JP3001332B2 - 光学活性体（−）−（１ｓ，２ｓ，４ｒ）−エキソー２−ノルボルナノールの製造方法 - Google Patents
光学活性体（−）−（１ｓ，２ｓ，４ｒ）−エキソー２−ノルボルナノールの製造方法Info
- Publication number
- JP3001332B2 JP3001332B2 JP4143729A JP14372992A JP3001332B2 JP 3001332 B2 JP3001332 B2 JP 3001332B2 JP 4143729 A JP4143729 A JP 4143729A JP 14372992 A JP14372992 A JP 14372992A JP 3001332 B2 JP3001332 B2 JP 3001332B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- norbornanol
- exo
- reaction
- racemic
- lipase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 14
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 9
- NIZFPIBTGJOVRT-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptan-4-ol Chemical compound C1CC2CCC1(O)C2 NIZFPIBTGJOVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- VFNUTEMVQGLDAG-NKVSQWTQSA-N 2-methoxy-4-[(Z)-(5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylhydrazinylidene)methyl]phenol Chemical compound COC1=CC(\C=N/NC2=NC=NC3=C2C2=C(CCCC2)S3)=CC=C1O VFNUTEMVQGLDAG-NKVSQWTQSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- ZQTYQMYDIHMKQB-VQVTYTSYSA-N (1r,3s,4s)-bicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@H](O)C[C@H]1C2 ZQTYQMYDIHMKQB-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 23
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 20
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 20
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 20
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 Octyl ester Chemical class 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010048733 Lipozyme Proteins 0.000 description 2
- 101000968491 Pseudomonas sp. (strain 109) Triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- ZQTYQMYDIHMKQB-UHFFFAOYSA-N exo-norborneol Chemical compound C1CC2C(O)CC1C2 ZQTYQMYDIHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N lipoamide Chemical compound NC(=O)CCCCC1CCSS1 FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N octan-2-ol Chemical compound CCCCCCC(C)O SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMIVVLGWCQXNE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl WRMIVVLGWCQXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000241235 Citrullus lanatus Species 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- 239000004805 Cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 101710098556 Lipase A Proteins 0.000 description 1
- 101710099648 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100026001 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 229940123987 Thromboxane A2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- MKOSBHNWXFSHSW-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]hept-2-en-5-ol Chemical compound C1C2C(O)CC1C=C2 MKOSBHNWXFSHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSAWQNUELGIYBC-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1C(O)=O QSAWQNUELGIYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- KPMKEVXVVHNIEY-RITPCOANSA-N norcamphor Chemical compound C1C[C@@H]2C(=O)C[C@H]1C2 KPMKEVXVVHNIEY-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 239000003769 thromboxane A2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性体である
（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボル
ナノールの製造方法に関する。
（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボル
ナノールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性体（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４
Ｒ）−エキソ−２−ノルボルナノールは医薬品の中間体
として有用である。例えば、（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４
Ｒ）−エキソ−２−ノルボルナノールを酸化し、得られ
る（＋）−（１Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルナノン（下記
式（３））は、トロンボキサンＡ２の受容体きっ抗物質
で心筋梗塞、喘息などの治療及び予防に有効と考えられ
ているビシクロヘプタン系カルボン酸誘導体の重要な合
成中間体である。
Ｒ）−エキソ−２−ノルボルナノールは医薬品の中間体
として有用である。例えば、（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４
Ｒ）−エキソ−２−ノルボルナノールを酸化し、得られ
る（＋）−（１Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルナノン（下記
式（３））は、トロンボキサンＡ２の受容体きっ抗物質
で心筋梗塞、喘息などの治療及び予防に有効と考えられ
ているビシクロヘプタン系カルボン酸誘導体の重要な合
成中間体である。
【０００３】
【化３】
【０００４】かかる光学活性な（＋）−（１Ｒ，２Ｒ，
４Ｓ）−及び（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−
２−ノルボルナノールは、従来、光学活性フェネチルア
ミン誘導体によるラセミ体エキソ−２−ノルボルナノー
ルフタル酸モノエステルの分割、光学活性ノルボルナノ
ール類への加水分解によって得られた、（アーウィンら
（Ｉｒｗｉｎ）．ジャーナルオブアメリカンケミカルソ
サィェティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）９８巻．
第８４７６―８４８１頁．１９７９年）同文献による
と、エキソ−２−ノルボルナノール類のエナンチオマー
濃縮はウマ肝臓アルコールデヒドロゲナーゼが触媒する
ラセミ体の不完全酸化によっても得られている。また
（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボル
ナノールは不斉ハイドロボレーションによりノルボルネ
ンからも製造されている。（ブラウンら（Ｂｒｏｗｎ
ｅｔ ａｌ．）．ジャーナルオブオーガニックケミスト
リィ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）４７巻．第５０６５−
５０６９頁．１９８２年。）
４Ｓ）−及び（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−
２−ノルボルナノールは、従来、光学活性フェネチルア
ミン誘導体によるラセミ体エキソ−２−ノルボルナノー
ルフタル酸モノエステルの分割、光学活性ノルボルナノ
ール類への加水分解によって得られた、（アーウィンら
（Ｉｒｗｉｎ）．ジャーナルオブアメリカンケミカルソ
サィェティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）９８巻．
第８４７６―８４８１頁．１９７９年）同文献による
と、エキソ−２−ノルボルナノール類のエナンチオマー
濃縮はウマ肝臓アルコールデヒドロゲナーゼが触媒する
ラセミ体の不完全酸化によっても得られている。また
（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボル
ナノールは不斉ハイドロボレーションによりノルボルネ
ンからも製造されている。（ブラウンら（Ｂｒｏｗｎ
ｅｔ ａｌ．）．ジャーナルオブオーガニックケミスト
リィ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）４７巻．第５０６５−
５０６９頁．１９８２年。）
【０００５】一方、これまである種のキラルアルコール
類はほぼ無水の有機溶媒中でブタ肝臓リパーゼに触媒さ
れるエステル転移反応を用いて分割されてきた。例え
ば、ラセミ体２―オクタノールと酪酸２，２，２―トリ
クロロエチルの反応にブタ肝臓リパーゼを用いるとエス
テル転移反応が進行し、４７％転化時に於て光学活性の
高い酪酸（Ｒ）−２−オクチルエステルが得られた。
（キルヒナーら（Ｋｉｒｃｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．）．
ジャーナルオブアメリカンケミカルソサィェティ（Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）．１０７巻．第７０７２−
７０７６頁．１９８５年）そこで、この反応系にラセミ
体エンド−２−ノルボルナノールを適用すると約５０％
の反応転化率で（−）−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−エンド
−２−ノルボルナノールが光学純度約９０％ｅｅで得ら
れる。ところがラセミ体エキソ−２−ノルボルナノール
を用いた場合は、該エステル転移反応は確かに酵素に触
媒されているにもかかわらず、回収されたアルコールと
生成物である酪酸エステルは両方ともラセミ体のままで
あった（特開平３−１７３８７１）。このように、リパ
ーゼにより触媒されるエキソ−２−ノルボルナノールの
エステル転移反応については該エキソ−異性体の光学分
割に対し有効な方法が示されていない。
類はほぼ無水の有機溶媒中でブタ肝臓リパーゼに触媒さ
れるエステル転移反応を用いて分割されてきた。例え
ば、ラセミ体２―オクタノールと酪酸２，２，２―トリ
クロロエチルの反応にブタ肝臓リパーゼを用いるとエス
テル転移反応が進行し、４７％転化時に於て光学活性の
高い酪酸（Ｒ）−２−オクチルエステルが得られた。
（キルヒナーら（Ｋｉｒｃｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．）．
ジャーナルオブアメリカンケミカルソサィェティ（Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）．１０７巻．第７０７２−
７０７６頁．１９８５年）そこで、この反応系にラセミ
体エンド−２−ノルボルナノールを適用すると約５０％
の反応転化率で（−）−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−エンド
−２−ノルボルナノールが光学純度約９０％ｅｅで得ら
れる。ところがラセミ体エキソ−２−ノルボルナノール
を用いた場合は、該エステル転移反応は確かに酵素に触
媒されているにもかかわらず、回収されたアルコールと
生成物である酪酸エステルは両方ともラセミ体のままで
あった（特開平３−１７３８７１）。このように、リパ
ーゼにより触媒されるエキソ−２−ノルボルナノールの
エステル転移反応については該エキソ−異性体の光学分
割に対し有効な方法が示されていない。
【０００６】ところで最近、リン酸緩衝液中で脂質酵素
によるエンド―２−ノルボルネノールの酢酸エステルの
不斉加水分解を利用した（＋）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）
−エンド―２−ノルボルネノールの光学分割が行われて
いる。（イーチバーガーら（Ｅｉｃｈｂｅｒｇｅｒ ｅ
ｔ ａｌ．）．テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）．２７巻．第２８４３―
２８４４頁．１９８６年）この反応は水溶液中で酵素と
基質を混合することより進行することから操作が簡便で
量産にも適している。反応転化率４０％で目的とする
（＋）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−エンド―２−ノルボル
ネノールを収率３５％光学純度９０％以上で得られてい
る。しかし、この反応系をラセミ体エキソ―２−ノルボ
ルナノールの酢酸エステルの不斉加水分解に利用すると
目的とする（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２
−ノルボルナノールは光学純度１７％ｅｅでしか得られ
ず、良好な結果は見いだされていない。（オーバーハウ
ザーら（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．）．テト
ラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）．４３巻．第３
９３１―３９４４頁．１９８７年）
によるエンド―２−ノルボルネノールの酢酸エステルの
不斉加水分解を利用した（＋）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）
−エンド―２−ノルボルネノールの光学分割が行われて
いる。（イーチバーガーら（Ｅｉｃｈｂｅｒｇｅｒ ｅ
ｔ ａｌ．）．テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）．２７巻．第２８４３―
２８４４頁．１９８６年）この反応は水溶液中で酵素と
基質を混合することより進行することから操作が簡便で
量産にも適している。反応転化率４０％で目的とする
（＋）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−エンド―２−ノルボル
ネノールを収率３５％光学純度９０％以上で得られてい
る。しかし、この反応系をラセミ体エキソ―２−ノルボ
ルナノールの酢酸エステルの不斉加水分解に利用すると
目的とする（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２
−ノルボルナノールは光学純度１７％ｅｅでしか得られ
ず、良好な結果は見いだされていない。（オーバーハウ
ザーら（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．）．テト
ラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）．４３巻．第３
９３１―３９４４頁．１９８７年）
【０００７】
【本発明が解決しようとする課題】本発明は、光学活性
体（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボ
ルナノールの効率的な製造方法を確立することを目的と
する。
体（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボ
ルナノールの効率的な製造方法を確立することを目的と
する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記したよ
うな課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ラセミ体
エキソ−２−ノルボルナノールの脂肪族ジカルボン酸モ
ノエステルを加水分解することにより、光学活性な
（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボル
ナノールを効率良く製造できることを見出した。即ち、
本発明は （１）脂質分解酵素によってラセミ体エキソ−２−ノル
ボルナノールの脂肪族ジカルボン酸モノエステル（式
（１））を加水分解することを特徴とする光学活性体
（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボル
ナノール（式（２））の製造方法
うな課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ラセミ体
エキソ−２−ノルボルナノールの脂肪族ジカルボン酸モ
ノエステルを加水分解することにより、光学活性な
（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボル
ナノールを効率良く製造できることを見出した。即ち、
本発明は （１）脂質分解酵素によってラセミ体エキソ−２−ノル
ボルナノールの脂肪族ジカルボン酸モノエステル（式
（１））を加水分解することを特徴とする光学活性体
（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボル
ナノール（式（２））の製造方法
【０００９】
【化４】 （式中、Ａは炭素数が１から６のアルキレンまたはアル
ケニレンまたは５ないし６員環のシクロアルキレンから
成る残基を表す。）
ケニレンまたは５ないし６員環のシクロアルキレンから
成る残基を表す。）
【００１０】
【化５】 を提供する。
【００１１】ラセミ体エキソ−２−ノルボルナノールの
脂肪族ジカルボン酸モノエステルは反応に若干時間がか
かるが、酢酸エステルなどのカルボン酸エステルの場合
と異なり水に対して溶解性が極めて良いため反応効率へ
の影響は心配ない。また反応終了後の生成物の回収が極
めて簡便で一方の鏡像異性体を優先的に製造することが
出来るという特徴がある。
脂肪族ジカルボン酸モノエステルは反応に若干時間がか
かるが、酢酸エステルなどのカルボン酸エステルの場合
と異なり水に対して溶解性が極めて良いため反応効率へ
の影響は心配ない。また反応終了後の生成物の回収が極
めて簡便で一方の鏡像異性体を優先的に製造することが
出来るという特徴がある。
【００１２】本発明を実施するに当たり、使用する酵素
としては、生体内で脂質分解の役目を担っているリパー
ゼ、ホスホリパーゼ、コレステロールエステラーゼ、ス
フィンゴミエリエーゼ、動物の臓器中に存在するエステ
ラーゼ等を挙げることが出来る。これの由来である生物
としては、微生物、植物、動物等特に限定はされない。
最近は、リパーゼについては、酵母、バクテリヤ、カビ
等の生産するものが工業的に入手できる。これらは、本
発明の製造方法での酵素として充分使用できる。これら
の例を一部下記に掲げる。
としては、生体内で脂質分解の役目を担っているリパー
ゼ、ホスホリパーゼ、コレステロールエステラーゼ、ス
フィンゴミエリエーゼ、動物の臓器中に存在するエステ
ラーゼ等を挙げることが出来る。これの由来である生物
としては、微生物、植物、動物等特に限定はされない。
最近は、リパーゼについては、酵母、バクテリヤ、カビ
等の生産するものが工業的に入手できる。これらは、本
発明の製造方法での酵素として充分使用できる。これら
の例を一部下記に掲げる。
【００１３】天野製薬（株）製のリパーゼＡＹ、リパー
ゼＡ 、リパーゼＭ、リパーゼＤ、リパーゼＧＣ、リパ
ーゼＲ、リパーゼＬ、リパーゼＣＥ、リパーゼＦ−ＡＰ
−１５、リパーゼＰ、名糖産業（株）製のリパーゼＰ
Ｌ、リパーゼＯＦ、リパーゼＭＹ、大阪細菌研究所製の
リパーゼサイケン、ノボ社のプロテアーゼ、パラター
ゼ、リポラーゼ、、リポザイム、ナガセ生化学工業
（株）製のリリパーゼ等が挙げられ、また、豚、或は馬
のスイ臓や肝臓に存在するエステラーゼも本発明での酵
素として使用できる。本発明の製造方法に使用する酵素
としては、工業的に安価に入手出来る上記例のものが望
ましいが、これらに限定されない。
ゼＡ 、リパーゼＭ、リパーゼＤ、リパーゼＧＣ、リパ
ーゼＲ、リパーゼＬ、リパーゼＣＥ、リパーゼＦ−ＡＰ
−１５、リパーゼＰ、名糖産業（株）製のリパーゼＰ
Ｌ、リパーゼＯＦ、リパーゼＭＹ、大阪細菌研究所製の
リパーゼサイケン、ノボ社のプロテアーゼ、パラター
ゼ、リポラーゼ、、リポザイム、ナガセ生化学工業
（株）製のリリパーゼ等が挙げられ、また、豚、或は馬
のスイ臓や肝臓に存在するエステラーゼも本発明での酵
素として使用できる。本発明の製造方法に使用する酵素
としては、工業的に安価に入手出来る上記例のものが望
ましいが、これらに限定されない。
【００１４】本発明を実施するに当たり、基質として使
用される脂肪族ジカルボン酸モノエステルの例として
は、ラセミ体エキソ−２−ノルボルナノールのマロン酸
モノエステル、ラセミ体エキソ−２−ノルボルナノール
のコハク酸モノエステル、ラセミ体エキソ−２−ノルボ
ルナノールのマレイン酸モノエステル、ラセミ体エキソ
−２−ノルボルナノールのフマル酸モノエステル、ラセ
ミ体エキソ−２−ノルボルナノールのグルタル酸モノエ
ステル、ラセミ体エキソ−２−ノルボルナノールのアジ
ピン酸モノエステル、ラセミ体エキソ−２−ノルボルナ
ノールのピメリン酸モノエステル、ラセミ体エキソ−２
−ノルボルナノールのシクロペンタン１，２−ジカルボ
ン酸モノエステル、ラセミ体エキソ−２−ノルボルナノ
ールのシクロヘキサン１，２−ジカルボン酸モノエステ
ル等が挙げられる。
用される脂肪族ジカルボン酸モノエステルの例として
は、ラセミ体エキソ−２−ノルボルナノールのマロン酸
モノエステル、ラセミ体エキソ−２−ノルボルナノール
のコハク酸モノエステル、ラセミ体エキソ−２−ノルボ
ルナノールのマレイン酸モノエステル、ラセミ体エキソ
−２−ノルボルナノールのフマル酸モノエステル、ラセ
ミ体エキソ−２−ノルボルナノールのグルタル酸モノエ
ステル、ラセミ体エキソ−２−ノルボルナノールのアジ
ピン酸モノエステル、ラセミ体エキソ−２−ノルボルナ
ノールのピメリン酸モノエステル、ラセミ体エキソ−２
−ノルボルナノールのシクロペンタン１，２−ジカルボ
ン酸モノエステル、ラセミ体エキソ−２−ノルボルナノ
ールのシクロヘキサン１，２−ジカルボン酸モノエステ
ル等が挙げられる。
【００１５】一般的にこれらの脂肪族ジカルボン酸モノ
エステルは、トルエン中にラセミ体エキソ−２−ノルボ
ルナノールと各種酸無水物を等モル量加え１００℃に加
熱し、十数時間撹拌することにより好収率で合成でき
る。また、用いる酸無水物中にエチレン結合が存在しな
い場合はピリジンを等モル量添加することにより反応は
促進され数時間で反応を完結出来る。
エステルは、トルエン中にラセミ体エキソ−２−ノルボ
ルナノールと各種酸無水物を等モル量加え１００℃に加
熱し、十数時間撹拌することにより好収率で合成でき
る。また、用いる酸無水物中にエチレン結合が存在しな
い場合はピリジンを等モル量添加することにより反応は
促進され数時間で反応を完結出来る。
【００１６】本発明における反応の溶媒は水が好ましい
が、有機溶媒と水の混合物も使用できる。有機溶媒とし
ては、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン等のやや極性
の低いものから、メタノール、エタノール、アセトニト
リル、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド
等の極性の高いものまで使用できるが、極性の高い溶媒
の場合、酵素阻害を起こす場合があるので注意を要す。
が、有機溶媒と水の混合物も使用できる。有機溶媒とし
ては、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン等のやや極性
の低いものから、メタノール、エタノール、アセトニト
リル、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド
等の極性の高いものまで使用できるが、極性の高い溶媒
の場合、酵素阻害を起こす場合があるので注意を要す。
【００１７】反応方法は、溶媒とラセミ体エキソ−２−
ノルボルナノールの脂肪族ジカルボン酸モノエステル
と、酵素を仕込み撹拌するだけで良いが、それらの使用
量や濃度反応条件等について以下に記述する。溶媒は、
エステルの１０〜４００倍（重量比、以下同じ）使用す
るのがよく、そのうち水は、５〜２００倍量とするのが
良い。工業的には水は、１０倍から１００倍とするのが
好ましい。酵素の使用量は、エステルの０．２〜３０％
程度使用するのが良い。反応時はｐＨを３〜９程度に保
つのが良い。これはバッファ溶液を用いてもよいが、反
応の進行に応じてコントロールする方法でもかまわな
い。
ノルボルナノールの脂肪族ジカルボン酸モノエステル
と、酵素を仕込み撹拌するだけで良いが、それらの使用
量や濃度反応条件等について以下に記述する。溶媒は、
エステルの１０〜４００倍（重量比、以下同じ）使用す
るのがよく、そのうち水は、５〜２００倍量とするのが
良い。工業的には水は、１０倍から１００倍とするのが
好ましい。酵素の使用量は、エステルの０．２〜３０％
程度使用するのが良い。反応時はｐＨを３〜９程度に保
つのが良い。これはバッファ溶液を用いてもよいが、反
応の進行に応じてコントロールする方法でもかまわな
い。
【００１８】反応温度は、室温〜８０℃、特に、２０℃
〜５０℃の範囲で行うのが良い結果を与える。反応時間
は、酵素によって３日〜２０日ぐらいを要する場合もあ
るが、反応転化率は２０％〜４５％で停止させる必要が
あり、好ましくは３０〜４５％で停止させるよう反応を
調節する。
〜５０℃の範囲で行うのが良い結果を与える。反応時間
は、酵素によって３日〜２０日ぐらいを要する場合もあ
るが、反応転化率は２０％〜４５％で停止させる必要が
あり、好ましくは３０〜４５％で停止させるよう反応を
調節する。
【００１９】反応終了後は、加水分解を受けて生成した
光学活性（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−
ノルボルナノールと未反応エステルを有機溶媒（例え
ば、ｎ−ヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
エチルエーテル、酢酸エチル）で抽出し、水層を除去し
たのち１０％炭酸カリウム水溶液を用いて有機層を洗浄
して残留した脂肪酸モノエステル、及びジカルボン酸を
除去し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥する。その後、
有機溶媒を完全に留去することにより（−）−（１Ｓ，
２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボルナノールを高純度
で取り出すことができる。
光学活性（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−
ノルボルナノールと未反応エステルを有機溶媒（例え
ば、ｎ−ヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
エチルエーテル、酢酸エチル）で抽出し、水層を除去し
たのち１０％炭酸カリウム水溶液を用いて有機層を洗浄
して残留した脂肪酸モノエステル、及びジカルボン酸を
除去し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥する。その後、
有機溶媒を完全に留去することにより（−）−（１Ｓ，
２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボルナノールを高純度
で取り出すことができる。
【００２０】本発明の製造方法において、脂質分解酵素
による脂肪族ジカルボン酸モノエステルから光学活性
（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボル
ナノールへの不斉加水分解反応は収率５０％以上、光学
純度５０％以上である。反応の進行状況、目的物の純度
はＧＬＣまたはＨＰＬＣによって知ることが出来る。
による脂肪族ジカルボン酸モノエステルから光学活性
（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボル
ナノールへの不斉加水分解反応は収率５０％以上、光学
純度５０％以上である。反応の進行状況、目的物の純度
はＧＬＣまたはＨＰＬＣによって知ることが出来る。
【００２１】参考例 以下にラセミ体エキソ−２−ノルボルナノールのコハク
酸モノエステルの合成法の例を示す。
酸モノエステルの合成法の例を示す。
【００２２】ガラス製の５００ｍｌ四つ口丸底フラスコ
にトルエン２００ｍｌに無水コハク酸２０ｇとラセミ体
エキソ−２−ノルボルナノール２２．４ｇさらにピリジ
ン１５．８ｇを加えオイルバス中１００℃で８時間加熱
撹拌した。室温に放冷後、水２００ｍｌを加え撹拌しな
がら濃塩酸を３５ｇ滴下し、水層のｐＨを１にした。そ
の後１Ｌ分液ロート中にてトルエン層を分離し、５００
ｍｌビーカー中でトルエン層と水２００ｍｌを混合撹拌
し、そこに飽和炭酸カリウム水溶液を３５ｇ加え水層の
ｐＨを９にした。１Ｌ分液ロート中にてトルエン層を分
離除去し、残りの水層を５００ｍｌビーカー中に移し、
新たにトルエンを２００ｍｌ加えたのち、混合撹拌下濃
塩酸を５０ｇ加え、水層のｐＨを１にした。次いで１Ｌ
分液ロート中にてトルエン層を抽出分離し、そのトルエ
ン層を硫酸ナトリウム（無水）で乾燥したのち、溶媒の
トルエンを減圧下に除去した。その結果、目的とするラ
セミ体エキソ−２−ノルボルナノールのコハク酸モノエ
ステルを収量３３．５ｇ、収率７９％で得た。
にトルエン２００ｍｌに無水コハク酸２０ｇとラセミ体
エキソ−２−ノルボルナノール２２．４ｇさらにピリジ
ン１５．８ｇを加えオイルバス中１００℃で８時間加熱
撹拌した。室温に放冷後、水２００ｍｌを加え撹拌しな
がら濃塩酸を３５ｇ滴下し、水層のｐＨを１にした。そ
の後１Ｌ分液ロート中にてトルエン層を分離し、５００
ｍｌビーカー中でトルエン層と水２００ｍｌを混合撹拌
し、そこに飽和炭酸カリウム水溶液を３５ｇ加え水層の
ｐＨを９にした。１Ｌ分液ロート中にてトルエン層を分
離除去し、残りの水層を５００ｍｌビーカー中に移し、
新たにトルエンを２００ｍｌ加えたのち、混合撹拌下濃
塩酸を５０ｇ加え、水層のｐＨを１にした。次いで１Ｌ
分液ロート中にてトルエン層を抽出分離し、そのトルエ
ン層を硫酸ナトリウム（無水）で乾燥したのち、溶媒の
トルエンを減圧下に除去した。その結果、目的とするラ
セミ体エキソ−２−ノルボルナノールのコハク酸モノエ
ステルを収量３３．５ｇ、収率７９％で得た。
【００２３】
【実施例】以下に実施例により本発明の製造方法を更
に、具体的に説明する。
に、具体的に説明する。
【００２４】実施例１ ガラス製のコルベンにラセミ体エキソ−２−ノルボルナ
ノールのマロン酸モノエステル６．０ｇ、水４００ｍ
ｌ、リパーゼＡＹ−３０（天野製薬）１．２ｇ、リン酸
二水素カリウム８．０ｇ、リン酸水素二カリウム１２．
０ｇを仕込み３０℃で８日撹拌した（反応系中のｐＨ＝
６．８）。反応終了後ＨＰＬＣ分析により転化率３８％
で、アルコールが生成していることを確認した。これに
２００ｍｌのｎ−ヘキサンを加え抽出し、水層を除去し
たのち１０％炭酸カリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫
酸ナトリウム（無水）で乾燥した。その後、有機溶媒を
完全に留去することにより、（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４
Ｒ）−エキソ−２−ノルボルナノールを収率５５％で単
離した。光学純度は旋光計（ＤＩＰ−３６０型旋光計）
を用いて測定した。その結果、光学純度は７６％であっ
た。
ノールのマロン酸モノエステル６．０ｇ、水４００ｍ
ｌ、リパーゼＡＹ−３０（天野製薬）１．２ｇ、リン酸
二水素カリウム８．０ｇ、リン酸水素二カリウム１２．
０ｇを仕込み３０℃で８日撹拌した（反応系中のｐＨ＝
６．８）。反応終了後ＨＰＬＣ分析により転化率３８％
で、アルコールが生成していることを確認した。これに
２００ｍｌのｎ−ヘキサンを加え抽出し、水層を除去し
たのち１０％炭酸カリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫
酸ナトリウム（無水）で乾燥した。その後、有機溶媒を
完全に留去することにより、（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４
Ｒ）−エキソ−２−ノルボルナノールを収率５５％で単
離した。光学純度は旋光計（ＤＩＰ−３６０型旋光計）
を用いて測定した。その結果、光学純度は７６％であっ
た。
【００２５】実施例２ ガラス製のコルベンにラセミ体エキソ−２−ノルボルナ
ノールのマレイン酸モノエステル６．０ｇ、水４００ｍ
ｌ、リパーゼＭＹ（名糖産業）１．２ｇ、リン酸二水素
カリウム８．０ｇ、リン酸水素二カリウム１２．０ｇを
仕込み３０℃で２１日間撹拌した。反応終了後ＨＰＬＣ
分析により転化率３０％で、アルコールが生成している
ことを確認した。これに２００ｍｌのｎ−ヘキサンを加
え抽出し、水層を除去したのち１０％炭酸カリウム水溶
液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し
た。その後、有機溶媒を完全に留去することにより、
（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボル
ナノールを収率５０％で単離した。光学純度は旋光計
（ＤＩＰ−３６０型旋光計）を用いて測定した。その結
果、光学純度は７０％であった。
ノールのマレイン酸モノエステル６．０ｇ、水４００ｍ
ｌ、リパーゼＭＹ（名糖産業）１．２ｇ、リン酸二水素
カリウム８．０ｇ、リン酸水素二カリウム１２．０ｇを
仕込み３０℃で２１日間撹拌した。反応終了後ＨＰＬＣ
分析により転化率３０％で、アルコールが生成している
ことを確認した。これに２００ｍｌのｎ−ヘキサンを加
え抽出し、水層を除去したのち１０％炭酸カリウム水溶
液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し
た。その後、有機溶媒を完全に留去することにより、
（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボル
ナノールを収率５０％で単離した。光学純度は旋光計
（ＤＩＰ−３６０型旋光計）を用いて測定した。その結
果、光学純度は７０％であった。
【００２６】実施例３ ガラス製のコルベンにラセミ体エキソ−２−ノルボルナ
ノールのコハク酸モノエステル６．０ｇ、水４００ｍ
ｌ、リパーゼＰ−３（天野製薬）１．２ｇ、リン酸二水
素カリウム８．０ｇ、リン酸水素二カリウム１２．０ｇ
を仕込み３０℃で２１日間撹拌した。反応終了後ＨＰＬ
Ｃ分析により転化率４０％で、アルコールが生成してい
ることを確認した。これに２００ｍｌのｎ−ヘキサンを
加え抽出し、水層を除去したのち１０％炭酸カリウム水
溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥
した。その後、有機溶媒を完全に留去することにより、
（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボル
ナノールを収率６０％で単離した。光学純度は旋光計
（ＤＩＰ−３６０型旋光計）を用いて測定した。その結
果、光学純度は６８％であった。
ノールのコハク酸モノエステル６．０ｇ、水４００ｍ
ｌ、リパーゼＰ−３（天野製薬）１．２ｇ、リン酸二水
素カリウム８．０ｇ、リン酸水素二カリウム１２．０ｇ
を仕込み３０℃で２１日間撹拌した。反応終了後ＨＰＬ
Ｃ分析により転化率４０％で、アルコールが生成してい
ることを確認した。これに２００ｍｌのｎ−ヘキサンを
加え抽出し、水層を除去したのち１０％炭酸カリウム水
溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥
した。その後、有機溶媒を完全に留去することにより、
（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボル
ナノールを収率６０％で単離した。光学純度は旋光計
（ＤＩＰ−３６０型旋光計）を用いて測定した。その結
果、光学純度は６８％であった。
【００２７】
【発明の効果】ラセミ体エキソ−２−ノルボルナノール
の脂肪族ジカルボン酸モノエステルから酵素による加水
分解により、（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−
２−ノルボルナノールを簡便に効率良く製造する方法が
確立された。本発明の製造方法は目的物の単離が容易と
いう特徴がある。
の脂肪族ジカルボン酸モノエステルから酵素による加水
分解により、（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−
２−ノルボルナノールを簡便に効率良く製造する方法が
確立された。本発明の製造方法は目的物の単離が容易と
いう特徴がある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12P 1/00 - 41/00 C07C 27/02 C07C 35/29 C07C 49/433 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (1)
- 【請求項１】脂質分解酵素によってラセミ体エキソ−２
−ノルボルナノールの脂肪族ジカルボン酸モノエステル
（式（１））を加水分解することを特徴とする光学活性
体（−）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−エキソ−２−ノルボ
ルナノール（式（２））の製造方法 【化１】 （式中、Ａは炭素数が１から６のアルキレンまたはアル
ケニレンまたは５ないし６員環のシクロアルキレンから
成る残基を表す。） 【化２】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4143729A JP3001332B2 (ja) | 1992-05-11 | 1992-05-11 | 光学活性体（−）−（１ｓ，２ｓ，４ｒ）−エキソー２−ノルボルナノールの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4143729A JP3001332B2 (ja) | 1992-05-11 | 1992-05-11 | 光学活性体（−）−（１ｓ，２ｓ，４ｒ）−エキソー２−ノルボルナノールの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05308995A JPH05308995A (ja) | 1993-11-22 |
| JP3001332B2 true JP3001332B2 (ja) | 2000-01-24 |
Family
ID=15345651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4143729A Expired - Fee Related JP3001332B2 (ja) | 1992-05-11 | 1992-05-11 | 光学活性体（−）−（１ｓ，２ｓ，４ｒ）−エキソー２−ノルボルナノールの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3001332B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008151460A2 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Givaudan Sa | Cooling compounds |
-
1992
- 1992-05-11 JP JP4143729A patent/JP3001332B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05308995A (ja) | 1993-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS63273499A (ja) | 光学活性化合物の製造法 | |
| JP3010497B2 (ja) | 光学活性α―ヒドロキシエステル類の製造方法 | |
| JP3001332B2 (ja) | 光学活性体（−）−（１ｓ，２ｓ，４ｒ）−エキソー２−ノルボルナノールの製造方法 | |
| US5202260A (en) | Resolution of α-tertiary carboxylic acid esters using lipase from Candida lipolytica | |
| EP0765857A1 (en) | Optically active alpha-substituted carboxylic acid derivative and process for producing the same | |
| JPH1057094A (ja) | ケテンアセタール型アシル化剤を用いるアルコール類の酵素的光学分割法 | |
| JPH01231894A (ja) | 光学的に純粋なカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP3704731B2 (ja) | 光学活性３−ヒドロキシヘキサン酸類の製造方法 | |
| JP3732535B2 (ja) | 光学活性α−メチルアルカンジカルボン酸−ω−モノエステル及びその対掌体ジエステルを製造する方法 | |
| JP3072150B2 (ja) | 光学活性［３］（１，１’）フェロセノファン類の製造方法 | |
| JP2000023693A (ja) | 光学活性な２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸の製造方法 | |
| JP2002171994A (ja) | 光学活性なテトラヒドロフラン−２−カルボン酸またはその対掌体エステルの製造方法 | |
| JP2726114B2 (ja) | 光学活性３―クロロ―１，２―プロパンジオールおよびそのエステルの製造法 | |
| JPH1033191A (ja) | 光学活性３−ｎ置換アミノイソ酪酸類およびその塩ならびにそれらの製造方法 | |
| JP2692084B2 (ja) | （ｓ）−（−）−２，３−ジクロロー１−プロパノール及び（ｒ）−（＋）−酪酸２，３−ジクロロプロピルの製造法 | |
| JP3122767B2 (ja) | 光学活性ハロヒドリン誘導体の製造方法 | |
| JP3970898B2 (ja) | 光学活性α−メチルアルカンジカルボン酸−ω−モノエステル及びその対掌体ジエステルを製造する方法 | |
| JP2542838B2 (ja) | 光学活性な２級アルコ−ルとエステルの製造法 | |
| JPH069501A (ja) | 光学活性２−アルコキシカルボニル−２−シクロアルケン誘導体およびその製造法 | |
| JPH10337197A (ja) | 光学活性３−ハイドロキシテトラハイドロフランの製造方法 | |
| JPH05252989A (ja) | （２ｓ）−エキソーノルボルネオールの製造方法 | |
| JP3010382B2 (ja) | （ｒ）−２−プロポキシベンゼン誘導体の製造法 | |
| JPH10210997A (ja) | 光学活性３−キヌクリジノールの製法 | |
| JPH08275796A (ja) | 光学活性シクロプロパン誘導体の製造法 | |
| EP0576002B1 (en) | Optically active 2-alkoxy-carbonyl-2-cycloalkene derivatives and a process for producing the derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |