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JP3152941B2 - スピロ環式ドーパミンレセプターサブタイプリガンド - Google Patents

スピロ環式ドーパミンレセプターサブタイプリガンド

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JP3152941B2
JP3152941B2 JP51143198A JP51143198A JP3152941B2 JP 3152941 B2 JP3152941 B2 JP 3152941B2 JP 51143198 A JP51143198 A JP 51143198A JP 51143198 A JP51143198 A JP 51143198A JP 3152941 B2 JP3152941 B2 JP 3152941B2
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ファイザー インク．
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、D4−ドーパミンレセプターに対して優先性
を有するドーパミンレセプターサブタイプリガンドであ
り、薬理学的に活性な新規トランス−ピペラジン−１−
イル−スピロ［シクロヘキサン−1,1′−イソベンゾフ
ラン］誘導体に関する。これらの化合物は、以下におい
て説明する中枢性ドーパミン作動活性を示し、ドーパミ
ン系障害（例えば、分裂病性及び分裂感情性障害、運動
不能症、痴呆症、パーキンソン病、吐き気、双極性障
害、嘔吐、晩発性ジスキネジー、神経弛緩剤による錐体
外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、高プロリン血
症、並びに無月経）の治療及び／又は予防に有用であ
る。
スピロ環式シクロヘキサン系の生物学的活性に関する
記載は、わずかしか存在しない。例えば、米国特許第39
32425号、米国特許第4025558号、及び米国特許第401020
1号各明細書において、D.Lednicerが、精神安定作用を
有し、従って不安及び精神分裂病において有用であり、
そして投与することによって攻撃的行為及び低血圧を減
少することができる一連のスピロ環式シクロヘキシルア
ミン誘導体について言及している。また、米国特許第54
03846号明細書において、John J.Baldwinらは、スピロ
環式ベンゾピラノ誘導体について言及している。前記誘
導体は、カリウムチャンネルブロック作用に関して研究
されており、そしてタイプIIIの抗不整脈活性を示すこ
とが発見されている。国際特許出願PCT/US95/05940号明
細書中において、同じ発見者のJohn J.Baldwinは、カ
リウムチャンネル、アドレナリンレセプター、ドーパミ
ンレセプター、及びシグマ−オピオイドレセプターに対
するリガンドを含有する化学的ライブラリーの組合せを
構成する一部として、一連のスピロ環式ジヒドロベンゾ
ピラノ誘導体について言及している。また、このライブ
ラリーを、生物学的活性剤（例えば、緑内障の治療に有
用な炭酸脱水酵素の阻害剤）の同定に用いることにも言
及している。Lawrence L.Martinは、「J.Med.Chem.,2
4,pg.617−621,1981」中に、ジアルキルアミノ置換基を
含む一連のスピロイソベンゾフラン誘導体の合成方法に
ついて記載し、また、中枢的に作用するセロチン作動剤
（serotinergic agent）としてのこれらの薬剤の活性
について言及している。同様に、William E.Parham
は、「J.Org.Chem.,41,pg.2628−2633,1976」中に、一
連のスピロ［イソベンゾフラン−（3H）,4′ピペリジン
誘導体の合成方法、並びにそれらの抗うつ剤及び抗精神
病剤としての有用性を示唆する生物学的活性について記
載している。米国特許第5352678号明細書は、一連のド
ーパミン作動性シクロヘキサン誘導体、並びに抗虚血剤
及び抗精神病剤としてのそれらの利用について言及して
いる。
米国特許第5352678号（1994年10月４日発行）明細書
は、ドーパミン作動性シクロヘキサン誘導体、並びに抗
虚血剤及び抗精神病剤としてのそれらの利用について言
及している。
国際特許出願WO94/19367号公報（1994年９月１日公
開）は、スピロピペリジン誘導体及びそれらが有する内
因性ホルモンレベルを増加させる能力について言及して
いる。
従って、ドーパミンレセプラーが動物の体内における
多くの機能にとって重要であることが、一般的に知られ
ている。例えば、これらのレセプターの改変された機能
が、精神病、薬剤嗜癖、強迫障害、双極性障害、視覚、
嘔吐、睡眠、食事、学習、記憶、性的行為、免疫反応調
節、及び血圧の発生に関与していると考えられている。
これらのレセプターは、非常に多くの薬理学的事項を制
御している（一方で、それらの全てが現在知られている
わけではない）ので、ドーパミンレセプターサブタイプ
（例えば、D4ドーパミンレセプター）に優先的に作用す
る化合物は、ヒトにおいて広範な治療効果を発揮するこ
とができるであろう。
発明の概要 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、ａは、酸素原子、CH2基、Ｃ（CH3）２基、NR10
基、イオウ原子、SO基、SO2基であり； ｂは、酸素原子、CH2基、Ｃ＝Ｏ基、Ｃ＝NR11基、Ｃ＝N
OH基、SO2基、イオウ原子、SO基、Ｃ＝NO（C1−C5）ア
ルキル基、又はCR7R8基であり； R1〜R8は、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子（例え
ば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、又はヨウ素原
子）、トリフルオロメチル基、シアノ基、及びヒドロキ
シ基から独立して選択した基であるか、あるいはR7及び
R8は、一緒になってＣ（＝Ｏ）NH2基又はＣ（＝Ｏ）Ｎ
（C1−C4）アルキル基であることができるが、但しａが
酸素原子、NR11基、イオウ原子、SO基、又はSO2基であ
る場合には、R7及びR8は、いずれもハロゲン原子以外の
基であるものとし；そして R10及びR11は、それぞれ、水素原子、ベンジル基、及び
（C1−C8）アルキル基から独立して選択した基である］
で表わされる化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容す
ることのできる塩に関する。
式（Ｉ）で表される好ましい化合物は、ａが酸素原子
であり、ｂがCH2基であり、R1、R4、及びR5がいずれも
水素原子であり、そしてR2、R3、及びR6が、それぞれ、
水素原子、シアノ基、塩素原子、及びフッ素原子から独
立して選択した基である、式（Ｉ）で表される化合物で
ある。
より具体的な本発明の別の実施態様としては： （ａ）ａが酸素原子である式（Ｉ）で表される化合物； （ｂ）ａが酸素原子であり、そしてｂがCH2基である式
（Ｉ）で表される化合物； （ｃ）ａが酸素原子であり、ｂがCH2基であり、そしてR
1、R4、及びR5がいずれも水素原子である式（Ｉ）で表
される化合物； （ｄ）ａが酸素原子であり、ｂがCH2基であり、R1、
R4、及びR5がいずれも水素原子であり、そしてR3がフッ
素原子、シアノ基、又は塩素原子である式（Ｉ）で表さ
れる化合物； （ｅ）ａが酸素原子であり;bがCH2基であり、R1、R4、
及びR5がいずれも水素原子であり、そしてR2、R3、及び
R6が、それぞれ、水素原子、フッ素原子、シアノ基、及
び塩素原子から独立して選択した基である式（Ｉ）で表
される化合物；及び （ｆ）ａが酸素原子であり;bがCH2であり、R1、R4、及
びR5がいずれも水素原子であり、そしてR2及びR3が、そ
れぞれ、フッ素原子、シアノ基、及び塩素原子から独立
して選択した基である式（Ｉ）で表される化合物；を挙
げることができる。
前記の式（Ｉ）で表される化合物は、不整中心を有す
ることがあり、従って種々のエナンチオマー形態で存在
することができる。本発明は、式（Ｉ）で表される化合
物の全ての光学異性体及びその他の全ての立体異性体、
並びにそれらの混合物に関する。
また、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における精
神病、情動精神病、非器質精神病、人格障害、分裂病性
及び分裂感情性障害、双極性障害、不快性躁病（dyspho
ric mania）、パーキンソン病、神経弛緩剤による錐体
外路の副作用、精神弛緩剤性悪性症候群、晩発性ジスキ
ネジー、吐き気、嘔吐、ハイパーダーミア（hyperdermi
a）、及び無月経から選択した状態の治療又は予防有効
量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容する
ことのできるその塩、及び薬剤学的に許容することので
きる担体を含む、前記状態の治療又は予防用医薬組成物
にも関する。
また、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における精
神病、情動精神病、非器質性精神病、人格障害、分裂病
性及び分裂感情性障害、双極性障害、不快性躁病、パー
キンソン病、神経弛緩剤による錐体外路の副作用、神経
弛緩剤性悪性症候群、晩発性ジスキネジー、吐き気、嘔
吐、ハイパーダーミア、及び無月経から選択した状態の
治療又は予防有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬
剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動物に
投与することを含む、前記状態の治療又は予防方法にも
関する。
また、本発明は、ドーパミン作動有効量の式（Ｉ）で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含
む、哺乳動物（ヒトを含む）における精神病、情動精神
病、非器質性精神病、人格障害、分裂病性及び分裂感情
性障害、双極性障害、不快性躁病、パーキンソン病、神
経弛緩剤による錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症
候群、晩発性ジスキネジー、吐き気、嘔吐、ハイパーダ
ーミア、及び無月経から選択した状態の治療又は予防用
医薬組成物にも関する。
また、本発明は、ドーパミン作動有効量の式（Ｉ）で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩を哺乳動物（ヒトを含む）に投与することを含む、
前記哺乳動物における精神病、情動精神病、非器質性精
神病、人格障害、分裂病性及び分裂感情性障害、双極性
障害、不快性躁病、パーキンソン病、神経弛緩剤による
錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、晩発性ジ
スキネジー、吐き気、嘔吐、ハイパーダーミア、及び無
月経から選択した状態の治療又は予防方法にも関する。
また、本発明は、ドーパミン作動有効量の式（Ｉ）で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含
む、哺乳動物（ヒトを含む）におけるドーパミン媒介神
経伝達を変化（すなわち、増加又は減少）することによ
って治療又は予防を実施又は促進することができる疾患
又は状態の治療又は予防用医薬組成物にも関する。
また、本発明は、ドーパミン作動有効量の式（Ｉ）で
表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩を哺乳動物（ヒトを含む）に投与することを含む、
前記哺乳動物におけるドーパミン媒介神経伝達を変化
（すなわち、増加又は減少）することによって治療又は
予防を実施又は促進することができる疾患又は状態の治
療又は予防方法にも関する。
また、本発明は、D4レセプター結合有効量の式（Ｉ）
で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできる
その塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含
む、哺乳動物（ヒトを含む）における精神病、情動精神
病、非器質性精神病、人格障害、分裂病性及び分裂感情
性障害、双極性障害、不快性躁病、パーキンソン病、神
経弛緩剤による錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症
候群、晩発性ジスキネジー、吐き気、嘔吐、ハイパーダ
ーミア、及び無月経から選択した状態の治療又は予防用
医薬組成物にも関する。
また、本発明は、D4レセプター結合有効量の式（Ｉ）
で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできる
その塩を哺乳動物（ヒトを含む）に投与することを含
む、前記哺乳動物における精神病、情動精神病、非器質
性精神病、人格障害、不快性躁病、分裂病性及び分裂感
情性障害、双極性障害、パーキンソン病、神経弛緩剤に
よる錐体外路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、晩発
性ジスキネジー、吐き気、嘔吐、ハイパーダーミア、及
び無月経から選択した状態の治療又は予防方法にも関す
る。
また、本発明は、D4レセプター結合有効量の式（Ｉ）
で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできる
その塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含
む、哺乳動物（ヒトを含む）におけるドーパミン媒介神
経伝達を変化させることによって治療又は予防を実施又
は促進することができる疾患又は状態の治療又は予防用
医薬組成物にも関する。
また、本発明は、D4レセプター結合有効量の式（Ｉ）
で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできる
その塩を哺乳動物（ヒトを含む）に投与することを含
む、前記哺乳動物におけるドーパミン媒介神経伝達を変
化させることによって治療又は予防を実施又は促進する
ことができる疾患又は状態の治療又は予防方法にも関す
る。
本明細書において、「ドーパミン作動有効量」とは、
ドーパミンがドーパミンレセプターに結合するのを阻害
してドーパミン媒介神経伝達を変化（すなわち、増加又
は減少）させる効果を発揮するのに充分な化合物の量を
意味する。
本質的に塩基性である式（Ｉ）で表される化合物は、
多様な無機酸及び有機酸によって、広範で多様な塩を形
成することができる。前記の本質的に塩基性である式
（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容することので
きる酸付加塩を調製するのに用いることのできる酸は、
無毒な酸付加塩（すなわち薬学的に許容することのでき
るアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン
酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石
酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gent
isinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネー
ト（glucaronate）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グ
ルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、及びパモ酸塩［すなわち、1,1′−メチレン−ビス
−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成す
る酸である。
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学
的に許容することのできる酸付加塩にも関する。
本明細書において、「置換基１個以上」とは、置換基
の数が、１から利用可能な結合部位の数に基づいて可能
な最大数であることができることを意味する。
本明細書において、「アルキル基」とは、特に限らな
い限り、直鎖状、分枝鎖状、又は環状部分、あるいはそ
れらの組合せを有する一価の飽和炭化水素基を意味す
る。
本明細書において、「アルコキシ基」とは、特に限ら
ない限り、式：−Ｏ−アルキル基（ここで、「アルキル
基」は前記の意味である）で表される基を意味する。
発明の詳細な説明 式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許
容することのできる塩は、以下に記載の通りに調製する
ことができる。反応工程式及びそれに続く説明におい
て、ａ、ｂ、R1〜R11,及び構造式（Ｉ）は、前記と同じ
意味である。
反応工程式１及び２は、式（Ｉ）で表される化合物の
合成方法を示す。
反応工程式１では、式（II）で表される化合物と式
（III）で表される化合物とを反応させて、式（Ｉ）で
表される化合物を形成する。この反応は、一般的に、不
活性溶媒中で、約０℃〜約150℃、好ましくは約０℃か
らおおよそ前記溶媒の還流温度の温度で実施する。適当
な溶媒としては、水、環式及び非環式モノ及びジアルキ
ルアミド〔例えば、N,N−ジメチルホルムアミド（DM
F）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（NMP）、ホルムア
ミド、及びアセトアミド〕、（C1−C4）アルカノール、
ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、塩化メチレン、クロ
ロホルム、及びジクロロエタン）、非環式及び環式アル
キルエーテル〔例えば、ジイソプロピルエーテル及びテ
トラヒドロフラン（THF）〕、並びに前記溶媒２種以上
の混合物を挙げることができる。
反応工程式２では式（Ｖ）［ここで、Ｙは、臭素原
子、塩素原子、又はヨウ素原子であり、そしてＬは、適
当な基〔例えば、Ｏ−リチウム基、Ｏ−カリウム基、Ｏ
−ナトリウム基、Ｏ−マグネシウム基、−Ｏ−（C1−
C4）アルキル基、Ｎ−金属原子−フェニル基（ここで、
金属原子とは、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウ
ム原子、又はマグネシウム原子である）、−Ｏ−トリ
（C1−C4）アルキルシリル基、又は−NH−フェニル基〕
である］で表される化合物を、約−80℃に冷却し、そし
て通常の方法（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチ
ルリチウム、又は２−メチルプロピルリチウムの添加）
によって、Ｙがリチウム原子、カリウム原子、ナトリウ
ム原子、又はマグネシウム原子、好ましくはリチウム原
子である相当する化合物に変換する。適当な試薬を添加
した後に、その反応混合物を放置して室温まで暖める。
次に、式（Ｖ）で表される有機金属生成物を含む得られ
た混合物を、約−80℃まで再び冷却し、そしてそれに
（反応工程式中に記載のように）式（IV）で表される化
合物を加えて、式（VI）〔ここで、Ｌ′とLG″とは同じ
か又は異なり、−OH基、−Ｏ−CH2−Ｏ−（C1−C4）ア
ルキル基、−Ｏ−トリ（C1−C4）アルキルシリル基、−
NH2基、−NH−フェニル基、−Ｎ−（C1−C4）アルキル
基、−SH基、−Ｓ−トリチル基、及び−Ｎ−ベンジル基
から選択した基である〕で表させる中間体を形成する。
前記式（VI）で表される中間体は、以下に記載の閉環工
程を経て、式（Ｉ）で表される相当する化合物に変換す
ることができる。式（Ｖ）で表される有機金属化合物の
形成、及び前記化合物と式（IV）で表される化合物との
反応は、いずれも不活性有機溶媒〔例えば、環式又は非
環式アルキルエーテル（例えば、ジイソプロピルエーテ
ル又はTHF）、あるいは前記溶媒２種以上の混合物〕中
で典型的に実施する。
式（VI）で表される中間体は、単離するか、又はその
場で所望の式（Ｉ）で表される化合物に変換することが
できる。前記中間体を含む反応混合物を、水で急冷する
場合は、おそらく前記中間体が更に反応せず、そしてそ
の混合物から通常の方法によって単離することができる
であろう。しかし、前記混合物が、環式及び非環式モノ
及びジアルキルアミド、非環式アルキルケトン、（C1−
C4）アルカノール、並びに前記溶媒２種以上の混合物か
ら選択した不活性溶媒を含み、そして塩酸又は別の強酸
（例えば硫酸、硝酸、又は亜硫酸）を用いて約０℃〜約
150℃、好ましくは還流温度で還流する場合には、閉環
が起こって、式（Ｉ）で表される化合物が生成される。
式（VI）で表される相当する中間体から式（Ｉ）で表
される化合物を形成するのに用いることのできる別の閉
環方法については、「Martin,L.L.,J.Med.Chem.,24,617
−621（1981）」を参照されたい。この論文は、そのま
ま参考として本明細書中に含む。
反応工程式３は、反応工程式１で用いる式（II）で表
される出発材料の調製方法を示す。この方法は、式（VI
I）で表される化合物と式（Ｖ）（ここで、Ｙはリチウ
ム原子、カリウム原子、ナトリウム原子、又はマグネシ
ウム原子、好ましくはリチウム原子である）で表される
有機金属化合物とを反応させることを含む。この反応
は、反応工程式２に記載の式（VI）で表される中間体を
形成する反応と同様の方法で（同様の溶媒及び条件を用
いて）典型的に実施する。すなわち、式（Ｖ）（ここ
で、Ｙは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、
Ｌは前記と同じ意味である）で表される化合物を約−80
℃の温度まで冷却し、そして通常の技術を用いて、Ｙが
リチウム原子、カリウム原子、ナトリウム原子、又はマ
グネシウム原子、好ましくはリチウム原子である相当す
る化合物に変換し、次に放置して室温まで暖める。次に
式（Ｖ）で表される有機金属生成物を含むその反応混合
物を約−80℃まで再び冷却し、そして式（VII）で表さ
れる化合物を加えて、式（VIII）で表される中間体を形
成する。その後、その混合物を再び放置して、おおよそ
室温まで暖める。反応工程式２に記載の工程の場合のよ
うに、前記反応混合物を水で急冷すると、前記中間体の
更なる反応が妨害されて単離することができるようにな
るが、一方、強酸を用いて還流すると、ａ−ｂ−含有ス
ピロ環式環の閉環が起こり、そしてケタール基を加水分
解的に除去して、所望の式（II）で表される化合物を形
成する。
式（II）（ここで、ａは酸素原子であり、そしてｂは
酸素原子又はCH2基である）で表される化合物は、相当
する式（VIII）（ここで、Ｌ′及びＬ″はヒドロキシ基
である）で表される化合物を、環式及び非環式モノ及び
ジアルキルアミド、環式及び非環式モノ及びジアルキル
エーテル、非環式アルキルケトン、（C1−C4）アルカノ
ール、並びに前記溶媒２種以上の混合物から選択した不
活性溶媒を含む混合物中で、鉱酸（例えば、塩酸、リン
酸、硫酸、過塩素酸、又は硝酸）で処理することによっ
て形成することができる。その反応温度は、約０℃〜約
150℃の範囲であることができ、好ましくはおおよそ反
応混合物の還流温度である。
あるいは、式（VIII）（ここで、ｂはCH2であり、そ
してＬ′は水素原子である）で表される化合物とＮ−ブ
ロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、又は
Ｎ−ヨードスクシンイミドとを、ラジカル生成剤（例え
ば、ジベンゾイルペルオキシド又は紫外光）の存在下で
反応させることによって、式（II）で表されるスピロ環
式環化合物を形成することができる。次に、酸性条件下
で中間体生成物中のケタール保護基を除去することによ
って、式（II）で表される相当する化合物を形成するこ
とができる。
あるいは、式（VIII）〔ここで、ｂはCH2又は酸素原
子であり、そしてＬ′及びＬ″は、Ｏ−スルホニル基、
−（C1−C5）アルキル基、−Ｏ−スルホニルフェニル
基、ハロゲン原子、及び同様の置換基から独立して選択
した基である〕で表される化合物を、適当な低級アルキ
ルアミン、アンモニア、ベンジルアミン、又は硫化ナト
リウムで処理することによって、式（II）〔ここで、ｂ
は、CH2基又は酸素原子であり、ａ、はNH基、Ｎ（C1−C
4）アルキル基、又はイオウ原子である〕で表されるス
ピロ環式環化合物を形成することができる。この反応
は、一般的に、環式及び非環式モノ及びジアルキルアミ
ド、環式及び非環式モノ及びジアルキルエーテル、環式
及び非環式アルキルケトン、（C1−C4）アルカノール、
並びに前記溶媒２種以上の混合物から選択した不活性有
機溶媒中で、約０℃〜約150℃の温度、好ましくは還流
温度で実施する。
式（II）（ここで、ｂはCH2である）で表される化合
物の別の調製方法を、以下の反応工程式５及び６に示
す。式（XIII）で表される化合物から出発し、 前記化合物を、水素化トリアルキル錫（例えば、水素化
トリブチル錫）及びラジカル生成剤〔例えば、アゾ−ビ
ス−（イソブチリロニトリル）〕の存在下で、酸性条件
下で、前記中間体生成物中のケタール保護基を除去する
ことによって、式（II）で表される化合物に変換するこ
とができる。この変換は、溶媒（例えばベンゼン又はト
ルエン）中で、約25℃からおおよそ還流温度の範囲の温
度で実施することができる。保護基（例えば、アセター
ル）を用いる場合は、前記の基を酸性手順において除去
するのが便利であろう。同様に、通常用いられる別の保
護基も、当業者に一般的に知られている方法を用いて導
入及び除去することができる。
一般構造式（XIII）： で表される相当する化合物から式（XIV）で表される化
合物を調製することができる。一般構造式（XIII）で表
される化合物から式（XIV）で表される化合物への変換
は、不活性有機溶媒（例えば、塩化メチレン又はクロロ
ホルム）中で、約−25℃からおおよそ還流温度の範囲の
温度で、（C1−C4）アルキル−スルホニルクロライド及
び酸アクセプター（例えば、アルカリカーボネート、第
三アミン、又は同様の試薬）の存在下で便利に実施する
ことができる。
式（XIII）（ここで、例えば、ｂは酸素原子、イオウ
原子、又はアミノ基である）で表される中間体は、式
（XII）： （式中、Ｌは臭素原子であり、そしてｂはヒドロキシ
基、メルカプト基、又はアミノ基である）で表される化
合物と式（XI）： で表される化合物とを反応させることによって調製する
ことができる。
この反応は、不活性有機溶媒（例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ピリジン、コリジン、塩化メチレ
ン、又はクロロホルム）中で、約25℃からおおよそその
反応混合物の還流温度の範囲の温度で、酸アクセプター
（例えば、アルカリカーボネート、第三アミン、又は同
様の試薬）の存在下で便利に実施することができる。
一般式（XII）で表される化合物は、市販されている
か又は文献において公知である。式（XI）で表される化
合物は、市販されているシクロヘキサノン誘導体及びト
リアルキルスルホニウム誘導体から、公知の方法〔例え
ば、Rene Greeにより「Synthetic Communication,15
（８）,749−757（1985）」に記載された方法〕を用い
て調製することができる。
式（Ｖ）で表される化合物は、公知の方法〔例えば、
L.L.Martinによって「J.Med.Chem.,24,617−721,1981」
（前出）中に記載された方法〕によって、市販の材料か
ら調製することができる。この参照文献は、そのまま参
考として本明細書中に含む。
反応工程式４は、反応工程式２に記載の工程において
出発原料として用いる式（IV）で表される化合物の調製
を示す。反応工程式４では、式（VII）で表される化合
物と式（III）で表される化合物とを最初に反応させ
て、式（Ｘ）で表される化合物を形成する。一般的に、
この反応は、反応工程式１中に示した反応〔すなわち、
式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合
物との反応による式（Ｉ）で表される化合物の形成〕に
関して前記で説明したものと同じ溶媒及び条件を用いて
実施する。従って、一般式（Ｘ）に含まれる化合物は、
一般式（III）で表される化合物と式（VII）で表される
シクロヘキサノン誘導体とを、水、環式及び非環式モノ
及びジアルキルアミド、（C1−C4）アルカノール、ハロ
ゲン化溶媒、非環式及び環式アルキルエーテル、並びに
前記溶媒２種以上の混合物から選択した溶媒中で、０℃
〜約150℃、好ましくは約０℃からおおよそその反応混
合物の還流温度の範囲の温度で反応させることによって
調製することができる。
一般式（IV）で表される化合物は、環式及び非環式モ
ノ及びジアルキルアミド、環式及び非環式モノ及びジア
ルキルエーテル、環式及び非環式アルキルケトン、（C1
−C4）アルカノール、並びに前記溶媒２種以上の混合物
から選択した溶媒中で、約０℃〜約150℃の範囲の温
度、好ましくはその混合物の還流温度で、水性鉱酸によ
って一般式（Ｘ）で表される化合物を加水分解すること
によって調製することができる。
一般式（III）で表される化合物は、ピペラジン誘導
体と適当なアリール移動基とを、環式及び非環式モノ及
びジアルキルアミド、（C1−C4）アルカノール、環式及
び非環式アルキルエーテル、環式及び非環式アルキルエ
ステル、環式及び非環式アルキルケトン、ピリジン誘導
体、ハロゲン化溶媒、並びに前記溶媒２種以上の混合物
から選択した溶媒中で、約０℃〜約150℃、好ましくは
約０℃からおおよそ前記混合物の還流温度の範囲の温度
で、反応させることによって調製することができる。酸
アクセプター（例えば、アルカリカーボネート、第三ア
ミン、又は同様の試薬）の添加、又は脱水剤の添加が有
用なことがある。
式（Ｉ）で表される化合物の別の調製方法を、反応工
程式７中に示す。
反応工程式７では式（XVIII）（ここで、PGは窒素保
護基である）で表される化合物と式（II）で表される化
合物とを、水又は不活性有機溶媒［例えば、ポリ塩素化
C1−C2アルカン、環式及び非環式モノ及びジアルキルア
ミド〔例えば、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、Ｎ
−メチル−２−ピロリジノン（NMP）、ホルムアミド、
及びアセトアミド〕、（C1−C4）アルカノール、ハロゲ
ン化炭化水素溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホル
ム、及びジクロロエタン）、非環式及び環式アルキルエ
ーテル〔例えば、ジイソプロピルエーテル及びテトラヒ
ドロフラン（THF）〕、並びに前記溶媒２種以上の混合
物］中で、約０℃〜約150℃の範囲の温度、好ましくは
０℃又はその溶媒混合物の沸点で反応させることによっ
て調製することができる。
次に、一般式（XIX）で表される化合物を、選択した
保護基に適した方法によって脱保護することによって、
式（XX）で表される化合物を調製することができる。例
えば、前記保護基がベンジル基、トリチル基、ベンズヒ
ドリル基、又はカルボベンジルオキシ基である場合に
は、触媒の存在下で、水及び不活性有機溶媒〔例えば、
環式及び非環式モノ及びジアルキルアミド、（C1−C4）
アルコール、非環式及び環式アルキルエーテル、並びに
前記溶媒２種以上の混合物から選択したもの〕から選択
した溶媒中で、約０℃〜約150℃の範囲の温度で水素化
するこおによって脱保護を行うことができる。前記保護
基が第三ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカル
ボニル基である場合には、式（XIX）で表される化合物
を、水又は不活性有機溶媒〔例えば、環式及び非環式モ
ノ及びジアルキルアミド、（C1−C4）アルコール、非環
式及び環式アルキルエーテル、並びに前記溶媒２種以上
の混合物から選択した溶媒〕中の酸で、約０℃〜約150
℃の範囲の温度で処理することによって、脱保護を行う
ことができる。
式（XX）で表される化合物と適当なアリール移転基と
を、水又は不活性有機溶媒〔例えば、環式及び非環式モ
ノ及びジアルキルアミド、（C1−C4）アルコール、環式
及び非環式アルキルエーテル、環式及び非環式アルキル
エステル、環式及び非環式アルキルケトン、ピリジン誘
導体、ハロゲン化炭化水素、並びに前記溶媒２種以上の
混合物から選択した溶媒〕中で、約０℃〜約150℃、好
ましくは約０℃からその溶媒混合物の還流温度の範囲の
温度で反応させることによって、一般式（Ｉ）で表され
る化合物を調製することができる。酸アクセプター（例
えば、アルカリカーボネート、第三アミン、又は同様の
試薬）の添加、又は脱水剤の添加が有用なことがある。
一般式（III）に含まれる化合物は、市販されている
か、又は公知のピペラジン誘導体とアリール移転試薬と
を反応させることによって調製することができる。すな
わち、これらの反応は、水又は不活性有機溶媒（例え
ば、アルコール、ピリジン、環式及び非環式アルキルケ
トン、環式及び非環式アルキルエステル、環式及び非環
式アルキルエーテル、環式及び非環式モノ及びジアルキ
ルアミド、並びに前記溶媒２種以上の混合物から選択し
た溶媒）中で、−80℃〜−150℃の範囲の温度で便利に
実施することができる。酸アクセプター（例えば、アル
カリカーボネート、第三アミン、又は同様の試薬）の添
加、又は脱水剤の添加が有用なことがある。
アリール金属化合物とシクロヘキサン誘導体との反応
は、約−80℃〜約０℃の温度の範囲で実施するのが好ま
しい。別の全ての反応工程は、約０℃からおおよそ前記
溶媒の還流温度の範囲の温度で実施するのが好ましい。
ケトン保護基（例えば、アセタール）を用いる場合に
は、酸性反応条件を使用して、それらの基を便利に除去
することができる。同様に、通常用いられる別の保護基
も、当業者に一般的に知られている方法を用いて導入及
び除去することができる。
前記の説明部分中に具体的に記載されていない式
（Ｉ）で表される別の化合物の調製は、前記の各反応の
組合せを用いて実施することができ、そのことは当業者
には自明であろう。
前記の反応工程式１〜反応工程式７中で説明又は示し
たそれぞれの反応において、圧力は、特に断らない限り
臨界的でない。圧力は、約0.5気圧〜約４気圧が一般的
に許容され、また、周囲圧力（すなわち、約１気圧）
が、便利なので好ましい。
式（Ｉ）で表される新規化合物及びその薬剤学的に許
容することのできる塩（以後「本発明の治療用化合物」
と称する）は、ドーパミン作動剤として有用である。す
なわち、それらは、哺乳動物（ヒトを含む）におけるド
ーパミン媒介神経伝達を変化させる能力を有する。従っ
て、それらは、ドーパミン媒介神経伝達における増加又
は減少によって治療又は予防を実施又は促進することが
できる、哺乳動物における多様な状態の治療において治
療剤として機能することができる。前記状態としては、
精神病、情動精神病、非器質性精神病、人格障害、分裂
病性及び分裂感情性障害、双極性障害、不快性躁病、嘔
吐、吐き気、パーキンソン病、神経弛緩剤による錐体外
路の副作用、神経弛緩剤性悪性症候群、晩発性ジスキネ
ジー、ハイパーダーミア、及び無月経を挙げることがで
きる。
本質的に塩基性である前記式（Ｉ）で表される化合物
は、多様な無機酸及び有機酸によって、広範で多様な種
々の塩を形成することができる。前記の塩は、動物に投
与するためには薬剤学的に許容することのできるもので
なければならないが、実際的には、最初に反応混合物か
ら薬剤学的に許容することのできない塩として前記式
（Ｉ）で表される化合物を単離し、次にその化合物をア
ルカリ性試薬で処理することにより単純に遊離塩基化合
物に変換して戻し、続いてその化合物を薬剤学的に許容
することのできる酸付加塩に変換することがしばしば望
ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、実質的に等
しい量の選択した鉱酸又は有機酸で、水性溶媒媒質中又
は適当な有機溶媒（例えば、メタノール若しくはエタノ
ール）中で、前記塩基化合物を処理することによって、
容易に調製される。前記溶媒を慎重に蒸発させることに
より、所望の固形物塩を容易に得る。また、有機溶媒中
の前記遊離塩基の溶液に、適当な鉱酸又は有機酸を加え
ることによって、所望の酸塩を沈殿させることができ
る。
本発明の治療用化合物は、経口的、経皮的（例えば、
パッチの使用による）、非経口的、又は局所的に投与す
ることができる。経口投与が好ましい。一般的に、これ
らの化合物は、１日当たり約0.01mg〜約250mgの範囲の
投与量で投与することが最も望ましいが、治療されるヒ
トの体重及び体調、並びに選択した個々の投与経路によ
って変化が生じるであろう。いくつかの場合では、前記
の範囲の限度よりも低い投与レベルが十分以上になるこ
とがあり、一方、別の場合には、重篤な副作用を全く発
生することなく、より多い投与量を用いることができる
ことがある（前記のより多い投与量は、最初に、１日で
投与するいくつかの小投与量に分けて提供する）。
本発明の治療用化合物は、単独で、又は薬剤学的に許
容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせ
て、前記の２種の投与経路のいずれによっても投与する
ことができ、そして前記の投与は、単回又は複数回の投
与で行うことができる。また特に、本発明の新規治療用
化合物は、広範で多様な種々の投与形態で投与すること
ができる。すなわち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トロ
ーチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟
膏（salves）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ロー
ション、軟膏（ointmrnt）、エリキシル、及びシロップ
などの形態で、種々の薬剤学的に許容することのできる
不活性担体と組み合わせることができる。前記の担体と
しては、固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体、及び多
様な非毒性有機溶媒等が含まれる。更に、経口投与用の
医薬組成物に、適当に甘味付け及び／又は香味付けをす
ることができる。
経口投与用として、種々の賦形剤、例えば、微結晶性
セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リ
ン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、種々
の崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、コーン、ポ
テト、又はタピオカのデンプン）、アルギン酸、及び或
る種のコンプレックスシリケート（complex silicat
e）、並びに顆粒バインダー、例えば、ポリビニルピロ
リドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴムと共
に用いることができる。更に、潤滑剤、例えば、ステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタ
ルクが、錠剤化の目的に、しばしば非常に有用である。
また、同様の型の固体組成物は、ゼラチンカプセル中の
充填剤として用いることもできる；また、これに関連す
る好ましい材料としては、ラクトース（又は乳糖）及び
高分子ポリエチレングリコールを挙げることができる。
経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが好まし
い場合には、種々の甘味料又は香味料、着色剤又は染
料、並びに所望により、乳化剤及び／又は懸濁剤と、希
釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン、及び種々のそれらの組合せ）と活性成
分とを組み合わせることができる。
非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッツ油、又は
水性プロピレングリコール中の、本発明化合物の溶液を
用いることができる。前記の水溶液は、必要に応じて適
当に緩衝化した方がよく、そして液体希釈剤は最初に等
張にする。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適して
いる。前記の油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射
の目的に適している。滅菌条件におけるこれら全ての溶
液の調製は、当業者に周知の標準的製剤技術によって容
易に実施することができる。
更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には、本発明の化
合物を局所的に投与することもでき、これは、標準的製
剤慣行に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、
及び軟膏（ointments）などによって好ましく行うこと
ができる。
本発明の化合物のD4ドーパミン作動活性は、以下の手
順によって決定することができる。
ドーパミン作動活性の決定は、Van Tolら,Nature,vo
l.350,610（ロンドン,1991）に記載されている。ヒトド
ーパミンD4レセプターを発現するクローン細胞系を収穫
し、そして50mMトリスHCl緩衝液（pH7.4;4℃）〔5mM−E
DTA、1.5mM塩化カルシウム（CaCl2）、5mM塩化マグネシ
ウム（MgCl2）、5mM塩化カリウム（KCl）、及び120mM塩
化ナトリウム（NaCl）を含む〕中でホモジェネート（テ
フロン乳棒）する。そのホモジェネートを15分間39,000
gで遠心分離し、そして得られたペレットを150〜250μg
/mlの濃度で緩衝液中に再懸濁する。飽和実験用に、組
織ホモジェネートの0.25mlアリコートを、［3H］スピペ
ロン（Spiperone）（70.3Ci/mmol;最終濃度10−3000p
M）の濃度を増加させながら、合計容量1mlで、30〜120
分間、22℃で、インキュベートする（試料は２つ）。競
合結合実験用に、膜0.25mlの添加によりアッセイを開始
し、そして指示濃度の競合リガンド（10-14−10-13M）
及び［3H］スピペロン（10−300pM）を用いて、200uM
GPP（NH）Ｐ（５′／グアニリルイミドジホスフェー
ト）の不存在下又は存在下（指示されている場所）で、
60〜120分間、22℃で、インキュベートする（試料は２
つ）。タイターテック（Titertek）細胞収穫器を経て急
速ろ過することによりアッセイを終了し、続いてそのフ
ィルターを、Sunahara,R.K.ら,Nature,346,76−80（199
0）に記載の通りにトリチウムについて監視する。全て
の実験に関して、特異的［3H］スピペロン結合は、１−
10μＭ（＋）ブタクラモル（Butaclamole）又は１μＭ
スピペロンにより阻害されるものと規定する。飽和及び
競合結合の両方のデータを、Sunaharaらにより記載され
た通りに、デジタルMicro−PP−11上で動作する非直線
的最小平方（least square）曲線−フィッティングプ
ログラムリガンドによって分析する。
以下の実施例によって本発明を説明する。しかしなが
ら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に制限され
るものではないと理解されたい。
実施例１ トランス，ピペラジン,1−［４−フルオロフェニル］−
４−スピロ［ベンゾフラン−３（2H）,1′−シクロヘキ
サン］−４′−イル），塩酸塩 1,2−ジクロロエタン（4ml）に、３′Ｈ−スピロ［シ
クロヘキサン−1,1′−イソベンゾフラン］−４−オン
0.130g（0.643mmol,1.0当量）を加えた。次に、ナトリ
ウムトリアセトキシボロハイドライド2.0当量（0.273
g）と一緒に４−フルオロフェニルピペラジン0.127g
（0.707mmol,1.1当量）を加えた。その混合物を室温で1
2時間攪拌した。この混合物に2N水酸化ナトリウム（NaO
H）1mlを加え、そしてその混合物を１時間攪拌し、次に
酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去して得られた残さ
を、フラッシュクロマトグラフィー（Flash Chrom.）
（固定相＝SiO2,溶離液＝10％EtOAc/ヘキサン）により
精製した。シス及びトランス異性体を含むフラクション
を収集した。溶液を除去して得られた残さを、エタノー
ル（EtOH）中に溶解し、そしてエタノール性飽和塩酸
（HCl）溶液で処理した。得られた白色沈殿をろ過し、
そして真空条件下で乾燥した。Rf1は、赤道／軸位置に
おいてフェニル基及びピペラジン基を有する異性体（以
後、トランスと称する）である。
C23H27FN2O,FW＝366.48（遊離塩基）,402.93（HCl塩）G
C−MS 10.33Min.,M+366 融点:250℃より高い（HCl）1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.5−1.8（2H,br ｍ）,1.6
−2.0（6H,br ｍ）,2.45（1H,m）,2.7（4H,m）,3.1（4
H,m）,6.8−7.4（8H,芳香族性）13 C NMR（63MHz,CDCl3）δ24.93,34.17,45.11,49.55,5
0.53,61.11,83.34,109.91,115.29,115.64.117.63,117.7
5,120.16,124.60,128.19,135.06,148.01.159.87 実施例２ トランス,2−フルオロ−４−（４−３′Ｈ−スピロ［シ
クロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル−
ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル 1,2−ジクロロエタン（6.0ml）及び１−（４−シアノ
−３−フルオロフェニル）ピペラジン1.0当量（0.5g,2.
43mmol）に、３′Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−1,1′
−イソベンゾフラン］−４−オン（0.493g,2.4mmol）を
加えた。最後に、ナトリウムトリアセトキシボロハイド
ライド2.0当量（1.03g,4.87mmol）を加えた。そのフラ
スコの内容物を室温で18時間攪拌し、そして水（H2）中
に注ぎ、そして塩化メチレン（CH2Cl2）で抽出した。そ
の有機層を硫酸マグネシウム（MgSO4）で乾燥し、そし
て濃縮して固形物とした。［小規模な場合（3g未満）に
は前記生成物を乾燥し、そしてシス／トランス異性体を
フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。大規
模な場合には前記生成物をEtOAc/ヘキサンを用いるフラ
ッシュカラム上で沈殿させる。］シス／トランス異性体
の混合物を、エタノールを含む大型フラスコに加えた。
化合物が溶解するまで、そのエタノールを還流させた。
冷却したところ、一方の前記異性体が、別の異性体より
も先に、エタノールから沈殿を開始した。この工程を繰
り返して、前記異性体を更に精製した。最もRf価が高い
（最も極性が小さい）異性体が、トランス,2−フルオロ
−４−（４−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,1′−
イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン−１−イ
ル）−ベンゾニトリルであった。
C24H27FClN3O（HCl）,C25H30FN3O4S（メシレート） FW＝391.49（遊離塩基）,427.95（HCl）,487.60（メシ
レート） 融点：遊離塩基は198℃,HClは250℃より高い，メシレー
トは263℃（分解） GC−MS 10.72Min.,M＋3911 H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.6（m,2H）,1.9（m,4H）,
2.0（m,2H）,2.4（s,1H）,2.69（m,4H）,3.37（m,4H）,
5.0（s,2H）,6.63（m,2H）,7.2（m,4H）,7.4（m,1H）13 C NMR（CDCl3,100MHz）δ24.7,33.0,47.3,49.4,58.
9,70.5,86.7,100.4,100.6,109.7,115.4,121.1,121.2,12
7.1,127.4,133.9,139.2,146.2,155.2,155.3,166.1 元素分析（C24H26FN3OHCl） 計算値:C,67.36;N,9.82 実測値:C,67.04;H,6.48:N,9.94 実施例３ トランス，スピロ［（シクロヘキシ−1,3′−イソイン
ドリン）−１′−オン］−４−イル−４−（４−フルオ
ロ−フェニル）−ピペラジン二塩酸塩 １−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（0.75g,4.
14mmol）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
（1.76g,8.30mmol）、及びスピロ［シクロヘキサン−1,
1′−［1H］イソインドール］−３′,4（２′Ｈ）−ジ
オン（0.90g,4.18mmol）を、1,2−ジクロロエタン（100
ml）中に溶解し、そして周囲温度まで一晩攪拌した。そ
の反応物を濃縮し、そして1N−NaOH及び酢酸エチル（ど
ちらも50ml）と一緒に１時間攪拌した。その有機相をブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
濃縮してシリカゲル上に乗せた。シリカゲル（1.5“×
4"）上でフラッシュクロマトグラフィーを実施した。そ
のカラムを、50％酢酸エチル／ヘキサン（2500ml）でフ
ラッシし、そして溶離液として75％酢酸エチル／ヘキサ
ン（750ml）を用いてトランスジアステレオマーを除去
した。濃縮して白色固体（0.317g）とし、これを酢酸エ
チル／塩化メチレンからの再結晶化によって更に精製し
て、0.135g（９％）を生成した。HClガスと一緒の無水
エタノール中で、その塩酸塩を調製して、白色固形物と
してトランス−，スピロ［（シクロヘキシ−1,3′−イ
ソインドリン）−１′−オン］−４−イル−４−（４−
フルオロ−フェニル）−ピペラジンを得た。
融点:238.5−242℃ 元素分析（C23H26FN3O・2HCl・2.5H2O） 計算値:C,55.54;H,6.28;N,8.44 実測値:C,55.49;H,6.15;N,8.24 実施例４ トランス−１−（３′,3′−ジメチル−３′Ｈ−スピロ
［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イ
ル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン二
塩酸塩 ３′,3′−ジメチル−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキサ
ン−1,1′−イソベンゾフラン］−４−オン（0.95g,3.4
6mmol）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
（0.63g,3.50mmol）、及びナトリウムトリアセトキシボ
ロハイドライド（1.48g,6.98mmol）を、1,2−ジクロロ
エタン中で一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、そして
その残さを、酢酸エチル及び1N水酸化ナトリウム（どち
らも75ml）といっしょに１時間攪拌した。その有機相を
水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして濃縮してシリカゲル上に乗せた。生成物を、
シリカゲル（1.5“×4"）上のフラッシュクロマトグラ
フィーによって分離した。25％酢酸エチル／ヘキサン
（500ml）で溶離して、白色固形物として１−（３′,
3′−ジメチル−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,1′
−イソベンゾフラン］−４−イル）−４−（４−フルオ
ロ−フェニル）−ピペラジンのトランスジアステレオマ
ー（0.32g,23％）を得た。これを、HClガスと一緒のエ
タノール中で、二塩酸塩に変換した。
融点:260℃より高い 元素分析（C25H31FN2O・2HCl・0.25H2O） 計算値:C,63.62;H,7.15;N,5.94 実測値:C,63.50;H,6.92;N,5.59 一般構造式（II）で表される中間体の調製例 実施例５ ３′Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−1,1′−イソベンゾ
フラン］−４−オン 80％トリフルオロ酢酸（TFA）2.5mlに、８−（２−ヒ
ドロキシメチル−フェニル）−1,4−ジオキサ−スピロ
［4.5］デカン−８−オール0.64g（2.62mmol）を加え
た。その混合物を室温で５時間攪拌した。TFAを回転蒸
発処理して、濃厚な褐色油状体とした。前記油状体をEt
OAc2.0ml中に溶解し、そして最初に1N−NaOH、次にH2O
で洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして濃縮して濃厚な黄色油状体とした。ヘキサン／エ
ーテル（2:1）を加え、そしてフラスコの側面を引掻い
た。沈殿が形成され始めた。３′Ｈ−スピロ［シクロヘ
キサン−1,1′−イソベンゾフラン］−４−オン0.23g
（収率＝44％）を得た。1 H NMR（CDCl3,400MHz）δ2.16−2.11（m,4H）,2.41−
2.35（m,2H）,2.95−2.83（m,2H）,5.16（s,2H）,7.11
−7.08（m,1H）,7.33−7.23（m,3H）13 C NMR（CDCl3,100MHz）δ36.98,37.92,71.14,85.14,
120.5,121.31,127.52,127.97,138.8,144.37,211.55 元素分析（C24H26FN3OHCl） 計算値:C,77.20;H,6.98 実測値:C,77.21;H,7.06 実施例６ ８−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−
フェニル］−1,4−ジオキサ−スピロ［4,5］デカ−８−
オール （1.37g,4.69mmol）及びボロントリフルオライドジエ
チルエーテレート（1.2ml,9.76mmol,2当量）を、ベンゼ
ン（75ml）中で、周囲温度で一晩攪拌した。水（25ml）
を加え、そしてその反応物を45分間攪拌した。その有機
相を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、次
に硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮してロウ質
黄色固形物（1.13g）とした。この材料を、フラッシュ
クロマトグラフィー［シリカゲル（1.5“×4"）,10％酢
酸エチル／ヘキサン（250ml）］によって部分的に精製
して、明黄色固形物として３′,3′−ジメチル−３′Ｈ
−スピロ［シクロヘキサン−1,1′−イソベンゾフラ
ン］−４−オン0.95g（88％）を得た。これは、更に精
製せずに次の反応を用いた。
実施例７ スピロ［シクロヘキサン−1,1′−ベンゾフラン］−４
−オン ３′Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−1,1′−ベンゾフ
ラン］−４−オンジエチルアセタールをジオキサン（5m
l）中に溶解し、1N−HCl（2ml）を加え、そしてその混
合物を４時間還流することによって、３′Ｈ−スピロ
［シクロヘキサン−1,1′−ベンゾフラン］−４−オン
ジエチルアセタールのケタール保護基を除去した。その
混合物を濃縮乾固し、EtOAcを加え、その混合物を水で
洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。白
色固形物残さ（0.130g）は、３′Ｈ−スピロ［シクロヘ
キサン−1,1′−ベンゾフラン］−４−オンからなって
いた。
GC−MS FW＝202.25 3.770min.に１つのピーク1 H NMR（250MHz,CDCl3,）δ2.12−2.19（4H,m）,2.49
−2.57（4H,m）,4.56（2H,s）,6.8−7.2（4H,芳香族
性）13 C NMR（63MHz,CDCl3）δ159.26,133.37,128.81,122.
75,120.80,110.04,80.11,45.23,38.29,36.18 実施例８ スピロ［シクロヘキサン−1,1′−［1H］イソインドー
ル］−３′,4（２′Ｈ）−ジオン 氷冷過塩素酸（30ml）に、粗製なスピロ［（シクロヘ
キサン−1,3′−イソインドリン）−１′−オン］−４
−オン（1.3g,5.0mmol）を加え、そして２時間攪拌し
た。その反応物を、水酸化ナトリウムペレットの慎重な
添加（低温に保ちながらゆっくりと添加すること）によ
って塩基性にした。その塩基性混合物を、酢酸エチル
（３×60ml）で抽出し、そして一緒にした抽出物を水及
びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して濃縮してシリカゲル上に乗せた。50％酢酸エチル／
ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製して、泡状白色固形物として所望のス
ピロシクロヘキサノン−ベンゾラクタム生成物、すなわ
ちスピロ［シクロヘキサン−1,1′−［1H］イソインド
ール］−３′,4（２′Ｈ）−ジオン（0.95g,88％）を生
成した。
融点:55−65℃1 H NMR DMSO d6 8.45（br s,1H）,7.88（d,7.4Hz,
1H）,7.61（d,J＝3.8Hz,2H）,7.58−7.44（m,1H）,2.76
（dt,J1＝13.8Hz,J2＝6.0Hz,2H）,2.57−2.44（m,2H）,
2.35−2.28（m,2H）,1.97−1.89（m,2H） 中間体（III）の調製例 実施例９ ４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペラ
ジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル 2,4−ジフルオロベンゾニトリル（5.00g,35.94mmo
l）、tert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート
（6.69g,35.92mmol）及び炭酸カリウム（10.0g,72.4mmo
l）を、ジメチルスルホキシド（40ml）中で一緒にし、
そして150℃で一晩攪拌した。その反応混合物を周囲温
度まで冷却し、水（150ml）中に注ぎ、そして酢酸エチ
ル（150ml）中に抽出した。その抽出物を、水で２回及
びブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして濃縮した。その残さをフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル:2“×5"）によって精製した。カ
ラムを、10％及び20％酢酸エチル／ヘキサン（いずれも
500ml）によってフラッシュし、そして追加の20％酢酸
エチル／ヘキサン（500ml）によって生成物を離別し
た。濃縮して、白色固形物として４−（４−シアノ−３
−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸
tert−ブチルエステル（3.28g,30％）（融点＝130.5−1
31.0℃）を得た。1 H NMR CDCl3 δ7.42（t,J＝8.2Hz,1H）,6.63（dd,J
1＝8.9Hz,J2＝2.4Hz,1H）,6.55（dd,J1＝12.67Hz,J2＝
2.3Hz,1H）,3.59（t,J＝5.3Hz,4H）,3.34（t,J＝5.3Hz,
4H）,1.49（s,9H） 実施例10 ２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニト
リル メタノール（250ml）中の４−（４−シアノ−３−フ
ルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert
−ブチルエステル（6.97g,22.83mmol）の溶液を、HClガ
スで飽和させ、そして周囲温度で一晩攪拌した。その反
応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム（250ml）を加
え、そしてそのスラリーを１時間攪拌した。得られた固
形物をろ去し、水で充分にすすぎ、風乾し、次に一晩排
気した。前記固形物から、水を除去するのに伴い、その
固形物は乳黄色固形物に変化し、これをゆっくりと凝固
して、ロウ状固形物として２−フルオロ−４−ピペラジ
ン−１−イル−ベンゾニトリル（3.84g,82％）を得た。
融点:67−68℃1 H NMR CDCl3 δ7.33（dd,J1＝8.8Hz,J2＝7.8Hz,1
H）,6.58（dd,J1＝8.9Hz,J2＝2.4Hz,1H）,6.49（dd,J1
＝13.1Hz,J2＝2.4Hz,1H）,3.27−3.23（m,4H）,2.97−
2.93（m,4H）,1.70（s,1H）13 C NMR CDCl3 δ166.46,163.09,155.67,155.53,13
3.81,133.78,155.41,109.77,109.75,100.63,100.31,88.
15,87.80,47.98,45.59 元素分析（C11H12FN3） 計算値:C,64.37;H,5.89;N,20.47 実測値:C,64.33;H,5.82;N,20.35 一般式（IV）で表される化合物の調製 実施例11 １−（４−フルオロ−フェニル）−４−シクロヘキサノ
ン 3N塩酸（100ml）中の１−（1,4−ジオキサ−スピロ
［4,5］−デシ−８−イル）−４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピペラジン（3.13g）（C18H25FN2O2）、及び
ジオキサン（100ml）の溶液を、周囲温度で２時間攪拌
した。その混合物を０℃に冷却し、2N水酸化ナトリウム
で中和し、そして酢酸エチル（２×100ml）で抽出し
た。酢酸エチル層を水及びブライン（いずれも２×40m
l）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮
乾固した。この材料を、エチルエーテル（1.5g）から再
結晶化したところ、融点は104〜106℃であった。
この材料（C16H21FN20）のサンプルの元素分析:C69.61
％,H7.9％,N10.3％ 中間体（VIII）の調製例 実施例12 ２−フルオロ−４−（４−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキ
シ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジ
ン−１−イル）−ベンゾニトリル 100ml三首フラスコに、２−ブロモベンジルアルコー
ル（2.01g,0.0107mol）及び乾燥THF（23ml）を入れた。
その反応混合物を−60℃まで冷却（ドライアイス／アセ
トン浴）した。ｎ−ブチルリチウム2.0当量（8.60ml）
を、増加量0.5mlづつで、約30分間かけて加えた。前記
の添加の間は、温度を−40℃より低く維持した。15分後
に、ジアニオン（リチウム塩）が沈殿し始めた。ドライ
アイスアセトン浴を除去して放置することにより、その
混合物を−20℃まで暖めた。前記ジアニオン塩が、濃厚
な白色沈殿として形成された。約１時間半攪拌した後
に、フラスコを再び−60℃まで冷却した。THF（10ml）
中の1,4−シクロヘキサンジオンエチレンケタール（1.6
8g,0.0107mol）を、添加ロートを経て添加した。その温
度は、−40℃より低く維持した。前記添加が完了した
ら、そのフラスコを放置してゆっくりと室温まで暖め、
そしてその反応物を室温で18時間攪拌した。
過剰量の水性塩化アンモニウムを加えて、前記反応物
を急冷した。回転蒸発によって、THFを除去した。酢酸
エチル（2ml）を加えた。その有機層を、水で洗浄し、
そしてその水層を逆抽出した。その有機抽出物を一緒に
し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。その有機物質
を濃縮して、濃厚な黄色油状体とした。ヘキサン：酢酸
エチル（1:1）を加えると、沈殿を形成し始めた。前記
沈殿をろ去し、そして母液2.23gを用いてその手順を繰
り返して、白色固形物として８−（２−ヒドロキシメチ
ル−フェニル）−1,4−ジオキサ−スピロ［4,5］デカン
−８−オール（収率＝80％）を得た。
一般構造式（IX）で表される化合物の調製例 実施例13 １−（1,4−ジオキサ−スピロ［4.5］デシ−８−イル）
−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン ジクロロエチレン（250ml）中の、１−（４−フルオ
ロ−フェニル）−ピペラジン（11.5g）、1,4−シクロヘ
キサンジオンモノ−エチレンケタール（Aldrichから入
手可能）（10.0g）、及びNaB（OAc）３（27.2g）の混合
物を、18時間周囲温度に維持した。溶媒を除去し、そし
てその残さを酢酸エチル（200ml）と2N−HaOH（200ml）
との間で分配した。酢酸エチル層を水（２×20ml）で洗
浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去
した後に得られた粗製な１−（1,4−ジオキサ−スピロ
［4.5］デシ−８−イル）−４−（４−フルオロ−フェ
ニル）−ピペラジン（固形物20.1g）は、融点が116−11
8℃であった。この材料（C18H25FN2O2）のサンプルの元
素分析:C,67.24％,H,8.22％;N,8.98％ 構造式（Ｘ）で表される化合物の調製例 実施例14 1,7,10−トリオキサ−ジスピロ［2.2.4.2］ドデカン トリメチルスルホニウムメチルスルフェート18.88（9
9.88mmol,1.3当量）と一緒の塩化メチレン（120ml）
に、1,4−シクロヘキサンジオンエチレンケタール12.00
g（76.83mmol,1.0当量）を加えた。最後に50％水酸化ナ
トリウム（NaOH）40mlを加え、そしてその反応物を24時
間還流させた。前記塩化メチレンを除去し、エーテル
（200ml）を加え、そしてエーテル層を水で洗浄した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄
色油状体として1,7,10−トリオキサ−ジスピロ［2.2.4.
2］ドデカン（12.13g,収率＝93％）を得た。更に精製す
る必要はなかった。
GC−MS FW＝170.21 1.456min.に１つのピーク1 H NMR（250MHz,CDCl3,）δ .4−1.8（8H,m）,2.6（2
H,s）,3.9（4H,s）13 C NMR（63MHz,CDCl3）δ107.59,63.98,57.12,53.31,
32.54,30.12 一般構造式（XII）で表される化合物の調製例 実施例15 ８−（２−ブロモ−フェノキシメチル）−1,4−ジオキ
サ−スピロ［4.5］デカン−８−オール トルエン100mlを含む250ml丸底フラスコに、エポキシ
ド1,7,10−トリオキサ−ジスピロ［2.2.4.2］ドデカン1
1.98g（70.38mmol,1.0当量）を入れた。次に、注射器に
よって２−ブロモフェノール（8.03ml,70.38mmol,1.0当
量）を加え、そしてそのフラスコの内容物を５分間攪拌
した。次に、ピリジン5.69ml（1.0当量）を加え、そし
てその反応物を18時間還流させた。
仕上げ：粗製な反応混合物を濃縮し、酢酸エチル200m
lを加え、そして水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥した。暗褐色油状体をクロマトグラフィー（20％
酢酸エチル，ヘキサン）で処理して、黄色油状体（6.10
g,収率＝25％）を得た。
GC−MS FW＝343.42 6.923min.1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.6−1.8（4H,m）,1.8−2.1
（4H,m）,2.3（1H,s）,3.85（2H,s）,3.9−4.0（4H,
m）,6.8（2H,m）,7.2（1H,m）,7.5（1H,m）13 C NMR（75MHz,CDCl3）δ154.92,133.21,128.56,122.
33,133.69,112.48,108.79,76.74,69.85,64.32,64.19,3
1.74,30.01 一般構造式（XIII）で表される化合物の調製例 実施例16 ８−（２−ブロモ−フェノキシメチル）−1,4−ジオキ
サ−スピロ［4.5］デセ−７−エン CH2Cl2（15ml）及びジイソプロピルエチルアミン（4.
03ml,3.0当量）の入った乾燥三首フラスコに、８−（２
−ブロモ−フェノキシメチル）−1,4−ジオキサ−スピ
ロ［4.5］デカン−８−オール（2.6498g,7.72mmol,1.0
当量）を加えた。次に、その反応物を−12℃に冷却し、
そしてCH2Cl2（15ml）中のメタンスルホン酸2.02g（1.5
当量）を滴下した。その反応物を放置して室温まで暖め
た。１時間後に、水（25ml）及びCH2Cl2（25ml）を加え
た。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄
色油状体とした。フラッシュクロマトグラフィー（10％
EtOAc,ヘキサン）で処理して、油状体として８−（２−
ブロモ−フェノキシメチル）−1,4−ジオキサ−スピロ
［4.5］デセ−７−エン（0.7569g,収率＝30％）を得
た。
GC−MS FW＝325.20 6.4556min.に１つのピーク1 H NMR（250MHz,CDCl3,）δ1.83（2H,t）,2.40（4H,
m）,3.98（4H,s）,4.47（2H,s）,5.77（1H,br 一重
線）,6.81−6.89（2H,m）,7.19−7.25（1H,m）,7.50−
7.54（1H,m）13 C NMR（63MHz,CDCl3）δ24.79,30.76,35.45,64.38,7
2.27,107.84,112.29,113.58,121.84,122.34,128.36,13
2.86,133.23,155.04 一般構造式（XVII）で表される化合物の調製例 実施例17 スピロ−［（シクロヘキサン−1,3′−イソインドリ
ン）−１′−オン］−４−オン テトラヒドロフラン（50ml）中の２−ブロモベンゾニ
トリル（2.00g,10.99mmol）の溶液を、−78℃に冷却
し、そしてｎ−ブチルリチウム（2.5M,4.6ml,11.5mmo
l）をゆっくりと加えた。得られたオレンジ−褐色溶液
を10分間攪拌し、次にテトラヒドロフラン（25ml）中の
1,4−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール
（1.70g,10.88mmol）を５分間かけて滴下した。その反
応物を更に15分間攪拌し、水（25ml）で急冷し、そして
すぐにクロロホルム（100ml）中に抽出した。この抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮してロウ
状黄色固形物として粗製な前記スピロイミデート（2.74
g,97％）を得た。
融点:178−179℃41 1 H NMR CDCl3 δ7.81（d,J＝7.4Hz,1H）,7.54（dt,J
1＝7.3Hz,J2＝1.1Hz,1H）,7.45（dt,J1＝7.4Hz,J2＝1.0
Hz,1H）,7.33（d,J＝7.4Hz,1H）,4.05−3.98（m,2H）,
2.45−2.05（m,4H）,1.79（br d,J＝10.0Hz,4H） 元素分析（C15H17NO3） 計算値:C,69.46;H,6.61;N,5.40 実測値:C,69.33;H,6.62;N,5.01 一般構造式（XVIII）で表される化合物の追加的な調
製例 実施例18 3H′−スピロ［シクロヘキサン−1,1′−ベゾフラン］
−４−オンジエチルアセタール 水素化トリブチル錫（2.0当量,1.18ml,4.38mmol）と
一緒のトルエン（40ml）に、８−（２−ブロモ−フェノ
キシメチル）−1,4−ジオキサ−スピロ［4.5］デセ−７
−エン0.7112g（2.19mmol,1.0当量）を加えた。次に、A
IBN（13mol％）を加え、そしてその反応物を３時間還流
させた。酢酸エチル（EtOAc）（15ml）及び水性フッ化
カリウム（3.0ml）を加えた。その反応物を一晩攪拌
し、そして白色沈殿をろ去した。EtOAc層を水で洗浄
し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッ
シュクロマトグラフィー（10％EtAOc,ヘキサン）処理し
て、白色固形物を生成した。
GC−MS FW＝246.31 4.950min.に１つのピーク1 H NMR（250MHz,CDCl3,）δ1.56−2.15（8H,m）,3.9
（4H,s）,4.4（2H,s）,6.8−6.9（2H,m）,7.1−7.2（2
H,m）13 C NMR（63MHz,CDCl3,）δ159.32,134.98,128.28,12
2.96,120.50,109.71,107.90,80.50,64.34,45.23,34.02,
32.04 PGが第三ブトキシカルボキル基である一般構造式（II
I）で表される化合物の調製例 実施例19 トランス−４−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,1′
−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステルマレエート tert−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（0.86
g,4.62mmol）、３′Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−1,
1′−イソベンゾフラン］−４−オン（0.93g,4.60mmo
l）、及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
（1.96g,9.25mmol）を、1,2−ジクロロエタン（50ml）
中で、周囲温度で一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、
そして1N水酸化ナトリウム及び酢酸エチル（いずれも25
ml）と一緒に１時間攪拌した。その有機相をブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して
濃厚な無色油状体（1.74g）を得た。その粗製な生成物
をシリカゲルカラム（1.5“×4"）上に乗せ、そして20
％酢酸エチル／ヘキサン（250ml）でフラッシュした。
追加の20％酢酸エチル／ヘキサン（250ml）及び30％酢
酸エチル／ヘキサン（250ml）を加え、濃縮した後に、
白色固形物としてトランス−４−３′Ｈ−スピロ［シク
ロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル−ピ
ペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（0.56
g,33％）を得た。この一部を、ジエチルエーテル中で、
マレイン酸１当量によってそのマレイン酸塩に変換し
た。
融点:168−169℃ 元素分析（C22H32N2O3・C4H4O4） 計算値:C,63.92;H,7.43;N,5.73 実測値:C,63.60;H,7.03;N,5.84 一般構造式（XX）で表される中間体化合物の調製 実施例20 トランス−１−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,1′
−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン二塩酸塩 エチルエーテル（100ml）中のトランス−４−３′Ｈ
−スピロ［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］
−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
エステル（0.52g,1.40mmol）の溶液に、HClガスを３分
間通気した。メタノール（25ml）を加えて、沈殿した固
形物を溶解し、そしてその反応物を周囲温度で４日間攪
拌した。沈殿をろ去し、そして風乾して、白色固形物と
してトランス−１−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,
1′−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン二塩
酸塩0.45g（94％）を生成した。
融点:260℃より高い 元素分析（C17H24N2O・2Cl・0.5H2O） 計算値:C,57.63;H,7.68;N,7.91 実測値:C,58.01;H,7.73;N,7.95 反応工程式１及び反応工程式３に記載の方法を用い
て、一般式（Ｉ）で表される以下の化合物を調製した。
実施例21 トランス−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピ
ペラジン−１−イル］−スピロ［シクロヘキサン−1,
1′−イソベンゾフラン］−３′−オンマレエート 融点:194−195℃ 元素分析（C23H25FN2O2・C4H4O4） 計算値:C,65.31;H,5.89;N,5.64 実測値:C.65.09;H,6.00;N,5.55 実施例22 トランス,1−（４−フルオロ−フェニル）−４−３′Ｈ
−スピロ［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］
−４−イル−ピペラジンメシレート 融点:260℃より高い 元素分析（C23H27FN2O・CH4O3S） 計算値:C,63.32;H,6.75;N,6.06 実測値:C,62.05;H,7.01;N,5.94 実施例23 トランス,1−（４−フルオロ−フェニル）−４−
（５′,6′,7′−トリフルオロ−３′Ｈ−スピロ［シク
ロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル）−
ピペラジン二塩酸塩 融点:256−258℃ 元素分析（C23H24F4N2O・2HC・0.75H2O） 計算値:C,54.50;H,5.46;N,5.52 実測値:C,54.27;H,5.43;N,5.44 実施例24 トランス,1−（５′−クロロ−３′Ｈ−スピロ［シクロ
ヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル）−４
−（５−フルオロ−フェニル）−ピペラジン二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C23H26CFN2O・2HCl・0.25H2O） 計算値:C,57.75;H,6.00;N,5.86 実測値:C,57.71;H,6.03;N,5.81 実施例25 トランス,1−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４′
−トリフルオロメチル−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ
−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル）−ピペラジ
ン二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C24H26F4N2O・2HCl） 計算値:C,56.81;H,5.56;N,5.52 実測値:C,56.64;H,5.49;N,5.66 実施例26 トランス,6′−フルオロ−４−［４−（４−フルオロ−
フェニル）−ピペラジン−１−イル］−スピロ［シクロ
ヘキサン−1,1′−イソベンゾフラン］−３′−オン C23H24F2N2O2,FW＝398.45,434.92（HCl） GC−MS 8.8Min.,M＋398 融点:250℃より高い1 H NMR（CDCl3,250MHz）d1.60−1.65（m,2H）,2.0−2.
1（m,4H）,2.3−2.4（m,2H）,2.5（m,1H）,2.7（m,4
H）,3.2（m,4H）,6.8−7.0（m,4H）,7.1−7.2（m,2H）,
7.9（m,1H）13 C NMR（CDCl3,63MHz）d24.50,31.46,50.05,50.45,5
7,31,86.5,108.59,108.97,115.30,115.65,116.96,117.3
4,177.55,117.67,128.13,128.29,159.01 実施例27 トランス,1−（２−クロロ−フェニル）−４−３′Ｈ−
スピロ［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−
４−イル−ピペラジン二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C23H27ClN2O・2HCl・H2O） 計算値:C,58.30;H,6.59;N,5.91 実測値:C,58.16;H,6.53;N,5.82 実施例28 トランス,1−（２−メトキシ−フェニル）−４−３′Ｈ
−スピロ［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］
−４−イル−ピペラジン二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C24H30N2O2・2HCl） 計算値:C,63.85;H,7.14;N,6.21 実測値:C,64.10;H,6.84;N,5.73 実施例29 トランス,1−（４′−ブロモ−３′Ｈ−スピロ［シクロ
ヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル）−４
−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C23H26BrFN2O・2HCl・0.5H2O） 計算値:C,52.39;H,5.54;N,5.31 実測値:C,52.55;H,5.57;N,5.51 実施例30 トランス,1−（４−フルオロ−フェニル）−４−（５′
−フルオロ−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,1′−
イソベンゾフラン］−４−イル）−ピペラジン二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C23H26F2N2O・2HCl・H2O） 計算値:C,58.11;H,6.36;N,5.89 実測値:C,58.44;H,6.64;N,5.66 実施例31 トランス,4−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペ
ラジン−１−イル］−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキサン
−1,1′−イソベンゾフラン］−４′−カルボニトリル
二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C24H26FN3O・2HCl） 計算値:C,62.07;H,6.08;N,9.05 実測値:C,62.00;H,6.23;N,8.52 実施例32 トランス,4−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペ
ラジン−１−イル］−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキサン
−1,1′−イソベンゾフラン］−４′−カルボン酸アミ
ド二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C24H28FN3O2・2HCl・1.5H2O） 計算値:C,56.58;H,6.53;N,8.24 実測値:C,56.15;H,6.52;N,7.89 実施例33 トランス,2−（４−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,
1′−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン−１
−イル）−ベンゾニトリル C24H27N30,FW＝373.50（遊離塩基）,409.95（HCl） GC−MS 9.3Min.,M+373 融点:250℃より高い（HCl）13 C NMR（CDCl3,63MHz）δ24.70,33.49,49.82,51.87,5
9.50,70.43,86.73,105.70,118.46,121.10,121.41,121.4
9,126.96,127.34,133.74,134.35,139.25,146.17,155.68 実施例34 トランス,1−（２−フルオロ−フェニル）−４−３′Ｈ
−スピロ［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］
−４−イル−ピペラジン C23H27FN2O,FW＝366.48,402.93（HCl） GC−MS 7.67Min.,M＋366 融点:250℃より高い13 C NMR（CDCl3,75MHz）δ24.81,33.47,50.03,50.99,5
1.04,59.54,70.48,86.86,115.95,116.23,118.81,118.8
5,121.12,121.46,122.24,122.34,124.41,124.45,127.0
0,127.36,139.29,140.21,140.31,146.30,154.16,157.42 実施例35 トランス,1−（2,4−ジメチル−フェニル）−４−３′
Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラ
ン］−４−イル−ピペラジン C25H32N2O,FW＝376.55,413.00（HCl） GC−MS 8.37Min.,M+376 融点:250℃より高い 実施例36 トランス,5−フルオロ−２−（４−３′Ｈ−スピロ［シ
クロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル−
ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル C24H26FN3O,FW＝391.49,427.94（HCl） GC−MS 8.84Min.,M+391 融点:250℃より高い13 C NMR（CDCl3,75MHz）δ24.75,33.51,49.87,52.41,5
9.50,70.48,77.32,86.76,107.17,107.30,117.12,117.1
6,120.24,120.35,120.55,120.92,121.16,121.20,121.4
2,127.01,127.23,127.39,127.49,139.31,146.23,152.5
7,152.61,155.26,158.48 実施例37 トランス,2−フルオロ−４−（４−３′Ｈ−スピロ［シ
クロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル−
ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル 融点:HClは250℃より高い，メシレートは263℃（分解）1 H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.6（m,2H）,1.9（m,4H）,
2.0（m,2H）,2.4（s,1H）,2.69（m,4H）,3.37（m,4H）,
5.0（s,2H）,6.63（m,2H）,7.2（m,4H）,7.4（m,1H）13 C NMR（CDCl3,100MHz）δ24.7,33.0,47.3,49.4,58.
9,70.5,86.7,100.4,100.6,109.7,115.4,121.1,121.2,12
7.1,127.4,133.9,139.2,146.2,155.2,155.3,166.1 元素分析（C24H26FN3OHCl） 計算値:C,67.36;H,6.36;N,9.82 実測値:C,67.04;H,6.48;N,9.94 実施例38 トランス,1−（２−エトキシ−フェニル）−４−３′Ｈ
−スピロ［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］
−４−イル−ピペラジン C25H32N2O2,FW＝392.54,428.99（HCl） GC−MS 8.59Min.,M+392 融点:250℃より高い13 C NMR（CDCl3,75MHz）d14.98,24.90,33.61,50.24,5
1.00,59.83,63.57,70.48,86.91,112.51,118.07,121.02,
121.10,121.56,122.61,124.11,127.23,17.34,139.30,14
1.53,146.33,151.62 実施例39 トランス,1−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４′
−フルオロ−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,1′−
イソベンゾフラン］−４−イル）−ピペラジン二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C23H26F2N2O・2HCl・3H2O） 計算値:C,54.01;H,6.70;N,5.48 実測値:C,54.05;H,6.70;N,5.48 実施例40 トランス,4−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェ
ニル）−ピペラジン−１−イル］−３′Ｈ−スピロ［シ
クロヘキサン−1,1′−イソベンゾフラン］−４′−カ
ルボニトリル塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C25H25FN4O・HCl） 計算値:C,66.29;H,5.79;N,12.37 実測値:C,65.85;H,5.96;N,12.26 実施例41 トランス,2−［４−（４′−シアノ−３′Ｈ−スピロ
［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−ベンズ
アミド二塩酸塩 融点:260℃より高い13 C NMR DMSO d6 δ11.03（br s,1H）,8.30−8.27
（m,2H）,7.80（d,J＝7.3Hz,1H）,7.69（br s,1H）,7.
52（t,J＝7.7Hz,1H）,7.46（dd,J1＝9.4Hz,J2＝3.1Hz,1
H）,7.38−7.31（m,1H）,7.30−7.24（m,1H）,5.17（s,
2H）,3.78（br d,J＝10.2Hz,2H）,3.50−3.35（m,3
H）,3.30−3.15（m,4H）,2.40−2.27（m,2H）,2.25−2.
14（m,4H）,1.73−1.67（m,2H） 実施例42 トランス,4−（４−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,
1′−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン−１
−イル）−ベンゾニトリル C24H27N3O,FW＝373.50,409.96（HCl） GC−MS 10.51Min.,M+373 融点:250℃より高い13 C NMR（CDCl3,63MHz）δ24.71,31.82,33.06,35.27,4
7.44,49.54,58.99,70.46,70.69,86.70,100.0,113.97,12
0.11,121.11,121.26,127.01,127.18,127.39,133.41,13
9.14,146.14,153.38 実施例43 トランス,1−（４′−クロロ−３′Ｈ−スピロ［シクロ
ヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル）−４
−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C23H26ClFN2O・2HCl） 計算値:C,58.30;H,5.96;N,5.91 実測値:C,58.52;H,5.95;N,5.61 実施例44 トランス,4−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラ
ジン−１−イル］−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−
1,1′−イソベンゾフラン］−４′−カルボニトリル塩
酸塩 融点:260℃より高い 実施例45 トランス,1−（４−メトキシ−フェニル）−４−３′Ｈ
−スピロ［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］
−４−イル−ピペラジン二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C24H30N2O2・2HCl） 計算値:C,63.85;H,7.14;N,6.21 実測値:C,63.74;H,7.07;N,5.90 実施例46 トランス,1−（４−クロロ−フェニル）−４−３′Ｈ−
スピロ［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−
４−イル−ピペラジン二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C23H27ClN2O・2HCl） 計算値:C,60.60;H,6.41;N,6.15 実測値:C,60.22;H,6.24;N,6.03 実施例47 トランス,1−（４−ニトロ−フェニル）−４−３′Ｈ−
スピロ［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−
４−イル−ピペラジン塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C23H27N3O3・HCl・0.25H2O） 計算値:C,63.59;H,6.61;N,9.67 実測値:C,63.52;H,6.75;N,9.48 実施例48 トランス,2−フルオロ−４−（４−３′Ｈ−スピロ［シ
クロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル−
ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド C24H28FN2O3,FW＝409.51,445.97（HCl） MS Ｍ＋１＝410 融点:250℃より高い（HCl）13 C NMR（CDCl3,75MHz）δ24.70,33.07,47.59,49.49,7
0.45,86.72,100.01,100.48,110,00,121.10,121.26,127.
0,127.37,133.06,133.12,139.14,146.13,155.25,164.8
0,165.27 実施例49 トランス,1−（３−クロロ−フェニル）−４−３′Ｈ−
スピロ［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−
４−イル−ピペラジン C23H27ClN2O,FW＝382.94,419.40（HCl） GC−MS 9.16Min.,M+382 融点:250℃より高い（HCl）13 C NMR（DMSO−d6,75MHz）δ22.26,33.24,44.59,48.7
2,62.06,69.89,85.04,114.09,115.20,119.17,121.20,12
2.48,127.04,127.56,130.68,134.00,139.06,145.04,15
0.91 実施例50 トランス,1−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,1′−
イソベンゾフラン］−４−イル−４−ｍ−トリル−ピペ
ラジン C24H30N2O,FW＝362.52,398.98（HCl） GS−MS 8.50Min.,M+362 融点:250℃より高い（HCl）13 C NMR（CDCl3,62MHz）δ21.89,24.87,33.30,49.62,5
0.08,59.30,70.51,77.43,86.86,113.12,116.79,120.52,
121.13,121.44,127.07,127.38,128.97,138.67,139.24,1
46.35,151.51 実施例51 トランス,2−（４−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,
1′−イソベンゾフラン］−４−イル−４−ピペラジン
−１−イル）−ベンズアミド C24H29N3O2,FW＝391.52,427.98（HCl）13 C NMR（CDCl3,63MHz）δ24.71,33.14,50.58,53.71,5
9.30,70.46,120.19,121.09,121.32,124.59,127.00,127.
38,131.72,132.46,139.15,168.60 実施例52 トランス,4−（４−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,
1′−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン−１
−イル）−フェニルアミン二塩酸塩 融点:260℃より高い 実施例53 トランス,N−［４−（４−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキ
シ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジ
ン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C25H231N3O2・2HCl・0.5H2O） 計算値:C,61.60;H,7.03;N,8.61 実測値:C,61.80;H,7.03;N,8.41 実施例54 トランス,6−（４−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,
1′−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン−１
−イル）−ニクチノ（nictino）ニトリル二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C23H26N4O・2HCl・1.5H2O） 計算値:C,58.23;H,6.59;N,11.81 実測値:C,58.22;H,6.54;N,11.56 実施例55 シス,1−（3,4−ジクロロ−フェニル）−４−３′Ｈ−
スピロ［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−
４−イル−ピペラジン C23H26Cl2N2O,FW＝417.38,453.84（HCl） GC−MS 10.44Min.,（Ｍ−１）416 融点:250℃より高い（HCl）1 H NMR（DMSO−d6,400MHz,HCl）δ1.6（m,2H）,2.1
（m,5H）,3.0−3.1（m,2H）,3.4（m,4H）,3.6−3.9（m,
4H）,4.9（s,2H）,6.9−7.0（m,1H）,7.2−7.25（m,4
H）,7.4（m,1H）,7.8（m,1H） 実施例56 トランス,2−フルオロ−４−［４−（５′−フルオロ−
３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフ
ラン］−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾ
ニトリル塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C24H25F2N3O・HCl） 計算値:C,64.64;H,5.88;N,9.42 実測値:C,64.50;H,6.07;N,9.49 実施例57 トランス,1−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,1′−
イソベンゾフラン］−４−イル−４−（３−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−ピペラジン C24H27F3N2O,FW＝416.49,452.95（HCl） GC−MS 7.83Min.,M+41613 C NMR（CDCl3,100MHz）δ24.80,33.18,49.03,49.81,
59.18,70.51,86.81,111.95,111.99,115.67,118.60,121.
12,121.38,127.06,127.41,129.51,131.54,139.20,146.2
4,151.46 実施例58 トランス,4−フルオロ−２−（４−３′Ｈ−スピロ［シ
クロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル−
ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル C24H26FN3O,FW＝391.49,427.94（HCl） GC−MS 9.02Min.,M+3911 H NMR（DMSO−d6,250MHz,HCl）δ1.6−1.7（m,2H）,
2.1−2.2（m,7H）,3.1−3.9（m,8H）,5.0（s,1H）,7.1
（m,1H）,7.2−7.3（m,6H）,7.9（m,2H） 実施例59 トランス,1−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,1′−
イソベンゾフラン］−４−イル−４−（４−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−ピペラジン塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C24H27F3N2O・HCl・0.25H2O） 計算値:C,63.02;H,6.28;N,6.12 実測値:C,62.90;H,6.28;N,6.01 実施例60 トランス,1−（４−メタルスルホニル−フェニル）−４
−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾ
フラン］−４−イル−ピペラジン塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C24H30N2O3S・HCl） 計算値:C,62.25;H,6.75;N,6.05 実測値:C,61.99;H,6.70;N,5.91 実施例61 トランス,4−（４−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,
1′−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン−１
−イル）−ベンズアミド C24H29N3O2,FW＝391.52,427.98（HCl）MS（Ｍ＋１）392 Ｈ NMR（DMSO d6,75MHz）δ22.16,33.14,44.05,48.6
3,61.99,69.82,84.98,114.08,121.11,122.42,124.63,12
6.97,127.49,128.82,128.92,138.97,144.99,151.43,16
7.46 実施例62 トランス,1−フェニル−４−３′Ｈ−スピロ［シクロヘ
キシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラ
ジン二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C23H28N2O・2HCl） 計算値:C,65.55;H,7.18;N,6.65 実測値:C,65.49;H,7.47;N,6.58 実施例63 トランス,2−フルオロ−４−［４−（６′−フルオロ−
３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフ
ラン］−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾ
ニトリルメシレート 融点:149−155℃ 元素分析（C24H25F2N3O・CH4O3S・1.5H2O） 計算値:C,56.38;H,6.06;N,7.89 実測値:C,56.91;H,5.83;N,7.50 実施例64 トランス,4−［４−（５′−クロロ−３′Ｈ−スピロ
［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イ
ル−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−ベンズア
ミド二塩酸塩 融点:260℃より高い1 H NMR DMSO d6 11.07（br s,1H）,7.66（t,J＝8.
8Hz,1H）,7.43−7.26（m,5H）,6.91−6.86（m,2H）,4.9
8（s,2H）,4.03（br d,J＝12.8Hz,2H）,3.57−3.15
（m,7H）,2.20−2.10（m,2H）,1.95−1.80（m,6H） 実施例65 トランス,2−フルオロ−４−［４−（５−フルオロスピ
ロ［ベンゾフラン−３（2H）,1′−シクロヘキサン］−
４′−イル）−１−ピペラジニル］−ベンゾニトリル，
塩酸塩 C24H25F2N30,FW＝409.48,445.93（HCl） GC−MS 11.06Min.,M+409 融点:250℃より高い 実施例66 トランス,1−（４′−ブロモ−３′Ｈ−スピロ［シクロ
ヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル）−４
−ｍ−トリル−ピペラジン二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C25H29BrN2O・2HCl） 計算値:C,56.05;H,6.08;N,5.45 実測値:C,55.96;H,5.95;N,5.31 反応工程式１及び反応工程式５に記載の方法を用い
て、実施例67から実施例69に記載の標記化合物を調製し
た。
実施例67 トランス,4−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピ
ペラジニル］−スピロ［シクロヘキサン−1,1′−［1
H］イソインドール］−３′（２′Ｈ）−オン二塩酸塩 融点:238.5−242℃ 元素分析（C23H26・FN3O・2HCl・2.5H2O） 計算値:C,55.54;H,6.28;N,8.44 実測値:C,55.49;H,6.15;N,8.24 実施例68 トランス,1−（３′,3′−ジメチル−３′Ｈ−スピロ
［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イ
ル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン二
塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C25H31FN2O・2HCl・0.25H2O） 計算値:C,63.62;H,7.15;N,5.94 実測値:C,63.50;H,6.92;N,5.59 実施例69 トランス,1−［４−フルオロフェニル）−４−スピロ
［ベンゾフラン−３（2H）,1′−シクロヘキサン］−
４′−イル）−ピペリジン，塩酸塩 融点:250℃より高い（HCl）1 H NMR（250MHz,CDCl3）δ1.5−1.8（2H,br.m）,1.6−
2.0（6H,br.m）,2.45（1H,m）,2.7（4H,m）,3.1（4H,
m）,6.8−7.4（8H,芳香族性）13 C NMR（63MHz,CDCl3）δ24.93,34.17,45.11,49.55,5
0.53,61.11,83.34,109.91,115.29,115.64,117.63,117.7
5,120.16,124.60,128.19,135.06,148.01,159.87 実施例70 トランス,2−フルオロ−４−［４−スピロ［ベンゾフラ
ン−３（2H）,1′−シクロヘキサン］−４′−イル）−
１−ピペラジニル］−ベンゾニトリル塩酸塩 C24H26FN3O（遊離塩基）,FW＝391.49,427.95（HCl） GC−MS 11.22Min.,M+391 融点:250℃より高い1 H NMR（CDCl3,250MHz）d1.5−1.6（m,2H）,1.9−2.1
（m,6H）,3.1−3.2（m,2H）,3.2−3.3（m,3H）,3.8（m,
2H）,4.1−4.2（m,3H）,6.9−7.0（m,2H）,7.0（m,1
H）,7.2−7.3（m,2H）,7.7（m,2H） 実施例71 トランス,4−［４−（5,6−ジフルオロスピロ［ベンゾ
フラン−３（2H）,1′−シクロヘキサン］−４′−イ
ル）−１−ピペラジニル］−２−フルオロ−ベンゾニト
リル塩酸塩 C24H24F3N3O,FW＝427.47,463.93（HCl） GC−MS 11.38Min.,M+42713 C NMR（DMSO−d6,75MHz,HCl）δ22.11,32.76,43.49,
44.05,47.94,62.48,83.26,87.43,87.64,99.15,99.44,10
0.99,101.31,110.73,114.00,114.28,115.14,129.94,13
4.25,154.12,154.27,162.57,165.89〔この13C NMRで
は、いくつかのフッ素原子の分裂（splitting）が観察
されなかった。〕 実施例72 トランス,4−（４−スピロ［ベンゾフラン−３（2H）,
1′−シクロヘキサン］−４′−イル−１−ピペラジニ
ル）−ベンゾニトリル塩酸塩 C24H27N3O,FW＝373.50,409.96（HCl） GC−MS 11.03Min.,M+37313 C NMR（DMSO−d6,75MHz）δ22.38,33.62,43.54,43.9
6,48.09,63.23,82.5,100.0,109.84,114.83,120.17,128.
44,133.53,151.0,159.0 実施例73 トランス−４−フルオロ−２−（４−３′Ｈ−スピロ
［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イ
ル−ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩 融点:250℃より高い FW＝391.49（遊離塩基）,GC−MS,tR＝8.89min.,M+＝3911 H NMR（CDCl3,300MHz）δ1.5−1.6（m,2H）,1.8−2.1
（m,6H）,2.45（s,1H）,2.7（br.s.,4H）,3.3（br.s.,4
H）,5.1（s,2H）,6.6−6.7（m,2H）,7.1−7.3（m,5H）,
755−7.60（m,1H）13 C NMR（CDCl3,75MHz）δ24.70,33.36,49.73,51.53,5
9.40,70.75,77.42,86.71,101.03,101.07,105.85,106.1
6,108.59,108.90,117.99,121.16,121.40,126.67,127.0
5,127.40,136.34,136.48,139.27,146.22,157.90,158.0
3,164.31,167.69 実施例74 トランス−２−フルオロ−４−［４−（５−フルオロス
ピロ［ベンゾフラン−３（2H）,1′−シクロヘキサン］
−４′−イル）−１−ピペラジニル］−ベンゾニトリル
塩酸塩 融点:250℃より高い FW＝409.48（遊離塩基）,GC−MS,tR＝11.058min.,M+＝4
09 実施例75 トランス−１−（４′−ブロモ−３′Ｈ−スピロ［シク
ロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル）−
４−ｍ−トリル−ピペラジン二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C24H29BrN2O・2HCl） 計算値:C,56.05;H,6.08;N,5.45 実測値:C,55.96:H,5.95;N,5.31 実施例76 トランス−２−［４−（３′,3′−ジメチル−３′Ｈ−
スピロ［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−
４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−フルオロ−
ピリミジンメシレート FW＝396.51（遊離塩基）,GC−MS,tR＝7.457min.,M+＝39
61 H NMR（CDCl3,300MHz）δ.1.5（s,6H）,1.6−1.7（m,
2H）,1.8−2.1（m,6H）,2.4−2.5（m,1H）,2.6（m,4
H）,3.8（m,4H）,7.1−7.2（m,1H）,7.25−7.4（m,3
H）,8.2（s,2H）13 C NMR（CDCl3,75MHz）δ24.75,31.06,36.43,44.82,4
9.67,60.11,83.46,85.12,120.93,121.71,127.09,127.6
6,144.95,145.23,145.35,147.07,149.92,153.21,158.97 実施例77 シス−４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−２′,3′−ジヒドロ−スピロ［シクロヘキ
サン−1,1′−［1H］インデン］−３′−オールマレエ
ート 融点:200−201.5℃ 元素分析（C24H29FN2O・0.75C4H4O4・0.75H2O） 計算値:C,67.41;H,7.02;N,5.82 実測値:C,67.24;H,6.71;N,5.66 実施例78 シス−４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−スピロ［シクロヘキサン−1,1′−［1H］
インデン］−３′（２′Ｈ）−オン,O−メチルオキシ
ム，二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C25H30FN3O・2HCl・0.50H2O） 計算値:C,61.35;H,6.80;N,8.59 実測値:C,61.51;H,6.96;N,8.57 実施例79 シス−４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−スピロ［シクロヘキサン−1,1′−［1H］
インデン］−３′（２′Ｈ）−オン二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C24H27FN2O・2HCl・0.50H2O） 計算値:C,62.61;H,6.57;N,6.08 実測値:C,62.66;H,6.38;N,6.17 実施例80 １−（1,4−ジオキサ−スピロ［4.5］デシ−８−イル）
−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン 融点:116−118℃ 元素分析（C18H25FN2O2） 計算値:C,67.48;H,7.86;N,8.74 実測値:C,67.24;H,8.22;N,8.98 実施例81 シス−１−（４−フルオロフェニル）−４−スピロ［シ
クロヘキサン−1,1′−［1H］インデン］−４−イル−
ピペラジンマレエート 融点:231−233.50℃ 元素分析（C24H27FN2・C4H4O4・0.25H2O） 計算値:C,69.62;H,6.57;N,5.80 実測値:C,69.77;H,6.43;N,5.72 実施例82 シス−１−（２′,3′−ジヒドロスピロ［シクロヘキサ
ン−1,1′−［1H］インデン］−４−イル）−４−（４
−フルオロフェニル）−ピペラジン二塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C24H29FN2・2HCl） 計算値:C,65.90;H,7.14;N,6.40 実測値:C,65.63;H,7.04;N,6.29 実施例83 シス−４−［４−（２′,3′−ジヒドロ−３′−ヒドロ
キシスピロ［シクロヘキサン−1,1′−［1H］インデ
ン］−４−イル）−１−ピペラジニル］−２−フルオロ
−ベンゾニトリルマレエート 融点:204−205℃ 元素分析（C25H28FN3O・C4H4O4・0.25H2O） 計算値:C,66.21;H,6.23;N,7.99 実測値:C,66.27;H,6.24;N,7.88 実施例84 シス−４−［スピロ［シクロヘキサン−1,1′−［1H］
インデン］−３′（２′Ｈ）−オン］−１−ピペラジニ
ル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩 融点:260℃より高い 元素分析（C25H26FN3O・HCl・0.25H2O） 計算値:C,67.56;H,6.24;N,9.45 実測値:C,67.52;H,6.44;N,9.38 実施例85 トランス−１−［４−（1,1−ジオキシドスピロ［ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３（2H）,1′−シクロヘキシ］−
４′−イル）］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペ
ラジンマレエート 融点:214.5−215.5℃ 元素分析（C23H27FN2O2S・C4H4O4） 計算値:C,61.12;H,5.89;N,5.28 実測値:C,60.88;H,5.88;N,4.69 実施例86 トランス−４−［４−（1,1−ジオキシドスピロ［ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３（2H）,1′−シクロヘキシ］−
４′−イル）−１−ピペラジニル］−２−フルオロ−ベ
ンゾトリルマレエート 融点:140−143℃ 元素分析（C24H26FN3O2S・0.25C4H4O4・0.25H2O） 計算値:C,60.04;H,5.49;N,7.50 実測値:C,59.73;H,5.94;N,5.79 実施例87 シス−４−［４−（２′,3′−ジヒドロ−３′−ヒドロ
キシスピロ［シクロヘキサン−1,1′−［1H］インデ
ン］−４−イル）−１−ピペラジニル］−２−フルオロ
−ベンゾニトリルマレエート（−エナンチオマー） 融点:206−207℃ 元素分析（C25H28FN3O・C4H4O4） 計算値:C,66.78;H,6.18;N,8.06 実測値:C,66.48;H,6.03;N,7.98 ［α］Ｄ＝−10.22,c＝0.450（MeOH） 実施例88 シス−４−［４−（２′,3′−ジヒドロ−３′−ヒドロ
キシスピロ［シクロヘキサン−1,1′−［1H］インデ
ン］−４−イル）−１−ピペラジニル］−２−フルオロ
−ベンゾニトリルマレエート（＋エナンチオマー） 融点:199−199.5℃ 元素分析（C25H28FN3O・C4H4O4・0.50H2O） 計算値:C,65.48;H,6.26;N,7.92 実測値:C,65.48;H,6.20;N,7.80 ［α］Ｄ＝＋9.48,c＝0.485（MeOH） 実施例89 トランス−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピ
ペラジン−１−イル］−１−（４−ピロリジン−１−イ
ルメチル−フェニル）−シクロヘキサノールジマレエー
ト 融点:150.5−152℃ 元素分析（C27H36FN3O・2C4H4O4・0.50H2O） 計算値:C,61.94;H,6.68;N,6.19 実測値:C,61.67;H,6.70;N,6.36 実施例90 シス−４−［４−（スピロ［シクロヘキサン−1,1′−
［1H］インデン］−４−イル）−１−ピペラジニル］−
２−フルオロ−ベンゾニトリルマレエート 融点:218.5−219.5℃ 元素分析（C25H26FN3O・C4H4O4） 計算値:C,69.17;H,6.00;N,8.34 実測値:C,68.99;H,6.02;N,7.94 実施例91 トランス−４−［４−（４′−ブロモ−３′Ｈ−スピロ
［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イ
ル）−ピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−ベンゾ
ニトリル 融点:250℃より高い1 H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.57−1.66（m,3H）,1.85−
2.15（m,5H）,2.37（s,1H）,2.65−2.68（m,4H）,3.34
−3.37（m,4H）,5.00（s,2H）,6.53−6.57（m,2H）,7.1
0−7.16（m,2H）,7.36−7.41（m,2H） 実施例92 シス−Ｎ−［４−［４−（４−シアノ−３−フルオロフ
ェニル）−１−ピペラジニル］−２′,3′−ジヒドロス
ピロ［シクロヘキサン−1,1′−［1H｀］インデン］−
３′−イル］アセトアミドメシレート（＋エナンチオマ
ー） 融点:250℃より高い FW＝446.57（遊離塩基）,API−MS,（Ｍ＋１）＝4471 H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.35−1.45（m,3H）,1.51−
1.59（m,6H）,1.98（s,3H）,2.12（s,1H）,2.34（br.
s.,1H）,2.52−2.55（m,1H）,2.67（br.s,4H）,3.35（b
r.s.,4H）,5.41−5.47（m,1H）,5.97−5.99（m,1H）,6.
5−6.6（m,2H）,7.19−7.35（m,5H） 実施例93 シス−Ｎ−［４−［４−（４−シアノ−３−フルオロフ
ェニル）−１−ピペラジニル］−２′,3′−ジヒドロス
ピロ［シクロヘキサン−1,1′−［1H］インデン］−
３′−イル］−アセトアミドメシレート（−エナンチオ
マー） 融点:250℃より高い FW＝446.57（遊離塩基）,API−MS（Ｍ−１）＝445 実施例94 シス−４−［４−フェニル−１−ピペラジニル］−スピ
ロ［シクロヘキサン−1,1′−［1H］インデン］−３′
（２′Ｈ）−オンメシレート 融点:250℃より高い FW＝360.50（遊離塩基）,GC−MS tR＝9.043min.,M＋＝
3601 H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.31−1.34（m,2H）,1.57−
1.70（m,2H）,2.04−2.14（m,4H）,2.36（s,1H）,2.61
（s,2H）,2.71（s,4H）,3.25（s,4H）,6.83−6.87（m,1
H）,6.94−6.96（m,2H）,7.24−7.38（m,4H）,7.68（m,
2H）,7.7（m,1H） 実施例95 トランス−３−（４−３′Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−
1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル−ピペラジン−
１−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩 融点:250℃より高い FW＝373.50（遊離塩基）,tR＝9.39min.,GC−MS,M+＝3731 H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.64−1.76（m,2H）,1.94−
1.94（br.s,4H）,2.02−2.06（m,2H）,2.41（s,1H）,2.
73（br.s,4H）,3.27（br.s.,4H）,5.07（s,2H）,7.09−
7.14（m,3H）,7.26−7.35（m,5H）13 C NMR（CDCl3,75MHz）δ24.79,33.14,48.69,49.70,5
9.09,70.51,86.77,112.99,118.21,119.44,119.67,121.1
3,121.32,122.34,127.04,127.40,129.84,139.22,146.2
4,151.38 実施例96 トランス−１−（３−メトキシ−フェニル）−４−３′
Ｈ−スピロ［シクロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラ
ン］−４−イル−ピペラジン塩酸塩 融点:250℃より高い FW＝378.52（遊離塩基）,tR＝8.83min.,M＋＝3781 H NMR（CDCl3,400MHz）δ1.63−1.66（m,2H）,1.93−
2.1（m,6H）,2.2（br.s,1H）,2.72（br.s.,4H）,3.24
（br.s.,4H）,3.8（s,3H）,5.05（s,2H）,6.04−6.57
（m,3H）,7.12−7.35（m,5H）13 C NMR（CDCl3,100MHz）δ24.66,33.27,49.22,49.88,
55.10,59.51,70.42,86.69,102.34,104.34,108.70,121.0
1,121.43,126.99,127.30,129.70,139.11,152.60,160.51 実施例97 トランス−５−クロロ−２−（４−３′Ｈ−スピロ［シ
クロヘキシ−1,1′−イソベンゾフラン］−４−イル−
ピペラジン−１−イル）−ピリミジンマレエート 融点:229.5−230℃ 元素分析（C21H25ClN4O・C4H4O4） 計算値:C,59.94;H,5.83;N,11.18 実測値:C,59.79;H,5.79;N,11.28
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 43/00 43/00 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/96 C07D 295/06 C07D 307/94 C07D 333/50 C07D 405/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、ａは、酸素原子、CH2基、Ｃ（CH3）２基、NR10
    基、イオウ原子、又はSO基、SO2基であり； ｂは、酸素原子、CH2基、Ｃ＝Ｏ基、Ｃ＝NR11基、Ｃ＝N
    OH基、SO2基、イオウ原子、SO基、Ｃ＝NO（C1−C5）ア
    ルキル基、又はCR7R8基であり； R1〜R8は、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子（例え
    ば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、又はヨウ素原
    子）、トリフルオロメチル基、シアノ基、及びヒドロキ
    シ基から独立して選択した基であるか、あるいはR7及び
    R8は、一緒になってＣ（＝Ｏ）NH2基又はＣ（＝Ｏ）Ｎ
    （C1−C4）アルキル基であることができるが、但しａが
    酸素原子、NR11基、イオウ原子、SO基、又はSO2基であ
    る場合には、R7及びR8は、いずれもハロゲン原子以外の
    基であるものとし；そして R10及びR11は、それぞれ、水素原子、ベンジル基、及び
    （C1−C8）アルキル基から独立して選択した基である］
    で表わされる化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容す
    ることのできる塩。
  2. 【請求項２】ａが酸素原子である、請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】ｂがCH2基である、請求項２に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】R4、R5、及びR6が水素原子である、請求項
    ３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R3が、塩素原子、シアノ基、及びフッ素原
    子から選択した基である、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R2が、塩素原子、シアノ基、及びフッ素原
    子から選択した基である、請求項５に記載の化合物。
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