JP3100165B2 - インドール誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、選択性に優れた、強いβ_３アドレナリン受
容体刺激作用を有する新規なインドール誘導体に関す
る。

背景技術 交感神経のβ受容体には、β_１およびβ_２の２つのサ
ブタイプが存在することが知られている。現在、β_１ア
ドレナリン受容体刺激薬は心機能亢進剤または昇圧剤と
して、β_２アドレナリン受容体刺激薬は気管支拡張剤と
してそれぞれ臨床上使用されている。

最近、この２つのサブタイプとは異なった第３のサブ
タイプとしてβ_３アドレナリン受容体が単離された〔Em
orine,L.J.ら:Science,245,1118−1121（1989）〕。こ
のβ_３アドレナリン受容体は褐色脂肪細胞に存在し、皮
下や内臓などに付着した白色脂肪組織の脂質を分解する
ことによって熱産生能を高める機能を有すると考えられ
ており、肥満症の原因の１つとしてβ_３アドレナリン受
容体との関連性が示唆されている。また、インスリン非
依存性糖尿病の発病とβ_３アドレナリン受容体との関連
性も報告されている。

β_３アドレナリン受容体刺激薬がβ_１またはβ_２アド
レナリン受容体サブタイプにも作用するとき、副作用と
して心機能亢進または手足の振顫などが起こりうる。従
って、β_３アドレナリン受容体刺激作用が強力であると
ともに、β_１およびβ_２アドレナリン受容体を刺激しな
いか、あるいはこれら受容体の刺激の程度が低い化合物
の開発が望まれている。なお、本明細書では、このよう
な化合物を「選択性に優れた化合物」と表現することも
ある。

β_３アドレナリン受容体を刺激する薬物として、例え
ばBRL35135〔（Ｒ＊,R＊）−（±）−〔４−〔２−〔２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ〕プロピル〕フェノキシ〕酢酸メチルエステル臭化水
素酸塩；日本特許公告公報63−26744号および欧州特許
第23385号明細書〕およびSR−58611A〔（R.S）−Ｎ−
（７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフト−２−イル）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩；日本特許公
開公報64−66152号および欧州特許出願公開第255415号
明細書〕等が知られている。しかし、これらのBRL35135
およびSR−58611Aはインドール誘導体でない点におい
て、後述する本発明化合物とは異なる。

また、次の表１に挙げるインドール誘導体が知られて
いる。

しかし、これらの化合物は、そのベンゼン環上に２つ
の置換基を有する点およびインドール環上に置換基を持
たない点で、後述の本発明化合物とは異なった化学構造
を有している。しかも、これらの先行文献のいずれにも
β_３アドレナリン受容体刺激作用を示唆するような開示
はなされていない。

前記表１に挙げた化合物よりも、本発明化合物に類似
する化学構造を有する化合物としては、以下のものが知
られている。

例えば、J.Pharm.Pharmacol.,17,742−746（1965）に
は次の化合物Ａが記載されている。

また、Acta Polon.Pharm.,38,407−410（1981）（Che
m.Abstr.,96,142543k（1982））には次の化合物Ｂが記
載されている。

上記の化合物ＡおよびＢは、ベンゼン環上に置換基を
持たない点および後述の本発明化合物における置換基R₅
を持たない点において、本発明化合物とは異なった化学
構造を有している。しかも、これらの文献には、化合物
ＡおよびＢの薬理効果に関して何ら言及されていない。

更に、Chem.Abstr.,109,128763n（1988）には、下記
式〔VIII〕で表されるＮ−インドリルアルキルアミノ−
１−アリール置換アルカノール誘導体が記載されてい
る。

〔式中、Ｒはフェニル基、ｍ−若しくはｐ−ニトロフェ
ニル基等であり、R¹は水素原子またはメチル基である〕 この化合物はベンゼン環上の置換基がニトロ基である
点およびインドール環上に置換基を持たない点で後述の
本発明化合物とは異なった化学構造を有している。前記
式〔VIII〕には、次の化合物Ｃが具体的に包含されてい
る。

本発明化合物は、上記化合物Ａ、ＢおよびＣに比べて
後記試験例に示されるように、β_３アドレナリン受容体
刺激薬としてはるかに優れている。

従って、本発明の目的の１つは、選択性に優れた、強
いβ_３アドレナリン受容体刺激作用を有する新規インド
ール誘導体およびその塩を提供することである。

発明の開示 本発明は、下記式〔Ｉ〕で表されるインドール誘導体
およびその塩に関する。

〔式中、R₁はヒドロキシル基で置換されていてもよい低
級アルキル基、フェニルスルホニルアミノ基、低級アル
キルスルホニルアミノ基、モノ若しくはジ低級アルキル
アミノスルホニル基、または下記の（ａ）〜（ｄ）から
選ばれる基を意味するか、R₂とともにメチレンジオキシ
基を形成し、該メチレンジオキシ基はカルボキシル基ま
たは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよ
い。

（ａ） 式 −Ｘ−Raで表される基 （ここにおいて、ＸはO,SまたはNH、Raは水素原子また
は低級アルキル基である。但し、ＸがＳのとき、Raは低
級アルキル基である） （ｂ） 式 で表される基 （ここにおいて、Rbは水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基、Rbbは
低級アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基、ｍ
は０〜３の整数、ｎは０または１の整数である） （ｃ） 式 −Ｏ（CH₂）ｐ−Rcで表される基 （ここにおいて、Rcは低級アルカノイル基、ヒドロキシ
ル基、シアノ基、フェニル基、モノ若しくはジ低級アル
キルアミノカルボニル基、または下記式 （ここにおいて、R_Aは水素原子または低級アルキル基で
ある） で表される基であり、ｐは１〜４の整数である） （ｄ） 式 −Ｙ−（CH₂）ｑ−Rdで表される基 （ここにおいて、ＹはNHまたはＳ、Rdはカルボキシル基
または低級アルコキシカルボニル基、ｑは１〜４の整数
である） R₂は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基で置換
されていてもよい低級アルキル基、ヒドロキシル基、低
級アルコキシ基、または前記（ｂ）若しくは（ｃ）と同
じ基を意味するか、あるいは前記のとおりR₁とともにメ
チレンジオキシ基を形成し、該メチレンジオキシ基はカ
ルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基で置換
されていてもよく、 R₃は水素原子または低級アルキル基を意味し、 Ｗは一般式〔Ｉ〕のインドール環の２位または３位に
結合している下記式〔II〕 （ここにおいて、R₄はハロゲン原子またはトリフルオロ
メチル基であり、R₅は低級アルキル基である） で表される基を意味する〕 本発明化合物の構造上の特徴は、一般式〔Ｉ〕におい
て、 置換基Ｗにおけるベンゼン環の３位に特定の原子また
は基を有すること 置換基R₅が低級アルキル基であること インドール環の４〜７位に特定の置換基R₁およびR₂を
有すること 置換基Ｗのインドール環への結合位置が２位または３
位であることである。

本発明化合物のβ_３アドレナリン受容体に対する強い
刺激作用および優れた選択性はこれらの構造上の組み合
わせに基づいている。

本明細書における用語を以下に説明する。

「低級」なる用語を付した基は、その基が１〜４の炭
素原子を有することを意味する。「低級アルキル基」の
具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ルなどが挙げられるが、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルが好ましい。「ヒドロキシル基で置換された
低級アルキル基」の具体例としては、ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチルなどが挙げられる。「低級ア
ルキルスルホニルアミノ基」の具体例としては、メチル
スルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどが挙げ
られる。「モノ若しくはジ低級アルキルアミノスルホニ
ル基」の具体例としては、モノメチルスルホニル、ジメ
チルアミノスルホニル、モノエチルアミノスルホニル、
ジエチルアミノスルホニルなどが挙げられる。「低級ア
ルコキシカルボニル基」の具体例としては、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニルなどが挙げられる。「低級アル
カノイル基」の具体例としては、アセチル、プロピオニ
ルなどが挙げられる。「モノ若しくはジ低級アルキルア
ミノカルボニル基」の具体例としては、メチルアミノカ
ルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルア
ミノカルボニルなどが挙げられる。「ハロゲン原子」と
はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味し、好ましくはフ
ッ素、塩素、臭素であり、特にフッ素、塩素が好適であ
る。「低級アルコキシ基」の具体例としてはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙
げられる。「低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ
基」の具体例としては、メトキシカルボニルメトキシ、
１−メトキシカルボニルエトキシ、２−メトキシカルボ
ニルエトキシ、１−メトキシカルボニルプロポキシ、３
−メトキシカルボニルプロポキシなどが挙げられる。
「カルボキシ低級アルコキシ基」の具体例としては、カ
ルボキシメトキシ、１−カルボキシエトキシ、２−カル
ボキシエトキシ、１−カルボキシプロポキシ、３−カル
ボキシプロポキシなどが挙げられる。「フェニル低級ア
ルコキシ基」の具体例としては、ベンジルオキシ、フェ
ネチルオキシなどが挙げられる。

式〔Ｉ〕で表される本発明化合物の塩としては、酸付
加塩があり、特に生理的に許容される酸付加塩が好まし
い。該酸付加塩の具体例としては、例えば塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩お
よびシュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ
酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸等
の有機酸との塩が挙げられる。また、本発明の化合物の
中で置換基R₁またはR₂の定義にカルボキシル基を含むも
のは、アルカリ金属塩または有機塩基との塩としても存
在する。このような塩としては、ナトリウム、カリウム
などのアルカリ金属との塩、またはトリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミンの如き有機
塩基との塩が挙げられる。

これら酸付加塩、アルカリ金属塩または有機塩基との
塩は水和物または溶媒和物の形で存在することもあり、
これらもまた本発明の化合物に包含される。

前記式〔Ｉ〕で表される本発明化合物は、２個の不斉
炭素を有する。すなわち式〔II〕においてヒドロキシル
基が結合している炭素原子およびR₅が結合している炭素
原子が不斉炭素である。したがって、本発明の化合物に
は４種の立体異性体が存在しうる。これら光学活性体、
ラセミ体およびそれらの混合物も本発明化合物に包含さ
れる。

本発明の化合物のうちで好適なものは、置換基Ｗがイ
ンドール環の３位に結合した下記一般式〔Ｉ−ａ〕 〔式中、R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅は前記と同じ〕 で表される化合物およびその塩である。その中でも、式
〔Ｉ−ａ〕において、R₁がインドール環の５、６若しく
は７位に結合しており、R₂が水素原子である化合物およ
びその塩、あるいは式〔Ｉ−ａ〕において、R₂が水素原
子以外の基であって、R₁またはR₂の一方がインドール環
の６位に結合しており、他方が７位に結合している化合
物およびその塩がより好ましい。

更に好適な化合物は、前記一般式〔Ｉ−ａ〕におい
て、R₁がヒドロキシル基で置換された低級アルキル基、
フェニルスルホニルアミノ基、低級アルキルスルホニル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノスルホニル基、または
下記の（ａ）、（ｂ−１）、（ｃ−１）および（ｄ） （ａ） 式 −Ｘ−Raで表される基 （ここにおいて、ＸおよびRaは前記と同じ） （ｂ−１） 式 で表される基 （ここにおいて、Rb−１は水素原子または低級アルキル
基であり、Rbb、ｍおよびｎは前記と同じ） （ｃ−１） 式 −Ｏ（CH₂）ｐ−Rc−１で表される基 （ここにおいて、Rc−１は低級アルカノイル基、フェニ
ル基またはモノ低級アルキルアミノカルボニル基であ
り、ｐは前記と同じ） （ｄ） 式 −Ｙ−（CH₂）ｑ−Rdで表される基 （ここにおいて、Ｙ、Rdおよびｑは前記と同じ） から選ばれる基であり、R₂が水素原子、ハロゲン原子、
ヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル
基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、または上記の
（ｂ−１）若しくは（ｃ−１）と同じ基であるインドー
ル誘導体およびその塩である。その中でも、式〔Ｉ−
ａ〕において、R₁が低級アルコキシ基、低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカル
ボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルコキシ
基、フェニル低級アルコキシ基またはジ低級アルキルア
ミノスルホニル基であり、R₂が水素原子、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アルコキ
シカルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコ
キシ基、カルボキシ低級アルコキシ基またはフェニル低
級アルコキシ基であり、R₃が水素原子であり、R₄がハロ
ゲン原子であり、R₅がメチル基であるインドール誘導体
およびその塩がより好ましい。

特に好適な化合物は、前記一般式〔Ｉ−ａ〕におい
て、R₁がメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、メチル基、メトキシカルボニル基、メト
キシカルボニルメトキシ基、カルボキシメトキシ基、ベ
ンジルオキシ基、またはジメチルアミノスルホニル基で
あり、R₂が水素原子またはメトキシ基であり、R₃が水素
原子であり、R₄が塩素原子であり、R₅がメチル基である
インドール誘導体およびその塩である。

最も好適な化合物は、前記一般式〔Ｉ−ａ〕におい
て、R₁がインドール環の６位または７位に結合している
メトキシ基、エトキシ基、メトキシカルボニル基、メト
キシカルボニルメトキシ基またはカルボキシメトキシ基
であり、R₂およびR₃が水素原子であり、R₄が塩素原子で
あり、R₅がメチル基であるインドール誘導体およびその
塩である。

最も好適な化合物の具体例としては、 ２−〔３−（７−メトキシインドール−３−イル）−
２−プロピルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エ
タノール ２−〔３−（７−エトキシインドール−３−イル）−
２−プロピルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エ
タノール ２−〔３−（７−メトキシカルボニルメトキシインド
ール−３−イル）−２−プロピルアミノ〕−１−（３−
クロロフェニル）エタノール ２−〔３−（７−カルボキシメトキシインドール−３
−イル）−２−プロピルアミノ〕−１−（３−クロロフ
ェニル）エタノール およびこれらの光学異性体や塩が挙げられる。

本発明に含まれる化合物の具体例として、下記表２、
表３および表４の化合物およびその塩が挙げられる。

本発明の化合物は以下に述べる方法により製造するこ
とができる。

製法（ａ）： 式〔Ｉ〕で表される本発明の化合物は、下記式〔II
I〕 〔式中、R₄は前記と同じ〕 で表される化合物を下記式〔IV〕 〔式中、R₁、R₂、R₃およびR₅は前記と同じ〕 で表される化合物またはその塩と反応させることにより
製造することができる。

本反応は適当な溶媒中または無溶媒下で行われる。使
用する溶媒は原料化合物の種類等に従って適宜選択され
るべきであり、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコールのようなアルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素
類、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒は単独であ
るいは２種以上混合して用いられる。なお、化合物〔I
V〕が塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩およびシュウ
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩のような
酸付加塩の形である場合には、本反応は塩基の存在下に
行われる。塩基の具体例としては、重炭酸ナトリウム、
重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリあるいはトリエ
チルアミン、トルブチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げ
られる。また、置換基R₁またはR₂にカルボキシル基が含
まれるときにも、前述の様な塩基の存在下で行われる。

反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なる
が、通常、室温ないし約150℃、好ましくは約25℃ない
し約100℃である。

本製法において、原料化合物である化合物〔III〕お
よび化合物〔IV〕はいずれも不斉炭素を有しており、そ
の不斉炭素に関する立体配置は、生成物である式〔Ｉ〕
の化合物において保持されている。すなわち、例えば、
Ｒ体である式〔III〕の化合物と、Ｒ体である式〔IV〕
の化合物からは（R,R）の立体配置を有する本発明化合
物が得られる。

前記式〔III〕の化合物の光学活性体は、例えばBloo
m,J.D.らの方法〔J.Med.Chem.,35,3081−3084（199
2）〕あるいはEliel.E.L.およびDelmonte,D.W.の方法
〔J.Org.Chem.,21,596−597（1956）〕に準じて製造す
ることができる。前記式〔IV〕の化合物の光学活性体
は、例えばRepke,D.B.およびFerguson,W.J.の方法〔J.H
eterocycl.Chem.,13,775−778（1976）〕に準じて製造
することができる。

前記式〔IV〕で表される原料化合物は、例えばJ.Org.
Chem.,25,1548−1558（1960）に記載の方法に従って製
造することができる。

また、上記式〔IV〕の原料化合物のうち、下記構造 〔式中、R₅は前記と同じ〕 で表される部分がインドール環の３位に結合している化
合物はJ.Org.Chem.,51,4294−4295（1986）に記載の方
法に従って製造することができる。

製法（ｂ）： 本発明化合物のうち、式〔Ｉ〕における置換基R₁がよ
り限定された基R₁′である化合物、すなわち、下記式
〔Ｉ−ｂ〕 〔式中、R₁′は、ヒドロキシル基で置換されていてもよ
い低級アルキル基、フェニルスルホニルアミノ基、低級
アルキルスルホニルアミノ基、モノ若しくはジ低級アル
キルアミノスルホニル基、または下記（ａ）′、
（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）′から選ばれる基を意味す
るか、R₂とともにメチレンジオキシ基を形成してもよ
く、該メチレンジオキシ基はカルボキシル基または低級
アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。

（ａ）′ 式 −Ｘ′−Raで表される基 （ここにおいて、Ｘ′はＯまたはＳであり、Raは前記と
同じ。但し、Ｘ′がＳのとき、Raは低級アルキル基であ
る） （ｂ） 式 で表される基 （ここにおいて、Rb、Rbb、ｍおよびｎは前記と同じ） （ｃ） 式 −Ｏ（CH₂）ｐ−Rcで表される基 （ここにおいて、Rcおよびｐは前記と同じ） （ｄ）′ 式 −Ｙ′−（CH₂）ｑ−Rdで表される基 （ここにおいて、Ｙ′はＳであり、Rdおよびｑは前記と
同じ） R₂、R₃、R₄およびR₅は前記と同じ〕 で表される化合物は、下記式〔Ｖ〕 〔式中、R₄は前掲と同じ〕 で表される化合物を下記式〔VI〕 〔式中、R₁′、R₂、R₃およびR₅は前記と同じ〕 で表される化合物と還元条件下に反応させることにより
製造することができる。

本製法における「還元条件下に反応させる」とは、カ
ルボニル基に影響を及ぼすことなく、反応の途中で形成
されるイミン部分のみを還元し得る還元剤の存在下ある
いは接触還元触媒の存在下に式〔Ｖ〕の化合物と式〔V
I〕の化合物を反応させることを意味する。

ここで用いられる還元剤としては、例えば水素化シア
ノホウ素ナトリウムが挙げられ、接触還元触媒として
は、例えばパラジウム、酸化白金等が用いられる。

本反応は、還元剤または接触還元触媒の存在下で適当
な溶媒中で行われる。溶媒としては、メタノール、エタ
ノール等のアルコール類が好適である。反応温度は、還
元剤を用いるときは通常約20〜約80℃の範囲から選ば
れ、接触還元触媒を用いるときは、通常約10℃〜約25℃
の範囲である。

製法（ｃ）： 前記式〔Ｉ〕において置換基R₁またはR₂にカルボニル
基またはシアノ基を含まない化合物、すなわち、下記式
〔Ｉ−ｃ〕 〔式中、R₁″は、ヒドロキシル基で置換されていてもよ
い低級アルキル基、フェニルスルホニルアミノ基、低級
アルキルスルホニルアミノ基、モノ若しくはジ低級アル
キルアミノスルホニル基、または下記（ａ）若しくは
（ｃ）″から選ばれる基を意味するか、R₂″とともにメ
チレンジオキシ基を形成してもよい。

（ａ） 式 −Ｘ−Raで表される基 （ここにおいて、ＸおよびRaは前記と同じ） （ｃ）″ 式 −Ｏ（CH₂）ｐ−Rc″で表される基 （ここにおいて、Rc″はヒドロキシル基、フェニル基、
または下記式 （ここにおいて、R_Aは水素原子または低級アルキル基で
ある）で表される基を意味し、ｐは前記と同じ） R₂″は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基で置換
されていてもよい低級アルキル基、ヒドロキシル基、低
級アルコキシ基、または上記の（ｃ）″で表される基を
意味するか、あるいはR₁″とともにメチレンジオキシ基
を形成してもよい。

R₃、R₄およびR₅は前記と同じ〕 で表される化合物は、下記式〔VII〕 〔式中、R₁″、R₂″、R₃、R₄およびR₅は前記と同じ〕 で表される化合物を還元することによって製造すること
ができる。

本製法は、溶媒中、還元剤の存在下に実施される。こ
こで使用し得る還元剤としては、例えばジボラン、水素
化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体また
は遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オ
キシ塩化リンあるいはカルボン酸（例えば酢酸、トリフ
ルオロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナトリウム等が挙
げられる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライム
のようなエーテル類が挙げられる。反応温度は還元剤の
種類等により異なるが、通常、約０℃ないし約160℃で
ある。

本製法において、原料化合物である〔VII〕の不斉炭
素に関する立体配置は生成物において保持されている。

原料化合物〔VII〕は新規物質であり、例えば下記式
〔IX〕 〔式中、R₄は前記と同じ〕 で表される化合物を下記式〔Ｘ〕 （式中、R₁″、R₂″、R₃およびR₅は前記と同じ） で表される化合物またはその塩と反応させることにより
製造することができる。

化合物〔IX〕と化合物〔Ｘ〕との反応は、N,N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、N,
N′−カルボニルジイミダゾール、N,N′−カルボニルジ
コハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキ
シ−1,2−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルア
ミド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在
下に実施することができる。縮合剤としてN,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を添加して反応させ
てもよい。

本反応は適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、例
えば製法（ａ）で述べた溶媒が挙げられる。また、化合
物〔Ｘ〕は製法（ａ）で述べたのと同様に酸付加塩の形
でも使用でき、この場合の反応は、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリンのような有機塩基の存在下で行われ
る。反応温度は、通常約20℃ないし約50℃である。

化合物〔IX〕および化合物〔Ｘ〕における不斉炭素に
関する立体配置は、生成物（化合物〔VII〕）において
保持されている。

化合物〔IX〕の光学活性体は、例えばCollet,A.およ
びJacques,J.の方法〔Bull.Soc.Chim.France,3330−333
4（1973）〕に記載の方法に準じて製造することができ
る。

前記式〔Ｘ〕の化合物の光学活性体は、例えば日本特
許公開公報63−22559号に記載の方法に準じて製造する
ことができる。

上記いずれの方法においても得られる生成物は、クロ
マトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法によって単離
・精製することができる。

またいずれの製法においても得られる生成物は、反応
条件により酸付加塩または遊離塩基の形をとる。これら
の生成物は常法により所望の酸付加塩または遊離塩基の
形に変換することができる。

なお、前記各製法のいずれの場合でも、置換基R₁また
はR₂がアミノ基または下記式 で表される基で置換された低級アルコキシ基であるか、
あるいは置換基R₁またはR₂にカルボキシル基またはヒド
ロキシル基が含まれるときは、あらかじめ該置換基を通
常用いられる保護基で保護した状態で反応を行った後、
保護基を脱離させることにより所望の目的化合物を効率
的に製造することができる。

前記各製法によって得られる本発明の化合物あるいは
原料化合物がラセミ体またはジアステレオマー混合物で
ある場合には、常法、例えば欧州特許出願公開第455006
号明細書に記載の方法に従って各立体異性体に分離する
ことができる。

発明を実施するための最良の形態 薬理試験 以下の薬理試験を行い、本発明の代表的化合物の ヒトβ_３およびβ_２アドレナリン受容体刺激作用、 血糖降下作用、および 効肥満作用 を評価した。

まず、ヒトβ_３およびβ_２アドレナリン受容体の高度
発現細胞株の調製方法について記載し、次いでそれらを
用いた試験例を示す。

ヒトβ_３アドレナリン受容体の高度発現細胞株の調製方
法−− （１）発現ベクターの作製：−− 動物細胞用発現ベクターpKCRH2［Mishinaら,Nature30
7:604−608（1984）］を制限酵素Sal Iで消化し、DNA B
lunting Kit（宝酒造）により平滑末端にした。次に、
別の動物細胞用発現ベクターpSV2−neo［SouthernとBer
g,J.Mol.Appl.Genet.１:327−341（1982）］を制限酵素
Acc IおよびAat IIで消化し、DNA Blunting Kitにより
平滑末端にした。これらをDNA Ligation Kit（宝酒造）
を用いて結合し、常法により大腸菌HB101に導入した
後、形質転換体を選択した。この形質転換体からプラス
ミドDNAを抽出し、制限酵素Pst Iで消化した後、約3.8k
bp、2.2kbp、1.4kbpおよび0.9kbpの断片の得られるクロ
ーンを選択し、pKCN0とした。このプラスミドpKCN0を制
限酵素Hind IIIで切断し、下記の合成アダプター１（配
列番号１）とDNA Ligation Kitを用いて結合した。

これを常法により大腸菌HB101に導入し、選択した形
質転換体からプラスミドDNAを抽出した。このプラスミ
ドDNAを制限酵素Dra IとHind IIIで消化した後、約430b
pの断片の得られるクローンを選択し、このプラスミドD
NAを発現ベクターpKCN1とした。

（２）発現プラスミドの作製：−− ヒト神経芽細胞腫SK−Ｎ−MC（ATCC HTB 10）から常
法によりRNAを抽出し、SuperScript Systems（Life Tec
hnologies）を用いてcDNAを合成した。下記のオリゴヌ
クレオチド１（配列番号２）および２（配列番号３）を
プライマーとして用いGeneAmp PCR Kit（Perkin−Elme
r）により、このcDNAを増幅した。PCR反応を行う際に
は、反応液に10％のジメチルスルホキシドを添加した。

反応産物を制限酵素Sse8387IおよびStu Iで消化し、
電気泳動により約1.3kbpの断片を単離した。この断片と
制限酵素Sse8387IおよびEcoR Vで消化した発現ベクター
pKCN1を結合させ、常法により大腸菌HB101に導入し、選
択した形質転換からプラスミドDNAを抽出した。このプ
ラスミドDNAを制限酵素Sse8387IおよびXho Iで消化して
得られる約1.3kbpの断片の塩基配列を調べた結果、この
配列はLeliasら［FEBS Lett.324:127−130（1994）］に
より報告されているヒトβ_３アドレナリン受容体cDNAの
配列に一致した。このヒトβ_３アドレナリン受容体発現
プラスミドをpKREX10とした。

（３）高度発現細菌株の作製：−− ヒトβ_３アドレナリン受容体発現プラスミドpKREX10
をリン酸カルシウム法によりチャイニーズハムスター卵
巣細胞CHO−K1（ATCCCCL61）に導入し、形質転換体を60
0μg/mlのＧ−418（Life Technologies）を含むMEM−Du
lbecco培地（ICN Biomedicals）で選択した。培地には1
0％ウシ胎児血清と11.5μg/mlのプロリンを添加した。6
9個のＧ−418 耐性クローンについて培地を除去後0.5m
Mエチレンジアミン四酢酸（EDTA）を含むリン酸緩衝化
生理食塩水中で37℃で10分間静置することによって細胞
を剥がした。遠心分離により細胞を集め、1mM EDTAを含
む10mM Tris−HCl緩衝液（pH7.5）中に約５×10⁶細胞/m
lになるように懸濁した。この懸濁液20μｌと1.5nM
（−）３−［¹²⁵I］iodocyanopindolol（Amersham）を
１％ウシ血清アルブミン、0.1％NaN₃および20mM HEPES
緩衝液（pH7.4）を含むRPMI−1640培地（ICN Biomedica
ls）200μｌ中で混合し、４℃で２時間静置した。バイ
オドット装置（Bio−Rad Laboratories）を用い、あら
かじめ0.3％ポリエチレンイミンに浸したガラスフィル
ターGF/C（Whatman）により濾過洗浄し、フィルター上
の放射活性をγ線計測器を用いて計測した。放射活性の
最も高いクローンを選びこれをヒトβ_３アドレナリン受
容体高度発現細胞株CHO/pKREX10−36とした。

ヒトβ_２アドレナリン受容体の高度発現細胞株の調製方
法：−− ヒト脳由来Poly（Ａ）⁺RNA（Clontech社；商品番号:C
L6516−１）からSuperScript Systems（Life Technolog
ies）を用いてcDNAを合成した。以下に示すオリゴヌク
レオチド３（配列番号４）および４（配列番号５）をプ
ライマーとして用いGeneAmp PCR Kit（Perkin−Elmer）
により、このcDNAを増幅した。

反応産物を制限酵素Sse83871およびHind IIIで消化
し、電気泳動により約1.4kbpの断片を単離した。この断
片と制限酵素Sse8387IおよびHind IIIで消化した発現ベ
クターpKCN1を結合させ、常法により大腸菌HB101に導入
し、選択した形質転換からプラスミドDNAを抽出した。
このプラスミドDNAを制限酵素Sse8387IおよびHind III
で消化して得られる約1.4kbpの断片の塩基配列を調べた
結果、この配列はKobilka,B.K.ら［Proc.Natl.Acad.Sc
i.USA,84,46−50（1987）］により報告されているヒト
β_２アドレナリン受容体cDNAの配列に一致した。このヒ
トβ_２アドレナリン受容体発現プラスミドをpKREX21と
し、ヒトβ_３アドレナリン受容体高度発現細胞株の作製
方法と同様にしてCHO−K1細胞に導入し、ヒトβ_２アド
レナリン受容体高度発現細胞株CHO/pKREX21−８を得
た。

試験例１ ヒトβアドレナリン受容体の刺激作用：−− ヒトβ_３アドレナリン受容体の高度発現細胞株CHO/pK
REX10−36を10％ウシ胎児血清、11.5μg/mlのプロリ
ン、および200μg/mlのＧ−418を含むMEM−Dulbecco培
地で３日間培養し、培地を除去後0.5mM EDTAを含むリン
酸緩衝化生理食塩水中で37℃で10分間静置することによ
って細胞を剥がした。遠心分離によりCHO/pKREX10−36
細胞を集め、1mMアスコルビン酸および1mMの３−イソブ
チル−１−メチルキサンチンを含むHanks'平衡塩液（IC
N Biomedicals）中に約２×10⁶細胞/mlになるように懸
濁した。懸濁液100μｌと、試験化合物を同平衡塩液500
μｌ中で混合し、37℃で30分間反応させた後、５分間の
煮沸により反応を停止した。反応液を遠心分離した後、
上清中のサイクリックAMP量をcAMP EIA System（Amersh
am）を用いて測定した。

また、ヒトβ_３アドレナリン受容体の高度発現細胞株
CHO/pKREX10−36の代わりに、ヒトβ_２アドレナリン受
容体の高度発現細胞株CHO/pKREX21−８を用いて同様の
操作を行い、サイクリックAMP量を測定した。

10^-5M（−）−イソプロテレノールを添加時または非
添加時のサイクリックAMP量をそれぞれ100％、０％と
し、本発明化合物の最大のサイクリックAMP蓄積効果を
相対的％〔I.A.（％）〕として算出した。

また、各化合物の濃度−反応曲線から最小二乗法によ
り50％のサイクリックAMP蓄積を引き起こす濃度（E
C₅₀）も算出した。

試験結果を表５に示す。なお、比較対照化合物とし
て、冒頭に挙げた化合物A,BおよびＣを用いた。

EC₅₀値が低く、かつI.A.値が高い化合物は、ヒトβ_３
またはβ_２アドレナリン受容体刺激作用が強いと評価さ
れる。従って、表５に示すように、本発明化合物、特に
実施例１、１−Ａ、１−Ａ−ｂ、２、２−Ａおよび14の
化合物はヒトβ_３アドレナリン受容体に対して強い刺激
作用を有していることが判る。また、本発明化合物のヒ
トβ_３アドレナリン受容体刺激作用はヒトβ_２アドレナ
リン受容体刺激作用よりも明らかに強いものである。特
に、実施例１、１−Ａ、１−Ａ−ｂ、２、２−Ａおよび
14の化合物はヒトβ_３アドレナリン受容体に対して優れ
た選択性を有している。

一方、本明細書の冒頭に記載した比較対照化合物A,B
およびＣのヒトβ_３アドレナリン受容体刺激作用は、本
発明化合物よりもかなり弱い。

また、モルモット右心房律動数増加作用を指標として
本発明化合物のヒトβ_１アドレナリン受容体刺激作用に
ついて検討したところ、その作用はほとんど認められな
かった。

以上の結果から、本発明化合物は選択性に優れたヒト
β_３アドレナリン受容体刺激薬であると言える。

試験例２ 絶食マウス血糖降下作用：−− 0.5％トラガント溶液に懸濁させた試験化合物を、絶
食下のddY雄性マウス（20〜30g）に経口投与し、投与前
および投与３時間後に採血した。採取した血液試料中の
血糖値をKunst.A.らの方法（Hexokinase/G6PDH法）〔Be
rgmeyer,H.U.（eds.）,Methods in Enzymology,Vol.VI,
3rd Edition,Verlag Chemie GmbH,Weinheim・Deerfield
Beach,Florida・Basel,163−172（1984）〕により測定
した。試験化合物の血糖降下作用は、当該化合物の投与
前の血糖値を25％低下させる投与量（ED₂₅）を指標とし
て表示した。対照化合物として市販の糖尿病治療薬たる
Gliclazideを用いた。結果を表６に示す。

試験例３ 肥満性糖尿病マウスの抗肥満作用：−− 0.5％トラガント溶液に懸濁させた試験化合物を、肥
満性糖尿病マウス（KK−Ay−Ta Jcl.female;50〜60g:日
本クレア）に3mg/kg/日の用量で３週間経口投与し、３
週間後に後腹腔脂肪組織および肩甲骨間脂肪組織を摘出
し、それぞれ白色脂肪組織および褐色脂肪組織としてそ
の重量を測定した。結果を表７に示す。

本発明の化合物はいずれも毒性が低く、例えば、マウ
スを用いた急性毒性試験において、実施例１−Ａの化合
物は、300mg/kg（体重）の経口投与で何ら毒性を示さな
かった。従って、薬効用量を考慮すると本発明の化合物
の生体に対する安全性には問題はない。

本発明の化合物は選択性の優れたβ_３アドレナリン受
容体刺激薬であり、ヒトを含む哺乳動物の肥満症および
糖尿病の予防および治療剤として有用である。また、過
敏性腸症候群、急性または慢性下痢の治療や消化性潰
瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう
炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感などの症状
の改善に対しても本発明の化合物を使用することができ
る。

式〔Ｉ〕で表される本発明の化合物およびその生理的
に許容される塩をβ_３アドレナリン受容体刺激薬として
使用する場合の投与経路は、経口投与、非経口投与ある
いは直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好まし
い。投与量としては、投与方法、患者の症状・年齢、処
置形式（予防または治療）等により異なるが、通常0.01
〜20mg/kg/日、好ましくは0.05〜10mg/kg/日である。

本発明の化合物は通常、薬学的に許容しうる製剤用担
体と混合して調製した製剤（薬学的組成物）の形で投与
される。該製剤担体としては、製剤分野において常用さ
れ、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられ
る。具体的には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニット、
デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタ
ン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノ
リン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴー
ル、植物油、ロウ、非イオン界面活性剤、プロピレング
リコール、水等が挙げられる。

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シ
ロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられ
る。これらの製剤は上法に従って調製される。なお、液
体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶
解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤
は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合
には、式〔Ｉ〕で表される化合物の生理的に許容される
酸付加塩を水に溶解させて調製するのが有利であるが、
必要に応じて糖張化剤に溶解させてもよく、またpH調節
剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

これらの製剤は、本発明の化合物を少なくとも0.01
％、好ましくは0.05〜70％の割合で含有することができ
る。また、これらの製剤は治療上有効な他の成分を含有
していてもよい。

実施例 以下に参考例および実施例を挙げて本発明を具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるもの
ではない。

化合物の同定は元素分析、マススペクトル、IRスペク
トル、NMRスペクトル等により行った。

以下において、本明細書の記載を簡略化するために次
に示すような略号を使用することもある。

Me:メチル Et:エチル Ph:フェニル E:エタノール M:メタノール H:n−ヘキサン DE:ジエチルエーテル CF:クロロホルム EA:酢酸エチル DMF:ジメチルホルムアミド s:一重線 d:二重線 dt:二重の三重線 dd:二重の二重線 t:三重線 m:多重線 q:四重線 MS:マス・スペクトル 参考例１−− ３−（２−アミノプロピル）−７−メトキシインドール
の製造：− 標記参考例の化合物は、英国特許第974,893号公報に
記載の方法に従って、下記に示す方法により製造でき
る。

（１）ジメチルホルムアミド（すなわち、DMF）16mlを
氷浴にて冷却し、オキシ塩化リン5mlを滴下して10分間
撹拌する。Heterocycles,16,1119−1124（1981）に記載
の方法に準じて、３−メチル−２−ニトロアニソールよ
り合成した７−メトキシインドール6.5gのDMF溶液16ml
を滴下した後、室温にて２時間撹拌する。氷冷下で30％
水酸化ナトリウム水溶液30mlを加え、湯浴中にて約80℃
で５分間加熱した後、放冷する。析出物を濾取し、水洗
した後、これを乾燥することによって、粗７−メトキシ
インドール−３−アルデヒド4.6gを得る。

（２）酢酸アンモニウム3.6g、無水酢酸1mlおよび酢酸
3.2mlからなる混合物を50℃で20分間加熱撹拌後、上記
（１）の生成物4.5g、酢酸19.2ml、およびニトロエタン
16mlを加える。100℃に昇温し、酢酸ナトリウム2.25gを
加えた後、無水酢酸3.2mlをゆっくり滴下しながら２時
間加熱還流する。放冷後、水を加えることにより析出し
た固体を濾取し、水洗した後、乾燥して粗１−（７−メ
トキシインドール−３−イル）−２−ニトロプロペン3.
35gを得る。

（３）上記ニトロプロペン化合物3.2gを含むテトラヒド
ロフラン溶液60mlを氷冷下で水素化アルミニウムリチウ
ム3.2gのジエチルエーテル懸濁液60mlに滴下後、5.5時
間加熱還流する。氷冷下で反応液に酒石酸ナトリウムカ
リウムの飽和水溶液を滴下し、不溶物を濾去後、濾液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
し、目的物（油状）3.2gを粗生成物として得る。この目
的物を後記実施例１において原料化合物として用いる。

MS（m/z）:205（MH⁺） 参考例２−− ３−（２−アミノプロピル）−６−メトキシカルボニル
メトキシインドールの製造：− （１）６−ヒドロキシインドール2.9g、クロロ酢酸メチ
ル2.7g、炭酸カリウム5.5gおよびヨウ化カリウム0.2gを
アセトン100mlに加え、８時間加熱還流する。反応液を
室温まで冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出することにより６−メトキシカ
ルボニルメトキシインドール2.83gを得る。

¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）:3.78（3H,s,COOCH₃）,
4.67（2H,s,OCH₂）,6.49（1H,m）,6.83（1H,m）,6.88
（1H,s）,7.11（1H,m）,7.53（1H,m）,8.2（1H,s,NH） （２）上記生成物2.77gを含むベンゼン溶液50mlに２−
ニトロプロペン3.56gを含むベンゼン溶液17.8mlを加え
た後、15時間加熱還流する。溶媒を減圧下で留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出することにより３−（２−ニト
ロプロピル）−６−メトキシカルボニルメトキシインド
ール（油状）2.15gを得る。

¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）:1.56（3H,d,J＝7Hz,CHC
H₃）,3.10〜3.48（2H,m,CH₂CHNO₂）,3.77（3H,s,COOC
H₃）,4.64（2H,s,OCH₂）,4.92（1H,m,CHNO₂）,6.76〜7.
05（3H,m）,7.48（1H,m）,8.08（1H,s,NH） （３）上記生成物2.1gをエタノール50mlに溶解し、ラネ
ーニッケルを加え、50℃にて常圧還元を行う。理論量の
水素が吸収された後、ラネーニッケルを濾去して、濾液
を減圧下で留去し、粗３−（２−アミノプロピル）−６
−メトキシカルボニルメトキシインドール（油状）1.98
gを得る。この化合物は後記実施例７において原料化合
物として使用する。

MS（m/z）:263（MH⁺） 参考例３〜13−− 上記参考例１または２と同様に反応・処理を行うこと
により、下記表８に示す原料化合物を得る。

実施例1:−− ２−〔３−（７−メトキシインドール−３−イル）−２
−プロピルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタ
ノールの製造：− 製法（ａ）：− メタノール20mlに、（３−クロロフェニル）オキシラ
ン0.77gおよび３−（２−アミノプロピル）−７−メト
キシインドール2.16gを加え、室温で64時間撹拌する。
溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（12:
1）で溶出し、目的物を含む画分を減圧濃縮して1.06gの
油状物を得る。

¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）:1.12（3H,d,J＝7Hz,CHC
H₃）,2.61（1H,m）,2.78〜2.86（2H,m）,2.88〜3.12（2
H,m）,3.95（3H,s,OCH₃）,4.56（1H,m,CHOH）,6.65（1
H,m）,6.93〜7.09（2H,m）,7.11〜7.29（4H,m）,7.33
（1H,m）,8.25（1H,s,インドールNH） また、この油状物0.3gをフマル酸で処理することによ
り目的物のフマル酸塩0.15gを得る（実施例１の化合物
のフマル酸塩）。

融点143〜147℃（エタノール−ジエチルエーテルから
再結晶） 製法（ｂ）：− 英国特許第974,893号公報に記載の方法に従って合成
した７−メトキシインドール−３−アセトン0.4gおよび
２−（３−クロロフェニル）エタノールアミン塩酸塩0.
45gをメタノール10mlに加え、氷冷下で水素化シアノホ
ウ素ナトリウム0.2gを加えて５分間撹拌した後、室温に
おいて18時間撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、残渣に
飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し
た後、水，飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（15:1）で溶出して目的物（油状）0.58gを
得る。

製法（ｃ）：− （１）３−（２−アミノプロピル）−７−メトキシイン
ドール12.24gおよび３−クロロマンデル酸7.46gを含むD
MF溶液80mlに、ベンゾトリアゾール−Ｎ−オキシトリス
（ジメチルアミノ）スルホニウムヘキサフルオロフォス
フェート17.68gを加えた後、トリエチルアミン9.8mlを
滴下する。室温で５時間撹拌した後、反応液に酢酸エチ
ルを加え、水、10％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル/n−ヘキサン（1:1→2:1）で溶出し、Ｎ−〔３
−（７−メトキシインドール−３−イル）−２−プロピ
ル〕−３−クロロマンデル酸アミド（油状）14.02gを得
る。

¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）:1.12,1.18（3H,d,J＝7H
z,CHCH₃）,2.82〜2.95（2H,m,CH₂CH）,3.97（3H,s,OC
H₃）,4.33（1H,m,CHCH₃）,4.85（1H,s,CHOH）,6.65（1
H,m）,6.86〜7.37（7H,m）,8.26（1H,d,J＝13Hz,CONH） （２）上記アミド化合物13.4gを含むテトラヒドロフラ
ン溶液144mlを1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液1
44mlに20℃において滴下し、４時間加熱還流した後、氷
冷下、メタノール150mlを滴下する。１時間還流して過
剰のボランを分解した後、溶媒を減圧下で留去する。残
渣にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水，
飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（20:1→10:1）で溶出して目的物（油状）7.35gを
得る。

実施例１−A:−− ２−〔３−（７−メトキシインドール−３−イル）−２
−プロピルアミノ〕−（1R）−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノールの製造：− 実施例１における（３−クロロフェニル）オキシラン
の代わりに、（Ｒ）−（３−クロロフェニル）オキシラ
ン（SEPRACOR社製；光学純度:99.2％e.e.）を用いて、
実施例１の製法（ａ）と同様に反応・処理することによ
り目的物（油状）を得る。

MS（m/z）:359（MH⁺） 実施例１−Ａ−ａおよびb:−− ２−〔（2Rまたは2S）−３−（７−メトキシインドール
−３−イル）−２−プロピルアミノ〕−（1R）−１−
（３−クロロフェニル）エタノールおよび２−〔（2Sま
たは2R）−３−（７−メトキシインドール−３−イル）
−２−プロピルアミノ〕−（1R）−１−（３−クロロフ
ェニル）エタノールの製造：− 実施例１−Ａにおいて得られた２種のジアステレオマ
ー混合物である２−〔３−（７−メトキシインドール−
３−イル）−２−プロピルアミノ〕−（1R）−１−（３
−クロロフェニル）エタノールの3.0gをカラムクロマト
グラフィーを用いて分離し、低極性部分に溶出する化合
物（１−Ａ−ａ）の0.82gおよび高極性部分に溶出する
化合物（１−Ａ−ｂ）の1.12gをそれぞれ得る。

化合物（１−Ａ−ａ）： 高速液体クロマトグラフィー（HPLC）における保持時
間:20.3分（光学純度：＞99％d.e.） HPLCの分離条件： 1.カラム:CHIRALPAK AD（4.6mmφ×250mm:ダイセル化学
工業） 2.移動相:n−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝
85/15/0.1 3.流速:0.4ml/分 4.温度:40℃ 5.検出波長:254nm 融点:129〜130℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再
結晶） ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）:1.12（3H,t,J＝7Hz,CHC
H₃）,2.57（1H,dd,J＝12.7Hz）,2.81（2H,d,J＝7Hz,CH₂
CH）,2.91〜3.09（2H,m）,3.95（3H,s,OCH₃）,4.59（1
H,dd,J＝8,4Hz,CHOH）,6.64（1H,d,J＝8Hz）,6.95（1H,
d,J＝2Hz）,7.03（1H,t,J＝8Hz）,7.10〜7.24（4H,m）,
7.32（1H,m）,8.25（1H,s,インドールNH） 化合物（１−Ａ−ｂ）： HPLCにおける保持時間:24.5分（光学純度：＞99％d.
e.） HPLCの分離条件:1−Ａ−ａの化合物の分離条件と同
じ。

融点:86〜87℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結
晶） ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）:1.12（3H,d,J＝7Hz,CHC
H₃）,2.62（1H,dd,J＝12.9Hz）,2.82（2H,d,J＝7Hz,CH₂
CH）,2.87（1H,dd,J＝12.4Hz）,3.05（1H,m,CHCH₃）,3.
96（3H,s,OCH₃）,4.49（1H,dd,J＝9.4Hz,CHOH）,6.65
（1H,d,J＝8Hz）,6.99（1H,d,J＝2Hz）,7.04（1H,t,J＝
8Hz）,7.12〜7.25（4H,m）,7.33（1H,m）,8.26（1H,s,
インドールNH） 実施例2:−− ２−〔３−（７−エトキシインドール−３−イル）−２
−プロピルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタ
ノールの製造：− （３−クロロフェニル）オキシラン0.92gと３−（２
−アミノプロピル）−７−エトキシインドール2.18gを
用いて、実施例１の製法（ａ）と同様に反応・処理し、
目的物（油状）1.16gを得る。

¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）:1.12（3H,d,J＝6Hz,CHC
H₃）,1.48（3H,t,J＝7Hz,CH₂CH₃）,2.4（2H,br,NH,O
H）,2.60（1H,d,t,J＝12.8Hz）,2.77〜2.96（3H,m）,3.
04（1H,m）,4.20（2H,q,J＝7Hz,CH₂CH₃）,4.55（1H,dd,
J＝9.4Hz,CHOH）,6.63（1H,d,J＝7Hz）,6.91〜7.06（2
H,m）,7.10〜7.25（4H,m）,7.32（1H,m）,8.27（1H,s,
インドールNH） 実施例２−A:−− ２−〔３−（７−エトキシインドール−３−イル）−２
−プロピルアミノ〕−（1R）−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノールの製造：− （Ｒ）−（３−クロロフェニル）オキシランおよび前
記参考例３で得た３−（２−アミノプロピル）−７−エ
トキシインドールを用いて、実施例１−Ａと同様に反応
・処理することにより目的物（油状）を得る。

MS（m/z）:373（MH⁺） 実施例３〜12:−− 実施例１における３−（２−アミノプロピル）−７−
メトキシインドールの代わりに、参考例２および４〜12
で製造した対応するインドール類を用いて、実施例１の
製法（ａ）と同様に反応・処理し、表９に示す化合物を
得る。

実施例13−− ２−〔３−（６−カルボキシメトキシインドール−３−
イル）−２−プロピルアミノ〕−１−（３−クロロフェ
ニル）エタノールナトリウム塩の製造：− 実施例７の化合物0.42gと水酸化ナトリウム0.3gをメ
タノール水溶液（メタノール：水＝2:1）9mlに加えた
後、４時間加熱還流を行う。次いで、０℃で２時間放置
後、析出物を濾取し、目的物0.24gを1/2水和物として得
る。

融点236−242℃ 実施例14:−− ２−〔３−（７−メトキシカルボニルメトキシインドー
ル−３−イル）−２−プロピルアミノ〕−（1R）−１−
（３−クロロフェニル）エタノールの製造：− （Ｒ）−（３−クロロフェニル）オキシランおよび前
記参考例13で得た３−（２−アミノプロピル）−７−メ
トキシカルボニルメトキシインドールを用いて、実施例
１−Ａと同様に反応・処理することにより目的物（油
状）を得る。

MS（m/z）:417（MH⁺） ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）:1.13（3H,d,J＝6Hz,CHC
H₃）,2.62（1H,dt,J＝12.8Hz）,2.77〜3.13（4H,m）,3.
81（3H,s,CO₂CH₃）,4.47〜4.68（1H,m,CHOH）,4.75（2
H,s,OCH₂）,6.57（1H,d,J＝8Hz）,6.92〜7.06（2H,m）,
7.11〜7.36（5H,m）,8.77（1H,s,インドールNH） 実施例15:−− ２−〔３−（７−カルボキシメトキシインドール−３−
イル）−２−プロピルアミノ〕−（1R）−１−（３−ク
ロロフェニル）エタノールの製造：− 実施例14の化合物と水酸化ナトリウムをメタノール水
溶液（メタノール：水＝2:1）に加えて、実施例13と同
様に反応・処理することにより、目的物を得る。

MS（m/z）:403（MH⁺） 実施例16（錠剤の製法）：−− 常法に従って、下記各成分を混和し、顆粒となし、圧
縮成型して、１錠100mgの錠剤1000錠を調製する。

実施例１の化合物 5g トウモロコシデンプン 25g 乳糖 54g 結晶セルロース 11g ヒドロキシプロピルセルロース 3g 軽質無水ケイ酸 1g ステアリン酸マグネシウム 1g 産業上の利用可能性 本発明化合物は、ヒトを含む哺乳動物の医薬品、特に
β_３アドレナリン受容体刺激薬として有用であり、糖尿
病や肥満症などの処置に適用される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川島 和 大阪府大阪市都島区友渕町１丁目５番10 −708 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/16 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式［Ｉ］で表されるインドール誘
   導体またはその塩。 ［式中、R₁はヒドロキシル基で置換されていてもよい低
   級アルキル基、フェニルスルホニルアミノ基、低級アル
   キルスルホニルアミノ基、モノ若しくはジ低級アルキル
   アミノスルホニル基、または下記の（ａ）〜（ｄ）から
   選ばれる基を意味するか、R₂とともにメチレンジオキシ
   基を形成し、該メチレンジオキシ基はカルボキシル基ま
   たは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよ
   い。 （ａ） 式 −Ｘ−Raで表される基 （ここにおいて、ＸはＯ、ＳまたはNH、Raは水素原子ま
   たは低級アルキル基である。但し、ＸがＳのとき、Raは
   低級アルキル基である） （ｂ） 式 で表される基 （ここにおいて、Rbは水素原子、低級アルキル基、低級
   アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基、Rbbは
   低級アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基、ｍ
   は０〜３の整数、ｎは０または１の整数である） （ｃ） 式 −Ｏ（CH₂）ｐ−Rcで表される基 （ここにおいて、Rcは低級アルカノイル基、ヒドロキシ
   ル基、シアノ基、フェニル基、モノ若しくはジ低級アル
   キルアミノカルボニル基、または下記式 （ここにおいて、R_Aは水素原子または低級アルキル基で
   ある） で表される基、ｐは１〜４の整数である） （ｄ） 式 −Ｙ−（CH₂）ｑ−Rdで表される基 （ここにおいて、ＹはNHまたはＳ、Rdはカルボキシル基
   または低級アルコキシカルボニル基、ｑは１〜４の整数
   である） R₂は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基で置換さ
   れていてもよい低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級
   アルコキシ基、または前記（ｂ）若しくは（ｃ）と同じ
   基を意味するか、あるいはR₁とともに前記メチレンジオ
   キシ基を形成し、該メチレンジオキシ基はカルボキシル
   基または低級アルコキシカルボニル基で置換されていて
   もよく、 R₃は水素原子または低級アルキル基を意味し、 Ｗは一般式［Ｉ］のインドール環の２位または３位に結
   合している下記式［II］ （ここにおいて、R₄はハロゲン原子またはトリフルオロ
   メチル基、R₅は低級アルキル基である） で表される基を意味する〕
2. 【請求項２】下記一般式［Ｉ−ａ］ （式中、R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅は請求項１記載と同
   じ） で表されるインドール誘導体またはその塩。
3. 【請求項３】R₁がインドール環の５、６若しくは７位に
   結合しており、R₂が水素原子である請求項２記載のイン
   ドール誘導体またはその塩。
4. 【請求項４】R₂が水素原子以外の基であって、R₁または
   R₂の一方がインドール環の６位に結合しており、他方が
   ７位に結合している請求項２記載のインドール誘導体ま
   たはその塩。
5. 【請求項５】R₁がヒドロキシル基で置換された低級アル
   キル基、フェニルスルホニルアミノ基、低級アルキルス
   ルホニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノスルホニル
   基、または下記の（ａ）、（ｂ−１）、（ｃ−１）およ
   び（ｄ） （ａ） 式 −Ｘ−Raで表される基 （ここにおいて、ＸおよびRaは請求項１記載と同じ） （ｂ−１） 式 で表される基 （ここにおいて、Rb−１は水素原子または低級アルキル
   基であり、Rbb、ｍおよびｎは請求項１記載と同じ） （ｃ−１） 式 −Ｏ（CH₂）ｐ−Rc−１で表される基 （ここにおいて、Rc−１は低級アルカノイル基、フェニ
   ル基またはモノ低級アルキルアミノカルボニル基であ
   り、ｐは請求項１記載と同じ） （ｄ） 式 −Ｙ−（CH₂）ｑ−Rdで表される基 （ここにおいて、Ｙ、Rdおよびｑは請求項１記載と同
   じ） から選ばれる基であり、 R₂が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基で置換さ
   れていてもよい低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級
   アルコキシ基、または上記の（ｂ−１）若しくは（ｃ−
   １）と同じ基であり、 R₃、R₄、R₅が請求項１記載と同じものである請求項２記
   載のインドール誘導体またはその塩。
6. 【請求項６】R₁が低級アルコキシ基、低級アルキル基、
   低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニ
   ル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルコキシ基、フ
   ェニル低級アルコキシ基またはジ低級アルキルアミノス
   ルホニル基、R₂が水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
   キシ基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
   基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カル
   ボキシ低級アルコキシ基またはフェニル低級アルコキシ
   基、R₃が水素原子、R₄がハロゲン原子、R₅がメチル基で
   ある請求項２記載のインドール誘導体またはその塩。
7. 【請求項７】R₁がメトキシ基、エトキシ基、メチル基、
   メトキシカルボニル基、メトキシカルボニルメトキシ
   基、カルボキシメトキシ基、ベンジルオキシ基、または
   ジメチルアミノスルホニル基、R₂が水素原子またはメト
   キシ基、R₃が水素原子、R₄が塩素原子、R₅がメチル基で
   ある請求項６記載のインドール誘導体またはその塩。
8. 【請求項８】R₁がインドール環の６位または７位と結合
   しているメトキシ基、エトキシ基、メトキシカルボニル
   基、メトキシカルボニルメトキシ基またはカルボキシメ
   トキシ基、R₂およびR₃が水素原子、R₄が塩素原子、R₅が
   メチル基である請求項７記載のインドール誘導体または
   その塩。
9. 【請求項９】２−［３−（７−メトキシインドール−３
   −イル）−２−プロピルアミノ］−１−（３−クロロフ
   ェニル）エタノールまたはその塩、 ２−［３−（７−メトキシインドール−３−イル）−２
   −プロピルアミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタ
   ノールの光学異性体またはその塩、 ２−［３−（７−エトキシインドール−３−イル）−２
   −プロピルアミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタ
   ノールまたはその塩、 ２−［３−（７−エトキシインドール−３−イル）−２
   −プロピルアミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタ
   ノールの光学異性体またはその塩、 ２−［３−（７−メトキシカルボニルメトキシインドー
   ル−３−イル）−２−プロピルアミノ］−１−（３−ク
   ロロフェニル）エタノールまたはその塩、 ２−［３−（７−メトキシカルボニルメトキシインドー
   ル−３−イル）−２−プロピルアミノ］−１−（３−ク
   ロロフェニル）エタノールの光学異性体またはその塩、 ２−［３−（７−カルボキシメトキシインドール−３−
   イル）−２−プロピルアミノ］−１−（３−クロロフェ
   ニル）エタノールまたはその塩、 ２−［３−（７−カルボキシメトキシインドール−３−
   イル）−２−プロピルアミノ］−１−（３−クロロフェ
   ニル）エタノールの光学異性体またはその塩から選ばれ
   るいずれか一つの化合物。
10. 【請求項１０】２−［３−（７−カルボキシメトキシイ
    ンドール−３−イル）−２−プロピルアミノ］−１−
    （３−クロロフェニル）エタノールまたはその塩。
11. 【請求項１１】２−［３−（７−カルボキシメトキシイ
    ンドール−３−イル）−２−プロピルアミノ］−１−
    （３−クロロフェニル）エタノールの光学異性体または
    その塩。
12. 【請求項１２】請求項１記載のインドール誘導体または
    これらの生理的に許容される塩を有効成分として含有す
    ることを特徴とするβ_３アドレナリン受容体刺激薬。
13. 【請求項１３】請求項１記載のインドール誘導体または
    これらの生理的に許容される塩を有効成分として含有す
    ることを特徴とする糖尿病治療剤。
14. 【請求項１４】請求項１記載のインドール誘導体または
    これらの生理的に許容される塩を有効成分として含有す
    ることを特徴とする肥満症治療剤。
15. 【請求項１５】請求項１記載のインドール誘導体または
    これらの生理的に許容される塩と薬学的に許容しうる製
    剤用担体からなる薬学的組成物。
16. 【請求項１６】請求項１記載の式［Ｉ］で表されるイン
    ドール誘導体またはその塩の製造方法であって、下記式
    ［III］ ［式中、R₄は請求項１記載と同じ］ で表される化合物を下記式［IV］ ［式中、R₁、R₂、R₃およびR₅は請求項１記載と同じ］ で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴
    とする方法。
17. 【請求項１７】下記式［Ｉ−ｂ］ ［式中、R₁′は、ヒドロキシル基で置換されていてもよ
    い低級アルキル基、フェニルスルホニルアミノ基、低級
    アルキルスルホニルアミノ基、モノ若しくはジ低級アル
    キルアミノスルホニル基、または下記（ａ）′、
    （ｂ）、（ｃ）および（ｄ）′から選ばれる基を意味す
    るか、R₂とともにメチレンジオキシ基を形成してもよ
    く、該メチレンジオキシ基はカルボキシル基または低級
    アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。 （ａ）′ 式 −Ｘ′−Raで表される基 （ここにおいて、Ｘ′はＯまたはＳ、Raは請求項１記載
    と同じ。但し、Ｘ′がＳのとき、Raは低級アルキル基で
    ある） （ｂ） 式 で表される基 （ここにおいて、Rb、Rbb、ｍおよびｎは請求項１記載
    と同じ） （ｃ） 式 −Ｏ（CH₂）ｐ−Rcで表される基 （ここにおいて、Rcおよびｐは請求項１記載と同じ） （ｄ）′ 式 −Ｙ′−（CH₂）ｑ−Rdで表される基 （ここにおいて、Ｙ′はＳ、Rdおよびｑは請求項１記載
    と同じ） R₂、R₃、R₄およびR₅は請求項１記載と同じ］ で表される化合物またはその塩の製造方法であって、下
    記式［Ｖ］ ［式中、R₄は請求項１記載と同じ］ で表される化合物を下記式［VI］ ［式中、R₁′は前記と同じ、R₂、R₃およびR₅は請求項１
    記載と同じ］ で表される化合物と還元条件下に反応させることを特徴
    とする方法。
18. 【請求項１８】下記式［Ｉ−ｃ］ ［式中、R₁″は、ヒドロキシル基で置換されていてもよ
    い低級アルキル基、フェニルスルホニルアミノ基、低級
    アルキルスルホニルアミノ基、モノ若しくはジ低級アル
    キルアミノスルホニル基、または下記（ａ）若しくは
    （ｃ）″から選ばれる基を意味するか、R₂″とともにメ
    チレンジオキシ基を形成してもよい。 （ａ） 式 −Ｘ−Raで表される基 （ここにおいて、ＸおよびRaは請求項１記載と同じ） （ｃ）″ 式 −Ｏ（CH₂）ｐ−Rc″で表される基 （ここにおいて、Rc″はヒドロキシル基、フェニル基、
    または下記式 （ここにおいて、R_Aは水素原子または低級アルキル基で
    ある）で表される基を意味し、ｐは請求項１記載と同
    じ） R₂″は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基で置換
    されていてもよい低級アルキル基、ヒドロキシル基、低
    級アルコキシ基、または上記の（ｃ）″で表される基を
    意味するか、あるいはR₁″とともにメチレンジオキシ基
    を形成してもよい。R₃、R₄およびR₅は請求項１記載と同
    じ］ で表される化合物またはその塩の製造方法であって、下
    記式［VII］ ［式中、R₁″およびR₂″は前記と同じ、R₃、R₄およびR₅
    は請求項１記載と同じ］ で表される化合物を還元することを特徴とする方法。