JP3146002B2

JP3146002B2 - 経皮投与製剤

Info

Publication number: JP3146002B2
Application number: JP30501490A
Authority: JP
Inventors: 満児赤沢; 清美岩本
Original assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1990-11-09
Filing date: 1990-11-09
Publication date: 2001-03-12
Anticipated expiration: 2016-03-12
Also published as: JPH04178323A

Description

【発明の詳細な説明】【産業上の利用分野】

本発明は経皮投与製剤、さらに詳しくは経皮吸収性薬
物を実質的に水を含まないポリアクリル酸ゲル中の多価
アルコールに分散もしくは溶解して含有し、放出特性、
粘着力に優れ、かつ安全性の高い外用貼付剤に関するも
のである。

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】

経皮吸収性薬物を投与する手段として従来より種々の
試みがなされている。例えば親水性の経皮投与製剤とし
てはゼラチン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、
アルギン酸ナトリウム等の水溶性高分子を水に溶解し、
架橋剤で架橋することにより成形される基剤中に経皮吸
収性薬物を配合するいわゆる経皮吸収型パップ剤が知ら
れており、一部市販もされている。他方、水を含まない親油性基剤からなる外用貼付剤と
して、ゴム系、アクリル系、シリコン系等の粘着剤に経
皮吸収性薬物を配合するプラスター剤、テープ剤の研究
も盛んに行なわれている。しかし上記の親水性基剤のパップ剤あるいは親油性基
剤のプラスター剤、テープ剤においては次のような問題
を有している。パップ剤１）皮膚への粘着力が弱いため貼付にはカバーシー
ト、サポータ等の固定の補助手段が必要とされる。２）基剤が水により構成されているため貼付時あるい
は保存時に水分の揮散がおこり物性のコントロールが困
難である。また基剤を薄く塗布（500g/m²以下）した場
合、基剤からの水分揮散の増大を招くので薄く塗布する
ことは困難である。３）したがって、塗布基剤が厚くなり、そのため深部
の薬物が移動しにくく薬物の利用率が低下する。４）基剤が含水のため加水分解等安定性に悪影響を受
ける薬物がある。５）架橋のコントロールがむずかしく、架橋が不十分
なときは体温により軟化し皮膚に基剤が残ったり、また
架橋が進みすぎると固くなりすぎ粘着力を失う。プラスター剤１）粘着力が強いため剥離時に痛みを伴ったり、長時
間使用しているとムレ、カユミ、発赤等を生じやすい。２）基剤成分が親油性のものに限定されるため特定の
薬物しか配合できない。特に水溶性の薬物の配合はむず
かしい。３）溶媒系の粘着剤は乾燥のため熱を必要とするため
熱に不安定な薬物の配合は不適である。また有機溶媒を
使用する粘着剤ではその人体、環境へ及ぼす影響が無視
できない。以上のような問題点を解決するために、Ｓ−Ｂ−Ｓ等
のテレブロック共重合体エラストマーと油成分からなる
連続相中に水粒子を乳化剤で乳化、分散させた含水ゲル
を基剤とする粘着湿布剤が提案されている（特公昭56−
43444を参照）。この粘着湿布剤は粘着力に優れるもの
のプラスター剤同様に皮膚刺激の可能性があったり、水
を含有することにより貼付後基剤よりの水の揮散が認め
られる。また製造時に熱を必要とするために熱に不安定
な薬物の配合は困難である。一方、上記問題を解決する
ための別法として、実質的に無水の親水性基剤に経皮吸
収性薬物を配合する方法が提示されている（特開昭63−
203613を参照）。具体的には、可溶性の水溶性高分子で
あるメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体、イ
ソブチレン無水マレイン酸共重合体を多価アルコールに
溶解し、これを架橋剤で架橋することにより貼付剤を得
る。しかし、列記されている水溶性高分子は多価アルコ
ールとともに加熱するか、あるいは室温で溶解状態のま
ま長時間放置しておくと交さ結合を起こす。従って上記
の水溶性高分子を多価アルコールに溶解するときには粘
度が大きく上昇して完全に溶解ができず事実上製造が不
可能であったり、また保存中に凝集力が上がり相対的に
粘着力が低下する傾向にある。経皮投与製剤としては下記のような物性を満足するこ
とが望まれる。１）基本的な粘着物性（粘着力、タック、凝集力）を
備え、それが長期間の保存あるいは貼付している間にも
変化のないもの。２）塗布重量が50〜500g/m²の範囲でも十分粘着物性
を備えている。すなわち適当な粘着力を有し貼付には補
助手段を必要とせず、剥離時には痛みを伴ったりするこ
とがない。３）薬物が基剤より持続的かつ定量的に放出されその
利用率が高い。４）皮膚への親和性が高くムレ、カブレ、発赤等がな
く安定性が高い。５）製造が容易で特殊な設備を必要としない。本発明者らは、上記のような物性を満足する経皮吸収
剤を得るべく鋭意研究を行なった結果、実質的に水を含
有しない親水性のポリアクリル酸ゲルを架橋して粘着性
ゲル基剤を調製することによりその目的を達成すること
を見い出し、本発明を完成するに至った。

【課題を解決するための手段】

すなわち本発明はポリアクリル酸、その架橋剤及び少
なくとも１種の高アルコールを必須成分とする実質的に
水を含まない粘着性ゲルに、経皮吸収性薬物を配合して
得られる薬物含有粘着性ゲル基剤からなる薬物保持層を
支持体上に設けたことを特徴とする経皮投与製剤を抵抗
するものである。本発明の経皮投与製剤に用いられるポリアクリル酸
は、多価アルコールに可溶であり架橋剤により三次元の
網目構造を形成し耐熱性を付与するとともに、その網目
構造中に安定的に多価アルコールを保持する役目も果た
している。またポリアクリル酸は粘着付与剤としても優
れ、基剤を薄く塗布した場合にでも粘着力の優れた貼付
剤を提供することが可能である。そして多価アルコール
にポリアクリル酸を溶解した場合、架橋はほとんど進行
せずその作業性もよく基剤の粘着力の経時変化も少な
い。そのポリアクリル酸としては通常の市販のものが用
いられるが、10％水溶液粘度が5,000〜150,000（cps/25
℃）のものが好ましい。配合量は通常、粘着ゲル基剤中
１〜20％（重量％、以下同じ）、好ましくは３〜15％の
範囲で選定すれば良い。１％以下では十分な三次元の網
目構造が形成されずゲルが軟弱なものとなり、また20％
をこえると薬物保持層が固くなりすぎ粘着力の低下ある
いは薬物の皮膚への移行が阻害されて好ましくない。架橋剤は、多価アルコールに溶解したポリアクリル酸
を架橋することにより三次元のネットワークを形成さ
せ、人に投与したときあるいは高温での保存時に基剤成
分が流れ出されないように耐熱性を付与するものであ
る。本発明で使用される架橋剤は通常の多価金属塩であ
り、例えば塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、硫酸
カリウムアルミニウム、硫酸アルミニウムアンモニウ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシ
アルミニウムアセテート等があげられ、これらを１種ま
たは２種以上を使用する。配合量は通常、ゲル基剤中７
％以下、好ましくは0.01〜５％の範囲で選定すれば良
い。多価アルコールはポリアクリル酸の溶解剤として機能
するが、ある種の薬物の溶解剤あるいは吸収促進剤とし
ての作用も期待されるもので、例えばエチレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
ポリプロピレングリコール、1,3−ブタンジオール、３
−メチル−1,3−ブタンジオール、グリセリン等があげ
られ、これらの１種または２種以上を使用する。配合量
は通常、粘着ゲル基剤中50〜95％好ましくは55〜90％の
範囲で選定すれば良い。50％未満では多価アルコールが
ポリアクリル酸の溶解剤としての役目を果たさず、ゲル
基剤の粘度が上昇し作業性が低下する。また95％を越す
と他成分の配合が困難となり、粘着性、保形性、耐熱性
等の基本的な貼付剤の特性が維持できなくなる。経皮吸収性薬物は例えばサリチル酸メチル、１−メン
トール、カンフル、アセトアミノフェン、ジクロフェナ
ック、アスピリン、フェルビナク、ケトプロフェン、イ
ンドメタシン、ペンタゾシン、ピロキシカム、塩酸ブプ
レノルフィン等の鎮痒・収斂剤及び解熱・鎮痛・消炎
剤、アミノ安息香酸エチル、塩酸テトラカイン、塩酸プ
ロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸リドカイン等の局所麻
酔剤、塩酸ジフェンヒドラミン、メキタジン、dl−マレ
イン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、オ
キサトミド等の抗ヒスタミン剤、マレイン酸チモロー
ル、塩酸クロニジン、塩酸ブニトロロール、塩酸プラゾ
シン、塩酸プロプラノロール、酢酸グアナベンズ、ピン
ドロール等の血圧降下剤、硝酸イソソルビド、ニコラン
ジル、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸ジルチア
ゼム等の冠血管拡張剤、臭化水素酸デキストロメトルフ
ァン、燐酸ジメモルファン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸
エフェドリン、硫酸テルブタリン、硫酸サルブタモー
ル、塩酸トリメトキノール、塩酸クロルプレナリン、フ
マル酸フォルモテロール、塩酸マブテロール等の鎮咳去
痰剤、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、トリ
アムシノロン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、
プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン等の副腎皮質ホル
モン、その他の抗悪性腫瘍剤、抗生物質、漢方製剤等が
あげられ、これらを１種または２種以上配合する。このように粘着性ゲル基剤はポリアクリル酸、その架
橋剤及び少なくとも１種の多価アルコールを必須成分と
するが、必要に応じた通常の高分子物質を配合してもよ
い。例えばカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル
酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、ポリエチレンオキシド、アルギン酸ナトリウ
ム、ゼラチン、デキストリン、天然ガム、デンプン等が
あげられる。配合量は通常、粘着性ゲル基剤中７％以
下、好まくは0.1〜５％の範囲で用いることができる。本発明において使用される支持体は貼付等の剥離を防
止する点からも身体の動きに追従しやすい柔軟性に富む
薄いものが望ましく、例えば各種の不織布、織布、ネ
ル、スパンデックス、あるいはこれらの支持体にポリエ
チレンフィルム、エチレンビニルアセテートフィルム、
ポリウレタンフィルム等をラミネート加工したものが用
いられる。本発明の経皮投与製剤を調製するには、まずポリアク
リル酸を多価アルコールに加えて加熱溶解させ、冷却
後、これに経皮吸収性薬剤を混合させ、ついで架橋剤を
加えて粘着性ゲル基剤を調製する。この粘着性ゲル基剤
を支持体上に塗布して薬物保持層を設ける。塗布量は、
通常、50〜700g/m²である。このようにして調製された
薬物保持層を有する支持体を所望の大きさに裁断して外
用貼付剤として用い得る経皮投与製剤が得られる。

【実施例】

以下実施例及び比較例をあげて本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。実施例１［成分］［％（w/w）］ポリアクリル酸（商品名ジュリマー AC−10HP,日本純薬株式会社製） ……7 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ……2.5 ｌ−メントール ……2.5 サリチン酸メチル ……2 グリセリン ……残量計 100 上記グリセリンにポリアクリル酸を加え約100℃で加
熱溶解し、冷却後、これにサリチル酸メチルに溶解した
ｌ−メントールを混合撹拌し、最後にメタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウムを加え粘着性基剤を得る。次にレーヨ
ン性不織布にエチレンビニルアセテートフィルムをラミ
ネートした支持体上に、該粘着性ゲルを400g/m²の量で
塗布し、これを所望の大きさに裁断して外用貼付剤を得
る。実施例２［成分］［％（w/w）］ポリアクリル酸 …… 8 硫酸アルミニウムアンモニウム …… 0.7 硝酸イソソルビド ……10 グリセリン ……適量計 100 上記グリセリンにポリアクリル酸を加え約100℃で加
熱溶解し、冷却後、これに硝酸イソソルビドを混合撹拌
し、最後に硫酸アルミニウムアンモニウムを加え粘着性
基剤を得る。次にこの粘着性基剤をポリウレタンよりな
る支持体上に100g/m²塗布し、その表面にポリエチレン
テレフタレートフィルムにシリコン加工したライナーを
貼り合わせる。これを所望の大きさに裁断して外用貼付
剤を得る。実施例３［成分］［％（w/w）］ポリアクリル酸 ……10 プロピレングリコール ……30 マレイン酸チモロール …… 8 ジヒドロキシアルミニウムアセテート …… 4 グリセリン ……適量計 100 上記グリセリンにポリアクリル酸を加え約100℃で加
熱溶解し、冷却後、これにマレイン酸チモロールを混合
撹拌し、最後にジヒドロキシアルミニウムアセテートを
加え粘着性基剤を得る。次にこの粘着性基剤をポリウレ
タンよりなる支持体上に100g/m²塗布し、その表面にオ
リエステルフィルムを貼り合わせる。これを所望の大き
さに切断して外用貼付剤を得る。比較例１［成分］［％（w/w）］カオリン ……10 ゼラチン …… 2 ポリビニルアルコール …… 1 ポリアクリル酸ナトリウム …… 7 硫酸アルミニウムアンモニウム …… 0.3 グリセリン ……20 サリチル酸メチル …… 2 ｌ−メントール …… 1 Tween−80 …… 0.5 精製水 ……適量計 100 上記ゼラチン、ポリビニルアルコールを溶解した温水
にカオリンを加え混合撹拌し、これにサリチル酸メチル
およびｌ−メントールを加え、最後にグリセリンに分散
したポリアクリル酸ナトリウム、硫酸アルミニウムアン
モニウム、Tween−80を加え粘着性基剤を得る。次にこ
の粘着性基剤をレーヨン製不織布上に1,000g/m²塗布
し、その表面にポリプロピレンフィルムを貼り合わせ
る。これを所望の大きさに切断して外用貼付剤を得る。比較例２［成分］［％（w/w）］ポリアクリル酸 …… 7 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム …… 2.5 ｌ−メントール …… 2.5 サリチル酸メチル …… 2 グリセリン ……20 Tween−80 …… 1 精製水 ……適量計 100 上記精製水にポリアクリル酸を加え約100℃で加熱溶
解し、冷却後、これにサリチル酸メチルに溶解いたｌ−
メントールを混合撹拌し、最後にグリセリンに分解した
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを加え粘着性ゲル基
剤を得る。次にレーヨン製不織布にエチレンビニルアセ
テートフィルムをラミネートした支持体上に、該粘着性
ゲル基剤を200g/m²塗布し、その表面にポリエチレンテ
レフタレートフィルムにシリコン加工したライナーを貼
り合わせる。これを所望の大きさに切断して外用貼付剤
を得る。比較例３［成分］［％（w/w）］メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体 ……14 グリセリン ……80 サリチル酸メチル …… 2.4 ｌ−メントール …… 2.4 エチレングリコールジグリシジルエーテル …… 1.2 計 100 上記グリセリンにメチルビニルエーテル無水マレイン
酸共重合体を加え、60℃、30分間ニーダーで混合し、次
いでサリチル酸メチルに溶解したｌ−メントールを添加
混合し、最後にエチレングリコールジグリシジルエーテ
ルを加え基剤を得る。次にレーヨン製の不織布に重量が
500g/m²となるように基剤を塗布し、その表面にポリプ
ロピレンのフィルムを貼り合わせる。これを所望の大き
さに切断して外用貼付剤を得る。試験例１粘着力を調べるため、水平に対して30度の角度を持つ
アクリル板上に貼付剤の粘着面を上に向けておき、上部
10cm、下部15cmの部分を適当な紙で覆い、中央に5cmの
粘着面を残した。径3.2mm〜15.9mmの一連のスチールボ
ールを斜面の上端より転がして中央の粘着面で転落を止
め得る最大のボールナンバーを調べた。結果を表１に示
す。表１から明らかなように、本発明による貼付剤は粘着
力に優れ経時変化も少なかった。試験例２貼付剤投与時の重量変化を調べるためにガラス板に貼
り付けた各サンプルを32℃の恒温槽に保存し一定時間後
その重量を測定した。結果を第１図に示す。第１図から明らかなように、本発明による貼付剤は貼
付剤投与時の重量変化はほとんどなく、特に含水貼付剤
に比較して優れていた。試験例３直径20mmの円形に打ち抜いた実施例１〜２の貼付剤お
よび市販の消炎鎮痛テーブル剤（比較例4:アクリル系粘
着剤使用）を20名の被験者の背部に貼付した。貼付時間
は24時間とし剥離後１時間、24時間、48時間に皮膚反応
を観察、判定した。判定基準は次に示すパッチテストの
基準に従った。その結果を表２に示す。表２より明らかなように、本発明による貼付剤は問題
となるような皮膚刺激の発見の可能性はきわめて低かっ
た。試験例４実施例２および比較例１においてサリチル酸メチル、
ｌ−メントールの代わりに硝酸イソソルビドを１％とな
るよう配合した貼付剤（比較例５）を直径20mmの円形に
打ち抜き被験者５名に貼付し、基剤中に残存する硝酸イ
ソソルビドの含有量を測定することにより経時的に残存
率を求めた。結果を第２図に示した。第２図より明らかなように、本発明による貼付剤は、
含水の貼付剤に比較して薬物の利用率は極めて高かっ
た。試験例５実施例３および比較例２においてはサリチル酸メチ
ル、ｌ−メントールの代わりにマレイン酸チモロールを
４％となるように配合した貼付剤（比較例５）を直径1.
7cmの円形（マレイン酸チモロールとして1.814μｇ）に
打ち抜き、フランツの拡散セルに装着されたラットの腹
部摘出皮膚に貼付する。（ｎ＝７）。レセプター側には
pH7.0−燐酸緩衝液を用いて一定時間後にラット皮膚を
透過するマレイン酸チモロールの量をHPLCで定量した。
結果を第３図に示す。第３図から明らかなように、本発明による貼付剤は薬
物が基剤より持続的かつ長時間にわたり放出されてい
た。

【発明の効果】

以上に示したとおり本発明より成る経皮投与製剤はパ
ップ剤に比較して優れ粘着力を有し、プラスター剤で問
題となっている皮膚刺激もなく安全性が高い。また経皮
吸収性薬物を長時間持続的に放出し利用率を高める効果
がある。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の実施例および比較例の貼付剤の保存期
間中の重量変化を示すグラフ、第２図は本発明の実施例
および比較例の貼付剤の貼付時間と薬物の残存率との関
係を示すグラフ、第３図は本発明の実施例および比較例
の貼付剤の貼付時間と薬物の皮膚透過量との関係を示す
グラフである。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】ポリアクリル酸、その架橋剤及び多価アル
コールを必須成分とし、セルロース誘導体および水を含
まない粘着性ゲルに経皮吸収性薬物を配合してなる薬物
保持層を支持体上に設けたことを特徴とする経皮投与製
剤。