DE3921830A1 - Verfahren zur herstellung von penemen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von penemenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von 6-[(1R)-Hydroxyethyl]penemen, die in der
Synthese antibakterieller Mittel nützlich sind, sie betrifft
auch Zwischenprodukte, die im Verfahren verwendet werden,
sowie die Herstellung der Zwischenprodukte.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
worin R
- (a) Alkanoyloxymethyl oder 1-(Alkanoyloxy)ethyl, worin der Alkanoylrest ein geradkettiges oder verzweigtes C2-10-Alkanoyl oder eine C4-8-Cycloalkanoylgruppe ist;
- (b) Benzoyloxymethyl oder 1-(Benzoyloxy)ethyl;
- (c) Alkoxycarbonyloxymethyl oder 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethyl;
- (d) 3-Phthalidyl;
- (e) 2-Oxo-1,3-dioxolan-4-yl, und zwar unsubstituiert oder substituiert durch eine C1-4-Alkylgruppe in der 5-Position;
- (f) -CH₂COOR′, worin R′ ein geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl oder Benzyl ist; oder
- (g) 2-Oxotetrahydrofuran-5-yl, und zwar unsubstituiert oder substituiert durch eine C1-4-Alkylgruppe in der 4-Position, darstellt;
R₁ Tetrahydrofuranyl oder eine unsubstituierte oder
substituierte C1-4-Alkyl-, Methylphenyl- oder
Methylphenoxymethylgruppe ist, wobei die Substituenten aus
den Gruppen ausgewählt sind:
- (i) Carbamoyloxy, C1-18-Alkoxy, Carboxy oder freies oder geschütztes Hydroxy und
- (ii) unsubstituiertes oder substituiertes und/oder kondensiertes Pyridinium, N-Methylpyrrolidinium oder Piperidinium, wobei die Substituenten eine genannte Gruppe (i) oder eine unsubstituierte oder durch eine Sulfonyloxy- oder Carboxygruppe substituierte C1-4-Alkylgruppe sind; und
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die
Hydroxygruppe bedeutet,
wobei man eine Verbindung der Formel (II)
wobei man eine Verbindung der Formel (II)
reduziert, worin R, R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind.
Die Alkoxyreste enthalten vorzugsweise 1 bis 6
Kohlenstoffatome, und noch bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
R₂ oder die Schutzgruppe für die Hydroxygruppe in R₁ kann
beispielsweise eine p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Trimethylsilyl-,
t-Butyldimethylsilyl-, t-Butyldiphenylsilyl-, Methoxymethyl-,
Benzyl-, p-Bromphenacyl, Triphenylmethyl- oder
Tetrahydropyranylgruppe sein.
Beispiele der Gruppen, die an die Pyridinium-,
N-Methylpyrrolidinium- und Piperidiniumgruppen kondensiert
sein können, sind eine Phenylgruppe und eine gesättigte
oder ungesättigte cycloaliphatische oder heterozyklische C5-7-Gruppe.
Die heterozyklische Gruppe kann beispielsweise 1 bis
4 Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Sauerstoff-,
Stickstoff- und Schwefelatomen. Bevorzugte Gruppen, die an
die Pyridinium-, N-Methylpyrrolidinium- und Piperidiniumgruppen
kondensiert sind, sind:
Beispiele von Verbindungen der Formel (I) sind beschrieben
in der europäischen Patentanmeldung 8 83 05 277.1,
GB-A-21 33 010 und GB-A-20 97 786.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der
Formel (II) und ferner ein Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der Formel (II) zur Verfügung, wobei man eine
Verbindung der Formel (V)
zyklisiert, worin R, R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind.
Die Verbindung der Formel (V) kann durch Ozonolyse einer
Verbindung der Formel (III) hergestellt werden:
worin R, R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung liefert Peneme
der Formel (I) in guter Ausbeute und hoher optischer Reinheit.
Es unterscheidet sich vom Stand der Technik dadurch, daß
das Bromatom am β-Lactamring bis zur letzten Stufe
beibehalten wird. Der Ersatz des Bromatoms durch ein
Wasserstoffatom erfolgt mit höherer Stereoselektivität an
der Verbindung der Formel (II) als an anderen im Verfahren
in früheren Stufen vorliegenden Zwischenprodukten. Darüber
hinaus sind die im Verfahren enthaltenen Zwischenprodukte
stabiler und leichter zu handhaben als andere, über die
früher berichtet wurde, und können deshalb ohne Zersetzung
aufbewahrt werden.
Die Konfiguration der Verbindungen der Formel (II) ist
[5R,6S,(1R)], um die bevorzugte endgültige
[5R,6S,(1R)]-Stereochemie des Penemkernes zu erhalten. Das
Ausgangsmaterial für die Verbindung von Formel (III) kann
bequem aus 6-Aminopenicillansäure hergestellt werden, wie
in EP-A-01 88 247 beschrieben. Die vorliegende Erfindung
erlaubt daher die Synthese von Verbindungen der Formel (I),
und zwar direkt aus 6-Aminopenicillansäure, wie dies im
folgenden Reaktionsschema zusammengefaßt dargestellt ist.
In dem Schema werden Verbindungen der Formel (V) im
allgemeinen bei einer niedrigen Temperatur durch Ozonolyse
von Verbindungen (III) hergestellt und im allgemeinen durch
Behandlung mit Triethylphosphit oder Trimethylphosphit
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform,
Benzol, Toluol oder Xylol, zu Verbindungen (II) zyklisiert.
Beispiele von Reaktionsbedingungen für die Zyklisierung
sind im Detail beschrieben in C. Battistini et al.,
Tetrahedron Lett. 25, 2595 (1984); A. Yoshida et al., Chem.
Pharm. Bull., 31, 768 (1983) und der darin enthaltenen
Referenzliteratur, sowie in US-A-46 31 150.
Die Verbindungen der Formel (II) werden in jeder geeigneten
Weise, wie einer katalytischen Hydrierung oder einer
Behandlung mit reduzierenden Metallen, zu den Verbindungen
(I) reduziert. Vorzugsweise werden Peneme (I) aus (II)
durch Behandlung mit Zink oder einer Legierung davon mit
einem anderen Metall, wie Kupfer oder Silber, erhalten. Die
Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel,
wie Acetonitril, Ethylether, t-Butylmethylether,
Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Aceton, Chloroform oder
Methylenchlorid, in Gegenwart einer wäßrigen Lösung von
Ammonium- oder Zinkcarboxylat oder -halogenid durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur reicht im allgemeinen von -20 bis
+80°C. Am Ende der Reaktion werden die Peneme der Formel (I)
durch herkömmliche Aufarbeitungsverfahren gewonnen. Die
Rohprodukte der Reaktion werden, falls notwendig, von ihren
Schutzgruppen befreit und durch Säulenchromatografie
gereinigt.
Die Peneme der Formel (I) sind antibakterielle Mittel. Sie
können deshalb als Arzneimittel formuliert werden, wobei
sie auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder
ein Verdünnungsmittel enthalten.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die vorliegende
Erfindung.
(3S,4R)-1-(1-Acetoxymethyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-
4-acylthio-3-brom-3-[1-(R)-hydroxyethyl]-azetidin-2-on (III,
R=CH₂OCOCH₃, R₂=H) wurde aus Acetoxymethyl (3S,5R,6S)-6-brom-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penicillanat
(IV, R=CH₂OCOCH₃)
hergestellt, wie von Alpegiani et al., J. Am. Chem. Soc.
107, 6398 (1985), beschrieben.
Rohes (III) wurde in sein Trimethylsilyl-(TMS)-Derivat gemäß
herkömmlicher Verfahren überführt.
Das geschützte Azetidinon (III) (20 mMol) wurde in trockenem
Methylenchlorid (300 ml) bei -78°C gelöst. Ozon wurde bei
derselben Temperatur 4 bis 6 Stunden lang durch die Lösung
geblubbert. Am Ende der Reaktion wurde Stickstoff
durchgeleitet, um überschüssiges Ozon zu entfernen, und man
ließ die Mischung 0°C erreichen. Die Lösung wurde mit
Natriumbisulfit (0,2 M, 2 × 100 ml) gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen der Lösung ergab das
Oxamid (V), das einige Tage lang ohne jede Zersetzung
aufbewahrt werden konnte.
- (Va) (R=CH₂OCOCH₃, R₁=CH₂OCONH₂, R₂=TMS): weißer Schaum; 80% Ausbeute; 1H-NMR delta (CDCl₃): 0,2 (9H, s, OTMS), 1,55 (3H, d, CH₃-CH), 2,15 (3H, s, OCOCH₃), 4,18 (1H, m, H-8), 4,82 (2H, AB-System, SCOCH₂), 5,1 (2H, br, NH₂), 5,9 (2H, AB-System, CH₂OCOCH₃), 6,23 (1H, s, H-5).
- (Vb) (R=CH₂OCOCH₃, R₁=CH₂OCH₃, R₂=TMS): Öl; 82% Ausbeute; 1H-NMR delta (CDCl₃): 0,2 (9H, s, OTMS), 1,55 (3H, d, CH₃CH), 2,15 (3H, s, OCOCH₃), 3,5 (3H, s, OCH₃), 4,13-4,22 (3H: SCOCH₂ und H-8), 5,9 (2H, AB-System, CH₂OCOCH₃), 6,22 (1H, s, H-5).
- (Vc) (R=CH₂OCOCH₃, R₁=CH₃, R₂=TMS): Öl; 75% Ausbeute; 1H-NMR delta (CDCl₃): 0,2 (9H, s, OTMS), 1,55 (3H, d, CH₃-CH), 2,15 (3H, s, OCOCH₃), 2,35 (3H, s, SCOCH₃), 4,12 (1H, m, H-8), 5,85 (2H, AB-System, CH₂OCOCH₃), 6,02 (1H, s, H-5).
Rohes (V) wurde in trockenem Toluol oder Xylol (70 ml)
gelöst; Triethylphosphit (8,7 ml, 50 mMol) wurde zugegeben
und die Lösung 1 bis 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht.
Am Ende der Reaktion wurde die Mischung auf 20°C abgekühlt,
mit Phosphatpuffer gewaschen (pH=7,3 × 20 ml) und über
Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein
Öl, welches durch Säulenchromatografie gereinigt wurde, um
das 8-O-geschützte Brompenem (II) zu ergeben.
- (IIa) (R=CH₂OCOCH₃, R₁=CH₂OCONH₂, R₂=TMS): gelbes Öl; 50% Ausbeute; 1H-NMR delta (CDCl₃): 0,13 (9H, s, OTMS), 1,28 (3H, d, CH₃CH), 2,1 (3H, s, OCOCH₃), 4,33 (1H, m, H-8), 5,0-5,5 (2H, AB-System, CH₂OCONH₂), 4,95 (2H, br, OCONH₂), 5,75 (1H, s, H-5), 5,85 (2H, AB-System, CH₂OCOCH₃).
- (IIb) (R=CH₂OCOCH₃, R₁=CH₂OCH₃, R₂=TMS): gelbes Öl; 57% Ausbeute; 1H-NMR delta (CDCl₃): 0,13 (9H, s, OTMS), 1,3 (3H, d, CH₃CH), 2,13 (3H, s, OCOCH₃), 3,4 (3H, s, OCH₃), 4,37 (1H, m, H-8), 4,64 (2H, AB-System, CH₂OCH₃), 5,24 (1H, s, H-5), 5,85 (2H, AB-System, CH₂OCOCH₃).
- (IIc) (R=CH₂OCOCH₃, R₁=CH₃, R₂=TMS): gelbes Öl; 42% Ausbeute; 1H-NMR delta (CDCl₃): 0,13 (9H, s, OTMS), 1,3 (3H, d, CH₃CH), 2,12 (3H, s, OCOCH₃), 2,4 (3H, s, 2-CH₃), 4,35 (1H, m, H-8), 5,71 (1H, s, H-5), 5,85 (2H, AB-System, CH₂OCOCH₃).
Das geschützte (II), erhalten wie vorstehend beschrieben,
wurde gemäß herkömmlicher Verfahren von der Schutzgruppe
befreit, um das entsprechende 8-OH-Brompenem (II) zu
ergeben.
- (IIe) (R=CH₂OCOCH₃, R₁=CH₂OCONH₂, R₂=H): gelbes Öl; 1H-NMR delta (CDCl₃): 1,3 (3H, d, CH₃CH), 2,13 (3H, s, OCOCH₃), 2,7 (1H, br, OH), 4,38 (1H, m, H-8), 5,05-5,47 (2H, AB-System, CH₂OCONH₂), 4,98 (2H, br, OCONH₂), 5,81 (1H, s, H-5), 5,87 (2H, AB-System, CH₂OCOCH₃).
- (IIf) (R=CH₂OCOCH₃, R₁=CH₂OCH₃, R₂=H): gelbes Öl; 1H-NMR delta (CDCl₃): 1,3 (3H, d, CH₃CH), 2,13 (3H, s, OCOCH₃), 2,6 (1H, br, OH), 3,4 (3H, s, OCH₃), 4,40 (1H, m, H-8), 4,64 (2H, AB-System, CH₂OCH₃), 5,76 (1H, s, H-5), 5,85 (2H, AB-System, CH₂OCOCH₃).
- (IIg) (R=CH₂OCOCH₃, R₁=CH₃, R₂=H), gelbes Öl; 1H-NMR delta (CDCl₃): 1,3 (3H, d, CH₃CH), 2,12 (3H, s, OCOCH₃), 2,4 (3H, s, 2-CH₃), 2,9 (1H, br, OH), 4,35 (1H, m, H-8), 5,75 (1H, s, H-5), 5,9 (2H, AB-System, CH₂OCOCH₃).
Acetoxymethyl (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-brom-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-c-arboxylat
[(IIe): R=CH₂OCOCH₃,
R₁=CH₂OCONH₂, R₂=H] (880 mg, 2 mMol) wurden in Acetonitril
(40 ml) gelöst. 1 M Ammoniumacetat (10 ml, 10 mMol) und
ein Silber/Zink-Paar (520 mg, 0,4% Ag) wurde zugefügt und
die Mischung bei 20°C 75 Minuten lang gerührt. Am Ende der
Reaktion wurde die Mischung filtriert, mit Ethylacetat
verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Eindampfen des
Lösungsmittels und Reinigung durch Säulenchromatografie
(Kieselgel, Ethylether/Ethylacetat 60 : 40 V/V) ergaben
Acetoxymethyl (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxyl-at
[(Ie): R=CH₂OCOCH₃,
R₁=CH₂OCONH₂, R₂=H] als einen weißen Feststoff. Ausbeute:
252 mg (35%);
1H-NMR (CDCl₃): delta 1,35 (3H, d, CH₃CH), 1,5-1,8 (1H, br,
OH), 2,13 (3H, s, OCOCH₃), 3,77 (1H, dd, H-6), 4,22 (1H, m,
H-8), 4,82 (2H, br, NH₂), 5,27 (2H, AB-System, CH₂OCONH₂),
5,65 (1H, d, H-5), 5,85 (2H, AB-System, CH₂OCOCH₃).
Acetoxymethyl (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-brom-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-c-arboxylat
[(IIe): R=CH₂OCOCH₃,
R₁=CH₂OCONH₂, R₂=H] (924 mg, 2,1 mMol) wurden in 95%igem
Ethanol (18 ml) gelöst. Kalziumcarbonat (420 mg, 4,2 mMol)
und 10% Palladium-auf-Kalziumcarbonat (40 mg, 0,228 mMol Pd)
wurden zugefügt und die Mischung unter Wasserstoffatmosphäre
1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator
wurde abfiltriert und die alkoholische Lösung mit
Ethylacetat verdünnt, mit Salzlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen der Lösung und Reinigung
durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Ethylether/Ethylacetat
60 : 40, V/V) ergaben Acetoxymethyl (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxyl-at
[(Ie): R=CH₂OCOCH₃,
R₁=CH₂OCONH₂, R₂=H] als einen weißen Feststoff. Ausbeute:
258 mg (34%).
Acetoxymethyl (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-brom-6-[1-(R)-
trimethylsilyloxyethyl]-penem-3-carboxylat [(IIa): R=CH₂OCOCH₃,
R₁=CH₂OCONH₂, R₂=TMS] (1,02 g, 2 mMol) wurden in
Acetonitril (40 ml) gelöst. 1 M Ammoniumformiat (10 ml,
10 mMol) und aktiviertes Zink (260 mg, 4 mMol) wurden
zugefügt und die Mischung bei 20°C 30 Minuten lang gerührt.
Am Ende der Reaktion wurde die Mischung filtriert, mit
Ethylacetat verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Eindampfen
der Lösung und Reinigung durch Säulenchromatografie
(Kieselgel, Ethylether/Ethylacetat 2 : 1 V/V) ergaben
Acetoxymethyl (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1-(R)-trimethylsilyloxyethyl]-penem--3-carboxylat
[(Ia) R=CH₂OCOCH₃,
R₁=CH₂OCONH₂, R₂=TMS]; gelbes Öl; Ausbeute: 260 mg (30%);
1H-NMR (CDCl₃): delta 0,13 (9H, s, TMS), 1,24 (3H, d,
CH₃CH), 2,12 (3H, s, OCOCH₃), 3,70 (1H, dd, H-6), 4,18
(1H, m, H-8), 4,95 (2H, br, NH₂), 5,27 (2H, AB-System,
CH₂OCONH₂), 5,53 (1H, d, H-5), 5,83 (2H, AB-System, CH₂OCOCH₃).
Acetoxymethyl (5R,6S)-2-methoxymethyl-6-brom-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carbox-ylat
[(IIf): R=CH₂OCOCH₃,
R₁=CH₂OCH₃, R₂=H] (820 mg, 2 mMol) wurden in Ethylether
(40 ml) gelöst. 1 M Ammoniumacetat (10 ml, 10 mMol) und
85%iges Zink (615 mg, 8 mMol) wurden zugegeben und die
Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Am Ende
der Reaktion wurde die Mischung filtriert, mit Salzlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen der
Lösung und Reinigung durch Säulenchromatografie (Kieselgel,
Ethylether) ergaben Acetoxymethyl (5R,6S)-2-methoxymethyl-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat
[(If): R=CH₂OCOCH₃,
R₁=CH₂OCH₃, R₂=H]; Öl; Ausbeute: 250 mg (38%); 1H-NMR
(CDCl₃): delta 1,33 (3H, d, CH₃CH), 2,13 (3H, s, OCOCH₃),
3,42 (3H, s, OCH₃), 3,72 (1H, dd, H-6), 4,22 (1H, m, H-8),
4,61 (2H, AB-System, CH₂OCH₃), 5,62 (1H, d, H-5), 5,83
(2H, AB-System, CH₂OCOCH₃).
Acetoxymethyl (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-brom-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-c-arboxylat
[(IIe): R=CH₂OCOCH₃,
R₁=CH₂OCONH₂, R₂=H] (880 mg, 2 mMol) wurden in Acetonitril
(40 ml) gelöst. 1 M Zinkacetat (10 ml, 10 mMol) und ein
Silber/Zink-Paar (520 mg, 0,4% Ag) wurden zugegeben und die
Mischung bei 20°C 40 Minuten lang gerührt. Am Ende der
Reaktion wurde die Mischung filtriert, mit Ethylacetat
verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Eindampfen des Lösungsmittels
und Reinigung durch Säulenchromatografie (Kieselgel),
Ethylether/Ethylacetat 60/40 V/V) ergaben Acetoxymethyl
(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxyl-at
[(Ie): R=CH₂OCOCH₃, R₁=CH₂OCONH₂, R₂=H] als
einen weißen Feststoff; Ausbeute 215 mg (30%).
Acetoxymethyl (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-brom-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-c-arboxylat
[(IIe): R=CH₂OCOCH₃,
R₁=CH₂OCONH₂, R₂=H] (880 mg, 2 mMol) wurden in Acetonitril
(40 ml) gelöst. 1 M Ammoniumchlorid (10 ml, 10 mMol) und
ein Silber/Zink-Paar (520 mg, 0,4% Ag) wurden zugefügt und
die Mischung bei 20°C 20 Minuten lang gerührt. Am Ende der
Reaktion wurde die Mischung filtriert, mit Ethylacetat
verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Eindampfen des Lösungsmittels
und Reinigung durch Säulenchromatografie (Kieselgel,
Ethylether/Ethylacetat 60 : 40 V/V) ergaben Acetoxymethyl
(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxyl-at
[(Ie): R=CH₂OCOCH₃, R₁=CH₂OCONH₂, R₂=H] als einen
weißen Feststoff. Ausbeute 180 mg (28%).
Acetoxymethyl (5R,6S)-2-methyl-6-brom-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat
[(IIg): R=CH₂OCOCH₃, R₁=CH₃, R₂=H] (760 mg,
2 mMol) wurde in Ethylacetat (40 ml) gelöst. 1 M
Ammoniumacetat (10 ml, 10 mMol) und 85%iges Zink (615 mg,
8 mMol) wurden zugefügt und die Mischung bei 20°C 2 Stunden
lang gerührt. Am Ende der Reaktion wurde die Mischung filtriert,
mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Eindampfen des Lösungsmittels und Reinigung durch
Säulenchromatografie (Kieselgel, Ethylether) ergaben
Acetoxymethyl (5R,6S)-2-methyl-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat
[(Ig): R=CH₂OCOCH₃, R₁=CH₃, R₂=H]; gelbes Öl;
Ausbeute: 110 mg (18%); 1H-NMR (CDCl₃): delta 1,3 (3H, d,
CH₃CH), 2,13 (3H, s, OCOCH₃), 2,38 (3H, s, 2-CH₃), 2,80
(1H, br, OH), 3,80 (1H, dd, H-6), 4,20 (1H, m, H-8), 5,65
(1H, d, H-5), 5,85 (2H, AB-System, CH₂OCOCH₃).
Claims (18)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel (I)
worin R
- (a) Alkanoyloxymethyl oder 1-(Alkanoyloxy)ethyl, worin der Alkanoylrest ein geradkettiges oder verzweigtes C1-10-Alkanoyl oder eine C4-8-Cycloalkanoylgruppe ist;
- (b) Benzoyloxymethyl oder 1-(Benzoyloxy)ethyl;
- (c) Alkoxycarbonyloxymethyl oder 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethyl;
- (d) 3-Phthalidyl;
- (e) 2-Oxo-1,3-dioxolan-4-yl, und zwar unsubstituiert oder substituiert durch eine C1-4-Alkylgruppe in der 5-Position;
- (f) -CH₂COOR′, worin R′ ein geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl oder Benzyl ist; oder
- (g) 2-Oxotetrahydrofuran-5-yl, und zwar unsubstituiert oder substituiert durch eine C1-4-Alkylgruppe in der 4-Position, darstellt;
R₁ Tetrahydrofuranyl oder eine unsubstituierte oder
substituierte C1-4-Alkyl-, Methylphenyl- oder
Methylphenoxymethylgruppe ist, wobei die Substituenten aus
den Gruppen ausgewählt sind:
- (i) Carbamoyloxy, C1-18-Alkoxy, Carboxy oder freies oder geschütztes Hydroxy und
- (ii) unsubstituiertes oder substituiertes und/oder kondensiertes Pyridinium, N-Methylpyrrolidinium oder Piperidinium, wobei die Substituenten eine genannte Gruppe (i) oder eine unsubstituierte oder durch eine Sulfonyloxy- oder Carboxygruppe substituierte C1-4-Alkylgruppe sind; und
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die
Hydroxygruppe bedeutet,
wobei man eine Verbindung der Formel (II) reduziert, worin R, R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind.
wobei man eine Verbindung der Formel (II) reduziert, worin R, R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Reduktion durch
katalytische Hydrierung durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Reduktion durch
Behandlung mit einem reduzierenden Metall durchgeführt
wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß das reduzierende
Metall Zink oder eine Legierung davon mit einem anderen
Metall ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, daß das reduzierende
Metall mit Kupfer oder Silber legiertes Zink ist.
6. Verfahren gemäß jedem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß R₂ oder die
Schutzgruppe für die Hydroxygruppe in R₁ eine
p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Trimethylsilyl-,
t-Butyldimethylsilyl-, t-Butyldiphenylsilyl-, Methoxymethyl-,
Benzyl-, p-Bromphenacyl-, Triphenylmethyl- oder
Tetrahydropyranylgruppe ist.
7. Verfahren gemäß jedem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß R₁ unsubstituiertes
oder substituiertes Pyridinium, N-Methylpyrrolidinium
oder Piperidinium, kondensiert mit einer Phenyl-,
gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen oder
heterozyklischen C5-7-Gruppe ist.
8. Verfahren gemäß jedem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die
Reduktion in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart
einer wäßrigen Lösung eines Ammonium- oder Zinkcarboxylates
oder -halogenids bei einer Temperatur von -20 bis +80°C
durchgeführt wird.
9. Verbindung der Formel (II) gemäß Definition in jedem der
Ansprüche 1, 6 und 7.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 9
definierten Formel (II), wobei man eine Verbindung der
Formel (V)
zyklisiert, worin R, R₁ und R₂ wie in Anspruch 1, 6 oder
7 definiert sind.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch
gekennzeichnet, daß die Zyklisierung unter
Verwendung von Triethylphosphit oder Trimethylphosphit
in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt
wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 10 oder 11, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung der
Formel (V) durch Ozonolyse einer Verbindung der Formel
(III)
hergestellt wird, worin R, R₁ und R₂ wie in Anspruch 10
definiert sind.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1
definierten Formel (I), wobei das Verfahren im
wesentlichen so ausgestaltet ist, wie dies vorstehend
in jedem der Beispiele 2 bis 8 beschrieben ist.
14. Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (II), die
hier spezifisch identifiziert ist.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der gemäß
Anspruch 1 definierten Formel (II), wobei das Verfahren
im wesentlichen so ausgestaltet ist, wie dies vorstehend
in Beispiel 1 beschrieben ist.
16. Arzneimittel, enthaltend einen pharmazeutisch verträglichen
Träger oder ein Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine
Verbindung der Formel (I), hergestellt durch ein Verfahren
gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 8.
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