JP2901226B2

JP2901226B2 - アレルギー性皮膚炎の処置剤

Info

Publication number: JP2901226B2
Application number: JP33660894A
Authority: JP
Inventors: 博弌永井
Original assignee: BAIERU YAKUHIN KK
Current assignee: BAIERU YAKUHIN KK
Priority date: 1994-12-26
Filing date: 1994-12-26
Publication date: 1999-06-07
Anticipated expiration: 2014-06-07
Also published as: JPH08175991A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は式

【０００２】

【化２】

【０００３】で示される３−（４−フルオロフェニルス
ルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−
カルバゾールプロピオン酸又はその製薬学的に許容しう
る塩を有効成分として含有することを特徴とするアレル
ギー性皮膚炎の処置剤に関する。

【０００４】上記式（Ｉ）の化合物を包含する下記一般
式

【０００５】

【化３】

【０００６】式中、Ｒ^１は水素、ハロゲンまたはＣ_１〜
Ｃ_４−アルキルを表わし；Ｒ^２はハロゲン、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシもしくはＣ_１〜Ｃ_４−
アルキルにより一または二置換されていてもよいフェニ
ルを表わし；ｘは１又は２を表わし；ｙは０又は１を表
わす、で示されるシクロアルカノ［１，２−ｂ］インド
ールスルホンアミド又はその塩が、血小板凝集（ｐｌａ
ｔｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）抑制作用及びトロン
ボキサンＡ_２拮抗（ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇｔｈ
ｒｏｍｂｏｘａｎｅＡ_２：ＴＸＡ_２）作用を示し、血
栓症、血栓塞栓症、虚血症の処置、或いは抗喘息剤及び
抗アレルギー剤として有用であることは知られている
（特公平４−５０３０１号公報参照）。

【０００７】また、前記式（Ｉ）の化合物の光学異性体
である（＋）−（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル
スルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９
−カルバゾールプロピオン酸（以下、この光学異性体を
ＢＡＹｕ３４０５という）が、気管支平滑筋のＴＸ
Ａ_２受容体に結合し、ＴＸＡ_２のｍｉｍｅｔｉｃｓであ
るＵ−４６６１９（９，１１−ｍｅｔｈａｎｏｅｐｏｘ
ｙ−ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＨ_２）あるいはプロ
スタグランジンＤ_２により誘発されるヒトおよびモルモ
ットの気管支筋の収縮を抑制することが報告されている
［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０４巻、１９９
１年、５８５〜５９０頁および５９１〜５９５頁］。更
に、モルモットにＢＡＹｕ３４０５を前処置するこ
とによりＵ−４６６１９誘発による気道収縮を抑制し、
かつ肺コンプライアンスを改善することも報告されてい
る［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０４巻、１９
９１年、５９６〜６０２頁］。また、ＢＡＹｕ３４０
５がモルモット実験的アレルギー性鼻炎モデルにおい
て、ＴＸＡ_２の関与が疑われる諸症状を改善する効果を
有しているも報告されている。［１９９３年３月耳鼻咽
喉科免疫アレルギー学会等］。

【０００８】このように、ＢＡＹｕ３４０５がＴＸ
Ａ_２に拮抗し、ＴＸＡ_２が関与する喘息、鼻炎などのア
レルギー症状に対して効果があることはよく知られてい
る。

【０００９】ところで、ＴＸＡ_２はアレルギー性反応の
結果肥満細胞や炎症細胞などから遊離される物質であ
り、喘息など気管支収縮を伴うアレルギー反応で優位な
ケミカルメディエーターであることが知られているが
［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第１１７巻（１
９８５年）３７３〜３７５頁；Ｔｈｏｒａｘ，第４１巻
（１９８６年）９５５〜９５９頁等］、アレルギー性皮
膚炎の発症には重要なケミカルメディエーターでないと
考えられている［Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅ
ｕｋｏｔｒｉｅｎｓａｎｄＥｓｓｅｎｔｉａｌＡ
ｃｉｄｓ，第３５巻（１９８９年）１２５〜１３０
頁］。そして、アレルギー性皮膚炎においては、ケミカ
ルメディエーターとしてＴＸＡ_２やプロスタグランジン
よりもヒスタミン［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，第１１７巻（１９８５年）３３７〜３４５頁］
や、リンパ球由来のリンフォカインが重要であるとされ
ている。

【００１０】本発明者らは、従来ＴＸＡ_２拮抗阻害剤で
あるとされ、従って、アレルギー性皮膚炎に対しては効
果がないと思われていたＢＡＹｕ３４０５が、驚く
べきことに、アレルギー性皮膚炎に対しても有効である
ことを発見し、本発明を完成するに至ったものである。

【００１１】前記式（Ｉ）の化合物はそれ自体既知の化
合物であり、例えば、前掲の特公平４−５０３０１号公
報に記載の方法によって製造することができる。式
（Ｉ）の化合物は１個の不斉炭素原子を有しており、Ｒ
−型、Ｓ−型又はそれらの混合物（ラセミ体）の形態で
存在することができるが、中でもＲ−型が好適である。

【００１２】また、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容
しうる塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ金属
塩又はアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；エチルア
ミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはト
リ−エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメ
チルアミノエタノール、アルギニン、エチレンジアミン
などの有機アミンとの塩等が挙げられる。

【００１３】式（Ｉ）の化合物又はその塩は、アレルギ
ー性皮膚炎の治療又は予防のため、より具体的には、ア
トピー性皮膚炎、湿疹、皮膚炎、蕁麻疹、皮膚そう痒
症、接触性皮膚炎、痒疹等の治療又は予防のための薬剤
として、ヒト又はヒト以外の温血動物に投与することが
できる。

【００１４】投与は経口的、非経口的又は局所的に行な
うことができ、その投与量は特に制限されるものではな
く、症状の軽重、年令、体重、投与経路、性別、医師の
判断等に応じて広い範囲にわたって変えることができる
が、成人の場合、通常、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、
好ましくは１〜５ｍｇ／ｋｇ／日を１日１回又は数回に
分けて投与するのが好都合である。

【００１５】式（Ｉ）の化合物又はその塩は、投与に際
して、その投与経路に応じて、例えば、細粒剤、顆粒
剤、カプセル剤、錠剤、液剤、シロップ剤等の経口投与
製剤；注射剤、点滴剤、座剤等の非経口投与製剤；軟膏
剤、クリーム剤、パップ剤、噴霧剤等の局所（経皮もし
くは経粘膜）製剤などの剤型に製剤化することができ
る。

【００１６】式（Ｉ）の化合物又はその塩の製剤化は、
式（Ｉ）の化合物又はその塩を添加剤と共に常法に従っ
て製剤化することによって行なうことができる。

【００１７】経口投与製剤の製造に当たって使用しうる
添加剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン等の澱粉類、乳糖、白糖、ブドウ糖、マ
ンニトール等の糖類、炭酸カルシウム、合成ケイ酸アル
ミニウム等の無機塩類、パラフィン、ワックス、高級脂
肪酸等の油脂類、セルロース類等の賦形剤；トウモロコ
シデンプン、バレイショデンプン等の澱粉類、乳糖、白
糖、ブドウ糖、マンニトール等の糖類、デキストリン、
アラビアゴム、トラガント、カラギーニン、アルギン酸
ナトリウム、ゼラチン等の天然物質、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポ
リエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール等の合成高分子等の結合剤；殿粉類、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース
等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、合成
ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤；各種の食用色素等の着
色剤；各種天然及び人工の甘味料、有機酸等の酸味料、
ハッカ油等の矯味・矯臭剤；各種界面活性剤等の溶解補
助剤；安息香酸エステル類等の安定化剤（液剤の場合）
等が挙げられる。

【００１８】液剤又は注射剤とする場合の溶剤として
は、水が好適に使用され、必要に応じて、適当なｐＨに
調節した緩衝液を用いることもでき、また各種アミノ
酸、糖類、塩類等の等張化剤やアルコール類、ポリエチ
レングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベ
ート等の溶解補助剤を配合することができる。

【００１９】軟膏剤及びクリーム剤等の経皮投与製剤で
は、その基剤として、親水軟膏、吸水軟膏、加水ラノリ
ン、親水ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール
等の乳剤性・水溶性基剤及び、ワセリン、パラフィン、
単軟膏、白色軟膏等油脂性基剤等を使用することがで
き、パラオキシ安息香酸エステル類等の保存剤、グリセ
リン、プロピレングリコール、ブチレングリコール等の
保湿剤のほか、界面活性剤等を配合することができる。

【００２０】また、各種の材質から成るフィルムに式
（Ｉ）の化合物又はその塩を担持させてなるパップ剤も
好適に使用しうる。

【００２１】以下、本発明を試験例および実施例により
更に詳細に説明する。

【００２２】

【実施例】

【００２３】試験例１：マウスにおける２相性アレルギ
ー性皮膚反応に対する抑制作用Ｂａｌｂ／ｃ系マウスをマウス抗ジニトロフェノールモ
ノクローナルＩｇＥ抗体１ｍｌの静脈内投与により受動
感作した。その２４時間後に０．１５％のジニトロフル
オロベンゼンをマウス両耳介の表裏に２５μｌ塗布する
ことにより反応を惹起させた。ジニトロフルオロベンゼ
ンチャレンジ前、チャレンジ１時間後および２４時間後
にダイヤルシックネスゲージを用いて耳厚を測定した。
結果は、ジニトロフルオロベンセンチャレンジ前値に対
するチャレンジ１および２４時間後の耳厚の増加率
（％）で表わした。１，１０ｍｇ／ｋｇのＢＡＹｕ
３４０５は抗原チャレンジ１時間前に経口投与した。な
お、対照薬物として２ｍｇ／ｋｇのケトチフェンと１０
ｍｇ／ｋｇのプレドニゾロンを経口投与した。結果を表
−１に示す。表−１からわかるように、ＢＡＹｕ３
４０５の１および１０ｍｇ／ｋｇ、ケトチフェンの２ｍ
ｇ／ｋｇおよびプレドニゾロンの１０ｍｇ／ｋｇは、抗
原チャレンジ１時間後の耳厚の増加を有意に抑制した。
一方、チャレンジ２４時間後の耳の腫れに対しても、Ｂ
ＡＹｕ３４０５の１０ｍｇ／ｋｇおよびプレドニゾ
ロンの１０ｍｇ／ｋｇは有意な抑制作用を示した。これ
らの結果から、ＢＡＹｕ３４０５は即時型および遅
発性アレルギー性皮膚反応の両方を抑制することがわか
る。

【００２４】また、表−２にＢＡＹｕ３４０５の毒
性データを示す。

【００２５】

【表１】

【００２６】

【表２】

【００２７】製剤例１：カプセル剤微粉砕した式（Ｉ）の化合物１００ｇをトウモロコシ澱
粉２５０ｇ、乳糖２６０ｇ及び微結晶セルロース２１６
ｇと混合し、この混合物をポリビニルピロリドン２５、
２０ｇを含む水溶液で造粒し、次いで乾燥した。この粒
状物をふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム４ｇと
混合した。この混合物を４２５ｍｇ含有するようにカプ
セルに充填し、１カプセル中薬物５０ｍｇ含有のカプセ
ル剤を製造した。

【００２８】製剤例２：錠剤実施例１におけると同様に製造した粒状物をふるいにか
け、ステアリン酸マグネシウム４ｇと混合した。この混
合物を直径１１ｍｍを有する重さ４２５ｍｇの錠剤に圧
縮した。

【００２９】製剤例３：細粒剤微粉砕した式（Ｉ）の化合物５０ｇをＤ−マンニトール
４５０ｇ、乳糖３６３ｇ及び微結晶セルロース１００ｇ
と混合し、この混合物をヒドロキシプロピルセルロース
３５ｇを含む水溶液で造粒し、次いで乾燥した。この粒
状物をふるいにかけ、粗い粒状物は粉砕し再度混合し
た。更に軽質無水ケイ酸２ｇと混合し、細粒剤を製造し
た。

【００３０】製剤例４：ドライシロップ剤微粉砕した式（Ｉ）の化合物５０ｇを粉砕した白糖９４
０ｇ、トラガント末３ｇ、無水クエン酸２ｇ及びクエン
酸ナトリウム３ｇと混合し、この混合物をヒドロキシプ
ロピルセルロース３ｇを含む水溶液で造粒し、次いで乾
燥した。この粒状物をふるいにかけ、粗い粒状物は粉砕
し再度混合してドライシロップを製造した。

【００３１】製剤例５：注射剤適量の注射用水に０．１Ｎ水酸化ナトリウム２４ｇ、ク
エン酸ナトリウム１ｇ、塩化ナトリウム９ｇを加えて溶
解し、更に式（Ｉ）の化合物１ｇを溶解した。次いで約
１．３ｇの１Ｎ塩酸を加えてｐＨを７．５に調整し、注
射用水で１リットルとする。この水溶液をメンブランフ
ィルターで除菌濾過後アンプルに充填して注射剤を製造
した。

【００３２】製剤例６：乳剤性軟膏（クリーム）微粉砕した式（Ｉ）の化合物１ｇに、日局親水軟膏を少
量加えて十分研和し、さらに日局親水軟膏を徐々に加え
て全量１００ｇとし、よく練り合わせ全質均等として乳
剤性軟膏を製造した。

【００３３】製剤例７：軟膏微粉砕した式（Ｉ）の化合物１ｇに、日局白色ワセリン
を少量加えて十分研和し、さらに日局白色ワセリンを徐
々に加えて全量１００ｇとし、よく練り合わせ全質均等
として軟膏を製造した。

フロントページの続き (56)参考文献特開平４−257578（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−198659（ＪＰ，Ａ) 特開平４−36279（ＪＰ，Ａ) 特開平５−148222（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／20065（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／17606（ＷＯ，Ａ１) アレルギー，（1993），42（１− ３），Ｐ．205−13 Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．, （1991），104（３），ｐ．596−602 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】で示される３−（４−フルオロフェニルスルホンアミ
ド）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−カルバゾー
ルプロピオン酸又はその製薬学的に許容しうる塩を有効
成分として含有することを特徴とするアレルギー性皮膚
炎の処置剤。