしくはＮＣＨ2ＣＨ2
ＯＲ4基(基中、Ｘは前記と同意義、Ｒ4はＣ1〜8アルキ
ル);ＶはＸまたは−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ(ＣＨ2)nＸ
もしくは−ＣＯＢ(基中、Ｘは前記と同意義、Ｂはタン
パク残基または脂質残基、nは１〜１２の整数)、あるい
はＲ1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素であるときＶはそ
の双方を合して形成される式:
【化４８】 で示される基(基中、Ｘは前記と同意義、wは１、２また
は３)を表わす。ただし置換基Ｙの少なくとも２個は原
子番号２１〜２９、４２、４４または５７〜８３の元素
の金属イオン等価物である]。
は３)を表わす。ただし置換基Ｙの少なくとも２個は原
子番号２１〜２９、４２、４４または５７〜８３の元素
の金属イオン等価物である]。
【００１４】米国特許第４,６４７,４４７号から引用さ
れる好ましい配位子は１,４,７,１０−テトラアザシク
ロドデカン−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"−テトラ酢酸すなわちＤ
ＯＴＡ、およびジエチレントリアミンペンタ酢酸すなわ
ちＤＴＰＡを包含する。
れる好ましい配位子は１,４,７,１０−テトラアザシク
ロドデカン−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"−テトラ酢酸すなわちＤ
ＯＴＡ、およびジエチレントリアミンペンタ酢酸すなわ
ちＤＴＰＡを包含する。
【００１５】また米国特許第４,６４７,４４７号に関連
する配位子は式:
する配位子は式:
【化４９】 で示すことができるジエチレントリアミンペンタ酢酸−
ビスメチルアミド(ＤＴＰＡ−ＢＭＡ);ならびに式:
ビスメチルアミド(ＤＴＰＡ−ＢＭＡ);ならびに式:
【化５０】 で示される(a)化合物(Ｒ1およびＲ2はこれらが結合する
窒素原子と合して形成されるモルホリノであるＤＴＰＡ
−ビスモルホリノアミド)および(b)化合物(Ｒ1が水素、
Ｒ2が
窒素原子と合して形成されるモルホリノであるＤＴＰＡ
−ビスモルホリノアミド)および(b)化合物(Ｒ1が水素、
Ｒ2が
【化５１】 であるＤＴＰＡ−ビス１,２−ジヒドロキシプロピルア
ミド)である。
ミド)である。
【００１６】本発明の賦形剤／組成物／方法に使用する
のに適当な他の一群の配位子は、欧州特許出願０２５５
４７１Ａ１に開示されている。この出願は式:
のに適当な他の一群の配位子は、欧州特許出願０２５５
４７１Ａ１に開示されている。この出願は式:
【化５２】 [式中、ＹはＮまたはＰである;Ａ1およびＡ2はそれぞれ
任意に分枝したＣ2〜Ｃ6アルキレンである;Ｕ1、Ｕ2、
Ｕ3およびＵ4はそれぞれ単結合または任意に分枝したＣ
1〜6アルキレンである;Ｄ1、Ｄ2、Ｄ3およびＤ4はそれ
ぞれＯ、Ｓ、Ｃ1〜6アルキレンまたはＮＲ7である;Ｒ7
は水素または末端基ＣＯＯＲ1を有するＣ1〜4アルキレ
ンである;Ｒ1は水素または金属イオン等価物である;Ｄ5
はＤ1またはＣＨＲ5(基中、Ｒ5は水素または任意に不飽
和のＣ1〜20アルキレンであることができ、該Ｃ1〜20ア
ルキレンはイミノ、フェニレンオキシ、フェニレンイミ
ノ、アミド、エステル、Ｏ、Ｓおよび／または任意にＯ
Ｈ、ＳＨ、イミノおよび／またはアミノで置換されたＮ
を包含することができ、かつ任意に巨大分子Ｂに結合し
た末端官能基を有することができる)である;sおよびtは
それぞれ０〜５;Ｒ2は水素、任意に置換されたＣ1〜16
アルキル、アシル、アシルアルキル(ＯＨまたは低級ア
ルコキシ置換基１個ないしそれ以上で任意に置換された
基)、−ＣＨ2−Ｘ−Ｖ、ＢまたはＣＨ2ＣＯＢ(基中、Ｘ
はＣＯ、ＯＨまたは低級アルコキシ基１個ないしそれ以
上で任意に置換され、任意に分枝したＣ1〜10アルキレ
ン、または鎖中にＯが介在し任意に分枝したＣ2〜23ア
ルキレン)である;ＶはＮＲ3Ｒ4またはＣＯＯＲ6である;
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素、ＯＨまたは低級アルコキ
シ基１個ないしそれ以上で任意に置換されたＣ1〜16ア
ルキル、またはＲ3およびＲ4は双方を合して形成される
任意に他の異項原子を含む５〜６員異項環基である;Ｒ6
は水素、飽和、不飽和、線形、分枝状もしくは環状Ｃ1
〜16のヒドロカルビル、アリールまたはアルキルであ
る;Ｒ2またはＲ3は、任意に末端カルボニル基を有し任
意にＯまたはＲ1カルボキシメチルイミノ基１個ないし
それ以上が鎖中に介在するか、またはＯＨ、低級アルコ
キシもしくはカルボキシ(低級)アルキル基１個ないしそ
れ以上で置換されたＣ2〜20アルキレンにより式:
任意に分枝したＣ2〜Ｃ6アルキレンである;Ｕ1、Ｕ2、
Ｕ3およびＵ4はそれぞれ単結合または任意に分枝したＣ
1〜6アルキレンである;Ｄ1、Ｄ2、Ｄ3およびＤ4はそれ
ぞれＯ、Ｓ、Ｃ1〜6アルキレンまたはＮＲ7である;Ｒ7
は水素または末端基ＣＯＯＲ1を有するＣ1〜4アルキレ
ンである;Ｒ1は水素または金属イオン等価物である;Ｄ5
はＤ1またはＣＨＲ5(基中、Ｒ5は水素または任意に不飽
和のＣ1〜20アルキレンであることができ、該Ｃ1〜20ア
ルキレンはイミノ、フェニレンオキシ、フェニレンイミ
ノ、アミド、エステル、Ｏ、Ｓおよび／または任意にＯ
Ｈ、ＳＨ、イミノおよび／またはアミノで置換されたＮ
を包含することができ、かつ任意に巨大分子Ｂに結合し
た末端官能基を有することができる)である;sおよびtは
それぞれ０〜５;Ｒ2は水素、任意に置換されたＣ1〜16
アルキル、アシル、アシルアルキル(ＯＨまたは低級ア
ルコキシ置換基１個ないしそれ以上で任意に置換された
基)、−ＣＨ2−Ｘ−Ｖ、ＢまたはＣＨ2ＣＯＢ(基中、Ｘ
はＣＯ、ＯＨまたは低級アルコキシ基１個ないしそれ以
上で任意に置換され、任意に分枝したＣ1〜10アルキレ
ン、または鎖中にＯが介在し任意に分枝したＣ2〜23ア
ルキレン)である;ＶはＮＲ3Ｒ4またはＣＯＯＲ6である;
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素、ＯＨまたは低級アルコキ
シ基１個ないしそれ以上で任意に置換されたＣ1〜16ア
ルキル、またはＲ3およびＲ4は双方を合して形成される
任意に他の異項原子を含む５〜６員異項環基である;Ｒ6
は水素、飽和、不飽和、線形、分枝状もしくは環状Ｃ1
〜16のヒドロカルビル、アリールまたはアルキルであ
る;Ｒ2またはＲ3は、任意に末端カルボニル基を有し任
意にＯまたはＲ1カルボキシメチルイミノ基１個ないし
それ以上が鎖中に介在するか、またはＯＨ、低級アルコ
キシもしくはカルボキシ(低級)アルキル基１個ないしそ
れ以上で置換されたＣ2〜20アルキレンにより式:
【化５３】 で示される第２の巨大分子(この第２の巨大分子Ｄ'は巨
大分子Ｄと同一であるかもしくは異なることができる)
に結合することができる]で示される大環状化合物を開
示している。
大分子Ｄと同一であるかもしくは異なることができる)
に結合することができる]で示される大環状化合物を開
示している。
【００１７】前記のように本発明の賦形剤は金属キレー
ト造影剤と共に使用することができる。一つの実施態様
において、本発明の賦形剤は、有機配位子[Ａ]を常磁性
金属原子と結合した錯体を含有する造影剤と共に用い、
磁気共鳴造影のための磁気緩和増進剤として使用する。
かかる増進剤は、これを哺乳類(たとえばヒト)被験者に
投与するとき、種々の濃度で異なる組織に分配され、磁
気共鳴装置からの周波数エネルギーを吸収することによ
り励起された(組織中の)プロトンの磁気緩和を触媒す
る。この励起されたプロトンの磁気緩和率の増進によ
り、被験者を磁気共鳴装置で精査したとき異なるコント
ラストの影像が得られる。磁気共鳴装置を用いて一般に
造影剤投与前および後における種々の時点の影像を記録
し、組織中に存在する造影剤により作り出される影像の
差異を診断に用いる。プロトン磁気共鳴造影において、
ガドリニウム(ＩＩＩ)、ジスプロシウム(ＩＩＩ)、マン
ガン(ＩＩ)、マンガン(ＩＩＩ)、クロム(ＩＩＩ)、鉄
(ＩＩ)および鉄(ＩＩＩ)のような常磁性金属原子(すべ
て対称性電子配置を有する常磁性金属原子である)は、
配位子と錯体を形成する金属として好ましく;ガドリニ
ウム(ＩＩＩ)は、最も高い常磁性、低毒性および高い配
位水置換活性を有するという事実のために最も好まし
い。
ト造影剤と共に使用することができる。一つの実施態様
において、本発明の賦形剤は、有機配位子[Ａ]を常磁性
金属原子と結合した錯体を含有する造影剤と共に用い、
磁気共鳴造影のための磁気緩和増進剤として使用する。
かかる増進剤は、これを哺乳類(たとえばヒト)被験者に
投与するとき、種々の濃度で異なる組織に分配され、磁
気共鳴装置からの周波数エネルギーを吸収することによ
り励起された(組織中の)プロトンの磁気緩和を触媒す
る。この励起されたプロトンの磁気緩和率の増進によ
り、被験者を磁気共鳴装置で精査したとき異なるコント
ラストの影像が得られる。磁気共鳴装置を用いて一般に
造影剤投与前および後における種々の時点の影像を記録
し、組織中に存在する造影剤により作り出される影像の
差異を診断に用いる。プロトン磁気共鳴造影において、
ガドリニウム(ＩＩＩ)、ジスプロシウム(ＩＩＩ)、マン
ガン(ＩＩ)、マンガン(ＩＩＩ)、クロム(ＩＩＩ)、鉄
(ＩＩ)および鉄(ＩＩＩ)のような常磁性金属原子(すべ
て対称性電子配置を有する常磁性金属原子である)は、
配位子と錯体を形成する金属として好ましく;ガドリニ
ウム(ＩＩＩ)は、最も高い常磁性、低毒性および高い配
位水置換活性を有するという事実のために最も好まし
い。
【００１８】本発明の賦形剤および薬学的に許容される
担体を含む組成物を造影剤と共に使用するときその造影
効果を著しく増強することが期待される造影剤の例とし
て、ガドテリドール(Ｇadoteridol＝Ｇd(ＨＰ−ＤＯ３
Ａ)、ドータレム(Ｄotarem＝Ｎ−メチルグルカミン[Ｇd
(ＤＯＴＡ)])、マグネビスト(Ｍagnevist＝ジ−Ｎ−メ
チルグルカミン[Ｇd(ＤＴＰＡ)]およびガドジアミド(Ｇ
adodiamide＝Ｇd(ＤＴＰＡ−ＢＭＡ)、Ｇd(ＤＴＰＡ)−
ビスモルホリノアミド、Ｇd(ＤＴＰＡ)−ビス１,２−ジ
ヒドロキシプロピルアミドを包含する。
担体を含む組成物を造影剤と共に使用するときその造影
効果を著しく増強することが期待される造影剤の例とし
て、ガドテリドール(Ｇadoteridol＝Ｇd(ＨＰ−ＤＯ３
Ａ)、ドータレム(Ｄotarem＝Ｎ−メチルグルカミン[Ｇd
(ＤＯＴＡ)])、マグネビスト(Ｍagnevist＝ジ−Ｎ−メ
チルグルカミン[Ｇd(ＤＴＰＡ)]およびガドジアミド(Ｇ
adodiamide＝Ｇd(ＤＴＰＡ−ＢＭＡ)、Ｇd(ＤＴＰＡ)−
ビスモルホリノアミド、Ｇd(ＤＴＰＡ)−ビス１,２−ジ
ヒドロキシプロピルアミドを包含する。
【００１９】加うるに賦形剤[Ｉ]は、ランタニド元素
(原子番号５８〜７１)と錯体を形成する配位子[Ａ]と共
に好都合に使用され、磁気共鳴造影法または磁気共鳴生
体分光法における化学シフト剤として使用される。
(原子番号５８〜７１)と錯体を形成する配位子[Ａ]と共
に好都合に使用され、磁気共鳴造影法または磁気共鳴生
体分光法における化学シフト剤として使用される。
【００２０】また賦形剤は、イットリウムおよび遷移系
列(原子番号２１〜２９)金属を包含する造影元素と共に
好都合に使用される。
列(原子番号２１〜２９)金属を包含する造影元素と共に
好都合に使用される。
【００２１】賦形剤および同様の物質を含む造影剤の上
記のような用途が好ましいが、この賦形剤はまたＸ線造
影、放射性核種造影および超音波造影において造影剤と
共に使用することができることは、医療診断技術者に評
価されることである。
記のような用途が好ましいが、この賦形剤はまたＸ線造
影、放射性核種造影および超音波造影において造影剤と
共に使用することができることは、医療診断技術者に評
価されることである。
【００２２】前記のようにＸ＝Ｘ'＝カルシウムである
賦形剤、組成物および方法が好ましく、これに加うるに
Ｌ'＝Ｌである賦形剤、組成物および方法が最も好まし
い。
賦形剤、組成物および方法が好ましく、これに加うるに
Ｌ'＝Ｌである賦形剤、組成物および方法が最も好まし
い。
【００２３】前記のように賦形剤[Ｉ]を含む造影剤は、
カルシウムまたは亜鉛の錯塩を金属キレート造影剤溶液
に加えることにより、容易に製造することができる。好
ましくはこのように製せられた溶液をpＨほぼ中性で保
持する。この賦形剤／造影剤組成物を組合わせ物として
あらかじめプレパッケージに包装するか、または本発明
の賦形剤を使用前に直接造影剤溶液に加えることができ
る。カルシウムまたは亜鉛の錯塩の造影剤に対する典型
的モル比は約０．０５〜１０％である。
カルシウムまたは亜鉛の錯塩を金属キレート造影剤溶液
に加えることにより、容易に製造することができる。好
ましくはこのように製せられた溶液をpＨほぼ中性で保
持する。この賦形剤／造影剤組成物を組合わせ物として
あらかじめプレパッケージに包装するか、または本発明
の賦形剤を使用前に直接造影剤溶液に加えることができ
る。カルシウムまたは亜鉛の錯塩の造影剤に対する典型
的モル比は約０．０５〜１０％である。
【００２４】
【実施例】次に実施例により本発明の特定な実施態様を
説明する。しかし本発明の範囲が実施例の細部に限定さ
れないことは理解されるべきである。
説明する。しかし本発明の範囲が実施例の細部に限定さ
れないことは理解されるべきである。
【００２５】実施例１ カルシウムビス[１,４,７,１０−テトラアザシクロドデ
カン−１,４,７−トリアセタトカルシウム(ＩＩ)]・Ｃa
[Ｃa(ＤＯ３Ａ）]2＊の製造:−ＤＯ３Ａ(２０ミリモ
ル、７．６７g)を水３２mlに溶解し、炭酸カルシウム３
２ミリモル(３．１８g)をゆっくり加える。溶液を８０
℃で２時間加熱還流し、これを室温に冷やして過剰量の
固体炭酸カルシウムを濾去する。この溶液をロータリー
エバポレーターで乾固し、７５℃減圧オーブン(５mmＨ
g)中に２４時間入れておく。９４％の収率でガラス様固
体を得る。 元素分析、Ｃa3Ｃ28Ｈ46Ｎ8Ｏ12(８％Ｈ2Ｏ)として 計算値:Ｃ,３８．５８;Ｈ,６．１５;Ｎ,１２．８５ 実測値:Ｃ,３８．１７;Ｈ,５．９９;Ｎ,１２．８３ ＊ＤＯ３Ａ＝１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１,４,７−トリアセテート
カン−１,４,７−トリアセタトカルシウム(ＩＩ)]・Ｃa
[Ｃa(ＤＯ３Ａ）]2＊の製造:−ＤＯ３Ａ(２０ミリモ
ル、７．６７g)を水３２mlに溶解し、炭酸カルシウム３
２ミリモル(３．１８g)をゆっくり加える。溶液を８０
℃で２時間加熱還流し、これを室温に冷やして過剰量の
固体炭酸カルシウムを濾去する。この溶液をロータリー
エバポレーターで乾固し、７５℃減圧オーブン(５mmＨ
g)中に２４時間入れておく。９４％の収率でガラス様固
体を得る。 元素分析、Ｃa3Ｃ28Ｈ46Ｎ8Ｏ12(８％Ｈ2Ｏ)として 計算値:Ｃ,３８．５８;Ｈ,６．１５;Ｎ,１２．８５ 実測値:Ｃ,３８．１７;Ｈ,５．９９;Ｎ,１２．８３ ＊ＤＯ３Ａ＝１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１,４,７−トリアセテート
【００２６】実施例２ カルシウムビス[１,４,７−トリス(カルボキシメチル)
−１０−(２'−ヒドロキシ)プロピル−１,４,７,１０−
テトラアザシクロドデカナトカルシウム(ＩＩ)]・Ｃa
[Ｃa(ＨＰ−ＤＯ３Ａ）］2＊の製造:−元素分析データ
により３．５％水含有配位子ＨＰ−ＤＯ３Ａ(０．５１
８g、１．２４ミリモル)を水１０ml(室温)に溶解し、こ
れに固体炭酸カルシウム(０．２０４g、２．０３ミリモ
ル)を、撹拌しながらゆっくり加える。濁った溶液を９
０℃で２．５時間加熱し、冷やし遠心分離し、濾過す
る。濾液を減圧下に蒸発乾固し、白色固体０．５６gを
得る。固体を水:アセトン(１:３(v／v))混合物中で再結
晶し、減圧下、室温で乾燥する。 元素分析、Ｃa3Ｃ34Ｈ58Ｎ8Ｏ14(１２％Ｈ2Ｏ)として、 計算値:Ｃ,３９．５０;Ｈ,６．８５;Ｎ,１０．８４ 実測値:Ｃ,３９．６６;Ｈ,６．８３;Ｎ,１０．７６ ＊ＨＰ−ＤＯ３Ａ＝１,４,７−トリス(カルボキシメチ
ル)−１０−(２'−ヒドロキシ)プロピル−１,４,７,１
０−テトラアザシクロドデカノエート
−１０−(２'−ヒドロキシ)プロピル−１,４,７,１０−
テトラアザシクロドデカナトカルシウム(ＩＩ)]・Ｃa
[Ｃa(ＨＰ−ＤＯ３Ａ）］2＊の製造:−元素分析データ
により３．５％水含有配位子ＨＰ−ＤＯ３Ａ(０．５１
８g、１．２４ミリモル)を水１０ml(室温)に溶解し、こ
れに固体炭酸カルシウム(０．２０４g、２．０３ミリモ
ル)を、撹拌しながらゆっくり加える。濁った溶液を９
０℃で２．５時間加熱し、冷やし遠心分離し、濾過す
る。濾液を減圧下に蒸発乾固し、白色固体０．５６gを
得る。固体を水:アセトン(１:３(v／v))混合物中で再結
晶し、減圧下、室温で乾燥する。 元素分析、Ｃa3Ｃ34Ｈ58Ｎ8Ｏ14(１２％Ｈ2Ｏ)として、 計算値:Ｃ,３９．５０;Ｈ,６．８５;Ｎ,１０．８４ 実測値:Ｃ,３９．６６;Ｈ,６．８３;Ｎ,１０．７６ ＊ＨＰ−ＤＯ３Ａ＝１,４,７−トリス(カルボキシメチ
ル)−１０−(２'−ヒドロキシ)プロピル−１,４,７,１
０−テトラアザシクロドデカノエート
【００２７】実施例３ カルシウム[１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン
−１,４,７,１０−テトラアセタトカルシウム(ＩＩ)]・
Ｃa[Ｃa(ＤＯＴＡ)]＊の製造:−ＤＯＴＡ(２０ミリモ
ル)を水４０mlに溶解し、ＣaＣＯ3(４４ミリモル)をゆ
っくり加える。この溶液を８０℃で２時間加熱還流し、
これを室温に冷やし、過剰量の固体ＣaＣＯ3を濾去す
る。溶液をロータリーエバポレーターで乾固し、７５℃
減圧オーブン(５mmＨg)中に２４時間入れて置く。白色
固体を得る。 ＊ＤＯＴＡ＝１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカ
ン−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"−テトラアセテート
−１,４,７,１０−テトラアセタトカルシウム(ＩＩ)]・
Ｃa[Ｃa(ＤＯＴＡ)]＊の製造:−ＤＯＴＡ(２０ミリモ
ル)を水４０mlに溶解し、ＣaＣＯ3(４４ミリモル)をゆ
っくり加える。この溶液を８０℃で２時間加熱還流し、
これを室温に冷やし、過剰量の固体ＣaＣＯ3を濾去す
る。溶液をロータリーエバポレーターで乾固し、７５℃
減圧オーブン(５mmＨg)中に２４時間入れて置く。白色
固体を得る。 ＊ＤＯＴＡ＝１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカ
ン−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ'"−テトラアセテート
【００２８】実施例４ トリカルシウムビス[Ｎ,Ｎ'−ビス[２−[ビス(カルボキ
シメチル)アミノ]エチル]グリシナトカルシウム(ＩＩ)]
・Ｃa3[Ｃa(ＤＴＰＡ)]2＊の製造:−ＤＴＰＡ(２０ミリ
モル)を水４０mlに溶解し、ＣaＣＯ3(５５ミリモル)を
ゆっくり加える。溶液を８０℃で２時間加熱還流し、室
温に冷やし、過剰量の固体ＣaＣＯ3を濾去する。溶液を
ロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、７５℃減圧オ
ーブン(５mmＨg)中に２４時間入れて置く。白色固体を
得る。 ＊ＤＴＰＡ＝Ｎ,Ｎ−ビス[２−[ビス(カルボキシメチ
ル)アミノ]エチル]グリシネート
シメチル)アミノ]エチル]グリシナトカルシウム(ＩＩ)]
・Ｃa3[Ｃa(ＤＴＰＡ)]2＊の製造:−ＤＴＰＡ(２０ミリ
モル)を水４０mlに溶解し、ＣaＣＯ3(５５ミリモル)を
ゆっくり加える。溶液を８０℃で２時間加熱還流し、室
温に冷やし、過剰量の固体ＣaＣＯ3を濾去する。溶液を
ロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、７５℃減圧オ
ーブン(５mmＨg)中に２４時間入れて置く。白色固体を
得る。 ＊ＤＴＰＡ＝Ｎ,Ｎ−ビス[２−[ビス(カルボキシメチ
ル)アミノ]エチル]グリシネート
【００２９】実施例５ 各試験化合物をチャールス・リバー(Ｃharles Ｒiver)
ＣＤ−１マウス(１８〜２３g、２５〜３５日)の尾静脈
(tail vein)にそれぞれ０．０２ml／gの量で注射する
ことにより、本発明の遊離金属、遊離配位子、金属キレ
ート造影剤および賦形剤の相対的毒性試験を行なった。
観察期間は１４日間である。結果を表１に示す。
ＣＤ−１マウス(１８〜２３g、２５〜３５日)の尾静脈
(tail vein)にそれぞれ０．０２ml／gの量で注射する
ことにより、本発明の遊離金属、遊離配位子、金属キレ
ート造影剤および賦形剤の相対的毒性試験を行なった。
観察期間は１４日間である。結果を表１に示す。
【００３０】表１ マウスに対する静脈内急性耐性(ＬＤ50値) 試験化合物:Ｇd(ＯＨ)3、ＤＯ３Ａ、ＤＯＴＡ、Ｇd(Ｄ
Ｏ３Ａ)、Ｇd(ＤＯ３Ａ)製剤、Ｇd(ＨＰ−ＤＯ３Ａ)、
Ｇd(ＨＰ−ＤＯ３Ａ)製剤、Ｃa[Ｃa(ＤＯ３Ａ)]2、Ｃa
[Ｃa(ＨＰ−ＤＯ３Ａ)]2およびＣaＣl2(生理的pＨ) 試験化合物 ＬＤ50(mＭol／kg) Ｇd(ＯＨ)3 ０．１ ＤＯ３Ａ ０．１２ ＨＰ−ＤＯ３Ａ ０．１１ ＤＯＴＡ ０．１８ Ｇd(ＤＯ３Ａ) ５．７ Ｇd(ＤＯ３Ａ)製剤(注a) ７．４(雄) ８．５(雌) Ｇd(ＨＰ−ＤＯ３Ａ) １０ Ｇd(ＨＰ−ＤＯ３Ａ)製剤(注b) １０．７(雄) １３．６(雌) Ｃa[Ｃa(ＤＯ３Ａ)]2 １．６ Ｃa[Ｃa(ＨＰ−ＤＯ３Ａ)]2 １．３ ＣaＣl2 １．５ 注a．この製剤は、Ｇd(ＤＯ３Ａ)０．５Ｍ;Ｃa[Ｃa(Ｄ
Ｏ３Ａ)]2０．２５mＭ;トリス緩衝液１０mＭ(pＨ７．
４)から成る。 b．この製剤は、Ｇd(ＨＰ−ＤＯ３Ａ)０．５Ｍ;Ｃa[Ｃa
(ＨＰ−ＤＯ３Ａ)]2０．２５mＭ;トリス緩衝液１０mＭ
(pＨ７．４)から成る。
Ｏ３Ａ)、Ｇd(ＤＯ３Ａ)製剤、Ｇd(ＨＰ−ＤＯ３Ａ)、
Ｇd(ＨＰ−ＤＯ３Ａ)製剤、Ｃa[Ｃa(ＤＯ３Ａ)]2、Ｃa
[Ｃa(ＨＰ−ＤＯ３Ａ)]2およびＣaＣl2(生理的pＨ) 試験化合物 ＬＤ50(mＭol／kg) Ｇd(ＯＨ)3 ０．１ ＤＯ３Ａ ０．１２ ＨＰ−ＤＯ３Ａ ０．１１ ＤＯＴＡ ０．１８ Ｇd(ＤＯ３Ａ) ５．７ Ｇd(ＤＯ３Ａ)製剤(注a) ７．４(雄) ８．５(雌) Ｇd(ＨＰ−ＤＯ３Ａ) １０ Ｇd(ＨＰ−ＤＯ３Ａ)製剤(注b) １０．７(雄) １３．６(雌) Ｃa[Ｃa(ＤＯ３Ａ)]2 １．６ Ｃa[Ｃa(ＨＰ−ＤＯ３Ａ)]2 １．３ ＣaＣl2 １．５ 注a．この製剤は、Ｇd(ＤＯ３Ａ)０．５Ｍ;Ｃa[Ｃa(Ｄ
Ｏ３Ａ)]2０．２５mＭ;トリス緩衝液１０mＭ(pＨ７．
４)から成る。 b．この製剤は、Ｇd(ＨＰ−ＤＯ３Ａ)０．５Ｍ;Ｃa[Ｃa
(ＨＰ−ＤＯ３Ａ)]2０．２５mＭ;トリス緩衝液１０mＭ
(pＨ７．４)から成る。
【００３１】このデータはＧd(ＤＯ３Ａ)(すなわち金属
キレート造影剤)およびカルシウム錯塩(すなわち賦形剤
が高い許容性を有することを例証するものである。それ
故本発明のカルシウム錯塩を賦形剤として使用すると
き、遊離金属および遊離配位子の量を著しく減少させ、
キレート造影剤または賦形剤の過剰量を使用しても良好
な許容性を有し、安全性を高めた造影方法論を提供する
ことができる。
キレート造影剤)およびカルシウム錯塩(すなわち賦形剤
が高い許容性を有することを例証するものである。それ
故本発明のカルシウム錯塩を賦形剤として使用すると
き、遊離金属および遊離配位子の量を著しく減少させ、
キレート造影剤または賦形剤の過剰量を使用しても良好
な許容性を有し、安全性を高めた造影方法論を提供する
ことができる。
【００３２】実施例６ 以下記載の操作により公知診断剤ガドテリドールと実施
例２の賦形剤を合体することにより次の新規診断剤組成
物を製造する: 成分 量(／ml) ガドテリドール(注１)(診断剤) ５５８．６mg カルテリドールカルシウム(注２) ０．４６mg (新規賦形剤) トロメタミン(緩衝液) １．２１mg １Ｎ・ＮaＯＨ溶液 pＨ調整に必要な量 １Ｎ・ＨＣl溶液 pＨ調節に必要な量 注射液用の水(ＵＳＰq．s．) １．０ml 注１．Ｇadoteridol:ガドリニウム(ＩＩＩ)１,４,７−
トリス(カルボキシメチル)−１０−(２'−ヒドロキシプ
ロピル)−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン ２．Ｃalteridol Ｃalcium:Ｃa[Ｃa(ＨＰ−ＤＯ３Ａ)]
2(実施例２の賦形剤)
例２の賦形剤を合体することにより次の新規診断剤組成
物を製造する: 成分 量(／ml) ガドテリドール(注１)(診断剤) ５５８．６mg カルテリドールカルシウム(注２) ０．４６mg (新規賦形剤) トロメタミン(緩衝液) １．２１mg １Ｎ・ＮaＯＨ溶液 pＨ調整に必要な量 １Ｎ・ＨＣl溶液 pＨ調節に必要な量 注射液用の水(ＵＳＰq．s．) １．０ml 注１．Ｇadoteridol:ガドリニウム(ＩＩＩ)１,４,７−
トリス(カルボキシメチル)−１０−(２'−ヒドロキシプ
ロピル)−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン ２．Ｃalteridol Ｃalcium:Ｃa[Ｃa(ＨＰ−ＤＯ３Ａ)]
2(実施例２の賦形剤)
【００３３】処理方法:必要な水約６０％を４８〜５２
℃に加温し、緩衝液(トロメタミン)と賦形剤(カルテリ
ドールカルシウム)を加えながら強く撹拌する。次いで
診断剤(ガドテリドール)をゆっくり加え、４８〜５２℃
を保持して約１時間撹拌を続ける。得られた溶液を２０
〜２５℃に冷やし、塩酸溶液および／または必要に応じ
て水酸化ナトリウム溶液を用いてpＨ７．３〜７．５(最
適７．４)に調節する。平衡保持剤としての水を加え、p
Ｈを再チェック／再調節する。、溶液を滅菌した０．２
μm膜に通して濾過した後、滅菌し、管理された室温(１
５〜３０℃)で保管する。
℃に加温し、緩衝液(トロメタミン)と賦形剤(カルテリ
ドールカルシウム)を加えながら強く撹拌する。次いで
診断剤(ガドテリドール)をゆっくり加え、４８〜５２℃
を保持して約１時間撹拌を続ける。得られた溶液を２０
〜２５℃に冷やし、塩酸溶液および／または必要に応じ
て水酸化ナトリウム溶液を用いてpＨ７．３〜７．５(最
適７．４)に調節する。平衡保持剤としての水を加え、p
Ｈを再チェック／再調節する。、溶液を滅菌した０．２
μm膜に通して濾過した後、滅菌し、管理された室温(１
５〜３０℃)で保管する。
【００３４】実施例７ ガドテリドールの代わりにドータレムすなわちＮ−メチ
ルグルカミン［Ｇd(ＤＯＴＡ)]を用い、カルテリドール
カルシウムの代わりに実施例３の賦形剤Ｃa[Ｃa(ＤＯＴ
Ａ)]を用い、実施例６の操作により、ドータレムを用い
た新規診断剤組成物を製造する。
ルグルカミン［Ｇd(ＤＯＴＡ)]を用い、カルテリドール
カルシウムの代わりに実施例３の賦形剤Ｃa[Ｃa(ＤＯＴ
Ａ)]を用い、実施例６の操作により、ドータレムを用い
た新規診断剤組成物を製造する。
【００３５】実施例８ ガドテリドールの代わりにマグネビストすなわち(Ｎ−
メチルグルカミン)2[Ｇd(ＤＴＰＡ)]を用い、カルテリ
ドールカルシウムの代わりに実施例４の賦形剤Ｃa3[Ｃa
(ＤＴＰＡ)]2を用い、実施例６の操作により、マグネビ
ストを用いた新規診断剤組成物を製造する。
メチルグルカミン)2[Ｇd(ＤＴＰＡ)]を用い、カルテリ
ドールカルシウムの代わりに実施例４の賦形剤Ｃa3[Ｃa
(ＤＴＰＡ)]2を用い、実施例６の操作により、マグネビ
ストを用いた新規診断剤組成物を製造する。
【００３６】実施例９ ガドテリドールの代わりにガドジアミド(Ｇadodiamide)
すなわちＧd(ＤＴＰＡ−ビスメチルアミド)を用い、実
施例２の方法論により製せられる賦形剤Ｃa[Ｃa(ＤＴＰ
Ａ−ビスメチルアミド)]2を用い、実施例６の操作によ
り、ガドジアミドを用いた新規診断剤組成物を製造す
る。
すなわちＧd(ＤＴＰＡ−ビスメチルアミド)を用い、実
施例２の方法論により製せられる賦形剤Ｃa[Ｃa(ＤＴＰ
Ａ−ビスメチルアミド)]2を用い、実施例６の操作によ
り、ガドジアミドを用いた新規診断剤組成物を製造す
る。
【００３７】実施例１０ ガドテリドールの代わりに造影剤ガドリニウムＤＴＰＡ
ビスモルホリノアミドを用い、実施例２の方法論により
製せられる賦形剤Ｃa[Ｃa(ＤＴＰＡビスモルホリノアミ
ド)]2を用い、実施例６の操作により、造影剤ガドリニ
ウムＤＴＰＡビスモルホリノアミドを用いる新規診断剤
組成物を製造する。
ビスモルホリノアミドを用い、実施例２の方法論により
製せられる賦形剤Ｃa[Ｃa(ＤＴＰＡビスモルホリノアミ
ド)]2を用い、実施例６の操作により、造影剤ガドリニ
ウムＤＴＰＡビスモルホリノアミドを用いる新規診断剤
組成物を製造する。
【００３８】実施例１１ ガドテリドールの代わりに造影剤ガドリニウム(ＤＴＰ
Ａ１,２−ジヒドロキシプロピルアミド)を用い、実施例
２の方法論により製せられる賦形剤Ｃa[Ｃa(ＤＴＰＡ
１,２−ジヒドロキシプロピルアミド)]2を用い、実施例
６の操作により、造影剤ガドリニウム(ＤＴＰＡ１,２−
ジヒドロキシプロピルアミド)のための新規診断剤組成
物を製造する。
Ａ１,２−ジヒドロキシプロピルアミド)を用い、実施例
２の方法論により製せられる賦形剤Ｃa[Ｃa(ＤＴＰＡ
１,２−ジヒドロキシプロピルアミド)]2を用い、実施例
６の操作により、造影剤ガドリニウム(ＤＴＰＡ１,２−
ジヒドロキシプロピルアミド)のための新規診断剤組成
物を製造する。
フロントページの続き (72)発明者 マイケル・エフ・ツイードル アメリカ合衆国ニュージャージー州プリ ンストン、ライブラリー・プレイス72番 (56)参考文献 特開 昭63−145239（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−275583（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−104588（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−160789（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−52764（ＪＰ，Ａ) 国際公開90／1024（ＷＯ，Ａ１) 国際公開90／3804（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 49/00 A61K 51/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (46)
- 【請求項１】 金属イオンＭが有機配位子Ｌと結合して
形成される金属キレート造影剤Ｍ(Ｌ)のための賦形剤で
あって、式: 【化１】 [式中、ＸおよびＸ'はそれぞれ個別にカルシウムまたは
亜鉛から選ばれる。Ｌ'は、Ｌであるか、またはカルシ
ウムもしくは亜鉛との親和性よりＭとの親和性の大なる
他の有機配位子であることができる有機配位子を表わ
す。mおよびnはそれぞれ個別に１、２または３を表わ
す]で示される賦形剤。 - 【請求項２】 Ｘ＝Ｘ'＝カルシウムである請求項１記
載の賦形剤。 - 【請求項３】 ＬおよびＬ'がそれぞれ個別に線形およ
び大環状ポリアミノポリカルボン酸およびその誘導体か
ら選ばれる請求項１記載の賦形剤。 - 【請求項４】 ＬおよびＬ'がそれぞれ個別に式: 【化２】 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ個別に水素、アルキル、アリー
ルアルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシアルキ
ル、ヒドロキシアルコキシ、 【化３】 Ｎ(Ｒ4）2、ＣＮ(ここにＲ4はアルキルまたはヒドロキ
シアルキル)、ヒドロキシアルコキシ、 【化４】 【化５】 (ここにＡはアニオン)、 【化６】 【化７】 、nおよびmは０または１〜５の整数、Ｒ3は水素、ヒド
ロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、アリール、ア
リールアルキルまたはヒドロキシアルコキシ、Ｘはクロ
ロ、ブロモまたはヨードである)を表わす]で示される化
合物から選ばれる請求項１記載の賦形剤。 - 【請求項５】 ＬおよびＬ'がそれぞれ個別に式: 【化８】 または 【化９】 [式中、Ｘは−ＣＯＯＹ、ＰＯ3ＨＹまたは−ＣＯＮＨＯ
Ｙ; Ｙは水素原子、金属イオン等価物および／または無機塩
基もしくは有機塩基またはアミノ酸の生理学的生体適合
性カチオン; Ａは 【化５４】 (基中、Ｘは前記と同意義); 各Ｒ1は水素またはメチル; Ｒ2およびＲ3は共に合してトリメチレン基もしくはテト
ラメチレン基、またはそれぞれ個別に水素原子、低級ア
ルキル基(たとえば炭素数１〜８)、フェニル基、ベンジ
ル基、あるいはＲ2が水素原子であってＲ3が−(ＣＨ2)p
−Ｃ6Ｈ4−Ｗ−protein(基中、pは０または１、Ｗは−
ＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ2−または−ＮＨＣＳ−、prote
inはタンパク残基); mは１、２または３; Ｚは酸素原子もしくは硫黄原子またはＮＣＨ2Ｘもしく
はＮＣＨ2ＣＨ2ＯＲ4基(基中、Ｘは前記と同意義、Ｒ4
はＣ1〜8アルキル); ＶはＸまたは−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ(ＣＨ2)nＸもし
くは−ＣＯＢ(基中、Ｘは前記と同意義、Ｂはタンパク
残基または脂質残基、nは１〜１２の整数)、あるいはＲ
1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素であるときＶはその双
方を合して形成される式: 【化１０】 で示される基(基中、Ｘは前記と同意義、wは１、２また
は３)を表わす。ただし置換基Ｙの少なくとも２個は原
子番号２１〜２９、４２、４４または５７〜８３を有す
る元素の金属イオン等価物である]で示される化合物か
ら選ばれる請求項１記載の賦形剤。 - 【請求項６】 ＬおよびＬ'がそれぞれ個別に式: 【化１１】 [式中、ＹはＮまたはＰ; Ａ1およびＡ2はそれぞれ任意に分枝したＣ2〜Ｃ6アルキ
レン; Ｕ1、Ｕ2、Ｕ3およびＵ4はそれぞれ単結合または任意に
分枝したＣ1〜6アルキレン; Ｄ1、Ｄ2、Ｄ3およびＤ4はそれぞれＯ、Ｓ、Ｃ1〜6アル
キレンまたはＮＲ7; Ｒ7は水素または末端基ＣＯＯＲ1を有するＣ1〜4アルキ
レン; Ｒ1は水素または金属イオン等価物; Ｄ5はＤ1またはＣＨＲ5(基中、Ｒ5は水素または任意に
不飽和のＣ1〜20アルキレンであることができ、該Ｃ1〜
20アルキレンはイミノ、フェニレンオキシ、フェニレン
イミノ、アミド、エステル、Ｏ、Ｓおよび／または任意
にＯＨ、ＳＨ、イミノおよび／またはアミノで置換され
たＮを包含することができ、かつ任意に巨大分子Ｂに結
合した末端官能基を有することができる); sおよびtはそれぞれ０〜５; Ｒ2は水素、任意に置換されたＣ1〜16アルキル、アシ
ル、アシルアルキル(ＯＨまたは低級アルコキシ置換基
１個ないしそれ以上で任意に置換された基)、−ＣＨ2−
Ｘ−Ｖ、ＢまたはＣＨ2ＣＯＢ(基中、ＸはＣＯ、ＯＨま
たは低級アルコキシ基１個ないしそれ以上で任意に置換
され、任意に分枝したＣ1〜10アルキレン、または鎖中
にＯが介在し任意に分枝したＣ2〜23アルキレン); ＶはＮＲ3Ｒ4またはＣＯＯＲ6; Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素、ＯＨまたは低級アルコキ
シ基１個ないしそれ以上で任意に置換されたＣ1〜16ア
ルキル、またはＲ3およびＲ4は双方を合して形成される
任意に他の異項原子を含む５〜６員異項環基; Ｒ6は水素、飽和、不飽和、線形、分枝状もしくは環状
Ｃ1〜16のヒドロカルビル、アリールまたはアルアルキ
ルであって、 Ｒ2またはＲ3は、任意に末端カルボニル基を有し任意に
ＯまたはＲ1カルボキシメチルイミノ基１個ないしそれ
以上が鎖中に介在するか、またはＯＨ、低級アルコキシ
もしくはカルボキシ(低級)アルキル基１個ないしそれ以
上で置換されたＣ2〜20アルキレンにより式: 【化１２】 で示される第２の巨大分子(この第２の巨大分子Ｄ'は巨
大分子Ｄと同一であるかもしくは異なることができる)
に結合することができる]で示される化合物から選ばれ
る請求項１記載の賦形剤。 - 【請求項７】 ＬおよびＬ'が個別に１,４,７,１０−テ
トラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸、１,４,
７−トリス(カルボキシメチル)−１０−(２'−ヒドロキ
シプロピル)−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカ
ン、Ｎ,Ｎ−ビス[２−[ビス(カルボキシメチル)アミノ]
エチル]グリシン、ＤＴＰＡ−ビスメチルアミド、１,
４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,１
０−テトラ酢酸、ＤＴＰＡ−ビスモルホリノアミドおよ
びＤＴＰＡ−ビス１,２−ジヒドロキシプロピルアミド
から選ばれる請求項１記載の賦形剤。 - 【請求項８】 ＬおよびＬ'が同一の有機配位子である
請求項１記載の賦形剤。 - 【請求項９】 金属イオンＭが有機配位子Ｌと結合して
形成される錯体;式: 【化１３】 [式中、ＸおよびＸ'はそれぞれ個別にカルシウムまたは
亜鉛から選ばれる。Ｌ'は、Ｌであるか、またはカルシ
ウムもしくは亜鉛との親和性よりＭとの親和性の大なる
他の有機配位子であることができる有機配位子を表わ
す。mおよびnはそれぞれ個別に１、２または３を表わ
す]で示される錯塩賦形剤;およびこれらのための薬学的
に許容される担体;から成る磁気共鳴、Ｘ線、超音波お
よび放射診断上の造影に用いる造影剤組成物。 - 【請求項１０】 ＸおよびＸ'がそれぞれカルシウムで
ある請求項９記載の組成物。 - 【請求項１１】 ＬおよびＬ'がそれぞれ個別に線形お
よび大環状ポリアミノポリカルボン酸ならびにその誘導
体から選ばれる請求項９記載の組成物。 - 【請求項１２】 ＬおよびＬ'がそれぞれ個別に式; 【化１４】 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ個別に水素、アルキル、アリ
ールアルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシアル
キル、ヒドロキシアルコキシ、 【化１５】 Ｎ(Ｒ4)2、ＣＮ(ここにＲ4はアルキルまたはヒドロキシ
アルキル)、ヒドロキシアルコキシ、 【化１６】 【化１７】 (ここにＡはアニオン） 【化１８】 【化１９】 、ｎおよびmは０または１〜５の整数、Ｒ3は水素、ヒド
ロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、アリール、ア
リールアルキルまたはヒドロキシアルコキシ、Ｘはクロ
ロ、ブロモまたはヨードである)を表わす]で示される化
合物から選ばれる請求項９記載の組成物。 - 【請求項１３】 ＬおよびＬ'がそれぞれ個別に式: 【化２０】 または 【化２１】 [式中、Ｘは−ＣＯＯＹ、ＰＯ3ＨＹまたは−ＣＯＮＨＯ
Ｙ; Ｙは水素原子、金属イオン等価物および／または無機塩
基もしくは有機塩基またはアミノ酸の生理学的生体適合
性カチオン; Ａは 【化５５】 (基中、Ｘは前記と同意義); 各Ｒ1は水素またはメチル; Ｒ2およびＲ3は共に合してトリメチレン基もしくはテト
ラメチレン基、またはそれぞれ個別に水素原子、低級ア
ルキル基(たとえば炭素数１〜８)、フェニル基、ベンジ
ル基、あるいはＲ2が水素原子であってＲ3が−(ＣＨ2)p
−Ｃ6Ｈ4−Ｗ−protein(基中、pは０または１、Ｗは−
ＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ2−または−ＮＨＣＳ−、prote
inはタンパク残基); mは１、２または３; Ｚは酸素原子もしくは硫黄原子またはＮＣＨ2Ｘもしく
はＮＣＨ2ＣＨ2ＯＲ4基(基中、Ｘは前記と同意義、Ｒ4
はＣ1〜8アルキル); ＶはＸまたは−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ(ＣＨ2)nＸもし
くは−ＣＯＢ(基中、Ｘは前記と同意義、Ｂはタンパク
残基または脂質残基、nは１〜１２の整数)、あるいはＲ
1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素であるときＶはその双
方を合して形成される式: 【化２２】 で示される基(基中、Ｘは前記と同意義、wは１、２また
は３)を表わす。ただし置換基Ｙの少なくとも２個は原
子番号２１〜２９、４２、４４または５７〜８３を有す
る元素の金属イオン等価物である]で示される化合物か
ら選ばれる請求項９記載の組成物。 - 【請求項１４】 ＬおよびＬ'がそれぞれ個別に式: 【化２３】 [式中、ＹはＮまたはＰ; Ａ1およびＡ2はそれぞれ任意に分枝したＣ2〜Ｃ6アルキ
レン; Ｕ1、Ｕ2、Ｕ3およびＵ4はそれぞれ単結合または任意に
分枝したＣ1〜6アルキレン; Ｄ1、Ｄ2、Ｄ3およびＤ4はそれぞれＯ、Ｓ、Ｃ1〜6アル
キレンまたはＮＲ7; Ｒ7は水素または末端基ＣＯＯＲ1を有するＣ1〜4アルキ
レン; Ｒ1は水素または金属イオン等価物; Ｄ5はＤ1またはＣＨＲ5(基中、Ｒ5は水素または任意に
不飽和のＣ1〜20アルキレンであることができ、該Ｃ1〜
20アルキレンはイミノ、フェニレンオキシ、フェニレン
イミノ、アミド、エステル、Ｏ、Ｓおよび／または任意
にＯＨ、ＳＨ、イミノおよび／またはアミノで置換され
たＮを包含することができ、かつ任意に巨大分子Ｂに結
合した末端官能基を有することができる); sおよびtはそれぞれ０〜５; Ｒ2は水素、任意に置換されたＣ1〜16アルキル、アシ
ル、アシルアルキル(ＯＨまたは低級アルコキシ置換基
１個ないしそれ以上で任意に置換された基)、−ＣＨ2−
Ｘ−Ｖ、ＢまたはＣＨ2ＣＯＢ(基中、ＸはＣＯ、ＯＨま
たは低級アルコキシ基１個ないしそれ以上で任意に置換
され、任意に分枝したＣ1〜10アルキレン、または鎖中
にＯが介在し任意に分枝したＣ2〜23アルキレン); ＶはＮＲ3Ｒ4またはＣＯＯＲ6; Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素、ＯＨまたは低級アルコキ
シ基１個ないしそれ以上で任意に置換されたＣ1〜16ア
ルキル、またはＲ3およびＲ4は双方を合して形成される
任意に他の異項原子を含む５〜６員異項環基; Ｒ6は水素、飽和、不飽和、線形、分枝状もしくは環状
Ｃ1〜16のヒドロカルビル、アリールまたはアルアルキ
ルであって、 Ｒ2またはＲ3は、任意に末端カルボニル基を有し任意に
ＯまたはＲ1カルボキシメチルイミノ基１個ないしそれ
以上が鎖中に介在するか、またはＯＨ、低級アルコキシ
もしくはカルボキシ(低級)アルキル基１個ないしそれ以
上で置換されたＣ2〜20アルキレンにより式: 【化２４】 で示される第２の巨大分子(この第２の巨大分子Ｄ'は巨
大分子Ｄと同一であるかもしくは異なることができる)
に結合することができる]で示される化合物から選ばれ
る請求項９記載の組成物。 - 【請求項１５】 ＬおよびＬ'が個別に１,４,７,１０−
テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸、１,
４,７−トリス(カルボキシメチル)−１０−(２'−ヒド
ロキシプロピル)−１,４,７,１０−テトラアザシクロド
デカン、Ｎ,Ｎ−ビス[２−[ビス(カルボキシメチル)ア
ミノ]エチル]グリシン、ＤＴＰＡ−ビスメチルアミド、
１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,
１０−テトラ酢酸、ＤＴＰＡ−ビスモルホリノアミドお
よびＤＴＰＡ−ビス１,２−ジヒドロキシプロピルアミ
ドから選ばれる請求項９記載の組成物。 - 【請求項１６】 ＬおよびＬ'が同一の有機配位子であ
る請求項９記載の組成物。 - 【請求項１７】 錯塩賦形剤の金属キレート造影剤錯体
に対するモル比が約０．０５〜１０％である請求項９記
載の組成物。 - 【請求項１８】 金属イオンが常磁性金属原子、ランタ
ニド系列元素、イットリウムおよび遷移系列元素から選
ばれる請求項９記載の組成物。 - 【請求項１９】 常磁性金属がガドリニウム(ＩＩＩ)、
ジスプロシウム(ＩＩＩ)、マンガン(ＩＩ)、マンガン
(ＩＩＩ)、クロム(ＩＩＩ)、鉄(ＩＩ)および鉄(ＩＩＩ)
から選ばれる請求項１８記載の組成物。 - 【請求項２０】 金属イオンが有機配位子と結合して形
成される錯体がガドリニウム(ＩＩＩ)１,４,７−トリス
(カルボキシメチル)−１０−(２'−ヒドロキシプロピ
ル)−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン、賦形
剤がカルシウムビス[１,４,７−トリス(カルボキシメチ
ル)−１０−(２'−ヒドロキシプロピル)−１,４,７,１
０−テトラアザシクロドデカナトカルシウム(ＩＩ)]で
ある請求項９記載の組成物。 - 【請求項２１】 金属イオンが有機配位子と結合して形
成される錯体がＮ−メチルグルカミンガドリニウム(Ｉ
ＩＩ)１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ,
Ｎ',Ｎ",Ｎ'"−テトラ酢酸、賦形剤がカルシウム[１,
４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,１
０−テトラアセタトカルシウム(ＩＩ)]である請求項９
記載の組成物。 - 【請求項２２】 金属イオンが有機配位子と結合して形
成される錯体がジ−Ｎ−メチルグルカミニウムガドリニ
ウム(ＩＩＩ)Ｎ,Ｎ−ビス[２−[ビス(カルボキシメチ
ル)アミノ]エチル]グリシン、賦形剤がカルシウムビス
[ジエチレントリアミン−Ｎ,Ｎ',Ｎ',Ｎ",Ｎ"−ペンタ
アセタトカルシウム(ＩＩ)]である請求項９記載の組成
物。 - 【請求項２３】 金属イオンが有機配位子と結合して形
成される錯体がジエチレントリアミンペンタアセタト−
ビスメチルアミド−ガドリニウム(ＩＩＩ)、賦形剤がカ
ルシウムビス[ジエチレントリアミン−Ｎ,Ｎ',Ｎ',Ｎ",
Ｎ"−ペンタアセタトビスメチルアミド−カルシウム(Ｉ
Ｉ)]である請求項９記載の組成物。 - 【請求項２４】 金属イオンが有機配位子と結合して形
成される錯体がガドリニウム(ＩＩＩ)１,４,７,１０−
テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸、賦形
剤がカルシウムビス[１,４,７,１０−テトラアザシクロ
ドデカン−１,４,７−トリアセタトカルシウム(ＩＩ)]
である請求項９記載の組成物。 - 【請求項２５】 金属イオンが有機配位子と結合して形
成される錯体がガドリニウム(ＩＩＩ)ＤＴＰＡビスモル
ホリノアミド、賦形剤がカルシウムビス[ＤＴＰＡ−ビ
スモルホリノアミドカルシウム(ＩＩ)]である請求項９
記載の組成物。 - 【請求項２６】 金属イオンが有機配位子と結合して形
成される錯体がガドリニウム(ＩＩＩ)ＤＴＰＡビス１,
２−ジヒドロキシプロピルアミド、賦形剤がカルシウム
ビス[ＤＴＰＡビス１,２−ジヒドロキシプロピルアミド
カルシウム(ＩＩ)]である請求項９記載の組成物。 - 【請求項２７】 ガドリニウム(ＩＩＩ)１,４,７−トリ
ス(カルボキシメチル)−１０−(２'−ヒドロキシプロピ
ル)−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカンである
金属キレート;カルシウムビス[１,４,７−トリス(カル
ボキシメチル)−１０−(２'−ヒドロキシプロピル)−
１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカナトカルシウ
ム(ＩＩ)]である賦形剤;緩衝剤;組成物のpＨを所望の値
に調節するのに充分な酸および／または塩基溶液;およ
び水;から成る造影剤組成物。 - 【請求項２８】 金属イオンＭが有機配位子Ｌと結合し
て形成される錯体およびそのための薬学的に許容される
担体から成る、診断的造影方法において使用される造影
剤組成物であって、式: 【化２５】 [式中、ＸおよびＸ'はそれぞれ個別にカルシウムまたは
亜鉛から選ばれる。Ｌ'は、Ｌであるか、またはカルシ
ウムもしくは亜鉛との親和性よりＭとの親和性の大なる
他の有機配位子であることができる有機配位子を表わ
す。mおよびnはそれぞれ個別に１、２または３を表わ
す]で示される賦形剤を含有したことを特徴とする造影
剤組成物。 - 【請求項２９】 ＸおよびＸ'がそれぞれカルシウムで
ある請求項２８記載の組成物。 - 【請求項３０】 ＬおよびＬ'がそれぞれ個別に線形お
よび大環状ポリアミノポリカルボン酸ならびにその誘導
体から選ばれる請求項２８記載の組成物。 - 【請求項３１】 ＬおよびＬ'がそれぞれ個別に式: 【化２６】 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ個別に水素、アルキル、アリ
ールアルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシアル
キル、ヒドロキシアルコキシ、 【化２７】 Ｎ(Ｒ4）2、ＣＮ(ここにＲ4はアルキルまたはヒドロキ
シアルキル)、ヒドロキシアルコキシ、 【化２８】 【化２９】 (ここにＡはアニオン)、 【化３０】 【化３１】 、nおよびmは０または１〜５の整数、Ｒ3は水素、ヒド
ロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、アリール、ア
リールアルキルまたはヒドロキシアルコキシ、Ｘはクロ
ロ、ブロモまたはヨードである)を表わす]で示される化
合物から選ばれる請求項２８記載の組成物。 - 【請求項３２】 ＬおよびＬ'がそれぞれ個別に式: 【化３２】 または 【化３３】 [式中、Ｘは−ＣＯＯＹ、ＰＯ3ＨＹまたは−ＣＯＮＨＯ
Ｙ; Ｙは水素原子、金属イオン等価物および／または無機塩
基もしくは有機塩基またはアミノ酸の生理学的生体適合
性カチオン; Ａは 【化５６】 (基中、Ｘは前記と同意義); 各Ｒ1は水素またはメチル; Ｒ2およびＲ3は共に合してトリメチレン基もしくはテト
ラメチレン基、またはそれぞれ個別に水素原子、低級ア
ルキル基(たとえば炭素数１〜８)、フェニル基、ベンジ
ル基、あるいはＲ2が水素原子であってＲ3が−(ＣＨ2)p
−Ｃ6Ｈ4−Ｗ−protein(基中、pは０または１、Ｗは−
ＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ2−または−ＮＨＣＳ−、prote
inはタンパク残基); mは１、２または３; Ｚは酸素原子もしくは硫黄原子またはＮＣＨ2Ｘもしく
はＮＣＨ2ＣＨ2ＯＲ4基(基中、Ｘは前記と同意義、Ｒ4
はＣ1〜8アルキル); ＶはＸまたは−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ(ＣＨ2)nＸもし
くは−ＣＯＢ(基中、Ｘは前記と同意義、Ｂはタンパク
残基または脂質残基、nは１〜１２の整数)、あるいはＲ
1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素であるときＶはその双
方を合して形成される式: 【化３４】 で示される基(基中、Ｘは前記と同意義、wは１、２また
は３)を表わす。ただし置換基Ｙの少なくとも２個は原
子番号２１〜２９、４２、４４または５７〜８３を有す
る元素の金属イオン等価物を表わす]で示される化合物
から選ばれる請求項２８記載の組成物。 - 【請求項３３】 ＬおよびＬ'がそれぞれ個別に式: 【化３５】 [式中、ＹはＮまたはＰ; Ａ1およびＡ2はそれぞれ任意に分枝したＣ2〜Ｃ6アルキ
レン; Ｕ1、Ｕ2、Ｕ3およびＵ4はそれぞれ単結合または任意に
分枝したＣ1〜6アルキレン; Ｄ1、Ｄ2、Ｄ3およびＤ4はそれぞれＯ、Ｓ、Ｃ1〜6アル
キレンまたはＮＲ7; Ｒ7は水素または末端基ＣＯＯＲ1を有するＣ1〜4アルキ
レン; Ｒ1は水素または金属イオン等価物; Ｄ5はＤ1またはＣＨＲ5(基中、Ｒ5は水素または任意に
不飽和のＣ1〜20アルキレンであることができ、該Ｃ1〜
20アルキレンはイミノ、フェニレンオキシ、フェニレン
イミノ、アミド、エステル、Ｏ、Ｓおよび／または任意
にＯＨ、ＳＨ、イミノおよび／またはアミノで置換され
たＮを包含することができ、かつ任意に巨大分子Ｂに結
合した末端官能基を有することができる); sおよびtはそれぞれ０〜５; Ｒ2は水素、任意に置換されたＣ1〜16アルキル、アシ
ル、アシルアルキル(ＯＨまたは低級アルコキシ置換基
１個ないしそれ以上で任意に置換された基)、−ＣＨ2−
Ｘ−Ｖ、ＢまたはＣＨ2ＣＯＢ(基中、ＸはＣＯ、ＯＨま
たは低級アルコキシ基１個ないしそれ以上で任意に置換
され、任意に分枝したＣ1〜10アルキレン、または鎖中
にＯが介在し任意に分枝したＣ2〜23アルキレン); ＶはＮＲ3Ｒ4またはＣＯＯＲ6; Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素、ＯＨまたは低級アルコキ
シ基１個ないしそれ以上で任意に置換されたＣ1〜16ア
ルキル、またはＲ3およびＲ4は双方を合して形成される
任意に他の異項原子を含む５〜６員異項環基; Ｒ6は水素、飽和、不飽和、線形、分枝状もしくは環状
Ｃ1〜16のヒドロカルビル、アリールまたはアルアルキ
ルであって、 Ｒ2またはＲ3は、任意に末端カルボニル基を有し任意に
ＯまたはＲ1カルボキシメチルイミノ基１個ないしそれ
以上が鎖中に介在するか、またはＯＨ、低級アルコキシ
もしくはカルボキシ(低級)アルキル基１個ないしそれ以
上で置換されたＣ2〜20アルキレンにより式: 【化３６】 で示される第２の巨大分子(この第２のの巨大分子Ｄ'は
巨大分子Ｄと同一であるかもしくは異なることができ
る)に結合することができる]で示される化合物から選ば
れる請求項２８記載の組成物。 - 【請求項３４】 ＬおよびＬ'がそれぞれ個別に１,４,
７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ
酢酸、１,４,７−トリス(カルボキシメチル)−１０−
(２'−ヒドロキシプロピル)−１,４,７,１０−テトラア
ザシクロドデカン、Ｎ,Ｎ−ビス[２−[ビス(カルボキシ
メチル)アミノ]エチル]グリシン、ＤＴＰＡ−ビスメチ
ルアミド、１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン
−１,４,７,１０−テトラ酢酸、ＤＴＰＡ−ビスモルホ
リノアミドおよびＤＴＰＡ−ビス１,２−ジヒドロキシ
プロピルアミドから選ばれる請求項２８記載の組成物。 - 【請求項３５】 ＬおよびＬ'が同一の有機配位子であ
る請求項２８記載の組成物。 - 【請求項３６】 賦形剤の金属キレート造影剤錯体に対
するモル比が約０．０５〜１０％である請求項２８記載
の組成物。 - 【請求項３７】 金属イオンが常磁性金属原子、ランタ
ニド系列元素、イットリウムおよび遷移系列元素から選
ばれる請求項２８記載の組成物。 - 【請求項３８】 常磁性金属がガドリニウム(ＩＩＩ)、
八面体マンガン(ＩＩ)、クロム(ＩＩＩ)、および鉄(Ｉ
ＩＩ)である請求項２８記載の組成物。 - 【請求項３９】 金属イオンが有機配位子と結合して形
成される錯体がガドリニウム(ＩＩＩ)１,４,７−トリス
(カルボキシメチル)−１０−(２'−ヒドロキシプロピ
ル)−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン、賦形
剤がカルシウムビス[１,４,７−トリス(カルボキシメチ
ル)−１０−(２'−ヒドロキシプロピル)−１,４,７,１
０−テトラアザシクロドデカナトカルシウム(ＩＩ)]で
ある請求項２８記載の組成物。 - 【請求項４０】 金属イオンが有機配位子と結合して形
成される錯体がＮ−メチルグルカミンガドリニウム(Ｉ
ＩＩ)１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ,
Ｎ',Ｎ",Ｎ'"−テトラ酢酸、賦形剤がカルシウム[１,
４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,１
０−テトラアセタトカルシウム(ＩＩ)]である請求項２
８記載の組成物。 - 【請求項４１】 金属イオンが有機配位子と結合して形
成される錯体がジ−Ｎ−メチルグルカミンガドリニウム
(ＩＩＩ)Ｎ,Ｎ−ビス[２−[ビス(カルボキシメチル)ア
ミノ]エチル]グリシン、賦形剤がカルシウムビス[ジエ
チレントリアミン−Ｎ,Ｎ',Ｎ',Ｎ",Ｎ"−ペンタアセタ
トカルシウム(ＩＩ)]である請求項２８記載の組成物。 - 【請求項４２】 金属イオンが有機配位子と結合して形
成される錯体がガドリニウム(ＩＩＩ)Ｎ,Ｎ−ビス[２−
[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]グリシン−ビ
スメチルアミド、賦形剤がカルシウムビス[ジエチレン
トリアミン−Ｎ,Ｎ',Ｎ',Ｎ",Ｎ"−ペンタアセタトビス
メチルアミドカルシウム(ＩＩ)]である請求項２８記載
の組成物。 - 【請求項４３】 金属イオンが有機配位子と結合して形
成される錯体がガドリニウム(ＩＩＩ)１,４,７,１０−
テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸、賦形
剤がカルシウムビス[１,４,７,１０−テトラアザシクロ
ドデカン−１,４,７−トリアセタトカルシウム(ＩＩ)]
である請求項２８記載の組成物。 - 【請求項４４】 金属イオンが有機配位子と結合して形
成される錯体がガドリニウム(ＩＩＩ)ＤＴＰＡビスモル
ホリノアミド、賦形剤がカルシウムビス[ＤＴＰＡ−ビ
スモルホリノアミドカルシウム(ＩＩ)]である請求項２
８記載の組成物。 - 【請求項４５】 金属イオンが有機配位子と結合して形
成される錯体がガドリニウム(ＩＩＩ)ＤＴＰＡビス１,
２−ジヒドロキシプロピルアミド、賦形剤がカルシウム
ビス[ＤＴＰＡビス１,２−ジヒドロキシプロピルアミド
カルシウム(ＩＩ)]である請求項２８記載の組成物。 - 【請求項４６】 ガドリニウム(ＩＩＩ)１,４,７−トリ
ス(カルボキシメチル)−１０−(２'−ヒドロキシプロピ
ル)−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカンである
金属キレート;カルシウムビス[１,４,７−トリス(カル
ボキシメチル)−１０−(２'−ヒドロキシプロピル)−
１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカナトカルシウ
ム(ＩＩ)]である賦形剤;緩衝剤;造影剤組成物のpＨを所
望の値に調節するのに充分な酸溶液および／または塩基
溶液;および水;から成る請求項２８記載の組成物。
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