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JP2922220B2 - ペネムの製法 - Google Patents

ペネムの製法

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Publication number
JP2922220B2
JP2922220B2 JP1171736A JP17173689A JP2922220B2 JP 2922220 B2 JP2922220 B2 JP 2922220B2 JP 1171736 A JP1171736 A JP 1171736A JP 17173689 A JP17173689 A JP 17173689A JP 2922220 B2 JP2922220 B2 JP 2922220B2
Authority
JP
Japan
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group
formula
compound
substituted
ococh
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP1171736A
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English (en)
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JPH0267287A (ja
Inventor
マリア・アルタムラ
フランコ・フランカランチ
マルセロ・マルチ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
FUARUMASHIA E ATSUPUJON SpA
Original Assignee
FUARUMASHIA E ATSUPUJON SpA
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Filing date
Publication date
Application filed by FUARUMASHIA E ATSUPUJON SpA filed Critical FUARUMASHIA E ATSUPUJON SpA
Publication of JPH0267287A publication Critical patent/JPH0267287A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2922220B2 publication Critical patent/JP2922220B2/ja
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌剤の合成に有用な６−［（1R）−ヒドロ
キシエチル］ペネムの製造方法、その方法に用いる中間
体及びその中間体の製造に関する。
さらに詳細には、本発明は、式（Ｉ）： （式中： Ｒは ａ）アルカノイル部分が直鎖もしくは分枝鎖C2〜C10ア
ルカノイル基もしくはC4〜C8シロクアルカノイル基であ
るアルカノイルオキシメチル又は１−（アルカノイルオ
キシ）エチル； ｂ）ベンゾイルオキシメチル又は１−（ベンゾイルオキ
シ）エチル； ｃ）アルコキシルカルボニルオキシメチル又は１−（ア
ルコキシカルボニルオキシ）エチル； ｄ）３−フタリジル； ｅ）５位がC1〜C4アルキル基で置換されているか又は置
換されていない２−オキソ−1,3−ジオキソラン−４−
イル； ｆ）Ｒ′がC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル又はベン
ジルである−CH2COOR′； あるいは ｇ）４位がC1〜C4アルキル基で置換されているか又は置
換されていない２−オキソテトラヒドロフラン−５−イ
ルを表わし、 R1は、テトラヒドロフラニル基、あるいは非置換もしく
は置換C1〜C4アルキル基、メチルフェニル基又はメチル
フェノキシメチル基であって、その置換基は以下の基か
ら選択される： （ｉ）カルバモイルオキシ,C1〜C18アルコキシ，カルボ
キシ，又は遊離もしくは保護されたヒドロキシ，及び （ii）非置換もしくは置換及び／又は融合された（fuse
d）ピリジニウム,N−メチルピロリジニウムあるいはピ
ペリジニウムであって、その置換基は上記（ｉ）の基で
あるかあるいはスルホニルオキシ基もしくはカルボキシ
基により置換されているか又は置換されていないC1〜C4
アルキル基であり、 R2は水素原子か又はヒドロキシ保護基を表わす）化合物
の製造方法に関するが、該方法は式（II） （式中R,R1及びR2は上記の意味を有する）の化合物を還
元することを包含する。
アルコキシ部分は、好ましくは１〜６個の炭素原子を
含有し、さらに好ましくは１〜４個の炭素原子を含有す
る。R2、又はR1のヒドロキシ保護部分は、例えばｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基，トリメチルシリル
基,t−ブチルジメチルシリル基,t−ブチルジフェニルシ
リル基，メトキシメチル基，ベンジル基,p−ブロモフェ
ナシル基，トリフェニルメチル基又はテトラヒドロピラ
ニル基であってもよい。
ピリジニウム基,N−メチルピロリジニウム基及びピペ
リジニウム基と融合可能な基の例としては、フェニル
基，及びC5〜C7飽和もしくは不飽和脂環式基又はヘテロ
環式基がある。ヘテロ環式基は、例えば、酸素原子，窒
素原子及びイオウ原子の群から選択される１〜４個のヘ
テロ原子を含有してもよい。ピリジニウム基,N−メチル
ピロリジニウム基及びピペリジニウム基と融合可能な好
ましい基は： である。
式（Ｉ）の化合物の例は、欧州特許出願第88305277.1
号、英国特許出願第2,133,010号及び英国特許出願第2,0
97,786号に記載されている。
本発明はまた、式（II）の化合物を提供し、さらに式
（II）の化合物の製造方法をも提供するが、該方法は式
（Ｖ）： （式中R,R1及びR2は上記の意味を有する）の化合物を環
化することを包含する。
式（III）： （式中R,R1及びR2は上記の意味を有する）の化合物のオ
ゾン分解によって式（Ｖ）の化合物を製造し得る。
本発明の方法は、良好な収率で及び高い光学純度の式
（Ｉ）のペネムを提供する。この方法は、臭素原子が最
終段階までβ−ラクタム核上に維持されるという点で従
来の技術と異なる。
水素原子による臭素原子の置換は、本発明方法の初期
段階の他の中間体よりも式（II）の化合物上に於いて関
してより高い立体選択性を伴って進行する。さらに、本
発明方法に関与する中間体は従来報告されたものよりも
より安定で、取り扱い易く、したがって、分解すること
なく保存可能である。
ペネム核の好ましい最終の［5R,6S,（1R）］立体化学
を得るためには、式（II）の化合物の立体配置は［5R,6
S,（1R）］である。式（III）の出発物質は、欧州特許
出願第0188247号に記載の６−アミノペニシラン酸から
便宜的に製造可能である。したがって、本発明は、以下
の反応スキームに要約されているように、６−アミノペ
ニシラン酸から直接式（Ｉ）の化合物の合成を可能にす
る。
一般に低温で化合物（III）のオゾン分解によりスキ
ーム中の式（Ｖ）の化合物を調製し、さらにクロロホル
ム，ベンゼン，トルエン又はキシレンのような不活性有
機溶剤に溶解したトリエチルホスファイト又はトリメチ
ルホスファイトで一般的に処理することにより化合物
（II）に環化する。
上記の環化条件の例は、C.Battistiniら,Tetrahedron
Lett.25,2595,（1984）;A.Yoshidaら,Chem.Pharm.Bul
l.31,768,（1983），及びその中の参考文献、並びに米
国特許出願第4,631,150号に詳述されている。
式（II）の化合物は、接触水素添加又は還元性金属に
よる処理といった任意の適当な方法で化合物（Ｉ）に還
元される。好ましくは、亜鉛、又は銅もしくは銀のよう
な別の金属と亜鉛との合金で処理して、（II）からペネ
ム（Ｉ）を得る。好ましくは、アンモニウム又は亜鉛カ
ルボキシレート又はハロゲン化物の水性溶液存在下、ア
セトニトリル，エチルエーテール,t−ブチルメチルエー
テル，酢酸エチル，テオラヒドロフラン，アセトン，ク
ロロホルム又は塩化メチレンのような有機溶剤中で反応
を行なう。
反応温度は一般的に−20℃〜＋80℃である。反応終了
時、慣用的操作により式（Ｉ）のペネムを取り上げる。
必要に応じて、反応粗製物を脱保護し、カラムクロマト
グラフィによって精製する。
式（Ｉ）のペネムは抗菌剤である。したがって、これ
らは医薬組成物として処方し得るし、また医薬的に許容
可能な担体又は希釈剤を包含してもよい。
以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ ブロモペネム（II）の製造（一般的方法） （3S,4R）−１−（１−アセトキシメチルオキシカル
ボニル−２−メチル−１−プロペニル）−４−アシルチ
オ−３−ブロモ−３−［１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル］−アゼチジン−２−オン（III,R＝CH2OCOCH3,R2＝
Ｈ）を、AlpegianiらJ.Am.Chem.Soc.,107,6398,（198
5）に記載のように、（3S,5R,6S）−６−ブロモ−６−
［１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−ペニシラン酸アセ
トキシメチル（IV,R＝CH2OCOCH3）から製造した。
粗製物（III）を慣用手順に従ってそのトリメチルシ
リル（TMS）誘導体に変換した。保護されたアゼチジノ
ン（III）（20mmol）を−78℃で乾燥塩化メチレン（300
ml）中に溶解した。
同一温度で４〜６時間、この溶液にオゾンを通気し
た。
反応終了時に、溶液に窒素を通じて過剰のオゾンを除
去し、混合液を０℃とした。この溶液を重亜硫酸ナトリ
ウム（0.2M,2×100ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶剤を蒸発してオキソアミド（Ｖ）を得た
が、これは何ら分解することなく数日間保存可能であっ
た。
Va（Ｒ＝CH2OCOCH3,R1＝CH2OCONH2,R2＝TMS）：白色泡
状物；収率80％； 1H−NMRδ（CDCl3）:0.2（9H,s,OTMS）,1.55（3H,d,CH3
−CH）,2.15（3H,s,OCOCH3）,4.18（1H,m,H−８）,4.82
（2H,AB系,SCOCH2）,5.1（2H,br,NH2）,5.9（2H,AB系,C
H2OCOCH3）,6.23（1H,s,H−５）。
Vb（Ｒ＝CH2OCOOH3,R1＝CH2OCH3,R2＝TMS），油状物；
収率82％； 1H−NMRδ（CDCl3）:0.2（9H,s,OTMS）,1.55（3H,d,CH3
CH）,2.15（3H,s,OCOCH3）,3.5（3H,s,OCH3）,4.13−4.
22（3H:SCOCH2及びＨ−８）,5.9（2H,AB系,CH2OCOC
H3）,6.22（1H,s,H＝５）。
Vc（Ｒ＝CH2OCOCH3,R1＝CH3,R2＝TMS），油状物；収率7
5％;1H＝NMRδ（CDCl3）:0.2（9H,s,OTMS）,1.55（3H,
d,CH3−CH）,2.15（3H,s,OCOCH3）,2.35（3H,s,SOCO
H3）,4.12（1H,m,H−８）,5.85（2H,AB系,CH2OCOCH3）,
6.02（1H,s,H−５）。
粗製物（Ｖ）を乾燥トルエン又はキシレン（70ml）に
溶解した。トリエチルホスファイト（8.7ml,50mmol）を
添加し、この溶液を１〜６時間還流した。反応終了時
に、混合液を20℃に冷却し、リン酸緩衝液（pH＝7,3×2
0ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を
蒸発して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー
にかけて精製し、80−保護ブロモペネム（II）を得た。
IIa（Ｒ＝CH2OCOCH3,R1＝CH2OCONH2,R2＝TMS）：黄色油
状物；収率50％； 1H−NMRδ（CDCl3）:0.13（9H,s,OTMS）,1.28（3H,d,CH
3CH）,2.1（3H,s,OCOCH3）,4.33（1H,m,H−８）,5.0−
5.5（2H,AB系,CH2OCONH2）,4.95（2H,br,OCONH2）,5.75
（1H,s,H−５）,5.85（2H,AB系,CH2OCOCH3）。
IIb（Ｒ＝CH2OCOCH3,R1＝CH2OCH3,R2＝TMS）：黄色油状
物；収率57％； 1H−NMRδ（CDCl3）:0.13（9H,s,OTMS）,1.3（3H,d,CH3
CH）,2.13（3H,s,OCOCH3）,3.4（3H,s,OCH3）,4.37（1
H,m,H−８）,4.64（2H,AB系,CH2OCH3）,5.24（1H,s,H−
５）,5.58（2H,AB系,CH2OCOCH3）。
IIc（Ｒ＝CH2OCOCH3,R1＝CH3,R2＝TMS）：黄色油状物；
収率42％； 1H−NMRδ（CDCl3）:0.13（9H,s,OTMS）,1.3（3H,d,CH3
CH）,2.12（3H,s,OCOCH3）,2.4（3H,s,2−CH3）,4.35
（1H,m,H−８）,5.71（1H,s,H−５）,5.85（2H,AB系,CH
2OCOCH3）。
上記と同様にして得た、保護された（II）を慣用法に
従って脱保護化し、対応する８−OHブロモペネム（II）
を得た。
IIe（Ｒ＝CH2OCOCH3,R1＝CH2OCONH2,R2＝Ｈ）：黄色油
状物;1H−NMRδ（CDCl3）:1.3（3H,d,CH3CH）,2.13（3
H,s,OCOCH3）,2.7（1H,br,OH）,4.38（1H,m,H−８）,5.
05−5.47（2H,AB系,CH2OCONH2）,4.98（2H,br,OCON
H2）,5.81（1H,s,H−５）,5.87（2H,AB系,CH2OCOC
H3）。
IIf（Ｒ＝CH2OCOCH3,R1＝CH2OCH3,R2＝Ｈ）：黄色油状
物;1H−NMRδ（CDCl3）:1.3（3H,d,CH3CH）,2.13（3H,
s,OCOCH3）,2.6（1H,br,OH）,3.4（3H,s,OCH3）,4.40
（1H,m,H−８）,4.64（2H,AB系,CH2OCH3）,5.76（1H,s,
H−５）,5.85（2H,AB系,CH2OCOCH3）。
IIg（Ｒ＝CH2OCOCH3,R1＝CH3 R2＝Ｈ）：黄色油状物;1
H−NMRδ（CDCl3）:1.3（3H,d,CH3CH）,2.12（3H,s,OCO
CH3）,2.4（3H,s,2−CH3）,2.9（1H,br,OH）,4.35（1H,
m,H−８）,5.75（1H,s,H−５）,5.79（2H,AB系,CH2OCOC
H3）。
実施例２ （5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−６−ブロ
モ−６−［１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−ペネム−
３−カルボン酸アセトキシメチル ［（II e）:R＝CH2OCOCH3;R1＝CH2OCONH2;R2＝Ｈ］（88
0mg,2mmol）をアセトニトリル（40ml）中に溶解した。1
M酢酸アンモニウム（10ml,10mmol）及び銀／亜鉛カップ
ル（520mg,0.4％Ag）を添加し、この混合物を20℃で75
分間撹拌した。反応終了時に、混合液を濾過し、酢酸エ
チルで希釈し、食塩水で洗浄した。溶剤を蒸発し、カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル，エチルエーテル／
酢酸エチル60:40v/v）にかけて精製し、白色固体の（5
R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−６−［１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸
アセトキシメチル［（Ie）:R＝CH2OCOCH3;R1＝CH2COCNH
2;R2＝Ｈ］を得た。収量252mg（35％）。
1H−NMR（CDCl3）：δ1.35（3H,d,CH3CH）,1.5−1.8（1
H,br,OH）,2.13（3H,s,OCOCH3）,3.77（1H,dd,H−６）,
4.22（1H,m,H−８）,4.82（2H,br,NH2）,5.27（2H,AB
系,CH2OCONH2）,5.65（1H,d,H−５）,5.85（2H,AB系,CH
2OCOCH3）。
実施例３ （5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−６−ブロ
モ−６−［１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−ペネム−
３−カルボン酸アセトキシメチル ［（II e）:R＝CH2OCOCH3;R1＝CH2OCONH2;R2＝Ｈ］（92
4mg,2.1mmol）を95％エタノール（18ml）に溶解した。
炭酸カルシウム（420mg,4.2mmol）、及び炭酸カルシ
ウム上に担持した10％パラジウム（40mg,0.228mmol P
d）を添加し、室内で１時間、水素雰囲気下で混合液を
撹拌した。触媒を過し、そのアルコール溶液を酢酸エ
チルで希釈し、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶剤を蒸発し、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，エチルエーテル／酢酸エチル60:40v/v）
にかけて精製して、（5R,6S）−２−カルバモイルオキ
シメチル−６−［１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−ペ
ネム−３−カルボン酸アセトキシメチル［（I e）:R＝C
H2OCOCH3;R1＝CH2OCONH2;R2＝Ｈ］を白色固体として得
た。収量258mg（34％）。
実施例４ （5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−６−ブロ
モ−６−［１−（Ｒ）−トリメチルシリルオキシエチ
ル］−ペネム−３−カルボン酸アセトキシメチル［（II
a）R:＝CH2OCOCH3; R1＝CH2OCONH2;R2＝TMS］（1.02g,2mmol）をアセトニト
リル（40ml）に溶解した。1Mギ酸アンモニウム（10ml,1
0mmol）と活性化亜鉛（260mg,4mmol）とを添加し、この
混合液を20℃で30分間撹拌した。反応終了時、混合液を
過し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。溶剤
を蒸発し、カラムクロマトグラフィ−（シリカゲル，エ
チルエーテル／酢酸エチル2:1v/v）にかけて精製して、
（5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−６−［１
−（Ｒ）−トリメチルシリルオキシエチル］−ペネム−
３−カルボン酸アセトキシメチル［（I a）:R＝CH2OCOC
H3;R1＝CH2OCONH2;R2＝TMS］を得た。黄色油状物。収量
260mg（30％）。
1H−NMR（CDCl3）：δ0.13（9H,s,TMS）,1.24（3H,d,CH
3CH）,2.12（3H,s,OCOCH3）,3.70（1H,dd,H−６）,4.18
（1H,m,H−８）,4.95（2H,br,NH2）,5.27（2H,AB系,CH2
OCONH2）,5.35（1H,d,H−５）,5.83（2H,AB系,CH2OCOCH
3）。
実施例５ （5R,6S）−２−メトキシメチル−６−ブロモ−６−
［１−（Ｒ）−ヒドロキシルエチル］−ペネム−３−カ
ルボン酸アセトキシメチル［（II f）:R＝CH2OCOCH3,R1
＝CH2OCH3,R2＝Ｈ］（820mg,2mmol）をエチルエーテル
（40ml）に溶解した。1M酢酸アンモニウム（10ml,10mmo
l）と85％亜鉛（615mg,8mmol）とを添加し、その混合液
を室温で２時間撹拌した。反応終了時、混合液を過
し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
剤を蒸発し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，
エチルエーテル）にかけて精製して、（5R,6S）−２−
メトキシメチル−６−［１−（Ｒ）−ヒドロキシルエチ
ル］−ペネム−３−カルボン酸アセトキシメチル［（I
f）:R＝CH2OCOCH3,R1＝CH2OCH3,R2＝Ｈ］を得た。油状
物。収量250mg（38％）。
1H−NMR（CDCl3）：δ1.33（3H,d,CH3CH）,2.13（3H,s,
OCOCH3）,3.42（3H,s,OCH3）,3.72（1H,dd,H−６）,4.2
2（1H,m,H−８）,4.61（2H,AB系,CH2OCH3）,5.62（1H,
d,H−５）,5.83（2H,AB系,CH2OCOCH3）。
実施例６ （5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−６−ブロ
モ−６−［１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−ペネム−
３−カルボン酸アセトキシメチル［（II e）：＝Ｒ＝CH
2OCOCH3;R1＝CH2OCONH2;R2＝Ｈ］（880mg,2mmol）をア
セトニトリル（40ml）に溶解した。1M酢酸亜鉛（10ml,1
0mmol）及び銀−亜鉛カップル（520mg.0.4％銀）を添加
し、その混合液を20℃で40分間撹拌した。反応終了後
に、混合液を過し、酢酸エチルで希釈して、食塩水で
洗浄した。溶剤を蒸発し、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，エチルエーテル／酢酸エチル60:40v/v）
にかけて精製して、（5R,6S）−２−カルバモイルオキ
シメチル−６−［１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−ペ
ネム−３−カルボン酸アセトキシメチル［（I e）：＝
Ｒ＝CH2OCOCH3;R1＝CH2OCONH2;R2＝Ｈ］を白色固体とし
て得た。収量215mg（30％）。
実施例７ （5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−６−ブロ
モ−６−［１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−ペネム−
３−カルボン酸アセトキシメチル ［（II e）：＝Ｒ＝CH2OCOCH3;R1＝CH2OCONH2;R2＝Ｈ］
（880mg,2mmol）をアセトニトリル（40ml）に溶解し
た。
1Mの塩化アンモニウム（10ml,10mmol）と銀／亜鉛カ
ップル（520mg,0.4％銀）とを添加し、その混合液を20
℃で20分間撹拌した。反応終了後、混合液を過し、酢
酸エチルで希釈して、食塩水で洗浄した。溶剤を蒸発
し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，エチルエ
ーテル／酢酸エチル60:40v/v）にかけて精製して、（5
R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−６−［１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸
アセトキシメチル［（I e）：＝Ｒ＝CH2OCOCH3;R1＝CH2
OCONH2;R2＝Ｈ］を白色固体として得た。収量180mg（28
％）。
実施例８ （5R,6S）−２−メチル−６−ブロモ−６−［１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン酸
アセトキシメチル［IIg）:R＝CH2OCOCH3,R1＝CH3,R2＝
Ｈ］（760mg,2mmol）を酢酸エチル（40ml）に溶解し
た。1M酢酸アンモニウム（10ml,10mmol）と85％亜鉛（6
15mg,8mmol）とを添加し、その混合液を20℃で３時間撹
拌した。反応終了時、混合液を過し、食塩水で洗浄し
て、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を蒸発し、カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル，エチルエーテル）
にかけて精製して、（5R,6S）−２−メチル−６−［１
−（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−ペネム−３−カルボン
酸アセトキシメチル［I g:R＝CH2OCOCH3,R1＝CH3,R2＝
Ｈ］を得た。黄色油状物。収量110mg（18％）。
1H−NMR（CDCl3）：δ1.3（3H,d,CH3CH）,2.13（3H,s,O
COCH3）,2.38（3H,s,2−CH3）,2.80（1H,br,OH）,3.80
（1H,dd,H−６）,4.20（1H,m,H−８）,5.65（1H,d,H−
５）,5.85（2H,AB系,CH2OCOCH3）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−65892（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−180766（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−316784（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−99589（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ. （1985），107，ｐａｇｅｓ 6398− 6399 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 499/00 - 499/82 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： （式中Ｒは ａ）アルカノイル部分が直鎖もしくは分枝鎖C2〜C10ア
    ルカノイル基もしくはC4〜C8シクロアルカノイル基であ
    るアルカノイルオキシメチル又は１−（アルカノイルオ
    キシ）エチル； ｂ）ベンゾイルオキシメチル又は１−（ベンゾイルオキ
    シ）エチル； ｃ）アルコキシカルボニルオキシメチル又は１−（アル
    コキシカルボニルオキシ）エチル； ｄ）３−フタリジル； ｅ）５位がC1〜C4アルキル基で置換されているか又は置
    換されていない２−オキソ−1,3−ジオキソラン−４−
    イル； ｆ）Ｒ′がC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル又はベン
    ジである−CH2COOR′； あるいは ｇ）４位がC1〜C4アルキル基で置換されているか又は置
    換されていない２−オキソテトラヒドロフラン−５−イ
    ルを表わし、 R1は、テトラヒドロフラニル基、あるいは置換されてい
    るか又は置換されていないC1〜C4アルキル基、メチルフ
    ェニル基若しくはメチルフェノキシメチル基であって、
    置換基は以下の基から選択される： （ｉ）カルバモイルオキシ,C1〜C18アルコキシ，カルボ
    キシ，又は遊離もしくは保護されたヒドロキシ，及び （ii）置換されているか又は置換されていないピリジニ
    ウム,N−メチルピロリジニウム若しくはピペリジニウム
    であって、これらはフェニル基、飽和又は不飽和のC5〜
    C7脂環式基又はヘテロ環式基と縮合していてもよく、そ
    の置換基が上記（ｉ）の基であるか又はスルホニルオキ
    シ基もしくはカルボキシ基により置換されているか又は
    置換されていないC1〜C4アルキル基である；及び、 R2は水素原子か又はヒドロキシ保護基を表わす）の化合
    物の製造方法であって、式（II） （式中R,R1及びR2は上記の意味を有する） の化合物を還元することを特徴とする前記製造方法。
  2. 【請求項２】還元を、接触水素添加により行なう特許請
    求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】還元を、還元性金属を用いた処理により行
    なう特許請求の範囲第１項記載の方法。
  4. 【請求項４】還元性金属が亜鉛又は亜鉛と他の金属との
    合金である特許請求の範囲第３項記載の方法。
  5. 【請求項５】還元性金属が亜鉛と銅又は銀との合金であ
    る特許請求の範囲第４項記載の方法。
  6. 【請求項６】R2、又はR1のヒドロキシ保護部分がｐ−ニ
    トロベンジルオキシカルボニル基，トリメチルシリル
    基,t−ブチルジメチルシリル基,t−ブチルジフェニルシ
    リル基，メトキシメチル基，ベンジル基,p−ブロモフェ
    ナシル基，トリフェニルメチル基又はテトラヒドロピラ
    ニル基である特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか
    一項に記載の方法。
  7. 【請求項７】有機溶剤中、−20℃〜＋80℃の温度で、ア
    ンモニウム又は亜鉛カルボキシレート又はハロゲン化物
    の水性溶液存在下で還元を行なう特許請求の範囲第１項
    〜第６項のいずれか一項に記載の方法。
  8. 【請求項８】特許請求の範囲第１項及び第６項のいずれ
    かに定義された式（II）の化合物。
  9. 【請求項９】式（Ｖ）の化合物を環化することからなる
    特許請求の範囲第８項に定義された式（II）の化合物の
    製造方法。 （式中R,R1及びR2は特許請求の範囲第１項又は第６項に
    記載の意味を有する。）
  10. 【請求項１０】不活性有機溶剤中でトリエチルホスファ
    イト又はトリメチルホスファイトを用いて環化を行なう
    特許請求の範囲第９項記載の方法。
  11. 【請求項１１】式（III）： （式中R,R1及びR2は特許請求の範囲第９項に記載の意味
    を有する） の化合物のオゾン分解により式（Ｖ）の化合物を製造す
    る特許請求の範囲第９項又は第10項記載の方法。
  12. 【請求項１２】本明細書で特定される特許請求の範囲第
    １項に定義された式（II）の化合物。
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