HRP970455A2

HRP970455A2 - Spirocyclic dopamine receptor subtype ligands

Info

Publication number: HRP970455A2
Application number: HR60/024,797A
Authority: HR
Inventors: Anton Franz Joseph Fliri
Original assignee: Anton Franz Joseph Fliri
Priority date: 1996-08-26
Filing date: 1997-08-22
Publication date: 1998-08-31
Also published as: IS4969A; JP2000502360A; JP3152941B2; PE108498A1; ZA977597B; HN1997000117A; WO1998008835A1; CO4560554A1; AP9701075A0; CA2264549C; ID18076A; PA8436501A1; MA26437A1; IL128050A0; EP0925291A1; AU3632297A; TNSN97143A1; AR013836A1; DE69734774D1; GT199700096A

Description

Stanje tehnike izuma

Ovaj izum se odnosi na nove farmakološki aktivne trans-piperazin-1-il-spiro[cikloheksan-1,1'-izobenzilfuran] derivate koji su potklasa liganada dopamin receptora koji imaju prednost za D4-dopamin receptor. Ovi spojevi pokazuju centralnu dopaminergijsku aktivnost, kako je dolje definirano, i korisni su u tretmanu i/ili prevenciji oboljenja dopamin sistema, uključujući šizofrenijska i šizoafektivna oboljenja, akineziju, ludilo, Parkinson-ovo oboljenje, mučninu, bipolarna oboljenja, ermezis, sporu diskineziu, ekstrapiramidalne sporedne efekte od neuroleptičnih agenasa, neuroleptični maligni sindrom, hiperprolaktemiju i amenortoeju.

Opisana je biološka aktivnost samo nekoliko spirocikličnih cikloheksan sistema. Na primjer, u SAD patentima 3.932.425, 4.025.558 i 4.10.201, D. Lednicer opisuje niz spirocikličnih cikloheksilamin derivata koji posjeduju smirujuću aktivnost, pa su zato korisni kod zabrinutosti i šizofrenije, a mogu se unositi za reduciranje agresivnog ponašanja i nižeg krvnog pritiska. SAD patent 5.403.846, John J. Baldwin, i dr., odnosi se na niz spirocikličnih benzopirano cikloheksilamin derivata koji su ispitivani za aktivnost blokiranja kanala kalija, i nađeno je da pokazuju tip III antiaritmične aktivnosti. U svjetskoj patentnoj prijavi PCT/ US95/ 05940, isti izumitelj, John J. Baldwin, opisuje se niz spirocikličnih dihidrobenzopirano derivata kao konstitutivni dio kombinatorne kemijske biblioteke koja sadrži ligande za kanale kalija, adrenergijske receptore, dopamin receptore i sigma-oploid receptore, a također se odnosi na primjenu ove biblioteke za identificiranje biološki aktivnih agenasa, takvih kao što su, na primjer, inhibitori anhidraze ugljene kiseline korisne za tretman glaukoma. Lawrence L. Martin opisuje u J. Med. Chem., 24, str. 617 - 621, 1981., sintezu niza spiro izobenzofuran derivata koji sadrže dialkilamino supstituente i odnosi se na aktivnost ovih agenasa kao centralno djelotvornih serotinergijskih agenasa. Slično, William E. Parham opisuje u J. Org. Chem., 41, str. 2628 - 2633, 1976., sintezu niza spiro[izobenzofuran-(3H),4'piperidin] derivata i biološke aktivnosti koje predlažu njihovu korisnost kao anti depresivnih i antipsihičkih agensa. SAD patent 5.352.678 odnosi se na niz derivata dopaminergijskih cikloheksana i njihovu primjenu kao antikemijskih i antipsihičkih agensa.

SAD patent 5.352.678, koji je objavljen 4. listopada 1994., odnosi se na derivate dopaminergijskog cikloheksana i na njihovu korisnost kao antikemijskih i antipsihičkih agensa.

Međunarodna patentna prijava WO 94/ 19367, koja je objavljena 1. rujna 1994., odnosi se na derivate spiropiperidina i na njihovu sposobnost da se povećaju nivoi andogenog hormona.

Tako je opće poznato da su dopamin receptori važni za mnoge funkcije u tijelu životinje. Na primjer, smatra se da promijenjene funkcije ovih receptora doprinose nastanku ludila, usmjerenju lijeka, prisilnim oboljenjima, bipolarnim oboljenjima, viđenju, emezisu, spavanju, hranjenju, učenju, pamćenju, spolnom ponašanju, regulaciji imunoloških odziva i krvnom pritisku. Pošto ovi receptori kontroliraju veliki broj farmakoloških događaja, a s druge strane nisu svi od njih sada poznati, moguće je da će spojevi koja djeluju prvenstveno na potklase dopamin receptora, na primjer na D4 dopamin receptor, pokazati široki opseg terapeutskih efekata na ljude.

Kratki pregled izuma

Ovaj se izum odnosi na spojeve formule

[image]

gdje je a kisik, CH2, C(CH3)2, NR10, sumpor, SO ili SO2;

b je kisik, CH2, C=O, C=NR11, C=NOH, SO2, sumpor, SO, C=NO(C1-C5)alkil ili CR7R8;

svaki od R1 do R8 odabran je, nezavisno, od vodika, halogena (napr. kloro, fluoro, bromo ili jodo), trifluorometila, ciano i hidroksi, ili R7 i R8 zajedno mogu biti C(=O)NH2 ili C(=O)N(C1-C4)alkil, pod uvjetom da ni R7 ni R8 ne mogu biti halogen kada je a kisik, NR11, sumpor, SO ili SO2; i

svaki od R10 i R11 odabran je, nezavisno, od vodika, benzila i (C1-C6)alkila;

i farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva.

Poželjni spojevi formule I su oni gdje je a kisik, b je CH2, svaki od R1, R4 i R5 je vodik, i svaki od R2, R3 i R6 odabran je, nezavisno, od vodika, ciano, kloro i fluoro.

Druge specifične realizacije ovog izuma uključuju:

(a) spojevi formule I gdje je a kisik;

(b) spojevi formule I gdje je a kisik i b je CH2;

(c) spojevi formule I gdje je a kisik, b je CH2 i svaki od R1, R4 i R5 je vodik;

(d) spojevi formule I gdje je a kisik, b je CH2, svaki od R1, R4 i R5 je vodik i R3 je fluoro, ciano ili kloro;

(e) spojevi formule I gdje je a kisik, b je CH2, svaki od R1, R4 i R5 je vodik i svaki od R2, R3 i R6 odabran je, nezavisno, od vodika, fluoro, ciano i kloro; i

(f) spojevi formule I gdje je a kisik, b je CH2, svaki od R1, R4 i R5 je vodik, i R2 i R3 odabrani su, nezavisno, od fluoro, ciano i kloro.

Gore navedeni spojevi formule I mogu sadržavati hiralne centre i zato mogu postojati u različitim enantiomernim oblicima. Izum se odnosi na sve optičke izomere i na sve druge stereoizomere spojeve formule I i na njihove smjese.

Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju stanja izabranog od psihoze, afektivne psihoze, neorganske psihoze, oboljenja ličnosti, šizofreničnih i šizoafektivnih oboljenja, bipolarnih oboljenja, disforičnog ludila, Parkinson-ovog oboljenja, ekstrapiramidalnih sporednih efekata od neuroleptičnih efekata, neuroleptičnog zloćudnog sindroma, usporene diskinezije, mučnine, emezisa, hiperdermije i amenorteje kod sisavaca, uključujući i ljude, koji sadrži takvu količinu spojeva formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Ovaj izum se također odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju stanja izabranog od psihoze, afektivne psihoze, neorganske psihoze, oboljenja ličnosti, šizofreničnih i šizoafektivnih oboljenja, bipolarnih oboljenja, disforičnog ludila, Parkinson-ovog oboljenja, ekstrapiramidalnih sporednih efekata od neuroleptičnih efekata, neuroleptičnog zloćudnog sindroma, usporene diskinezije, mučnine, emezisa, hiperdermije i amenorteje kod sisavaca, uključujući i ljude, koji obuhvaća unošenje u spomenute sisavce takve količine spojeva formule I, ili njene farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog stanja.

Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju stanja izabranog od psihoze, afektivne psihoze, neorganske psihoze, oboljenja ličnosti, šizofreničnih i šizoafektivnih oboljenja, bipolarnih oboljenja, disforičnog ludila, Parkinson-ovog oboljenja, ekstrapiramidalnih sporednih efekata od neuroleptičnih efekata, neuroleptičnog zloćudnog sindroma, usporene diskinezije, mučnine, emezisa, hiperdermije i amenorteje kod sisavaca, uključujući i ljude, koji sadrži dopaminergijsku efikasnu količinu spojeva formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Ovaj izum se također odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju stanja izabranog od psihoze, afektivne psihoze, neorganske psihoze, oboljenja ličnosti, šizofreničnih i šizoafektivnih oboljenja, bipolarnih oboljenja, disforičnog ludila, Parkinson-ovog oboljenja, ekstrapiramidalnih sporednih efekata od neuroleptičnih efekata, neuroleptičnog zloćudnog sindroma, usporene diskinezije, mučnine, emezisa, hiperdermije i amenorteje kod sisavaca, uključujući i ljude, koji obuhvaća unošenje u spomenute sisavce dopaminergijski efikasne količine spojeva formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja, tretman ili prevenciju koja se može izvršiti ili olakšati sa promjenom (tj. povećanjem ili smanjenjem) dopamin posredovane neurotransmisije kod sisavaca, uključujući i ljude, koji sadrži dopaminergijski efikasnu količinu spojeva formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivi nosač.

Ovaj izum se također odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja, tretman ili prevenciju koja se može izvršiti ili olakšati sa promjenom (tj. povećanjem ili smanjenjem) dopamin posredovane neurotransmisije kod sisavaca, uključujući i ljude, koji obuhvaća unošenje u spomenute sisavce dopaminergijski efikasne količine spojeva formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju stanja izabranog od psihoze, afektivne psihoze, neorganske psihoze, oboljenja ličnosti, šizofreničnih i šizoafektivnih oboljenja, bipolarnih oboljenja, disforičnog ludila, Parkinson-ovog oboljenja, ekstrapiramidalnih sporednih efekata od neuroleptičnih efekata, neuroleptičnog zloćudnog sindroma, usporene diskinezije, mučnine, emezisa, hiperdermije i amenorteje kod sisavaca, uključujući i ljude, koji sadrži efikasnu količinu D4 receptora vezivanja spojeva formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Ovaj izum se također odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju stanja izabranog od psihoze, afektivne psihoze, neorganske psihoze, oboljenja ličnosti, šizofreničnih i šizoafektivnih oboljenja, bipolarnih oboljenja, disforičnog ludila, Parkinson-ovog oboljenja, ekstrapiramidalnih sporednih efekata od neuroleptičnih efekata, neuroleptičnog zloćudnog sindroma, usporene diskinezije, mučnine, emezisa, hiperdermije i amenorteje kod sisavaca, uključujući i ljude, koji obuhvaća unošenje u spomenute sisavce efikasne količine D4 receptora vezivanja spojeva formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja, tretman ili prevenciju koja se može izvršiti ili olakšati sa promjenom (tj. povećanjem ili smanjenjem) dopamin posredovane neurotransmisije kod sisavaca, uključujući i ljude, koji sadrži efikasnu količinu D4 receptora vezivanja spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivi nosač.

Ovaj izum se također odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja, tretman ili prevenciju koja se može izvršiti ili olakšati sa promjenom (tj. povećanjem ili smanjenjem) dopamin posredovane neurotransmisije kod sisavaca, uključujući i ljude, koji obuhvaća unošenje u spomenute sisavce efikasne količine D4 receptora vezivanja spojeva formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Termin "dopaminergijski efikasna količina", kako je ovdje korišteno, odnosi se na količinu spojeva koja je dovoljna da se spriječi vezivanje dopamina sa dopamin receptorom sa efektom promjene (tj. povećanje ili smanjenje) dopamin posredovane neurotransmisije.

Spojevi formule I koji su bazni po prirodi sposobni su formirati veliku raznovrsnost soli sa raznim neorganskim i organskim solima. Kiseline koje se mogu koristiti za dobivanje farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli kiseline ovih spojeva formule I, koji su bazni po prirodi, su one koje formiraju adicijske soli netoksičnih kiselina, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, takve kao što je hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, fosfat kiseline, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, citrat kiseline, tartrat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benozat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.

Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline spojeva formule I.

Termin "jedan ili više supstituenata", kako je ovdje korišteno, uključuje od jedan do maksimalnog broja mogućih supstituenata baziranog na broju raspoloživih mjesta vezivanja.

Termin "alkil", kako je ovdje korišteno, ako nije drugačije naznačeno, uključuje zasićene monovalentne ugljikovodične radikale koji imaju normalne, račvaste ili ciklične dijelove ili njihove kombinacije.

Termin "alkoksi", kako je ovdje korišteno, ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na radikale koji imaju formulu

-O-alkil, gdje je "alkil" definiran kao gore.

Detaljni opis izuma

Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti kako je niže opisano. U reakcijskoj shemi i diskusiji koja slijedi a, b, R1 do R11 i strukturna formula definirani su kao gore.

[image]

Sheme 1 i 2 ilustriraju postupke za sintetiziranje spojeva formule I.

Kako je prikazano na shemi 1, spoj formule II reagira sa spojem formule III radi formiranja spojeva formule I. Reakcija se općenito vrši u inertnom rastvaraču na temperaturi od oko 0 °C do oko 150 °C, poželjno od oko 0 °C do oko temperature refluksora rastvarača. Prikladni rastvarači uključuju vodu, ciklične i aciklične mono i dialkilamide (napr. N,N-dimetilformamid (DMF), N-metil-2-pirolidin (NMP), formamid i acetamid), (C1-C4) alkanole, halogenirane ugljikovodične rastvarače (napr. metilen klorid, kloroforfm i dikloroetan), aciklične i ciklične alkil etere (napr. diizopropil etar i tetrahidrofuran (THF)) i smjese dva ili više gornjih rastvarača.

Kako je prikazano na shemi 2, spoj formule V, gdje je Y brom, klor ili jod, a L je prikladna grupa takva kao što je O-litij, O-kalij, O-natrij, O-magnezij, -O-(C1-C4) alkil, N-metal-fenil, gdje je metal litij, antrij, kalij ili magnezij, -O-tri(C1-C4)alkilsilil ili -NH-fenil, ohlađeno je na oko -80 °C i konvertira se u odgovarajući spoj, gdje je Y litij, kalij, natrij ili magnezij, poželjno litij, korištenjem konvencionalnih postupaka (napr. dodavanjem n-butil litija, t-butil litija ili 2-metilpropil litija). Poslije dodavanja prikladnog reagensa, reakcijska je smjesa ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Rezultirajuća smjesa koja sadrži organometalni proizvod formule V se zatim ohladi opet na oko -80 °C i spoj iz formule IV se doda u nju, kako je opisano u shemi, radi formiranja intermedijera formule VI, gdje su L' i LG" isti ili različiti, a odabrani su od -OH, -O-CH2-O-(C1-C4) alkila, -O-tri (C1-C4) alkilsilila, -NH2, -NH-fenila, -N-(C1-C4) alkila, -SH, -S-tritikla i -N-benzila. Intermedijer iz formule VI može se konvertirati u odgovarajući spoj formule I preko faze zatvaranja prstena, kako je niže opisano. Oba formiranja organometalnog spoja formule V i reakcija takvog spoja sa spojem formule IV tipično se vrše u inertnim organskim rastvaračima, takvim kao što su ciklični ili aciklični alkil etri (napr. diizopropil etar ili THF), ili smjesama dva ili više takva rastvarača.

Intermedijer formule VI može biti ili izoliran ili konvertiran in situ u željeni spoj formule I. Ako se reakcijska smjesa koja sadrži intermedijer gasi sa vodom, intermedijer neće dalje reagirati i moći će se izolirati iz smjese sa konvencionalnim postupcima. Ako se, međutim, smjesa refluksira sa klorovodičnom kiselinom ili drugom jakom kiselinom (napr. sumporna kiselina, dušična kiselina ili sumporasta kiselina) na temperaturi od oko 0 °C do oko 150 °C, poželjno na temperaturi refluksora, i sadrži inertni rastvarač odabran od cikličnih i acikličnih mono i dialkilamida, acikličnih alkil ketona, (C1-C4) alkanola i smjese dva ili više takvih rastvarača, dogoditi će se zatvaranje prstena, što proizvodi spoj formule I.

Postupci alternativnog zatvaranja prstena koji se mogu koristiti za formiranje spojeva formule I iz odgovarajućih intermedijera formule VI opisani su u L. L. Martin, J. Med. Chem., 24, str. 617 - 621 (1981.). Taj je članak uključen ovdje kao referenca u potpunosti.

Shema 3 ilustrira postupak za dobivanje polaznih materijala formule II koji se koriste u shemi 1. Ovaj postupak uključuje reagiranje spojeva koji imaju formulu VII sa organometalnim spojem formule V gdje je Y litij, kalij, natrij ili magnezij, poželjno litij. Ova se reakcija vrši tipično na sličan način (iuz korištenje sličnih rastvarača i uvjeta) kao i reakcija opisana u shemi 2, koja formira intermedijer formule VI. Tako spoj formule V, gdje je Y kloro, bromo ili jodo i L je definiran kao gore, ohladi se na temperaturu oko -80 °C i konvertira se, korištenjem konvencionalnih tehnika, u odgovarajući spoj gdje je Y litij, kalij, natrij ili magnezij, poželjno litij, i zatim se ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa koja sadrži organometalni proizvod formuleV se zatim ohladi opet na oko -80 °C, i spoj koji ima formulu VII doda se u nju radi formiranja intermedijera formule VIII, poslije čega se smjesa opet ostavi da se zagrije na temperaturu oko sobne. Kao što je bio slučaj za postupak opisan u shemi 2, gašenje reakcijske smjese s vodom spriječiti će dalju reakciju intermedijera i omogućiti će da se izolira, dok će refluksiranje sa jakom kiselinom uzrokovati zatvaranje spirocikličnog prstena koji sadrži a- b- i hidrolitičko uklanjanje ketal grupe radi formiranja željenog spoja formule II.

Spojevi formule II gdje je a kisik i b je kisik ili CH2 mogu se formirati od odgovarajućih spojeva formule VIII, gdje su L' i L" hidroksi sa tretiranjem posljednjeg spoja sa neorganskom kiselinom (napr. klorovodična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, perklorna kiselina, ili dušična kiselina) u smjesi koja sadrži inertni rastvarač odabran od cikličnih mono i dialkilamida, cikličnih i acikličnih mono i dialkiletra, acikličnih alkil ketona, (C1-C4)alkalnola i smjese dva ili više takvih rastvarača. Reakcijska temperatura može biti u opsegu od oko 0 °C do oko 150 °C, poželjno oko temperature refluksora reakcijske smjese.

Spirociklični prsten spojeva formule II može se formirati, alternativno, reagiranjem spojeva formule VIII, gdje je b CH2 i L' je vodik, sa N-bromo, N-kloro ili N-jodo sukcinimidom u prisustvu radikala agensa generiranja (napr. dibenzoil peroksid ili ultraljubičasto svijetlo). Odgovarajući spoj formule II se zatim formira uklanjanjem ketal zaštitne grupe u intermedijernim proizvodima pod kiselim uvjetima.

Spirociklični prsten spojeva formule II gdje je b CH2 ili kisik i a je NH, N(C1-C4) alkil ili S može se formirati, alternativno, od spojeva formule VIII gdje je b CH2 ili kisik, a L' i L" su odabrani, nezavisno, od O-sulfonila, -(C1-C6) alkila, -O-sulfonilfenila, halogena i sličnih supstituenata, tretiranjem posljednjih spojeva sa prikladnim nižim alkilaminom, amonijakom, benzilaminom ili natrij sulfidom. Ova reakcija se općenito vrši u inertnom organskom rastvaraču odabranom od cikličnih i acikličnih mono i dialkilamida, cikličnih i acikličnih mono i dialkiletara, cikličnih i acikličnih alkilketona, (C1-C4) alkalnola i smjese koje sadrže dva ili više takva rastvarača, na temperaturi od oko 0 °C do oko 150 °C, poželjno na temperaturi refluksora.

Drugi postupak za dobivanje spojeva formule II gdje je b CH2, ilustriran je na shemama 5 i 6 i niže je opisan.

Polazi se sa spojevima formule XIII

[image]

Takvi se spojevi mogu konvertirati u spojeve formule II u prisustvu trialkil-hidrida takvog kao što je, na primjer, tributinhidrid i radikala reagensa generiranja takvog kao što je, na primjer, azo-bis-(izobutironitril) i sa uklanjanjem ketal zaštitne grupe u intermedijernim proizvodima pod kiselim uvjetima. Ova konverzija može se vršiti u rastvaraču takvom kao što je benzen ili toluen na temperaturi u opsegu od oko 25 °C do oko temperature refluksora. Kada se koriste zaštitne grupe takve kao što su, na primjer, acetali, može biti poželjno da se uklone takve grupe pod kiselim postupcima. Slično, druge obično korištene zaštitne grupe mogu se uvoditi i ukloniti korištenjem postupaka koji su opće poznati stručnjacima.

Spojevi formule XIV mogu se dobiti od odgovarajućih spojeva koji imaju opću strukturu XIII

[image]

Konverzija spojeva koja imaju opću strukturu XIII u spojeve formule XIV može se prikladno vršiti u inertnom organskom rastvaraču takvom kao što je metilen klorid ili kloroform, na temperaturi u opsegu od oko -25 °C do oko temperature refluksora, u prisustvu (C1-C4) alkil-sulfonilklorida i akceptora kiseline takvog kao što je alkalni karbonat, tercijerni amin ili slični reagens.

Intermedijeri formule XIII gdje, na primjer, b je kisik, sumpor ili amino, mogu se dobiti reagiranjem spojeva formule XII

[image]

gdje je L''' bromo, i b je hidroksi, merkapto ili amino sa spojem formule XI

[image]

Ova reakcija može se prikladno vršiti u inertnom organskom rastvaraču takvom kao što je benzen, toluen, ksilen, piridin, kolidin, metilen klorid ili kloroform, na temperaturi u opsegu od oko 25 °C do oko temperature refluksora reakcijske smjese, u prisustvu akceptora kiseline takve kao što je alkalni karbonat, tercijerni amin ili slični reagens.

Spojevi koja imaju opću formulu XII su ili komercijalno raspoloživi ili su poznati u literaturi. Spojevi formule XI mogu se dobiti od komercijalno raspoloživih cikloheksanon derivata i trialkilsulfonij derivata korištenjem poznatih postupaka takvih kao onih opisanih od Rene Gree, Synthetic Communication, 15(8), 749 - 757 (1985.).

Spojevi formule V mogu se dobiti od komercijalno raspoloživih materijala sa poznatim postupcima, napr. kako je opisano od L. L. Martin u J. Med. Chem., 24, 617 - 621, 1981., gore navedenom. Ova referenca uključena je ovdje u potpunosti.

Shema 4 ilustrira dobivanje spojeva formule IV, koji se koriste kao polazni materijali u postupku opisanom u shemi 2. Kako je prikazano na shemi 4, spoj formule VII prvo reagira sa spojem formule III radi formiranja spojeva formule X. Ova reakcija se općenito vrši korištenjem istih rastvarača i uvjeta gore opisanih za reakciju opisanu u shemi 1 (tj. formiranje spojeva formule I iz reakcije spojeva formula II i III). Tako se spojevi obuhvaćeni u općoj formuli X mogu dobiti reagiranjem spojeva koji imaju opću formulu III sa derivatom cikloheksanona formule VII u rastvaraču odabranom od vode, cikličnih i acikličnih mono i dialkilamida, (C1-C4) alkanola, halogeniranih rastvarača, acikličnih i cikličnih alkiletara i smjese dva ili više takvih rastvarača na temperaturama u opsegu od 0 °C do oko 150 °C, poželjno od oko 0 °C do oko temperature refluksora reakcijska smjese.

Spojevi opće formule IV mogu se dobiti hidroliziranjem spojeva opće formule X sa vodenom neorganskom kiselinom u rastvaraču odabranom od cikličnih i acikličnih mono i dialkilamida, cikličnih i acikličnih mono i dialkiletara, cikličnih i acikličnih alkilketona, (C1-C4) alkanola i smjese dva ili više takva rastvarača na temperaturama u opsegu od oko 0 °C do oko 150 °C, poželjno na temperaturi refluksora smjese.

Spojevi sa općom formulom III mogu se dobiti sa reagiranjem derivata piperazina sa prikladnom aril prijenosnom grupom u rastvaraču odabranom od cikličnih i acikličnih mono i dialkilamida, (C1-C4) alkalnola, cikličnih i acikličnih alkiletara, cikličnih i acikličnih alkilestara, cikličnih i acikličnih alkilketona, piridin derivata, halogeniranih rastvarača i smjese dva ili više takva rastvarača na temperaturama u opsegu od oko 0 °C do oko 150 °C, poželjno od oko 0 °C do oko temperature refluksora smjese. Može biti korisno dodavanje akceptora kiseline takvih kao što je alkalni karbonati, tercijerni amini ili slični reagensi isto kao što dodavanje reagensa dehidriranja.

Alternativni postupak za dobivanje spojeva formule I ilustriran je na shemi 7.

Kako je prikazano na shemi 7, spoj formule XIX može se dobiti reagiranjem spojeva formule XVIII, gdje je PG dušična zaštitna grupa, sa spojem formule II, u vodi ili inertnom organskom rastvaraču takvim kao što su oni odabrani od polikloriranih C1-C2 alkana, cikličnih i acikličnih mono i dialkilamida (napr. N,N-dimetilformamid (DMF), N-metil-2-pirolidinon (NMP), formamid i acetamid), (C1-C4) alkanola, halogeniranih ugljikovodičnih rastvarača (napr. metilen klorid, kloroform i dikloroetan), acikličnih i cikličnih alkil etara (napr. diizopropil etra i tetrahidrofurana (THF) i smjese dva ili više gornjih rastvarača, na temperaturama u opsegu od oko 0 °C do oko 150 °C, poželjno na 0 °C ili točki ključanja smjese rastvarača.

Spojevi formule XX mogu se zatim dobiti skidanjem zaštite spojeva opće formule XIX prema postupku prikladnom za odabranu zaštitnu grupu. Na primjer, kada je zaštitna grupa benzil, tritil, benzihidril ili karbobenziloksi, skidanje zaštite može se izvršiti hidrogenacijom u prisustvu katalizatora, u rastvaraču odabranom od vode i inertnih organskih rastvarača, takvih kao što su oni izabrani od cikličnih i acikličnih mono i dialkilamida, (C1-C4) alkohola, acikličnih i cikličnih alkiletara i smjese dva ili više gornjih rastvarača, na temperaturama u opsegu od oko 0 °C do oko 150 °C. Kada je zaštitna grupa terciaributoksikarbonil ili benziloksikarbonil, skidanje zaštite može se izvršiti sa tretiranjem spojeva formule XIX sa kiselinom u vodi ili inertnom organskom rastvaraču takvim kao što su oni odabrani od cikličnih i acikličnih mono i dialkilamida, (C1-C4) alkohola, acikličnih i cikličnih alkiletara, i smjese dva ili više gornjih rastvarača, na temperaturama u opsegu od oko 0 °C do oko 150 °C.

Spojevi opće formule I mogu se dobiti reagiranjem spojeva formule XX sa prikladnom aril prijenosnom grupom u vodi ili inertnom organskom rastvaraču takvim kao što su oni odabrani od cikličnih i acikličnih mono i dialkilamida, (C1-C4) alkohola, acikličnih i cikličnih alkiletara, cikličnih i acikličnih alkilestara, cikličnih i acikličnih alkilketona, derivata piridina, halogeniranih ugljikovodika, i smjese dva ili više gornjih rastvarača, na temperaturama u opsegu od oko 0 °C do oko 150 °C, poželjno od oko 0 °C do oko 0 °C ili na temperaturi refluksora smjese rastvarača. Može biti korisno dodavanje akceptora takvih kao što su alaklni karbonati, terijerni amini ili slični reagensi, isto kao i dodavanje regenasa dehidriranja.

Spojevi obuhvaćeni u općoj formuli II su ili komercijalno raspoloživi ili se mogu dobiti reagiranjem poznatih derivata piperazina sa aril prijenosnim reagensima. Tako se ove reakcije mogu prikladno vršiti u vodi ili inertnom organskom rastvaraču, takvim kao što su oni odabrani od alkohola, piridina, cikličnih i acikličnih alkilketona, cikličnih i acikličnih alkilestara, cikličnih i acikličnih alkiletara, cikličnih i acikličnih mono i dialkilamida, i smjese dva ili više gornjih rastvarača, na temperaturama u opsegu od -80 °C do 150 °C. Može biti korisno dodavanje akceptora kiseline takvog kao što je alkalni karbonati, tercijerni amini ili slični reagensi, isto kao i dodavanje reagenasa dehidriranja.

Reakcija arilmetal spojeva sa derivatima cikloheksanona poželjno se vrši na temperaturi od oko -80 °C do oko 0 °C. Sve druge faze reakcije poželjno se vrše na temperaturama u opsegu od oko 0 °C do oko temperature refluksora rastvarača. Kada se koriste zaštitne grupe takve kao što su acetali, može biti poželjno da se uklone ove grupe korištenjem kiselih reakcijskih uvjeta. Slično, druge obično korištene zaštitne grupe mogu se uvoditi i uklanjati prema postupcima opće poznatim stručnjacima.

Dobivanje drugih spojeva formule I, koje nije specifično opisano u dijelu gornje diskusije, može se vršiti korištenjem kombinacija reakcija gore opisanih koje će biti jasne stručnjacima.

U svakoj od reakcija diskutiranih ili ilustriranih u shemama 1 do 7 gore, tlak nije kritičan ako nije drugačije naznačeno. Tlakovi od oko 0,50 bara do oko 4 bara općenito su prihvatljivi, a poželjna je vrijednost atmosferskog tlak, tj. 1,013 bara..

spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (ovdje dalje "terapeutski spojevi iz ovog izuma") su korisni kao dopaminergijski agensi, tj. oni posjeduju sposobnost da mijenjaju neurotransmisiju posredovanu dopaminom kod sisavaca, uključujući i ljude. Oni su zato sposobni da funkciniraju kao terapeutski agensi u tretmanu mnoštva stanja kod sisavaca, tretmanu ili prevenciji sa kojim se može utjecati ili olakšati sa povećanjem ili smanjenjem neurotransmisije posredovane dopaminom. Takva stanja uključuju psihozu, afektivnu psihozu, neorgansku psihozu, oboljenja ličnosti, šizofrenijska i šizoafektivna oboljenja, bipolarna oboljenja, disforinsko ludilo, emesis, mučninu, Parkinson-ovo oboljenje, ekstrapiramidalne sporedne efekte od neuroleptičnih agenasa, neuroleptični maligni sindrom, usporenu diskineziu, hiperdermiju i amenorteu.

Spojevi formule I koji su bazni, po prirodi su sposobni za formiranje velikg mnoštva raznih soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Mada takve soli mogu biti faramaceutski prihvatljive za unošenje u životinje, često je poželjno u praksi početno izolirati spoj formule I iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol i zatim jednostavno konvertirati posljednju ponovo u spoj slobodne baze tretmanom sa alkalnim reagensom i daljim konvertiranjem posljednje slobodne baze u farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol kiseline. Adicijske soli kiseline baznih spojeva iz ovog izuma lako se dobivaju sa tretiranjem baznog spoja sa suštinski ekvivalentnom količinom izabrane neorganske ili organske kiseline u sredini vodenog rastvarača ili u prikladnom organskom rastvaraču, takvom kao što je metanol ili etanol. Poslije pažljivog isparavanja rastvarača, željena čvrsta sol se lako dobiva. Željena sol kiseline također se može taložiti iz rastvora slobodne baze u organskom rastvaraču dodavanjem u rastvor prikladne neorganske ili organske kiseline.

Terapeutski spojevi iz ovog izuma mogu se unositi oralno, transdermalno (napr. kroz primjenu melema), parenteralno ili mesno. Oralno unošenje je poželjno. Općenito, ovi spojevi se najpoželjnije unose u dozama u opsegu od oko 0,01 mg do oko 250 mg po danu, mada se mogu pojaviti razne varijacije zavisno od težine i stanja osobe koja se tretira i određenog izabranog puta unošenja. U nekim slučajevima, nivoi doziranja ispod donje granice gore spomenutog opsega mogu biti više nego efikasni, dok u drugim slučajevima mogu se koristiti još veće doze bez izazivanja bilo kakvog štetnog sporednog efekta, pod uvjetom da se takve velike doze prvo podijele u pojedine male doze za unošenje u toku dana.

Terapeutski spojevi iz izuma mogu se unositi sami ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, bilo kojim od dva ranije naznačena puta, a takvo unošenje može se vršiti u pojedinačnim ili višestrukim dozama. Određenije, novi terapeutski spojevi iz ovog izuma mogu se unositi u velikom mnoštvu različitih oblika doziranja, tj. oni se mogu kombinirati sa raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, pastila, okruglih pilulica, čvrstih kandia, paraškova, sprejeva, krema, melema, supozitorija, želea, pasta, losiona, pomada, eliksira, sirupa, i slično. Takvi nosači uključuju čvrste razblaživače ili punila, sterilnu vodenu sredinu i razne netoksične organske rastvarače, itd. Dalje, farmaceutski preparati za oralno unošenje mogu se prikladno zasladiti i/ili namirisati.

Za oralno unošenje, tablete koje sadrže razna pomoćna sredstva takva kao što je mikrokristalna celuloza, natrij citrat, kalcij karbonat, dikalcij fosfat i glicin mogu se koristiti zajedno sa raznim dezintegratorima takvim kao što je škrob (poželjno škrob žita, krumpira ili tapioke), alginska kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno sa garnulacijskim vezivima sličnim polivinilpirolidonu, sukrozi, želatini i akaciji. Dodatno, agensi podmazivanja takvi kao što je magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk često su korisni za potrebe tabletiranja. Čvrsti preparati sličnog tipa mogu se također koristiti kao punila u želatinskim kapsulama; poželjni materijali u vezi ovog također uključuju laktozu ili mliječni šećer takav kao što je polietilen glikol velike molekulske težine. Kada se žele vodene suspenzije i/ili eliksiri za oralno unošenje, aktivni sastojak može se kombinirati sa raznim agensima zaslađivanja ili mirisa, materijom za bojenje ili bojama, i, ako se želi, agensima emulgacije i/ili suspendiranja, zajedno sa takvim razblaživačima kao što je, voda, etanol, propilen glikol, glicerin i razne njihove kombinacije.

Za parenteralno unošenje, rastvori spojeva iz ovog izuma u ulju sezama ili kikirikija ili u vodenom propilen glikolu mogu se koristiti. Vodeni rastvori trebaju biti prikladno pohranjeni ako je potrebno i tekući razblaživač prvo se povrati izotonski. Ovi vodeni rastvori su prikladni za potrebe intravenosnog ubrizgavanja. Uljni rastvori su prikladni za potrebe intra-artikularnog, intramuskularnog i potkožnog ubrizgavanja. Dobivanje svih ovih rastvora pod sterilnim uvjetima lako se izvršava sa standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim stručnjacima.

Dodatno, također je moguće unositi spojeve iz ovog izuma mesno kada se tretiraju zapaljiva stanja kože, a ovo se može učiniti pomoću krema, želea, pasta, pomada i slično, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.

D4 dopaminergijska aktivnost spojeva iz ovog izuma može se odrediti sa slijedećim postupkom.

Određivanje D4 dopaminergijske aktivnosti opisano je u Van Tol, i dr., Nature, vol. 350, 610 (, 1991.). Klonirane linije stanica koje izražavaju ljudski dopamin D4 receptor obrane su i homogenizirane (teflon tučak) u 50 mM TRis.HCl (pH 7,4 na 4 °C) spremnika koji sadrži 5 mM EDTA, 1,5 mM kalcij klorida (CaCl2), 5 mM magnezij klorida (MgCl2), 5 mM kalij klorida (KCl) i 120 mM natrij klorida (NaCl). Homogenati se centrifugiraju tokom 15 min. na 39.000 g, i rezultirajuće tablete su ponovo suspendirane u spremniku u koncentraciji od 150 - 250 µg/ml. Za eksperimente zasićenja, 0,25 ml alikvota tkiva homogenata inkubiraju se u duplikatu sa povećanjem koncentracija [3H] Spiperona (70,3 Ci/mmol; 10 - 3.000 pM finalna koncentracija) tokom 30 - 120 minuta na 22 °C u ukupnom volumenu od 1 ml. Za eksperimente uspoređivanja vezivanja, ogledi su započeti sa dodavanjem 0,25 ml membrane i inkubirani su u duplikatu sa označenim koncentracijama uspoređivanja liganada (10-14 - 10-13 M) i [3H] Spiperone (100 - 300 pM) u odsustvu ili prisustvu 200 uM GPP (NH)p (5'/ganilimidifosfat), gdje je naznačeno, za 60 - 120 min., na 22 °C.

Ogledi su završeni sa brzim filtriranjem preko Titerek žetelice stanica i filteri su dalje prikazani za tritij kako je opisao R. K. Sunahara, i dr., Nature, 346, 76 - 80 (1990.). Za sve eksperimente, specifični [3H] Spiperone vezivanja definiran je kao da je inhibiran sa 1 - 10 µM (+) Butaclamore ili 1 µM Spiperone. Podaci zasićenja i uspoređivanja analizirani tako da je nelinearna krivulja podešavana metodom najmanjiih kvadrata pomoću programa Ligand na digitalnom Micro-PP-11, kako je opisao Sunahara, i dr.

Ovaj izum je ilustriran sa slijedećim primjerima. Razumljivo je da izum nije ograničen na specifične detalje primjera.

Primjer 1

trans,piperazin,1-[4-fluorofenil)-4-spiro[benzofuran-3-(2H),1'-cikloheksan]-4'-il], hidroklorod

0,130 g (0,643 mmol, 1,0 ekvivalent) 3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-izobenzofuran]-4-ona dodano je u 4 ml 1,2-dikloroetan. 0,17 g (0.,08 mmol, 1,1 ekvivalent) 4-fluorofenil piperazina dodano je zajedno sa 2,0 ekvivalenta (0,273 g) natrij triacetoksiborohidrida. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. U ovu smjesu dodan je 2N natrij hidroksid (NaOH) 1 ml, smjesa je miješana tokom 1 sata, a zatim ekstrahirana sa etil acetatom. Dobiveni ostatak poslije uklanjanja rastvarača pročišćen je preko impulsne krom stacionarne faze SiO2, eluant 10 % EtOAc/heksan. Sakupljene su frakcije koje sadrže cis i trans izomere. Dobiveni ostaci poslije uklanjanja rastvarača rastvoreni su u etanolu (EtOH) i tretirani sa zasićenom klorovodičnom kiselinom (HCl) u EtOH. Dobiveni bijeli talozi su filtrirani i osušeni pod vakuumom. Rf1 je izomer koji nosi fenil grupu i piperazin grupu u ekvatorijalno/aksijalnim položajima (dalje označenim kao trans).

C23H27FN2O; FW = 366,48 (slobodna baza); 402,93 (HCl sol).

GC-MS 10.33 min.; M+ 366.

t.t. > 250 °C (HCl).

1H NMR (250 MHz, CDCl3) � 1,5 - 1,8 (2H, br m); 1,6 - 2,0 (6H, br m); 2,45 (1H, m); 2,7 (4H, m); 3,1 (4H, m); 6,8 - 7,4 (8H, aromatični).

13C NMR (63 MHz, CDCl3) � 24,93; 34,17; 45,11; 49,55; 50,53; 61,11; 83,34; 109,91; 115,29; 115,64; 117,63; 117,75; 120,16; 124,60; 128,19; 135,06; 148,01; 159,87.

Primjer 2

trans,2-fluoro-4-(4-3'H-spiro[cikloheks-1,1'-izobenzofuran]-4-il-piperazin-1-il)-benzonitril

0,493 g, 2,4 mmol 3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-izobenzofuran]-4-ona dodano je u 6,0 ml dikloroetana i 1,0 ekvivalenta 1(4-cijano-3-fluorofenil)piperazina (0,5 g, 2,43 mmol). Natrij triacetoksiborohidrid 2,0 ekvivalent (1,03 g, 4,87 mmol) dodan je na kraju. Sadržaji boce miješani su na sobnoj temperaturi tokom 18 sati i sipani u vodu (H2O), te ekstrahirani sa metilen kloridom (CH2Cl2). Organski sloj je osušen sa magnezij sulfatom (MgSO4) i koncentriran, prelazeći u čvrsti proizvod. Na maloj skali (< 3 grama) proizvod je osušen i cis/trans izomeri su pročišćeni pomoću impulsnoe kromatografije. Na velikoj skali, proizvodi će se taložiti na impulsnoj koloni korištenjem EtOAc/heksana. Smjesa cis/trans izomera dodana je u veliku bocu koja sadrži EtOH. EtOH je refluksiran dok su spojevi rastvorljivi. Poslije hlađenja, jedan od izomera počeo se taložiti iz EtOH prije drugog izomera. Ovaj postupak je ponovljen radi daljnjeg pročišćavanja izomera. Izomer sa najvećom Rf vrijednošću (najmanje polaran) bio je trans,2-fluoro-4-(4-3'H-spiro[cikloheks-1,1'-izobenzofuran]-4-il-piperazin-1-il)-benzonitril.

C24H27FClN3O; (HCl), C25H30FN3O4S (mezilat).

FW = 391,49 (slobodna baza); 427,95 (HCl); 487,60 (mezilat).

t.t: slobodna baza 198 °C; HCl > 250 °C; mezilat = 263 °C (razlaganje); GC-MS 10,72 min.; M+ 391.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) � 1,6 (m, 2H); 1,9 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 1H); 2,69 (m, 4H); 3,37 (m, 4H); 5,0 (s, 2H); 6,63 (m, 2H); 7,2 (m, 4H); 7,4 (m, 1H).

13C NMR (CDCl3, 100 MHz) � 24,7; 33,0; 47,3; 49,4; 58,9; 70,5; 86,7; 100,4; 100,6; 109,7; 115,4; 121,1;121,2; 127,1; 127,4; 133,9; 139,2; 146,2; 155,2; 155,3; 166,1.

Analiza izračunata za C24H26FN3O•HCl - C: 67,36; N: 9,82. Nađeno - C: 67,04; H: 6,48; N: 9,94.

Primjer 3

trans,spiro[(cikloheks-1,3'-izolidin)-1'-on]-4-il-4-(4-fluoro-fenil)-piperazin dihidroklorid

1-(4-fluorofenil)piperazin (0,75 g, 4,14 mmol), natrij triacetoksiborohidrid (1,76 g, 8,30 mmol) i spiro[cikloheksan-1,1'-[1H]izoindol]-3',4(2'H)-dion (0,90 g, 4,18 mmol) rastvoreni su u 1,2-dikloroetanu (100 ml), te miješani preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je koncentrirana i miješana sa 1N NaOH i etil acetatom (50 ml svaka) tokom 1 sata. Organska faza je isprana sa slanom vodom, osušena preko magnezij sulfata i koncentrirana na silikagelu. Izvršena je impulsna kromatografija na koloni na silikagelu (38,1 × 101,6 mm). Kolona je isprana sa 2.500 ml 50 % etil acetat/heksana, a trans diastereomer je uklonjen korištenjem 750 ml 75 % etil acetat/heksana kao eluanta. Koncentracija je dala bijeli čvrsti proizvod (0,317 g), koji je dalje pročišćen rekristalizacijom iz etil acetat/metilen klorida radi prinosa 0,135 g (9 %). Hidroklorid sol je pripremljena u apsolutnom etanolu sa HCl plinom radi dobivanja bijelog i čvrstog trans,spiro[(cikloheks-1,3'-izoindolin)-1'-on]-4-il-4-(4-fluoro-fenil)-piperazina.

t.t.=238,5 - 242 °C.

Analiza izračunata za C23H26FN3O•2HCl•2,5H2O - C: 55,54; H: 6,28; N: 8,44. Nađeno - C: 55,49; H: 6,15; N: 8,24.

Primjer 4

trans-1-(3'-,3'-dimetil-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-(4-fluoro-fenil)-piperazin dihidroklorid

3',3'-dimetil-3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-izobenzofuran]-4-on (0,95 g, 3,46 mmol), 1-(4-fluorofenil)piperazin (0,63 g, 3,50 mmol) i natrij triacetoksiborohidrid (1,48 g, 6,98 mmol) miješani su u 1,2-dikloroetanu preko noći. Reakcija je koncentrirana, a ostatak je miješan 1 sat sa 75 ml, svaki etil acetat i 1N natrij hidroksid. Organska faza je isprana sa vodom i slanom vodom, osušena preko magnezij sulfata i koncentrirana na silikagelu. Proizvodi su izdvojeni sa impulsnom kromatografijom na silikagelu (38,1 × 101,6 mm). Elucija sa 25 % etil acetat/heksan (500 ml) dala je trans diastereomer 1-(3',3'-dimetil-3'H-spiro[cikloheks-1,1'-izobenzofuran]-4-il)-4-(4-fluoro-fenil)-piperazina kao bijeli čvrsti proizvod (0,32 g, 23 %), koji je konvertiran u sol dihidroklorida u etanolu sa HCl plinom.

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C25H31FN2O•2HCl•0,25H2O - C: 63,62; H: 7,15; N: 5,94. Nađeno - C: 63,50; H: 6,92; N: 5,59.

Primjeri za dobivanje intermedijera opće strukture II

Primjer 5

3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-izobenzofuran]-4-on

0,64 g (2,62 mmol) 8-(2-hidroksimetil-fenil)-1,4-dioksa-spiro[4,5]dekan-8-ola dodano je na 80 % trifluoroacetata (TFA) 2,5 ml. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tokom 5 sata. Rotacijsko isparavanje TFA ostavilo je gusto smeđe ulje. Ulje je rastvoreno u 2,0 ml EtOAc i isprano, prvo sa 1N NaOH, a zatim sa H2O. Organski sloj je osušen sa MgSO4 i koncentriran, ostavljajući gusto žuto ulje. Dodan je heksan/eter (2:1), a stjenke boce su istrugane. Počeo se formirati talog. Dobiveno je 0,23 grama 3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-izobenzofuran]-4-ona, 44 % prinos.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) � 2,16 - 2,11 (m, 4H); 2,41 - 2,35 (m, 2H); 2,95 - 2,83 (m, 2H); 5,16 (s, 2H); 7,11 - 7,08 (m, 1H); 7,33 - 7,23 (m, 3H).

13C NMR (CDCl3, 100 MHz) � 36,98; 37,92; 71,14; 85,14; 120,5; 121,31; 127,52; 127,97; 138,8; 144,37; 211,55.

Analiza izračunata za C24H26FN3O•HCl - C: 77,20; H: 6,98. Nađeno - C: 77,21; H: 7,06.

Primjer 6

8-[2-(1-hidroksi-1-metil-etil)-fenil]-1,4-dioksa-spiro[4,5]deka-8-ol

(1,37 g, 4,69 mmol) i bor trifluorid dietil eterat (1,2 ml, 9,76 mmol, 2 ekvivivalent) miješano je preko noći na sobnoj temperaturi u benzenu (75 ml). Dodana je voda (25 ml), i reakcija je miješana tokom 45 minuta. Organska faza je isprana sa zasićenim vodenim natrij bikarbonatom i slanom vodom, a zatim je osušena preko magnezij sulfata i koncentrirana u voštano žuti čvrsti proizvod (1,13 g). Ovaj materijal je djelimično pročišćen sa impulsnom kromatografijom (38,1 × 101,6 mm silikagela, 250 ml 10 % etil acetat/heksan) radi dobivanja 0,95 g (88 %) 3',3'-dimetil-3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-izobenzofuran]-4-ona kao svijetlo žuti čvrsti proizvod, koji je korišten u slijedećoj reakciji bez daljnjeg pročišćavanja.

Primjer 7

Spiro[cikloheksan-1,1'-benzofuran]-4-on

Ketal zaštitna grupa od 3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-benzofuran]-4-on dietilacetala, uklonjena je rastvaranjem u 5 ml dioksana, dodavanjem 2 ml 1 N HCl, i smjesa je refluksirana tokom 4 sata. Smjesa je koncentrirana do suhoga, dodan je EtOAc, smjesa je isprana sa vodom, i organski sloj je osušen sa natrij sulfatom. Preostali bijeli čvrsti materijal, 0,130 g, sastojao se od 3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-benzofuran]-4-ona.

GC-MS FW = 202,25.

1 vrh na 3,770 min.

1H NMR (250 MHz, CDCl3) � 2,12 - 2,19 (4H, m); 2,49 - 2,57 (4H, m); 4,56 (2H, s); 6,8 - 7,2 (4H, aromatični).

13C NMR (63 MHz, CDCl3) � 159,26; 133,37; 128,81; 122,75; 120,80; 110,04; 80,11; 45,23; 38,29; 36,18.

Primjer 8

Spiro[cikloheksan-1,1'-[1H]izoindol)]-3',4(2'H)-dion

Sirovi spiro-[(cikloheksan-1,3'-izoindol)-1'-on]-4-on (1,3 g, 5,0 mmol) dodan je u ledeno hladnu perklornu kiselinu (30 ml) i miješan tokom 2 sata. Reakcija je učinjena baznom pažljivim dodavanjem tableta natrij hidroksida (sporo dodavanje radi održavanja niske temperature). Bazna smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom (3 × 60 ml) i kombinirani organski ekstrakti isprani su sa vodom i slanom vodom, osušeni preko MgSO4 i koncentrirani na silikagelu. Pročišćavanje sa impulsnom kromatografijom sa silikagelom korištenjem 50 % etil acetat/heksana dalo je (0,95 g, 88 %) željenog spirocikloheksanon-benzolaktam proizvoda, spiro[cikloheksan-1,1'-[1H]-izoindol]-3',4(2'H)-diona, kao bijele čvrste pjene.

t.t. 55 - 65 °C.

1H NMR DMSO d6 8,45 (br s, 1H); 7,88 (d, 7,4 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 3,8 Hz, 2H); 7,58 - 7,44 (m, 1H); 2,76 (dt, J1 = 13,8 Hz, J2 = 6,0 Hz, 2H); 2,57 - 2,44 (m, 2H); 2,35 - 2,28 (m, 2H); 1,97 - 1,89 (m, 2H).

Primjeri za dobivanje intermedijera III

Primjer 9

4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil estar

2,4-difluorobenzonitril (5,00 g, 35,94 mmol), tert-butil-1-piperazinkarboksilat (6,69 g, 35,92 mmol) i kalij karbonat (10,0 g, 72,4 mmol) kombinirani su u dimetilsulfoksidu (40 ml) i miješani na 150 °C preko noći. Reakcijska smjesa ohlađena je na sobnu temperaturu, sipana u vodu (150 ml) i ekstrahirana u etil acetatu (150 ml). Ekstrakt je ispran dva puta sa vodom i jednom sa slanom vodom, osušen preko magnezij sulfata i koncentriran. Ostatak je pročišćen sa impulsnom kromatogrfaijom (50,8 × 127 mm silikagela). Kolona je isprana sa 500 ml svaka 10 % i 20 % etil acetat/heksana i proizvod je uklonjen sa dodatnih 500 ml 20 % etil acetat/heksana. Koncentracija je dala 4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil estar, kao bijeli čvrsti proizvod (3,28 g, 30 %) koji je imao t.t. 130,5 - 131,0 °C.

1H NMR CDCl3 � 7,42 (t, J = 8,2 Hz, 1H); 6,63 (dd, J1 = 8,9 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H); 6,55 (dd, J1 = 12,67, J2 = 2,3 Hz, 1H); 3,59 (t, J = 5,3 Hz, 4H); 3,34 (t, J = 5,3 Hz, 4H); 1,49 (s, 9H).

Primjer 10

2-fluoro-4-piperazin-1-il-benzonitril

Rastvor 4-(4-cijano-3-fluoro-fenil)-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil estra (6,97 g, 22,83 mmol) u metanolu (250 ml), zasićen je sa plinom HCl i miješan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrirana, dodan je zasićeni natrij bikarbonat (250 ml) i suspenzija je miješana tokom 1 sata. Rezultirajući čvrsti materijal je filtriran, ispran dobro sa vodom, osušen zrakom, te zatim evakuiran preko noći. Kako je voda uklonjena iz čvrstog materijala, on je prešao u mliječno žuti homogeni proizvod koji je polako očvršćivao radi dobivanja 2-fluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrila, kao voštani čvrsti proizvod (3,84 g, 82 %).

t.t. 67 - 68 °C.

1H NMR CDCl3 � 7,33 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 7,8 Hz, 1H); 6,58 (dd, J1 = 8,9 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H); 6,49 (dd, J1 = 13,1 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H); 3,27 - 3,23 (m, 4H); 2,97 - 2,93 (m, 4H); 1,70 (s, 1H).

13C NMR CDCl3 � 166,46; 163,09; 155,67; 155,53; 133,81; 133,78; 115,41; 109,77; 109,75; 100,63; 100,31; 88,15; 87,80; 47,98; 45,59.

Analiza izračunata za C11H12FN3 - C: 64,37; H: 5,89; N: 20,47. Nađeno - C: 64,33; H: 5,82; N: 20,35.

Dobivanje spojeva opće formule IV

Primjer 11

1-(4-fluoro-fenil)-4-cikloheksanon

Rastvor 1-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-il)-4-(4-fluoro-fenil)-piperazin (3,13 gm) (C18H25FN2O2) u 100 ml 3N klorovodične kiseline i 100 ml dioksana miješano je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smjesa je ohlađena na 0 °C, neutralizirana sa 2N natrij hidroksidom i ekstrahirana sa 2 × 100 ml etil acetata. Sloj etil acetata je ispran sa vodom i slanom vodom (svaki 2 × 40 ml), osušen preko natrij sulfata i koncentriran u čvrsti materijal. Ovaj materijal koji je rekristaliziran iz etil etra (1,5 gm), ima točku topljenja 104 - 106 °C.

Elementarna analiza uzorka ovog materijala (C16H21FN20) - C: 69,61 %; H: 7.9 %; N 10,3 %.

Primjer za dobivanje intermedijera VIII

Primjer 12

2-fluoro-4-(4-3'H-spiro[cikloheks-1,1'-izobenzofuran]-4-il-piperazin-1-il)-benzonitril

U 100 ml boce sa 3 grlića dodan je (2,01 g, 0,0107 mol) 2-bromobenzil alkohol i 23 ml suhog THF. Reakcijska smjesa je ohlađena na -60 °C (kupka sa suhim ledom/acetonom). 2,0 ekvivalenta n-butil litija (8,60 ml) dodano je u 0,5 ml inkrementima tokom približno 30 minuta. Temperatura je održavana ispod -40 °C tokom dodavanja. Dianjon (sol litija) počeo se taložiti poslije 15 min. Uklanjanjem kupke sa suhim ledom/acetonom, smjesa je ostavljena da se zagrije na -20 °C. Formiran je gusti bijeli talog koji predstavlja dianjon sol. Poslije miješanja približno 90 min., boca je opet ohlađena na -60 °C. Cikloheksandion etilen ketal (1,68 g, 0,0107 mol) u 10 ml THF dodan je preko lijevka za. Temperatura je držana ispod -40 °C. Kada je kompletirano dodavanje, boca je ostavljena da se polako zagrije na sobnu temperaturu i reakcija je miješana 18 sati na sobnoj temperaturi.

Za reakcija gašenja, dodan je višak vodenog amonij klorida. THF je uklonjen rotacijskim isparavanjem. Dodano je 2 ml etil acetata. Organski sloj je ispran sa vodom i vodeni sloj je ponovo ekstrahiran. Organske ekstrakcije su kombinirane i osušene sa MgSO4. Organski dijelovi su koncentrirani, dajući gusto žuto ulje. Dodavanjem heksana: etil acetat (1:1) počeo se formirati talog. Talog je filtriran postupakom sa matičnom vodom. 2,23 g je ponovljen radi prinosa čvrstog 8-(2-hidroksimetil-fenil)-1,4-dioksa-spiro[4,5]dekan-8-ola, 80 % prinos.

Primjer za dobivanje spojeva opće strukture IX

Primjer 13

1-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dek-8-il)-4-(4-fluoro-fenil)-piperazin

Smjesa 11,5 gm 1-(4-fluoro-fenil)-piperazin 10,0 gm 1,4-cikloheksadion mono-etilen ketala (raspoloživ od Aldrich-a) i 27,2 gm NaB (OAc)3 u 250 ml dikloroetilena, držana je tokom 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarači su uklonjeni, a ostatak je podijeljen između etil acetata (200 ml) i 2N NaOH (200 ml). Sloj etil acetata ispran je sa 2 × 20 ml vode i osušen preko Na2SO4. Sirovi 1-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dek-8-il)-4-(4-fluoro-fenil)-piperazin (20,1 gm čvrstog materijala) dobiven poslije uklanjanja rastvarača, imao je točku topljenja od 116 - 118 °C.

Uzorak ovog materijala (C18H25FN2O2) pokazao je elementarnu analizu od C: 67,24 %; H: 8,22 %; N 8,98 %.

Primjer za dobivanje spojeva opće strukture X

Primjer 14

1,7,10-trioksa-dispiro[2,2,4,2]dodekan

12,00 g (76,83 mmol, 1,0 ekvivalent) 1,4 cikloheksandion etilen ketala dodano je u 120 ml metilen klorida zajedno sa 18,8 g (99,88 mmol, 1,3 ekvivalent) trimetil sulfonij metil sulfata. 40 ml, 50 % natrij hidroksida (NaOH) dodano je na kraju i reakcija je refluksirana tokom 24 sata. Uklonjen je metilen klorid, dodano je 200 ml etra, i etarski sloj je ispran sa vodom. Organski sloj je osušen sa natrij sulfatom i koncentriran, dajući žuto ulje, 1,7,10-trioksa-dispiro[2,2,4,2]dodekan. (12,13 g, 93 % prinos). Dalje pročišćavanje nije bilo potrebno.

GC-MS FW = 170,21

1 vrh na 1,456 min.

1H NMR (250 MHz, CDCl3) � 0,4 - 1,8 (8H, m); 2,6 (2H, s); 3,9 (4H, s).

13C NMR (63 MHz, CDCl3) � 107,59; 63,98; 57,12; 53,31; 32,54; 30,12.

Primjer za dobivanje spojeva opće strukture XII

Primjer 15

8-(2-bromo-fenoksimetil)-1,4-dioksa[4,5]dekan-8-ol

11,98 g (70,38 mmol, 1,0 ekvivalent) epoksida 1,7,10-trioksa-dispiro[2,2,4,2]dodekana, dodano je u 250 ml boce sa okruglim dnom koja sadrži 100 ml toluena. Dodan je 2-bromo fenol (8,03 ml, 70,38 mmol, 1,0 ekvivalent) preko štrcaljke i sadržaj boce je miješan tokom 5 minuta. Zatim je dodano 5,69 ml (1,0 ekvivalent) piridina i reakcija je refluksirana tokom 18 sati.

Rad: U koncentrat sirove reakcijske smjese dodati 200 ml etil acetata i isprati sa vodom, osušiti organski sloj sa natrij sulfatom Tamno smeđe ulje podvrći impulsnoj kromatografiji, 20 % etil acetat, heks (6,10 g, žuto ulje, 25 % prinos).

GC-MS FW = 343,42

6,923 min.

1H NMR (250 MHz, CDCl3) � 1,6 - 1,8 (4H, m); 1,8 - 2,1 (4H, m); 2,3 (1H, s); 3,85 (2H, s); 3,9 - 4,0 (4H, m); 6,8 (2H, m); 7,2 (1H, m); 7,5 (1H, m).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) � 154,92; 133,21; 128,56; 122,33; 113,69; 112,48; 108,79; 76,74; 69,85; 64,32; 64,19; 31,74; 30,01.

Primjer za dobivanje spojeva opće strukture XIII

Primjer 16

8-(2-bromo-fenoksimetil)-1,4-dioksa-spiro[4,5]dek-7-en

8-(2-bromo-fenoksimetil)-1,4-dioksa-spiro[4,5]dekan-8-ol, (2,6498 g, 7,72 mmol, 1,0 ekvivalent), dodan je u suhu bocu sa 3 grlića sa 15 ml CH2Cl2 i (4,03 ml, 3,0 ekvivalent) diizopropiletilamina. Reakcija je zatim ohlađena na -12 °C, i 2,02 g (1,5 ekvivalent) metan sulfonske kiseline u 15 ml CH2Cl2 dodano je ukapavanjem. Reakcija je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Poslije 1 sata, dodano je 25 ml vode i 25 ml CH2Cl2. Organski sloj je osušen sa natrij sulfatom i koncentriran, prelazeći u žuto ulje. Impulsna kromatografija 10 % EtOAc heksana, dala je 0,7569 g ulja 8-(2-bromo-fenoksimetil)-1,4-dioksa-spiro[4,5]-7-ena, 30 % prinosa.

GC-MS FW = 325,20.

1 vrh na 6,4556 min.

1H NMR (250 MHz, CDCl3) � 1,83 (2H, t); 2,40 (4H, m); 3,98 (4H, s); 4,47 (2H, s); 5,77 (1H, br jednostruki); 6,81 - 6,89 (2H, m); 7,19 - 7,25 (1H, m); 7,50 - 7,54 (1H, m).

13C NMR (63 MHz, CDCl3) � 24,79; 30,76; 35,45; 64,38; 72,27; 107,84; 112,29; 113,58; 121,84; 122,34; 128,36; 132,86; 133,23; 155,04.

Primjer za dobivanje spojeva opće strukture XVII

Primjer 17

Spiro-[(cikloheksan-1,3'-izoindolin)-1'-on]-4-on

Rastvor 2-bromobenzonitrila (2,00 g, 10,99 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) ohlađen je na -78 °C i dodan je polako n-butilitij (2,5 M, 4,6 ml, 11,5 mmol). Rezultirajući žuto-smeđi rastvor miješan je tokom 10 min., zatim je dodan ukapavanjem tokom preko 5 minuta rastvor 1,4-cikloheksandion mono-etilen ketala (1,70 g, 10,88 mmol) u tetrahidrofuran (25 ml). Reakcija je miješana tokom dodatnih 15 min, ugašena sa vodom (25 ml) i odmah je ekstrahirana u kloroformu (100 ml). Ovaj ekstrakt je osušen preko magnezij sukfata i koncentriran radi dobivanja sirovog spiroimidata kao voštanog čvrstog proizvoda (2,74 g, 97 %).

t.t. 178 - 179 °C.

1H NMR CDCl3 � 7,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,54 (dt, J1 = 7,3 Hz, J2 = 1,1 Hz, 1H); 7,45 (dt, J1 = 7,4 Hz, J2 = 1,0 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 4,05 - 3,98 (m, 2H); 2,45 - 2,05 (m, 4H); 1,79 (br d, J = 10,0, 4H)

Analiza izračunata za C15H17NO3 - C: 69,46; H: 6,61; N: 5,40. Nađeno - C: 69,33; H: 6,62; N: 5,01.

Dodatni primjeri za dobivanje spojeva opće strukture XVII

Primjer 18

3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-benzofuran)]-4-on dietilacetal

0,7112 g (2,19 mmol, 1,0 ekvivalent ) 8-(2-bromo-fenoksimetil)-1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-7-en, dodano je u 40 ml toluena, zajedno sa (2,0 ekvivalent, 1,18 ml, 4,38 mmol) tributiltin hidrida. Zatim je dodan AIBN (13 mol %) i reakcija je refluksirana tokom 3 sata. Dodano je 15 ml etil acetata(EtOAc) i 3,0 ml vodenog kalij fluorida. Reakcija je miješana preko noći i bijeli talog je filtriran. EtOAc sloj je ispran sa vodom i organski sloj je osušen sa natrij sulfatom. Impulsna kromatografija (10 % EtOAc, heksan) dala je bijeli čvrsti proizvod.

GC-MS FW = 246,31

1 vrh na 4,950 min.

1H NMR (250 MHz, CDCl3) � 1,56 - 2,15 (8H, m); 3,9 (4H, s); 4,4 (2H, s); 6,8 - 6,9 (2H, m); 7,1 - 7,2 (2H, m).

13C NMR (63 MHz, CDCl3) � 159,32; 134,98; 128,28; 122,96; 120,50; 109,71; 107,90; 80,50; 64,34; 45,23; 34,02; 32,04.

Primjeri za dobivanje spojeva opće strukture III, gdje je PG = tercijerni butoksi karbonil

Primjer 19

trans-4-3'H-spiro[cikloheks-1,1'-izobenzofuran]-4-il-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil estar maleat

Tert-butil 1-piperazinkarboksilat (0,86 g, 4,62 mmol), 3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-izobenzofuran]-4-on (0,93 g, 4,60 mmol) i natrij triacetoksiborohidrid (1,96 g, 9,25 mmol) miješano je u 1,2-dikloroetanu (50 ml) preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je koncentrirana i miješana 1 sat, sa 25 ml svaki, 1N natrij hidroksid i etil acetat. Organska faza je isprana sa slanom vodom, osušena preko magnezij sulfata i koncentrirana u gusto bezbojno ulje (1,74 g). Sirovi proizvod je opterećen na koloni silikagela (38,1 × 101,6 mm) i ispran sa 20 % etil acetat/heksanom (250 ml). Dodatnih 250 ml 20 % etil acetat/heksana i 250 ml 30 % etil acetat/heksana dali su poslije koncentracije trans-4-3'H-spiro[cikloheks-1,1'-izobenzofuran]-4-il-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil estar, kao bijeli čvrsti proizvod (0,56 g, 33 %). Dio ovog je konvertiran u sol maleata u dietil etru sa 1 ekvivalentom maleinske kiseline.

t.t.: 186 - 169 °C

Analiza izračunata za C22H32N2O3•C4H4O4 - C: 63,92; H: 7,43; N: 5,73. Nađeno - C: 63,60; H: 7,03; N: 5.84.

Dobivanje spojeva opće strukture intermedijera XX

Primjer 20

trans-1-3'H-spiro[cikloheks-1,1'-izobenzofuran]-4-il-piperazin dihidroklorid

HCl plin je pjenušan kroz rastvor trans-4-3'H-spiro[cikloheks-1,1'-izobenzofuran]-4-il-piperazin-1-karboksilna kiselina tert butil-estera (0,52 g, 1,40 mmol) u etil eteru (100 ml) tokom 3 min. Radi rastvaranja staloženih čvrstih dijelova dodan je metanol (25 ml) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tokom 4 dana. Filtriranje taloga i sušenje zrakom dali su 0,45 g (94 %) trans 1-3'H-spiro[cikloheks-1,1'-izobenzofuran]-4-piperazin dihidroklorida, kao bijeli čvrsti proizvod.

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C17H24N2O•2HCl•0,5H2O - C: 57,63; H: 7,68; N: 7,91. Nađeno - C: 58,01; H: 7,73; N: 7,95.

Korištenjem postupaka sheme 1 i sheme 3, dobivaju se slijedeći spojevi opće formule I.

Primjer 21

trans-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-spiro[cikloheksan-1,1'-izobenzofuran]-3'-on maleat

t.t. = 194 - 195 °C.

Analiza izračunata za C23H25FN2O2•C4H4O4 - C: 65,31; H: 5,89; N: 5,64. Nađeno - C: 65,09; H: 6,00; N: 5,55.

Primjer 22

trans,1-(4-fluoro-fenil)-4-3'H-spiro[cikloheks-1,1'-izobenzofuran]-4-il-piperazin mezilat

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C23H27FN2O•CH4O3S - C: 62,32; H: 6,75; N: 6,06. Nađeno - C: 62,05; H: 7,01; N: 5,94.

Primjer 23

trans,1-(4-fluoro-fenil)-4-(5', 6', 7 '-trifluoro-3'H-spiro[cikloheks-1,1'-izobenzofuran]-4-il-piperazin dihidroklorid

t.t. = 256 - 258 °C.

Analiza izračunata za C23H24F4N2O•2HC•0,75H2O - C: 54,50; H: 5,46; N: 5,52. Nađeno - C: 54,27; H: 5,43; N: 5,44.

Primjer 24

trans,1-(5'-kloro-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il)-4-(4-fluorofenil)-piperazin dihidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C23H26ClF2N2O•2HCl•0,25H2O - C: 57,75; H: 6,00; N: 5,86. Nađeno - C: 57,71; H: 6,03; N: 5,81.

Primjer 25

trans,1-(4-fluoro-fenil)-4-(4'-trifluoeometil-3'H-spiro[cikloheks-1,1'-izobenzofuran]-4-il)-piperazin dihidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C24H26F4N2O•2HCl - C: 56,81; H: 5,56; N: 5,52. Nađeno - C: 56,64; H: 5,49; N: 5,66.

Primjer 26

trans,6'-fluoro-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]- spiro[cikloheksan-1,1'-izobenzofuran]-3'-on

C23H24F2N2O2; FW = 398,92; 434,92 HCl.

GS-MS 8,8 min.; M+ 398.

t.t. > 250 °C.

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) � 1,60 - 1,65 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 4H); 2,3 - 2,4 (m, 2H); 2,5 (m, 1H); 2,7 (m, 4H); 3,2 (m, 4H); 6,8 - 7,0 (m, 4H); 7,1 - 7,2 (m, 2H); 7,9 (m, 1H).

13C NMR (CDCl3, 63 MHz) � 24,50; 31,46; 50,05; 50,45; 57,31; 86,5; 108,59; 108,97; 115,30; 115,65; 116,96; 117,34; 177,55; 117,67; 128,13; 128,29; 159,01.

Primjer 27

trans,1-(2-kloro-fenil)-4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin dihidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C23H27ClN2 O•2HCl•H2O - C: 58,30; H: 6,59; N: 5,91. Nađeno - C: 58,16; H: 6,53; N: 5,82.

Primjer 28

trans,1-(2-metoksi-fenil)-4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin dihidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C24H30N2O2•2HCl - C: 63,85; H: 7,14; N: 6,21. Nađeno - C: 64,10; H: 6,84; N: 5,73.

Primjer 29

trans,1-(4'-bromo-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il)-4-(4-fluoro-fenil)-piperazin dihidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C23H26BrFN2O•2HCl•0,5H2O - C: 52,39; H: 5,54; N: 5,31. Nađeno - C: 52,55; H: 5,57; N: 5,51.

Primjer 30

trans,1-(4'-fluoro-fenil)-4-(5'-fluoro-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il)-piperazin dihidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C23H26F2N2O•2HCl•H2O - C: 58,11; H: 6,36; N: 5,89. Nađeno - C: 58,44; H: 6,64; N: 5,66.

Primjer 31

trans,4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-izobenzofuran]-4'-karbonitril) dihidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C24H26FN3O•2HCl - C: 62,07; H: 6,08; N: 9,05. Nađeno - C: 62,00; H: 6,23; N: 8,52.

Primjer 32

trans,4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-izobenzofuran]-4'-karboksilna kiselina amid dihidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C24H28FN3O2•HCl•1,5H2O - C: 56,58; H: 6,53; N: 8,24. Nađeno - C: 56,15; H: 6,52; N: 7,89.

Primjer 33

trans,2-(4-3'H-spiro[cikloheks-1,1'-isobenzofuran]-4-il-piperazin-1-il)-benzonitril

C24H27N30; FW = 373,50 (slobodna baza); 409,95 HCl.

GC-MS 9,3 min.; M+ 373.

t.t. > 250 °C.

13C NMR (CDCl3, 63 MHz) � 24,70; 33,49; 49,82; 51,87; 59,50; 70,43; 86,73; 105,70; 118,46; 121,10; 121,41; 121,49; 126,96;127,34; 133,74; 134,35; 139,25; 146,17; 155,68.

Primjer 34

trans,1-(2-fluoro-fenil)-4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin

C23H27FN2O; FW = 366,48; 402,93 HCl.

GC-MS 7,67 min.; M+ 366.

t.t. > 250 °C.

13C NMR (CDCl3, 75 MHz) � 24,81; 33,47; 50,03; 50,99; 51,04; 59,54; 70,48; 86,86; 115,95; 116,23; 118,81; 118,85; 121,12; 121,46; 122,24; 122,34; 124,41; 124,45; 127,00; 127,36; 139,29; 140,21; 140,31; 146,30; 154,16; 157,42.

Primjer 35

trans,1-(2,4-dimetil-fenil)-4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin

C25H32N2O; FW = 376,55; HCl 413,00.

GC-MS 8,37 min.; M+ 376.

t.t. > 250 °C.

Primjer 36

trans,5-fluoro-2-(4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin-1-il)-benzonitril

C24H26FN3O; FW = 391,49; 427,94 HCl.

GC-MS 8,84 min.; M+ 391.

t.t. > 250 °C.

13C NMR (CDCl3, 75 MHz) � 24,75; 33,51; 49,87; 52,41; 59,50; 70,48; 77,32; 86,76; 107,17; 107,30; 117,12; 117,16; 120,24; 120,35; 120,55; 120,92; 121,16; 121,20; 121,42; 127,01; 127,23; 127,39; 127,49; 139,31; 146,23; 152,57; 152,61; 155,26; 158,48.

Primjer 37

t.t. HCl > 250 °C; mezilat 263 °C (razlaganje).

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) � 1,6 (m, 2H); 1,9 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 1H); 2,69 (m, 4H); 3,37 (m, 4H); 5,0 (s, 2H); 6,63 (m, 2H); 7,2 (m, 4H); 7,4 (m, 1 H).

13C NMR (CDCl3, 100 MHz) � 24,7; 33,0; 47,3; 49,4; 58,9; 70,5; 86,7; 100,4; 100,6; 109,7; 115,4; 121,1; 121,2; 127,1; 127,4; 133,9; 139,2; 146,2; 155,2; 155,3; 166,1.

Analiza izračunata za C24H26FN3O•HCl - C: 67,36; H: 6,36; N: 9,82. Nađeno - C: 67,04; H: 6,48; N: 9,94.

Primjer 38

trans,1-(2-etoksi-fenil)-4-3'H-spiro[cikloheks-1,1'-izobenzofuran]-4-il-piperazin

C25H32N2O2; FW = 392,54; 428,99 HCl.

GC-MS 8,59 min., M+ 392.

t.t. > 250 °C.

13C NMR (CDCl3, 75 MHz) � 14,98; 24,90; 33,61; 50,24; 51,00; 59,83; 63,57; 70,48; 86,91; 112,51; 118,07; 121,02; 121,10; 121,56; 122,61; 124,11; 127,23; 127,34; 139,30; 141,53; 146,33; 151,62.

Primjer 39

trans,1-(4-fluoro-fenil)-4-(4'-fluoro-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il)-piperazin dihidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C23H26F2N2O•2HCl•3H2O - C: 54,01; H: 6,70; N: 5,48. Nađeno - C: 54,05; H: 6,70; N: 5,48.

Primjer 40

trans,4-[4-(2-cijano-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-izobenzofuran]-4-karbonitril hidroklorid.

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C25H25FN4O•HCl - C: 66,29; H: 5,79; N: 12,37. Nađeno - C: 65,85; H: 5,96; N: 12.26.

Primjer 41

trans,2-[4-(4'-cijano-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il)-piperazin-1-il]-5-fluoro-benzamid dihidroklorid

13C NMR DMSO d6 � 11,03 (br s, 1H); 8,30 - 8,27 (m, 2H); 7,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,69 (br s, 1H); 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,46 (dd, J1 = 9,4 Hz, J2 = 3,1 Hz, 1H); 7,38 - 7,31 (m, 1H); 7,30 - 7,24 (m, 1H); 5,17 (s, 2H); 3,78 (br d, J = 10,2 Hz, 2H); 3,50 - 3,35 (m, 3H); 3,30 - 3,15 (m, 4H); 2,40 - 2,27 (m, 2H); 2,25 - 2,14 (m, 4H); 1,73 - 1,67 (m, 2H).

Primjer 42

trans,4-(4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin-1-il)-benzonitril

C24H27N3O; FW = 373,50; 409,96 HCl.

GC-MS: 10,51 min.; M+ 373.

t.t. > 250 °C.

13C NMR (CDCl3, 63 MHz) � 24,71; 31,82; 33,06; 35,27; 47,44; 49,54; 58,99; 70,46; 70,69; 86,70; 100,0; 113,97; 120,11; 121,11; 121,26; 127,01; 127,18; 127,39; 133,41; 139,14; 146,14; 153,38.

Primjer 43

trans,1-(4'-kloro-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il)-4-(4-fluoro-fenil)-piperazin dihidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C23H26ClFN2O•2HCl - C: 58,30; H: 5,96; N: 5,91. Nađeno - C: 58,52; H: 5,95; N: 5,61.

Primjer 44

trans,4-[4-(4-cijano-fenil)-piperazin-1-il]-3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-izobenzofuran]-4'-karbonitril hidroklorid

t.t. > 260 °C.

Primjer 45

trans,1-(4-metoksi-fenil)-4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin dihidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C24H30N2O2•2HCl - C: 63,85; H: 7,14; N: 6,21. Nađeno - C: 63,74; H: 7,07; N: 5,90.

Primjer 46

trans,1-(4-kloro-fenil)-4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin dihidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C23H27ClN2O•2HCl - C: 60,60; H: 6,41; N: 6,15. Nađeno: C: 60,22; H: 6,24; N: 6,03.

Primjer 47

trans,1-(4-nitro-fenil)-4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin hidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C23H27N3O3•HCl•0,25H2O - C: 63,59; H: 6,61; N: 9,67. Nađeno - C: 63,52; H: 6,75; N: 9,48.

Primjer 48

trans,2-fluoro-4-(4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4il-piperazin-1-il)-benzamid

C24H28FN3O2; FW = 409,51; 445,97 HCl.

MS M+1 = 410.

t.t. > 250 °C HCl.

13C NMR (CDCl3, 75 MHz) � 24,70; 33,07; 47,59; 49,49; 70,45; 86,72; 100,01; 100,48; 110,00; 121,10; 121,26; 127,0; 127,37; 133,06; 133,12; 139,14; 146,13; 155,25; 164,80; 165,27.

Primjer 49

trans, 1-(3-kloro-fenil)-4-3'H--spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin

C23H27ClN2O; FW = 382,94; 419,40 HCl.

GC-MS 9,16 min.; M+ 382.

t.t. > 250 °C HCl.

13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) � 22,26; 33,24; 44,59; 48,72; 62,06; 69,89; 85,04; 114,09; 115,20; 119,17; 121,20; 122,48; 127,04; 127,56; 130,68; 134,00; 139,06; 145,04; 150,91.

Primjer 50

trans,1-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-4-m-tolil-piperazin

C24H30N2O; FW = 362,52; 398,98 HCl.

GC-MS 8,50 min.; M+ 362.

t.t. > 250 °C HCl.

13C NMR (CDCl3, 62 MHz) � 21,89; 24,87; 33,30; 49,62; 50,08; 59,30; 70,51; 77,43; 86,86; 113,12; 116,79; 120,52; 121,13; 121,44; 127,07; 127,38; 128,97; 138,67; 139,24; 146,35; 151,51.

Primjer 51

trans,2-(4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin-1-il)-benzamid

C24H29N3O2; FW = 391,52; 427,98 HCl.

13C NMR (CDCl3, 63 MHz) � 24,71; 33,14; 50,58; 53,71; 59,30; 70,46; 120,19; 121,09; 121,32; 124,59; 127,00; 127,38; 131,72; 132,46; 139,15; 168,60.

Primjer 52

trans,4-(4-3'H-spiro[cikloheks-1-1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin-1-il)-fenilamin dihidroklorid

t.t. > 260 °C.

Primjer 53

trans,N-(4-(4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin-1-il)-fenil)-acetamid dihidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C25H231N3O2•2HCl•0,5H2O - C: 61,60; H: 7,03; N: 8,61. Nađeno - C: 61,80; H: 7,03; N: 8,41.

Primjer 54

trans,6-(4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il)-piperazin-1-il)-niktinotril dihidroklorid

t.t > 260 °C.

Analiza izračunata za C23H26N4O•2HCl•1,5H2O - C: 58,23; H: 6,59; N: 11,81. Nađeno - C: 58,22; H: 6,54; N: 11,56.

Primjer 55

cis,1-(3,4-dikloro-fenil)-4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin

C23H26Cl2N2O; FW = 417,38; 453,84 HCl.

GC-MS 10,44 min.; (M-1) 416.

t.t > 250 °C.

1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, HCl) � 1,6 (m, 2H); 2,1 (m, 5H); 3,0 - 3,1 (m, 2H); 3,4 (m, 4H); 3,6 - 3,9 (m, 4H); 4,9 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 1H); 7,2 - 7,25 (m, 4H); 7,4 (m, 1H); 7,8 (m, 1H).

Primjer 56

trans,2-fluoro-4-(4-(5'-fluoro-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il)-piperazini-1-il)-benzomitril hidroklorid

t.t > 260 °C.

Analiza izračunata za C24H25F2N3O•HCl - C: 64,64; H: 5,88; N: 9,42. Nađeno - C: 64.50; H: 6,07; N: 9,49.

Primjer 57

trans,1-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin

C24H27F3N2O; FW = 416,49; 452,95 HCl.

GC-MS 7,83 min.; M+ 416.

13C NMR (CDCl3, 100 MHz) � 24,80; 33,18; 49,03; 49,81; 59,18; 70,51; 86,81; 111,95; 111,99; 115,67; 118,60; 121,12; 121,38; 127,06; 127,41; 129,51; 131,54; 139,20; 146,24; 151,46.

Primjer 58

trans,4-fluoro-2-(4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin-1-il)-benzonitril

C24H26FN3O; FW = 391,49; 427,94 HCl.

GC-MS 9,02 min.; M+ 391.

1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz, HCl) � 1,6 - 1,7 (m, 2H); 2,1 - 2,2 (m, 7H); 3,1 - 3,9 (m, 8H); 5,0 (s, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,2 - 7,3 (m, 6H); 7,9 (m, 2H).

Primjer 59

trans,1-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin hidroklorid

t.t > 260 °C.

Analiza izračunata za C24H27F3N2O•HCl•0,25H2O - C: 63,02; H: 6,28; N: 6,12. Nađeno - C: 62,90; H: 6,28; N: 6,01.

Primjer 60

trans,1-(4-metansulfonil-fenil)-4,3'-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il)-piperazin hidroklorid

t.t > 260 °C.

Analiza izračunata za C24H30N2O3S•HCl - C: 62,25; H: 6,75; N: 6,05. Nađeno - C: 61,99; H: 6,70; N: 5,91.

Primjer 61

trans,4-(4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin-1-il)-benzamid

C24H29N3O2; FW = 391,52; 427,98 HCl MS (M+1) 392

1H NMR (DMSO-d6, 75 MHz) � 22,16; 33,14; 44,05; 48,63; 61,99; 69,82; 84,98; 114,08; 121,11; 122,42; 124,63; 126,97; 127,49; 128,92; 138,97; 144,99; 151,43; 167,46.

Primjer 62

trans,1-fenil-4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin dihidroklorid

t.t > 260 °C.

Analiza izračunata za C23H28N2O•2HCl - C: 65,55; H: 7,18; N: 6,65. Nađeno - C: 65,49; H: 7,47; N: 6,58.

Primjer 63

trans,2-fluoro-4-[4-(6'-fluoro-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il)-piperazin-1-il]-benzonitril mezilat

t.t = 149 - 155 °C.

Analiza izračunata za C24H25F2N3O•CH4O3S•1,5H2O - C: 56,38; H: 6,06; N: 7,89. Nađeno - C: 56,91; H: 5,83; N: 7,50.

Primjer 64

trans,4-[4-(5'-kloro-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzamid dihidroklorid

t.t > 260 °C.

1H NMR DMSO d6 11,07 (br s, 1H); 7,66 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 7,43 - 7,26 (m, 5H); 6,91 - 6,86 (m, 2H); 4,98 (s, 2H); 4,03 (br d, J = 12,8 Hz, 2H); 3,57 - 3,15 (m, 7H); 2,20 - 2,10 (m, 2H); 1,95 - 1,80 (m, 6H).

Primjer 65

trans,2-fluoro-4-[4-(5-fluorospiro[benzofuran-3(2H), 1'-cikloheksan]-4'-il)-1-piperazinil]-benzonitril hidroklorid

C24H25F2N30; FW = 409,48; 445,93 HCl.

GS-MS 11,06 min., M+ 409.

t.t > 250 °C.

Primjer 66

trans,1-(4'-bromo-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il)-4-m-tolil-piperazin dihidroklorid

t.t > 260 °C.

Analiza izračunata za C25H29BrN2O•2HCl - C: 56,05; H: 6,08; N: 5,45. Nađeno - C: 55,96; H: 5,95; N: 5,31.

Korištenjem postupaka opisanih u shemi 1 i 5 dobiveni su spojevi iz naslova primjera 67 - 69.

Primjer 67

trans,4-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-spiro[cikloheksan-1,1'-[1H]izoindol]-3'(2'H)-on dihidroklorid

t.t = 238,5 - 242 °C.

Analiza izračunata za C23H26•FN3O•2HCl•2,5H2O - C: 55,54; H: 6,28; N: 8,44. Nađeno - C: 55,49; H: 6,15; N: 8,24.

Primjer 68

trans,1-(3',3'-dimetil-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il)-4-(4-fluoro-fenil)-piperazin dihidroklorid

t.t > 260 °C.

Primjer 69

trans,1-[4-fluorofenil)-4-spiro[benzofuran-3(2H), 1'-cikloheksan]-4'-il]-piperazin hidroklorid

t.t > 250 °C.

1H NMR (250 MHz, CDCl3) � 1,5 - 1,8 (2H, br. m); 1,6 - 2,0 (6H, br. m); 2,45 (1H, m); 2,7 (4H, m); 3,1 (4H, m), 6,8 - 7,4 (8H, aromatični).

Primjer 70

trans,2-fluoro-4-[4-spiro[benzofuran-3(2H),1'-cikloheksan]-4'-il-1-piperazinil]-benzonitril hidroklorid

C24H26FN3O (slobodna baza); FW = 391,49; 427,95 (HCl).

GC-MS 11,22 min., M+ 391.

t.t. > 250 °C.

1H NMR (CDCl3, 250 MHz) � 1,5 - 1,6 (m, 2H); 1,9 - 2,1 (m, 6H); 3,1 - 3,2 (m, 2H); 3,2 - 3,3 (m, 3H); 3,8 (m, 2H); 4,1 - 4,2 (m, 3H); 6,9 - 7,0 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,2 - 7,3 (m, 2H); 7,7 (m, 2H).

Primjer 71

trans,4-[4-(5,6-difluorospiro[benzofuran-3(2H), 1'-cikloheksan]-4'-il-1-piperazinil]-2-fluoro-benzonitril hidroklorid

C24H24F3N3O; FW = 427,47; 463,93 HCl.

GC-MS 11,38 min.; M+ 427.

13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz, HCl) � 22,11; 32,76; 43,49; 44,05; 47,94; 62,48; 83,26; 87,43; 87,64; 99,15; 99,44; 100,99; 101,31; 110,73; 114,00; 114,28; 115,14; 129,94; 134,25; 154,12: 154,27; 162,57; 165,89 (dio fluorida razdvajanja nije viđen u ovom 13C NMR).

Primjer 72

trans,4-(4-spiro[benzofuran-3(2H),1'-cikloheksan]-4'-il-1-piperazinil)-benzonitril hidroklorid

C24H27N3O; FW = 373,50; 409,96 HCl.

GC-MS 11,03 min.; M+ 373.

13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) � 22,38; 33,62; 43,54; 43,96; 48,09; 63,23; 82,5; 100,0; 109,84; 114,83; 120,17; 128,44; 133,53; 151,0; 159,0.

Primjer 73

trans-4-fluoro-2(4-3'H-spiro[cikloheks-1,1'-izobenzilfuran]-4-il-piperazin-1-il)-benzonitril hidroklorid

t.t. > 250 °C.

FW = 391,49 (slobodna baza); GC-MS; tR = 8,89 min.; M+ = 391.

1H NMR (CDCl3, 300 MHz) � 1,5 - 1,6 (m, 2H); 1,8 - 2,1 (m, 6H); 2,45 (s, 1H); 2,7 (br. s., 4H); 3,3 (br. s., 4H); 5,1 (s, 2H); 6,6 - 6,7 (m, 2H); 7,1 - 7,3 (m, 5H); 7,55 - 7,60 (m, 1H).

13C NMR (CDCl3, 75 MHz) � 24,70; 33,36; 49,73; 51,53; 59,40; 70,75; 77,42; 86,71; 101,03; 101,07; 105,85; 106,16; 108,59; 108,90; 117,99; 121,16; 121,40; 126,67; 127,05; 127,40; 136,34; 136,48; 139,27; 146,22; 157,90; 158,03; 164,31; 167,69.

Primjer 74

trans-2-fluoro-4-[4-(5-fluorospiro[benzofuran-3(2H), 1'-cikloheksan]-4'-il)-1-piperazinil]-benzonitril hidroklorid

t.t. > 250 °C.

FW = 409,48 (slobodna baza); GC-MS; tR=11,058 min.; M+ = 409.

Primjer 75

trans-1-(4'-bromo-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il)-4-m-tolil-piperazin dihidroklorid

t.t > 260 °C.

Analiza izračunata za C24H29BrN2O•2HCl - C: 56,05; H: 6,08; N: 5,45. Nađeno - C: 55,96; H: 5,95; N: 5,31.

Primjer 76

trans-2-[4-(3',3'-dimetil-3'H-spiro[cikloheks-1,1'-izobenzofuran]-4-il)-piperazin-1-il]-5-fluoro-pirimidin mezilat

FW = 396,51 (slobodna baza); GC-MS; tR = 7,457 min.; M+ = 396.

1H NMR (CDCl3, 300 MHz) � 1,5 (s, 6H); 1,6 - 1,7 (m, 2H); 1,8 - 2,1 (m, 6H); 2,4 - 2,5 (m, 1H); 2,6 (m, 4H); 3,8 (m, 4H); 7,1 - 7,2 (m, 1H); 7,25 - 7,4 (m, 3H); 8,2 (s, 2H).

13C NMR (CDCl3, 75 MHz) � 24,75; 31,06; 36,43; 44,82; 49,67; 60,11; 83,46; 85,12; 120,93; 121,71; 127,09; 127,66; 144,95; 145,23; 145,35; 147,07; 149,92; 153,21; 158,97.

Primjer 77

cis-4-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-2',3'-dihidro-spiro[cikloheksan-1,1'-[1H]inden]-3'-ol maleat

t.t. 200 - 201,5 °C.

Analiza izračunata za C24H29FN2O•0,75C4H4O4•0,75H2O - C: 67,41; H: 7,02; N: 5,82. Nađeno - C: 67,24; H: 6,71; N: 5,66.

Primjer 78

cis-4-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-spiro[cikloheksan-1,1'-[1H]inden]-3'(2'H)-on, O-metiloksim, dihidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C25H30FN3O•2HCl•0,50H2O - C: 61,35; H: 6,80; N: 8,59. Nađeno - C: 61,51; H: 6,96; N: 8,57.

Primjer 79

cis-4-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-spiro[cikloheksan-1,1'-[1H]inden]-3'(2'H)-on, dihidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C24H27FN2O•2HCl•0,50H2O - C: 62,61; H: 6,57; N: 6,08. Nađeno - C: 62,66; H: 6,38; N: 6,17.

Primjer 80

1-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-il)-4-(4-fluoro-fenil)-piperazin

t.t. = 116 - 118 °C.

Analiza izračunata za C18H25FN2O2 - C: 67,48; H: 7,86; N: 8,74. Nađeno - C: 67,24; H: 8,22; N: 8,98.

Primjer 81

cis-1-(4-fluorofenil)-4-spiro[cikloheksan-1,1'[1H]inden]-4-il-piperazin maleat

t.t. = 231 - 233,5 °C.

Analiza izračunata za C24H27FN2•C4H4O4•0,25H2O - C: 69,62; H: 6,57; N: 5,80. Nađeno - C: 69,77; H: 6,43; N: 5,72.

Primjer 82

cis-1-(2',3'-dihidrospiro[cikloheksan-1,1'-[1H]inden]-4-il)-4-(4-fluorofenil)-piperazin dihidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C24H29FN2•2HCl - C: 65,90; H: 7,14; N: 6,40. Nađeno - C: 65,63; H: 7,04; N: 6,29.

Primjer 83

cis-4-[4-(2',3'-dihidro-3'-hidroksispiro[cikloheksan-1,1'-[1H]inden]-4-il)-1-piperazinil]-2-fluoro-benzonitril maleat

t.t. = 204-205 °C.

Analiza izračunata za C25H28FN3O•C4H4O4•0,25H2O - C: 66,21; H: 6,23; N: 7,99. Nađeno - C: 66,27; H: 6,24; N: 7,88.

Primjer 84

cis-4-[spiro[cikloheksan-1,1'-[1H]inden]-3'(2'H)-on]-1-piperazinil]-2-fluoro-benzonitril hidroklorid

t.t. > 260 °C.

Analiza izračunata za C25H26FN3O•HCl•0,25H2O - C: 67,56; H: 6,24; N: 9,45. Nađeno - C: 67,52; H: 6,44; N: 9,38.

Primjer 85

trans-1-[4-(1,1-dioksidospiro[benzo[b]tiofen-3(2H), 1'-cikloheks]-4'-il)]-4-(4fluorofenil)-piperazin maleat

t.t. = 214,5 - 215,5 °C.

Analiza izračunata za C23H27FN2O2S•C4H4O4 - C: 61,12; H: 5,89; N: 5,28. Nađeno - C: 60,88; H: 5,88; N: 4,69.

Primjer 86

trans-4-[4-(1,1-dioksidospiro[benzo[b]tiofen-3(2H), 1'-cikloheks]-4'-il)-1-piperazininil]-2-fluoro-benzonitril maleat

t.t. = 140 - 143 °C.

Analiza izračunata za C24H26FN3O2S•0.25C4H4O4•0,25H2O - C: 60,04; H: 5,49; N: 7,50. Nađeno - C: 59,73; H: 5,94; N: 5,79.

Primjer 87

cis-4-[4-(2',3'-dihidro-3'-hidroksispiro[cikloheksan-1,1'-[1H]inden]-4-il)-1-piperazininil]-2-fluoro-benzonitril maleat (-enantiomer)

t.t. = 206 - 207 °C.

Analiza izračunata za C25H28FN3O•C4H4O4 - C: 66,78; H: 6,18; N: 8,06. Nađeno - C: 66,48; H: 6,03; N: 7,98. [a]D = -10,22; c = 0,450 (MeOH).

Primjer 88

cis-4-[4-(2',3'-dihidro-3'-hidroksispiro[cikloheksan-1,1'-[1H]inden]-4-il)-1-piperazininil]-2-fluoro-benzonitril maleat (+enantiomer)

t.t. = 199 - 199,5 °C.

Analiza izračunata za C25H28FN3O•C4H4O4•0,50H2O - C: 65,48; H: 6,26; N: 7,92. Nađeno - C: 65,48; H: 6,20; N: 7,80. [a]D = +9,48; c = 0,485 (MeOH).

Primjer 89

trans-4-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-1-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-cikloheksanol dimaleat

t.t. = 150,5 - 152 °C.

Analiza izračunata za C27H36FN3O•2C4H4O4•0,50H2O - C: 61,94; H: 6,68; N: 6,19. Nađeno - C: 61,67; H: 6,70; N: 6,36.

Primjer 90

cis-4-[4-(spiro[cikloheksan-1,1'-[1H]inden]-4-il)-1-piperazininil]-2-fluoro-benzonitril maleat

t.t. = 218,5 - 219,5 °C.

Analiza izračunata za C25H26FN3•C4H4O4 - C: 69,17; H: 6,00; N: 8,34. Nađeno - C: 68,99; H: 6,02; N: 7,94.

Primjer 91

trans-4-[4-(4'-bromo-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il)-piperazin-1-il)-2-fluoro-benzonitril

t.t. = >250 °C.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) � 1,57 - 1,66 (m, 3H); 1,85 - 2,15 (m, 5H); 2,37 (s, 1H); 2,65 - 2,68 (m, 4H); 3,34 - 3,37 (m, 4H); 5,00 (s, 2H); 6,53 - 6,57 (m, 2H); 7,10 - 7,16 (m, 2H); 7,36 - 7,41 (m, 2H).

Primjer 92

cis-N-[4-[4-(4-cijano-3-fluorofenil)-1-piperazinil]-2',3'-dihidrospiro[cikloheksan-1,1'-[1H']inden]-3'-il]acetamid mezilat (+enantiomer)

t.t. = >250 °C.

FW = 446,57 (slobodna baza); API-MS; (M+1) = 447.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) � 1,35 - 1,45 (m, 3H); 1,51 - 1,59 (m, 6H); 1,98 (s, 3H); 2,12 (s, 1H); 2,34 (br. s., 1H); 2,52 - 2,55 (m, 1H); 2,67 (br. s, 4H); 3,35 (br. s., 4H); 5,41 - 5,47 (m, 1H); 5,97 - 5,99 (m, 1H); 6,5 - 6,6 (m, 2H); 7,19 - 7,35 (m, 5H).

Primjer 93

cis-N-[4-[4-(4-cijano-3-fluorofenil)-1-piperazinil]-2',3'-dihidrospiro[cikloheksan-1,1'-[1H']inden-3'-il]-acetamid mezilat (-enantiomer)

t.t. = >250 °C.

FW = 446,57 (slobodna baza); API-MS; (M-1) = 445.

Primjer 94

cis-4-[4-fenil-1-piperazinil]-spiro[cikloheksan-1,1'-[1H]inden]-3'(2'H)-on mezilat

t.t. = >250 °C.

FW = 360,50 (slobodna baza); GC-MS tR = 9,043 min.; M+ = 360.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) � 1,31 - 1,34 (m, 2H); 1,57 - 1,70 (m, 2H); 2,04 - 2,14 (m, 4H); 2,36 (s, 1H); 2,61 (s, 2H); 2,71 (s, 4H); 3,25 (s, 4H); 6,83 - 6,87 (m, 1H); 6,94 - 6,96 (m, 2H); 7,24 - 7,38 (m, 4H); 7,68 (m, 2H); 7,7 (m, 1H).

Primjer 95

trans-3-(4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin-1-il)-benzonitril hidroklorid

t.t. = >250 °C.

FW = 373,50 (slobodna baza); tR = 9,39 min.; GC-MS; M+ = 373.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) � 1,64 - 1,76 (m, 2H); 1,92 - 1,94 (br. s, 4H); 2,02 - 2,06 (m, 2H); 2,41 (s, 1H); 2,73 (br. s, 4H); 3,27 (br. s., 4H); 5,07 (s, 2H); 7,09 - 7,14 (m, 3H); 7,26 - 7,35 (m, 5H).

13C NMR (CDCl3, 75 MHz) � 24,79; 33,14; 48,69; 49,70; 59,09; 70,51; 86,77; 112,99; 118,21; 119,44; 119,67; 121,13; 121,32; 122,34; 127,04; 127,40; 129,84; 139,22; 146,24; 151,38.

Primjer 96

trans-1-(3-metoksi-fenil)-4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin hidroklorid

t.t. = >250 °C.

FW = 378,52 (slobodna baza); tR = 8,83 min.; M+ = 378.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) � 1,63 - 1,66 (m, 2H); 1,93 - 2,1 (m, 6H); 2,2 (br. s, 1H); 2,72 (br. s., 4H); 3,24 (br. s., 4H); 3,8 (s, 3H); 5,05 (s, 2H); 6,40 - 6,57 (m, 3H); 7,12 - 7,35 (m, 5H).

13C NMR (CDCl3, 100 MHz) � 24,66; 33,27; 49,22; 49,88; 55,10; 59,51; 70,42; 86,69; 102,34; 104,34; 108,70; 121,01; 121,43; 126,99; 127,30; 129,70; 139,11; 152,60; 160,51.

Primjer 97

trans-5-kloro-2-(4-3'H-spiro[cikloheks-1,1’-izobenzofuran]-4-il-piperazin-1-il)-pirimidin maleat

t.t. = 229,5 - 230 °C.

Analiza izračunata za C21H25ClN4O•C4H4O4 - C: 59,94; H: 5,83; N: 11,18. Nađeno - C: 59,79; H: 5,79; N: 11,28.

Claims

1. Spoj formule [image] naznačen time, što je a kisik, CH2, C(CH3)2, NR10, sumpor, SO ili SO2; b je kisik, CH2, C=O, C=NR11, C=NOH, SO2, sumpor, SO, C=NO(C1-C5)alkil ili CR7R8; svaki od R1 do R8 odabran je , nezavisno, od vodika, halogena (napr. kloro, fluoro, bromo ili jodo), trifluorometila, ciano i hidroksi, ili R7 i R8 zajedno mogu biti C(=O)NH2 ili C(=O)N(C1-C4)alkil, pod uvjetom da ni R7 ni R8 ne mogu biti halogen kada je a kisik, NR11, sumpor, SO ili SO2; i svaki od R10 i R11 odabran je, nezavisno, od vodika, benzila i (C1-C6)alkila; i farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je a kisik.

3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što je b CH2.

4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što su R4, R5 i R6 vodici.

5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time što je R3 odabran od kloro, cijano i fluoro.

6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time što je R2 odabran od kloro, cijano i fluoro.

7. Farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju stanja izabranog od psihoze, afektivne psihoze, neorganske psihoze, oboljenja ličnosti, šizofreničnih i šizoafektivnih oboljenja, bipolarnih oboljenja, disforičnog ludila, Parkinson-ovog oboljenja, ekstrapiramidalnih sporednih efekata od neuroleptičnih efekata, neuroleptičnog zloćudnog sindroma, usporene diskinezije, mučnine, emezisa, hiperdermije i amenorteje kod sisavaca, naznačen time što sadrži takvu količinu spoja prema zahtjevu 1, koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog stanja, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

8. Postupak za tretiranje ili prevenciju stanja izabranog od psihoze, afektivne psihoze, neorganske psihoze, oboljenja ličnosti, šizofreničnih i šizoafektivnih oboljenja, bipolarnih oboljenja, disforičnog ludila, Parkinson-ovog oboljenja, ekstrapiramidalnih sporednih efekata od neuroleptičnih efekata, neuroleptičnog zloćudnog sindroma, usporene diskinezije, i mučnine, emezisa, hiperdermije i amenorteje kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenute sisavce takvu količinu spoja prema zahtjevu 1, koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog stanja.

9. Farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju stanja izabranog od psihoze, afektivne psihoze, neorganske psihoze, oboljenja ličnosti, šizofreničnih i šizoafektivnih oboljenja, bipolarnih oboljenja, disforičnog ludila, Parkinson-ovog oboljenja, ekstrapiramidalnih sporednih efekata od neuroleptičnih efekata, neuroleptičnog zloćudnog sindroma, usporene diskinezije, i mučnine, emezisa, hiperdermije i amenorteje kod sisavaca, naznačen time što sadrži dopaminergijsku efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

10. Postupak za tretiranje ili prevenciju stanja izabranog od psihoze, afektivne psihoze, neorganske psihoze, oboljenja ličnosti, šizofreničnih i šizoafektivnih oboljenja, bipolarnih oboljenja, disforičnog ludila, Parkinson-ovog oboljenja, ekstrapiramidalnih sporednih efekata od neuroleptičnih efekata, neuroleptičnog zloćudnog sindroma, usporene diskinezije, i mučnine, emezisa, hiperdermije i amenorteje kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenute sisavce dopaminergijski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1.

11. Farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja, tretman ili prevenciju koja se može izvršiti ili olakšati sa promjenom dopamin posredovane neurotransmisije kod sisavaca, naznačen time što sadrži dopaminergijski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljivi nosač.

12. Postupak za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja, tretman ili prevencije koja se može izvršiti ili olakšati sa promjenom dopamin posredovane neurotransmisije kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenute sisavce dopaminergijski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1.

13. Farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju stanja izabranog od psihoze, afektivne psihoze, neorganske psihoze, oboljenja ličnosti, šizofreničnih i šizoafektivnih oboljenja, bipolarnih oboljenja, disforičnog ludila, Parkinson-ovog oboljenja, ekstrapiramidalnih sporednih efekata od neuroleptičnih efekata, neuroleptičnog zloćudnog sindroma, usporene diskinezije, i mučnine, emezisa, hiperdermije i amenorteje kod sisavaca, naznačen time što sadrži efikasnu količinu D4 receptora vezivanja spoja prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

14. Postupak za tretiranje ili prevenciju stanja izabranog od psihoze, afektivne psihoze, neorganske psihoze, oboljenja ličnosti, šizofreničnih i šizoafektivnih oboljenja, bipolarnih oboljenja, disforičnog ludila, Parkinson-ovog oboljenja, ekstrapiramidalnih sporednih efekata od neuroleptičnih efekata, neuroleptičnog zloćudnog sindroma, usporene diskinezije, i mučnine, emezisa, hiperdermije i amenorteje kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenute sisavce efikasnu količinu D4 receptora vezivanja spoja prema zahtjevu 1.

15. Farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja, tretman ili prevencije koja se može izvršiti ili olakšati sa promjenom dopamin posredovane neurotransmisije kod sisavaca, naznačen time što sadrži efikasnu količinu D4 receptora vezivanja spoja prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljivi nosač.

16. Postupak za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja, tretman ili prevencije koja se može izvršiti ili olakšati sa promjenom dopamin posredovane neurotransmisije kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenute sisavce efikasnu količinu D4 receptora vezivanja spoja prema zahtjevu 1.