[go: up one dir, main page]

JP3030087B2 - ２´−デオキシ−２´−フルオロコホルマイシンとその立体異性体 - Google Patents

２´−デオキシ−２´−フルオロコホルマイシンとその立体異性体

Info

Publication number
JP3030087B2
JP3030087B2 JP5509148A JP50914893A JP3030087B2 JP 3030087 B2 JP3030087 B2 JP 3030087B2 JP 5509148 A JP5509148 A JP 5509148A JP 50914893 A JP50914893 A JP 50914893A JP 3030087 B2 JP3030087 B2 JP 3030087B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
deoxy
fluoro
fluorocoformycin
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP5509148A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH06511062A (ja
Inventor
富雄 竹内
純夫 梅沢
修 土屋
良昭 高橋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Microbial Chemistry Research Foundation
Original Assignee
Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Microbial Chemistry Research Foundation filed Critical Microbial Chemistry Research Foundation
Priority to JP5509148A priority Critical patent/JP3030087B2/ja
Publication of JPH06511062A publication Critical patent/JPH06511062A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3030087B2 publication Critical patent/JP3030087B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/052—Imidazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F01—MACHINES OR ENGINES IN GENERAL; ENGINE PLANTS IN GENERAL; STEAM ENGINES
    • F01K—STEAM ENGINE PLANTS; STEAM ACCUMULATORS; ENGINE PLANTS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; ENGINES USING SPECIAL WORKING FLUIDS OR CYCLES
    • F01K23/00—Plants characterised by more than one engine delivering power external to the plant, the engines being driven by different fluids
    • F01K23/02—Plants characterised by more than one engine delivering power external to the plant, the engines being driven by different fluids the engine cycles being thermally coupled
    • F01K23/06—Plants characterised by more than one engine delivering power external to the plant, the engines being driven by different fluids the engine cycles being thermally coupled combustion heat from one cycle heating the fluid in another cycle
    • F01K23/10—Plants characterised by more than one engine delivering power external to the plant, the engines being driven by different fluids the engine cycles being thermally coupled combustion heat from one cycle heating the fluid in another cycle with exhaust fluid of one cycle heating the fluid in another cycle

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Combustion & Propulsion (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は新規な化合物として低毒性であり、またアデ
ノシン・デアミナーゼに対する強力な酵素阻害活性をも
ち且つリンパ性白血病及びリンパ腫の医療的処理に有用
である抗腫瘍活性を示し、更にホルマイシンＡの共存下
でグラム陰性菌に抗菌活性を示す２′−デオキシ−２′
−フルオロコホルマイシン及びその立体異性体に関す
る。
また、本発明は２′−デオキシ−２′−フルオロコホ
ルマイシン又はそれの立体異性体の合成に用いる新規な
中間体化合物として有用である２−デオキシ−２−フル
オロ−α，β−Ｄ−リボフラノシル・ハライド、及び２
−デオキシ−２−フルオロ−α，β−Ｄ−リボフラノシ
ル−又は−アラビノフラノシル・アジド、及び中間体と
して且つ抗菌剤として有用である２−デオキシ−２−フ
ルオロ−α，β−Ｄ−リボフラノシル又は−アラビノフ
ラノシル・アミンに関する。
さらに、本発明は新規な中間体化合物としての５−ア
ミノ−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リ
ボフラノシル又は−アラビノフラノシル）イミダゾール
−４−カルボン酸、並びに３−（２−デオキシ−２−フ
ルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル又は−アラビノフラノ
シル）−6,7−ジヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［1,3］ジ
アゼピン−８（3H）−オンに関する。
背景技術 アデノシン・デアミナーゼは哺乳動物の生体内に多く
存在する酵素であり、プリン合成およびサルベージ経路
でアデノシンからイノシンへの変換に関与するものであ
る。アデノシン・デアミナーゼはリンパ系細胞に多く存
在することが知られる。
コホルマイシン（coformycin）はアデノシン・デアミ
ナーゼ酵素に対して阻害活性をもつものであり、また抗
腫瘍活性をもつホルマイシンＡの作用を増強できるヌク
レオシド型抗生物質として知られる［例えば、特公昭45
−12278号公報及び「Journal of Antibiotics」A20巻22
7頁（1967）参照］。またコホルマイシンはホルマイシ
ンＡと共存すると、抗菌活性を示す。しかし、コホルマ
イシンは酸性条件の水溶液中では不安定である欠点を有
する（特公昭60−992号公報及び米国特許第4,151,374号
明細書参照）。
さらに、コホルマイシンと同一の分子骨格をもつ類縁
化合物としては２′−デオキシコホルマイシン（別名、
ペントスタチン）及び２′−クロロペントスタチンが知
られる［例えば、米国特許第4,713,372号，ドイツ特許
第2,517,596号，「J.Org.Chem.」50巻1651〜1656頁（19
85）及び「The Journal of Antibiotics」XXXVIII巻、1
0号、1344〜1349頁（1985年10月）参照］。
これらのコホルマイシン類縁化合物は、アデノシン・
デアミナーゼに対して阻害活性を有しており、この性質
に基づいて抗腫瘍活性をもつ、若しくは抗腫瘍剤又は抗
ウイルス剤として併用する時にその抗腫瘍剤又は抗ウイ
ルス剤の作用を持続、増大する生物学的活性をもつこと
が知られている［例えばSpiersらの論文「Remissions i
n hairy cell leukemia with pentostatin（２′−deox
ycoformycin）」（New Engl.J.Med.,316巻、825−830頁
（1987）に所載）;Daenenらの論文「Successful chemot
herapy with deoxycoformycin in adult T−cell lymph
oma−leukemia」（Brit.J.Haematol,58巻、723頁（198
4）に所載）;Yamaguchiらの論文「Clinical consequenc
es of 2′−deoxycoformycin treatment in patients w
ith refractory adult T−cell leukemia」（Leukemia
Res.,10巻、989−993頁（1986）に所載）;Cassらの論文
「Enhancement of9−β−Ｄ−arabinofuranosyladenine
cytotoxicity to mouse leukemia L1210 in vitro by
2′−deoxycoformycin」（Cancer Res.,36巻、1486−14
91頁（1976）に所載）;Wilsonらの論文「Purinogenic i
mmunodeficiency disease:Differential effects of de
oxyadenosine and deoxyguanosine on DNA synthesis i
n human T lymphoblasts）（J.Clin.Invest.,64巻、147
5−1484頁（1979）に所載）；及びHershfieldらの論文
「Apparent suicide inactivation of human lymphobla
st S−adenosylhomocysteine hydrolase by 2′−deoxy
adenosine and adenine arabinoside:A basis for dire
ct toxic effects of analogs of adenosine」（J.Bio
l.Chem.,254巻、22−25頁（1979）に所載）参照］。
特に２′−デオキシコホルマイシン（別名、ペントス
タチン）は、強いアデノシン・デアミナーゼ阻害活性を
有し、アデノシン・デアミナーゼを多く含むリンパ球系
細胞を特異的に障害する作用をもつので、急性リンパ性
白血病及び成人Ｔ細胞白血病の治療剤として試用されて
いる［「治療学」22巻、２号、71〜75頁（1989）及び小
野寺ら著「抗ウイルス剤」194〜195頁、学会出版センタ
ー発行（1991年２月20日初版）参照］。
しかしながら、コホルマイシン、並びに従来既知の前
記コホルマイシン類縁体は酸性の水溶液中では不安定で
あり、また哺乳類に対してかなり高い急性毒性を示すの
で、医薬として実際の使用に難点が多いことが知られ
る。
従って、アデノシン・デアミナーゼに対して強力な酵
素阻害活性をもち且つ酸性の水溶液中でも安定であり、
さらに低毒性の新規なコホルマイシン誘導体を提供する
ことが要望されている。
また別に、本発明者らは、先に、抗腫瘍活性をもつ７
−Ｏ−（2,6−ジデオキ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロ
ピラノシル）ダウノマイシノン又は−アドリアマイシノ
ンを合成することに成功し、これらの２′−フルオロ−
アンスラサイクリン誘導体は、対応の２′−ヨード、
２′−ブロモ又は２′−クロロ−アンスラサイクリン誘
導体に比べて酸性水溶液中で安定性が増強され且つ抗腫
瘍活性も増強されていることを知見している（特開昭62
−145097号公報及び欧州特願公開第230,013A1号明細書
参照）。２′−フルオロ−アンスラサイクリン誘導体の
上記の優れた性質は、その糖部分の２′位フルオロ置換
基が高い電気陰性度を有することに由ると推察される。
また、前記の２′−フルオロ−アンスラサイクリン誘導
体の合成に関連して、本発明者らは、各種の２−フルオ
ロ糖の合成に多くの経験と知見を得て来た。
コホルマイシンは次式（Ａ） で示される化合物であり、これの化学名は（8R）−３−
（β−Ｄ−リボフラノシル）−3,6,7,8−テトラヒドロ
イミダゾ［4,5−ｄ］［1,3］ジアゼピン−８−オールで
ある。コホルマイシンは９−β−Ｄ−リボフラノシルプ
リンから出発して合成できる（特公昭52−958号公報及
び「J.A.C.S.」96巻、4326頁（1974）参照）。
また、コホルマイシンの別の合成法としては、出発原
料として５−アミノ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カル
ボン酸を用い、これから多段階を経て３−（β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−6,7−ジヒドロイミダゾ「4,5−ｄ］
［1,3］ジアゼピン−８（3H）−オンを中間体として作
り、後者の中間体を還元することから成るコホルマイシ
ンの製造法も知られる（H.J.Thomasら；「Nucleosides
＆ Nucleotides」５巻４号431〜439頁（1986）参照）。
発明の開示 本発明者らは、前記の７−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−
２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシ
ノン及び−アドリアマイシノンに関する発明、並びに７
−Ｏ−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タ
ロピラノシル）アドリアマイシノンの14−Ｏ−アシル誘
導体に関する発明（特願昭61−288993号及びこれに対応
の欧州特願公開第275,431A1号明細書）で得られた経験
から見て、コホルマイシンの２′位の水酸基をフルオロ
基で取代えた化合物に相当する２′−デオキシ−２′−
フルオロコホルマイシンを合成できるならば、この２′
−デオキシ−２′−フルオロコホルマイシンはコホルマ
イシン及びペントスタチンに比べて酸性水溶液中での増
強された安定性をもち且つアデノシン・デアミナーゼに
対する酵素阻害活性も有することを予想した。
この予想に基づいて、本発明者らは、２′−デオキシ
−２′−フルオロコホルマイシンを合成する目的で種々
研究を行った。その結果、新規な化合物である3,5−ジ
−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−
及びβ−Ｄ−リボフラノシル・ブロマイドを合成し、こ
の化合物から多段工程を経て次式（Ｂ） で示される２′−デオキシ−２′−フルオロコホルマイ
シンを合成することに成功し、また第２の生成物として
次式（Ｃ） で示される２′−デオキシ−８−エピ−２′−フルオロ
コホルマイシンを合成することに成功した。
さらに、本発明者らは、既知化合物である3,5−ジ−
Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ
−アラビノフラノシル・ブロマイドから出発して多段工
程を経て次式（Ｄ） で示される２′−デオキシ−２′−エピ−２′−フルオ
ロコホルマイシンと次式（Ｅ） で示される２′−デオキシ−8,2′−ジエピ−２′−フ
ルオロコホルマイシンとを合成することに成功した。こ
れら式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）及び式（Ｅ）で示さ
れる４種のコホルマイシン−２′−フルオロ誘導体は新
規な化合物であることを確認し、またアデノシン・デア
ミナーゼに対して強力な酵素阻害活性を有することを見
出した。また、これらの新規な化合物はその強力なアデ
ノシン・デアミナーゼ阻害活性に基づいて、これをヒト
へ投与することにより急性リンパ系白血病を寛解し得る
ことも可能であると考えられる。
従って、第１の本発明によると、次の一般式（I a） ［式中、８位の水酸基は（Ｒ）又は（Ｓ）の立体配置を
もつ］で示される２′−デオキシ−２′−フルオロコホ
ルマイシン［式中、８位の水酸基が（Ｒ）の立体配置を
もつ場合］及び２′デオキシ−８−エピ−２′−フルオ
ロコホルマイシン［式中、８位の水酸基が（Ｓ）の立体
配置をもつ場合］からなる群から選ばれる化合物が提供
される。
また、第２の本発明によると、次の一般式（I b） ［式中、８位の水酸基は（Ｒ）又は（Ｓ）の立体配置を
もつ］で示される２′−デオキシ−２′−エピ−２′−
フルオロコホルマイシン［式中、８位の水酸基が（Ｒ）
の立体配置をもつ場合］及び２′−デオキシ−8,2′−
ジエピ−２′−フルオロコホルマイシン［式中、８位の
水酸基が（Ｓ）の立体配置をもつ場合］からなる群から
選ばれる化合物が提供される。
第１の本発明による２′−デオキシ−２′−フルオロ
コホルマイシンは無色の固体であり、比旋光度▲［α］
22 D▼＋12゜（c0.1,水）を示す。本物質はアデノシン・
デアミナーゼに対して酵素阻害活性を有し、また抗腫瘍
活性を有する。
また、第１の本発明による２′−デオキシ−８−エピ
−２′−フルオロコホルマイシンも無色の固体であり、
比旋光度▲［α］22 D▼−115゜（c0.09,水）を示す。本
物質はアデノシン・デアミナーゼに対して酵素阻害活性
を有し、また抗腫瘍活性を有する。
第２の本発明による２′−デオキシ−２′−エピ−
２′−フルオロコホルマイシンは、無色の固体であり、
比旋光度▲［α］27 D▼＋118゜（c0.05,水）を示す。本
物質はアデノシン・デアミナーゼに対して酵素阻害活性
を有し、また抗腫瘍活性を有する。
第２の本発明による２′−デオキシ−8,2′−ジエピ
−２′−フルオロコホルマイシンも無色の固体であり、
比旋光度▲［α］27 D▼−27゜（c0.1,水）を示す。本物
質はアデノシン・デアミナーゼに対して酵素阻害活性を
有し、また抗腫瘍活性を有する。
次に、第１及び第２の本発明による式（I a）及び（I
b）の物質の性質を試験する試験例を示す。
試験例１ 本例では、２′−デオキシ−２′−フルオロコホルマ
イシン（略号:FCF）;2′−デオキシ−８−エピ−２′−
フルオロコホルマイシン（略号:e−FCF）;2′−デオキ
シ−２′−エピ−２′−フルオロコホルマイシン（略
号:Ara−FCF）；及び２′−デオキシ−8,2′−ジエピ−
２′−フルオロコホルマイシン（略号:Ara−ｅ−FCF）
がアデノシン・デアミナーゼの酵素活性を阻害する作用
を有することを例証するために、アデノシン・デアミナ
ーゼ活性を50％阻害する前記４種の化合物の濃度（I
C50）を測定した。
アデノシン・デアミナーゼに対する供試化合物の阻害
活性は下記の通り試験した。
0.05M燐酸緩衝液（pH7.4）と供試化合物とアデノシン
・デアミナーゼ（全体として3.85単位/l）（EC3.5.4.4,
TypeVI、シグマ化学社製）を混合して25℃に５分間放置
してプレ−インキュベーションを行なった後、アデノシ
ン（0.0561μモル）を加えて全量1.50mlの混合物を調製
した。この反応混合物の光学密度（波長265nmで測定）
を経時的に測定して、光学密度の減少からアデノシン・
デアミナーゼに対する供試化合物のIC50値を算定した。
比較のため、コホルマイシン及びペントスタチンも同
じ方法で試験した。
上記の試験で得られた結果を次の表１に要約して示
す。
試験例２ 本例は、本発明による２′−デオキシ−２′−フルオ
ロコホルマイシン（FCF）と２′−デオキシ−２′−エ
ピ−２′−フルオロコホルマイシン（Ara−FCF）が塩酸
酸性の水溶液中（pH2）中でコホルマイシン及びペント
スタチンに比べて安定であることを例証する。
その試験法は下記の通りである。
塩酸酸性の水に供試化合物を溶解した水溶液（pH2）
を25℃に保持し、その水溶液から試料を経時的に取出し
て薄層シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。展開系
はアセトニトリル−0.2M塩化アンモニウム水溶液（3:
1）を用いた。薄層上の供試化合物のスポットはUV法、
濃硫酸呈色法、モリブデン酸アンモニウム−硫酸水溶液
試薬呈色法の併用により検出した。これにより、供試化
合物が塩酸酸性水溶液中で完全消失するのに要した時間
（時間）を判定した。比較のため、コホルマイシン及び
ペントスタチンも同じ方法で試験した。その結果を、次
の表２に要約して示す。
試験例３ 本例は、本発明による式（I a）の２′−デオキシ−
２′−フルオロコホルマイシン（FCF）及び２′−デオ
キシ−８−エピ−２′−フルオロコホルマイシン（ｅ−
FCF）並びに式（I b）の２′−デオキシ−２′−エピ−
２′−フルオロコホルマイシン（Ara−FCF）及び２′−
デオキシ−8,2′−ジエピ−２′−フルオロコホルマイ
シン（Ara−ｅ−FCF）がホルマイシンＡに大腸菌に対す
る抗菌力を発現させる作用を有することを示す。すなわ
ち、ホルマイシンＡは100mcg/mlの濃度では大腸菌に抗
菌活性を示さないが、式（I a）及び（I b）の本発明の
化合物が共存すると、ホルマイシンＡが大腸菌に対する
抗菌活性を発現されたことが次の試験で認められた。
本試験では、ホルマイシンＡの100mcg/mlを含む肉汁
寒天培地の表面に本発明化合物、即ちFCF、ｅ−FCF、Ar
a−FCF又はAra−ｅ−FCFを1mcg/mlの濃度で含む水溶液
の数滴をたらして該水溶液の円形の膜を作った。その
後、放置して本発明化合物が肉汁寒天層に浸透するよう
にさせた。次いで、大腸菌を培地表面の全体に接種して
約37℃で培養した。大腸菌は本発明化合物が浸透した培
地表面の部分の上だけは生育せずに阻止円が形成された
が、その他の培地表面領域では正常に発育したことが認
められた。
試験例４ 本例は、本発明による２′−デオキシ−２′−エピ−
２′−フルオロコホルマイシン（Ara−FCF）が既知アデ
ノシンデアミナーゼ阻害剤と比して低毒性であることを
示す。
マウスを供試動物とした急性毒性試験でAra−FCFを腹
腔内に投与した場合、100mg/kgの投与においても死に至
らなかった。
同様の急性毒性試験（静脈内投与）において、コホル
マイシンは12.5mg/kg投与で死に至り、またペントスタ
チンでは25mg/kg投与で体重の減少が認められている
（特開昭61−199797号公報参照）。
本発明による式（I a）及び式（I b］の化合物は、ア
デノシン・デアミナーゼ阻害活性を利用する抗腫瘍性化
合物として、あるいはアデノシン・デアミナーゼの影響
を受け易い抗腫瘍剤又は抗ウイルス剤の作用を持続、増
大させる化合物として有用である。また、アデノシン・
デアミナーゼの影響を受ける抗菌性化合物のための補助
剤として有用である。更に、式（I a）及び式（I b）の
本発明化合物は、それの安定なアデノシン・デアミナー
ゼ阻害活性をもつ故に、核酸代謝の解析及び核酸代謝に
関係する病因の解析に役立つ試薬としても有用である。
以下に、第１の本発明による一般式（I a）で表わさ
れる２′−デオキシ−２′−フルオロコホルマイシン及
び２′−デオキシ−８−エピ−２′−フルオロコホルマ
イシンの合成法を、メチル・３−デオキシ−３−フルオ
ロ−β−Ｄ−アロピラノシド［化合物（１）］から出発
して該合成法の諸工程１〜19を簡略に示す下記の合成工
程チャート（Ａ）を参照して説明する。
合成工程チャート（Ａ）：− 但し、上記の合成工程チャート（Ａ）において、Meは
メチル基、Bzはベンゾイル基、Acはアセチル基を表わ
す。
次に、合成工程チャート（Ａ）に示された工程１〜工
程19で行われる反応を説明する。
この工程１では、出発原料である既知の化合物
（１）、すなわちメチル・３−デオキシ−３−フルオロ
−β−Ｄ−アロピラノシドを塩酸水溶液中で加温下に加
水分解すると、１位のメチル基が脱離され、化合物
（２）、すなわち３−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−ア
ロピラノースが得られる。
工程２では、工程１で得た化合物（２）を酢酸にとか
し、四酢酸鉛で室温で酸化させると、前記３−デオキシ
−３−フルオロ−Ｄ−アロピラノースのα−グリコース
の酸化的開裂が起り、２位炭素原子がホルミル基にな
る。これにより酸化生成物として、２−デオキシ−２−
フルオロ−４−Ｏ−ホルミル−Ｄ−リボースが生成され
るが、これを酸性条件下に水溶液中で70〜90℃に加熱す
ると、脱Ｏ−ホルミル化が起り、これによって再び閉環
反応が行われて２−デオキシ−２−フルオロ−α，β−
Ｄ−リボフラノース［化合物（３）］が生成される。次
に工程３では、上記の化合物（３）を塩化水素−メタノ
ール中で室温でメタノールと反応させると、メチルグリ
コシド化が行われて、メチル・２−デオキシ−２−フル
オロ−α−Ｄ−リボフラノシド［化合物（４）］とメチ
ル・２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノ
シド［化合物（５）］との混合物が得られる。
工程４では、工程３で得られた化合物（４）、化合物
（５）の３位及び５位の水酸基をベンゾイル基で保護す
るために化合物（４），（５）の混合物をピリジン中で
室温で必要量の塩化ベンゾイルと反応させる。これによ
り、メチル・3,5−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ
−２−フルオロ−α−Ｄ−リボフラノシド［化合物
（６）］とそのβ−異性体［化合物（７）］との混合物
が得られる。工程５では、化合物（６），（７）の１位
メトキシ基をアセトキシル基と取代えるため、化合物
（６）及び（７）の混合物を硫酸の存在下に酢酸中で室
温にて無水酢酸でアセチル化にかける。これにより、3,
5−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ
−α−Ｄ−リボフラノシル・アセテート［化合物
（８）］とそのβ−異性性［化合物（９）］との混合物
が得られる。
工程６では、化合物（８），（９）の１位アセトキシ
ル基をブロモ基と取り代えるために、化合物（８）及び
（９）の混合物を塩素化炭化水素溶剤、例えばジクロロ
メタン中で酢酸の存在下に臭化水素と室温で反応させ
る。これにより、3,5−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオ
キシ−２−フルオロ−α−Ｄ−リボフラノシル・ブロマ
イド［化合物（10）］とそのβ−異性体［化合物（1
1）］との混合物が得られる。
工程７では、化合物（10），（11）の１位ブロモ基を
アジド基と取代えるために、化合物（10）及び（11）の
混合物をアセトニトリル又は適当な他の有機溶媒中でア
ジ化アルカリ金属、例えばアジ化ナトリウムと臭化テト
ラエチルアンモニウムの存在下に室温にて反応させる。
これにより、3,5−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ
−２−フルオロ−α−Ｄ−リボフラノシル・アジド［化
合物（12）］とそのβ−異性体［化合物（13）］との混
合物が得られる。
工程８では、工程７で得られたアジ化化合物（12），
（13）のアジド基をアミノ基へ還元するために、化合物
（12）及び（13）の混合物をジオキサン中で水素添加触
媒、例えばパラジウム黒の存在下に室温にて水素と反応
させることにより接触還元する。これによって、3,5−
ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−
α，β−Ｄ−リボフラノシル・アミン［化合物（14）］
が得られる。
工程９では、化合物（14）の１位アミノ基を５−アミ
ノ−４−エトキシカルボニル−１−イミダゾリル基に転
化するために、化合物（14）を塩素化炭化水素溶媒、例
えばジクロロエタン中で次式 で示されるエチル・Ｎ−（α−シアノ−α−エトキシカ
ルボニルメチル）ホルムイミデート［D.H.Robinsonら；
「J.C.S.Perkin I」1715頁（1972）に記載の方法に準じ
て調製できる］と加熱還流下に反応させる。この反応
は、「J.C.S.Chem.Comm.」453頁〜455頁（1976）に記載
されるG.Mackenzieらの方法に準じて実施できる。この
反応によって、５−アミノ−１−（3,5−ジ−Ｏ−ベン
ゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステ
ル［化合物（16）］とそのα−異性体［化合物（15）］
とが混合物として得られる。この混合物をシリカゲルカ
ラム・クロマトグラフィー（展開溶媒として酢酸エチル
−クロロホルムを使用）にかけると、β−異性体化合物
（16）を単離できる。
工程10では、工程９で単離された化合物（16）からベ
ンゾイル基及びエステル形成のエチル基を脱離させるた
めに、含水ジオキサン中で水酸化ナトリウムで化合物
（16）を加熱下に処理する。これにより、５−アミノ−
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）イミダゾール−４−カルボン酸［化合物（1
7）］が得られる。
工程11では、化合物（17）の糖部分の水酸基をアセチ
ル基で保護するため、化合物（17）をピリジンに懸濁し
て無水酢酸を室温で反応させる。これにより、５−アミ
ノ−１−（3,5−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ２−
フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４
−カルボン酸［化合物（18）］が生成される。
工程12では、化合物（18）をテトラヒドロフランにと
かし、氷冷下にN,N−ジメチルクロロホルミニウム・ク
ロライドを反応させる。これにより、１−（3,5−ジ−
Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−
リボフラノシル）−５−（ジメチルアミノメチレンアミ
ノ）イミダゾール−４−カルボニル・クロライド［化合
物（19）］が生成される。
工程13では、工程12で生成された化合物（19）を反応
液から分離することなく、ジアゾメタンと室温で反応さ
せる。これにより、化合物（19）の４−クロロカルボニ
ル基はジアゾアセチル基に転化し、１−（3,5−ジ−Ｏ
−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−４−ジアゾアセチル−５−（ジメチル
アミノメチレンアミノ）イミダゾール［化合物（20）］
が生成される。
工程14では、化合物（20）をジクロロメタン中で氷冷
下に塩化水素のジエチルエーテル溶液と反応させ、これ
により、化合物（20）の４−ジアゾアセチル基を４−ク
ロロアセチル基に転化させる。１−（3,5−ジ−Ｏ−ア
セチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−４−クロロアセチル−５−（ジメチルアミ
ノメチレンアミノ）イミダゾール［化合物（21）］が生
成される。
工程15では、化合物（21）のクロロ基をアジド基に転
化するために、化合物（21）をN,N−ジメチルホルムア
ミド中で室温でアジ化ナトリウムと反応させる。これに
より、１−（3,5−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−
２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−アジド
アセチル−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）イミ
ダゾール［化合物（22）］が生成される。
工程16では、化合物（22）からその糖部分の水酸基を
保護しているアセチル基を脱離させるため、化合物（2
2）のメタノールにとかし、ナトリウムメチラートのメ
タノール溶液で処理する。これにより、４−アジドアセ
チル−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ジメチルアミノメチレンアミノ）
イミダゾール［化合物（23）］が生成される。
工程17では、化合物（22）のアジド基をアミノ基に転
化するため、化合物（22）をメタノール中で水素添加触
媒、例えばパラジウム黒の存在下に室温で水素で接触還
元する。これにより、４−アミノアセチル−１−（２−
デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−
５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）イミダゾール
［化合物（24）］が生成される。
工程18では、化合物（24）をメタノールにとかし、ナ
トリウムメチラート−メタノール溶液で室温で処理す
る。これにより、化合物（24）のイミダゾール環上の置
換基が環化を起す。そして３−（２−デオキシ−２−フ
ルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−6,7−ジヒドロイ
ミダゾ［4,5−ｄ］［1,3］ジアゼピン−８（3H）−オン
［化合物（25）］が生成される。
工程19では、化合物（25）を含水メタノールにとか
し、水素化ホウ素ナトリウムで室温にて還元する。これ
により、化合物（25）のジアゼピン環上の８位ケトンが
還元されて水酸基に転化される。こうして最終の目的生
成物として（8R）−３−（２−デオキシ−２−フルオロ
−β−Ｄ−リボフラノシル）−3,6,7,8−テトラヒドロ
イミダゾ［4,5−ｄ］［1,3］ジアゼピン−８−オール、
即ち２′−デオキシ−２′−フルオロコホルマイシン
［化合物（26）］と（8S）−３−（２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−3,6,7,8−テト
ラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［1,3］ジアゼピン−８−
オール、即ち２′−デオキシ−８−エピ−２′−フルオ
ロコホルマイシン［化合物（27）］とが合成される。
更に、第２の本発明による一般式（I b）で表わされ
る２′−デオキシ−２′−エピ−２′−フルオロコホル
マイシンと２′−デオキシ−8,2′−ジエピ−２′−フ
ルオロコホルマイシンの合成法を、3,5−ジ−Ｏ−ベン
ゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−アラビ
ノフラノシル・ブロマイド［化合物（28）］から出発し
て該合成法の諸工程ａ〜ｍを簡略に示す下記の合成工程
チャート（Ｂ）を参照して説明する。この合成工程チャ
ート（Ｂ）でも、Bzはベンゾイル基、Acはアセチル基を
表わす。
合成工程チャートB:− 次に、合成工程チャート（Ｂ）に示された工程ａ〜工
程ｍで行われる反応を説明する。
この工程ａでは、出発原料である既知の化合物（2
8）、すなわち3,5−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ
−２−フルオロ−α−Ｄ−アラビノフラノシル・ブロマ
イドの１位ブロモ基をアジド基と取代えるために、化合
物（28）をアジ化ナトリウムと反応させる。この工程ａ
は合成工程チャート（Ａ）の工程７と同様に実施でき
る。これにより、3,5−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオ
キシ−２−フルオロ−α−Ｄ−アラビノフラノシル・ア
ジド［化合物（29）］とそのβ−異性体［化合物（3
0）］との混合物が得られる。
工程ｂでは、工程ａで得られたアジ化化合物（29），
（30）のアジド基をアミノ基へ還元する。このために、
工程ｂは合成工程チャート（Ａ）の工程８と同様に、化
合物（29），（30）の混合物をジオキサン中で水素添加
触媒、例えばパラジウム黒の存在下に室温にて水素と反
応させることにより接触還元する。これによって、3,5
−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−
α，β−Ｄ−アラビノフラノシル・アミン［化合物（3
1）］が得られる。
工程ｃでは、化合物（31）の１位アミノ基を５−アミ
ノ−４−エトキシカルボニル−１−イミダゾリル基に転
化するために、化合物（31）を塩素化炭化水素溶媒、例
えばジクロロエタン中で次式 で示されるエチル・Ｎ−（α−シアノ−α−エトキシカ
ルボニルメチル）ホルムイミデートと加熱還流下に反応
させる。この反応は、合成工程チャート（Ａ）の工程９
と同様に実施できる。
この反応によって、５−アミノ−１−（3,5−ジ−Ｏ
−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）イミダゾール−４−カルボン酸エ
チルエステル［化合物（33）］とそのα−異性体［化合
物（32）］とが混合物として得られる。この混合物をシ
リカゲルカラム・クロマトグラフィー（展開溶媒として
酢酸エチル−クロロホルムを使用）にかけると、β−異
性体化合物（33）を単離できる。
工程ｄでは、工程ｃで単離された化合物（33）からベ
ンゾイル基及びエステル形成のエチル基を脱離されるた
めに、含水ジオキサン中で水酸化ナトリウムで化合物
（33）を加熱下に処理する。この処理は合成工程チャー
ト（Ａ）の工程10と同様に行い得る。これにより、５−
アミノ−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）イミダゾール−４−カルボン酸
［化合物（34）］が得られる。
工程ｅでは、化合物（34）の糖部分の水酸基をアセチ
ル基で保護するため、化合物（34）をピリジンに懸濁し
て無水酢酸を室温で反応させる。このアセチル化反応は
合成工程チャート（Ａ）の工程11と同様に実施できる。
これにより、５−アミノ−１−（3,5−ジ−Ｏ−アセチ
ル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル）イミダゾール−４−カルボン酸［化合物（3
5）］が生成される。
工程ｆでは、化合物（35）をテトラヒドロフランにと
かし、氷冷下にN,N−ジメチルクロロホルミニウム・ク
ロライドを反応させる。この反応は合成工程チャート
（Ａ）の工程12と同様に実施できる。これにより、１−
（3,5−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオ
ロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（ジメチルア
ミノメチレンアミノ）イミダゾール−４−カルボニル・
クロライド［化合物（36）］が生成される。
工程ｇでは、工程ｆで生成された化合物（36）を反応
液から分離することなく、ジアゾメタンと室温で反応さ
せる。この反応は合成工程チャート（Ａ）の工程13と同
様に実施できる。これにより、化合物（36）の４−クロ
ロカルボニル基はジアゾアセチル基に転化し、１−（3,
5−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−
β−Ｄ−アラビノフラノシル）−４−ジアドアセチル−
５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）イミダゾール
［化合物（37）］が生成される。
工程ｈでは、化合物（37）をジクロロメタン中で氷冷
下に塩化水素のジエチルエーテル溶液と反応させ、これ
により、化合物（37）の４−ジアゾアセチル基を４−ク
ロロアセチル基に転化させる。この転化反応は合成工程
チャート（Ａ）の工程14と同様に実施できる。これによ
り１−（3,5−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−４−クロロ
アセチル−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）イミ
ダゾール［化合物（38）］が生成される。
工程ｉでは、化合物（38）のクロロ基をアジド基に転
化するために、化合物（38）をN,N−ジメチルホルムア
ミド中で室温でアジ化ナトリウムと反応させる。この反
応は合成工程チャート（Ａ）の工程15と同様に実施でき
る。これにより、１−（3,5−ジ−Ｏ−アセチル−２−
デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−４−アジドアセチル−５−（ジメチルアミノメチ
レンアミノ）イミダゾール［化合物（39）］が生成され
る。
工程ｊでは、化合物（39）からその糖部分の水酸基を
保護しているアセチル基を脱離させるため、化合物（3
9）をメタノールにとかし、ナトリウムメチラートのメ
タノール溶液で処理する。この反応は合成工程チャート
（Ａ）の工程16と同様に実施できる。これにより、４−
アジドアセチル−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−
β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（ジメチルアミノ
メチレンアミノ）イミダゾール［化合物（40）］が生成
される。
工程ｋでは、化合物（40）のアジド基をアミノ基に転
化するため、化合物（40）をメタノール中で水素添加触
媒、例えばパラジウム黒の存在下に室温で水素で接触還
元する。この還元は合成工程チャート（Ａ）の工程17と
同様に実施できる。これにより、４−アミノアセチル−
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）
イミダゾール［化合物（41）］が生成される。
工程ｌでは、化合物（41）をメタノールにとかし、ナ
トリウムメチラート−メタノール溶液で室温で処理す
る。これにより、化合物（41）のイミダゾール環上の置
換基が環化を起す。この環化反応は合成工程チャート
（Ａ）の工程18と同様に実施できる。そして３−（２−
デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−6,7−ジヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［1,3］ジア
ゼピン−８（3H）−オン［化合物（42）］が生成され
る。
工程ｍでは、化合物（42）を含水メタノールにとか
し、水素化ホウ素ナトリウムで室温にて還元する。この
還元は合成工程チャート（Ａ）の工程19と同様に実施で
きる。これにより、化合物（42）のジアゼピン環上の８
位ケトンが還元されて水酸基に転化される。こうして最
終の目的生成物として（8R）−３−（２−デオキシ−２
−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−3,6,7,8
−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［1,3］ジアゼピン
−８−オール、即ち２′−デオキシ−２′−エピ−２′
−フルオロコホルマイシン［化合物（43）］と（8S）−
３−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）−3,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ（4,5−
ｄ］［1,3］ジアゼピン−８−オール、即ち２′−デオ
キシ−8,2′−ジエピ−２′−フルオロコホルマイシン
［化合物（44）］とが合成される。
前記の合成工程チャート（Ａ）で示された合成方法に
おいて中間体として得られる3,5−ジ−Ｏ−ベンゾイル
−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−リボフラノシ
ル・ブロマイド〔化合物（10）〕及び3,5−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボ
フラノシル・ブロマイド〔化合物（11）〕は、これらを
夫々にメタノール中で触媒量のナトリウム・メチラート
の存在下に加溶媒分解すると、ベンゾイル基が脱離され
る。それによって、２−デオキシ−２−フルオロ−α−
及び−β−Ｄ−リボフラノシル・ブロマイドが生成され
る。そのブロモ基は他のハロ基と常法で置換できる。
これらハロ糖は新規な化合物であり、それらの３位及
び５位の水酸基を適当なヒドロキシル保護基、例えばア
セチル基又はベンゾイル基で保護して得られるＯ−保護
誘導体が一般式（I a）で表わされる２′−デオキシ−
２′−フルオロコホルマイシン又はその８−エピ異性体
の合成に前述の通り中間体として有用である。
上記のハロ糖は、次の一般式（II） （式中、Halは臭素、塩素又は沃素原子である）で示さ
れる２−デオキシ−２−フルオロ−α−及び−β−Ｄ−
リボフラノシル・ハライドとして表わし得る。
従って、一般式（II）で示される２−デオキシ−２−
フルオロ−α−及び−β−Ｄ−リボフラノシル・ハライ
ドが新規な化合物として提供される。
前記の合成工程チャート（Ａ）及び（Ｂ）で示された
合成方法において中間体として得られる3,5−ジ−Ｏ−
ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−リ
ボフラノシル・アジド〔化合物（12）〕及び3,5−ジ−
Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ
−リボフラノシル・アジド〔化合物（13）〕並びに3,5
−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−
α−Ｄ−アラビノフラシル・アジド〔化合物（29）〕及
び3,5−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フル
オロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル・アジド〔化合物
（30）〕は、これらを夫々にメタノール中又は含水ジオ
キサン中でナトリウム・メチラート又は水酸化ナトリウ
ムの存在下に加溶媒分解すると、ベンゾイル基が脱離さ
れる。それによって、２−デオキシ−２−フルオロ−α
−及び−β−Ｄ−リボフラノシル・アジド、並びに２−
デオキシ−２−フルオロ−α−及び−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル・アジドが生成される。
これら４種のアジド糖は新規な化合物であり、それら
の３位及び５位の水酸基を適当なヒドロキシル保護基、
例えばアセチル基又はベンゾイル基で保護して得られる
Ｏ−保護誘導体が一般式（I a）で表わされる２′−デ
オキシ−２′−フルオロコホルマイシン又はその８−エ
ピ異性体、若しくは一般式（I b）で表わされる２′−
デオキシ２′−エピ−２′−フルオロコホルマイシン又
はその８−エピ異性体の合成に前述の通り中間体として
有用である。
上記の４種のアジド糖は、次の一般式（III） （式中、Ｘ及びＸ′は夫々に水素原子又は弗素原子であ
る）で示される２−デオキシ−２−フルオロ−α−及び
−β−Ｄ−リボフラノシル・アジド（式中、Ｘは水素原
子でＸ′は弗素原子である場合）並びに２−デオキシ−
２−フルオロ−α−及び−β−Ｄ−アラビノフラノシル
・アジド〔式中、Ｘは弗素原子でＸ′は水素原子である
場合〕からなる群から選ばれる化合物として総括的に表
わし得る。
従って、一般式（III）で示される２−デオキシ−２
−フルオロ−α−及び−β−Ｄ−リボフラノシル・アジ
ド、並びに２−デオキシ−２−フルオロ−α−及び−β
−Ｄ−アラビノフラノシル・アジドからなる群から選ば
れる化合物が新規な化合物として提供される。
なお、式（III）のアジド糖は、細菌に対する抗菌活
性を100mcg/mlの濃度で示さないことが認められた。
更に、前記の合成工程チャート（Ａ）及び（Ｂ）で示
される合成方法で中間体として得られた3,5−ジ−Ｏ−
ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−α，β−Ｄ
−リボフラノシル・アミン〔化合物（14）〕及び3,5−
ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−
α，β−Ｄ−アラビノフラノシル・アミン〔化合物（3
1）〕は、１−アミノ基を保護後に夫々にこれらから適
当な手段でベンゾイル基を脱離させ且つアミノ保護基も
除去すると、新規な化合物として、２−デオキシ−２−
フルオロ−α，β−Ｄ−リボフラノシル・アミン及び２
−デオキシ−２−フルオロ−α，β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル・アミンを与え得る。これらのアミノ糖は、一般
式（III）で示される２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ
−リボフラノシル・アジド又は２−デオキシ−２−フル
オロ−Ｄ−アラビノフラノシル・アジドを直接に接触還
元することによっても得られる。
従って、次の一般式（IV） 〔式中、Ｘ及びＸ′は夫々に水素原子又は弗素原子であ
る〕で示される２−デオキシ−２−フルオロ−α，β−
Ｄ−リボフラノシル・アミン（式中、Ｘは水素原子で
Ｘ′は弗素原子である場合）及び２−デオキシ−２−フ
ルオロ−α，β−Ｄ−アラビノフラノシル・アミン（式
中、Ｘは弗素原子でＸ′は水素原子である場合）からな
る群から選ばれる化合物が新規な中間体化合物として提
供される。
なお、一般式（IV）の化合物に包含される２−デオキ
シ−２−フルオロ−α，β−Ｄ−リボフラノシル・アミ
ン及び２−デオキシ−２−フルオロ−α，β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル・アミンは、或る種の細菌に対して抗菌
活性を示した。すなわち、これら化合物の細菌に対する
最低生育阻止濃度（MIC,mcg/ml）を標準的な倍数希釈法
で測定する試験を行った。その試験結果を次表に示す。
また、前記の合成工程チャート（Ａ）及び（Ｂ）で示
される合成方法で中間体として得られる５−アミノ−１
−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノ
シル）イミダゾール−４−カルボン酸〔化合物（17）〕
及び５−アミノ−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−
β−Ｄ−アラビノフラノシル）イミダゾール−４−カル
ボン酸〔化合物（34）〕は新規な化合物であり、上記の
合成法に有用な中間体である。
従って、新規な中間体化合物として、次の一般式
（Ｖ） 〔式中、Ｘ及びＸ′は夫々に水素原子又は弗素原子であ
る〕で示される５−アミノ−１−（２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４
−カルボン酸（式中、Ｘは水素原子でＸ′は弗素原子で
ある場合）及び５−アミノ−１−（２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）イミダゾール
−４−カルボン酸（式中、Ｘは弗素原子でＸ′は水素原
子である場合）からなる群から選ばれる化合物が提供さ
れる。
更にまた、上記の合成工程チャート（Ａ）及び（Ｂ）
で示される合成方法で中間体として得られる３−（２−
デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−
6,7−ジヒドロイミダゾ〔4,5−ｄ〕〔1,3〕ジアゼピン
−８（3H）−オン〔化合物（25）〕及び３−（２−デオ
キシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−
6,7−ジヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［1,3］−ジアゼピ
ン−８（3H）−オン〔化合物（42）〕は新規な化合物で
ある。これらは、還元すると、第１の本発明による一般
式（I a）の化合物又は第２の本発明による一般式（I
b）の化合物を生成する中間体として有用である。
それ故、第３の本発明によると、次の一般式（VI） 〔式中、Xaが水素でXbが弗素原子であるか、あるいはXa
が弗素でXbが水素原子である〕で示される３−（２−デ
オキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル又は−
アラビノフラノシル）−6,7−ジヒドロイミダゾ［4,5−
ｄ］［1,3］ジアゼピン−８（3H）−オンが提供され
る。
発明を実施するための最良の形態 以下に、本発明を実施例1,2及び３について具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
ない。
実施例１ （１）メチル・３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−
アロピラノシド［化合物（１）］から３−デオキシ−３
−フルオロ−Ｄ−アロピラノース［化合物（２）］の合
成 メチル・３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−アロ
ピラノシド［化合物（１）］；この化合物はPeter J.Ca
rdら「J.Org.Chem.,」48巻、4734−4743頁（1983）に記
載」の24.5gを6M塩酸500mlに溶解し、70℃にて８時間放
置した（加水分解反応）。反応液を濃縮し、得られたシ
ロップを水400mlに溶解した。その溶液にダウエックス
１×２（OH-型）イオン交換樹脂（100〜200メッシュ）
〜800mlを加えて中和を行なった後、濾過し、濾液を濃
縮して表題の化合物（２）の22.1gを無色シロップとし
て得た。収率97％。19 F−NMRスペクトル（重ジメチルスルホキシド中、フレ
オン11内部標準） δ −212.8（ddd,J＝30,33,54Hz） −215.3（dt。Ｊ＝32,32,54Hz） 本物質をメタノール−クロロホルムの混液より結晶化
し、無色結晶を得た。mp.120.5〜122.5℃。
元素分析 実測値 Ｃ 39.55％,H 6.09％,F 10.42％ C6H11FO5としての 計算値 Ｃ 39.56％,H 6.09％,F 10.43％。
（２）メチル・２−デオキシ−２−フルオロ−α−及び
−β−Ｄ−リボフラノシド［化合物（４）及び化合物
（５）］の合成 前項（１）で得た化合物（２）の15.2gを酢酸450mlに
溶解し、ここに四酢酸鉛38.8gを加え、室温にて30分間
反応せしめた。α−グリコールの酸化開裂が起った。つ
いで、反応液に水80mlを加え、90℃にて24時間放置して
脱Ｏ−ホルミル化せしめた。化合物（３）として生成さ
れた２−デオキシ−２−フルオロ−α，β−Ｄ−リボフ
ラノースを含む反応液を濃縮して得られたシロップをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系；メタノー
ル−酢酸エチル,1:5）にて精製し、シロップ状の物質1
2.6gを得た。
続いて、本シロップを0.5M塩化水素−メタノール溶液
260mlに溶解し、室温にて３日間放置し、メチルグリコ
シド化を行なった。反応液に、ダウエックス１×２（OH
-型）イオン交換樹脂（100〜200メッシュ）を加えて中
和した後、濾過し、濾液を濃縮して表題の化合物
（４）、（５）の混合物［化合物（４）：（５）＝約1:
17］の12.2gを無色固体として得た。収率88％。
化合物（４）、（５）の分離はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［展開系；酢酸エチル−トルエン,4:1）
にて容易になされ、化合物（４）（α−異性体）を無色
シロップとして、また化合物（５）（β−異性体）を、
無色針状結晶として得た。
化合物（４）（α−異性体）： ▲［α］25 D▼＋149゜（c1,メタノール）1 H−NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標準） δ1.74（1H,dd,OH−５）、 2.72（1H,dd,JOH−3,F＝2Hz,OH−３）、 3.51（3H,s,OCH3）、 4.84（1H,ddd,J2,F＝51Hz,H−２）、 5.07（1H,d,J1,2＝4Hz,H−１）19 F−NMRスペクトル（重クロロホルム中、フレオン11内
部標準） δ−217.9（slightly br d,J＝51Hz） 元素分析 実測値 Ｃ 43.06％,H 6.64％,F 11.46％ C6H11FO4としての 計算値 Ｃ 43.37％,H 6.67％,F 11.44％。
化合物（５）（β−異性体）： mp.85.5〜86.0℃（クロロホルム−ｎ−ヘキサンから再
結晶後） ▲［α］24 D▼−70゜（c1,クロロホルム）1 H−NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標準） δ2.00（1H,dd,OH−５） 2.20（1H,dd,JOH−3,F＝3Hz,OH−３） 3.43（3H,s,OCH3） 4.78（1H,dd,J2,F＝54Hz,H−２） 5.02（1H,d,J1,F＝11Hz,H−１）19 F−NMRスペクトル（重クロロホルム中、フレオン11内
部標準） δ −210.9（dddd,J＝3,11,23,54Hz） 元素分析 実測値 Ｃ 43.61％,H 6.68％,F 11.46％ C6H11FO4としての 計算値 Ｃ 43.37％,H 6.67％,F 11.44％。
なお、J.F.Codington,I.L.Doerr,and,J.J.Fox,「Carb
ohydr.Res.」,1巻,455−466頁（1966）に別法によるメ
チル・２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−リボフラノシ
ドの記載がある。
（３）メチル・3,5−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキ
シ−２−フルオロ−α−及び−β−Ｄ−リボフラノシド
［化合物（６）及び化合物（７）］の合成 前項（２）で得た化合物（４）、（５）の混合物の1
0.0gをピリジン200mlに溶解し、塩化ベンゾイル17.5ml
を加え室温にて30分間放置した。反応液に少量の水を加
えた後、濃縮し、得られたシロップをクロロホルムで抽
出し、このクロロホルム溶液を５％硫酸水素カリウム水
溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して表題の化
合物（６）、（７）の混合物22.3gを無色結晶として得
た。収率99％。
本結晶のトルエン−ｎ−ヘキサンよりの再結晶化によ
り、無色針状結晶の化合物（７）（β−異性体）を得
た。
化合物（７）（β−異性体）： mp.88−89℃ ▲［α］21 D▼＋31゜（c1,クロロホルム）1 H−NMRスペクトル（重ベンゼン中、TMS内部標準） δ4.83（1H,d,J1,F＝10Hz,H−１） 5.07（1H,dd,J2,F＝53Hz,H−２） 元素分析 実測値 Ｃ 64.12％,H 5.19％,F 5.17％ C20H19FO6としての 計算値 Ｃ 64.17％,H 5.12％,F 5.08％。
なお、「J.F.Codington,I.L.Doerr,and,J.J.Fox,「Ca
rbohydr.Res.」,1巻,455−466頁（1966）」にメチル・
3,5−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオ
ロ−Ｄ−リボシドのmp.についてのみ記載があるのが認
められる。
（４）3,5−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−
フルオロ−α−及び−β−Ｄ−リボフラノシル・アセテ
ート［化合物（８）及び（９）］の合成 前項（３）で得た化合物（６）及び（７）の混合物の
2.07gを酢酸30mlに溶解し氷冷下、ここに無水酢酸2ml、
硫酸0.2mlを加え、室温にて一晩放置した。反応液を氷
冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液400mlに加え、生
じた不溶物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム溶液
を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濃縮し
て淡黄色シロップを得た。
本シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開系；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン,1:3）にて精製
し、表題の化合物（８）及び（９）の混合物2.18gを無
色固体として得た。収率98％。1 H−NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標
準）；化合物（８）：（９）＝約1:6 δ1.96〔3H,s,化合物（９）のAc〕 2.19〔3H,s,化合物（８）のAc〕 6.38〔1H,d,J1,F＝10.5Hz,化合物（９）のＨ−１〕 6.53〔1H,dd,J1,2＝4,J1,F＝2Hz,化合物（８）のＨ−１〕 上記固体のエーテル−ｎ−ヘキサンよりの結晶化によ
り、無色結晶の化合物（９）を得た。
化合物（９）（β−異性体）： mp.105〜106.5℃ ▲［α］22 D▼＋34゜（c1,クロロホルム） 元素分析 実測値 Ｃ 62.83％,H 4.76％,F 4.52％ C21H19FO7としての 計算値 Ｃ 62.68％,H 4.76％,F 4.72％。
（５）3,5−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−
フルオロ−α−及び−β−Ｄ−リボフラノシル・ブロマ
イド［化合物（10）及び（11）］の合成 前項（４）で得た化合物（８）及び（９）の混合物の
3.18gをジクロロメタン60mlに溶解し30％臭化水素−酢
酸6mlを加えて室温にて一晩反応せしめた。反応液を濃
縮し、残存した少量の酢酸はトルエンとの共沸を行なっ
て除去し、表題の化合物（10）及び（11）の混合物3.31
gを淡黄色シロップとして得た。粗収率99％。1 H−NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標準）
化合物（10）：（11）＝約1:6 δ5.17〔1H,ddd,J2,F＝51Hz,化合物（10）のＨ−２〕 5.62〔1H,dd,J2,F＝54Hz,化合物（11）のＨ−２〕 6.52〔1H,d,J1,F＝12Hz,化合物（11）のＨ−１〕 6.71〔1H,d,J1,2＝45Hz,化合物（10）のＨ−１〕 上記シロップをトルエン−ｎ−ヘキサン混液から結晶
化を行ない、無色針状結晶の化合物（11）（β−異性
体）を得た。
化合物（11）（β−異性体）： mp.92〜93.5℃ ▲［α］22 D▼−25゜（c1,クロロホルム） 元素分析 実測値 Ｃ 53.89％,H3.84％,Br18.78％,F4.65％ C19H16BrFO5としての 計算値 Ｃ 53.92％,H3.81％,Br18.88％,F4.49％。
（６）3,5−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−
フルオロ−α−及び−β−Ｄ−リボフラノシル・アジド
［化合物（12）及び化合物（13）］の合成 前項（５）で得た化合物（10）、（11）の混合物の2.
02gをアセトニトリル40mlに溶解し、ここにアジ化ナト
リウム476mg、及び臭化テトラエチルアンモニウム1.03g
を加え攪拌しつつ室温にて５時間反応せしめた。反応液
を少量まで濃縮し、ここにクロロホルムを加えて希釈
し、このクロロホルム溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し、濃縮して表題の化合物（12）及び（13）
の混合物［（12）：（13）＝12:1］の1.80gを無色シロ
ップとして得た。収率98％。
本シロップのシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開系；クロロホルム）による分離により、無色シロ
ップの化合物（12）及び無色針状結晶の化合物（13）を
得た。
化合物（12）（α−異性体）： ▲［α］23 D▼＋150゜（c1,クロロホルム） IR:2120cm-1（N3）1 H−NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標準） δ5.26（1H,ddd,J2,F＝52Hz,H−２） 5.46（1H,dd,J1,24,J1,F＝Hz,H−１）19 F−NMRスペクトル（重クロロホルム中、フレオン11内
部標準） δ−212.6（ddd） 元素分析 実測値 C59.22％,H4.21％,F4.78％,N10.68％ C19H16FN3O5としての 計算値 C59.22％,H4.19％,F4.93％,N10.90％。
化合物（13）（β−異性体）： mp.64−65℃（ｎ−ヘキサンから再結晶後） ▲［α］23 D▼−107゜（c1,クロロホルム） IR:2120cm-1（N3）1 H−NMRスペクトル（重クロロホルム中,TMS内部標準） δ5.09（1H,dd,J2,F＝53Hz,H−２） 5.66（1H,d,J1,F＝13Hz,H−１）19 F−NMRスペクトル（重クロロホルム中、フレオン11内
部標準） δ−205.8（ddd） 元素分析 実測値 Ｃ 59.20％,H 4.21％,F 4.70％， Ｎ 11.02％ C19H16FN3O5としての 計算値 Ｃ 59.22％,H 4.19％,F 4.93％， Ｎ 10.90％。
（７）エチル・５−アミノ−１−（3,5−ジ−Ｏ−ベン
ゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−及び−β−
Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボキシレ
ート［化合物（15）及び（16）］の合成 前項（６）で得られた化合物（12）及び（13）の混合
物の1.16gをジオキサン25mlに溶解し、パラジウム黒を
触媒として室温にて水素を吹き込み、１時間接触還元し
た。生成されたグリコシルアミン化合物（14）を含む反
応液を濾過後、濾液を約1/2量まで濃縮し、ここにクロ
ロホルム200mlを加えて希釈した。この溶液を無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、濃縮してグリコシルアミン化合
物（14）の無色シロップを得た。
本シロップをジクロロエタン10mlに溶解し、ここにエ
チル・Ｎ−（α−シアノ−α−エトキシカルボニルメチ
ル）ホルムイミデート550mgをジクロロエタン5mlに溶解
した溶液を加え、１時間加熱還流せしめた。反応液を濃
縮して得られたシロップをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開系；酢酸エチル−クロロホルム,1:2）に
て分離精製して、表題の化合物（15）の180mgを無色固
体として得た。また化合物（16）の285mgを無色結晶と
して得た。化合物（12）、（13）の混合物に基づく収
率；化合物（15）:12％；化合物（16）:19％。
化合物（15）（α−異性体）： ▲［α］22 D▼＋47゜（c1,クロロホルム）1 H−NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標準） δ1.36（3H,t,−CH2CH3） 4.33（2H,q,−CH2CH3） 5.30（2H,s,−NH2） 5.56（1H,dt,J２′,F＝52.5Hz,H−２′） 6.11（1H,dd,J１′,2′＝3.5,J１′,F＝16Hz,H−
１′） 元素分析 実測値 Ｃ 60.47％,H 4.95％,F 3.79％， Ｎ 8.46％ C25H24FN3O7としての 計算値 Ｃ 60.36％,H4.86％,F 3.82％， Ｎ 8.45％。
化合物（16）（β−異性体）： mp.165.5−166.5℃（トルエン−ｎ−ヘキサンから再結
晶後） ▲［α］24 D▼−45゜（c1,クロロホルム）1 H−NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標準） δ1.37（3H,t,−CH2CH3） 4.32（2H,q,−CH2CH3） 5.14（2H,s,−NH2） 5.62（1H,ddd,J２′,F＝52.5Hz,H−２′） 5.89（1H,dd,J１′,2′＝4,J１′,F＝15Hz,H−
１′） 7.18（1H,s,H−２） 元素分析 実測値 Ｃ 60.27％,H 5.12％,F 3.54％， Ｎ 8.49％ C25H24FN3O7としての 計算値 Ｃ 60.36％,H 4.86％,F 3.82％， Ｎ 8.45％。
（８）５−アミノ−１−（3,5−ジ−Ｏ−アセチル−２
−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）
イミダゾール−４カルボン酸［化合物（18）］の合成 前項（７）で得た化合物（16）の312mgを0.6M水酸化
ナトリウム水−ジオキサン（1:1）の混液18mlに溶解
し、80℃にて１時間反応せしめ、脱ベンゾイル化及び脱
エチルエステル化を行なった。反応液を1M塩酸で中和し
た後、ジエチルエーテルにて洗浄し、水溶液を濃縮して
化合物（17）を含む残渣460mgを得た。
本残渣をピリジン8mlに懸濁させ、氷冷下に無水酢酸4
mlを加え室温にて30分間放置し、水酸基のアセチル化を
行なった。反応液を濃縮して得られた残渣をクロロホル
ム抽出し、濾過後、濾液を少量まで濃縮し、ジエチルエ
ーテルを加え生じた沈殿を集めて、表題の化合物（18）
の133mgを得た。収率60％。
（９）１−（3,5−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−
２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ジアゾ
アセチル−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）イミ
ダゾール［化合物（20）］の合成 前項（８）で得た化合物（18）の62mgをテトラヒドロ
フラン3mlに溶解し、氷冷下にN,N−ジメチルクロロホル
ミニウム・クロライド90mgを加え、同温度にて30分間攪
拌し、クロロ化及びN,N−ジメチルアミノメチレン化を
行なった。これにより、化合物（19）が生成される。つ
いで、化合物（19）を含む反応液を0.2Mジアゾメタン−
ジエチルエーテル溶液20mlに加え室温にて１時間反応せ
しめた。反応液を濾過し、濾液を濃縮して表題の化合物
（20）のシロップ、55mgを得た。収率75％。1 H−NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標準） δ 2.13,2.15（3H×2,s×2,As×２）、 3.05,3.14［3H×2,s×2,N（CH3）２］、 5.44（1H,ddd,H−２′）、6.02（1H,dd,H−
１′） 6.24（1H,s,CHN2）、7.36（1H,s,H−２）、 9.03（1H,s,CH＝Ｎ）。
（10）１−（3,5−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−
２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−クロロ
アセチル−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）イミ
ダゾール［化合物（21）］の合成 前項（９）で得た化合物（20）の21.8mgをジクロロメ
タン1mlに溶解し、５℃にて1.25M塩化水素−ジエチルエ
ーテル溶液0.05mlを加え、同温度にて一晩反応をせしめ
た。反応液を水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、濃縮して表題の化合物（21）のシロップの18.0
mgを得た。収率81％。
（11）１−（3,5−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−
２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−アジド
アセチル−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）イミ
ダゾール［化合物（22）］の合成 前項（10）で得た化合物（21）の177mgを、N,N−ジメ
チルホルムアミド3.5mlに溶解し、アジ化ナトリウム80m
gを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を濃縮して
得られた残渣をクロロホルムにて抽出し、クロロホルム
溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮し
て表題の化合物（22）のシロップを153mg得た。収率85
％。1 H−NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標準） δ 2.13,2.16（3H×2,s×2,Ac×２）、 3.07,3.18〔3H×2,s×2,N（CH3）２〕、 4.58（2H,s,CH2N3）、5.40（1H,dd,H−２′）、 6.03（1H,d,H−１′）、7.40（1H,s,H−２）、 9.10（1H,s,CH＝Ｎ）。
（12）４−アジドアセチル−１−（２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（ジメチル
アミノメチレンアミノ）イミダゾール［化合物（23）］
の合成 前項（11）で得た化合物（22）の130mgをメタノール6
mlに溶解し、0.2Mナトリウムメチラート−メタノール溶
液0.5mlを加え、室温にて、30分間放置した。反応液
に、アンバーライトCG−120（H+型）イオン交換樹脂（1
00−200メッシュ）を加えて中和後、濾過し、濾液を濃
縮して得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し、不
溶の表題の化合物（23）の63mgを得た。収率60％。
（13）４−アミノアセチル−１−（２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（ジメチル
アミノメチレンアミノ）イミダゾール［化合物（24）］
の合成 前項（12）で得た化合物（23）の52mgをメタノール6m
lに溶解し、この溶液にパラジウム黒を触媒として水素
を吹き込み、30分間室温で接触還元した。反応液を濾過
後、濾液を濃縮し、得られた固体を酢酸エチルにて洗浄
し、不溶の表題の化合物（24）の43mgを得た。収率89
％。
（14）３−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−6,7−ジヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］
［1,3］ジアゼピン−８（3H）−オン［化合物（25）］
の合成 前項（13）で得られた化合物（24）の20mgをメタノー
ル0.4mlに溶解し、0.2Mナトリウムメチラート−メタノ
ール溶液0.4mlを加え、室温にて一晩放置した。反応液
にドライアイスを加えて中和した後、濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系；
クロロホルム−メタノール,4:1）にて精製し、表題の化
合物（25）の無色固体の6.2mgを得た。収率36％。1 H−NMRスペクトル（重ジメチルスルホキシド中、TMS内
部標準） δ 3.78（2H,s,COCH2）、5.15（1H,dt,H−２′）、 6.15（1H,dd,H−１′）、7.48（1H,s,H−５）、 7.94（1H,s,H−２）。
（15）２′−デオキシ−２′−フルオロコホルマイシン
［化合物（26）］、及び２′−デオキシ−８−エピ−
２′−フルオロコホルマイシン（化合物（27）］の合成 前項（14）で得た化合物（25）の2.2mgを水−メタノ
ール（1:1）の混液0.08mlに溶解し、この溶液に水素化
ホウ素ナトリウム0.3mgを加えて、室温にて15分間放置
した。反応液にドライアイスを加えて、過剰の試薬を分
解した後、この溶液ごと逆相カラム（YMC−PACK S−343
I−15ODS）を用いた分取高速液体クロマトグラフィー
（移動相；水−メタノール,4:1）にかけて、生成物の分
離、精製を行なった。
化合物（26）（ｋ′＝0.7），化合物（27）（ｋ′＝
0.9）の順序で溶出が起り、各々の溶出液を凍結乾燥し
て表題の化合物（26）の無色固体の0.6mg（収率27％）
及び化合物（27）の無色固体の0.6mg（収率27％）を得
た。
化合物（26）は次の物性を示した：− ▲［α］22 D▼＋12゜（c0.1,水）1 H−NMRスペクトル（重水中、TMS内部標準） δ 3.38（1H,d,H−7a）、3.50（1H,dd,H−7b）、 3.81（1H,dd,H−５′ａ）、3.95（1H,dd,H−５′
ｂ）、 4.19（1H,broad,H−４′）、4.50（1H,ddd,H−
３′）、 5.14（1H,d,H−８）、5.33（1H,ddd,H−２′）、 6.17（1H,dd,H−１′）、7.20（1H,s,H−５）、 7.65（1H,s,H−２）。
Ｊ１′,2′＝2.5,J２′,3′＝4.5,J３′,4′＝7.5,J
４′,5′ａ＝4,J４′,5′ｂ＝2.5,J５′a,5′ｂ＝13,J
7a,7b＝13.5,J7b,8＝4,J１′,F＝18,J２′,F＝53,J
３′,F＝19Hz。
化合物（27）は次の物性を示した：− ▲［α］22 D▼−155゜（c0.09,水）1 H−NMRスペクトル（重水中、TMS内部標準） δ 3.38（1H,d,H−7a）、3.50（1H,dd,H−7b）、 3.80（1H,dd,H−５′ａ）、3.94（1H,dd,H−５′
ｂ）、 4.19（1H,broad,H−４′）、4.52（1H,ddd,H−
３′）、 5.14（1H,d,H−８）、5.37（1H,ddd,H−２′）、 6.17（1H,dd,H−１′）、7.20（1H,s,H−５）、 7.65（1H,s,H−２）。
Ｊ１′,2′＝2.5,J２′,3′＝4.5,J３′,4′＝7,J
４′,5′ａ＝4,J４′,5′ｂ＝2.5,J５′a,5′ｂ＝13,J
7a,7b＝13.5,J7b,8＝4,J１′,F＝18,J２′,F＝53,J
３′,F＝18.5Hz。
実施例２ （１）3,5−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−
フルオロ−α−及び−β−Ｄ−アラビノフラノシル・ア
ジド［化合物（29）及び（30）］の合成 3,5−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フル
オロ−α−Ｄ−アラビノフラノシル・ブロマイド［化合
物（28）；この化合物はC.H.Tannら、「J.Org.Chem.」5
0巻、3644−3647頁（1985）に記載］の11.4gをアセトニ
トリル230mlに溶解した。その溶液にアジ化ナトリウム
2.64g及び臭化テトラエチルアンモニウム5.80gを加え、
攪拌しつつ室温にて２時間反応せしめた。
反応液を少量まで濃縮し、ここにクロロホルムを加え
て希釈し、このクロロホルム溶液を水洗後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し濃縮して表題の化合物（29）及び（3
0）の混合物［（29）：（30）＝1.4:1］の無色シロップ
の10.2gを得た。収率98％。本シロップのシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開系；酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン,1:4）による分離により、無色シロップの化合物
（29）及び無色針状結晶の化合物（39）を得た。
化合物（29）（α−異性体）： ▲［α］23 D▼＋150゜（cl,クロロホルム） IR:2110cm-1（N3）1 H−NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMR内部標準） δ 5.05（1H,d,J2,F＝49.5Hz,H−２）、 5.76（1H,d,J1,F＝12.5Hz,H−１）。19 F−NMRスペクトル（重クロロホルム中、フレオン11内
部標準） δ −187.6（ddd） 元素分析 実測値 Ｃ 59.56％,H 4.45％,F 5.32％， Ｎ 11.22％ C19H16FN3O5としての 計算値 Ｃ 59.22％,H 4.19％,F 4.93％， Ｎ 10.90％。
化合物（30）（β−異性体）： mp.88−89℃（ｎ−ヘキサンから再結晶後） ▲［α］23 D▼−106゜（cl,クロロホルム） IR:2120cm-1（N3）1 H−NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標準,
19F−ブロードバンドデカップリング法） δ 5.23（1H,t,J1,2＝Ｊ2,3＝4Hz,H−２）、 5.32（1H,d,H−１）。19 F−NMRスペクトル（重クロロホルム中、フレオン11内
部標準） δ −202.5 元素分析 実測値 Ｃ 59.32％,H 4.20％,F 4.72％， Ｎ 11.04％ C19H16FN3O5としての 計算値 Ｃ 59.22％,H 4.19％,F 4.93％， Ｎ 10.90％。
（２）エチル・５−アミノ−１−（3,5−ジ−Ｏ−ベン
ゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−及び−β−
Ｄ−アラビノフラノシル）イミダゾール−４−カルボキ
シレート［化合物（32）及び（33）］の合成 前項（１）で得た化合物（29）及び（30）の混合物の
1.00gをジオキサン20mlに溶解し、この溶液にパラジウ
ム黒を触媒として室温にて水素を吹き込み、１時間、接
触還元した。反応液を濾過後、濾液を約1/2量まで濃縮
し、ここにクロロホルム200mlを加えて希釈した。この
溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮してグリコ
シルアミン化合物（31）の無色シロップを得た。本シロ
ップをジクロロエタン10mlに溶解し、エチル・Ｎ−（α
−シアノ−α−エトキシカルボニルメチル）ホルムイミ
デート500mgをジクロロエタン5mlに溶解した溶液を加
え、１時間加熱還流した。
反応液を濃縮して得られたシロップをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開系；酢酸エチル−クロロホ
ルム,1:2）にて分離・精製して表題の化合物（32）の29
8mgを無色結晶として、また化合物（33）の302mgを無色
固体として得た。
化合物（29），（30）の混合物に基づく収率：化合物
（32）23％，化合物（33）23％。
化合物（32）（α−異性体）： mp.176−177℃（クロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結
晶後） ▲［α］23 D▼＋41゜（cl,クロロホルム）1 H−NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標準） δ 1.38（3H,t,−CH2CH3）、 4.34（2H,q,−CH2CH3）、 5.28（2H,s,NH2）、5.77（1H,dt,H−２′） 6.07（1H,dd,H−１′）、7.27（1H,s,H−２）。
Ｊ１′,2′＝2,J１′,F＝16,J２′,F＝49.5Hz19 F−NMRスペクトル（重クロロホルム中、フレオン11内
部標準） δ −187.7（ddd） 元素分析 実測値 Ｃ 60.32％,H 5.09％,F 4.05％， Ｎ 8.65％ C25H24FN3O7としての 計算値 Ｃ 60.36％,H 4.86％,F 3.82％， Ｎ 8.45％。
化合物（33）（β−異性体）： ▲［α］23 D▼−26゜（cl,クロロホルム）1 H−NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標準） δ 1.36（3H,t,−CH2CH3）、 4.32（2H,q,−CH2CH3）、5.33（2H,s,NH2）、 5.38（1H,ddd,J２′,F＝50Hz,H−２′）、 5.91（1H,dd,J１′,2′＝2.5,J１′,F＝22.5Hz,H
−１′）、 7.24（1H,d,J2,F＝2Hz,H−２）。19 F−NMRスペクトル（重クロロホルム中、フレオン11内
部標準） δ −198.5（ddd） 元素分析 実測値 Ｃ 59.10％,H 5.35％,F 3.70％， Ｎ 8.64％ C25H24FN3O7・0.5H2Oとしての 計算値 Ｃ 59.29％,H 4.98％,F 3.75％， Ｎ 8.30％。
（３）５−アミノ−１−（3,5−ジ−Ｏ−アセチル−２
−デオキシ−２フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）イミダゾール−４−カルボン酸［化合物（35）］の
合成 前項（２）で得た化合物（33）の255mgを0.6M水酸化
ナトリウム水−ジオキサン（1:1）の混液15mlに溶解
し、80℃にて１時間反応せしめた。生成された化合物
（34）を含む反応液に1M塩酸を加えて中和した。この水
溶液を、ジエチルエーテルにて洗浄し、濃縮して化合物
（34）を含む残渣380mgを得た。
本残渣をピリジン7mlに懸濁させ氷冷下にて無水酢酸
3.5mlを加え、室温にて30分間反応せしめた。反応液を
濃縮して得られた残渣をクロロホルムにて抽出し、クロ
ロホルム溶液を濾過後、濾液を少量まで濃縮し、ジエチ
ルエーテルを加え、生じた沈殿を集めて、表題の化合物
（35）の105mgを得た。収率58％。
（４）１−（3,5−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−
２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−４−ジ
アゾアセチル−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）
イミダゾール［化合物（37）］の合成 前項（３）で得た化合物（35）の93mgをテトラヒドロ
フラン4.5mlに溶解し、氷冷下、N,N−ジメチルクロロホ
ルミニウム・クロライド135mgを加え、30分間反応せし
めた。ついで、生成された化合物（36）を含む反応液を
0.2Mジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液30mlに加え、
室温にて１時間反応せしめた。反応液を濾過し、濾液を
濃縮して表題の化合物（37）のシロップ、83mgを得た。
収率75％。1 H−NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標準） δ2.11,2.16（3H×2,s×2,Ac×２） 3.05,3.15［3H×2,s×2,N（CH3）２］、 5.02（1H,ddd,H−２′）、6.19（1H,dd,H−１′） 6.27（1H,s,CHN2）、7.41（1H,d,H−２）、 9.04（1H,s,CH＝Ｎ）。
（５）１−（3,5−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−
２−フルオロ−β−Ｄ−アマビノフラノシル）−４−ク
ロロアセチル−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）
イミダゾール［化合物（38）］の合成 前項（５）で得た化合物（37）の80mgをジクロロメタ
ン4mlに溶解し、５℃にて1.25M塩化水素ジエチルエーテ
ル溶液0.2mlを加え、同温度にて一晩反応せしめた。反
応液を水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、濃縮して表題の化合物（38）のシロップ、61mgを得
た。収率75％。
（６）１−（3,5−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−
２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−４−ア
ジドアセチル−５−（ジメチルアミノメチレンアミノ）
イミダゾール［化合物（39）］の合成 前項（５）で得た化合物（38）の60mgを、N,N−ジメ
チルホルムアミド1.2mlに溶解し、アジ化ナトリウム27m
gを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を濃縮して
得られた残渣をクロロホルム抽出し、このクロロホルム
溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮し
て表題の化合物（39）のシロップ、56mgを得た。収率92
％。1 H−NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標準） δ2.11,2.16（3H×2,s×2,Ac×２） 3.05,3.18［3H×2,s×2,N（CH3）２］ 4.62（2H,s,CH2N3） 5.04（1H,dd,H−２′）、6.19（1H,dd,H−１′）、 7.44（1H,d,H−２）、9.09（1H,s,CH＝Ｎ）。
（７）４−アジドアセチル−１−（２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（ジメ
チルアミノメチレンアミノ）イミダゾール［化合物（4
0）］の合成 前項（６）で得た化合物（39）の50mgをメタノール2m
lに溶解し、0.2Mナトリウムメチラート−メタノール溶
液0.2mlを加えて室温にて20分間反応せしめた。反応液
にアンバーライトCG−120（H+型）イオン交換樹脂（100
−200メッシュ）を加えて中和後、濾過し、濾液を濃縮
して得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し、不溶
の表題の化合物（40）の31mgを得た。収率77％。
（８）４−アミノアセチル−１−（２−デオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（ジメ
チルアミノメチレンアミノ）イミダゾール［化合物（4
1）］の合成 前項（７）で得た化合物（40）の35mgをメタノール3.
5mlに溶解し、この溶液にパラジウム黒を触媒として室
温にて水素を吹き込み、30分間接触還元した。反応液を
濾過後、濾液を濃縮し、得られた固体を酢酸エチルにて
洗浄し、不溶の表題の化合物（41）の29.7mgを得た。収
率92％。
（９）３−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−6,7−ジヒドロイミダゾ［4,5−
ｄ］［1,3］ジアゼピン−８（3H）−オン［化合物（4
2）］の合成 前項（８）で得た化合物（41）の18mgを0.1Mナトリウ
ムメチラート−メタノール溶液0.72mlに溶解し室温にて
一晩放置した。反応液にドライアイスを加えて中和後、
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開系；水−メタノール−クロロホルム,1:2:4
の下層）にて精製し、表題の化合物（42）の無色固体の
4.7mgを得た。収率30％。1 H−NMRスペクトル（重ジメチルスルホキシド中、TMS内
部標準） δ3.79（2H,d,COCH2、5.05（1H,dt,H−２′）、 6.32（1H,dd,H−１′）、7.46（1H,d,H−５）、 7.73（1H,d,H−２）。
（10）２′−デオキシ−２′−エピ−２′−フルオロコ
ホルマイシン［化合物（43）］及び２′−デオキシ−8,
2′−ジエピ−２′−フルオロコホルマイシン［化合物
（44）］の合成 前項（９）で得た化合物（42）の3.3mgを水−メタノ
ール（1:1）の混液0.06mlに溶解し、この溶液に水素化
ホウ素ナトリウム0.4mgを加えて室温にて15分間反応せ
しめた。反応液にドライアイスを加えて過剰の試薬を分
解した後、この溶液ごと逆相カラム（YMC−PACK Ｄ−O
DS−５）を用いた分取高速液体クロマトグラフィー（移
動相；水−メタノール,4:1）にかけて、生成物の分離、
精製を行なった。
化合物（44）（ｋ′＝0.6）、化合物（43）（ｋ′＝
0.8）の順序で溶出が起り、各々の溶出液を凍結乾燥し
て表題の化合物（43）の無色固体の1.0mg（収率30
％）、及び化合物（44）の無色固体の1.3mg（収率39
％）を得た。
化合物（43）は次の物性を示した：− ▲［α］27 D▼＋118゜（c0.05,水）1 H−NMRスペクトル（重水中、TMS内部標準） δ3.36（1H,d,H−7a）、3.49（1H,dd,H−7b）、 3.78（1H,dd,H−5a）、3.86（1H,dd,H−5b）、 4.02（1H,m,H−４′）、4.47（1H,ddd,H−３′）、 5.13（1H,d,H−８）、5.16（1H,ddd,H−２′）、 6.27（1H,dd,H−１′）、7.19（1H,s,H−５）、 7.70（1H,d,H−２）、 Ｊ7a,7b＝13.5,J7b,8＝4.5,J2,F＝2.5,J１′,2′＝4,J
２′,3′＝3,J３′,4′＝5,J４′,5′ａ＝4,J
４′,5′ｂ6,J５′a,5′ｂ＝12.5,J１′,F＝18,J２′,F
＝51.5,J３′,F＝18.5Hz。
化合物（44）は次の物性を示した：− ▲［α］27 D▼−27゜（c0.1,水）1 H−NMRスペクトル（重水中、TMS内部標準） δ3.38（1H,d,H−7a）、3.50（1H,dd,H−7b）、 3.80（1H,dd,H−５′ａ）、3.88（1H,dd,H−５′
ｂ）、 4.03（1H,m,H−４′）、4.50（1H,ddd,H−３′）、 5.14（1H,d,H−８）、5.19（1H,ddd,H−２′）、 6.28（1H,dd,H−１′）、7.20（1H,s,H−５）、 7.70（1H,d,H−２）、 Ｊ7a,7b＝13.5,J7b,8＝4.5,J１′,2′＝4,J２′,3′＝
3,J３′,4′＝5,J４′,5′ａ＝4,J４′,5′ｂ6,J
５′a,5′ｂ＝12.5,J１′,F＝18,J２′,F＝51.5,J
３′,F＝18.5Hz。
実施例３ ２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシ
ル・アジド［化合物（45）］及び２−デオキシ−２−フ
ルオロ−Ｄ−アラビノフラノシル・アミン［化合物（4
6）］の合成 （１）化合物（29），（30）の混合物の580mgをメタノ
ール12mlに溶解し、ここに0.2Mナトリウムメチラート−
メタノール溶液2.5mlを加えて、室温にて30分間反応せ
しめてメタノリシスを行った。反応液にアンバーライト
CG−120（H+型）イオン交換樹脂（100−200メッシュ）
を加えて中和後、濾過し、濾液を濃縮して得られたシロ
ップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系；
トルエン−酢酸エチル,1:2）にて精製し、表題の化合物
（45）の235mgを無色シロップとして得た。収率88％。1 H−NMRスペクトル（重ジメチルスルホキシド中、TMS内
部標準）（α：β＝約14:1） δ4.74［slightly br.d,J2,F＝51.5Hz,H−２
（α）］ 4.96［dt,J1,2＝Ｊ2,3＝4,J2,F＝52Hz,H−２
（β）］ 5.35［dd,J1,F＝10Hz,H−１（β）］ 5.73［slightly by.d,J1,F＝14Hz,H−１（α）］19 F−NMRスペクトル（重ジメチルスルホキシド中、フレ
オン11内部標準） δ−185.1［ddd,F−２（α）］，−200.5［ddd,F−２
（β）］。
（２）この化合物（45）の65.0mgをジオキサン2mlに溶
解し、この溶液にパラジウム黒を触媒として室温にて水
素を吹き込み、１時間接触還元した。反応液を濾過後、
濾液を濃縮し、表題の化合物（46）の51.0mgを無色固体
として得た。収率92％。
産業上の利用可能性 本発明で合成された２′−デオキシ−２′−フルオロ
コホルマイシン及び２′−デオキシ−８−エピ−２′−
フルオロコホルマイシンならびに２′−デオキシ−２′
−エピ−２′−フルオロコホルマイシン及び２′−デオ
キシ−8,2′−ジエピ−２′−フルオロコホルマイシン
は新規な化合物であり、アデノシン・デアミナーゼに対
して強力な酵素阻害活性を有する。特に、これらの新規
な化合物は強力なアデノシン・デアミナーゼ阻害活性に
基づいて、急性リンパ系白血病に対して医療効果を有す
る有用な物質である。また、上記の新規なコホルマイシ
ン−２′−フルオロ誘導体の合成の過程中に有用な各種
の中間体が新規化合物として得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高橋 良昭 東京都大田区矢口１−14−２ 矢口ハイ ム201 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 19/23 A61K 31/7056 A61P 31/04,35/00,43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（I a） 〔式中、８位の水酸基は（Ｒ）又は（Ｓ）の立体配置を
    もつ〕で示される２′−デオキシ−２′−フルオロコホ
    ルマイシン〔式中、８位の水酸基が（Ｒ）の立体配置を
    もつ場合〕及び２′−デオキシ−８−エピ−２′−フル
    オロコホルマイシン〔式中、８位の水酸基が（Ｓ）の立
    体配置をもつ場合〕からなる群から選ばれる化合物。
  2. 【請求項２】次の一般式（I b） 〔式中、８位の水酸基は（Ｒ）又は（Ｓ）の立体配置を
    持つ〕で示される２′−デオキシ−２′−エピ−２′−
    フルオロコホルマイシン〔式中、８位の水酸基が（Ｒ）
    の立体配置をもつ場合〕及び２′−デオキシ−8,2′−
    ジエピ−２′−フルオロコホルマイシン〔式中、８位の
    水酸基が（Ｓ）の立体配置をもつ場合〕からなる群から
    選ばれる化合物。
  3. 【請求項３】次の一般式（VI） 〔式中、Xaが水素原子でXbが弗素原子であるか、あるい
    はXaが弗素原子でXbが水素原子である〕で示される３−
    （２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシ
    ル又は−アラビノフラノシル）−6,7−ジヒドロイミダ
    ゾ［4,5−ｄ］［1,3］ジアゼピン−８（3H）−オン。
JP5509148A 1991-11-14 1992-11-13 ２´−デオキシ−２´−フルオロコホルマイシンとその立体異性体 Expired - Lifetime JP3030087B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5509148A JP3030087B2 (ja) 1991-11-14 1992-11-13 ２´−デオキシ−２´−フルオロコホルマイシンとその立体異性体

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4117191.8 1991-05-25
JP35258891 1991-11-14
JP3-352588 1991-11-14
JP5509148A JP3030087B2 (ja) 1991-11-14 1992-11-13 ２´−デオキシ−２´−フルオロコホルマイシンとその立体異性体
PCT/JP1992/001489 WO1993010137A1 (en) 1991-11-14 1992-11-13 2'-deoxy-2'-fluorocoformycin and stereoisomers thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06511062A JPH06511062A (ja) 1994-12-08
JP3030087B2 true JP3030087B2 (ja) 2000-04-10

Family

ID=18425076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5509148A Expired - Lifetime JP3030087B2 (ja) 1991-11-14 1992-11-13 ２´−デオキシ−２´−フルオロコホルマイシンとその立体異性体

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0643069B1 (ja)
JP (1) JP3030087B2 (ja)
KR (1) KR0163799B1 (ja)
AT (1) ATE149510T1 (ja)
AU (1) AU661520B2 (ja)
CA (1) CA2122815C (ja)
DE (1) DE69218005T2 (ja)
DK (1) DK0643069T3 (ja)
ES (1) ES2099841T3 (ja)
NO (1) NO301231B1 (ja)
WO (1) WO1993010137A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6045641B1 (ja) * 2015-06-04 2016-12-14 株式会社 資生堂 化粧容器

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09241294A (ja) * 1996-03-07 1997-09-16 Microbial Chem Res Found ２′−デオキシ−２′−ハロコホルマイシン又はその立体異性体の製造法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4625020A (en) * 1983-11-18 1986-11-25 Bristol-Myers Company Nucleoside process
DE3562623D1 (en) * 1984-03-16 1988-06-16 Warner Lambert Co 2'-chloropentostatin, a pharmaceutical composition comprising the compound and a novel microorganism for producing the compound
JPS61199797A (ja) * 1985-02-28 1986-09-04 Kitasato Inst:The 新規化合物アデクロリンおよびその製造法
JPH0631298B2 (ja) * 1985-12-18 1994-04-27 財団法人微生物化学研究会 新規アンスラサイクリン誘導体，抗腫瘍剤，及び製造法
JPH0798832B2 (ja) * 1987-05-01 1995-10-25 財団法人微生物化学研究会 イミダゾジアゼピン誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6045641B1 (ja) * 2015-06-04 2016-12-14 株式会社 資生堂 化粧容器

Also Published As

Publication number Publication date
EP0643069B1 (en) 1997-03-05
NO301231B1 (no) 1997-09-29
AU661520B2 (en) 1995-07-27
CA2122815C (en) 1998-09-15
EP0643069A1 (en) 1995-03-15
DE69218005D1 (de) 1997-04-10
ATE149510T1 (de) 1997-03-15
KR0163799B1 (ko) 1998-11-16
ES2099841T3 (es) 1997-06-01
JPH06511062A (ja) 1994-12-08
WO1993010137A1 (en) 1993-05-27
EP0643069A4 (en) 1994-11-22
CA2122815A1 (en) 1993-05-27
NO941800D0 (no) 1994-05-13
DE69218005T2 (de) 1997-10-16
AU2931892A (en) 1993-06-15
NO941800L (no) 1994-07-04
DK0643069T3 (da) 1997-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3798209A (en) 1,2,4-triazole nucleosides
USRE29835E (en) 1,2,4-Triazole nucleosides
US6525191B1 (en) Conformationally constrained L-nucleosides
CA2509687C (en) Process for the production of 2'-branched nucleosides
HU199871B (en) Process for producing deazapurine nucleoside derivatives and antiviral compositions comprising said compounds
IE902665A1 (en) Nucleoside derivatives and pharmaceutical compositions¹containing them
US5661136A (en) 2-halo-2'-fluoro ARA adenosines as antinoplastic agents
NZ544634A (en) Synthesis of beta-l-2-deoxy nucleosides
EP1373288B1 (en) Process for the preparation of 2'-halo-beta-l-arabinofuranosyl nucleosides
JP3030087B2 (ja) ２´−デオキシ−２´−フルオロコホルマイシンとその立体異性体
US5886167A (en) 2'-deoxy-2'-epi-2'-fluorocoformycin
JPH0853490A (ja) ２’−デオキシ−２’，２’−ジハロゲノ−４’−チオヌクレオシド
EP0794194B1 (en) A process for the preparation of 2'-deoxy-2'-halocoformycins or stereoisomers thereof
Alexandrova 4′-C-nucleoside derivatives: Synthesis and antiviral properties
CA2425264A1 (en) Tumor proliferation inhibitors
MORISAWA et al. A New Method for the Synthesis of 2'-Amino-2'-deoxyguanosine and-adenosine and Their Derivatives
Pankiewicz et al. Nucleosides. 164. Studies directed toward the synthesis of 2'-deoxy-2'-substituted arabino nucleosides. 10. Synthesis of 2'-. beta.-fluoro-and 3'-. alpha.-fluoro-substituted guanine nucleosides. Effect of sugar conformational shifts on nucleophilic displacement of the 2'-hydroxy and 3'-hydroxy group with DAST
Gosselin et al. Stereospecific synthesis and biological evaluation of 9-α-D-ribofuranosylguanine (α-guanosine)
JPH11349596A (ja) ４’−メチルヌクレオシド化合物
Antonov et al. New Approach to the Synthesis of 2′, 3′-dideoxyadenosine and 2′, 3′-Dideoxyinosine
KR800001478B1 (ko) 1, 2, 4-트리아졸 뉴크리오사이드의 제법
Mukaiyama et al. An Efficient Method for the Synthesis of β-d-Ribonucleosides Catalyzed by Metal Iodides
JPH1087687A (ja) ５−置換−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル
Schaffer The Synthesis and Studies of Some Adenine Nucleoside and Nucleotide Analogs
JPH06184185A (ja) ３‐デアザプリンヌクレオシド類の製造法および３‐ハロゲノ‐３‐デアザプリンヌクレオシド