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JP2844329B2 - 選択的トロンビン抑制剤 - Google Patents

選択的トロンビン抑制剤

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JP2844329B2
JP2844329B2 JP8006143A JP614396A JP2844329B2 JP 2844329 B2 JP2844329 B2 JP 2844329B2 JP 8006143 A JP8006143 A JP 8006143A JP 614396 A JP614396 A JP 614396A JP 2844329 B2 JP2844329 B2 JP 2844329B2
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propionyl
methyl
propionamide
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は下記一般式（Ｉ）で
示される新規な選択的トロンビン抑制剤に関するもので
ある。
【０００２】
【化４】
【０００３】〔式中、Ｒ１ は置換されていてもよいアリ
ールによって置換されたスルホニルを示し、Ｘは式
【０００４】
【化５】
【０００５】のグループを示し、Ｒ２及びＲ３はそれぞ
れ独立に水素；カルボキシルまたはアルコキシカルボニ
ルによって置換されていてもよいシクロアルキル；アリ
ールアルコキシ；ヒドロキシ；またはカルボキシル、ア
ルコキシカルボニルまたはヒドロキシによって置換され
ていてもよい低級アルキルを示し、Ｒ６ はメチルまたは
アミノを示す。〕
【０００６】上記一般式（Ｉ）の化合物中の一部の化合
物は、経口投与時にも優秀なトロンビン抑制効果を示す
ので非常に有用である。本発明はまた上記一般式（Ｉ）
の化合物を製造する方法、及び上記一般式（Ｉ）の化合
物を活性成分として含有するトロンビン抑制用薬剤学的
組成物に関するものである。
【０００７】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】一般的に
血液凝固過程には、色々の複雑な酵素反応が関与してい
るものと知られている。そして、その最後の段階はプロ
トロンビンをトロンビンに転換させる反応を包含してい
る。このような血液凝固反応の最終段階で生成されたト
ロンビンは血小板を活性化させ、繊維素原（fibrinoge
n) を繊維素 (fibrin) に変える等の役割を行うが、繊
維素は重合反応によって高分子物質に変わり、活性化さ
れた血液凝固XIII因子によって架橋結合され、不溶性凝
血となるものである。従って、トロンビンは血液凝固に
おいて非常に重要な役割を演ずる。更に、トロンビンは
血液凝固Ｖ因子とVIII因子を活性化させるが、これらは
フィードバックによって血液凝固反応を加速化させる。
【０００８】従って、トロンビン抑制剤は効果的な抗凝
血剤として作用すると同時に血小板活性を抑制し、繊維
素の生成及び安定化を抑制することができるので、昔か
らトロンビン活性を抑制することのできる新規な物質を
利用して血液凝固を予防し、各種血栓症を治療するため
の方法が模索されてきた。
【０００９】しかし、単純にトロンビン活性を抑制する
ことのできるとの点だけでは、効果的な抗凝血剤または
血栓溶解剤に使用するには制限が伴う。その理由は、ト
ロンビンがセリン系蛋白質分解酵素の一種であるが、人
体内、特に血液内にはトリプシンと類似したセリン系蛋
白質分解酵素が多様に存在しており（代表的な例：プラ
スミン）、効果的なトロンビン抑制剤は一般的に類似し
たこれらのセリン系酵素に対する抑制効果も高い特徴が
あるためである。従って、このようなトロンビンの特性
上、トロンビン抑制剤を開発するにおいて、セリン系蛋
白質分解酵素の原形であるトリプシンをトロンビンに比
べて相対的に小さく抑制する性質を有することは非常に
重要である。
【００１０】かかる事情の下でトロンビンを効果的に抑
制すると同時にトリプシンに対する抑制活性は低い選択
的トロンビン抑制剤を開発しようとする研究が広範囲に
成された。その結果、アリールスルホニルアルギニン系
化合物である下記構造式（Ａ）のアガトロバン（Argatr
oban) が開発された（参照：米国特許第 4258192号及び
4201863号）。
【００１１】
【化６】
【００１２】しかし、このアガトロバン化合物はトリプ
シン対比トロンビンを２５０倍程度によく抑制する反面
（参照：Biochemistry 1984, 23, p85-90)、非常に複雑
な合成過程を経て得られるものとして１９９０年日本で
商品化された。
【００１３】又、ベンゾアミジン系アリールスルホニル
化合物である下記構造式（Ｂ）のＮＡＰＡＰも開発され
たが、この化合物は合成が容易であるだけでなく、効果
的なトロンビン抑制剤であるにもかかわらず、トリプシ
ン対比トロンビン抑制効果が５０倍程度に過ぎないとの
問題点がある（参照：J. Biol. Chem. 1991, 266, p200
85-20093) 。
【００１４】
【化７】
【００１５】一方、トリプシン対比トロンビンに対する
選択性が改善された化合物として下記の構造式（Ｃ）の
Ｒｏ４６−６２４０が報告されたが、この化合物は血中
半減期が短くて静脈注射用製剤としての開発可能性を見
せているが、経口投与の可能性は未だ報告されていない
（参照：J. Med. Chem. 1994, 37, 3889-3901)。
【００１６】
【化８】
【００１７】又、最近に開発されたピペラジド系化合物
は、鼠に経口投与が一部可能であるものと報告された反
面、トロンビンに対する選択性は低調であるものと示さ
れており、期待に及ばなかった（参照：ＷＯ９４／１８
１８５）。
【００１８】故に本発明者等は、合成が比較的容易であ
り効果的なトロンビン抑制活性を示しながらも、トリプ
シン対比トロンビンに対する選択性が顕著に向上され、
経口投与のできる化合物を開発するため、長期間集中的
な研究を行った結果、上記の一般式（Ｉ）のトロンビン
抑制剤によりかかる目的が達成できることを確認し、本
発明を完成するに至った。
【００１９】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は経口投与
が可能であり、トリプシン対比トロンビンに対する選択
性の高い上記一般式（Ｉ）の新規なトロンビン抑制剤を
提供するものである。本発明の他の目的は、上記一般式
（Ｉ）のトロンビン抑制剤を製造する方法を提供するも
のである。又、本発明の他の目的は、上記一般式（Ｉ）
のトロンビン抑制剤を有効成分として含有する血液凝固
予防及び、各種血栓症治療用薬剤学的組成物に関するも
のである。
【００２０】以下、本発明を詳細に説明すると下記の通
りである。本発明は下記一般式（Ｉ）の化合物、薬剤学
的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体に
関するものである。
【００２１】
【化９】
【００２２】〔式中、Ｒ１ は置換されていてもよいアリ
ールによって置換されたスルホニルを示し、Ｘは式
【００２３】
【化１０】
【００２４】のグループを示し、Ｒ２及びＲ３はそれぞ
れ独立に水素；カルボキシルまたはアルコキシカルボニ
ルによって置換されていてもよいシクロアルキル；アリ
ールアルコキシ；ヒドロキシ；またはカルボキシル、ア
ルコキシカルボニルまたはヒドロキシによって置換され
ていてもよい低級アルキルを示し、Ｒ６ はメチルまたは
アミノを示す。〕
【００２５】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の置換基に
対する上記の定義において、「低級アルキル」はメチ
ル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルの
ような炭素数１乃至４個の飽和された直鎖又は分枝鎖炭
化水素基を意味し、「アリールアルコキシ」はベンジル
オキシ等のような芳香族環によって置換されたアルコキ
シグループを意味し、「シクロアルキル」はシクロペン
チルのような炭素数３乃至８の環状アルキルグループを
意味し、「アリール」はフェニル、ナフチルのような芳
香族環基を意味し、「ハロアルキル」はＦ、Ｃｌのよう
なハロゲン原子で置換された低級アルキルを意味し、
「低級アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、イソプロポ
キシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシのような炭素数１乃
至４個の飽和された直鎖又は分枝鎖アルコキシを意味す
る。
【００２６】上記一般式（Ｉ）の化合物中で好ましい化
合物は、Ｒ１ が低級アルキル、低級アルコキシ及びジア
ルキルアミノからなる群から選択された１乃至４個の置
換基によって置換されていてもよいナフチルまたはフェ
ニルによって置換されたスルホニルを示し、Ｘは式
【００２７】
【化１１】
【００２８】のグループを示し、Ｒ２及びＲ３はそれぞ
れ独立にカルボキシルまたはメトキシカルボニルによっ
て置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；ベン
ジルオキシ；カルボキシル、メトキシカルボニルまたは
ヒドロキシによって置換されていてもよい低級アルキ
ル；またはヒドロキシを示す化合物である。
【００２９】本発明の代表的な化合物には、下記の化合
物等が包含される。 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−（４
−アミドラゾノフェニル）−２−（２−ナフチルスルホ
ニルアミノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−（４−アミド
ラゾノフェニル）−２−（２−ナフチルスルホニルアミ
ノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−プロピル−３−
（４−アミドラゾノフェニル）−２−（２−ナフチルス
ルホニルアミノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−ベンジルオ
キシエチル）−３−（４−アミドラゾノフェニル）−２
−（２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミ
ド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ブチル−３−（４
−アミドラゾノフェニル）−２−（２−ナフチルスルホ
ニルアミノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−エチル−３−（４
−アミドラゾノフェニル）−２−（２−ナフチルスルホ
ニルアミノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−〔４
−（メチルアミジノ）フェニル〕−２−（２−ナフチル
スルホニルアミノ）プロピオンアミド、 ・ （Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−（４
−アミドラゾノフェニル）−２−〔（４−メトキシ−
２，３，６−トリメチルベンゼン）スルホニルアミノ〕
プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−
（４−アミドラゾノフェニル）−２−（２−ナフチルス
ルホニルアミノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−３−（４−アミドラゾノフェニル）−２−
（２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−〔４
−（メチルアミジノ）フェニル〕−２−〔（４−メトキ
シ−２，３，６−トリメチルベンゼン）スルホニルアミ
ノ〕プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−アミドラゾノ
フェニル）−２−（２−ナフチルスルホニルアミノ）プ
ロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−〔４−（メチルアミ
ジノ）フェニル〕−２−（２−ナフチルスルホニルアミ
ノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−３−（４
−アミドラゾノフェニル）−２−（２−ナフチルスルホ
ニルアミノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−３−（４
−アミドラゾノフェニル）−２−（２−ナフチルスルホ
ニルアミノ）プロピオンアミド、 ・ （Ｓ）−３−〔４−（アミドラゾノ）−フェニル〕−
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−（５−ジメチル
アミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロピ
オンアミド、 ・（Ｓ）−３−〔４−（アミドラゾノ）−フェニル〕−
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−（５−メトキシ
−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロピオンア
ミド、 ・（Ｓ）−３−〔４−（アミドラゾノ）−フェニル〕−
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−（６，７−ジメ
トキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
オンアミド、 ・（Ｓ）−３−〔４−（メチルアミジノ）−フェニル〕
−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−（５−ジメチ
ルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロ
ピオンアミド、 ・（Ｓ）−３−〔４−（アミドラゾノ）−フェニル〕−
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−（ナフタレン−
１−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド、 ・ ｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）−２
−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
ル〕−メチルアミノ｝−酢酸メチルエステル、 ・｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）−２
−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
ル〕−メチルアミノ｝−酢酸、 ・（Ｓ）−２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）
−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）
−プロピオニル〕−メチルアミノ｝−プロピオン酸メチ
ルエステル、 ・（Ｓ）−２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）
−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）
−プロピオニル〕−メチルアミノ｝−プロピオン酸、 ・（Ｒ）−２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）
−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）
−プロピオニル〕−メチルアミノ｝−プロピオン酸メチ
ルエステル、 ・（Ｒ）−２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）
−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）
−プロピオニル〕−メチルアミノ｝−プロピオン酸、 ・（Ｒ）−２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）
−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）
−プロピオニル〕−メチルアミノ｝−３−メチル−酪酸
メチルエステル、 ・（Ｒ）−２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）
−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）
−プロピオニル〕−メチルアミノ｝−３−メチル−酪
酸、 ・３−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）
−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
オニル〕−メチルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステ
ル、 ・３−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）
−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
オニル〕−メチルアミノ｝−プロピオン酸、 ・４−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）
−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
オニル〕−メチルアミノ｝−酪酸メチルエステル、 ・４−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）
−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
オニル〕−メチルアミノ｝−酪酸、 ・｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）−２
−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
ル〕−シクロプロピルアミノ｝−酢酸メチルエステル、 ・｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）−２
−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
ル〕−シクロプロピルアミノ｝−酢酸、 ・｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）−２
−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
ル〕−ブチルアミノ｝−酢酸メチルエステル、 ・｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）−２
−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
ル〕−ブチルアミノ｝−酢酸、 ・｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）−２
−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
ル〕−シクロペンチルアミノ｝−酢酸メチルエステル、 ・｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）−２
−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
ル〕−シクロペンチルアミノ｝−酢酸、 ・１−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）
−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
オニル〕−メチルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸
メチルエステル、 ・１−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）
−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
オニル〕−メチルアミノ｝−シクロペンタンカルボン
酸、 ・２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）
−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
オニル〕−メチルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸
エチルエステル、 ・２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）
−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
オニル〕−メチルアミノ｝−シクロペンタンカルボン
酸、 ・（Ｓ）−２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）
−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）
−プロピオニル〕−メチルアミノ｝−３−メチル−酪酸
メチルエステル。
【００３０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は更に薬剤
学的に許容される塩を形成することもできる。かかる薬
剤学的に許容される塩には、薬剤学的に許容される陰イ
オンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば塩
酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の
ような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリク
ロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香
酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸等のような有機カルボ
ン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸等によっ
て形成された酸付加塩が包含される。
【００３１】更に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、
その構造中に非対称炭素原子を包含することができるの
で、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物及び個々の
ジアステレオマーとして存在することができ、これらの
全ての異性体は本発明の発明の範囲に包含される。すな
わち、一般式（Ｉ）の化合物の異性体は次の式で表すこ
とができる。
【化１２】 〔式中、Ｒ ６ はメチルまたはアミノを示す。〕
【００３２】一方、本発明は上記定義された一般式
（Ｉ）の化合物を製造する方法に関するものである。本
発明によると、上記一般式（Ｉ）の化合物は下記反応図
式１に図示された通り、下記一般式（II）の化合物を下
記一般式（III)の化合物と反応させることによって製造
することができる。
【００３３】
【化１３】
【００３４】式中、Ｘ、Ｒ１ 及びＲ ６ は上記に定義した
通りである。
【００３５】上記の反応図式１に図示の通り、本発明の
一般式（Ｉ）の化合物は一般式（II）のメチルメルカプ
ト化合物を親核体である一般式（III)のアミン誘導体と
反応させることによって製造することができる。この反
応は好ましくは溶媒の存在下で行うことができる。かか
る目的で好ましく使用することのできる溶媒の例として
は、反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒であればいずれ
も使用することができるが、一般的にはメタノール、エ
タノール、プロパノール等のアルコール溶媒が好ましく
使用される。
【００３６】本反応において反応量、反応温度、反応時
間等を包含した反応条件は、特定の反応物質に従って当
業界において通常の知識を有した者によって容易に定め
ることができる。一般的に反応温度は多様に変化させる
ことができるが、０℃乃至５０℃にて反応を行うのが特
に好ましい。また反応時間は一般的に０．５乃至５時間
が所要されるが、好ましくは１乃至２時間反応を行う。
本反応が完結された後に生成物は通常的な後処理方法、
例えばクロマトグラフィー、再結晶化等の方法によって
分離及び精製することができる。
【００３７】上記反応図式１において一般式（Ｉ）の化
合物を製造するに中間体として使用された一般式（II）
のメチルメルカプト化合物は、下記反応図式２及び３の
方法によって製造することができる。
【００３８】
【化１４】
【００３９】
【化１５】
【００４０】式中、Ｘ及びＲ1 は上記に定義した通りで
あり、Ｐはアミノ保護グループを示す。
【００４１】上記反応図式２及び３について具体的に説
明すると次の通りである。反応図式２では、化合物
［１］のＣ−末端に、先にアミングループＸをカップリ
ングさせ化合物［２］を製造した後、Ｎ−末端のアミノ
保護グループを除去して化合物［３］を製造する。化合
物［３］の脱保護されたＮ−末端にＲ1 グループを導入
し化合物［４］を製造する。一方、反応図式３では、先
に化合物［７］のＮ−末端にＲ1 グループを導入し、Ｃ
−末端にアミングループＸをカップリングさせて化合物
［４］を製造している。
【００４２】即ち、反応図式２によると一般式［１］の
化合物に、置換基Ｘに相応するアミン化合物をカップリ
ングさせ一般式［２］の化合物を収得し、化合物［２］
のＮ−末端のアミノ保護グループを除去して一般式
［３］の化合物を収得する。この化合物［３］のＮ−末
端部位にＲ1 グループを導入し一般式［４］のニトリル
化合物を収得した後、このニトリル化合物［４］をピリ
ジン及びトリエチルアミンの存在下で硫化水素で飽和さ
せ一般式［５］のチオアミド化合物を生成させ、このチ
オアミド化合物をヨウ化メチル、硫酸ジメチルまたはメ
チルトリフレートのようなメチル化剤でメチル化して一
般式（II）のメチルメルカプト化合物を得る。
【００４３】反応図式３によると、構造式［７］の化合
物を一般式［６］の化合物と反応させ化合物［７］のＮ
−末端にＲ1 グループを導入し、生成された一般式
［８］の化合物を置換基Ｘに相応するアミン化合物とカ
ップリングさせＣ−末端にアミングループを導入するこ
とによって一般式［４］の化合物を得た後、反応図式２
と同様の方法によって一般式（II）のメチルメルカプト
化合物を得る。
【００４４】上記反応図式２及び３においてカップリン
グ反応のため使用されることのできる公知のカップリン
グ試薬には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル
カルボジイミド（ＥＤＣ）、塩化ビス−（２−オキソ−
３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸（ＢＯＰ−Ｃ
ｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等が包
含されるが、これらによって制限されるものではない。
【００４５】反応図式２及び３で使用されるカルボン酸
化合物［１］及び［７］はそのまま使用することができ
るが、好ましくはその反応性誘導体、例えば酸ハライド
及びその他の活性化エステル誘導体に転換させカップリ
ング反応に使用することによって、反応を更に促進する
ことができる。
【００４６】カルボン酸の活性化エステル誘導体は特に
アミン化合物とのカップリング反応によってアミド結合
を形成するか、あるいはアルコールとのカップリング反
応によってエステル結合を形成するために必要である。
かかる反応性誘導体には、当該技術分野で通常的な方法
によって製造することのできる通常的な誘導体等が包含
できる。例えば、酸ハライドには酸クロリドが包含で
き、活性化エステル誘導体にはメトキシカルボニルクロ
リド、イソブチルオキシカルボニルクロリド等のアルコ
キシカルボニルハライドとカップリング試薬より誘導さ
れたカルボン酸の無水物、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
で誘導されたエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
で誘導されたエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボル
ネン−２’，３’−ジカルボキシイミドで誘導されたエ
ステル、２，４，５−トリクロロフェノールで誘導され
たエステル等が包含できるが、但し、これらによって制
限されるものではない。
【００４７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物のトロンビ
ン抑制効果は文献（参照：Methodsin enzymology V. 8
0, p341-361; Biochemistry 27, p2144-2151(1988)) に
記載された方法に従って下記式を利用して解離定数Ｋｉ
値を決定することによって測定する。
【００４８】
【数１】
【００４９】* ［Ｅ］ ：抑制剤と結合していない酵
素の濃度** ［Ｉ］ ：酵素と結合していない抑制剤の濃度*** ［ＥＩ］：酵素と抑制剤結合物の濃度
【００５０】解離定数Ｋｉは酵素とトロンビン抑制剤結
合物の解離程度を示すものであるので、解離定数値が小
さいほど酵素に対する抑制剤の結合性が大きいことを意
味し、従って、抑制活性が大きいものと評価される。か
かる解離定数はトロンビンをトロンビンの作用を受けて
加水分解されると発色性を示す特定基質と反応させ、そ
の発色程度を分光光度法に従って時間の関数で測定する
ことによって求める。
【００５１】本発明ではトロンビンの基質でトロンビン
の作用を受けて発色する物質としてクロモザイムＴＨ
（Chromozym TH : Gly-Pro-Arg-4- ニトロアニリドアセ
テート) を使用する。クロモザイムＴＨがトロンビンに
よって加水分解されると黄色のパラ−ニトロアニリンが
生成される。従って、生成される黄色のパラ−ニトロア
ニリンの量を時間による吸光度の変化で測定することに
よって、本発明による化合物のトロンビン抑制活性を測
定することができる。即ち、吸光度の変化速度から酵素
の活性を測定することができ、これは直ぐにトロンビン
抑制剤の酵素活性抑制能力と連関できる（参照：Method
s in Enzymology V. 80 p341-361, Biochemistry 27, p
2144-2151, 1988)。
【００５２】一方、本発明の化合物のトリプシン対比ト
ロンビン抑制に対する選択性を調べるため、上記トロン
ビン抑制活性を測定する方法と同様に実施してトリプシ
ンに対する一般式（Ｉ）化合物の抑制効果をＫｉ値で測
定した後、トリプシン／トロンビンの比率を求める。
【００５３】この時、トリプシンに対する実験方法はト
ロンビンと同様にするが、但し基質としてはＮ−ベンゾ
イル−バリン−グリシン−アルギニン パラ−ニトロア
ニリド ヒドロクロリド（Ｎ-benzoyl-Val-Gly-Arg p-n
itroanilide hydrochloride)を使用する。
【００５４】このようにトロンビン及びトリプシンに対
し、本発明の一般式（Ｉ）化合物の抑制活性を測定した
結果、本発明の化合物はトロンビン抑制効果が優秀であ
るだけでなく、トリプシン対比トロンビンの選択性も優
れ、特に実施例１及び７の化合物の選択性はそれぞれ約
２９００倍及び２６３０４倍で、公知のトロンビン抑制
剤であるアガトロバン（Ａ）とＮＡＰＡＰ（Ｂ）がそれ
ぞれ２５０倍または５０倍に過ぎないことに比べて選択
性の改善が顕著になされたことがわかった。
【００５５】上述の如き、本発明の一般式（Ｉ）の化合
物は、公知の化合物等に比べてトロンビンに対する選択
性が非常に高く、経口投与によっても効果的なトロンビ
ン抑制効果を示すトロンビン抑制剤である。従って、本
発明の化合物は血液凝固予防及び各種血栓症の治療に有
用である。
【００５６】従って、本発明は更に一般式（Ｉ）の化合
物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分として
含有する血液凝固予防及び、血栓症治療用薬剤学的組成
物を提供することを目的とする。
【００５７】本発明の化合物を臨床的な目的で投与時、
単一用量または分離用量で宿主に投与する総１日用量は
体重１kg当たり０．００１乃至１０mgの範囲が好ましい
が、特定の患者に対する特異用量水準は使用する特定化
合物、体重、性、健康状態、食餌、投与時間、投与方
法、排泄率、薬剤混合及び疾患の重症度によって変化さ
れる。
【００５８】本発明の化合物は目的に従って注射用製剤
及び経口用製剤に投与することができる。注射用製剤、
例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、当業界にお
いて公知の技術に従って適合した分散剤、湿潤剤または
懸濁化剤を使用して製造することができる。この時、使
用することのできる水性溶媒としては水、リンガー液、
または等張性ＮａＣｌ溶液が挙げられ、滅菌固定オイル
(sterilized fixing oil)は通常溶媒または懸濁媒質と
して使用する。モノ−、ジ−グリセリドを包含していか
なる無刺激性固定オイルもかかる目的に使用することが
でき、またオレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤とし
て使用することができる。
【００５９】経口投与用固体投与形態はカプセル剤、錠
剤、丸剤、散剤及び粒剤が可能であり、その中でも時に
カプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶皮
剤に製造することが好ましい。固体投与形態は本発明の
一般式（Ｉ）の活性化合物をスクロース、ラクトース、
澱粉等のような一つ以上の不活性希釈剤、マグネシウム
ステアレートのような潤滑剤、崩壊剤、結合剤等のよう
な担体と混合することによって製造することができる。
【００６０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の大きな特
徴の一つは、これを含有する薬剤学的組成物を経口型製
剤に剤形化して経口投与する場合にも優秀な薬効を示す
点であり、かかる事実は鼠及び犬を実験動物として薬物
動力学的実験を行った結果、本発明の薬剤学的組成物を
経口投与した場合、薬物が血中で長い間維持される特性
があることを確認することによって立証された。従っ
て、既存のトロンビン抑制剤と相違して経口型製剤とし
ても効果的に使用されることができる点で更に有用であ
る。
【００６１】また、薬物動力学的実験を行う過程で、本
発明の化合物が鼠及び犬のような哺乳類に対して急性毒
性を示さず、求める所期の目的を達成することが確認で
きた。
【００６２】一方、本発明の化合物を臨床的に投与して
目的とする抗凝血効果及び血栓溶解効果を得ようとする
場合、本発明の一般式（Ｉ）の活性化合物は血栓溶解剤
及び血小板活性抑制剤の中から選択された１種以上の物
質と同時に投与することができる。かかる方式で本発明
の化合物と混合して投与することのできる血栓溶解剤と
してはｔ−ＰＡ、ウロキナーゼ（Urokinase)、ストレプ
トキナーゼ (Streptokinase)等が包含でき、血小板活性
抑制剤としてはアスピリン、チクロピジン (Ticlopidi
n) 、クロピドロゲル (Clopidrogel)、７Ｅ３単一抗体
等が包含される。
【００６３】しかし、血栓治療及び予防を目的に本発明
の化合物を含有する製剤は、前述したもので制限され
ず、血栓治療及び予防に有用な製剤であればいかなるも
のであっても包含できる。
【００６４】
【実施例・実験例】本発明を下記実施及び実験例によっ
て更に具体的に説明する。しかし、本発明の範囲がこれ
らの実施例によっていかなる意味においても制限される
ものではない。
【００６５】製造例１：シクロペンチル−メチルアミン
の合成 シクロペンタノン１０ｍｌ（１１３ミリモル）をメタノ
ール５０ｍｌに溶解させた後、ここに水５０ｍｌを加え
た。反応混合液にメチルアミン塩酸塩７．６ｇ（１１３
ミリモル）及びナトリウムボロシアノヒドリド（ＮａＢ
Ｈ3 ＣＮ）７．１ｇ（１１３ミリモル）を加え、ｐＨ６
の条件で加熱還流させながら１２時間攪拌した。減圧下
でメタノールを蒸留して０℃に冷却させた後、３Ｎ塩酸
を用いてｐＨ２に調整し、ジエチルエーテルで３回洗浄
した。水層を更に０℃に冷却させ、６Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液を用いてｐＨ１１に調整した。ここにジオキサン
５０ｍｌ及びｔ−ブチルオキシカルボニル無水物２４．
５ｇ（１１３ミリモル）を加え、常温で３時間攪拌した
後、溶液を減圧下で総容量が３０ｍｌ程度になるように
濃縮させた。残留物をエチルアセテートで抽出し０．５
Ｎ塩基水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮させ得られた白色固体をカラム
クロマトグラフィー（溶出剤はエチルアセテート：ヘキ
サン＝７：３（ｖ／ｖ））を用いて精製した。精製後、
得られた固体を４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液６０ｍｌに溶
解させ、室温で３０分間攪拌した後に減圧下で溶媒を除
去し、真空乾燥させ表題化合物１３．７ｇ（収率：９
０．５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；3.50(m, 1H),
2.68(s, 3H), 2.10(m, 2H), 1.86-1.50(m, 6H)
【００６６】製造例２：（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−
Ｎ−メチル−３−（４−シアノフェニル）−２−（ブチ
ルオキシカルボニルアミノ）プロピオンアミドの合成 （Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−（ブチルオ
キシカルボニルアミノ）プロピオン酸０．７ｇ（２．４
１ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６ｍｌ
に溶解させた後、この溶液に１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤ
Ｃ）０．７ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（ＨＯＢＴ）０．４ｇを加え、完全に溶解するまで
攪拌した。上記混合液に製造例１で得た化合物０．４ｇ
（２．９６ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン１．０
ｍｌを加えた後、反応温度を徐々に常温に昇温させて
３．５時間攪拌した。反応完結後、反応溶液を減圧下で
蒸留して揮発性物質を除去し、残留物をエチルアセテー
トで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及び
飽和塩水で順次に洗浄した。洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させて濾過及び濃縮させた後、残留物をカラム
クロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝
７：３（ｖ／ｖ））で精製し、精製された表題化合物
０．６５ｇ（収率：７３．０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；7.61(m, 2H),
7.32(m, 2H), 5.48, 5.01-4.86, 4.12(3m, 3H),2.75,
2.62(2s, 3H), 2.90-1.20(m, 17H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：３７２（Ｍ+ ＋１）
【００６７】製造例３：（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−
Ｎ−メチル−３−（４−シアノフェニル）−２−（２−
ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミドの合成 製造例２で得た化合物０．６５ｇ（１．７５ミリモル）
をジクロロメタン３ｍｌに溶解させ−１０℃に冷却させ
た後、ここにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）１ｍｌを加え
た。反応混合物を５分間攪拌し、徐々に常温に昇温させ
た後に３０分間攪拌し、減圧下で蒸留させ揮発性物質を
除去した。残留物を真空ポンプで乾燥させた後、ＤＭＦ
６ｍｌを加えて更に０℃に冷却させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン１ｍｌを加えた。反応混合物を常温
に昇温させ５分程度攪拌した後、２−ナフタレンスルホ
ニルクロリド０．４７ｇ（２．０７ミリモル）を加えて
１時間攪拌することによって反応を完結し、減圧下で蒸
留して揮発性物質を除去した。残留物をエチルアセテー
トで希釈し、飽和炭化水素ナトリウム溶液及び塩水で洗
浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び
濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（エチ
ルアセテート：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ））で精製
し、表題化合物０．６５ｇ（収率：８０．２％）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；8.28(m, 1H),
7.87(m, 3H), 7.73(m, 3H), 7.49(m, 2H), 5.92(m, 1
H),4.50, 4.32, 3.76(m, m, m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.3
6, 2.22(s, s, 3H),1.60-1.20(m, 6H), 0.98, 0.80, 0.
47(m, m, m, 2H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：４６２（Ｍ+ ＋１）
【００６８】実施例１：（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−
Ｎ−メチル−３−（４−アミドラゾノフェニル）−２−
（２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミドの
合成 製造例３で得た化合物０．６５ｇ（１．４１ミリモル）
をピリジン１０ｍｌに溶解させ枝付フラスコに入れた
後、ここにトリエチルアミン０．４５ｍｌを加えた。フ
ラスコの片方の枝には硫化水素（Ｈ2 Ｓ）ガスを溶液内
に徐々に導入させる一方、他方の枝にはガスが流れ出る
ように装置し、約１０分間攪拌しつつ硫化水素ガスを溶
液に飽和させると、溶液は無色から緑色に変わり、段々
濃い褐色に変化した。フラスコをゴム栓で塞いで３日間
常温で放置して反応を完結させた。反応溶液を減圧下で
蒸留して揮発性物質を除去し、真空ポンプで乾燥させ
た。得られた黄色固体にアセトン１５ｍｌ及びヨウ化メ
チル（ＣＨ3 Ｉ）０．６５ｍｌを共に入れて３０分間加
熱還流させた。この反応混合物を更に減圧下で蒸留して
揮発性物質を除去し、真空ポンプで乾燥させた後、残留
物を無水メタノール８ｍｌに溶解させて攪拌した。ここ
に８０％ヒドラジン水和物（Ｈ2 ＮＮＨ2 ・Ｈ2Ｏ）
０．１２ｍｌ（１．９８ミリモル）を１０分間隔で３回
に分けて加えた。反応完結後に反応溶液を濃縮させ、Ｈ
ＰＬＣで精製して表題化合物０．６３ｇ（収率：７３．
０％）を得た。 ＨＰＬＣ条件： 溶出剤 ；メタノール：水（７５：２５ｖ／ｖ）それぞ
れＣＦ3 ＣＯＯＨ０．１％含有 波長 ；２１５ｎｍ 溶離速度；２０ｍｌ／分 カラム ；Ｄｅｌｔａ ＰＡＫ Ｃ18 １００Å（３０
×３００ｍｍ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.28(d, 1H),
7.92(m, 3H), 7.70-7.50(m, 5H), 7.35(dd, 2H),4.60,
4.45(t, t, 1H), 4.12, 3.99(m, m, 1H), 3.00, 2.87
(m, m, 2H),2.49, 2.26(s, s, 3H), 1.60-1.00, 0.73-
0.52(m, m, 8H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：４９４（Ｍ+ ＋１）
【００６９】製造例４：ブチル−メチルアミントリフル
オロ酢酸塩の合成 Ｎ−ブチルオキシカルボニルブチルアミン１４０ｍｇ
（０．８０ミリモル）をＤＭＦ３ｍｌに溶解させ、ここ
に水素化ナトリウム（ＮａＨ）２０ｍｇ（１当量）及び
ヨウ化メチル０．１０ｍｌ（２当量）を加えた後に常温
で３０分間攪拌した後、Celite bedを通じて濾過し、減
圧下で濃縮させ溶媒を除去した。残留物をエチルアセテ
ートで希釈した後、希塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ濾過した。有機層を減圧下で濃縮
させ、真空ポンプで乾燥させ得られた白色固体をジクロ
ロメタンに溶解させた後、０℃に冷却させトリフルオロ
酢酸（ＴＦＡ）１ｍｌを加えた。反応溶液を常温で３０
分間攪拌した後に減圧下で濃縮させ、真空ポンプで乾燥
させ表題化合物０．１６ｇを定量的に得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；8.20(s, 2H),
3.52(t, 2H), 3.04(s, 3H), 1.80-1.30(m, 4H), 1.02
(t, 3H)
【００７０】実施例２：（Ｓ）−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチ
ル−３−（４−アミドラゾノフェニル）−２−（２−ナ
フチルスルホニルアミノ）プロピオンアミドの合成 製造例４で得られた化合物を製造例２及び３と同様の方
法で反応させ、中間体（Ｓ）−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル
−３−（４−シアノフェニル）−２−（２−ナフチルス
ルホニルアミノ）プロピオンアミドを０．２３ｇ得た。
この中間体化合物を出発物質として実施例１と同様の方
法で反応させ、精製された表題化合物０．１ｇ（収率：
４０．０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.30(d, 1H),
7.98(m, 3H), 7.81-7.30(m, 7H), 4.50(m, 1H),3.25-2.
55(m, 4H), 2.78, 2.45(2s, 3H), 1.40-0.50(m, 7H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：４８２（Ｍ+ ＋１）
【００７１】実施例３：（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−
Ｎ−プロピル−３−（４−アミドラゾノフェニル）−２
−（２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミド
の合成 製造例１でメチルアミンの代わりにプロピルアミンを使
用する以外には、製造例１と同様の方法によってシクロ
ペンチル−プロピルアミン塩酸塩を得た後、この化合物
を製造例２及び３と同様の方法で反応させ、中間体
（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−プロピル−３−（４
−シアノフェニル）−２−（２−ナフチルスルホニルア
ミノ）プロピオンアミド０．１５ｇを得た。この中間体
化合物を出発物質として実施例１と同様の方法で反応さ
せ、精製された表題化合物０．０８９ｇ（収率：５５．
１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.35-7.35(m,
11H), 4.62-4.32(m, m, 1H), 3.90, 3.70(m, m, 1H),3.
10-2.50(m, 4H), 1.70-0.50(m, 13H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：５２２（Ｍ+ ＋１）
【００７２】実施例４：（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−
Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（４−アミド
ラゾノフェニル）−２−（２−ナフチルスルホニルアミ
ノ）プロピオンアミドの合成 製造例１でメチルアミンの代わりに２−ベンジルオキシ
エチルアミンを使用する以外には、製造例１と同様の方
法によってシクロペンチル−（２−ベンジルオキシエチ
ル）アミン塩酸塩を得た後、この化合物を製造例２及び
３と同様の方法で反応させ、中間体（Ｓ）−Ｎ−シクロ
ペンチル−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−３−
（４−シアノフェニル）−２−（２−ナフチルスルホニ
ルアミノ）プロピオンアミド０．１５ｇを得た。この中
間体化合物を出発物質として実施例１と同様の方法で反
応させ、精製された表題化合物０．１５ｇ（収率：９
３．８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.30-7.15(m,
16H), 4.64(m, 1H), 4.48, 4.39(s, s, 1H),4.14, 4.0
0, 3.75, 3.45(m, m, m, m, 3H), 3.10-2.70(m, 5H),1.
62-1.00(m, 8H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：６１４（Ｍ+ ＋１）
【００７３】実施例５：（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−
Ｎ−ブチル−３−（４−アミドラゾノフェニル）−２−
（２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミドの
合成 製造例１でメチルアミンの代わりにブチルアミンを使用
する以外には、製造例１と同様の方法でブチル−シクロ
ペンチルアミン塩酸塩を得た後、この化合物を製造例２
及び３と同様の方法で反応させ、中間体（Ｓ）−Ｎ−シ
クロペンチル−Ｎ−ブチル−３−（４−シアノフェニ
ル）−２−（２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオ
ンアミド０．２８ｇを得た。この中間体化合物を出発物
質として実施例１と同様の方法で反応させ、精製された
表題化合物０．１８ｇ（収率：６０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.32(d, 1H),
7.96(m, 3H), 7.78-7.55(m, 5H), 7.42(dd, 2H),4.62,
4.30(m, m, 1H), 4.02, 3.90(m, m, 1H),3.10-2.75, 2.
55(m, m, 4H), 1.65-0.80(m, 12H), 0.65(t, 3H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：５３６（Ｍ+ ＋１）
【００７４】実施例６：（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−
Ｎ−エチル−３−（４−アミドラゾノフェニル）−２−
（２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミドの
合成 製造例１でメチルアミンの代わりにエチルアミンを使用
する以外には、製造例１と同様の方法でシクロペンチル
−エチルアミン塩酸塩を得た後、この化合物を製造例２
及び３と同様の方法で反応させ、中間体（Ｓ）−Ｎ−シ
クロペンチル−Ｎ−エチル−３−（４−シアノフェニ
ル）−２−（２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオ
ンアミド０．２１ｇを得た。この中間体化合物を出発物
質として実施例１と同様の方法で反応させ、精製された
表題化合物０．１１ｇ（収率：５０．０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.32(d, 1H),
7.97(m, 3H), 7.75-7.55(m, 5H), 7.42(m, 2H),4.60,
4.38(m, m, 1H), 3.98, 3.87(m, m, 1H),3.20-2.70(m,
4H), 1.65-1.00(m, 8H), 0.95, 0.58(t, t, 3H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：５０８（Ｍ+ ＋１）
【００７５】実施例７：（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−
Ｎ−メチル−３−〔４−（メチルアミジノ）フェニル〕
−２−（２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンア
ミドの合成 製造例３で得られた中間体を出発物質として実施例１と
同様の方法で反応を行うが、ヒドラジンの代わりにメチ
ルアミンを１時間間隔で３回に分けて加え、精製された
表題化合物０．０６４ｇ（収率：８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）δ；8.30-7.20(m,
11H), 4.50(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.00(s, 3H),2.96
(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.49-2.00(2s, 3H), 1.60-0.50
(m, 8H) ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｅ）：４９３（Ｍ+ ＋１）
【００７６】
【００７７】実施例８：（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−
Ｎ−メチル−３−（４−アミドラゾノフェニル）−２−
（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスル
ホニルアミノ）プロピオンアミドの合成 製造例２で得られた化合物を、製造例３で２−ナフタレ
ンスルホニルクロリドの代わりに４−メトキシ−２，
３，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリドを使用
する以外には製造例３と同様の方法で反応させ、中間体
（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−（４−
シアノフェニル）−２−（４−メトキシ−２，３，６−
トリメチルベンゼンスルホニルアミノ）プロピオンアミ
ドを０．２７ｇ得た。この中間体化合物を出発物質とし
て実施例１と同様の方法で反応を実施し、精製された表
題化合物０．１６ｇ（収率：５７．１％）を得た。
【００７８】製造例５：シクロペンチル−ヒドロキシル
アミンの合成 ヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｈ2 ＮＯＨ・ＨＣｌ）５．
０ｇ（７１．９５ミリモル）を水１４ｍｌに溶解させた
後、ここにメタノール３０ｍｌ及びシクロペンタノン
５．１ｍｌ（５７．６６ミリモル）を加えて攪拌した。
反応混合物を０℃に冷却させた後、６Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えてｐＨ８に調整し、ここにナトリウムシ
アノボロヒドリド（ＮａＢＨ3 ＣＮ）１．９ｇ（３０．
２４ミリモル）を加えた。反応混合物を常温に昇温させ
攪拌した後、６Ｎ ＨＣｌ ２０ｍｌ及びメタノール３
０ｍｌの混合溶液を、反応が進行されるに従って少しず
つ加えてｐＨ４を維持させた。５時間経過後に反応混合
物をｐＨ７に調整し、減圧下で蒸留してメタノールを除
去した。残留反応溶液を０℃に冷却させて更にｐＨ１１
に調整した後、塩化ナトリウムで飽和させた後にクロロ
ホルムで４回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥させて濾過及び濃縮させ、表題化合物３．４ｇ
（収率：５８．３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；7.20-5.00(bs,
1H), 3.56(m, 1H), 1.90-1.45(m, 9H)
【００７９】実施例９：（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−
Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−アミドラゾノフェニル）−
２−（２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミ
ドの合成 製造例５で得られた化合物を製造例２及び３と同様の方
法で反応させ、中間体（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ
−ヒドロキシ−３−（４−シアノフェニル）−２−（２
−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミド０．１
ｇを得た。この中間体化合物を出発物質として実施例１
と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物０．０
７ｇ（収率：６３．６％）を得た。
【００８０】実施例１０：（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−アミドラ
ゾノフェニル）−２−（２−ナフチルスルホニルアミ
ノ）プロピオンアミドの合成 製造例４で得られた化合物０．１５ｇ（０．２４ミリモ
ル）をメタノール１０ｍｌに溶解させた後、水酸化パラ
ジウム０．０２ｇを加えて水素風船をぶら下げた。２日
間攪拌した後に反応混合物をＣｅｌｉｔｅ ｂｅｄを通
じて濾過し濾液を濃縮させ、残留物をＨＰＬＣで精製し
て表題化合物０．０８ｇ（収率：６３．７％）を得た。
この時、ＨＰＬＣ条件は実施例１と同様である。
【００８１】実施例１１：（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル
−Ｎ−メチル−３−〔４−（１−メチルアミジノ）フェ
ニル〕−２−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル
ベンゼンスルホニルアミノ）プロピオンアミドの合成 ヒドラジンの代わりにメチルアミンを１時間間隔で３回
に分けて加える以外には、実施例８と同様の方法で反応
を行って、精製された表題化合物０．０８ｇ（収率：２
８．３％）を得た。
【００８２】実施例１２：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
３−（４−アミドラゾノフェニル）−２−（２−ナフチ
ルスルホニルアミノ）プロピオンアミドの合成 ジメチルアミンを使用する以外には、製造例２及び３と
同様の方法で反応を行って、中間体（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−３−（４−シアノフェニル）−２−（２−ナフ
チルスルホニルアミノ）プロピオンアミド０．１１ｇを
得た。この中間体化合物を出発物質として実施例１と同
様の方法で反応させ、精製された表題化合物０．０８０
ｇ（収率：５３％）を得た。
【００８３】実施例１３：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
３−〔４−（メチルアミジノ）フェニル〕−２−（２−
ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミドの合成 実施例１でヒドラジンの代わりにメチルアミンを１時間
間隔で３回に分けて加える以外には、実施例１２と同様
の方法で反応を行って、精製された表題化合物０．１０
ｇ（収率：４８％）を得た。
【００８４】実施例１４：（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ−メチル−３−（４−アミドラゾノフェニル）−２
−（２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミド
の合成 シクロペンタノンの代わりにシクロヘキサノンを使用す
る以外には、製造例１と同様の方法でシクロヘキシル−
メチルアミン塩酸塩を得て、この化合物を製造例２及び
３と同様の方法で反応させ、中間体（Ｓ）−Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ−メチル−３−（４−シアノフェニル）−
２−（２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミ
ド０．２１ｇを得た。この中間体化合物を出発物質とし
て実施例１と同様の方法で反応させ、精製された表題化
合物０．１７ｇ（収率：７３．９％）を得た。
【００８５】実施例１５：（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル
−Ｎ−メチル−３−（４−アミドラゾノフェニル）−２
−（２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミド
の合成 シクロペンタノンの代わりにシクロプロパノンを使用す
る以外には、製造例１と同様の方法でシクロプロピル−
メチルアミン塩酸塩を得て、この化合物を製造例２及び
３と同様の方法で反応させ、中間体（Ｓ）−Ｎ−シクロ
プロピル−Ｎ−メチル−３−（４−シアノフェニル）−
２−（２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミ
ド０．２１ｇを得た。この中間体化合物を出発物質とし
て実施例１と同様の方法で反応させ、精製された表題化
合物０．０６ｇ（収率：１２％）を得た。
【００８６】
【００８７】
【００８８】実施例１６：（Ｓ）−３−〔４−（アミド
ラゾノ）−フェニル〕−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチ
ル−２−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スル
ホニルアミノ）−プロピオンアミドの合成 ２−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに５−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホニ
ルクロリドを使用する以外には製造例３と同様の方法で
反応させ、中間体（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）
−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−（５−ジメチ
ルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロ
ピオンアミド０．５５ｇ（１．０９ミリモル）を得た。
この化合物を実施例１と同様の方法で反応させ、精製さ
れた表題化合物０．３５ｇ（収率：６０％）を得た。
【００８９】実施例１７：（Ｓ）−３−〔４−（アミド
ラゾノ）−フェニル〕−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチ
ル−２−（５−メトキシ−ナフタレン−１−スルホニル
アミノ）−プロピオンアミドの合成 ２−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに５−メト
キシ−１−ナフタレンスルホニルクロリドを使用する以
外には製造例３と同様の方法で反応させ、中間体（Ｓ）
−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−
Ｎ−メチル−２−（５−メトキシ−ナフタレン−１−ス
ルホニルアミノ）−プロピオンアミド０．１８ｇ（０．
３７ミリモル）を得た。この化合物を実施例１と同様の
方法で反応させ、精製された表題化合物０．１２ｇ（収
率：６５％）を得た。
【００９０】実施例１８：（Ｓ）−３−〔４−（アミド
ラゾノ）−フェニル〕−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチ
ル−２−（６，７−ジメトキシ−ナフタレン−２−スル
ホニルアミノ）−プロピオンアミドの合成 ２−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに６，７−
ジメトキシ−２−ナフタレンスルホニルクロリドを使用
する以外には製造例３と同様の方法で反応させ、中間体
（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロペン
チル−Ｎ−メチル−２−（６，７−ジメトキシ−ナフタ
レン−２−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド２．
２ｇ（４．２ミリモル）を得た。この化合物を実施例１
と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物１．５
５ｇ（収率：６７％）を得た。
【００９１】実施例１９：（Ｓ）−３−〔４−（メチル
アミジノ）−フェニル〕−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メ
チル−２−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−ス
ルホニルアミノ）−プロピオンアミドの合成 ２−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに５−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホニ
ルクロリドを使用する以外には製造例３と同様の方法で
反応させ、中間体（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）
−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−（５−ジメチ
ルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロ
ピオンアミド０．３ｇ（０．６ミリモル）を得た。この
中間体化合物を８０％ヒドラジン水和物の代わりにメチ
ルアミンを使用する以外には、実施例１と同様の方法で
反応させ、精製された表題化合物０．０８ｇ（収率：２
５％）を得た。
【００９２】実施例２０：（Ｓ）−３−〔４−（アミド
ラゾノ）−フェニル〕−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチ
ル−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロ
ピオンアミドの合成 ２−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに１−ナフ
タレンスルホニルクロリドを使用する以外には製造例３
と同様の方法で反応させ、中間体（Ｓ）−３−（４−シ
アノフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２
−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロピオン
アミド０．５ｇ（１ミリモル）を得た。この化合物を実
施例１と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物
０．２ｇ（収率：４０％）を得た。
【００９３】
【００９４】
【００９５】製造例６：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ酢酸メチルエステルの合成 グリシンメチルエステル塩酸塩１．０ｇ（８．２ミリモ
ル）を水１２ｍｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．
２ｍｌに溶解させた後、１，４−ジオキサン２０ｍｌを
加えた。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２．２ｇ（９．
８ミリモル）を０℃で加え、温度を上昇させ２時間攪拌
した。減圧下で揮発性物質を除去し、残留物をエチルア
セテートで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩
酸及び塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた後に濾過して濃縮させた。精製物をジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌに溶解させた後、０℃で６
０％水素化ナトリウム（ＮａＨ）０．２５ｇ（６．４ミ
リモル）を徐々に加えてヨウ化メチル（ＣＨ３Ｉ）１．
１ｍｌを滴加し、温度を徐々に上げて常温で３時間攪拌
した。混合物をＣｅｌｉｔｅ ｂｅｄを通じて濾過して
減圧下で濃縮させた後、残留物をエチルアセテートで希
釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及び塩水で
順次に洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
て濃縮させた。残留物をエチルアセテート／ヘキサン
（６／４，容積比）を溶出剤として使用してカラムクロ
マトグラフィーで精製して表題化合物１．０ｇ（収率：
６５％）を得た。
【００９６】製造例７：｛〔（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−３−（４−シアノフェニル）−
プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−酢酸メチルエステ
ルの合成 （Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−
（４−シアノフェニル）プロピオン酸０．５ｇ（１．７
２ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解
させた。生成された溶液を０℃に冷却させた後、ここに
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−メチルカル
ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）０．３９ｇ及び１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）０．２８ｇ
を加えて完全に溶解されるまで攪拌した。別途に製造例
６で製造された化合物０．３５ｇ（１．７２ミリモル）
をジクロロメタン２ｍｌに溶解させ−１０℃に冷却させ
た後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２ｍｌを加えて５分
間攪拌し、温度を徐々に常温に上げて３０分間攪拌した
後、反応混合物を減圧下で蒸留して揮発性物質を除去し
た。このように得られた化合物とＮ−メチルモルホリン
１ｍｌを上記の得られた溶液に加え、常温に徐々に上昇
させた後に３．５時間攪拌した。反応完結後、減圧下で
蒸留して揮発性物質を除去した。残留物をエチルアセテ
ートで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及
び塩水で順次に洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過して濃縮させた。残留物をエチルアセテート／
ヘキサン（３／７，容積比）を溶出剤として使用してカ
ラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物０．５８
ｇ（収率：９０％）を得た。
【００９７】製造例８：１−｛〔３−（４−シアノフェ
ニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルア
ミノ）−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−酢酸メチ
ルエステルの合成 製造例７で製造された化合物０．５７ｇ（１．５２ミリ
モル）をジクロロメタン２ｍｌに溶解させ−１０℃に冷
却させた後、ここにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２ｍｌ
を加えた。反応混合物を５分間攪拌し、温度を徐々に常
温に上昇させ３０分間攪拌した後に減圧下で蒸留し、揮
発性物質を除去した。残留物を真空ポンプで乾燥させた
後にＤＭＦ１０ｍｌを加え、０℃に冷却させた後にＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１ｍｌを加えた。この
反応溶液を常温に上昇させ約５分間攪拌した後、２−ナ
フタレンスルホニルクロリド０．４１ｇ（１．８２ミリ
モル）を加えた。混合物を１時間攪拌して反応を完結さ
せ、減圧下で蒸留して揮発性物質を除去した。残留物を
エチルアセテートで希釈して水で２回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ濾過して濃縮させた。残留物を
エチルアセテート／ヘキサン（１／１，容積比）を溶出
剤として使用してカラムクロマトグラフィーで精製して
表題化合物０．５５ｇ（収率：７８％）を得た。
【００９８】実施例２１：｛〔３−（４−アミドラゾノ
−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホ
ニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−酢
酸メチルエステルの合成 製造例８で得た化合物０．５５ｇ（１．１８ミリモル）
をピリジン１０ｍｌに溶解させ枝付フラスコに入れた
後、ここにトリエチルアミン０．４５ｍｌを加えた。フ
ラスコの片方の枝には硫化水素（Ｈ２Ｓ）ガスを溶液内
に徐々に導入させる一方、他方の枝にはガスが流れ出る
ように装置した。約１０分間攪拌しながら硫化水素ガス
を飽和させた。この時溶液は無色から緑色に変わり、段
々濃い褐色に変化した。フラスコをゴム栓で塞いで３日
間常温で放置した。反応完結後、減圧下で蒸留して揮発
性物質を除去し、真空ポンプで乾燥させた。得られた黄
色固体にアセトン１０ｍｌとヨウ化メチル（ＣＨ３Ｉ）
０．５５ｍｌを共に加えて３０分間加熱下で還流させ
た。この反応混合物を更に減圧下で蒸留して揮発性物質
を除去し、真空ポンプで乾燥させた。残留物を無水メタ
ノール５ｍｌに溶解させ攪拌し、ここに８０％ヒドラジ
ン水和物（Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ）０．１１ｍｌ（１．
７７ミリモル）を１０分間隔で３回に分けて加えた。反
応完結後、反応溶液を濃縮させＨＰＬＣで精製し、表題
化合物０．２５ｇ（収率：４３％）を得た。
【００９９】実施例２２：｛〔３−（４−アミドラゾノ
−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホ
ニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−酢
酸の合成 実施例２１で製造された化合物１６０ｍｇ（０．３２ミ
リモル）をメタノール：水（３：１）混合溶液４ｍｌに
溶解させた。ここに水酸化リチウム水和物（ＬｉＯＨ・
Ｈ２Ｏ）０．０１６ｇ（０．３８ミリモル）を０℃で徐
々に加え、室温で２時間攪拌した。反応完結後、反応溶
液を濃縮させＨＰＬＣで精製し、表題化合物５０ｍｇ
（収率：３２％）を得た。
【０１００】実施例２３：（Ｓ）−２−｛〔３−（４−
アミドラゾノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン
−２−スルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−
アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの合成 製造例６でグリシンメチルエステルの代わりに（Ｌ）−
アラニンメチルエステルを使用して同様の方法で（Ｌ）
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）−アラ
ニンメチルエステルを得た。この化合物を製造例７及び
８と同様の方法で反応させ、中間体（Ｓ）−２−｛〔３
−（４−シアノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレ
ン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル
−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル１．４３ｇを
得た。このように得られた中間体化合物を実施例２１と
同様の方法で反応させ、精製された表題化合物０．６４
ｇ（収率：４８％）を得た。
【０１０１】実施例２４：（Ｓ）−２−｛〔３−（４−
アミドラゾノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン
−２−スルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−
アミノ｝−プロピオン酸の合成 実施例２３で得られた化合物を実施例２２と同様の方法
で処理し、精製された表題化合物０．０６ｇ（収率：４
１％）を得た。
【０１０２】実施例２５：（Ｒ）−２−｛〔３−（４−
アミドラゾノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン
−２−スルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−
アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの合成 製造例６でグリシンメチルエステルの代わりに（Ｄ）−
アラニンメチルエステルを使用して同様の方法で（Ｄ）
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）−アラ
ニンメチルエステルを得た。この化合物を製造例７及び
８と同様の方法で反応させ、中間体（Ｒ）−２−｛〔３
−（４−シアノーフェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレ
ン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル
−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル０．７８ｇを
得た。ここで得られた中間体を実施例２１と同様の方法
で反応させ、精製された表題化合物０．５８ｇ（収率：
７０％）を得た。
【０１０３】実施例２６：（Ｒ）−２−｛〔３−（４−
アミドラゾノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン
−２−スルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−
アミノ｝−プロピオン酸の合成 実施例２５で得られた化合物０．０３ｇ（０．０５９ミ
リモル）を実施例２２と同様の方法で処理し、精製され
た表題化合物０．０１ｇ（収率：３３％）を得た。
【０１０４】実施例２７：（Ｒ）−２−｛〔３−（４−
アミドラゾノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン
−２−スルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−
アミノ｝−３−メチル一酪酸メチルエステルの合成 製造例６でグリシンメチルエステルの代わりに（Ｄ）−
バリンメチルエステルを使用して同様の方法で（Ｄ）−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）−バリン
メチルエステルを得た。この化合物を製造例７及び８と
同様の方法で反応させ、中間体（Ｒ）−２−｛〔３−
（４−シアノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン
−２−スルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−
アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル０．１９ｇ
を得た。このように得られた中間体を実施例２１と同様
の方法で反応させ、精製された表題化合物０．１１ｇ
（収率：５５％）を得た。
【０１０５】実施例２８：（Ｒ）−２−｛〔３−（４−
アミドラゾノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン
−２−スルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−
アミノ｝−３−メチル−酪酸の合成 実施例２７で製造された化合物を実施例２２と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物０．０４ｇ（収率：
４０％）を得た。
【０１０６】実施例２９：３−｛〔３−（４−アミドラ
ゾノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−ス
ルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝
−プロピオン酸メチルエステルの合成 製造例６でグリシンメチルエステルの代わりに３−アミ
ノ−プロピオン酸メチルエステルを使用して同様の方法
で３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）−
アミノ−プロピオン酸メチルエステルを得た。この化合
物を製造例７及び８と同様の方法で反応させ、中間体３
−｛〔３−（４−シアノ−フェニル）−（Ｓ）−２−
（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
ル〕−メチル−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
０．６９ｇを得た。このように得られた中間体を実施例
２１と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物
０．５５ｇ（収率：７４％）を得た。
【０１０７】実施例３０：３−｛〔３−（４−アミドラ
ゾノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−ス
ルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝
−プロピオン酸の合成実施 例２９で製造された化合物を実施例２２と同様の方
法で処理し、表題化合物０．１７ｇ（収率：３２％）を
得た。
【０１０８】実施例３１：４−｛〔３−（４−アミドラ
ゾノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−ス
ルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝
−酪酸メチルエステルの合成 製造例６でグリシンメチルエステルの代わりに４−アミ
ノ−酪酸メチルエステルを使用して同様の方法で４−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）−アミノ
−プロピオン酸メチルエステルを得た。この化合物を製
造例７及び８と同様の方法で反応させ、中間体４−
｛〔３−（４−シアノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナ
フタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニル〕−
メチル−アミノ｝−酪酸メチルエステル０．５１ｇを得
た。このように得られた中間体を実施例２１と同様の方
法で反応させ、精製された表題化合物０．４０ｇ（収
率：７４％）を得た。
【０１０９】実施例３２：４−｛〔３−（４−アミドラ
ゾノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−ス
ルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝
−酪酸の合成 実施例３１で製造された化合物を実施例２２と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物０．１２ｇ（収率：
３２％）を得た。
【０１１０】製造例９：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−シクロプロピル−酢酸メチルエステルの合成 シクロプロピルアミン１．３４ｇ（２３．４９ミリモ
ル）をＤＭＦ１５ｍｌ及びトリエチルアミン３ｍｌと混
合して反応容器に入れた。滴下漏斗にメチルブロモアセ
テート２．２ｍｌ（２３．４９ミリモル）及びＤＭＦ５
ｍｌを加えた。反応容器を０℃に冷却させた後に滴下漏
斗にある溶液を徐々に滴下した。全部滴下した後、反応
混合物を常温に上昇させ３．５時間反応させた。反応完
結後に水１０ｍｌと３Ｎ水酸化ナトリウム８ｍｌを加え
た。ここに１，４−ジオキサン１０ｍｌを加え、続いて
ブチルオキシカルボニル無水物６．１ｇ（２７．９５ミ
リモル）を加えて常温で３時間反応させ、減圧下で揮発
性物質を除去した後にエチルアセテートで希釈した。こ
れを飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及び塩水で順
次に洗浄した。有機層を分離して無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた後に濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：エチルアセ
テート／ヘキサン（６／４，容積比））によって分離及
び精製し、表題化合物２．３ｇ（収率：４３％）を得
た。
【０１１１】実施例３３：｛〔３−（４−アミドラゾノ
−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホ
ニルアミノ）−プロピオニル〕−シクロプロピルーアミ
ノ｝−酢酸メチルエステルの合成 製造例９で製造された化合物を製造例７及び８と同様の
方法で処理し、中間体｛〔３−（４−シアノ−フェニ
ル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミ
ノ）−プロピオニル〕−シクロプロピルーアミノ｝−酢
酸メチルエステル０．３０ｇを得た。この化合物を実施
例２１と同様の方法で反応させ、精製された表題化合物
０．２５ｇ（収率：７７％）を得た。
【０１１２】実施例３４：｛〔３−（４−アミドラゾノ
−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホ
ニルアミノ）−プロピオニル〕−シクロプロピルーアミ
ノ｝−酢酸の合成 実施例３３で製造された化合物を実施例２２と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物０．０７ｇ（収率：
２９％）を得た。
【０１１３】実施例３５：｛〔３−（４−アミドラゾノ
−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホ
ニルアミノ）−プロピオニル〕−ブチル−アミノ｝−酢
酸メチルエステルの合成 製造例９でシクロプロピルアミンの代わりにブチルアミ
ンを使用して同様の方法でＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−ブチルアミノ−酢酸メチルエステルを合成し、こ
の化合物を製造例７及び８と同様の方法で反応させ、中
間体｛〔３−（４−シアノーフェニル）−（Ｓ）−２−
（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
ル〕−ブチル−アミノ｝−酢酸メチルエステル０．３１
ｇを得た。このように得られた中間体を実施例２１と同
様の方法で反応させ、精製された表題化合物０．１９ｇ
（収率：５８％）を得た。
【０１１４】実施例３６：｛〔３−（４−アミドラゾノ
−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホ
ニルアミノ）−プロピオニル〕−ブチル−アミノ｝−酢
酸の合成 実施例３５で製造された化合物を実施例２２と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物０．１２ｇ（収率：
６７％）を得た。
【０１１５】実施例３７：｛〔３−（４−アミドラゾノ
−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホ
ニルアミノ）−プロピオニル〕−シクロペンチルーアミ
ノ｝−酢酸メチルエステルの合成 製造例９でシクロプロピルアミンの代わりにシクロペン
チルアミンを使用して同様の方法でＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−シクロペンチルアミノ−酢酸メチルエス
テルを合成し、この化合物を製造例７及び８と同様の方
法で反応させ、中間体｛〔３−（４−シアノ−フェニ
ル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミ
ノ）−プロピオニル〕−シクロペンチルーアミノ｝−酢
酸メチルエステル０．２３ｇを得た。このように得られ
た中間体を実施例２１と同様の方法で反応させ、精製さ
れた表題化合物０．１２ｇ（収率：５０％）を得た。
【０１１６】実施例３８：｛〔３−（４−アミドラゾノ
−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホ
ニルアミノ）−プロピオニル〕−シクロペンチルーアミ
ノ｝−酢酸の合成 実施例３７で製造された化合物を実施例２２と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物０．４ｇ（収率：３
３％）を得た。
【０１１７】製造例１０：１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロペンタンカルボ
ン酸メチルエステルの合成 シクロロイシン（ｃｙｃｌｏｌｅｕｃｉｎｅ）３ｇ（２
３．２ミリモル）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２３．
２ｍｌ及び蒸留水７ｍｌに溶解させ、ここに１，４−ジ
オキサン３０ｍｌを加えた。この反応混合物に０℃でジ
−ｔ−ブチルジカーボネート６．１ｇ（２７．８ミリモ
ル）を加え、温度を常温に上昇させ２時間攪拌した。減
圧下で揮発性物質を除去し、残留物質をエチルアセテー
トで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及び
塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた
後に濾過して濃縮させた。得られた白色固体をジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）３０ｍｌに溶解させた後に炭酸
カリウム４．８ｇ（３４．８ミリモル）を加え、ヨウ化
メチル（ＣＨ３Ｉ）１４．４ｍｌ（２３２ミリモル）を
滴下して常温で２時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を
除去し、残留溶液をエチルアセテートで希釈して飽和重
炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及び塩水で順次に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濾過して濃縮
させた。生成物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０
ｍｌに溶解させた後に０℃で６０％水素化ナトリウム
（ＮａＨ）０．４６ｇ（１１．４ミリモル）を徐々に加
え、ヨウ化メチル（ＣＨ３Ｉ）１．８ｍｌ（２８．４ミ
リモル）を滴下した。反応混合物の温度を徐々に上昇さ
せ常温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えて残留
する水素化ナトリウムを除去し、濾過した。濾液を減圧
下で濃縮させた後にエチルアセテートで希釈し、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液、希塩酸及び塩水で順次に洗浄し
て無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して濃縮さ
せた。残留物をエチルアセテート／ヘキサン（３／７，
容積比）を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフ
ィーに付し、精製された表題化合物２．０ｇ（収率：３
４％）を得た。
【０１１８】実施例３９：１−｛〔３−（４−アミドラ
ゾノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−ス
ルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝
−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの合成 製造例１０で得られた化合物を製造例７及び８と同様の
方法で反応させ、中間体１−｛〔３−（４−アミノヒド
ラゾノーメチル）−フェニル−（Ｓ）−２−（ナフタレ
ン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル
−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
０．２８ｇを得た。得られた中間体を実施例２１と同様
の方法で反応させ、精製された表題化合物０．５６ｇ
（収率：５３％）を得た。
【０１１９】実施例４０：１−｛〔３−（４−アミドラ
ゾノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−ス
ルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝
−シクロペンタンカルボン酸の合成 実施例３９で製造された化合物を実施例２２と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物０．０１ｇ（収率：
１７％）を得た。
【０１２０】製造例１１：２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−メチル）−アミノ−シクロペンタンカルボ
ン酸エチルエステルの合成 エチル２−オキソシクロペンタンカルボン酸１０ｍｇ
（６７．４９ミリモル）をエタノール１００ｍｌと共に
反応容器に入れた。ここにメチルアミン塩酸塩４．６９
ｇ（６８．１３ミリモル）を加え、水１０ｍｌを加えて
溶解させた。反応容器にナトリウムシアノボロヒドリド
４．３ｇ（６８．４３ミリモル）を加えてｐＨ６程度に
調整した後、３０乃至４０℃で１２時間以上反応させ
た。これを減圧下で濃縮させ０℃に冷却させた後に６Ｎ
塩酸で約ｐＨ２に調整し、ジエチルエーテルで３回洗浄
した。水層を更に約ｐＨ１０に調整し、１，４−ジオキ
サンを水層と同量で加えた。ここにブチルオキシカルボ
ニル無水物１当量を加え、常温で３時間以上反応させ
た。反応完結後、減圧下で揮発性物質を除去し、エチル
アセテートで希釈した。これを飽和重炭酸ナトリウム水
溶液、希塩酸及び塩水で順次に洗浄した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濾過し、溶媒を減圧
下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
出剤：エチルアセテート／ヘキサン（１／１，容積
比））によって分離及び精製して表題化合物５．８２ｇ
（収率：３２％）を得た。
【０１２１】実施例４１：２−｛〔３−（４−アミドラ
ゾノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−ス
ルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝
−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルの合成 製造例１１で得られた化合物を製造例７及び８と同様の
方法で反応させ、中間体２−｛〔３−（４−シアノ−フ
ェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニル
アミノ）−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝−シクロ
ペンタンカルボン酸エチルエステル０．４８ｇを得た。
得られた中間体を実施例２１と同様の方法で反応させ、
精製された表題化合物０．３６ｇ（収率：７１％）を得
た。
【０１２２】実施例４２：２−｛〔３−（４−アミドラ
ゾノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−ス
ルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−アミノ｝
−シクロペンタンカルボン酸の合成 実施例４１で製造された化合物を実施例２２と同様の方
法で処理し、精製された表題化合物０．０８６ｇ（収
率：２５％）を得た。
【０１２３】実施例４３：（Ｓ）−２−｛〔３−（４−
アミドラゾノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレン
−２−スルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル−
アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステルの合成 製造例６でグリシンメチルエステルの代わりに（Ｌ）−
バリンメチルエステルを使用して同様の方法で（Ｌ）−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）−バリン
−メチルエステルを合成し、この化合物を製造例７及び
８と同様の方法で反応させ、中間体（Ｓ）−２−｛〔３
−（４−シアノ−フェニル）−（Ｓ）−２−（ナフタレ
ン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニル〕−メチル
−アミノ｝−３−メチル酪酸メチルエステル０．１３ｇ
を得た。この中間体化合物を実施例２１と同様の方法で
反応させ、精製された表題化合物０．０９ｇ（収率：６
９％）を得た。
【０１２４】
【０１２５】
【０１２６】
【０１２７】
【０１２８】
【０１２９】
【０１３０】
【０１３１】
【０１３２】
【０１３３】
【０１３４】
【０１３５】
【０１３６】
【０１３７】実験例１：トロンビン抑制剤の抑制活性 下記の説明の通り、本発明の化合物のトロンビン活性に
対する抑制能力を測定した。１．５ｍｌ容量キュベット
に１５０ｍＭ ＮａＣｌ，０．１％ＰＥＧ８０００（ポ
リエチレングリコール，分子量約８，０００）が含有さ
れている０．１Ｍトリス緩衝溶液（ｐＨ７．８）を１１
６０μｌずつ加えた。基質溶液としてはクロモザイムＴ
Ｈをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭ濃度
で溶解させた後、上記緩衝溶液で希釈させ０．１ｍＭ濃
度となるように製造したものを使用した。このように製
造した０．１ｍＭ基質溶液２２５μｌをキュベットに添
加した。一方、抑制剤溶液としては本発明の抑制剤化合
物をジメチルスルホキシドで１０ｍｇ／ｍｌとなるよう
に溶解させた後、上記緩衝溶液で希釈させ０．１ｍｇ／
ｍｌ、０．０１ｍｇ／ｍｌ、０．００１ｍｇ／ｍｌ、
０．０００１ｍｇ／ｍｌの濃度で作ったものを、抑制剤
の量が０乃至１０μｇの量となるように取って、トリス
緩衝溶液で全体の容量が１００μｌとなるようにしてキ
ュベットに加えた。
【０１３８】室温で反応溶液が入っているキュベットに
それぞれ上記トリス緩衝溶液に０．１ｍｇ／ｍｌの濃度
で溶解させた牛トロンビン溶液１５μｌを加え、酵素加
水分解反応を始めた。酵素を加えた瞬間から２分間、反
応によって生成されるパラ−ニトロアニリンの量を３８
１ｎｍでの吸光度の変化でモニターし、反応時間対吸光
度の連続スペクトルを図示した。多種の抑制剤濃度に対
し、上記の実験を行って連続スペクトルを得た。
【０１３９】各スペクトルで反応時間初期３０秒以内の
傾きから初期速度Ｖｉを求めた後、抑制剤濃度に対する
初期速度の逆数（１／Ｖｉ）のグラフを図示した。グラ
フ上の点等を満足する１次式を計算した後、その式のｘ
切片から酵素反応式を使用してＫｉを計算することがで
きる。この計算に用いられたＫm 値は８．３μＭで、一
定の酵素濃度から基質の濃度を変化させることによって
求めたものである。
【０１４０】速度定数Ｋｓは上記Ｋｉ値を求める時に用
いたものと同一の溶液を同一の濃度で用いたが、実験方
法が下記の如く異なる。即ち、１．５ｍｌ容量キュベッ
トに緩衝溶液１１６０μｌを加え、ここに０．１ｍｇ／
ｍｌ牛トロンビン溶液１５μｌ及び抑制剤溶液１００μ
ｌを加えて室温で１５分間放置した後、０．１ｍＭ基質
溶液２２５μｌを加えながら２分間、時間の変化に従う
吸光度の変化をモニターした。得られた連続スペクトル
で直線を示す部分の傾きを測定してＶｓで示す。この実
験を色々の種類の抑制剤濃度で実行し、各抑制剤濃度で
のＶｓ値を求めて抑制剤濃度に対する１／Ｖｓのグラフ
を図示した。グラフ上の点等を満足させる１次式を得た
後、そのｘ切片から酵素反応式を用いてＫｓ値を決定し
た。
【０１４１】一方、トリプシンに対する本発明の化合物
の抑制活性も、上記トロンビンに対する説明の通りに実
施して測定した。基質としてはＮ−ベンゾイル−バリン
−グリシン−アルギニンパラ−ニトロアニリド塩酸塩(N
-benzoyl-Val-Gly-Arg p-nitroanilide hydrochlorid
e) の２０μＭ溶液を使用し、抑制剤は０乃至１２０μ
ｇの範囲内で色々の濃度を使用した。又、トリプシンは
０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に溶解させたものを、実験直前に
上記トリス緩衝溶液で４５μｇ／ｍｌ濃度にした後、４
０μｌを使用した。トロンビンに対する実験と同様に、
反応溶液の総容量は１．５ｍｌとし、その以外にも同様
の方法で実験し、Ｋｉ値の計算に用いられたＫm 値も同
様の方法で定めたが、その値は２０．２μＭであった。
【０１４２】上記説明した方法に従ってトロンビンとト
リプシンに対し測定された本発明の抑制剤の各酵素活性
抑制能力をＫｉ，Ｋｓ値で示し、又トロンビンに対する
選択性はトリプシン／トロンビンで示した。その結果
は、下記の表１及び表２の通りである。
【０１４３】
【表１】
【０１４４】
【表２】
【０１４５】実験例２：薬物動力学実験 実験方法：雄性鼠及び犬を２４時間絶食させた後に実験
した。生理食塩水を使用して実施例１の化合物の１％
（１０ｍｇ／ｍｌ）溶液を調剤した後、静脈及び経口投
与した。決められた時間間隔に従って血液を採取した
後、直ちにメタノール及び硫酸亜鉛と混合した。最後に
上層を紫外部波長２３１ｎｍで定量してＨＰＬＣによる
血中薬物濃度を測定した。
【０１４６】実験結果：下記表３乃至９には鼠及び犬
に、実施例１の化合物を静脈注射及び経口投与した後の
時間に対する血中薬物濃度及び薬物動力学パラメーター
を示した。実施例１の化合物を静脈注射した場合には、
鼠及び犬の全部で速やかに分布した後、遅く消失される
ものと示され、消失状の半減期は鼠より犬において２倍
増加されたものと示された。即ち、実施例１化合物の犬
においての消失半減期は、市販されているアガトロバン
(agatroban) が人に対して示す消失半減期４０分（参
照：Osamu et al., Pharmacology and Therapy, vol. 1
4, suppl. 5, 1986)より２倍以上大きかった。一方、実
施例１の化合物を経口投与する場合、生物学的利用率は
鼠で１５％、犬で６１％で示された。反面、アガトロバ
ンは動物及び人に対し経口投与の際吸収されないと報告
されている。
【０１４７】以上の結果を総合してみる時、本発明の実
施例１の化合物は、既存のトロンビン抑制剤に比べて経
口投与の際、薬物が血中で長い間維持される薬物動力学
的特性を示すことがわかる。
【０１４８】
【表３】
【０１４９】
【表４】
【０１５０】
【表５】
【０１５１】
【表６】
【０１５２】
【表７】
【０１５３】
【表８】
【０１５４】
【表９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユン ミキョン 大韓民国、デジョンシ、ソグ、ネドン、 28−４、シンソンアパート、３−307 (72)発明者 ファン スンリュル 大韓民国、デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、386−１、エルジキスクサ、 512ホ (72)発明者 ホン ソンウォン 大韓民国、デジョンシ、デドォクグ、ボ ップドン、サムイクソウォルアパート、 103−1003 (72)発明者 イ ヨンヒ 大韓民国、デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、388−11、エルジヨンリップ、 303ホ (72)発明者 ジョン イナ 大韓民国、デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、エルジキスクサ、524ホ (72)発明者 イ グ 大韓民国、デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、エルジアパート、９−506 (72)発明者 シン ユスン 大韓民国、デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、エルジグヨンリップ４セデ (56)参考文献 国際公開94／18185（ＷＯ，Ａ) 国際公開92／16549（ＷＯ，Ａ) Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂ．，９ （１），ｐ．87−99（1995) Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，17（３− ４），ｐ．425−431（1980) Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，39（１），ｐ. 16−18（1984) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 311/19 A61K 31/18 C07C 257/18 C07C 257/22 C07D 241/04 C07D 295/10 A61K 31/155 A61K 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）の化合物、薬剤学的に
    許容されるその塩、水和物、溶媒和物及び異性体。 【化１】 〔式中、 Ｒ１ は置換されていてもよいアリールによって置換され
    たスルホニルを示し、 Ｘは式 【化２】 のグループを示し、 Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素；カルボキシルまた
    はアルコキシカルボニルによって置換されていてもよい
    シクロアルキル；アリールアルコキシ；ヒドロキシ；ま
    たはカルボキシル、アルコキシカルボニルまたはヒドロ
    キシによって置換されていてもよい低級アルキルを示
    し、 Ｒ６ はメチルまたはアミノを示す。〕
  2. 【請求項２】 Ｒ１ が低級アルキル、低級アルコキシ及
    びジアルキルアミノからなる群から選択された１乃至４
    個の置換基によって置換されていてもよいナフチルまた
    はフェニルによって置換されたスルホニルを示し、 Ｘは式 【化３】 のグループを示し、 Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立にカルボキシルまたはメト
    キシカルボニルによって置換されていてもよいＣ３−６
    シクロアルキル；ベンジルオキシ；カルボキシル、メト
    キシカルボニルまたはヒドロキシによって置換されてい
    てもよい低級アルキル；またはヒドロキシを示すことを
    特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 下記化合物からなる群から選択される請
    求項２に記載の化合物： ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−（４
    −アミドラゾノフェニル）−２−（２−ナフチルスルホ
    ニルアミノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−（４−アミド
    ラゾノフェニル）−２−（２−ナフチルスルホニルアミ
    ノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−プロピル−３−
    （４−アミドラゾノフェニル）−２−（２−ナフチルス
    ルホニルアミノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−ベンジルオ
    キシエチル）−３−（４−アミドラゾノフェニル）−２
    −（２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミ
    ド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ブチル−３−（４
    −アミドラゾノフェニル）−２−（２−ナフチルスルホ
    ニルアミノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−エチル−３−（４
    −アミドラゾノフェニル）−２−（２−ナフチルスルホ
    ニルアミノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−〔４
    −（メチルアミジノ）フェニル〕−２−（２−ナフチル
    スルホニルアミノ）プロピオンアミド、 ・ （Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−（４
    −アミドラゾノフェニル）−２−〔（４−メトキシ−
    ２，３，６−トリメチルベンゼン）スルホニルアミノ〕
    プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−
    （４−アミドラゾノフェニル）−２−（２−ナフチルス
    ルホニルアミノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
    エチル）−３−（４−アミドラゾノフェニル）−２−
    （２−ナフチルスルホニルアミノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−〔４
    −（メチルアミジノ）フェニル〕−２−〔（４−メトキ
    シ−２，３，６−トリメチルベンゼン）スルホニルアミ
    ノ〕プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−アミドラゾノ
    フェニル）−２−（２−ナフチルスルホニルアミノ）プ
    ロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−〔４−（メチルアミ
    ジノ）フェニル〕−２−（２−ナフチルスルホニルアミ
    ノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−３−（４
    −アミドラゾノフェニル）−２−（２−ナフチルスルホ
    ニルアミノ）プロピオンアミド、 ・（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−３−（４
    −アミドラゾノフェニル）−２−（２−ナフチルスルホ
    ニルアミノ）プロピオンアミド、 ・ （Ｓ）−３−〔４−（アミドラゾノ）−フェニル〕−
    Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−（５−ジメチル
    アミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロピ
    オンアミド、 ・（Ｓ）−３−〔４−（アミドラゾノ）−フェニル〕−
    Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−（５−メトキシ
    −ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロピオンア
    ミド、 ・（Ｓ）−３−〔４−（アミドラゾノ）−フェニル〕−
    Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−（６，７−ジメ
    トキシ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
    オンアミド、 ・（Ｓ）−３−〔４−（メチルアミジノ）−フェニル〕
    −Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−（５−ジメチ
    ルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−プロ
    ピオンアミド、 ・（Ｓ）−３−〔４−（アミドラゾノ）−フェニル〕−
    Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２−（ナフタレン−
    １−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド、 ・ ｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）−２
    −（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
    ル〕−メチルアミノ｝−酢酸メチルエステル、 ・｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）−２
    −（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
    ル〕−メチルアミノ｝−酢酸、 ・（Ｓ）−２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）
    −（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）
    −プロピオニル〕−メチルアミノ｝−プロピオン酸メチ
    ルエステル、 ・（Ｓ）−２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）
    −（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）
    −プロピオニル〕−メチルアミノ｝−プロピオン酸、 ・（Ｒ）−２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）
    −（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）
    −プロピオニル〕−メチルアミノ｝−プロピオン酸メチ
    ルエステル、 ・（Ｒ）−２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）
    −（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）
    −プロピオニル〕−メチルアミノ｝−プロピオン酸、 ・（Ｒ）−２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）
    −（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）
    −プロピオニル〕−メチルアミノ｝−３−メチル−酪酸
    メチルエステル、 ・（Ｒ）−２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）
    −（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）
    −プロピオニル〕−メチルアミノ｝−３−メチル−酪
    酸、 ・３−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）
    −２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
    オニル〕−メチルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステ
    ル、 ・３−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）
    −２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
    オニル〕−メチルアミノ｝−プロピオン酸、 ・４−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）
    −２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
    オニル〕−メチルアミノ｝−酪酸メチルエステル、 ・４−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）
    −２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
    オニル〕−メチルアミノ｝−酪酸、 ・｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）−２
    −（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
    ル〕−シクロブロピルアミノ｝−酢酸メチルエステル、 ・｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）−２
    −（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
    ル〕−シクロプロピルアミノ｝−酢酸、 ・｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）−２
    −（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
    ル〕−ブチルアミノ｝−酢酸メチルエステル、 ・｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）−２
    −（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
    ル〕−ブチルアミノ｝−酢酸、 ・｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）−２
    −（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
    ル〕−シクロペンチルアミノ｝−酢酸メチルエステル、 ・｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）−２
    −（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニ
    ル〕−シクロペンチルアミノ｝−酢酸、 ・１−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）
    −２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
    オニル〕−メチルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸
    メチルエステル、 ・１−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）
    −２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
    オニル〕−メチルアミノ｝−シクロペンタンカルボン
    酸、 ・２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）
    −２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
    オニル〕−メチルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸
    エチルエステル、 ・２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）−（Ｓ）
    −２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−プロピ
    オニル〕−メチルアミノ｝−シクロペンタンカルボン
    酸、及び ・（Ｓ）−２−｛〔３−（４−アミドラゾノフェニル）
    −（Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）
    −プロピオニル〕−メチルアミノ｝−３−メチル−酪酸
    メチルエステル。
  4. 【請求項４】 有効成分として請求項１乃至３のいずれ
    か一つに記載の化合物を薬剤学的に許容される担体と共
    に含有するトロンビン抑制用薬剤学的組成物。
  5. 【請求項５】 経口型製剤に剤形化されることを特徴と
    する請求項４に記載の薬剤学的組成物。
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