JP3064049B2

JP3064049B2 - １５−デオキシスパガリン坐剤

Info

Publication number: JP3064049B2
Application number: JP3200643A
Authority: JP
Inventors: 浩信平賀; 高明大熊; 芳久梅田
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1990-08-10
Filing date: 1991-08-09
Publication date: 2000-07-12
Anticipated expiration: 2015-07-12
Also published as: JPH0648938A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗癌剤又は免疫抑制剤と
して期待される１５−デオキシスパガリン３塩酸塩β型
結晶の新規坐剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】スパガリンは梅沢らにより見出された制
癌活性を有する抗生物質であり（特開昭５７−４８９５
７）、その後多くの誘導体や類縁化合物が同様の活性を
有する事が見出されている（特開昭５８−６２１５２、
同５９−４２３５６、同６０−１８５７５８、同６２−
４８６６０など）。

【０００３】また作用に関しても免疫抑制作用を有する
事も見出され（特開昭６１−１２９１１９など）、現在
これらの化合物のうち特に１５−デオキシスパガリン
〔Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−
２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−２−ヒドロキ
シエタンアミド）〕は免疫抑制剤として期待されてい
る。スパガリン類に関する製剤としては、注射用製剤
（特開昭６１−１６５３２２）や単純脂質又は複合脂質
で主として経口吸収性を上げた経口用製剤が提案されて
いる（特開平２−９８１６号、同２−１１５１４号）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】１５−デオキシスパガ
リンは現在免疫抑制剤として開発中であり、免疫抑制剤
が対象とする疾病の治療又は予防のためにはある程度継
続的な薬剤の投与が必要である。従って投与が容易でか
つ低用量で高い血中濃度を得られる注射以外の製剤の開
発が期待されている。

【０００５】しかしながら、１５−デオキシスパガリン
は上記の経口用製剤でも吸収が不充分であり、注射以外
の投与で免疫抑制効果などの薬効を発現するのに充分な
血中濃度を得ることは困難であった。更に、１５−デオ
キシスパガリンは吸湿性をもち、かつ安定性が悪いた
め、保存安定性のよい製剤とすることが困難であった。
本発明の目的は、上記問題点を解決した１５−デオキシ
スパガリン製剤を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討の
結果、従来公知の１５−デオキシスパガリン３塩酸塩
（塩酸デオキシスパガリンという。）の粉末または含水
シロップを水及び水混和性有機溶媒の存在下で結晶化さ
せて得られる結晶（β型結晶という）を常温固体の親油
性基剤と組合せて、坐剤とすることにより、１５−デオ
キシスパガリンの高い血中濃度が得られるとともに、保
存安定性のよい製剤が得られる事を見い出し、本発明を
完成した。

【０００７】従って本発明は、塩酸デオキシスパガリン
のβ型結晶及び常温固体の親油性基剤を含有することを
特徴とする１５−デオキシスパガリン坐剤に関するもの
である。本発明の１５−デオキシスパガリン坐剤を調製
するには、通常常温固体の親油性基剤を単独又は２種以
上混合して加熱熔融させ、次に塩酸デオキシスパガリン
β型結晶を加えて均一となした後、坐剤のコンテナに充
填したり、ゼラチンカプセルに充填したりして成形し、
これを放冷することにより製造される。

【０００８】本製剤中の塩酸デオキシスパガリンβ型結
晶の比率は製剤全量に対し約１〜４０％（重量％以下同
じ）程度、好ましくは３〜２５％程度、より好ましくは
１０〜２０％程度が良い。基剤の量は６０〜９９％程
度、好ましくは７５〜９７％程度、より好ましくは８０
〜９０％程度が良い。本製剤中には更に種々の目的で各
種の添加剤を配合する事も差し支えない。これらの添加
剤の添加量は、塩酸デオキシスパガリンβ型結晶と基剤
の混合物１部（重量以下同じ）に対して０〜０．３部程
度の範囲である。塩酸デオキシスパガリンβ型結晶と該
基剤との割合は、該β型結晶１部に対して、該基剤３部
以上が好ましく、より好ましくは４部〜１００部程度で
ある。

【０００９】本発明で使用する塩酸デオキシスパガリン
のβ型結晶は、例えば従来法で得られた塩酸デオキシス
パガリンの粉末約１００部に対して、約５００部の９５
％エタノールを加えて、よく攪拌した後、５℃で３日間
放置し、析出した結晶を吸引濾過により濾取することに
より得ることができる。本発明で使用する塩酸デオキシ
スパガリンのβ型結晶のＸ線回折パターン〔グラファイ
トモノクロメータを使用したＣｕ放射装置及びシンチレ
ーションカウンター検出器を備えた島津製作所Ｘ線回折
装置（ＸＤ−３Ａ）によって測定した。〕は、第１表の
通りである。

【表１】（電源Ｃｕ：グラファイトモノクロメータ。４０ｋＶ−３０ｍΛ，λ＝１．５４０５１）

【００１０】本発明で使用する常温固体の親油性基剤と
しては、常温固体の中鎖脂肪酸トリグリセリド（カプリ
ン酸トリグリセリドなど）又は油脂性基剤、例えばカカ
オ脂、ラウリン脂、ニッケイ脂、硬化油、半合成油脂性
基剤などがあげられる。これらは単独で使用すること
も、また２種以上併用することもできる。通常常温固体
の親油性基剤としてはＣ₈〜Ｃ₁₈の飽和脂肪酸トリグリ
セリドが使用され、Ｃ₈〜Ｃ₁₄の飽和脂肪酸の割合が少
なくとも５０％含まれることが好ましい。上記トリグリ
セリドに結合するＣ₈〜Ｃ₁₄の飽和脂肪酸としては
Ｃ₈，Ｃ₁₀，Ｃ₁₂およびＣ₁₄の直鎖飽和脂肪酸から選ば
れる１種又は２種以上の飽和脂肪酸が好ましい。

【００１１】グリセリンに結合している脂肪酸の組成が
下記の割合（油脂性基剤全体に対する割合、重量％）の
範囲内で含む基剤が特に好ましい。Ｃ_１２の飽和脂肪酸：約３２〜約６０％、好まし
くは約４４〜約５７％Ｃ_１４の飽和脂肪酸：約１４〜約２５％、好まし
くは約１７〜約２３％Ｃ_１６の飽和脂肪酸：約９〜約２０％、好ましく
は約１０〜約１４％Ｃ_１８の飽和脂肪酸：約９〜約３２％、好ましく
は約１０〜約２２％その他の脂肪酸：０〜約４％、好ましくは０
〜約２％本発明の坐剤は、剤皮としてゼラチンカプセルを用いて
坐剤の形を作り、内部に薬剤（液状又は固形状）を基剤
と混合充填した直腸カプセルとしても良い。

【００１２】更に上記成分（１５−デオキシスパガリ
ン、坐剤基剤）の他に添加剤例えばミクロクリスタリン
ワックスやミクロクリスタリンセルロース等の粘度調整
剤、更に例えば分画したやし油のような直腸刺激を低下
させる為の物質や脂肪がブルームするのを防ぐ為の少量
のレシチン等も含有させる事が出来る。これらの含有量
は、薬剤と坐剤基剤の総重量に対して０〜３０％程度で
ある。

【００１３】

【実施例】次に実施例を挙げて説明する。なお、以下１
５−デオキシスパガリンを単にＤＳＧと略す。実施例１．（処方）ＤＳＧのβ型結晶１ｇファーマゾルＨ−１５２６ｇ以上２０個分とした。ファーマゾルＨ−１５（脂肪酸
の割合：Ｃ₁₂：約５４％、Ｃ₁₄：約２２％、Ｃ₁₆：約１
２％、Ｃ₁₈：約１２％）をビーカーに取り水浴中で加熱
熔融し、加温を止め攪拌しながら４０℃でＤＳＧ１ｇ
を加えて充分に混和して均一にし、坐剤型（坐剤用コン
テナー）に注入、室温で放冷、冷蔵庫内で冷却、固化し
て製した。

【００１４】実施例２．（処方）ＤＳＧのβ型結晶１ｇパナセート１０００^* ２６ｇ^* カプリン酸トリグリセリド、日本油脂製以上２０個分とした。実施例１．と同様に製した。実施例３．（処方）ＤＳＧのβ型結晶５ｇファーマゾルＨ−１５３５ｇ以上２０個分とした。実施例１．と同様に製した。

【００１５】対照例１．ＤＳＧの粉末をＤＳＧ１０mg／
mlとなるように水に溶解した。対照例２．ＤＳＧの粉末５０mg及びパナセート１０００
５０mgを混合し日本薬局方３号カプセルに充填した。対照例３．（処方）ＤＳＧの粉末１ｇマクロゴール１５００１８ｇマクロゴール４０００８ｇ以上２０個分とした。マクロゴール１５００と４０００
をビーカーに取り、加温した水浴上で溶解して攪拌しな
がらＤＳＧを少量ずつ加えて充分に混和して均一にし、
坐剤型に注入、冷却、固化して製した。

【００１６】試験例１薬物動態試験 (1) 試験方法体重９．０〜１１．０kgの雄性ビーグル犬各群３頭に実
施例１、２で製造した坐剤各１個を各動物に直腸内投与
した。対照として対照例１の水溶液５mlを経口又は直腸
内投与し、また対照例２のカプセルを経口投与並びに対
照例３の坐剤を直腸内投与した。投与量は全てＤＳＧ約
５mg／kgとした。動物は試験前日から試験終了まで絶食
させた。採血は投与後０．５、１、２、４、８時間目に
前肢静脈よりヘパリン処理した注射筒で約５ml採血し、
採血後血液を遠心分離し、血漿を分取した。

【００１７】上記血漿１ｍｌを取り、内標準としてＮ−
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−
（７−グアニジノオクタンアミド）−２−ヒドロキシエ
タンアミド１μｇを加え、蒸留水５ｍｌで希釈後、ＣＭ
−ＳｅｐｈａｄｅｘＣ−２５カラム〔Ｎａ^＋タイプ
（ＰｈａｒｍａｃｉａＦｉｎｅＣｈｅｍｉｃａｌ
社）５ｃｍ×０．５ｃｍφ〕に注入した。カラムを０．
３Ｍ塩化ナトリウム水１０ｍｌで洗浄後、ＤＳＧ及び内
標準を０．５Ｍ塩化ナトリウム水１０ｍｌで溶出した。
Ｓｅｐ−ＰａｋＣ_１８カートリッジを用いて脱塩後、
メタノールで溶出し、減圧下溶媒を留去した。残留物を
２５０μｌの蒸留水に溶解し、その１００μｌを高速液
体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）に注入し、ｏ−フタルア
ルデヒド（ＯＰＡ）で誘導体とするいわゆるポストカラ
ム誘導体化を行い、蛍光検出器付ＨＰＬＣで定量した。

【００１８】ＨＰＬＣ：島津液体クロマトグラフ装置カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ５Ｃ₁₈−Ｐ（１５cm
×４．６mmφ）カラム温度：２５℃ 検出波長：励起波長３３５nm、蛍光波長４３５
nm 移動相：１０mMリン酸緩衝液（pH３．０）−アセ
トニトリル（８０：２０）にヘプタンスルホン酸ナトリ
ウム５mMを溶解流量：移動相１．０ml／min ＯＰＡ試薬０．５ml／min

【００１９】（２）試験結果第２表に示す。

【表２】

【００２０】試験例２安定性試験（苛酷試験） (1) 試験方法ＤＳＧのβ型結晶又はＤＳＧの凍結乾燥粉末５０mgを密
栓付きバイアルに正確に秤り取り、それに水浴中で加熱
溶融したウィテップゾルＨ１５（脂肪酸の割合：Ｃ₁₂：
約５４％、Ｃ₁₄：約２２％、Ｃ₁₆：約１２％、Ｃ₁₈：約
１２％）の１．２５ｇを加え、よく攪拌した後、密栓を
して、５０℃で２週間、３５℃で４週間保存した。含量
の測定はＤＳＧを基剤中より抽出した後、ＨＰＬＣ法を
用いて行った。

【００２１】(2) 試験結果

【表３】

【００２２】試験例３吸湿性試験 (1) 試験方法試料 1. ＤＳＧのβ型結晶２ｇファーマゾルＨ−１５２６ｇ以上２０個分とした。 2. ＤＳＧの凍乾品２ｇファーマゾルＨ−１５２６ｇ以上２０個分とした。ファーマゾルＨ−１５、２６ｇをビーカーに取り水浴中
で加熱熔融し、加温を止め攪拌しながら４０℃でＤＳＧ
のβ型結晶又は凍乾品２ｇを加えて充分に混和して均一
にし、坐剤型に注入、室温で放冷、冷蔵庫内で冷却、固
化して製した。上記調製した坐剤を２５°、７５％ＲＨ
条件下に保存し、重量増加率を測定した。

【００２３】(2) 試験結果

【表４】

【００２４】

【発明の効果】第２表に示す様に経口投与した場合や、
直腸へ水溶液を投与した場合又は水溶性基剤（マクロゴ
ール）の坐剤を投与した場合と比較して、本発明の坐剤
（ＤＳＧのβ型結晶を親油性基剤で坐剤としたもの）
は、ＤＳＧの高い血中濃度を得る事ができる。特に実施
例１の油脂性基剤を用いたものは対照例で最も血中濃度
の高い対照例１に比してもＣｍａｘで約３．５倍、ＡＵ
Ｃ0-8hr で約３倍と著しく高い血中濃度を示している。

【００２５】また第３表及び第４表に示すように、ＤＳ
Ｇのβ型結晶を用いた場合、ＤＳＧの凍結乾燥粉末を用
いた場合に比して、坐剤基剤中での安定性に優れ、かつ
坐剤の吸湿性も少ないことが判る。以上から明らかなよ
うに、本発明によれば、１５−デオキシスパガリンの高
い血中濃度を得ることができ、更には保存安定性がよ
く、吸湿性の少ない１５−デオキシスパガリン坐剤が提
供される。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/16 A61K 9/02 A61P 35/00 A61P 37/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】１５−デオキシスパガリン３塩酸塩β型
結晶及び常温固体の親油性基剤を含有する事を特徴とす
る１５−デオキシスパガリン坐剤。