JP2811210B2 - ビス（３，５―ジー第三ブチル―４―ヒドロキシフェニルチオ）メタンの血液コレステロール低下及び抗アテローム性動脈硬化症剤としての用途 - Google Patents
ビス（３，５―ジー第三ブチル―４―ヒドロキシフェニルチオ）メタンの血液コレステロール低下及び抗アテローム性動脈硬化症剤としての用途Info
- Publication number
- JP2811210B2 JP2811210B2 JP1317397A JP31739789A JP2811210B2 JP 2811210 B2 JP2811210 B2 JP 2811210B2 JP 1317397 A JP1317397 A JP 1317397A JP 31739789 A JP31739789 A JP 31739789A JP 2811210 B2 JP2811210 B2 JP 2811210B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- butyl
- tert
- bis
- hydroxyphenylthio
- methane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/065—Diphenyl-substituted acyclic alcohols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 主要な臨床上の合併症が虚血による心臓病として現わ
れるアテローム性動脈硬化症は、工業化された国に於け
る志望の主要な原因であり続けている。アテローム性動
脈硬化症は、動脈内皮の局部的な傷害で始まり、その場
所で脂質が沈着し、そして泡沫細胞が蓄積することと共
に中間層から初期層（イニイシャル レイヤー）への動
脈平滑筋細胞の増殖がこれに続く。アテローム性動脈硬
化症プラークが発達するに従ってこれは進行的により多
くの影響を受けた血管を詰らせ、究極的には虚血又は梗
塞につながる。従って、必要とする患者に於いてアテロ
ーム性動脈硬化症の進行を抑制する方法を提供すること
が望まれる。
れるアテローム性動脈硬化症は、工業化された国に於け
る志望の主要な原因であり続けている。アテローム性動
脈硬化症は、動脈内皮の局部的な傷害で始まり、その場
所で脂質が沈着し、そして泡沫細胞が蓄積することと共
に中間層から初期層（イニイシャル レイヤー）への動
脈平滑筋細胞の増殖がこれに続く。アテローム性動脈硬
化症プラークが発達するに従ってこれは進行的により多
くの影響を受けた血管を詰らせ、究極的には虚血又は梗
塞につながる。従って、必要とする患者に於いてアテロ
ーム性動脈硬化症の進行を抑制する方法を提供すること
が望まれる。
現在、過コレステロール血症は心臓病と関連する重大
な危険因子であることを実証する多くの証拠が存在す
る。例えば、1984年12月に於いて、ナショナル インス
ティチュート オブ ヘルス コンセンサス デベロプ
メント コンファレンス パネルは、明らかに上昇した
血液コレステロール水準を下げること（特に低密度リポ
蛋白コレステロールの血液水準を下げること）は冠状動
脈病による心臓発作の危険を減少することを結論づけ
た。従って、過コレステロール血症の患者に於いて血漿
中のコレステロールを減少する方法を提供することが望
まれる。
な危険因子であることを実証する多くの証拠が存在す
る。例えば、1984年12月に於いて、ナショナル インス
ティチュート オブ ヘルス コンセンサス デベロプ
メント コンファレンス パネルは、明らかに上昇した
血液コレステロール水準を下げること（特に低密度リポ
蛋白コレステロールの血液水準を下げること）は冠状動
脈病による心臓発作の危険を減少することを結論づけ
た。従って、過コレステロール血症の患者に於いて血漿
中のコレステロールを減少する方法を提供することが望
まれる。
典型的には、コレステロールはある種のリピド蛋白複
合体、例えばキロミクロン類（chylomicrons）、非常に
低密度のリポ蛋白（VLDL）、低密度リポ蛋白（LDL）、
及び高密度リポ蛋白（HDL）中に於いて温血動物の血液
に運ばれる。LDLは血管壁中のLDLコレステロールの沈着
を直接生じるような方法で機能し、HDLはDLがコレステ
ロールを血管壁から取り出し、そしてこれを肝臓に運
び、そこでコレステロールが代謝されるような方法で機
能することが広く受け入れられている［ブラウン及びゴ
ールドスタイン,Ann.Rev.Biochem.52,223（1983）；ミ
ラー,Ann,Rev,Med.31,97（1980）］。例えば、種々の疫
学的な研究に於いて、LDLコレステロール水準は冠状動
脈心臓病の危険とよく関連しており、一方HDLコレステ
ロール水準は冠状動脈心臓病と逆比例して関連している
［パットン等,Clin.Chem.29,1890（1983）］。当業者に
は異常に高いLDLコレステロール水準の減少は、過コレ
ステロール血症の処置のみならずアテローム性動脈硬化
症の処置にも有効であることが一般に認められている。
従って、過コレステロール血症の患者のLDLコレステロ
ールを減少する方法を提供することが望まれる。
合体、例えばキロミクロン類（chylomicrons）、非常に
低密度のリポ蛋白（VLDL）、低密度リポ蛋白（LDL）、
及び高密度リポ蛋白（HDL）中に於いて温血動物の血液
に運ばれる。LDLは血管壁中のLDLコレステロールの沈着
を直接生じるような方法で機能し、HDLはDLがコレステ
ロールを血管壁から取り出し、そしてこれを肝臓に運
び、そこでコレステロールが代謝されるような方法で機
能することが広く受け入れられている［ブラウン及びゴ
ールドスタイン,Ann.Rev.Biochem.52,223（1983）；ミ
ラー,Ann,Rev,Med.31,97（1980）］。例えば、種々の疫
学的な研究に於いて、LDLコレステロール水準は冠状動
脈心臓病の危険とよく関連しており、一方HDLコレステ
ロール水準は冠状動脈心臓病と逆比例して関連している
［パットン等,Clin.Chem.29,1890（1983）］。当業者に
は異常に高いLDLコレステロール水準の減少は、過コレ
ステロール血症の処置のみならずアテローム性動脈硬化
症の処置にも有効であることが一般に認められている。
従って、過コレステロール血症の患者のLDLコレステロ
ールを減少する方法を提供することが望まれる。
更に、動物及び実験での発見に基づいてLDLのパーオ
キシデーションは、究極的には泡沫細胞中に移され血管
壁の内皮下の空間中に蓄積されるようになる単球／マク
ロファージ中のコレステロールの蓄積を促進する。泡沫
細胞の血管壁に於ける蓄積は、アテローム性動脈硬化症
プラークの形成に於ける初期の出来事と認められてい
る。従って、LDLのパーオキシデーションは血管壁中の
コレステロールの蓄積を促進すること及びその後のアテ
ローム性動脈硬化症プラークの形成の重要な前提とな
る。例えば、単球／マクロファージは比較的低い速度
で、そして顕著なコレステロールの蓄積なしにもともと
存在するLDLを消費して分解することが示されている。
対称的に、酸化されたLDLはずっと速い速度で、そして
顕著なコレステロールの蓄積を伴ってこれらの単球／マ
クロファージによって消費される［パルササラシー等,
J.Clin.Invest.77,641（1986）］。
キシデーションは、究極的には泡沫細胞中に移され血管
壁の内皮下の空間中に蓄積されるようになる単球／マク
ロファージ中のコレステロールの蓄積を促進する。泡沫
細胞の血管壁に於ける蓄積は、アテローム性動脈硬化症
プラークの形成に於ける初期の出来事と認められてい
る。従って、LDLのパーオキシデーションは血管壁中の
コレステロールの蓄積を促進すること及びその後のアテ
ローム性動脈硬化症プラークの形成の重要な前提とな
る。例えば、単球／マクロファージは比較的低い速度
で、そして顕著なコレステロールの蓄積なしにもともと
存在するLDLを消費して分解することが示されている。
対称的に、酸化されたLDLはずっと速い速度で、そして
顕著なコレステロールの蓄積を伴ってこれらの単球／マ
クロファージによって消費される［パルササラシー等,
J.Clin.Invest.77,641（1986）］。
既知の抗酸化剤である2,2′−ビス（3,5−ジ−第三ブ
チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロパン（プロブ
コールとしても知られている）が血漿中のコレステロー
ル水準を減少させることに対するその効果と独立してい
る方法でアテローム性動脈硬化症の進行を防ぎ得ること
が示されている［キタ等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84,5
928（1987）カリュー等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84,77
25（1987）参照］。プロブコールなどの抗酸化剤は、LD
Lのパーオキシデーションを阻止し、従って局所的に泡
沫細胞中に運搬され、血管壁の内皮下の空間中に蓄積す
るようになるところの単球／マクロファージ中のコレス
テロールの促進された蓄積を防止することによってアテ
ローム性動脈硬化症の発達を防止又は阻止し得ると信じ
られる［パルササラシー等,J.Clin.Invest.77,641（198
6）参照］。従って、LDLのパーオキシデーションを抑制
する方法を提供することが望まれる。
チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロパン（プロブ
コールとしても知られている）が血漿中のコレステロー
ル水準を減少させることに対するその効果と独立してい
る方法でアテローム性動脈硬化症の進行を防ぎ得ること
が示されている［キタ等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84,5
928（1987）カリュー等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84,77
25（1987）参照］。プロブコールなどの抗酸化剤は、LD
Lのパーオキシデーションを阻止し、従って局所的に泡
沫細胞中に運搬され、血管壁の内皮下の空間中に蓄積す
るようになるところの単球／マクロファージ中のコレス
テロールの促進された蓄積を防止することによってアテ
ローム性動脈硬化症の発達を防止又は阻止し得ると信じ
られる［パルササラシー等,J.Clin.Invest.77,641（198
6）参照］。従って、LDLのパーオキシデーションを抑制
する方法を提供することが望まれる。
バルンハート及びシアーは米国特許3,862,332に於い
てプロブコールとしても知られている2,2′−ビス（3,5
−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロ
パン及び1,1′−ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）エタンが動物中に於いて血清中の
コレステロールを低下させるのに有用であることを開示
している。プロブコールはダイエット、体重減少及び真
正糖尿病の抑制に対し適切に応答しない一次過コレステ
ロール血症（LDLの上昇）を有する患者に於いて、上昇
した血清中のコレステロールの減少について示される製
剤として米国フード アンド ドラッグ アドミニスト
レーションによって人に投与することが現在認められて
いる（「フィジシャンズ デスク リファレンス」,42
版,1988、メディカル エコノミックス カンパニー，
インコーポレーテッド、ニュージャージー州07649,オラ
デルを参照）。英国特許明細書第1,199,871号に於い
て、プロブコールは２週間の処置の後にマウスの血液中
コレステロールの59％の減少を与えることが開示されて
いる。しかしながら、同じ引用文献にこの発明の使用方
法に於いて関与するその化合物、即ちビス（3,5−ジ−
第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンが相
当する処置の後にマウスの血液中のコレステロールを減
少しなことを開示している。
てプロブコールとしても知られている2,2′−ビス（3,5
−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロ
パン及び1,1′−ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）エタンが動物中に於いて血清中の
コレステロールを低下させるのに有用であることを開示
している。プロブコールはダイエット、体重減少及び真
正糖尿病の抑制に対し適切に応答しない一次過コレステ
ロール血症（LDLの上昇）を有する患者に於いて、上昇
した血清中のコレステロールの減少について示される製
剤として米国フード アンド ドラッグ アドミニスト
レーションによって人に投与することが現在認められて
いる（「フィジシャンズ デスク リファレンス」,42
版,1988、メディカル エコノミックス カンパニー，
インコーポレーテッド、ニュージャージー州07649,オラ
デルを参照）。英国特許明細書第1,199,871号に於い
て、プロブコールは２週間の処置の後にマウスの血液中
コレステロールの59％の減少を与えることが開示されて
いる。しかしながら、同じ引用文献にこの発明の使用方
法に於いて関与するその化合物、即ちビス（3,5−ジ−
第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンが相
当する処置の後にマウスの血液中のコレステロールを減
少しなことを開示している。
驚くべきことにビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニルチオ）メタンは、本発明に於いて必要
とする患者に於ける全血清のコレステロールの減少、LD
Lコレステロールの減少、LDLのパーオキシデーションの
抑制及びアテローム性動脈硬化症の進行の抑制に有効で
あることが発見された。
ドロキシフェニルチオ）メタンは、本発明に於いて必要
とする患者に於ける全血清のコレステロールの減少、LD
Lコレステロールの減少、LDLのパーオキシデーションの
抑制及びアテローム性動脈硬化症の進行の抑制に有効で
あることが発見された。
例えば、ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキ
シフェニルチオ）メタンは血清コレステロールを減少さ
せ、そしてワタナベ遺伝性過脂肪血症（WHHL）うさぎに
於いてアテローム性動脈硬化症の進行を防いだ。WHHLう
さぎは常に遺伝を受けた過脂肪血症傾向を有するうさぎ
の系統である。これらの動物はLDL受容器を欠いている
ので、異常に高い血清この濃度を有しており、大動脈の
アテローム性動脈硬化症の自発的な発達を伴う［ワタナ
ベ,Atherosclerosis 36,261（1980）参照］。WHHLうさ
ぎは人の家族性の過コレステロール血症に対する動物モ
デルとしてよく認められており、このモデルに於いてプ
ロブコールがアテローム性動脈硬化症の進行を防止する
のに有効であることが以前に示されている［キタ等,Pro
c.Natl.Acad.Sci.USA 84,5928（1987）；カリュー等,Pr
oc.Natl.Acad.Sci.USA 84,7725（1987）］。
シフェニルチオ）メタンは血清コレステロールを減少さ
せ、そしてワタナベ遺伝性過脂肪血症（WHHL）うさぎに
於いてアテローム性動脈硬化症の進行を防いだ。WHHLう
さぎは常に遺伝を受けた過脂肪血症傾向を有するうさぎ
の系統である。これらの動物はLDL受容器を欠いている
ので、異常に高い血清この濃度を有しており、大動脈の
アテローム性動脈硬化症の自発的な発達を伴う［ワタナ
ベ,Atherosclerosis 36,261（1980）参照］。WHHLうさ
ぎは人の家族性の過コレステロール血症に対する動物モ
デルとしてよく認められており、このモデルに於いてプ
ロブコールがアテローム性動脈硬化症の進行を防止する
のに有効であることが以前に示されている［キタ等,Pro
c.Natl.Acad.Sci.USA 84,5928（1987）；カリュー等,Pr
oc.Natl.Acad.Sci.USA 84,7725（1987）］。
更にパルササラシー等［J.Clin.Invest.77,641（198
6）］は、プロブコールがインビトロで第二銅イオンに
よってのLDLの酸化的な変更を抑制し、そしてインビボ
に於いて内皮細胞による酸化的な変更を抑制することが
示されている。キタ等［Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84,59
31頁］は、このようにプロブコールが「LDLの酸化的な
修飾を制限し、そしてその後でインビボに於いてマクロ
ファージの泡沫細胞への変換を抑制することによって」
WHHLうさぎ中に於いてアテローム性動脈硬化症を抑制し
得ることを論理づけている。
6）］は、プロブコールがインビトロで第二銅イオンに
よってのLDLの酸化的な変更を抑制し、そしてインビボ
に於いて内皮細胞による酸化的な変更を抑制することが
示されている。キタ等［Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84,59
31頁］は、このようにプロブコールが「LDLの酸化的な
修飾を制限し、そしてその後でインビボに於いてマクロ
ファージの泡沫細胞への変換を抑制することによって」
WHHLうさぎ中に於いてアテローム性動脈硬化症を抑制し
得ることを論理づけている。
本発明はアテローム性動脈硬化症及び／又は過コレス
テロール血症にかかっている患者に於いてこれらの病気
を処置することに於けるビス（3,5−ジ−第三ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンの用途に関するも
のである。
テロール血症にかかっている患者に於いてこれらの病気
を処置することに於けるビス（3,5−ジ−第三ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンの用途に関するも
のである。
より詳しくは、本発明は治療上有効な血液コレステロ
ール低下量のビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチオ）メタンを患者に投与することからな
る必要とする患者に於いて全血清コレステロールを低下
する方法、及びLDLコレステロールを低下する方法を提
供する。本発明はまた、治療上有効な抗アテローム性動
脈硬化症量のビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチオ）メタンを患者に投与することからな
る、必要とする患者に於いてアテローム性動脈硬化症の
進行を阻止する方法を提供する。最後に、本発明は治療
上有効な抗酸化量のビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−
ヒドロキシフェニルチオ）メタンを患者に投与すること
からなる必要とする患者に於いてLDLのパーオキシデー
ションを阻止する方法を提供する。
ール低下量のビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチオ）メタンを患者に投与することからな
る必要とする患者に於いて全血清コレステロールを低下
する方法、及びLDLコレステロールを低下する方法を提
供する。本発明はまた、治療上有効な抗アテローム性動
脈硬化症量のビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチオ）メタンを患者に投与することからな
る、必要とする患者に於いてアテローム性動脈硬化症の
進行を阻止する方法を提供する。最後に、本発明は治療
上有効な抗酸化量のビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−
ヒドロキシフェニルチオ）メタンを患者に投与すること
からなる必要とする患者に於いてLDLのパーオキシデー
ションを阻止する方法を提供する。
本明細書で「患者」という用語は、例えば、家族性の
過脂肪血症にかかっている患者の場合の様に、アテロー
ム性動脈硬化症又は過コレステロール血症の処置を必要
とする、WHHLうさぎ及び人を含めた温血動物又は哺乳類
を指し、囓歯類は含まれない。
過脂肪血症にかかっている患者の場合の様に、アテロー
ム性動脈硬化症又は過コレステロール血症の処置を必要
とする、WHHLうさぎ及び人を含めた温血動物又は哺乳類
を指し、囓歯類は含まれない。
過コレステロール血症は、当業者によって正常と考え
られる量を越えて臨床上有意義な量だけ上昇したLDLコ
レステロール又は血清コレステロールの水準によって特
徴付けられる病気の状態である。過コレステロール血症
に対する処置を必要とする患者の同定は当業者の能力及
び知識の範囲内にある。例えば、臨床実験室試験によっ
て測定される血清コレステロール水準又はLDLコレステ
ロール水準であって、当業者によって正常と認められる
量を越えて実質的そして慢性的に上昇している血清コレ
ステロール水準又はLDLコレステロール水準を有する人
は、過コレステロール血症の処置を必要とする患者であ
る。更に別の例として、過コレステロール血症を発達す
る危険のある人は、過コレステロール血症の処置を必要
とする患者でもある。臨床に於ける当業者は、臨床試験
の使用、身体検査、及び医学的／家族の歴史によって過
コレステロール血症にかかっている患者及び過コレステ
ロール血症を生じる危険性のある人を容易に同定するこ
とが出来、従ってある人が過コレステロール血症の処置
を必要とする患者かどうかを容易に決定できる。
られる量を越えて臨床上有意義な量だけ上昇したLDLコ
レステロール又は血清コレステロールの水準によって特
徴付けられる病気の状態である。過コレステロール血症
に対する処置を必要とする患者の同定は当業者の能力及
び知識の範囲内にある。例えば、臨床実験室試験によっ
て測定される血清コレステロール水準又はLDLコレステ
ロール水準であって、当業者によって正常と認められる
量を越えて実質的そして慢性的に上昇している血清コレ
ステロール水準又はLDLコレステロール水準を有する人
は、過コレステロール血症の処置を必要とする患者であ
る。更に別の例として、過コレステロール血症を発達す
る危険のある人は、過コレステロール血症の処置を必要
とする患者でもある。臨床に於ける当業者は、臨床試験
の使用、身体検査、及び医学的／家族の歴史によって過
コレステロール血症にかかっている患者及び過コレステ
ロール血症を生じる危険性のある人を容易に同定するこ
とが出来、従ってある人が過コレステロール血症の処置
を必要とする患者かどうかを容易に決定できる。
ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）メタンの有効な血液コレステロール減少量は、
必要とする患者に於いて血清コレステロール水準又はLD
Lコレステロール水準を減少するのに有効である量であ
る。従って、過コレステロール血症の患者の処置の成功
は、患者の血清コレステロール又はLDLコレステロール
水準の減少を含むと理解される。過コレステロール血症
の処置の成功はまた過コレステロール血症を生じる危険
性のある患者に於ける血清コレステロール又はLDLコレ
ステロール水準の臨床的に有意義な上昇を予防すること
に於ける予防も含むと理解される。
ルチオ）メタンの有効な血液コレステロール減少量は、
必要とする患者に於いて血清コレステロール水準又はLD
Lコレステロール水準を減少するのに有効である量であ
る。従って、過コレステロール血症の患者の処置の成功
は、患者の血清コレステロール又はLDLコレステロール
水準の減少を含むと理解される。過コレステロール血症
の処置の成功はまた過コレステロール血症を生じる危険
性のある患者に於ける血清コレステロール又はLDLコレ
ステロール水準の臨床的に有意義な上昇を予防すること
に於ける予防も含むと理解される。
アテローム性動脈硬化症は、アテローム性動脈硬化症
巣又はプラークの発達及び成長によって特徴付けられる
病気の状態である。アテローム性動脈硬化症の処置を必
要とする患者の同定は、当業者の能力及び知識の範囲内
のことである。例えば、臨床的に有意義なアテローム性
動脈硬化症にかかっているか又は臨床的に有意義なアテ
ローム性動脈硬化症を生じる危険性のある人はアテロー
ム性動脈硬化症を処置する必要のある患者である。臨床
的当業者は臨床試験、身体検査及び医学的／家族の歴史
により、ある人がアテローム性動脈硬化症の処置を必要
とする患者かどうかを容易に決定することが出来る。
巣又はプラークの発達及び成長によって特徴付けられる
病気の状態である。アテローム性動脈硬化症の処置を必
要とする患者の同定は、当業者の能力及び知識の範囲内
のことである。例えば、臨床的に有意義なアテローム性
動脈硬化症にかかっているか又は臨床的に有意義なアテ
ローム性動脈硬化症を生じる危険性のある人はアテロー
ム性動脈硬化症を処置する必要のある患者である。臨床
的当業者は臨床試験、身体検査及び医学的／家族の歴史
により、ある人がアテローム性動脈硬化症の処置を必要
とする患者かどうかを容易に決定することが出来る。
ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）メタンの有効抗アテローム性動脈硬化症量は、
必要とする患者に於いてアテローム性動脈硬化症の発達
又は成長を抑制するのに有効な量である。従って、アテ
ローム性動脈硬化症の患者の処置の成功は、アテローム
性動脈硬化症の病巣又はプラークの発達又は成長を効果
的に遅らせ、抑制し、阻止し又は停止することを含むこ
とと理解され、必ずしもアテローム性動脈硬化症の完全
な消滅を意味しない。更に当業者にはアテローム性動脈
硬化症の処置の成功がアテローム性動脈硬化症病巣又は
プラーク形成を防止することに於ける予防も含むことが
理解され認められる。
ルチオ）メタンの有効抗アテローム性動脈硬化症量は、
必要とする患者に於いてアテローム性動脈硬化症の発達
又は成長を抑制するのに有効な量である。従って、アテ
ローム性動脈硬化症の患者の処置の成功は、アテローム
性動脈硬化症の病巣又はプラークの発達又は成長を効果
的に遅らせ、抑制し、阻止し又は停止することを含むこ
とと理解され、必ずしもアテローム性動脈硬化症の完全
な消滅を意味しない。更に当業者にはアテローム性動脈
硬化症の処置の成功がアテローム性動脈硬化症病巣又は
プラーク形成を防止することに於ける予防も含むことが
理解され認められる。
LDLのパーオキシデーションは、マクロファージ中に
コレステロールの沈着を促進し、これがその後に欠陥壁
に沈着し、泡沫細胞中に転換されると信じられる。LDL
のパーオキシデーションの阻止を必要とする患者の同定
は当業者の能力及び知識の範囲内のことである。例え
ば、上に定義したアテローム性動脈硬化症の処置を必要
とする人はまたLDLのパーオキシデーションの阻止を必
要とする患者である。更に、ビス（3,5−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンの有効抗酸化
量は、患者の血液中のLDLのパーオキシデーションを抑
制するのに有効な量である。
コレステロールの沈着を促進し、これがその後に欠陥壁
に沈着し、泡沫細胞中に転換されると信じられる。LDL
のパーオキシデーションの阻止を必要とする患者の同定
は当業者の能力及び知識の範囲内のことである。例え
ば、上に定義したアテローム性動脈硬化症の処置を必要
とする人はまたLDLのパーオキシデーションの阻止を必
要とする患者である。更に、ビス（3,5−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンの有効抗酸化
量は、患者の血液中のLDLのパーオキシデーションを抑
制するのに有効な量である。
有効抗アテローム性動脈硬化症量、抗酸化量又は血液
コレステロール減少量は慣用の技術を用いて、そして類
似の条件下で得られた結果を観察することによって容易
に決定できる。有効投与量決定するにあたって、幾つか
の因子が考慮され、これらには限定されるものではない
が患者の種、その大きさ、年齢、及び一般的な健康状
態、特定の関与する病気、病気の関与又はひどさの程
度、特定の患者の応答、投与される特定の化合物、投与
方法、投与される製剤の生物利用特性、選ばれる投与レ
ギメン、及び一緒に投与する薬物の使用が含まれる。
コレステロール減少量は慣用の技術を用いて、そして類
似の条件下で得られた結果を観察することによって容易
に決定できる。有効投与量決定するにあたって、幾つか
の因子が考慮され、これらには限定されるものではない
が患者の種、その大きさ、年齢、及び一般的な健康状
態、特定の関与する病気、病気の関与又はひどさの程
度、特定の患者の応答、投与される特定の化合物、投与
方法、投与される製剤の生物利用特性、選ばれる投与レ
ギメン、及び一緒に投与する薬物の使用が含まれる。
ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）メタンの有効抗アテローム性動脈硬化症量、抗
酸化量又は血液コレステロール減少量は一日あたり体重
キログラムあたり約1mg〜約5gである。毎日の投与量約1
mg/kg〜500mg/kgが好ましい。
ルチオ）メタンの有効抗アテローム性動脈硬化症量、抗
酸化量又は血液コレステロール減少量は一日あたり体重
キログラムあたり約1mg〜約5gである。毎日の投与量約1
mg/kg〜500mg/kgが好ましい。
患者の処置を実施するにあたってビス（3,5−ジ−第
三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンは、経
口及び非経口経路を含めた有効量で化合物を生物に利用
できるようにする任意の形態又は方法で投与することが
出来る。例えば、化合物は経口的、非経口的、筋肉内、
静脈内、経皮的、鼻内、直腸内などで投与できる。経口
投与が一般に好ましい。製剤分野の当業者は容易に処置
される病気の状態、病気の段階、及び他の関連する状況
に依存して適当な投与の形態及び様式を選ぶことが出来
る。
三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンは、経
口及び非経口経路を含めた有効量で化合物を生物に利用
できるようにする任意の形態又は方法で投与することが
出来る。例えば、化合物は経口的、非経口的、筋肉内、
静脈内、経皮的、鼻内、直腸内などで投与できる。経口
投与が一般に好ましい。製剤分野の当業者は容易に処置
される病気の状態、病気の段階、及び他の関連する状況
に依存して適当な投与の形態及び様式を選ぶことが出来
る。
ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）メタンは、製剤組成物又は薬剤の形態で投与で
き、これらはビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチオ）メタンを製薬上受け入れられる担体
又は賦形剤と組合わせることによってつくられ、その割
合と性質は選ばれる投与経路及び標準の製剤実施方法に
よって決定される。
ルチオ）メタンは、製剤組成物又は薬剤の形態で投与で
き、これらはビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチオ）メタンを製薬上受け入れられる担体
又は賦形剤と組合わせることによってつくられ、その割
合と性質は選ばれる投与経路及び標準の製剤実施方法に
よって決定される。
製剤組成物及び薬剤は製薬技術で良く知られた方法で
つくられる。担体又は賦形剤は固体、半固体、又は液体
物質であり得、活性成分のビヒクル又は媒体として役立
つ。適当な担体又は賦形剤は、この技術で良く知られて
いる。製剤組成物は経口又は非経口用途に適合出来、錠
剤、カプセル、座薬、溶液、懸濁液などの形態で患者に
投与できる。
つくられる。担体又は賦形剤は固体、半固体、又は液体
物質であり得、活性成分のビヒクル又は媒体として役立
つ。適当な担体又は賦形剤は、この技術で良く知られて
いる。製剤組成物は経口又は非経口用途に適合出来、錠
剤、カプセル、座薬、溶液、懸濁液などの形態で患者に
投与できる。
製剤組成物は、経口的、例えば不活性希釈剤と共に又
は食べることの出来る担体と共に投与できる。これらは
ゼラチンカプセルで包まれるか又は錠剤に圧縮される。
経口治療投与の目的のためにはビス（3,5−ジ−第三ブ
チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンは賦形剤と
共に入れられ、錠剤、トローチ、カプセル、エルキシ
ル、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガムなど
の形態で使用される。これらの製剤は少なくとも４％の
ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル
チオ）メタン、即ち活性成分を含有すべきであるが、特
定の形態に依存して変化し得、単位の４％と約70重量％
の間が都合が良い。組成物中の活性成分の量は、投与に
適した単位投与形が得られるような量である。
は食べることの出来る担体と共に投与できる。これらは
ゼラチンカプセルで包まれるか又は錠剤に圧縮される。
経口治療投与の目的のためにはビス（3,5−ジ−第三ブ
チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンは賦形剤と
共に入れられ、錠剤、トローチ、カプセル、エルキシ
ル、懸濁液、シロップ、ウエハー、チューインガムなど
の形態で使用される。これらの製剤は少なくとも４％の
ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル
チオ）メタン、即ち活性成分を含有すべきであるが、特
定の形態に依存して変化し得、単位の４％と約70重量％
の間が都合が良い。組成物中の活性成分の量は、投与に
適した単位投与形が得られるような量である。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなども１又はそれ以
上の助剤も含有できる。結合剤、例えば微結晶セルロー
ス、トラガカントガム、又はゼラチン、賦形剤、例えば
澱粉又は乳糖、崩壊剤、例えばアルギン酸、プライモゲ
ル、トウモロコシ澱粉など、潤滑剤、例えばステアリン
酸マグネシウム又はステロテックス、滑剤、例えばコロ
イド状二酸化珪素、及び甘味剤、例えば庶糖又はサッカ
リンが加えることが出来、又は香味剤、ペパーミント、
サリチル酸メチル又はオレンジフレーバーを加えること
が出来る。単位投与形がカプセルであるときは、上記の
種類の物質に加えて液体担体、例えばポリエチレングリ
コール又は脂肪油を含有できる。他の投与単異形は他の
種々の物質であって投与単位の物理的な形態を変更する
もの、例えばコーティングを含有し得る。従って、錠剤
又は丸薬は糖、シェラック、又は他の腸様皮コーティン
グ剤で被覆され得る。シロップは、活性成分に加えて、
甘味剤として庶糖及びある種の防腐剤、染料及び着色剤
及びフレーバーを含有し得る。これらの種々の組成物中
で使用される物質は、製剤的に純粋であり、使用される
量で無毒であるべきである。
上の助剤も含有できる。結合剤、例えば微結晶セルロー
ス、トラガカントガム、又はゼラチン、賦形剤、例えば
澱粉又は乳糖、崩壊剤、例えばアルギン酸、プライモゲ
ル、トウモロコシ澱粉など、潤滑剤、例えばステアリン
酸マグネシウム又はステロテックス、滑剤、例えばコロ
イド状二酸化珪素、及び甘味剤、例えば庶糖又はサッカ
リンが加えることが出来、又は香味剤、ペパーミント、
サリチル酸メチル又はオレンジフレーバーを加えること
が出来る。単位投与形がカプセルであるときは、上記の
種類の物質に加えて液体担体、例えばポリエチレングリ
コール又は脂肪油を含有できる。他の投与単異形は他の
種々の物質であって投与単位の物理的な形態を変更する
もの、例えばコーティングを含有し得る。従って、錠剤
又は丸薬は糖、シェラック、又は他の腸様皮コーティン
グ剤で被覆され得る。シロップは、活性成分に加えて、
甘味剤として庶糖及びある種の防腐剤、染料及び着色剤
及びフレーバーを含有し得る。これらの種々の組成物中
で使用される物質は、製剤的に純粋であり、使用される
量で無毒であるべきである。
非経口投与の目的には、ビス（3,5−ジ−第三ブチル
−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンは溶液又は懸濁
液中に入れられ得る。これらの製剤は少なくとも0.1％
の本発明の化合物を含有すべきであるが、0.1〜約50重
量％とで変化し得る。そのような組成物中に存在する活
性成分の量は、適当な適量が得られるような量である。
−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンは溶液又は懸濁
液中に入れられ得る。これらの製剤は少なくとも0.1％
の本発明の化合物を含有すべきであるが、0.1〜約50重
量％とで変化し得る。そのような組成物中に存在する活
性成分の量は、適当な適量が得られるような量である。
溶液又は懸濁液はまた、１又はそれ以上の次の助剤を
含有し得る。滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩水、不揮
発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレ
ングリコール又は他の合成溶媒、抗細菌剤、例えばベン
ジルアルコール又はメチルパラベン、抗酸化剤、例えば
アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム、キレート化
剤、例えばエチレンジアミ四酢酸、緩衝剤、例えばアセ
テート、シトレート又はホスフェート及び塩化ナトリウ
ム又はデキストロースなどの毒性を調整するための材料
を含有し得る。非経口製剤は、アンプル、使い捨て可能
な注射器又は複数投与バイヤルであってガラス又はプラ
スチックで出来たものの中に包み込むことが出来る。
含有し得る。滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩水、不揮
発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレ
ングリコール又は他の合成溶媒、抗細菌剤、例えばベン
ジルアルコール又はメチルパラベン、抗酸化剤、例えば
アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム、キレート化
剤、例えばエチレンジアミ四酢酸、緩衝剤、例えばアセ
テート、シトレート又はホスフェート及び塩化ナトリウ
ム又はデキストロースなどの毒性を調整するための材料
を含有し得る。非経口製剤は、アンプル、使い捨て可能
な注射器又は複数投与バイヤルであってガラス又はプラ
スチックで出来たものの中に包み込むことが出来る。
ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）メタンは、この技術で当業者に良く知られ認め
られた方法で製造できる。例えば、化合物は2,6−ジ−
第三ブチル−４−メルカプトフェノールを1,3,5−トリ
オキサンでアセトニトリル及びダウエックス（DOWEX）5
0樹脂の存在下で還流条件下で処理することによって製
造できる。2,6−ジ−第三ブチル−４−メルカプトフェ
ノールは、例えば、米国特許第4,734,527号中にクラウ
スによって記載されるように製造することが出来る。
ルチオ）メタンは、この技術で当業者に良く知られ認め
られた方法で製造できる。例えば、化合物は2,6−ジ−
第三ブチル−４−メルカプトフェノールを1,3,5−トリ
オキサンでアセトニトリル及びダウエックス（DOWEX）5
0樹脂の存在下で還流条件下で処理することによって製
造できる。2,6−ジ−第三ブチル−４−メルカプトフェ
ノールは、例えば、米国特許第4,734,527号中にクラウ
スによって記載されるように製造することが出来る。
次の実施例は本発明に従うビス（3,5−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンの製造及び使
用を説明する。これらの実施例は例示のみのものであっ
て如何なることがあっても本発明の範囲を限定する意図
ではない。
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンの製造及び使
用を説明する。これらの実施例は例示のみのものであっ
て如何なることがあっても本発明の範囲を限定する意図
ではない。
実施例 １ ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル
チオ）メタンの製造 アセトニトリル（1800ml）、1,3,5−トリオキサン（7
1.0gm,0.79モル）、2,6−ジ−第三ブチル−４−メルカ
プトフェノール（678.4g,2.85モル）及び2.5gのダウエ
ックス50樹脂をサーモウェルを有する三首フラスコ中で
一緒にする。混合物を窒素雰囲気下で還流にし、36〜48
時間保持して表題化合物を与える。
チオ）メタンの製造 アセトニトリル（1800ml）、1,3,5−トリオキサン（7
1.0gm,0.79モル）、2,6−ジ−第三ブチル−４−メルカ
プトフェノール（678.4g,2.85モル）及び2.5gのダウエ
ックス50樹脂をサーモウェルを有する三首フラスコ中で
一緒にする。混合物を窒素雰囲気下で還流にし、36〜48
時間保持して表題化合物を与える。
混合物を濾過し、ダウエックス50樹脂を除去し、濾液
を真空で濃縮し、琥珀色の油を与える。油を１のエタ
ノール中に70℃で溶解し、125mlの水を加える。混合物
を環境温度に一夜撹拌しながら冷却する。生じる結晶性
生成物を濾過で集めフィルターケーキを75mlの冷たいエ
タノール／水（90/10）で洗浄する。生成物をエタノー
ル／水から再結晶し、濾過で集める。フィルターケーキ
を50mlの冷たいエタノールで洗浄し、真空オーブン中で
生成物を50℃で15mmHgで一夜乾燥し、406.9gの純粋な表
題化合物を白色固体として生じる。融点94〜95℃。元素
分析： 計算値 Ｃ＝71.3％,H＝9.07％， 実測値 Ｃ＝71.3％,H＝9.09％。
を真空で濃縮し、琥珀色の油を与える。油を１のエタ
ノール中に70℃で溶解し、125mlの水を加える。混合物
を環境温度に一夜撹拌しながら冷却する。生じる結晶性
生成物を濾過で集めフィルターケーキを75mlの冷たいエ
タノール／水（90/10）で洗浄する。生成物をエタノー
ル／水から再結晶し、濾過で集める。フィルターケーキ
を50mlの冷たいエタノールで洗浄し、真空オーブン中で
生成物を50℃で15mmHgで一夜乾燥し、406.9gの純粋な表
題化合物を白色固体として生じる。融点94〜95℃。元素
分析： 計算値 Ｃ＝71.3％,H＝9.07％， 実測値 Ｃ＝71.3％,H＝9.09％。
実施例 ２ ワタナベ遺伝性過脂肪血症うさぎ中に於けるビス（3,5
−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタ
ンの抗アテローム性動脈硬化症及び血液コレステロール
減少効果 13〜15週の年齢のワタナベ遺伝性過脂肪血症うさぎ
（WHHL）を二つの処理群に各４〜５匹のうさぎとして分
割する。一つの処理群に標準のうさぎ食物を食べさせ
（対照群）、そして他の群に試験化合物（１重量％）を
含有している標準うさぎ食物を食べさせる（処理群）。
一つの実験に於いてプロブコールが活性処理物である
（処理群Ａ）。別の実験に於いてビス（3,5−ジ−第三
ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンが活性処
理物である（処理群Ｂ）。
−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタ
ンの抗アテローム性動脈硬化症及び血液コレステロール
減少効果 13〜15週の年齢のワタナベ遺伝性過脂肪血症うさぎ
（WHHL）を二つの処理群に各４〜５匹のうさぎとして分
割する。一つの処理群に標準のうさぎ食物を食べさせ
（対照群）、そして他の群に試験化合物（１重量％）を
含有している標準うさぎ食物を食べさせる（処理群）。
一つの実験に於いてプロブコールが活性処理物である
（処理群Ａ）。別の実験に於いてビス（3,5−ジ−第三
ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンが活性処
理物である（処理群Ｂ）。
処理後12週間して研究動物を殺し、血漿及び大動脈試
験をとる。各研究動物についてバディモン等の方法［At
herosclerosis 61,57（1986）］によって大動脈のアテ
ローム性動脈硬化症病巣の程度を測定する。各研究動物
についてDACOS分析器（アメリカ合衆国フロリダ州ハイ
アリーのコールター エレクトロニクス インコーポレ
ーテッド製）を用いて酵素法によって血漿コレステロー
ル濃度を測定する。順次の超遠心によって血漿リポ蛋白
を単離し、LDL及びHDLコレステロール及び蛋白質をマオ
等の方法［Biochemistry 14,4127（1975）］によって測
定する。
験をとる。各研究動物についてバディモン等の方法［At
herosclerosis 61,57（1986）］によって大動脈のアテ
ローム性動脈硬化症病巣の程度を測定する。各研究動物
についてDACOS分析器（アメリカ合衆国フロリダ州ハイ
アリーのコールター エレクトロニクス インコーポレ
ーテッド製）を用いて酵素法によって血漿コレステロー
ル濃度を測定する。順次の超遠心によって血漿リポ蛋白
を単離し、LDL及びHDLコレステロール及び蛋白質をマオ
等の方法［Biochemistry 14,4127（1975）］によって測
定する。
プロブコールでの処理の結果（処理Ａ）及びビス（3,
5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メ
タンでの処理の結果（処理Ｂ）を表１に示す。
5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メ
タンでの処理の結果（処理Ｂ）を表１に示す。
上の結果はビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチオ）メタンが血漿コレステロール、LDL
コレステロール及び大動脈病巣をプロブコールよりもず
っとワタナベ遺伝性過脂肪血症うさぎで減少させること
を示している。更に、動物の血液中のHDLの量は、HDL蛋
白質として測定したものとしてビス（3,5−ジ−第三ブ
チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタン処理で増加
する一方プロブコール処理でこれは減少する。従ってこ
れらの結果はビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチオ）メタンの予期しないより優れた血液
コレステロール減少及び抗アテローム性動脈硬化症効果
を実証している。
キシフェニルチオ）メタンが血漿コレステロール、LDL
コレステロール及び大動脈病巣をプロブコールよりもず
っとワタナベ遺伝性過脂肪血症うさぎで減少させること
を示している。更に、動物の血液中のHDLの量は、HDL蛋
白質として測定したものとしてビス（3,5−ジ−第三ブ
チル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタン処理で増加
する一方プロブコール処理でこれは減少する。従ってこ
れらの結果はビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチオ）メタンの予期しないより優れた血液
コレステロール減少及び抗アテローム性動脈硬化症効果
を実証している。
実施例 ３ LDLパーオキシデーションの阻害 ヤギ等［Vitamins 39,105（1968）］の方法によって
プロブコールとビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）メタンによるLDLパーオキシデー
ションの阻止程度を測定する。
プロブコールとビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）メタンによるLDLパーオキシデー
ションの阻止程度を測定する。
250マイクログラム（μｇ）のLDLを含有する0.5mlの
溶液を０〜30μｇで変化する量のプロブコール又はビス
（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ）メタンのいずれかと共に30分間42℃で培養する。こ
の混合物に1mlの硫酸第二銅溶液（最終濃度12.5μＭ）
を加え、37℃で2.5時間培養する。チオバルビツール酸
検定によってLDLのパーオキシデーションの量を測定す
る。プロブコールとビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−
ヒドロキシフェニルチオ）メタンのLDLパーオキシデー
ションを50％抑制する（ID50）のに要求される投与量を
計算する。
溶液を０〜30μｇで変化する量のプロブコール又はビス
（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ）メタンのいずれかと共に30分間42℃で培養する。こ
の混合物に1mlの硫酸第二銅溶液（最終濃度12.5μＭ）
を加え、37℃で2.5時間培養する。チオバルビツール酸
検定によってLDLのパーオキシデーションの量を測定す
る。プロブコールとビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−
ヒドロキシフェニルチオ）メタンのLDLパーオキシデー
ションを50％抑制する（ID50）のに要求される投与量を
計算する。
表２に示されるようにプロブコールに対するID50は、
12.5μｇである一方ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−
ヒドロキシフェニルチオ）メタンに対するID50は６μｇ
にすぎない。従って、このデータはビス（3,5−ジ−第
三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンが人の
LDLのパーオキシデーションを抑制するのにプロブコー
ルより２倍以上有効であることを示している。
12.5μｇである一方ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−
ヒドロキシフェニルチオ）メタンに対するID50は６μｇ
にすぎない。従って、このデータはビス（3,5−ジ−第
三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンが人の
LDLのパーオキシデーションを抑制するのにプロブコー
ルより２倍以上有効であることを示している。
実施例 ４ コレステロールを食べさせたうさぎ中でのビス（3,5−
ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタン
の血中コレステロールを減少する効果 ニュージーランド白うさぎを各群あたり４又は５匹の
うさぎの二つの群に分離した。予備処理期間の間に一つ
の群（対照群）に12週間標準うさぎ食物を食べさせ、他
の群（処理群）は12週間ビス（3,5−ジ−第三ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）メタン（１重量％）を含
有する標準のうさぎ食物をうけた。12週間予備処理の終
りに対照群に７週間コレステロール（１重量％）を含有
する標準うさぎ食物を食べさせ、一方、処理群は７週間
ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル
チオ）メタン（１重量％）及びコレステロール（１重量
％）を含有する標準うさぎ食物をうけた。処理期間の間
そして特定して処理期間開始後に15日、22日、35日及び
49日血液試料を動物から採り、DACOS分析器を用いて酵
素法によって血漿コレステロールについて分析した（ア
メリカ合衆国フロリダ州ハイアリーのコールター エレ
クトロニクス インコーポレーテッド製）。
ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタン
の血中コレステロールを減少する効果 ニュージーランド白うさぎを各群あたり４又は５匹の
うさぎの二つの群に分離した。予備処理期間の間に一つ
の群（対照群）に12週間標準うさぎ食物を食べさせ、他
の群（処理群）は12週間ビス（3,5−ジ−第三ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）メタン（１重量％）を含
有する標準のうさぎ食物をうけた。12週間予備処理の終
りに対照群に７週間コレステロール（１重量％）を含有
する標準うさぎ食物を食べさせ、一方、処理群は７週間
ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル
チオ）メタン（１重量％）及びコレステロール（１重量
％）を含有する標準うさぎ食物をうけた。処理期間の間
そして特定して処理期間開始後に15日、22日、35日及び
49日血液試料を動物から採り、DACOS分析器を用いて酵
素法によって血漿コレステロールについて分析した（ア
メリカ合衆国フロリダ州ハイアリーのコールター エレ
クトロニクス インコーポレーテッド製）。
ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）メタンでのコレステロールを食べさせたうさぎ
の処理の結果を表３に示す。
ルチオ）メタンでのコレステロールを食べさせたうさぎ
の処理の結果を表３に示す。
上の結果はビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチオ）メタンがコレステロールを食べさせ
たうさぎに於いてコレステロール処理を開始後少なくと
も15及び22日に於いて血漿コレステロールを減少するこ
とを示している。
キシフェニルチオ）メタンがコレステロールを食べさせ
たうさぎに於いてコレステロール処理を開始後少なくと
も15及び22日に於いて血漿コレステロールを減少するこ
とを示している。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/10 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】治療上有効血液コレステロール低下量のビ
ス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ）メタンを含んでいる必要とする患者の全血清コレス
テロールを低下する薬剤。 - 【請求項２】治療上有効血液コレステロール低下量のビ
ス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ）メタンを含んでいるLDLコレステロールを低下する
薬剤。 - 【請求項３】治療上有効血液コレステロール低下量のビ
ス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ）メタンを含んでいる過コレステロール血症の患者を
処置する薬剤。 - 【請求項４】治療上有効抗アテローム性動脈硬化症量の
ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル
チオ）メタンを含んでいるアテローム性動脈硬化症の進
行を阻止する薬剤。 - 【請求項５】治療上有効抗酸化量のビス（3,5−ジ−第
三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）メタンを含ん
でいるLDLコレステロールの過酸化物化を抑制する薬
剤。 - 【請求項６】治療上有効抗アテローム性動脈硬化症量の
ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル
チオ）メタンを含んでいるアテローム性動脈硬化症の患
者を処置する薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/281,433 US4900757A (en) | 1988-12-08 | 1988-12-08 | Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane |
| US281,433 | 1994-07-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02202817A JPH02202817A (ja) | 1990-08-10 |
| JP2811210B2 true JP2811210B2 (ja) | 1998-10-15 |
Family
ID=23077273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1317397A Expired - Fee Related JP2811210B2 (ja) | 1988-12-08 | 1989-12-06 | ビス（３，５―ジー第三ブチル―４―ヒドロキシフェニルチオ）メタンの血液コレステロール低下及び抗アテローム性動脈硬化症剤としての用途 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4900757A (ja) |
| EP (1) | EP0372542B1 (ja) |
| JP (1) | JP2811210B2 (ja) |
| KR (1) | KR0150631B1 (ja) |
| AT (1) | ATE81451T1 (ja) |
| AU (1) | AU619926B2 (ja) |
| DE (1) | DE68903215T2 (ja) |
| DK (1) | DK617189A (ja) |
| ES (1) | ES2052871T3 (ja) |
| GR (1) | GR3006001T3 (ja) |
| IE (1) | IE62820B1 (ja) |
| ZA (1) | ZA899251B (ja) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4959392A (en) * | 1989-07-24 | 1990-09-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of treating diabetes mellitus |
| US5122542A (en) * | 1990-06-19 | 1992-06-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypotriglyceridemic use of certain bis (3,5-di-alkyl-4-hydroxyphenylthio)methanes |
| AU651873B2 (en) * | 1991-03-18 | 1994-08-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting the progressive development of diabetes mellitus |
| US5411741A (en) * | 1993-07-29 | 1995-05-02 | Zaias; Nardo | Method and composition for skin depigmentation |
| EP1468692B1 (en) * | 1993-12-10 | 2006-04-26 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Use of 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols for treating xanthoma |
| US5677291A (en) * | 1993-12-10 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
| US5608095A (en) * | 1996-04-30 | 1997-03-04 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents |
| US5795876A (en) * | 1996-04-30 | 1998-08-18 | Hoechst Marion Rousssel, Inc. | Method of inhibiting vascular cell adhesion molecule-1 and treating chronic inflammatory diseases with 2, 6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
| US6114572A (en) * | 1996-11-20 | 2000-09-05 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
| US6121463A (en) * | 1997-06-24 | 2000-09-19 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silylheterocyclic phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
| US6133467A (en) * | 1997-06-25 | 2000-10-17 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-4-methoxyphenylsilyl)-methyl-oxy]phenol and 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-2-methoxy-phenylsilyl)methyloxy]phenol |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2002329387B2 (en) | 2001-09-08 | 2007-06-07 | Albireo Ab | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (IBAT) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia |
| GB0201850D0 (en) * | 2002-01-26 | 2002-03-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| JP5889321B2 (ja) | 2010-11-04 | 2016-03-22 | アルビレオ アクチエボラグ | 肝疾患の処置用のｉｂａｔ阻害剤 |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| JP6751020B2 (ja) | 2014-06-25 | 2020-09-02 | Ｅａファーマ株式会社 | 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| CA3071285A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| CN112449637B (zh) | 2018-06-05 | 2024-03-19 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| MX2020013839A (es) | 2018-06-20 | 2021-03-25 | Albireo Ab | Formulacion farmaceutica de odevixibat. |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| PT3921028T (pt) | 2019-02-06 | 2023-02-15 | Albireo Ab | Compostos de benzotiadiazepina e a sua utilização como moduladores de ácido biliar |
| EP4069361B1 (en) | 2019-12-04 | 2024-01-03 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CR20220315A (es) | 2019-12-04 | 2022-10-26 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3158276A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CN114761018A (zh) | 2019-12-04 | 2022-07-15 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂二氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| ES3002777T3 (en) | 2020-08-03 | 2025-03-07 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| KR20230106651A (ko) | 2020-11-12 | 2023-07-13 | 알비레오 에이비 | 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트 |
| JP2024500309A (ja) | 2020-12-04 | 2024-01-09 | アルビレオ エービー | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物および胆汁酸モジュレータとしてのその使用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3862332A (en) * | 1967-05-11 | 1975-01-21 | Dow Chemical Co | Method of lowering serum cholesterol |
| NL154666B (nl) * | 1967-05-11 | 1977-10-17 | Dow Chemical Co | Werkwijze ter bereiding van een hypocholesteremisch preparaat, alsmede de onder toepassing van deze werkwijze verkregen, gevormde preparaten. |
| GB1199871A (en) * | 1967-05-11 | 1970-07-22 | Consolidation Coal Co | Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols |
| US3576883A (en) * | 1969-06-30 | 1971-04-27 | Consolidation Coal Co | Alkylidenedithiobisphenols |
-
1988
- 1988-12-08 US US07/281,433 patent/US4900757A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-04 AU AU45884/89A patent/AU619926B2/en not_active Ceased
- 1989-12-04 ZA ZA899251A patent/ZA899251B/xx unknown
- 1989-12-06 JP JP1317397A patent/JP2811210B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-07 KR KR1019890018078A patent/KR0150631B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-07 DE DE8989122545T patent/DE68903215T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-07 EP EP89122545A patent/EP0372542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-07 IE IE392289A patent/IE62820B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-07 ES ES89122545T patent/ES2052871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-07 AT AT89122545T patent/ATE81451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-07 DK DK617189A patent/DK617189A/da not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-10-15 GR GR920402321T patent/GR3006001T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR0150631B1 (ko) | 1998-10-15 |
| IE893922L (en) | 1990-06-08 |
| ES2052871T3 (es) | 1994-07-16 |
| ZA899251B (en) | 1990-09-26 |
| IE62820B1 (en) | 1995-03-08 |
| AU4588489A (en) | 1990-06-14 |
| DE68903215D1 (de) | 1992-11-19 |
| EP0372542B1 (en) | 1992-10-14 |
| DE68903215T2 (de) | 1993-04-22 |
| JPH02202817A (ja) | 1990-08-10 |
| DK617189D0 (da) | 1989-12-07 |
| EP0372542A2 (en) | 1990-06-13 |
| AU619926B2 (en) | 1992-02-06 |
| KR900009079A (ko) | 1990-07-02 |
| US4900757A (en) | 1990-02-13 |
| GR3006001T3 (ja) | 1993-06-21 |
| DK617189A (da) | 1990-06-09 |
| ATE81451T1 (de) | 1992-10-15 |
| EP0372542A3 (en) | 1990-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2811210B2 (ja) | ビス（３，５―ジー第三ブチル―４―ヒドロキシフェニルチオ）メタンの血液コレステロール低下及び抗アテローム性動脈硬化症剤としての用途 | |
| JP2001524986A (ja) | 心血管性疾患および炎症性疾患を治療するためのプロブコールモノエステル類 | |
| NO180490B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,6-dialkyl-4-silylfenoler | |
| DE69434198T2 (de) | Verfahren zur senkung des serumcholesterinspiegels mit 2,6-dialkyl-4 silyl-phenol derivaten | |
| KR0186006B1 (ko) | 비스(4-(2,6-디-알킬)페놀)실란 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP0679394B1 (en) | Menatetronome derivative as antiarteriosclerotic agent | |
| CA2371517C (en) | An improving agent for hypoalbuminaemia | |
| US4954528A (en) | Hypocholesterolemic use of bis(3,5-di-tertiary-butly-4-hydroxyphenylthio)methane | |
| EP0751775B1 (en) | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide derivatives | |
| EP0813866A2 (en) | Therapeutic agent for joint diseases | |
| US5122542A (en) | Hypotriglyceridemic use of certain bis (3,5-di-alkyl-4-hydroxyphenylthio)methanes | |
| JPH0358923A (ja) | 真性糖尿病の処置法 | |
| US6013645A (en) | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide disulfide derivatives | |
| JPH05229935A (ja) | 糖尿病の進行の抑制法 | |
| JPH0573728B2 (ja) | ||
| US20040044016A1 (en) | Antiviral agents | |
| JP2007507479A (ja) | 脂質代謝を調節するための方法および手段 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |