CZ290871B6 - Indolový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a způsob přípravy tohoto derivátu - Google Patents
Indolový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a způsob přípravy tohoto derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290871B6 CZ290871B6 CZ19971655A CZ165597A CZ290871B6 CZ 290871 B6 CZ290871 B6 CZ 290871B6 CZ 19971655 A CZ19971655 A CZ 19971655A CZ 165597 A CZ165597 A CZ 165597A CZ 290871 B6 CZ290871 B6 CZ 290871B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- salt
- formula
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 126
- -1 hydroxy, phenylsulfonylamino Chemical group 0.000 claims description 71
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YJSBONOKYYPFLW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-2-[1-(7-methoxy-1h-indol-3-yl)propan-2-ylamino]ethanol Chemical compound C=1NC=2C(OC)=CC=CC=2C=1CC(C)NCC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 YJSBONOKYYPFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 3
- JIQLFJFMURQOMY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-2-[1-(7-ethoxy-1h-indol-3-yl)propan-2-ylamino]ethanol Chemical compound C=1NC=2C(OCC)=CC=CC=2C=1CC(C)NCC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 JIQLFJFMURQOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FHEYFIGWYQJVDR-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[2-[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1h-indol-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C=1NC2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2C=1CC(C)NCC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 FHEYFIGWYQJVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- GBDSYNHPPHBHMR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[3-[2-[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1h-indol-7-yl]oxy]acetate Chemical compound C=1NC=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2C=1CC(C)NCC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 GBDSYNHPPHBHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 33
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101001033280 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit beta Proteins 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 102000055647 human CSF2RB Human genes 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 10
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 10
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GCNTUUXFUITIKL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[3-(2-aminopropyl)-1h-indol-6-yl]oxy]acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C2C(CC(C)N)=CNC2=C1 GCNTUUXFUITIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- KUHIPKQZKIIHEH-UHFFFAOYSA-N 1-(7-methoxy-1h-indol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NC=C2CC(C)N KUHIPKQZKIIHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001131785 Escherichia coli HB101 Species 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 101000780539 Homo sapiens Beta-3 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJSBONOKYYPFLW-UWBLVGDVSA-N (1r)-1-(3-chlorophenyl)-2-[1-(7-methoxy-1h-indol-3-yl)propan-2-ylamino]ethanol Chemical compound C1([C@@H](O)CNC(C)CC=2C=3C=CC=C(C=3NC=2)OC)=CC=CC(Cl)=C1 YJSBONOKYYPFLW-UWBLVGDVSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-NSHDSACASA-N L-isoprenaline Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVMKRPGFBQGEBF-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-(3-chlorophenyl)oxirane Chemical compound ClC1=CC=CC([C@H]2OC2)=C1 YVMKRPGFBQGEBF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXSGVURXGYEEJE-UHFFFAOYSA-N 1-(7-ethoxy-1h-indol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound CCOC1=CC=CC2=C1NC=C2CC(C)N ZXSGVURXGYEEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVMKRPGFBQGEBF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)oxirane Chemical compound ClC1=CC=CC(C2OC2)=C1 YVMKRPGFBQGEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009004 PCR Kit Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 2
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016959 beta-3 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- NQIZCDQCNYCVAS-RQBPZYBGSA-N ethyl 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)OCC)=CC=CC(Cl)=C1 NQIZCDQCNYCVAS-RQBPZYBGSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- ZFLBZHXQAMUEFS-KUHUBIRLSA-N methyl 2-[4-[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=CC(Cl)=C1 ZFLBZHXQAMUEFS-KUHUBIRLSA-N 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNUIDUFIVOSNQO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dioxopyrrolidine-1-carbonyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C(=O)N1C(=O)CCC1=O BNUIDUFIVOSNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYUQVBHGBPRDKN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 QYUQVBHGBPRDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBRGNWARSQECY-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C)=C1[N+]([O-])=O MGBRGNWARSQECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZIYRTZAYQIAHW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-8-(2-methylpropyl)-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=C(CC(C)C)N2 MZIYRTZAYQIAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIHXMHKNTLBIPJ-UHFFFAOYSA-N 1-nitroprop-1-ene Chemical compound CC=C[N+]([O-])=O RIHXMHKNTLBIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XAWPKHNOFIWWNZ-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2C=CNC2=C1 XAWPKHNOFIWWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHEYFIGWYQJVDR-UWBLVGDVSA-N 2-[[3-[2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1h-indol-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](O)CNC(CC=2C3=CC=CC(OCC(O)=O)=C3NC=2)C)=CC=CC(Cl)=C1 FHEYFIGWYQJVDR-UWBLVGDVSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- GXEXLSDIVMVEFZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitroprop-1-ene Chemical compound CC(=C)[N+]([O-])=O GXEXLSDIVMVEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- FSOPPXYMWZOKRM-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1h-indole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NC=C2 FSOPPXYMWZOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATFRUNSOMCCJDJ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NC=C2C=O ATFRUNSOMCCJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIUBHLOIZFKLV-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-(2-nitroprop-1-enyl)-1h-indole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NC=C2C=C(C)[N+]([O-])=O KBIUBHLOIZFKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000007023 DNA restriction-modification system Effects 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 101000892264 Homo sapiens Beta-1 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- AKQOBHZKBDHWQI-BZEFIUHZSA-N O[C@H]1C[C@@H](CCC1)N1C(C2(C3=C1N=C(N=C3)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC([2H])([2H])[2H])CC2)=O Chemical compound O[C@H]1C[C@@H](CCC1)N1C(C2(C3=C1N=C(N=C3)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC([2H])([2H])[2H])CC2)=O AKQOBHZKBDHWQI-BZEFIUHZSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000009840 acute diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 208000003770 biliary dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000001593 brown adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940127108 compound 5g Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 102000010705 glucose-6-phosphate dehydrogenase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040005050 glucose-6-phosphate dehydrogenase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAJCEPCBSVZJNH-UHFFFAOYSA-N iodo cyanate Chemical compound IOC#N LAJCEPCBSVZJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- IZLSZYRTVKBGBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1h-indol-6-yloxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C2C=CNC2=C1 IZLSZYRTVKBGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVLHTCVJULRDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[3-(2-nitropropyl)-1h-indol-6-yl]oxy]acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C2C(CC(C)[N+]([O-])=O)=CNC2=C1 FMVLHTCVJULRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical group [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 210000000636 white adipocyte Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
P°edkl dan °e en se t²k indolov²ch deriv t obecn ho vzorce I, kde R.sub.1.n. je C.sub.1-6.n. alkoxy skupina, C.sub.1-6.n. alkoxykarbonyl - C.sub.1-6.n. alkoxy skupina, karboxy C.sub.1-6.n. alkoxy skupina, C.sub.1-6.n. alkoxykarbonyl, fenyl C.sub.1-6.n. alkoxy skupina nebo C.sub.1-6.n. alkyl substituovan² nebo nesubstituovan² hydroxy skupinou, C.sub.1-6.n. dialkylamino sulfonyl skupinou, atd., R.sub.2.n. je atom vod ku, halogenu, C.sub.1-6.n. alkoxy skupina, C.sub.1-6.n. alkoxykarbonyl - C.sub.1-6.n. alkoxy skupina, karboxy C.sub.1-6.n. alkoxy skupina atd., R.sub.3.n. je vod kov² atom nebo C.sub.1-6.n. alkyl, R.sub.4.n. je atom halogenu nebo trifluormethyl a R.sub.5.n. je C.sub.1-6.n. alkyl, a jejich sol maj c ch velkou stimuluj c aktivitu v i .beta..sub.3.n.-adrenergick²m receptor m, a v²bornou adrenoceptorn selektivitu a vhodn²ch pro profylaxi a l en obezity a cukrovky. Farmaceutick² prost°edek tyto deriv ty obsahuj c . Zp sob p° pravy v² e uveden²ch indolov²ch deriv t .\
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových indolových derivátů majících velkou stimulující aktivitu vůči β—adrenergickým receptorům a výbornou adrenoceptomí selektivitu.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že β-receptory sympatického nervstva jsou dvojího typu; βι-receptory a p2-receptory. Dosud byly klinicky používány jako promotory srdeční činnosti nebo vasopresoiy stimulátory βι-adrenergických receptorů a jako bronchodilatory stimulátory β2-adrenergických receptorů.
V současnosti byly objeveny a izolovány jako třetí typ β-adrenergických receptorů P3-adrenergické receptory, které se liší od obou výše zmíněných podtypů (Emorine, L. J. a kol., Science, 245, 1118-1121 (1989)). β3-ΑύΓεηε^^έ receptory existují jako hnědé tukové buňky a má se za to, že vykazují termogenetickou aktivitu při rozkladu tuku bílých tukových buněk lpících k podkožním tkáním nebo vnitřním orgánům, což naznačuje, že β3^Γβηβ^κ±έ receptory jsou jednou z příčin obezity. Mimo to bylo publikováno, že rozhodné stádium na inzulínu nezávislé cukrovky může být rovněž spojeno s β^ύτεπε^ίοΐ^πύ receptory.
Pokud látky stimulující β3^Γεηε^^έ receptory zároveň působí na β^ύτεηβΓβ^έ a β2-30Γεηε^^έ receptory, mohou mít tyto některé vedlejší účinky jako je srdeční hyperfunkce, třes rukou a nohou a podobně. Proto bylo třeba vyvinout lék mající velkou stimulující aktivitu vůči p3-adrenergickým receptorům, ale neaktivující (nebo velmi slabě aktivující) βι-adrenergické ani β2-30Γεηε^^έ receptory. V předkládaném popisu a nárocích jsou látky mající takové vlastnosti příležitostně nazývány jako „látky s výbornou adrenoceptomí selektivitou“.
Jako látky stimulující β3-adrenergické receptory byly publikovány BRL35135 hydrobromid methylesteru (R*,R*)-(±)-14-[2-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylaminolpropylfenoxyloctové kyseliny; Japanese Patent Second Publication (Rokoku) No. 26744/1988 a European Patent Publication No. 23385), SR-58611A (R,S)-N-(7-ethoxykarbonylmethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethanamin hydrochlorid; Japanese Patent First Publication (Kokai) No. 66152/1989 and European Patent Publication No. 255415), atd. Uvedené sloučeniny BRL35135 a SR-58611 A se ale zcela liší od sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem tím, že se nejedná o indolové deriváty.
Dále v Tabulce 1 uvádíme známé indolové deriváty.
Tabulka 1
| Chemická struktura | Farmakol. aktivita | Literatura |
| NHSOpl, CH, H | stimuluje Pr-adrenergické receptoiy | German Patent Publication No. 3407861 |
| HO ÓH CH, H | inhibitor centrální nervové soustavy | British Patent Publication No. 861,428 |
| CM/>-/3~P+ah+«-CHrOi2 -p-Q »/ OH | antibakteriální aktivita | J. Org. Chem. 56, 4403-4407 (1991) |
| pí-OVNH-CH-Oij—ΓΊ0 CB/H OH CH, | stimuluje β-adrenergické receptory | Japanese Patent Second Publication (Kokoku)No. 2653/1971 |
| HO-ý^—pl-CVNB-C»-Oh— CKjCN OH CH, | stimuluje β-adrenergické receptory | Japanese Patent First Publication (Kokai)No. 139041/1977 |
| ho-^3- CONHj OH CHj | blokuje aktivitu β-adrenergických receptorů | J. Med. Chem. 25. 670-678 (1982) |
Tyto látky mají ale chemickou strukturu odlišnou od sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem, protože na benzenovém kruhu mají dva substituenty a na indolovém jádře nemají žádné substituenty. Dále v těchto pracích nikde nebyla uvedena aktivita stimulující p3-adrenergické receptory.
O následujících sloučeninách je známo, že mají chemickou strukturu více podobnou sloučeninám v souladu s předkládaným vynálezem než látky uvedené v Tabulce 1.
Například J. Farm. Farmacol., 17, 742-746 (1965) uvádí následující sloučeninu A.
ch-~ch2-nh~ch2-ch2
OH
H
Sloučenina A
Acta Polon. Farm., 38, 407-410 (1981) (Chem. Abstr., 96, 142543k (1982)) uvádí následující sloučeninu B.
CH—CH2—NH — CH2—CH2
OH
H
Sloučenina B
Výše uvedené sloučeniny A a B mají jinou chemickou strukturu než sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem, protože nemají žádný substituent na benzenovém kruhu ani žádný substituent odpovídající substituentu R5 níže uvedené sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem.
-2CZ 290871 B6
Chem. Abstr., 109, 128763η (1988) uvádí N-indolylalkylamino-l-arylsubstituovaný alkanolový derivát obecného vzorce Vlil:
R-CH-CH2 — NH-CH“CH2 i I.
OH R’
kde Rje fenyl, m- nebo p-nitrofenyl, atd. a R1 je atom vodíku nebo methyl.
Výše uvedená sloučenina má jinou chemickou strukturu než sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem, protože substituent na benzenovém kruhu je nitroskupina a na indolovém jádře není substituent žádný. Sloučenina výše uvedeného vzorce VUI je zejména sloučenina následujícího vzorce C.
Sloučenina C
Sloučenina v souladu s předkládaným vynálezem lépe stimuluje aktivitu p3-adrenergických receptoru než výše uvedené sloučeniny A, B a C, což dokazují níže uvedené farmakologické experimenty.
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy získání nového indolového derivátu nebo jeho soli mající velkou stimulující aktivitu vůči p3-adrenergickým receptorům a výbornou adrenoceptomí selektivitu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká indolového derivátu obecného vzorce I:
(I) kde R! je Ct_6 alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, fenylsulfonylamino skupinou, Ci_é alkylsulfonylamino skupinou, Ci^mono nebo dialkylaminosulfonyl skupinou nebo skupinou (a) až (d), nebo ve spojení s R2 za vzniku methylendioxy skupiny. Uvedená methylendioxy skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxy skupinou nebo Ci_6 alkoxykarbonyl skupinou,
-3CZ 290871 B6 (a) skupina vzorce: -X-Ra (kde X je O, S nebo NH, Ra je atom vodíku nebo Ci_6 alkyl, za předpokladu, že pokud X je S, pak Ráje Ci_6 alkyl);
(b) skupina vzorce XI
Rb —[O(CH2)-CH]~ Rbb (XI) (kde Rb je atom vodíku, Ci_6 alkyl, Ci-6 alkoxykarbonylová skupina nebo karboxylové skupina, Rbb je Ci_6 alkoxykarbonylová skupina nebo karboxylové skupina, m je celé číslo 0 až 3, a n je 0 nebo 1);
(c) skupina vzorce: -O(CH2)P-Rc (kde Reje Ci_6 alkanoylová skupina, hydroxy skupina, kyano skupina, fenylová skupina, Cj^ mono- nebo dialkylaminokarbonylová skupina nebo skupina vzorce XII
O
II —p-ora i A ora (XII) (kde RA je atom vodíku nebo C]_6 alkyl) p je celé číslo 1 až 4);
(d) a skupina vzorce: -Y-(CH2)q-Rd (kde Y je NH nebo S, Rd karboxylová skupina nebo Ctyó alkoxykarbonylová skupina, q je celé číslo 1 až 4);
R2 atom vodíku, Ci_6 alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxy skupinou, hydroxy skupina, Ci_6 alkoxy skupina nebo pak výše uvedená skupina (b) nebo (c), nebo ve spojení s R] za vzniku methylendioxy skupiny. Uvedená methylendioxy skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxy skupinou nebo Ci_6 alkoxykarbonylovou skupinou, R3 je atom vodíku nebo C]_6 alkyl;
W je skupina vzorce II, která se váže v pozici 2- nebo 3- k indolovému jádru:
r4
CH “ CH2 —NH ~ CH - CH2 — I |
OH R5 (Π) kde R4 je atom halogenu nebo trifluormethylová skupina a R5 je alkylová skupina, nebo její sůl a její optické izomeiy.
Charakteristické znaky struktury sloučeniny (I) v souladu s předkládaným vynálezem jsou:
(1) v poloze 3 benzenového kruhu substituentu W specifický atom nebo skupina;
(2) substituent R5 je Ci^ alkyl;
-4CZ 290871 B6 (3) v polohách 4 až 7 indolového jádra specifické substituenty R] a R2 (4) v polohách 2 a 3 indolového jádra substituent W
Na výše uvedených charakteristických znacích struktury sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem je založena velká stimulující aktivita vůči p3-adrenergickým receptorům a výborná adrenoceptomí selektivita sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem.
Dále následuje vysvětlení termínů použitých v popisu a nárocích.
Skupina označená jako „nižší“ má 1 až 4 uhlíkové atomy. „Nižší alkyl“ označuje methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, tert-butyl atd., s výhodou methyl, ethyl, propyl a izopropyl. „Nižší alkylsubstituovaný hydroxy skupinou“ hydroxymethyl a 2-hydroxyethyl. „Nižší alkylsulfonylamino skupina“ označuje methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino. „Nižší mono- nebo dialkylaminosulfonylová skupina“ označuje monomethylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl, monoethylaminosulfonyl, diethylaminosulfonyl. „Nižší alkanoylová skupina“ označuje acetyl, propionyl. „Nižší mono- nebo dialkylaminokarbonylová skupina“ označuje methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, methylethylaminokarbonyl. „Atom halogenu“ označuje fluor, chlor, brom, jod, s výhodou fluor, chlor, brom, výhodněji fluor a chlor. „Nižší alkoxy skupina“ označuje methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy skupiny. „Nižší methoxykarbonylmethoxy, označuje methoxykarbonylmethoxy, 1-methoxykarbonylethoxy, 2-methoxykarbonylethoxy, 1-methoxykarbonylpropoxy,
3-methoxykarbonylpropoxy. „Karboxy-nižší alkoxy skupina“ označuje karboxymethoxy,
1-karboxyethoxy, 2-karboxyethoxy, 1-karboxypropoxy, 3-karboxypropoxy. „Fenyl-nižší alkoxy skupina“ označuje benzyloxy, fenethyloxy.
Sůl sloučeniny I v souladu s předkládaným vynálezem je kyselá adiční sůl, s výhodou farmaceuticky vhodná kyselá adiční sůl. Kyselá adiční sůl je sůl anorganické kyseliny (chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, sírové, fosforečné) nebo organické kyseliny (šťavelové, maleinové, fumarové, mléčné, malonové, citrónové, vinné, benzoové, methansulfonové). Kromě toho sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem, které mají v substituentu R] nebo R2 karboxylovou skupinu, tvoří soli alkalických kovů nebo organických zásad (sodík, draslík, triethylamin, tributylamin, diizopropylethylamin, N-methylmorfolin, dicyklohexylamin).
Tyto kyselé adiční soli a soli alkalických kovů nebo organických zásad tvoří hydráty a solváty, které předkládaný vynález rovněž zahrnuje.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem obecného vzorce I mají dva asymetrické atomy uhlíku. Ve vzorci lije to uhlík nesoucí hydroxy skupinu a uhlík nesoucí R5. Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem proto tvoří čtyři stereoizomery. Předkládaný vynález zahrnuje opticky aktivní i racemické sloučeniny a jejich směsi.
Výhodná sloučenina v souladu s předkládaným vynálezem je sloučenina (a její sůl) obecného vzorce Ia
-5CZ 290871 B6 kde je v poloze 3 indolového jádra substituent W a Rb R2, R3, R4 a R5 jsou definovány výše.
Zejména výhodná sloučenina v souladu s předkládaným vynálezem je sloučenina (a její sůl) obecného vzorce la, kde Rj je v poloze 5, 6 nebo 7 indolového jádra a R2 je atom vodíku, nebo sloučenina (a její sůl) obecného vzorce la, kde R2 je skupina jiná než vodík a jedna ze skupin R] a R2 je v poloze 6 indolového jádra a druhá v poloze 7.
Jinou výhodnou sloučeninou v souladu s předkládaným vynálezem je indolový derivát (a jeho sůl) obecného vzorce la, kde Rj je nižší alkyl substituovaný skupinou hydroxy, fenylsulfonylamino, nižší alkylsulfonylamino, nižší dialkylsulfonylamino nebo následující skupina (a), (b—1), (c - 1) nebo (d);
(a) skupina obecného vzorce -X-Ra (kde X a Ra jsou definovány výše);
(b - 1) skupina obecného vzorce
Rb-1
I (kde Rb-1 je atom vodíku nebo nižší alkyl a Rbb, m a n jsou definovány výše;
(c - 1) skupina obecného vzorce -O(CH2)P-Rc-1, kde Rc-1 je alkanoyl, fenyl, Ci_6 monoalkylaminokarbonylová skupina a p je definováno výše;
(d) skupina obecného vzorce -Y-(CH2)qRd (kde Y, Rd a q jsou definovány výše);
R2 je atom vodíku, halogenu, nižší alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, nižší alkoxy skupinou nebo skupinou uvedenou výše ad (b - 1) nebo (c - 1) a nebo její sůl.
Z výše uvedených sloučenin je zejména výhodný indolový derivát vzorce la, kde Rj je nižší alkoxy skupina, nižší alkyl, nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkoxykarbonyl - nižší alkoxy skupina, karboxy nižší alkoxy skupina, fenyl nižší alkoxy skupina nebo nižší dialkylaminosulfonylová skupina, R2 atom vodíku, halogenu, alkoxy skupina, nižší alkyl, nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší alkoxykarbonyl - nižší alkoxy skupina, karboxy nižší alkoxy skupina nebo fenyl nižší alkoxy skupina, R3 je vodíkový atom, R4 je atom halogenu a R5 je methyl a nebo její sůl.
Ještě výhodnější je indolový derivát vzorce la, kde Rj je methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, methyl, methoxykarbonyl, methoxykarbonylmethoxy, karboxymethoxy, benzyloxy nebo dimethylaminosulfonylová skupina, R2 atom vodíku, nebo methoxy skupina, R3 je vodíkový atom, R» je atom chloru a R5 je methyl a nebo její sůl.
Nejvýhodnější je indolový derivát vzorce la, kde R] je methoxy, ethoxy, methoxykarbonyl, methoxykarbonylmethoxy nebo karboxymethoxylová skupina, která je v poloze 6 nebo 7 indolového jádra, R2 a R3 jsou atomy vodíku, R4 je atom chloru a R5 je methyl a nebo její sůl.
Reprezentanty nejvýhodnějších sloučenin jsou:
(1) 2-/3-(7-Methoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol (2) 2-/3-(7-Ethoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol
-6CZ 290871 B6 (3) 2-/3-(7-Methoxykarbonylmethoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol (4) 2-/3-(7-karboxymethoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l-{3-chlorfenyl)ethanol a jejich optické izomery a soli.
V Tabulce 2, 3 a 4 jsou uvedeny reprezentativní sloučeniny, kterých se týká předkládaný vynález (tento zahrnuje i jejich soli).
Tabulka 2
CH — CH, — NH ~ CH — CH, • 1
OH CH3
H
| Ri | R4 | Ri | R4 |
| 6-OH | Cl | 7-OC2H4COOH | Cl |
| 6-COOH | Cl | 7-OCH(CH3)2 | Cl |
| 6-OCH2COCH3 | Cl | 7-OC2H4COOCH3 | Cl |
| 6-OCH2CONHCH3 | Cl | 7-OCH2COCH3 | Cl |
| 6-SCH2COOH | Cl | 7-OCH2CONHCH3 | Cl |
| 6-NHCH2COOCH3 | Cl | 7-OCH2CH2OH | Cl |
| 6-NHCH2COOH | Cl | 7-OCH2CN | Cl |
| 6-NHSO2COOCH3 | Cl | 7-OCH(COOH)2 | Cl |
| 6-NHSO2CH3 | Cl | 7-OCH(COOCH3)2 | Cl |
| 6-NHSOzPh | Cl | 7-SCH3 | Cl |
| 7-OH | Cl | 7-SCH2COOH | Cl |
| 7-SCH2COOCH3 | Cl | 7-CH2OH | Cl |
| 7-NHCH2COOCH3 | Cl | 7-COOH | Cl |
| 7-NHCH2COOH | Cl | 7-COOCH3 | Cl |
| 7-NHSO2Ph | Cl | 7-OCH(CH3)COOH | Cl |
| 7-NHSO2CH3 | Cl | 7-OCH(CH3)COOCH3 | Cl |
| 7-NH2 | Cl | 7-SO2N(CH3)2 | Cl |
| 7-OCH3 | CF3 | 6-COOCH3 | CF3 |
| 7-OC2H5 | cf3 | 6-OCH2COOH | CF3 |
| 7-COOCH3 | cf3 | 6-OCH2COOCH3 | CF3 |
| 7-OCH2COOH | CFj | 7-OCH2COOCH3 | CF3 |
| 7-OCH3 | Cl | 7-OC2H5 | Cl |
| 6-OCH3 | Cl | 7-OCH2Ph | Cl |
| 6-CH3 | Cl | 7-CH3 | Cl |
| 6-OCH2COOCH3 | Cl | 6-COOCH3 | Cl |
| 4-OCH3 | Cl | 4-CH3 | Cl |
| 6-SO2N(CH3)2 | Cl | 6-OCH2COOH | Cl |
| 7-OCH2COOCH3 | Cl | 6-CH2OH | Cl |
| 7-O(CH2)2CH3 | Cl | 7-OCH2COOH | Cl |
Tabulka 3
| Ri | r2 | R1 | r2 |
| OCH3 | F | och3 | OC2H4COOCH3 |
| OCH3 | OCHiCOOH | OC2Hs | F |
| OCHj | OC2H5 | oc2h5 | OCH3 |
| OCHj | OH | oc2h5 | OC2H4COOH |
| OCHj | OCH(CH3)COOH | oc2h5 | oc2h5 |
| OCHj | och2cooch3 | oc2h5 | och2cooh |
| OCHj | OCH(CH3)COOCH3 | och2cooh oc2h5 | |
| OCH2COOH | och2cooh | OH | och3 |
| och2cooch3 | och3 | OH | OCH(CH3)COOH |
| OC2H4COOH | oc2h5 | -o-ch2-o- | |
| och2cooh | och3 | -O-C(COOH)2-O- | |
| OC2H4COOH | OC2H4COOH | -0-C(C00CH3)2-O- | |
| och3 | och3 |
Tabulka 4
| R1’ | R1 | Ri | R1 |
| och3 | och2cooh | OCH2COOCH3 | OC2H4COOH |
| ch3 | COOCHj | oc2h5 | O(CH2)2CH3 |
Substituent R_i je v poloze 6 nebo 7 indolového jádra.
Sloučeniny v souladu s překládaným vynálezem se připravují následujícími postupy.
-8CZ 290871 B6
Postup (a)
Sloučenina obecného vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce ΠΙ:
(ΙΠ) kde R4 je definován výše, se sloučeninou obecného vzorce IV:
(IV) kde Ri, R2, R3 a R5 jsou definovány výše, nebo její soli.
Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle nebo bez rozpouštědla. Rozpouštědlo se vybere podle typu výchozích látek. Lze použít alkoholy (methanol, ethanol, izopropanol), ketony (aceton, methyl ethyl keton), halogenované uhlovodíky (methylenchlorid, chloroform), ethery (diethylether, tetrahydrofuran, dioxan), aromatické uhlovodíky (benzen, toluen), ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid. Tato rozpouštědla lze použít samotná nebo ve směsi. Kromě toho, pokud je sloučenina IV ve formě kyselé adiční soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové nebo šťavelové, maleinové, fumarové, se reakce provádí v přítomnosti báze. Příkladem báze je hydrogenuhličitan alkalického kovu jako hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan alkalického kovu jako uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo organické báze jako triethylamin, tributylamin, diizopropylethylenamin, N-methylmorfolin. Dále se reakce provádí v přítomnosti výše uvedené báze, pokud substituenty R] nebo R2 obsahují karboxylové funkce.
Reakční teplota rovněž závisí na použitých výchozích látkách. Obecně je ale od teploty místnosti do 150 °C, s výhodou 25 až 100 °C.
Při postupu (a) mají obě výchozí látky III a IV asymetrické uhlíkové atomy. Reakce probíhá se zachováním konfigurace (za získání požadované látky I se stejnou konfigurací).
Sloučenina obecného vzorce I s R,R konfigurací se tedy získá z výchozí látky III s konfigurací R a látky IV také s konfigurací R.
Opticky aktivní sloučeninu obecného vzorce III lze připravit podle publikace Bloom, J. D. a kol.,
J. Med. Chem., 35, 3081-3084 (1992) nebo Eliel, E. L. and Delmonte, D. W., J. Org. Chem., 21, 596-597 (1956). Opticky aktivní sloučeninu obecného vzorce IV lze připravit podle publikace Repke, D. B. and Ferguson, W. J., J. Heterocycl., Chem. 12, 775-778 (1976).
Výchozí sloučeninu obecného vzorce IV lze připravit podle publikace J. Org. Chem., 25, 1548-1558(1960).
-9CZ 290871 B6
Kromě výchozí sloučeniny IV, lze připravit i sloučeninu IV, kde je v poloze 3 indolového jádra zbytek h2n-ch-ch2—
I *5 kde R5 je definován výše (J. Org. Chem., 51,4294-4295 (1986).
Postup (b)
Sloučenina obecného vzorce I v souladu s předkládaným vynálezem, kde je substituent Ri více omezený substituent a Rf, tj. sloučenina obecného vzorce I - b:
*4 ch-ch2-nh-ch-ch2
I ’
OH RS r3 kde Rf je nižší alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, fenylsulfonylamino skupinou, nižší alkylsulfonylamino skupinou, nižší mono nebo dialkylsulfonylamino skupinou nebo skupinou (a)', (b), (c) nebo ve spojení s R2 tvoří methylendioxy skupinu nesubstituovanou nebo nesubstituovanou karboxy skupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou:
(a) ' je skupina -X'-Ra (kde X' je O nebo S, Ráje definován výše s tím, že pokud je X' síra, pak Ráje nižší alkyl);
(b) skupina
Rb
I —[OíCH^CHJs-Rbb kde Rb, Rbb, m a n jsou definovány výše;
(c) skupina -O(CH2)P-Rc (kde Rc a p jsou definovány výše);
(d) skupina -Y'-(CH2)q-Rd (kde Y' je S a Rd a q jsou definovány výše);
se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce V:
(V)
-10CZ 290871 B6 kde R4 je definován výše, se sloučeninou obecného vzorce VI:
(VI) kde Ri', R2, R3 a R5 jsou definovány výše, za redukčních podmínek.
„Reakce za redukčních podmínek“ znamená v tomto postupu reakci sloučeniny V se sloučeninou VI v přítomnosti redukčního činidla nebo katalyzátoru, který redukuje pouze iminovou část vzniklou reakcí a ne karbonylovou skupinu.
Redukčním činidlem je kyanoborohydrid sodný a katalyzátorem palladium, oxid platičitý.
Reakce se provádí v přítomnosti redukčního činidla nebo katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle. Rozpouštědlem jsou alkoholy, s výhodou ethanol a methanol. Reakce se provádí při teplotě 20 až 80 °C při použití redukčního činidla a při teplotě 10 až 25 °C při použití katalyzátoru.
Postup (c)
Sloučeninu obecného vzorce I, kde substituenty Rj a R2 neobsahují karbonylovou nebo kyano skupinu, tj. sloučeninu obecného vzorce (I - c):
kde Rf'je nižší alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, fenylsulfonylamino skupinou, nižší alkylsulfonylamino skupinou, nižší mono- nebo dialkylsulfonylamino skupinou nebo skupinou (a) až (c), nebo Ri ve spojení s R2 tvoří methylendioxy skupinu;
(a) je skupina -X-Ra (kde X a Ra jsou definovány výše);
(c) skupina -O(CH2)p-Rc je (kde Rc je hydroxy skupina, fenyl nebo skupina
O II “ P-ORa
ORa (kde Ra je atom vodíku nebo nižší alkyl a p je definováno výše), R2 je atom vodíku, halogenu, nižší alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, hydroxy skupina, nižší alkoxy skupina neboje to skupina (c), nebo ve spojení s Rf' tvoří methylendioxy skupinu a R3, R4 a R5 jsou definovány výše,
-11 CZ 290871 B6 lze připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce VII:
(VII) kde Ri, R2, R3, Rj a R5 jsou definovány výše.
Reakce se provádí v přítomnosti redukčního činidla (diboran, LAH nebo jeho alkoxy komplex nebo sůl přechodného kovu, natriumborohydrid s chloridem hlinitým, fluoridem boritým, oxichloridem fosforečným, octovou nebo trifluoroctovou kyselinou. Jako rozpouštědlo se používá diethylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan, diglym. Reakční teplota se liší podle použitého redukčního činidla, ale obecně je 0 až 160 °C.
Výše uvedený postup zachovává stereo konfiguraci asymetrického uhlíku výchozí sloučeniny VII.
Výchozí sloučenina Vlije nová látka, která se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IX:
CH—COOH i
OH (IX) kde R4 je definován výše se sloučeninou obecného vzorce X:
(X) kde Rj, R2, R3, a R5 jsou definovány výše nebo její solí.
Reakce sloučeniny IX se sloučeninou X se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla (Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiímid, 1 -ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid, Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, N,N'-karbonyldisukcinimid, l-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l ,2-dihydrochinolin, difenylfosforyl azid, propanfosfonanhydrid.
Pokud se jako kondenzační činidlo použije Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid nebo l-ethyl-3-(3dimethyl aminopropyl)karbodiimid hydrochlorid, provádí se reakce s přídavkem N-hydroxysukcinimidu nebo 1-hydroxybenzotriazolu.
Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, které je stejné jako u postupu (a). Kromě toho lze sloučeninu XI použít ve formě kyselé adiční soli uvedené v postupu (a). V tom případě se reakce provádí v přítomnosti organické báze jako je triethylamin, tributylamin, diizopropylethylamin, N-methylmorfolin. Reakce se provádí při teplotě 20 °C až 50 °C.
-12CZ 290871 B6
Ve sloučenině Vlije zachována absolutní konfigurace sloučeniny IX i X.
Sloučenina IX se v opticky čisté formě získá podle publikace Collet, A. a Jacques, J., Bull. Soc. Chim. France, 3330-3334 (1973).
Sloučenina X se v opticky čisté formě získá podle japonského patentu Fierst Publication (Kokai) No. 22559/1988.
Produkty získané výše uvedeným postupy se čistí běžnými metodami jako je chromatografie, krystalizace, srážení.
Výše uvedenými postupy lze produkty získat ve formě kyselé adiční soli nebo volné báze (podle použitých reakčních podmínek). Tyto produkty lze běžnými postupy převést na kyselé adiční soli nebo volné báze.
Ve všech výše uvedených postupech, pokud je R] nebo R2 aminoskupina nebo nižší alkoxyskupina substituovaná skupinou obecného vzorce
O
II — P-OH
I
OH nebo pokud substituenty Ri a R2 obsahují karboxylové nebo hydroxylové funkce, lze požadované sloučeniny získat reakcí výchozích látek, kde jsou uvedené substituenty chráněny běžnými chránícími skupinami, které se následně z produktu odstraní.
Pokud se sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem získávají výše uvedenými postupy nebo zracemických výchozích látek nebo ve formě směsi diastereomerů, lze jednotlivé stereoizomery oddělit běžnými metodami (např. viz Evropský patent č. 455006).
Nejvýhodnější provedení vynálezu
Farmakologické experimenty
Pro zjištění aktivity reprezentativních sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem byly provedeny následující farmakologické experimenty.
(1) aktivita vůči lidským β3 a p2-adrenergickým receptorům, (2) aktivita při snižování hladiny cukru v krvi (3) aktivita při snižování obezity
Následuje způsob získávání buněk s vysokou expresí lidských βί a β^^Γεηβ^ϊοΙ^οΙι receptorů a po něm příklady provedených pokusů.
Způsob získání buněk s vysokou expresí lidských β3-adrenergických receptorů (1) Konstrukce expresního vektoru
Expresní vektor živočišných buněk pKCRH2 (Mishina a kol., Nátuře 307: 604-608 (1984)) byl smíchán s restrikční endonukleázou Sáli a byl ztlumen pomocí DNA Blunting Kitu (Takara
-13CZ 290871 B6
Shuzo Co., Ltd.). Odděleně byl jiný expresní vektor živočišných pSV2-weo (Southem and Berg,
J. Mol. Appl. Genet. 1: 327-341 (1982)) smíchán s restrikčnimi endonukleázami Accl a^o/ll a byl ztlumen pomocí DNA Blunting Kitu. Tyto DNA byly spojeny pomocí DNA spojovacího zařízení (Takara Shuzo Co., Ltd.) a byly za získání transformovaných buněk vpraveny do E.coli HB 101 běžným způsobem. Z transformovaných buněk byly připraveny plazmidyDNA a byly smíchány s restrikční endonukleázou Piti. Pro poskytnutí plazmidu pKCNO byl vybrán klon tvořený 3.8 kbp, 2.2 kbp, 1.4 kbp, a 0.9 kbp fragmenty. Tento plazmid byl smíchán s restrikční endonukleázou Hindi 11 a spojen pomocí DNA spojovacího zařízení s následujícím umělým adaptérem 1 reprezentovaným identifikační sekvencí č. 1.
5-AGCTCCTGCAGGCGCGCCGATATCTCGAGCGGCCGCGGTACCA-3'
3'-GGACGTCCGCGCGGCTATAGAGCTCGCCGGCGCCATGGTTCGA-5'
Reakční směs byla použita pro transformaci E.coli HB101. Z vybraných transformovaných buněk byly připraveny plazmidové DNA, které byly smíchány s restrikčnimi endonukleázami Dral aHindlII a pro poskytnutí plazmidu pKCNl byly vybrány klony, které poskytly 430bp fragment.
(2) Konstrukce expresního plazmidu
Z lidských neuroblastomových buněk SK-N-MC (ATCC HTB 10), byla extrahována veškerá RNA a s použitím SuperScript Systému (Life Technologies) byla syntetizována cDNA, která pak byla s pomocí následujících oligonukleotidů 1 a 2 reprezentovaných identifikačními sekvencemi primerů 2 a 3 rozvedena pomocí GeneAmp PCR Kitu (PerkinElmer). Do reakční směsi bylo při PCR reakci přidáno 10 % dimethylsulfoxidu.
5'-CCACCTGCAGGTGATTTGGGAGACCCC-3' --oligonukleotid 1
5-TTCTCGAGCCGGGGAATCCCATGGGAC-3' --oligonukleotid 2
Po strávení reakční směsi restrikčnimi endonukleázami &e83871 a Stul byl elektroforézou oddělen fragment 1.3 kbp, který byl spojen s expresním vektorem pKCN 1, který byl stráven endonukleázami &e83871 a EcoRV. Produkt byl konvenčním způsobem zaveden do E.coli HB 101. Z vybraných transformovaných buněk byl připraven DNA plazmid a byla získána sekvence nukleotidu fragmentu s 1.3 kbp získaného strávením plazmidu DNA restrikčnimi endonukleázami 5se83871 aXhol. Sekvence byla stejná jako u cDNA lidských p3-adrenergických receptorů, kterou publikoval Lelias a kol. (FEBS Lett. 324: 127-130 (1994)). Tento plazmid pro expresi p3-adrenergických receptorů byl označen jako pKREXIO.
(3) Získání buněčné kultury s vysokou expresí
Kultura vaječníkových buněk čínského křečka CHO-K1 (ATCC CCL 6 1) byla pomocí fosforečnanu vápenatého transformována plazmidem pKREXIO s expresí lidských p3-adrenergických receptorů. Transformované buňky byly vybrány 600 pg/ml G-418 (Life Technologies) do MEM-Dulbecco média (ICN Biomedicals) doplněného 10% plodového hovězího séra a 11,5 pg/ml prolinu. Po odstranění média byly tyto buňky uvolněny v kultuře 69 G-418 resistantních klonů inkubací s fosforečnanem pufrovaným salinem obsahujícím 0,5 mM ethylendiamintetraacetatu (EDTA) při teplotě 37 °C 10 minut. Buňky byly odstředěny a suspendovány do 10 mM Tris-HCl pufru (f 7,5) obsahujícího 1 mM EDTA při koncentraci 5x10 buněk/ml. Tato suspenze (20 μΐ) a (-)3-/1251/jodokyano pindololu (1,5 nM (Amersham) byly smíchány vRPMI-1640 médiu (200 μΐ) (ICN Biomedicals) obsahujícím 1 % albuminu hovězího séra, 0,1 % NaN3 a 20 mM HEPES pufru (f 7,4). Směs byla inkubována při teplotě 4 °C 2 hodiny. Reakční směs byla zfiltrována na skleněném filtru GF/C (Whatman) navlhčeném 0,3 % poly
-14CZ 290871 B6 ethyleniminu a promyta pomocí B1O-DOT aparátu (Bio-Rad Laboratories). Radioaktivita na filtru byla zjištěna γ-paprskovým počitadlem. Klon označený CHO/pKREX 10-36, který vykazoval největší radioaktivitu, byl použit jako expresní buněčná kultura lidských p3-adrenergických receptorů.
Získání buněčné kultury s vys. expresí lidských p2-adrenergických receptorů
S použitím SuperScript Systému (Life Technologies) byla pomocí Poly(A)+RNA odvozené z lidského mozku (Clontech: trade number; CL6516—1) syntetizována cDNA. Tato cDNA byla rozvedena GeneAmp PCR Kitem (PerkinElmer) za použití následujících oligonukleotidů 3 a 4 reprezentovaných identifikačními sekvencemi primerů číslo 4 a 5.
5-ACACCTGCAGGTGAGGCTTCCAGGCGTCC-3' --oligonukleotid 3
5-TGTAAGCTTCTGCTTTACAGCAGTGAGTC-3' --oligonukleotid 4
Reakční směs byla strávena restrikčními endonukleázami Sse83871 a Hindi 11 a elektroforézou byl izolován fragment 1.4 kbp. Tento fragment byl spojen s expresním vektorem PKCN 1, stráveným endonukleázami &e83871 a 2/zwí/lll a zaveden do E.coli HB 101. Z vybraných transformovaných buněk byla připravena plazmidová DNA. Z transformovaných buněk byla připravena plazmidová DNA a sekvence nukleotidu fragmentu 1.4 kbp byla stanovena po strávení tohoto plazmidu DNA restrikčními endonukleázami Sse83871 a Hindi 11. Tato sekvence byla stejná jako u cDNA lidských p2-adrenergických receptorů, kterou publikoval Kobilka Β. K. a kol. (Proč. Nati. Acad. Sci U.S.A. 84: 46-50) (1987)). Tento plazmid pro vysokou expresi P2-adrenergických receptorů byl označen jako pKREX21 a byl stejným způsobem jako při získávání buněčné kultury pro vysokou expresi lidských p3-adrenergických receptorů vpraven do CHO-K1.
Klon označený CHO/pKREX21-8, který vykazoval největší radioaktivitu, byl použit jako expresní buněčná kultura lidských p2-adrenergických receptorů.
Pokus 1
Stimulující aktivita vůči lidským β-adrenergickým receptorům
Buněčná kultura CHO/pKREX 10-36 s vysokou expresí lidských p3-adrenergických receptorů byla 3 dny kultivována s MEM-Dulbecco médiem doplněným 10 % plodového hovězího séra,
11,5 pg/ml prolinu a 200 pg/ml G-418. Buňky byly uvolněny inkubací s fosforečnanem pufrovaným salinem obsahujícím 0,5 mM ethylendiamintetraacetatu (EDTA) při teplotě 37 °C 10 minut. Médium potom bylo odstraněno. Buňky CHO/pKREX 10-3 6 byly odstředěny a suspendovány do Hanksovy vyvážené soli (ICN Biomedicals) obsahující 1 mM L-askorbové kyseliny a 1 mM izobutyl-l-methylxanthinu při koncentraci 2 x 106buněk/ml. Tato suspenze (100 pl) a testovaná sloučenina byly smíchány se stejnou vyváženou solí (500pl) a inkubovány při teplotě 37 °C 30 minut. Reakce byla ukončena 5 minutovým po vařením. Po odstředění reakční směsi bylo množství cAMP v roztoku stanoveno pomocí CAMP EIA Systému (Amershain).
Stejně bylo změřeno i množství cAMP pro vysokou expresi lidských p^adrenergických receptorů při použití CHO/pKREX21-8 místo CHO/pKREX 10-36 pro vysokou expresi lidských p3-adrenergických receptorů.
Množství cAMP při přidání 105 M (-)-izoproterenolu do reakční směsi bylo považováno za 100%. Množství cAMP bez přidání (-)-izoproterenolu bylo považováno za 0%. Relativní
-15CZ 290871 B6 minimální odezva každé sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem je pak vyjádřena jako vnitřní aktivita (I.A. (%)).
EC50 hodnota, což je koncentrace testované sloučeniny potřebná pro dosažení 50 % cAMP byla vypočtena regresí metodou nejmenších čtverců.
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 5. Jako srovnávací látky byly použity výše uvedené sloučeniny A, B, C.
Tabulka 5
| Test Slouč. | Stimulační aktivita vůči β-adrenergickým receptorům | ||||
| EC50 | (nM) | Poměr β2/β3 | I.A. | (%) | |
| p3-receptor | p2-receptor | p3-receptor | p2-receptor | ||
| T1 | 1,7 | 25 | 14,7 | 113 | 33 |
| 1-A | 0,67 | 13 | 19,4 | 114 | 36 |
| 1-A-b | 0,36 | 3,6 | 10,0 | 89 | 35 |
| 2 | 2,0 | 55 | 27,5 | 117 | 31 |
| 2-A | 0,96 | 15 | 15,6 | 96 | 23 |
| 3 | 22 | 170 | 7,7 | 102 | 22 |
| 4 | 16 | 43 | 2,7 | 116 | 36 |
| 5 | 12 | 33 | 2,8 | 95 | 41 |
| 6 | 35 | 88 | 2,5 | 91 | 19 |
| 7 | 25 | 33 | 1,3 | 76 | 15 |
| 8 | 31 | _»2 | 92 | 5 | |
| 12 | 4,0 | 31 | 7,8 | 98 | 13 |
| 13 | 31 | _*2 | — | 101 | 6 |
| 14 | 0,43 | 6.0 | 14,0 | 95 | 29 |
| Slouč. A | 910 | 410 | 0,5 | 92 | 16 |
| Slouč. B | 180 | _»2 | — | 100 | 8 |
| Slouč. C | 540 | _*2 | — | 105 | 5 |
| IP*3 | 5,5 | 5,6 | 1,0 | 100 | 100 |
*’ sloučenina z Příkladu 1 *2 nestanovitelné - nízká aktivita *3 (-)-izoproterenol
Sloučenina mající nízkou hodnotu EC50 a vysokou hodnotu I.A. se považuje za silné stimulující aktivitu vůči lidským β3- nebo p2-adrenergickým receptorům. Proto Tabulka 5 ukazuje, že sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem, zejména sloučeniny z Příkladu 1, 1-A, 1-A-b, 2, 2-A a 14, mají velkou stimulující aktivitu vůči β3-adrenergickým receptorům. Kromě toho je tato aktivita větší vůči lidským p3-adrenergickým receptorům než vůči Pr-receptorům. Zejména výbornou selektivitu vůči lidským p3-adrenergickým receptorům mají sloučeniny z Příkladu 1,
1-A, 1-A-b, 2,2-A a 14.
V porovnání se sloučeninami v souladu s předkládaným vynálezem mají výše uvedené srovnávací sloučeniny A, B a C značně slabší stimulující aktivitu vůči p3-adrenergickým receptorům.
Kromě toho při sledování zvýšení aktivity spontánní koncentrace v izolovaném pravém atriu morčat vykázaly sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem stimulující aktivitu vůči lidským βι-adrenergickým receptorům.
-16CZ 290871 B6
Výše uvedené výsledky tedy dokazují, že sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem lze použít jako činidla stimulující aktivitu vůči p3-adrenergickým receptorům s velkou adrenoceptomí selektivitou.
Pokus 2
Redukující aktivita vůči krevní glukose u myší
Testovaná sloučenina suspendovaná v 0,5 % roztoku tragantu byla orálně podávána ddY myším samcům (hmotnost 20 až 30 g), kteří nedostávali potravu. Před a 3 hodiny po podání testované sloučeniny byl proveden odběr krve. Hladina glukosy v krvi byla stanovena metodou podle Kunsta A. a kol., (hexokinasa/G6PDH) /Bergmeyer, H. U. (eds.), Methods in Enzymology, díl VI, 3. Vydání, Verlag Chemie GmbH, Weinheim-Deerfield Beach, Florida-Basel, 163-172 (1984)/. Redukční aktivita testované sloučeniny vůči krevní glukose byla vyjádřena ED25 hodnotou, což je koncentrace testované sloučeniny potřebná pro snížení hladiny krevní glukosy o 25 %. Jako srovnávací sloučenina byl použit gliciazid (komerčně dostupný lék na diabetes mellitus). Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 6.
Tabulka 6
| Test, sloučenina | Red. aktivity krevní glukosy myší (ED25; mg/kg po) |
| 0,05 | |
| 1-A | 0,003 |
| 2 | 0,03 |
| 3 | 3,3 |
| 5 | 4,5 |
| 6 | 4,5 |
| 7 | 1,5 |
| 8 | 1,4 |
| 10 | 0,1 |
| Gliciazid | 0,87 |
sloučenina z Příkladu 1 (dále stejně)
Pokus 3
Aktivita proti obezitě u diabetických obézních myší
Testovaná sloučenina suspendovaná v 0,5 % roztoku tragantu byla orálně podávána diabetickým obézním myším (KK-Ay/Ta, Jel. samice; 50 až 60 g, Clea Japan lne.). Podávány byly 3 mg/kg/den po dobu 3 týdnů. Potom byla odebrána tuková tkáň ležící za pobřišnicí a tuková tkáň ležící mezi lopatkami. Jejich hmotnost byla stanovena jako hmotnost bílé tukové tkáně a hnědé tukové tkáně. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 7.
Tabulka 7
| Skupina | Hmotn. bílé tuk. tkáně (g) | Hmotn. hnědé tuk. tkáně |
| srovnávací | 4,92 ± 0,28 | 0,460 ±0,03 |
| slouč. Př. 1 | 2,35 ±0,12’ | 0,289 ± 0,04’ |
značně odlišné od srovnávacích údajů s p < 0,01
-17CZ 290871 B6
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem vykazují malou toxicitu. Například sloučenina z Příkladu 1-A byla při pokusech na myších na akutní toxicitu zcela netoxická při orálním podávání 300 mg/kg (hmotnosti). Proto, když vezmeme v úvahu léčebně účinnou dávku, neexistuje problém s bezpečností pro živý organismus. Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem mají velkou stimulující aktivitu vůči p3-adrenergickým receptorům a výbornou adrenoceptomí selektivitu a jsou použitelné při profylaxi a léčení obezity a cukrovky savců včetně člověka. Kromě toho lze sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem použít při léčení příznaků zánětu střev, akutního nebo chronického průjmu, bolestí břicha, nevolnosti a zvracení souvisejících s vředy trávicího ústrojí, akutní nebo chronickou gastritidou, žlučovou dyskinezí a zánětem žlučníku.
Sloučeniny I v souladu s předkládaným vynálezem nebo jejich farmaceuticky vhodné soli lze podávat jako činidla mající velkou stimulující aktivitu vůči p3-adrenergickým receptorům orálně, mimo trávicí trubici nebo rektálně, s výhodou orálně. Dávkování sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem se liší podle způsobu podávání, stavu a věku pacienta a účelu (profylaxe nebo léčení). Obvykle je 0,01 až 20 mg/kg/den, s výhodou 0,05 až 10 mg/kg/den.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem se obvykle podávají ve formě farmaceutického prostředku, který se připraví smísením sloučeniny s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem. Farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo jsou ve farmacii běžně používané látky, které se sloučeninou v souladu s předkládaným vynálezem nereagují. Jejich vhodnými příklady jsou laktosa, glukosa, mannitol, dextrin, škrob, bílý cukr, hlinítokřemičitan hořečnatý, umělý křemičitan hlinitý, krystalická celulóza, sodná sůl, hydroxypropyl škrob, karboxymethylcelulóza vápenatá, iontově výměnná pryskyřice, methylcelulóza, želatina, arabská guma, hydroxypropyl celulóza, nižší substituovaná hydroxypropyl celulóza, hydroxypropylmethyl celulóza, polyvinylpyrolidon, polyvinyl alkohol, lehká bezvodá kyselina křemičitá, stearát hořečnatý, mastek, karboxyvinyl polymer, oxid titaničitý, sorbitan-ester nemastné kyseliny, laurylsulfát sodný, glycerin, glycerinový ester mastné kyseliny, čištěný lanolin, glyceroželatina, polysorbat, makrogol, rostlinný, olej, vosk, neionogenní povrchově aktivní látka, propylenglykol, voda.
Farmaceutické prostředky jsou např. tablety, kapsle, granule, prášky, sirupy, suspenze, čípky, gelové prostředky, injekce. Tyto prostředky se připravují běžnými způsoby. Při přípravě kapalných prostředků se sloučenina v souladu s předkládaným vynálezem při podávání rozpustí nebo suspenduje ve vodě nebo jiném vhodném rozpouštědle. Tablety a granule lze potahovat běžnými způsoby. Injekce se s výhodou připravují rozpuštěním farmaceuticky vhodné kyselé adiční soli sloučeniny I v souladu s předkládaným vynálezem ve vodě, případně v izotonickém roztoku a přidáním pufru nebo konzervační látky.
Tyto prostředky obsahují sloučeninu v souladu s předkládaným vynálezem v množství alespoň 0,01 % hmotnostního, s výhodou 0,05 až 70 % hmotnostních. Tyto prostředky mohou zároveň obsahovat jiné farmaceuticky účinné sloučeniny.
-18CZ 290871 B6
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález je dále ilustrován příklady provedení, které však nejsou omezením tohoto vynálezu.
Charakterizace sloučenin byla provedena elementární analýzou, hmotnostním spektrem, IČ spektrem, NMR spektrem.
V popisu jsou pro zjednodušení použity následující zkratky:
Me: Methyl
Et: Ethyl
F: Fenyl
E. Ethanol
M: Methanol
H: n-Hexan
DE: Diethylether
DMF: Dimethylformamid
CF: Chloroform s: Singlet d: Dublet dd: Dublet dubletu t: Triplet
EA: Ethylacetát dt: Dublet tripletu m: Multiplet q: Kvartet
MS: Hmotnostní spektrum
Referenční příklad 1
Příprava 3-(2-aminopropyl)-7-methoxyindolu
Uvedená sloučenina byla připravena následujícím postupem podle britské patentové přihlášky č. 974,893.
(1) Dimethylformamid (DMF, 16 ml) byl ochlazen v ledové lázni a po kapkách byl přidán oxychlorid fosforu (5 ml) a směs byla míchaná 10 minut. Ke směsi byl pak po kapkách přidán roztok 7-methoxyindolu (6,5 g) v DMF (16 ml) připravený z 3-methyl-2-nitroanisolu podle Heterocycles, 16, 1119-1124 (1981). Směs pak byla míchaná dvě hodiny při teplotě místnosti. Do směsi byl za chlazení ledem přidán 30 % vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml). Směs pak byla zahřívaná 5 minut v horké lázni s teplotou 80 °C a nato nechána ochladnout. Vzniklá sraženina byla oddělena filtrací, promyta vodou a vysušena za získání surového 7-methoxyindol-3-aldehydu (4,6 g).
(2) A směs octanu amonného (3,6 g), acetanhydridu (1 ml) a octové kyseliny (3,2 mol) byla za míchání zahřívána 20 minut na 50 °C. Pak byl přidán produkt z oddílu (1), octová kyselina (19,2 ml) a nítroethan (16 ml). Směs byla zahřáta na 100 °C a byl přidán octan sodný (2,25 g). Směs pak byla dvě hodiny zahřívána k varu a po kapkách byl přidáván acetanhydrid (3,2 ml). Po ponechání vychladnout byla do směsi přidána voda a vzniklá sraženina byla oddělena filtrací, promyta vodou a vysušena za získání surového l-(7-methoxyindol-3-yl)-2-nitropropenu (3,35 g).
(3) Roztok nitropropenu (3,2 g) získaného ad (2) v tetrahydrofuranu (60 ml) byl přidán po kapkách do suspenze lithiumaluminiumhydridu (3,2 g) v diethyletheru (60 ml) za chlazení ledem. Směs pak byla zahřívána 5,5 hodiny k varu. Za chlazení ledem pak byl do směsi přidán nasycený roztok vínanu sodnodraselného a pevná látka byla oddělena filtrací. Filtrát byl vysušen síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Tím byla získána surová požadovaná sloučenina (3,2 g) jako olejovitý produkt, který byl použit jako výchozí látky v Příkladu 1.
-19CZ 290871 B6
MS (M/z): 205 (MH+)
Referenční příklad 2
Příprava 3-(2-aminopropyl)-6-methoxykarbonylmethoxyindolu (1) 6-Hydroxyindol (2,9 g), chloroctan methylnatý (2,7 g), uhličitan draselný (5,5 g) a jodid draselný (0,2 g) byly přidány do acetonu (100 ml) a směs byla 8 hodin zahřívána k varu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a pevná látka byla oddělena filtrací. Filtrát byl vysušen síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluentu; chloroform) za získání 6-methoxykarbonylmethoxyindolu (2,83 g).
H-NMR spektrum (CDC13): 3,78 (3H, s, COOCH3), 4,67 (2H, s, OCH2), 6,49 (1H, m), 6,83 (1H, m), 6,88 (1H, s), 7,11 (1H, m), 7,53 (1H, m), 8,2 (ΙΗ,ΝΗ) (2) K roztoku výše uvedeného produktu (2,77 g) v benzenu (50 ml) byl přidán roztok 2-nitropropenu (3,56 g) v benzenu (17,8 ml) a směs byla 15 hodin zahřívána k varu. Směs pak byla ve vakuu zbavena rozpouštědla a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent; chloroform) za získání 3-(2-nitropropyl)-6-methoxykarbonylmethoxyindolu (2,15 g) jako olejovitého produktu.
H-NMR spektrum (CDC13): 1,56 (3H, d, J = 7 Hz, CHCB-3), 3,10-3,48 (2H, m, CH2CHNO2), 3,77 (3H,s, COOCH3), 4,64 (2H, s, OCH2), 4,92 (lH,m, CHNO2), 6,76-7,05 (3H,m), 7,48 (1H, m), 8,08 (1H, s,NH) (3) Výše uvedený produkt (2,1 g) byl rozpuštěn v ethanolu (50 ml) a byl přidán Raneyův nikl a směs byla redukována při 50 °C za atmosférického tlaku. Když bylo spotřebováno teoretické množství vodíku, Raney-nikl byl odstraněn filtrací. Filtrát byl ve vakuu zbaven rozpouštědla získání surového 3-(2-aminopropyl-6-methoxy karbonylmethoxyindolu (1,98 g) jako olejovitého produktu, který byl použit jako výchozí látka v Příkladu 7.
MS (M/z): 263 (MH+)
Referenční příklady 3 až 13
Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1 nebo 2 byly získány výchozí látky uvedené v následující Tabulce 8.
-20CZ 290871 B6
Tabulka 8
| Ref. Ex. | Ri | r2 | MS (m/z) (MFT) | Postup |
| 3 | 7-OC2H5 | H | 219 | Γ |
| 4 | 6-OCH3 | H | 205 | 1 |
| 5 | 7-OCH2Ph | H | 281 | 1 |
| 6 | 6-CH3 | H | 189 | 1 |
| 7 | 7-CH3 | H | 189 | 1 |
| 8 | 6-COOCH3 | H | 233 | 2*2 |
| 9 | 4-OCH3 | H | 205 | 1 |
| 10 | 4-CHj | H | 189 | 1 |
| 11 | 6-SO2N(CH3)2 | H | 281 | 2 |
| 12 | 6-OCH3 | 7-OCH3 | 219 | 1 |
| 13 | 7-OCH2COOCH3 | H | 263 | 2 |
připravena stejným způsobem jako v ref. příkladu 1 připravena stejným způsobem jako v ref. příkladu 2
Příklad 1
Příprava 2-/3-(7-methoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)-ethanolu
Postup (a)
Do methanolu (20 ml) byl přidán (3-chlorfenyl)oxiran (0,77 g) a 3-(2-aminopropyl)-7methoxyindol (2,16 g) a směs byla při teplotě místnosti míchána 64 hodiny. Směs byla ve vakuu zbavena rozpouštědla a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent; chloroform : methanol = 12 : 1). Frakce, které obsahovaly požadovaný produkt, byly ve vakuu zbaveny rozpouštědla, čímž byl získán olejovitý produkt (1,06 g).
H-NMR spektrum (CDC13): 1,12 (3H, d, J = 7 Hz, CHCHA 2,61 (1H, m), 2,78-2,86 (2H, m), 2,88-3,12 (2H, m), 3,95 (3H, s, OCH3), 4,56 (1H, m, CH-OH), 6,65 (1H, m), 6,93-7,09 (2H, m), 7,11-7,29 (4H, m), 7,33 (1H, m), 8,25 (1H, s, indol-NH).
Výše uvedený olejovitý produkt (0,3 g) byl smíchán s fumarovou kyselinou za vzniku fumarátu požadované sloučeniny (0,15 g) (fumarát sloučeniny z Příkladu 1).
B. t. 143 až 147 °C (rekrystalováno z ethanol/diethyletheru)
Postup (b)
Do methanolu (10 ml) byl přidán 7-methoxyindol-3-aceton (0,4 g) připravený metodou podle britského patentu č. 974,893, hydrochlorid 2-(3-chlorfenyl)ethanolaminu (0,45 g) a za chlazení ledem kyanoborhydrid sodný (0,2 g). Směs byla míchána 5 minut při nule a pak 18 hodin při teplotě místnosti. Směs byla ve vakuu zbavena rozpouštědla a ke zbytku byl přidán nasycený
-21 CZ 290871 B6 vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem a extrakt promyt postupně vodou a saturovaným vodným chloridem sodným a vysušen síranem hořečnatým. Extrakt byl ve vakuu zbaven rozpouštědla a zbytek čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent; chloroform : metanol = 15 : 1) za získání požadované sloučeniny (0,58 g) jako olej ovitého produktu.
Postup (c) (1) Do DMF (80 ml) obsahujícího 3-(2-aminopropyl)-7-methoxyindol (12,24 g) a 3-chlormandlovou kyselinu (7,46 g) byl přidán benzothiazol-N-oxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfat (17,68 g) a po kapkách triethylamin (9,8 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 5 hodin a pak byl přidán ethylacetát. Směs byla postupně promyta vodou, 10 % vodnou kyselinou citrónovou, vodou, saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a saturovaným vodným chloridem sodným. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým byla směs ve vakuu zbavena rozpouštědla a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent; ethylacetát: n-hexan = 1: 1-> 2:1) za získání N-/3-(7-methoxyindol-3-yl)-2propyl/-3-chlormandloamidu (14,02 g) jako olejovitého produktu.
H-NMR spektrum (CDC13): 1,12; 1,18 (3H, d, J = 7 Hz, CHCHw. 2,82-2,95 (2H, m, CH,CH). 3,97 (3H, s, OCH3), 4,33 (lH,m, CHCH3), 4,85 (lH,s, CH-OH), 6,65 (lH,m), 6,86-7,37 (7H, m), 8,26 (1H, d, J = 13 Hz, CONH).
(2) Roztok výše uvedeného amidu (13,4 g) v tetrahydrofuranu (144 ml) byl po kapkách přidán do 1 M roztoku komplexu boran-tetrahydrofuran (144 ml) při teplotě 20 °C a směs byla 4 hodiny zahřívána kvaru. Do směsi byl za chlazení ledem přidán po kapkách methanol (150 ml). Směs byla 1 hodinu zahřívána kvaru kvůli rozložení přebytečného boranu. Směs byla ve vakuu zbavena rozpouštědla a ke zbytku byl přidán chloroform a směs· byla promyta postupně saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným a saturovaným vodným chloridem sodným. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým byla směs zbavena rozpouštědla ve vakuu a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent; chloroform: methanol = 20 : 1 ->10:1) za získání požadované sloučeniny (7,35 g) jako olejovitého produktu.
Příklad 1-A
Příprava 2-/3-(7-methoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-(lR}-l-(3-chlorfenyl)ethanolu
Stejným způsobem jako v příkladu 1, postupu (a), ale s použitím (R)-(3-chlorfenyl) oxiranu (od firmy SEPRACO, Ltd; optická čistota: 99,2 % e.e.) místo (3-chlorfenyl) oxiranu byla získána požadovaná sloučenina jako olej ovitý produkt.
MS (M/z): 359 (MH+)
Příklad 1-A-a a 1-A-b
Příprava 2-/(2R nebo 2S)-3-(7-methoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-(lR)-l-(3-chlorfenyl)ethanolu) a 2-/(2R nebo 2R)-3-(7-methoxyÍndol-3-yl)-2-propylamino/-(lR)-l-(3-chlorfenyl)ethanolu
2-/3-(7-methoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-(lR)-l-(3-chlorfenyl)ethanol) (3,0 g) získaný v příkladu 1-A, který je směsí dvou diastereomerů byl dělený sloupcovou chromatografií za získání (1-A-a) (0,82 g) při eluci méně polárním rozpouštědlem a sloučeniny (1-A-b) (1,12 g) při eluci více polárním rozpouštědlem
-22CZ 290871 B6
Sloučenina (1-A-a)
Retenční čas při HPLC: 20,3 minut (optická čistota: > 99 % d.e.)
Separační podmínky HPLC:
1. kolona: CHIRALPAK AD (4,6 0 250 mm, Daicel Chemical Industries)
2. eluent; n-hexan : ethanol: diethylamin = 85 : 15 : 0,1
3. průtoková rychlost: 0,4 ml/min.
4. teplota: 40 °C
5. vlnová délka detektoru: 254 nm
B. t. 129 až 130 °C (rekrystalováno z ethylacetát/n-hexanu)
H-NMR spektrum (CDC13): 1,12 (3H, 1, J = 7 Hz, CHCHA 2,57 (1H, dd, J= 12,7 Hz), 2,81 (2H, d, J = 7 Hz, CH,CH). 2,91-3,09 (2H, m), 3,95 (3H, s, OCH3), 4,59 (1H, dd, J = 8,4 Hz, CHOH), 6,64 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8 Hz), 7,10-7,24 (4H, m), 7,32 (1H, m), 8,25 (1H, s, indol-NH).
Sloučenina (1-A-b)
Retenční čas při HPLC: 2,5 minut (optická čistota: > 99 % d.e.)
Separační podmínky HPLC: stejné jako pro sloučeninu (1-A-a)
B. t. 86 až 87 °C (rekrystalováno z ethylacetát/n-hexanu)
H-NMR spektrum (CDC13): 1,12 (3H, d, J = 7 Hz, CHCHA 2,62 (lH,dd, J= 12,9 Hz), 2,82 (2H, d, J = 7 Hz, CH,CH), 2,87 (1H, dd, J = 12,4 Hz), 3,05 (1H, m, CHCH3), 3,96 (3H, s, OCH3), 4,49 (1H, dd, J = 9,4 Hz, CHOH), 6,65 (1H, d, J = 8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8 Hz), 7,12-7,25 (4H, m), 7,33 (1H, m), 8,26 (1H, s, indol-NH).
Příklad 2
Příprava 2-/3-(7-methoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (3-Chlorfenyl)oxiran (0,92 g) a 3-(2-aminopropyl)-7-ethoxyindol (2,18 g) spolu reagují stejným způsobem jako v příkladu 1, postupu (a) za získání požadované sloučeniny (1,16 g) jako olejovitého produktu.
H-NMR spektrum (CDC13): 1,12 (3H, d, J = 6 Hz, CHCH,), 1,48 (3H, t, J = 7 Hz, CH,CH3), 2,4 (2H, br, NH, OH), 2,60 (1H, d, t, J = 12,8 Hz), 2,77-2,96 (3H, m), 3,04 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz, CHjCHj), 4,55 (1H, dd, J = 9,4 Hz, CHOH), 6,63 (1H, d, J = 7 Hz), 6,91-7,06 (2H, m), 7,10-7,25 (4H, m), 7,32 (1H, m), 8,27 (1H, s, indol-NH).
-23CZ 290871 B6
Příklad 2-A
Příprava 2-/3-(7-methoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-( 1 R}-l-(3-chlorfenyl)ethanolu
(R)-(3-Chlorfenyl)oxiran a 3-(2-aminopropyl)-7-ethoxyindol získané ve výše uvedeném referenčním příkladu 3 spolu reagují stejným způsobem jako v příkladu 1-A, za získání
MS (M/z): 373 (MFT)
Příklady 3 až 12
Při použití odpovídající indolové sloučeniny získané v referenčním příkladu 2 a 4 až 12 místo
3-(2-aminopropyl)-7-methoxyindolu v příkladu 1, byly získány sloučeniny uvedené v Tabulce 9 stejným způsobem jako v příkladu 1, postupu (a)
Tabulka 9
| Ex. | Ri | r2 | Kyselá adiční sůl | B.t. (°C) | Rozpoušť. pro rekryst. | MS (m/z) (MFT) |
| 3 | 6-OCH3 | H | Olej | 359 | ||
| 4 | 7-OCH2Ph | H | Olej | 435 | ||
| 5 | 6-CH3 | H | - | 103-107 | CF/M | 343 |
| 6 | 7-CH3 | H | — | 97-104 | DE/H | 343 |
| 7 | 6-OCH2- | 3/4 HC1- | ||||
| COOCH3 | H | 1/2 H2O | 55-65 | CF/DE | 417 | |
| 8 | 6-COOCH3 | H | — | 118-123 | EA/H | 387 |
| 9 | 4-OCH3 | H | Olej | 359 | ||
| 10 | 4-CH3 | H | — | 134-139 | DE/H | 343 |
| 11 | 6-SO2N- | 3/4 HC1 | ||||
| (CH3)2 | H | 1/2 H2O | 109-114 | E/DE | 436 | |
| 12 | 6-OCH3 | 7-OCH3 | 1/2 Fumarat | 203-207 | E/DE | 389 |
Příklad 13
Příprava sodné soli 2-/3-(7-karboxymethoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanolu
Sloučenina z příkladu 7 (0,42 g) a hydroxid sodný (0,3 g) byly přidány do vodného methanolu (methanol: voda= 2:1, 9 ml) a směs byla zahřívána kvaru po dobu 4 hodiny. Potom byla ponechána stát 2 hodiny při teplotě 0 °C. Sraženina byla oddělena filtrací za získání požadované sloučeniny (0,24 g) jako 1/2 hydrátu.
B.t. 236 až 242 °C
-24CZ 290871 B6
Příklad 14
Příprava 2-/3-(7-methoxykarbonylmethoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-(lR)-l-(3-chlorfenyl)ethanolu (R)-(3-Chlorfenyl)oxiran a 3-{2-aminopropyl)-7-methoxykarbonylmethoxyindol získaný v referenčním příkladu 13 spolu reagují stejným způsobem jako v příkladu 1-A za získání požadované sloučeniny jako olejovitého produktu.
MS (M/z): 417 (ΜΗ*)
H-NMR spektrum (CDC13): 1.13 (3H, d, J = 6 Hz, CHCHý). 2,62 (1H, dt, J= 12,8 Hz), 2,77-3,13 (4H, m), 3,81 (3H, s, CO2CH3), 4,47-4,68 (1H, m, CHOH), 4,75 (2H, s, OCH2), 6,57 (1H, d, J = 8 Hz), 6,92-7,06 (2H, m), 7,11-7,36 (5H, m), 8,77 (1H, s, indol-NH).
Příklad 15
Příprava 2-/3-(7-karboxymethoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-( 1 R)-l-(3-chlorfenyl)ethanolu
Sloučenina získaná v příkladu 14 a hydroxid sodný byly přidány do vodného methanolu (methanol: voda = 2 : 1) a směs byla podrobena stejnému postupu jako v příkladu 13 za získání požadované sloučeniny.
MS (M/z): 403 (MH+)
Příklad 16
Příprava tablet
Smísí se a prohnětou následující složky. Směs se pak granuluje a lisuje do tablet za získání 100 tablet po 100 mg.
Sloučenina z příkladu 1 5g
Kukuřičný škrob25 g
Laktóza54 g
Krystalická celulóza11 g
Hydroxypropylcelulóza 3g
Lehká bezvodá kyselina křemičitá1 g
Stearát hořečnatý1 g
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem lze použít jako léčivo na cukrovku a obezitu, zejména pak jako stimulující činidlo p3-adrenergických receptorů, savců včetně člověka.
-25CZ 290871 B6
SEZNAM SEKVENCÍ
Identifikační číslo sekvence: 1
Délka: 47 párů bází
Řetězec: dvojitý
Typ: nukleová kyselina
Topologie: lineární
Typ molekuly: nová nukleová kyselina, chemicky syntetizovaná DNA
Další: báze 5 až 43 mají komplementární řetězec, báze 44 až 47 jsou TCGA Sekvence:
AGCTCCTGCA GGCGCGCCGA TATCTCGAGC GGCCGCGGTA CCA 43
Identifikační číslo sekvence: 2
Délka: 27 párů bází
Typ: nukleová kyselina
Řetězec: jednoduchý
Topologie: lineární
Typ molekuly: nová nukleová kyselina, chemicky syntetizovaná DNA
Proti smyslu: ne
Sekvence:
CCACCTGCAG CTGATTTGG AGACCCC
Identifikační číslo sekvence: 3
Délka: 27 párů bází
Typ: nukleová kyselina
Řetězec: jednoduchý
Topologie: lineární
Typ molekuly: nová nukleová kyselina, chemicky syntetizovaná DNA
Proti smyslu: ano
Sekvence:
GAGCC GGGGAATCCC ATGGGAC
Identifikační číslo sekvence: 4
Délka: 29 párů bází
Typ: nukleová kyselina
Řetězec: jednoduchý
Topologie: lineární
Typ molekuly: nová nukleová kyselina, chemicky syntetizovaná DNA
Proti smyslu: ne
Sekvence:
ACACCTGCAG GTGAGGMC CAGGCGTCC
-26CZ 290871 B6
Identifikační číslo sekvence: 5
Délka: 29 párů bází
Typ: nukleová kyselina
Řetězec: jednoduchý
Topologie: lineární
Typ molekuly: nová nukleová kyselina, chemicky syntetizovaná DNA
Proti smyslu: ano
Sekvence:
TGTAAGMC TGCMACAG CAGTGAGTC 29
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (26)
- kde Ri je Ci_6 alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, fenylsulfonylamino skupinou, C]_6 alkylsulfonylamino skupinou,. Ci_6 mono nebo dialkylaminosulfonyl skupinou nebo skupinou (a) až (d), nebo ve spojení s R2 za vzniku methylendioxy skupiny; uvedená methylendioxy skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxy skupinou nebo Ci_6 alkoxykarbonyl skupinou, (a) skupina vzorce -X-Ra, kde X je O, S nebo NH, Ra je atom vodíku nebo alkyl, za předpokladu, že pokud X je S, pak Ráje Ci_6 alkyl;(b) skupina vzorce XTRbI —[OCCHJ^CH]—Rbb (XI), kde Rb je atom vodíku, alkyl, C]^ alkoxykarbonylová skupina nebo karboxylová skupina, Rbb je Ci_6 alkoxykarbonylová skupina nebo karboxylová skupina, m je celé číslo 0 až 3, a n je 0 nebol;-27CZ 290871 B6 (c) skupina vzorce -O(CH2)p-Rc, kde Rc je alkanoylová skupina, hydroxy skupina, kyano skupina, fenylová skupina, C]_6 mono- nebo dialkylaminokarbonylová skupina nebo skupina vzorce XIIO n p-ora (xii) , kde RA je atom vodíku nebo alkyl, p je celé číslo 1 až 4;(d) a skupina vzorce -Y-(CH2)q-Rd, kde Y je NH nebo S, Rd karboxylová skupina nebo Cm alkoxykarbonylová skupina, q je celé číslo 1 až 4;R2 atom vodíku, halogenu, Ci_« alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxy skupinu, hydroxy skupina, C]_6 alkoxy skupina nebo pak výše uvedená skupina (b) nebo (c), nebo ve spojení s Ri za vzniku methylendioxy skupiny; uvedená methylendioxy skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná karboxy skupinou nebo Ci_6 alkoxykarbonylovou skupinou,R3 je atom vodíku nebo C^ alkyl;W je skupina vzorce II, která se váže v pozici 2- nebo 3- indolového jádra, ai), kde R| je atom halogenu nebo trifluormethylová skupina a R5 je Ci_6 alkylová skupina, nebo její sůl a jejich optické izomery.
- 2. Indolový derivát obecného vzorce la (la) kde je v poloze 3 indolového jádra substituent W a Rb R2, R3, R4 a R5 jsou definovány v nároku 1, nebo jeho sůl.
- 3. Indolový derivát podle nároku 2, obecného vzorce la, kde R, je v poloze 5, 6 nebo 7 indolového jádra a R2 je atom vodíku, nebo jeho sůl.
- 4. Indolový derivát podle nároku 2, obecného vzorce la, kde R2 je skupina jiná než vodík a jedna ze skupin R] a R2 je v poloze 6 indolového jádra a druhá v poloze 7, nebo jeho sůl.-28CZ 290871 B6
- 5. Indolový derivát podle nároku 2, obecného vzorce Ia, kde Rj je alkyl substituovaný skupinou hydroxy, fenylsulfonylamino, Cj_6 alkylsulfonylamino, Ci_« dialkylsulfonylamino nebo následující skupina (a), (b-1), (c-1) nebo (d);(a) skupina obecného vzorce -X-Ra, kde X a Ra jsou definovány v nároku 1;(b-1) skupina obecného vzorce XIIIRb-1 I —(OíCHj)^ CH]—Rbb (XIII) kde Rb-1 je atom vodíku nebo Ci_6 alkyl a Rbb, m a n jsou definovány v nároku 1;(c-1) skupina obecného vzorce -O(CH2)P-Rc-1, kde Rc-1 je Ci_6 alkanoyl, fenyl, C]_6monoalkylaminokarbonylová skupina a p je definována v nároku 1;(d) skupina obecného vzorce -Y-(CH2)q-Rd, kde Y, Rd a q jsou definovány v nároku 1;R2 je atom vodíku, halogenu, Ci_6 alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, Ci_í alkoxy skupinou nebo skupinou uvedenou výše ad (b- 1) nebo (c- 1) a R3, Rt a R5 jsou definovány v nároku 1, nebo jeho sůl.
- 6. Indolový derivát podle nároku 2, obecného vzorce Ia, kde Rj je Ci_e alkoxy skupina, Cj-6 alkyl, Ci_6 alkoxykarbonylová skupina, Ci_6 alkoxykarbonyl - Ci_e alkoxy skupina, karboxy alkoxy skupina, fenyl Cj_6 alkoxy skupina nebo Ci_6 dialkylaminosulfonylová skupina, R2 atom vodíku, halogenu, alkoxy skupina, alkyl, Ci_6 alkoxykarbonylová skupina, C|_6 alkoxykarbonyl - Ci_6 alkoxy skupina, karboxy Ci_6 alkoxy skupina nebo fenyl alkoxy skupina, R3 je vodíkový atom, Rj je atom halogenu a R5 je methyl a nebo jeho sůl.
- 7. Indolový derivát podle nároku 6, obecného vzorce Ia, kde Ri je methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, methyl, methoxykarbonyl, methoxykarbonylmethoxy, karboxymethoxy, benzyloxy nebo dimethylaminosulfonylová skupina, R2 atom vodíku, nebo methoxy skupina, R3 je vodíkový atom, R4 je atom chloru a R5 je methyl, nebo jeho sůl.
- 8. Indolový derivát podle nároku 7, obecného vzorce Ia, kde Ri je methoxy, ethoxy, methoxykarbonyl, methoxykarbonylmethoxy nebo karboxymethoxylová skupina, která je v poloze 6 nebo 7 indolového jádra, R2 a R3 jsou atomy vodíku, R4 je atom chloru a R5 je methyl, nebo jeho sůl.
- 9. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je 2-/3-(7-methoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-1- (3-chlorfenyl)ethanol nebo jeho sůl.
- 10. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je optický izomer 2-/3-(7-methoxyindol-3-yl)-2propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol nebo jeho sůl.
- 11. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je 2-/3-(7-ethoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l(3-chlorfenyl)ethanol nebo jeho sůl.
- 12. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je optický izomer 2-/3-(7-ethoxyindol-3-yl)-2propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol nebo jeho sůl.
- 13. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je 2-/3-(7-methoxykarbonylmethoxyindol-3-yl)-2- propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol nebo jeho sůl.-29CZ 290871 B6
- 14. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je optický izomer 2-/3-(7-methoxykarbonylmethoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol nebo jeho sůl.
- 15. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je 2-/3-(7-karboxymethoxyindol-3-yI)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol nebo jeho sůl.
- 16. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je optický izomer 2-/3-(7-karboxymethoxyindol-3-yl)-2-propylamino/-l-(3-chlorfenyl)ethanol nebo jeho sůl.
- 17. Farmaceutický prostředek stimulující p3-adrenergické receptory, vyznačující se t í m , že obsahuje jako aktivní složku terapeuticky účinné množství indolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
- 18. Farmaceutický prostředek pro léčení chrupavky, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku terapeuticky účinné množství indolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
- 19. Farmaceutický prostředek pro léčení obezity, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje jako aktivní složku terapeuticky účinné množství indolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
- 20. Použití indolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro přípravu farmaceutického prostředku.
- 21. Použití indolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení cukrovky u savců.
- 22. Použití indolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení obezity u savců.
- 23. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje indolový derivát podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
- 24. Způsob přípravy indolového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho soli, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce III kde R4 je definován v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IV kde Ri, R2, R3 a R5 jsou definovány v nároku l, nebo jeho solí.(IV),-30CZ 290871 B6
- 25. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I - bCH- CH,—NH- CH- CH2I IOH Rj r3 (I-b) , kde Rf je Ci_6 alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, fenylsulfonylamino skupinou, Ci_6 alkylsulfonylamino skupinou, Ci_6 mono nebo dialkylsulfonylamino skupinou nebo skupinou (a)', (b), (c) nebo (d)' nebo ve spojení s R2 tvoří methylendioxy skupinu nesubstituovanou nebo nesubstituovanou karboxy skupinou nebo Ct_6 alkoxykarbonylovou skupinou: (a)' je skupina -X'-Ra, kde X' je O nebo S, Ra je definován v nároku 1 s tím, že pokud je X' síra, pak Ráje Ci_6 alkyl;(b) skupinaRb I —[O(CH2)m CHl^—Rbb kde Rb, Rbb, m a n jsou definovány v nároku 1;(c) skupina -O(CH2)P-Rc, kde Rc a p jsou definovány v nároku 1;(d)' skupina - Y'-(CH2)q-Rd, kde Y' je S a Rd a q jsou definovány v nároku 1;a R2, R3, R4 a R5 jsou definovány v nároku 1, nebo jeho solí vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VR4 ch-ch2-nh2OH (V), kde R4 je definován v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VI (VI), kde R]' je definován výše a R2, R3 a R5 jsou definovány v nároku 1, za redukčních podmínek.-31 CZ 290871 B6
- 26. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce lcCH- CH,- NH- CH- CH2I 1OH (I-c), kde Rf' je C]_6 alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, fenylsulfonylamino skupinou, C]_6 alkylsulfonylamino skupinou, C]_6 mono- nebo dialkylsulfonylamino skupinou nebo skupinou (a) nebo (c), nebo Rf' ve spojení s Rf' tvoří methylendioxy skupinu;(a) je skupina -X-Ra, kde X a Ra jsou definovány v nároku 1;(c) skupina -O(CH2)p-Rc, kde Rc je hydroxy skupina, fenyl nebo skupinaO B — P-ORA ora kde Ra je atom vodíku nebo Ci_6 alkyl a p je definováno v nároku 1, R2 je atom vodíku, halogenu, Cj_6 alkyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy skupinou, hydroxy skupina, Ci_6 alkoxy skupina neboje to skupina (c), nebo ve spojení s Rf' tvoří methylendioxy skupinu a R3, R( a R5 jsou definovány v nároku I,vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce VII:CH- CO- NH- CH-CH2 i iOH R5 *3 (VII) kde Rf', R2 jsou definovány výše a R3, R4 a R5 jsou definovány v nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06321402 | 1994-11-29 | ||
| PCT/JP1995/002400 WO1996016938A1 (en) | 1994-11-29 | 1995-11-27 | Indole derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ165597A3 CZ165597A3 (en) | 1997-11-12 |
| CZ290871B6 true CZ290871B6 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=18132155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971655A CZ290871B6 (cs) | 1994-11-29 | 1995-11-27 | Indolový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a způsob přípravy tohoto derivátu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5817689A (cs) |
| EP (1) | EP0801059B1 (cs) |
| JP (1) | JP3100165B2 (cs) |
| KR (1) | KR100388747B1 (cs) |
| CN (1) | CN1070477C (cs) |
| AT (1) | ATE202559T1 (cs) |
| AU (1) | AU688165B2 (cs) |
| BR (1) | BR9509827A (cs) |
| CA (1) | CA2206307A1 (cs) |
| CY (1) | CY2247B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290871B6 (cs) |
| DE (1) | DE69521529T2 (cs) |
| DK (1) | DK0801059T3 (cs) |
| ES (1) | ES2159648T3 (cs) |
| FI (1) | FI972275A0 (cs) |
| GR (1) | GR3036148T3 (cs) |
| HK (1) | HK1003886A1 (cs) |
| HU (1) | HUT77308A (cs) |
| IL (1) | IL116178A (cs) |
| NO (1) | NO309648B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ295749A (cs) |
| PL (1) | PL181963B1 (cs) |
| PT (1) | PT801059E (cs) |
| RO (1) | RO118426B1 (cs) |
| RU (1) | RU2137759C1 (cs) |
| SK (1) | SK281865B6 (cs) |
| TW (1) | TW349091B (cs) |
| WO (1) | WO1996016938A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9510130B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20010580A1 (es) * | 1999-09-03 | 2001-05-25 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composicion farmaceutica para tratar la diabetes |
| WO2001040182A2 (en) * | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid pharmaceutical preparation |
| US6458824B1 (en) * | 1999-11-30 | 2002-10-01 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid preparation |
| JP2004331500A (ja) * | 2001-02-16 | 2004-11-25 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 血中濃度制御製剤 |
| EP2335700A1 (en) * | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
| AU2003225277A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-17 | Robert Harris | Lipid removal from the body |
| CA2488699A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Indole, indazole, and benzazole derivative |
| SI1599468T1 (sl) * | 2003-01-14 | 2008-02-29 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituirani arilni in heteroarilni derivati kot modulatorji metabolizma ter profilaksa in zdravljenje motenj v zvezi z njim, kot diabetesain hiperglikemije |
| AU2004205642C1 (en) * | 2003-01-14 | 2012-01-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| US7098231B2 (en) | 2003-01-22 | 2006-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| US7223785B2 (en) | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| WO2004089936A1 (ja) * | 2003-04-10 | 2004-10-21 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | ヘテロアリールスルホン酸アニリド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
| AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
| CA2553879C (en) | 2004-02-20 | 2011-02-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| MY148521A (en) | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
| EP1915378A4 (en) * | 2005-08-12 | 2009-07-22 | Boehringer Ingelheim Int | VIRUS POLYMERASE INHIBITORS |
| SG188548A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| ES2394349B1 (es) | 2012-08-29 | 2013-11-04 | Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii | Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar |
| JP6660668B2 (ja) * | 2014-06-24 | 2020-03-11 | 花王株式会社 | Ｕｃｐ−１発現促進剤 |
| US10758519B2 (en) | 2014-06-24 | 2020-09-01 | Kao Corporation | UCP-1 expression promoter |
| WO2015199097A1 (ja) * | 2014-06-24 | 2015-12-30 | 花王株式会社 | Ｕｃｐ－１発現促進剤 |
| NZ734220A (en) | 2015-01-06 | 2022-01-28 | Arena Pharm Inc | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
| KR102603199B1 (ko) | 2015-06-22 | 2023-11-16 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염 |
| BR112020024762A2 (pt) | 2018-06-06 | 2021-03-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | métodos de tratamento de condições relacionadas ao receptor s1p1 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB861428A (en) * | 1958-07-14 | 1961-02-22 | Searle & Co | Improvements in or relating to indole derivatives |
| US4055658A (en) * | 1976-05-17 | 1977-10-25 | Mead Johnson & Company | Cyanomethylphenethanolamines |
| US4338333A (en) * | 1979-06-16 | 1982-07-06 | Beecham Group Limited | Ethanamine derivatives their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| FR2541999B1 (fr) * | 1983-03-04 | 1986-09-19 | Bristol Myers Co | Phenethanolamines et leurs utilisations |
| JPH06345731A (ja) * | 1992-04-28 | 1994-12-20 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ２−〔２−（インドール−３−イル）エチルアミノ〕−１−フェニルエタノール誘導体 |
| JPH0634531A (ja) * | 1992-07-14 | 1994-02-08 | Yokogawa Electric Corp | 赤外線水分計 |
-
1995
- 1995-11-27 WO PCT/JP1995/002400 patent/WO1996016938A1/ja active IP Right Grant
- 1995-11-27 TW TW084112608A patent/TW349091B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-27 NZ NZ295749A patent/NZ295749A/en unknown
- 1995-11-27 PL PL95320461A patent/PL181963B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-27 JP JP08518575A patent/JP3100165B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-27 DE DE69521529T patent/DE69521529T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-27 AU AU39366/95A patent/AU688165B2/en not_active Ceased
- 1995-11-27 RO RO97-00967A patent/RO118426B1/ro unknown
- 1995-11-27 AT AT95937182T patent/ATE202559T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-27 ES ES95937182T patent/ES2159648T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-27 PT PT95937182T patent/PT801059E/pt unknown
- 1995-11-27 SK SK656-97A patent/SK281865B6/sk unknown
- 1995-11-27 HU HU9701807A patent/HUT77308A/hu unknown
- 1995-11-27 DK DK95937182T patent/DK0801059T3/da active
- 1995-11-27 US US08/836,983 patent/US5817689A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-27 BR BR9509827A patent/BR9509827A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-27 KR KR1019970703537A patent/KR100388747B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-27 RU RU97110664A patent/RU2137759C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-27 CN CN95197471A patent/CN1070477C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-27 EP EP95937182A patent/EP0801059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-27 CZ CZ19971655A patent/CZ290871B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-27 CA CA002206307A patent/CA2206307A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-28 IL IL11617895A patent/IL116178A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-29 ZA ZA9510130A patent/ZA9510130B/xx unknown
-
1997
- 1997-05-28 NO NO972427A patent/NO309648B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-29 FI FI972275A patent/FI972275A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-04-09 HK HK98103026A patent/HK1003886A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-28 GR GR20010400309T patent/GR3036148T3/el not_active IP Right Cessation
- 2001-11-20 CY CY0100039A patent/CY2247B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290871B6 (cs) | Indolový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a způsob přípravy tohoto derivátu | |
| EP0593513B1 (en) | Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like receptors or 5-ht2 receptor agonistes | |
| JP3643107B2 (ja) | （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、その製造方法、それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体 | |
| US4234595A (en) | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| JPH08509003A (ja) | インドール誘導体トロンボキサンａ２アンタゴニスト | |
| JP2009256363A (ja) | ５−ｈｔ２ａ拮抗剤としてのオキサゾリジン類 | |
| RU2067576C1 (ru) | Производные 4-фенилметил-1н-индола в виде энантиомеров, рацематов или диастереоизомеров или в виде кислотно-аддитивных солей, обладающие антиаритмической или антикальциевой активностью | |
| US4251534A (en) | Antihypertensive polyfluorohydroxyisopropyl bicyclic and tricyclic carbostyrils | |
| JPS60158170A (ja) | エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤 | |
| KR20110074574A (ko) | 1-부틸-2-히드록시아르알킬 피페라진 유도체 및 항-우울증제로서의 그 용도 | |
| CA1243033A (en) | Process for preparing 4-¬2- (dialkylamino)ethyl|isatins | |
| JP3637974B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| JP2003055344A (ja) | ３，７−ジ置換インドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH0784439B2 (ja) | ヒドロキシアルコキシ―４―フェニルプロピルインドールの新規な誘導体及びその塩、それらの製造方法並びに不整脈防止剤 | |
| US5538973A (en) | Imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor | |
| MXPA97003858A (en) | Derived from in | |
| JPH07304740A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| JPH06345731A (ja) | ２−〔２−（インドール−３−イル）エチルアミノ〕−１−フェニルエタノール誘導体 | |
| AU5430400A (en) | Benzimidazole compounds and medicaments comprising the same | |
| WO1996016038A1 (fr) | Derive de 2-[2-(indol-3-yl)ethylamino]-1-phenylethanol | |
| JP2005170933A (ja) | （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドからなる医薬 | |
| Heykants et al. | Norcisapride | |
| JP2001039948A (ja) | ３，７−ジ置換インドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051127 |