JP2770357B2

JP2770357B2 - ヌクレオシド誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2770357B2
Application number: JP63320046A
Authority: JP
Inventors: 裕右網野; 寿夫岩上
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1988-12-19
Filing date: 1988-12-19
Publication date: 1998-07-02
Anticipated expiration: 2013-07-02
Also published as: JPH02164895A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、イノシンを原料とするヌクレオシド誘導体
の製造方法に関し、詳しくは２′,3′−ジデヒドロ−
２′,3′−ジデオキシ−５′−０−アシルイノシンおよ
び２′,3′−ジデオキシイノシンの製造方法に関する。

２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジデオキシ−５′
−０−アシルイノシンは、薬理活性を示す各種物質の製
造中間体として重要である。

また２′,3′−ジデオキシイノシンは抗ウイルス活性
があることから、医薬への応用が期待される。

〔従来の技術〕

ヌクレオシドを原料とする２′,3′−ジデオキシヌク
レオシドの合成方法のうち、本発明による方法に近い手
段をとるものとして、以下の３例が知られている。

１） M.J.Robius et al.,Tetrahedron Lett.25.367（1
984）、２） B.Samuelsson et al.,Acta Chem.Scand.,B36,251
（1982）、３） J.Chattopadhyaya et al.,Acta Chem.Scand.,B4
0,251（1982）。

しかし、これらは何れもアデノシン又は保護されたア
デノシンを基板としたものであって、イノシンを用いた
２′,3′−ジデオキシヌクレオシドを製造した報告はな
い。

その理由は、亜鉛錯体が接触水素添加の際の触媒毒と
なるほか、生成物の単離精製の際の妨げとなるために効
率のよい除去方法がなかったことによると考えられる。

もう一つの理由は、２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′
−ジデオキシイノシン誘導体（III）は、接触水素添加
の際、含水の溶媒では基質の分解を起こし、これを有効
に防止する方法がなかったことである。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の課題は、原料として安価なイノシンを用い
て、反応途中において生成する亜鉛錯体の効率のよい除
去方法を確立し、また、分解物であるヒポキサンチンの
副成の少ない触媒水素添加方法を見出すことにより、薬
理活性物質の中間体として重要な２′,3′−ジデヒドロ
−２′,3′−ジデオキシイノシンおよび抗ウイルス活性
を有する２′,3′−ジデオキシイノシンを工業的に有利
に製造することができる方法を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、アデノシンから２′,3′−ジデオキシ
アデノシンを製造する従来の文献記載の方法をイノシン
を原料とする方法に応用することを検討し、更に新たな
検討を加えた結果、工業的にすぐれた２′,3′−ジデオ
キシイノシンの製造方法を見出し、本発明を完成するに
至った。

すなわち、本発明の一般式で示される２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジデオキ
シヌクレオシド誘導体の製造方法は、請求項１に記載の
ように、一般式（式中、H_Xは９位で糖部分に結合しているヒポキサンチ
ンを、ＸはCl,BrまたはＩを、R³はＨまたは容易に脱離
可能な保護基を、R⁴はアシル基を、それぞれ表す。）で示されるイノシン誘導体を有機溶媒中において、亜鉛
粉末および酢酸存在下に反応させた後、亜鉛錯体を除去
することを特徴とする。

この２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジデオキシヌ
クレオシド（III）を、請求項７に記載のように、Pdの
触媒の存在下に接触水素添加した後、加水分解またはエ
ステル交換反応に付すことにより、一般式で示される２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体
（IV）が得られる。

この２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体（IV）
を、イノシンから連続的にかつ工業的に有利に製造する
には、請求項10に記載のように、次の工程に従えばよ
い。

式中、R¹はアルキル基を、R²はアルキル基又はアリー
ル基を、R³,R⁴,H_X,Xは前記と同意義を、それぞれ表す。

第一工程は、Mengelらの方法（R.Mengel et al.,Lieb
ig Anm.Chem.,1585（1977）を改良し、ジメチルホルム
アミド（DMF）中、イノシンとトリアルキルオルソアセ
テートを反応させ、２′位,3′位が１−アルコキシアル
キリデン化、又は１−アルキルアリールアルキリデン化
されたイノシン誘導体〔Ｉ〕を得る工程である。ここ
で、有機酸としてはトリクロロ酢酸、パラトルエンスル
ホン等が用いられる。

１−アルコキシアルキリデン化又は１−アルコキシア
リールアルキリデン化における、アルコキシ基の炭素数
は１〜12である。例えば、メトキシ又はエトキシ基が採
用される。

１−アルコキシアルキリデン基のアルキリデン基は、
例えばメチリデンやエチリデン基である。１−アルコキ
シアリールアルキリデン基のアリールアルキリデン基
は、例えばベンジリデンである。

このようにして、イノシンから２′位,3′位が１−ア
ルコキシアルキリデン化または１−アルコキシアリール
アルキリデン化されたイノシン誘導体（Ｉ）が得られ
る。

第二工程は、上記イノシン誘導体（Ｉ）を有機溶媒中
において有機酸の存在下、又は非存在下にハロゲン化ア
シル又は有機酸無水物及びハロゲン化水素と反応せし
め、アシルオキシ基とハロゲン原子を２′位,3′位（又
は３′位,2′位）に導入したイノシン誘導体〔II〕を製
造する工程である。

有機溶媒中に含有する有機酸は、蟻酸、酢酸、プロピ
オン酸等、炭素数が１〜12の有機酸である。

使用する有機溶媒は、例えばアセトニトリル、ジオキ
サン、リン酸トリメチル、ジクロルメタン或いは、DMF
等の有機溶媒である。

ハロゲン化アシルのハロゲン原子は例えば塩素、臭
素、又はヨウ素である。

前記ハロゲン化アシルのアシル基は、アセチル、ベン
ゾイル等、炭素数は２〜12である。

有機酸無水物を構成する有機酸は、酢酸、プロピオン
酸等、炭素数が２〜12である。有機酸無水物としては無
水酢酸が好適である。

ハロゲン化水素としては、例えば塩化水素、臭化水
素、ヨウ化水素が採用される。

第三工程は、前述したように、アシルオキシ基とハロ
ゲン原子を２′位,3′位（または３′位,2′位）に導入
したイノシン誘導体〔II〕を有機溶媒中、酢酸存在下に
亜鉛粉末を反応させ、反応終了後、生成する亜鉛錯体を
効率よく除去し、２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジ
デオキシ−５−Ｏ−アシルイノシン〔III〕を製造およ
び精製する工程である。

ここで使用する有機溶媒はメタノール、エタノール、
アセトニトリル、THF,DMFあるいはこれらの混合溶媒で
ある。

また亜鉛錯体愛の除去は、イオン交換樹脂、吸着樹脂
又はキレート樹脂を用いることにより、あるいは有機溶
媒と水またはキレート剤の水溶液とで分配することによ
り達成される。キレート剤としては、エチレンジアミン
四酢酸、シュウ酸、クエン酸、グリコール酸、ポリリン
酸などの酸またはこれらの無機塩が用いられるが、これ
らに限定されることはない。分配の際の有機溶媒として
はクロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢
酸エチル等が用いられる。

第四工程は、さらに上記の２′,3′−ジデヒドロ−
２′,3′−ジデオキシ−５′−０−アシルイノシン〔II
I〕を有機溶媒中、Pa−触媒存在下に反応基質の分解を
最小限にし、触媒水素添加して、加水分解又はエステル
変換反応に対し、２′,3′−ジデオキシイノシン誘導体
〔IV〕を得る工程である。

有機溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、アセトニトリル、または酢酸エチル等が採用
される。

接触水素添加のPd−触媒としてはPd炭素、Pd−BaCO₃,
Pd−CaCO₃等が採用される。

以上の本発明をさらに具体的に説明すると次の通りで
ある。イソシンを用いた１−アルコキシアルキリデン化
反応はDMF中で塩化水素を用いる前記Mengelらの方法が
知られている。しかし、この条件は無水条件を必要とす
る他、塩化水素を用いるなど工業的実用性という観点か
ら見ると困難がある。

本発明者らは反応条件を検討した結果、DMF溶媒中、
有機酸を用いることにより収率よく、２′,3′位が１−
アルコキシアルキリデン化又は１−アルコキシアリール
アルキリデン化されたイノシン誘導体〔Ｉ〕が得られる
ことを見出した。

DMF中に含有する有機酸としてはトリクロロ酢酸など
のカルボン酸類、又はパラトルエンスルホン酸などのス
ルホン酸類が好ましい。またトリクロロ酢酸、パラトル
エンスルホン酸の場合反応は10モル％以下の触媒量で進
行する。

これらの有機酸類はDMFを減圧留去後、酢酸エチル等
の有機溶媒を加えると、生成物が難溶性なために、ろ過
によって除くことができ、不純物のない２′,3′位が１
−アルコキシアルキリデン化又は１−アルコキシアリー
ルアルキリデン化されたイノシン誘導体〔Ｉ〕が容易に
得られる。

ここで、アルコキシ基の炭素数は１〜12の範囲であれ
ば、特に限定されない。すなわち、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ等がある。これらのうち、メトキシ、エトキシが
経済上の点から特に好ましい。また、アルコキシアルキ
リデン基のアルキリデン基は実用上の観点から、メチリ
デン又はエチリデン基が好んで用いられる。更に、アリ
ールアルキリデン基等の場合においては、ベンジリデン
等が実用的である。

次に、イノシン誘導体〔Ｉ〕は、有機溶媒中、有機酸
の存在下、ハロゲン化アシルと、又は有機酸無水物及び
ハロゲン化水素と反応せしめることにより、アシルオキ
シ基とハロゲン原子を２′位,3′位（又は３′位,2′
位）に導入したイノシン誘導体〔II〕に導かれる。

ここで有機溶媒としてはアセトニトリル、ジオキサ
ン、リン酸トリメチル等が好ましい。有機溶媒中に含有
せしめる有機酸の炭素数は１〜12の範囲であれば酢酸、
プロピオン酸、酪酸等のいずれであってもい。その中で
も蟻酸、酢酸の使用がより好ましい。この時、有機酸は
存在しなくとも、反応は収率よく進行するが、より長い
反応時間を必要とする。

次に、反応試薬の一つとして用いられるハロゲン化ア
シルのハロゲン原子は塩素、臭素又はヨウ素のいずれも
使用可能である。又、ハロゲン化アシルのアシル基は炭
素数が２〜12の範囲であれば、特に限定されない。例え
ばアセチル、プロピオニル、オキサリル、マロニル、ベ
ンゾイル、トリオイル等がある。このうちアセチル基や
ベンゾイル基が最も好ましい。

同じく、反応試薬の１つである有機酸無水物について
は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等が使用可
能であるがこのうち、容易に入手でき、反応効率もよい
無水酢酸がより好ましい。

更に反応試薬となるハロゲン化水素は、塩化水素、臭
素水素又はヨウ化水素のいずれかが用いられる。この場
合、ハロゲン化水素はガスで用いられてもよいし、系中
で製造してもよい。

本発明において用いるハロゲン化アシル又は有機酸無
水物とハロゲン化水素の必要量は出発物質である１−ア
ルコキシアルキリデン化又は１−アルコキシアリールア
ルキリデン化されたイノシン誘導体〔Ｉ〕に対して１倍
から５倍モル当量用いる。最も好ましくは、３倍から４
倍モル当量である。

ここで用いる反応温度は、一般に、０℃から75℃の範
囲で用いることができるが最も好ましくは０℃から20℃
である。

また反応時間は温度により異なるが、15℃から20℃に
おいては0.5時間が3.0時間が好ましい。

次に、アルキルオキシ基とハロゲン原子が２′位,3′
位（または３′位,2′位）に導入されたイノシン誘導体
〔II〕を有機溶媒中、酢酸の存在下、亜鉛粉末を反応さ
せ、２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジデオキシ−
５′−Ｏ−アシルイノシン誘導体〔III〕を製造する方
法およびこの反応後の亜鉛錯体除去の方法について述べ
る。後に記す接触水素添加反応の際に亜鉛錯体の混在
は、水素添加反応を著しく阻害する他、亜鉛錯体は水で
処理した場合、ゲル状の水酸化亜鉛となり生成物の精製
を著しく困難にするため、亜鉛錯体の効率のよい除去は
不可欠である。

反応の有機溶媒としては、メタノール、エタノールア
セトニトリル、THF,DMF等を用いることができる。また
亜鉛粉末、酢酸の代わりに亜鉛−銅試薬を用いることも
できる。亜鉛粉末は基質に対し２〜３倍当量、酢酸は同
じく２〜３倍当量用いることが望ましく、反応は室温
下、15分から２時間で完結する。

反応終了後、有機溶媒を除去して得られた残渣の精製
法としては次に述べるいくつかの方法が可能である。

残渣をアンモニウム水に溶解し、吸着樹脂（例えばSP
−207三菱化成（株）製）を用い、アンモニウム水−メ
タノールで溶出し、精製する方法がある。この場合５′
−アシル基を除去した２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′
−ジデオキシイノシンを精製に付すこともできる。

残渣をメタノールに溶解し、キレート樹脂（例えばCR
−10三菱化成（株）製）を用い、メタノールで溶出し精
製する方法もある。キレート樹脂を用いる方法としては
バッチ式の方法も可能である。

さらに簡便な方法としては、有機溶媒と水で分配する
ことにより精製することもできる。有機溶媒としてはク
ロロホルム、ジクロロメタン等が適している。また抽出
法としては有機溶媒としてアセトニトリル、THF、酢酸
エチル等の溶媒を水層としてキレート剤の水溶液を用い
る方法がすぐれている。この方法によると有機層に亜鉛
錯体の含まれない２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジ
デオキシイノシン〔III〕が定量的に回収される。キレ
ート剤として、たとえばEDTA−2Naの水溶液は使用前にE
DTAと水酸化ナトリウム等の塩基とから使用直前に調製
し、中性から酸性にて使用することが望ましい。

このようにして得た２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′
−ジデオキシ−５′−Ｏ−アシルイノシン〔III〕を触
媒水素添加し、２′,3′−ジデオキシイノシン〔IV〕を
得る工程について述べる。

２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジデオキシ−５′
−Ｏ−アシルイノシン〔III〕および、生成物の２′,
3′−ジデオキシ−５′−Ｏ−アセチルイノシン〔IV〕
は、著しく酸に対して不安定であるので、反応系は常に
中性から塩基性に保たれなければならない。さらに、反
応溶媒への水の混入がPd−触媒による触媒水素添加時
に、基質の分解を著しく促進することが判明した。

従って、反応の際用いる有機溶媒としてはメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、
あるいは酢酸エチルなどの非水系の溶媒を用いることが
望ましい。

Pd・触媒としては、PdP炭素を始め、二重結合の水素
添加のためには一般に活性が低いとされているPd−BaCO
₃,Pd−CaCO₃等が適している。これらを用いた場合、系
中への水の混入はPd−炭素の場合と比べて小さいことが
明確となった。工業的に大規模な操作を行なう場合には
Pd−BaCO₃,Pd−CaCO₃等の引火の恐れのない触媒の使用
が望ましい。

反応速度は、触媒の活性により異なるが、Pd含量とし
て５〜30mol％（基質〔II〕に対して）の触媒添加で、
反応は室温、水素気流下に１〜６時間で完結する。

次に各種Pd触媒を用いた場合、水が混在した場合のこ
の反応におけりヒポキサンチンの生成量についての実験
結果を表１に示す。非水系の条件がヒポキサンチンの生
成を押さえるとがわかる。

反応は生成した２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジ
デオキシ−５′−Ｏ−アセチルイノシン15.0mgを用いエ
タノール2ml中で行ない、液体クロマトグラフィーに
て、原料の２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジデオキ
シ−５′−Ｏ−アセチルイノシン生成物の２′,3′−ジ
デオキシイノシン〔III〕およびヒポキサンチン〔H_X〕
の量を測定した。

〔実施例〕以下、実施例に基づき本発明を説明する。

実施例１（１）イノシン20.0g（74.6m mol）をDMF70mlに懸濁
させ、トリメチルオルソアセテート14.2ml（1.5当量,11
1.8m mol）とトリクロロ酢酸18.3g（1.5当量,111.8m mo
l）を加えた。室温で12時間撹拌した後、反応液を約20m
lまで濃縮し、酢酸エチル150mlを加え撹拌した。不溶の
固体をろ取して２′,3′−Ｏ−（１−メトキシエチリデ
ン）−イノシン23.4g（72.2m mol,収率96.8％）を白色
粉末として得た。生成物の300MHz NMRおよびFAB−MSス
ペクトルは、本品の構造を支持した。

（２）イノシン10.0g（37.3m mol）をDMF25mlに懸濁
させ、トリメチルオルソアセテート7.1ml（1.5当量,55.
9m mol）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物710mg（0.1
当量,3.7m mol）を加えた。室温で12時間撹拌した後、
反応液を約10mlまで濃縮し、酢酸エチル100mlを加え、
撹拌した。不溶の固体をろ取して２′,3′−Ｏ−（１−
メトキシエチリデン）−イノシン11.4g（35.1m mol,収
率94.0％）を得た。

実施例２２′,3′−Ｏ−（１−メトキシエチリデン）−イノシ
ン23.4g（72.2m mol）をアセトニトリル150mlに懸濁さ
せ、アセチルブロマイド26.7ml（５当量,361m mol）を
室温で15分間かけて適下した。さらに室温で５時間撹拌
し、均一溶液を得た。NaHCO₃60.7g（722m mol）を水100
mlに懸濁させた溶液に、先の反応液を15分間かけて滴下
した。酢酸エチル100mlで２回抽出を行ない。有機層を
飽和食塩水で洗い、無水MgSO₄で乾燥した後、ろ過、濃
縮乾固して25.9g（62.4m mol,収率86.4％）の薄黄色粉
末を得た。液体クロマトグラフィーで分析した所、９−
（２′,5′−Ｏ−ジアセチル−３′ブロモ−３′−デオ
キシ−β−Ｄ・キシロフラノシル）ヒポキサンチン,9−
（３′,5′−Ｏ−ジアセチル−２′ブロモ−２′−デオ
キシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサンチンの他
に２′,3′−５′−トリアセチルイノシンが約４％存在
することが判明した。酢酸エチルにより再結晶して得た
生成物の300Hz NMRおよびFAB−MSスペクトルは本品の構
造を支持した。

実施例３実施例２で得た９−（２′,5′−Ｏ−ジアセチル−
３′−デオキシ−β−Ｄ・キシロフラノシル）ヒポキサ
ンチンと、９−（３′,5′−Ｏ−ジアセチル−２′−ブ
ロモ−２′−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒ
ポキサンチンの混合物8.50g（20.5m mol）をアセトニト
リル25mlとメタノール25mlの混合溶媒に懸濁させた。亜
鉛粉末4.01G（３当量,610.4m mol）と酢酸2.58ml（2,2
当量,45.0m mol）を加え、室温で１時間撹拌した。未反
応の亜鉛粉末をセライトを用いてろ過して除きろ液にNa
HC₃7.75（4.5当量,92.3m mol）を加え溶媒を減圧下に留
去した。残渣をCHCl₃50mlに溶解し、水10mlを加え、撹
拌した後、分液した。有機層を無水MgSO₄で乾燥した
後、ろ過、濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマグラフィー（100cc,CH
Cl₃:MeOH＝10:1,v/vで溶出）で精製して５′−Ｏ−アセ
チル−２′,3′−ジデヒドロ２′,3′−ジデオキシイノ
シン1.96g（7.1m mol,収率34.7％）を薄黄色粉末として
得た。生成物の300MHz NMRおよびFAB−MSスペクトルは
本品の構造を支持した。

実施例４実施例３で得た５′−Ｏ−アセチル２′,3′−ジデヒ
ドロ−２′,3′−ジデオキシノン500mg（1.81m mol）エ
タノール15mlに懸濁させ,30％Pd−BaCO₃100mgを加え
た。水素気流下２時間撹拌した後、触媒をろ過して除
き、溶媒を減圧下に留去した。残渣を液体クロマトグラ
フィーで分析した所、５′−Ｏ−アセチル−２′,3′−
ジデオキシイノシン445mg（1.60m mol,収率88.4％）と
ヒポキサンチン25g（0.8m mol,収率9.9％）が含まれ
た。生成した５′−Ｏ−アセチル２′,3′−ジデオキシ
イノシンノ300MHz NMRおよびFAB−MSスペクトルは本品
の構造を支持した。

実施例５９−（２′,5′−Ｏ−ジアセチル−３′ブロモ３′−
デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサンチン
と９−（３′,5′−Ｏ−ジアセチル−２′−ブロモ−
２′−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサ
ンチンの混合物1.0g（2.41m mol）をアセトニトリル5ml
とメタノール5mlの混合溶媒に懸濁させた。亜鉛粉末472
mg（３当量,7.23m mol）と酢酸0.30ml（2.2当量,5.30m
mol）を加え室温で１時間撹拌した。未反応の亜鉛粉末
をセライトを用いてろ過して除き、ろ液にNaHCO₃912mg
（4.5当量,10.85m mol）を加え溶媒を減圧下に留去し
た。残渣にCHCl₃40ml,水3mlを加え撹拌した後、不溶物
をろ過して除き、分液した。有機層を無水MgSO₄で乾燥
した後、ろ過、濃縮した。残渣CHCl₃−MeOH（10:1,v/
v）の混合溶媒1mlに溶かしシリカゲルカラム（50cc）を
用いてろ過した。ろ液を濃縮してからEtOH30ml,30％Pd
−BaCO₃100mgを加えて水素気流下12時間撹拌した。触媒
をろ過して除き、2N−NaOH2mlを加えて30分間撹拌し
た。液体クロマトグラフィーによる分析の結果、反応液
には２′,3′−ジデオキシイノシン255mg（1.08m mol,
収率44.8％）とヒポキサンチン6.9mg（0.05 mol,収率2.
1％）が含まれた。単離生成した２′,3′−ジデオキシ
イノシンの300MHzをNMRおよびFAB−MSスペクトルは、本
品の構造を支持した。

実施例６９−（２′,5′−Ｏ−ジアセチル−３′ブロモ−３′
−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサンチ
ンと９−（３′,5′−Ｏ−ジアセチル−２′−ブロモ−
２′−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサ
ンチンの混合物1.5g（3.61m mol）を用い実施例３と同
様に反応を行ない５′−Ｏ−アセチル−２′,3′−ジデ
ヒドロ−２′,3′−ジデオキシイノンの粗生成物を得
た。これを５％アンモニウム水6mlに溶解し、吸着樹脂S
P−207を充てんしたカラム（50cc）を通し１％アンモニ
ウム水を流し、続いて50％メタノールで溶出し、溶離液
を50mlに濃縮した。溶液中には５′−Ｏ−アセチル−
２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジデオキシイノシン
とアセチル基が脱保護された２′,3′−ジデヒドロ−
２′,3′−ジデオキシイノシンが含まれた。溶液にメタ
ノール30mlと10％Pd−カーボン250ml、NaCO₃500mgを加
え水素気流下４時間反応した。触媒をろ過して除き、液
体クロマシグラフィーで分析した所、２′,3′−ジデオ
キシイノシン268mg（1.13m mol,収率31.4％）とヒポキ
サンチン93mg（0.68m mol,収率18.8％）が生成した。

実施例７９−（２′,5′−Ｏ−ジアセチル−３′−ブロモ−
３′−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサ
ンチンと９−（３′,5′−Ｏ−ジアセチル−２′ブロモ
−２′−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキ
サンチンの混合物の200mg（0.48m mol）を用い実施例３
と同様に反応を行ない。５′−Ｏ−アセチル−２′,3′
−ジデヒドロ−２′,3′−ジデオキシイノンの粗生成物
を得た。

これにメタノール30mlと少量の酢酸を加え均一溶液と
した。キレート樹脂CR−10 10ccを加えて５時間撹拌し
た後、樹脂をろ過して除き、30％Pd・BaCO₃50mgを加
え、水素気流下７時間反応した。触媒をろ過して除き、
2N−NaOH2mlを加え30分間撹拌した。液体クロマトグラ
フィーで分析した所、２′,3′−ジデオキシイノシン73
mg（0.31m mol,収率64.0％）が得られた。

実施例８９−（２′,5′−Ｏ−ジアセチル−３′−ブロモ−
３′−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキサ
ンチンと９−（３′,5′−Ｏ−ジアセチル−２′ブロモ
−２′−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）ヒポキ
サンチンの混合物1.0mg（2.4m mol）を用いて実施例３
と同様の反応を行ない。５′−Ｏ−アセチル−２′,3′
−ジデヒドロ−２′,3′−ジデオキシイノンの粗生成物
を得た。これをアセニトリル30mlと酢酸エチル15mlの混
合溶媒に溶かし、EDTA−２−ナトリウム水溶液10ml（３
当量,7.23m mol）で洗った。水層をアセトニトリル10ml
と酢酸エチル5mlの混合溶媒で抽出した後、得られた有
機層をEDTA−２−ナトリウム水溶液5ml（１当量,2.41m
mol）で洗った。有機層を濃縮乾固した後残渣をメタノ
ール30mlに溶かし、これに30％Pd−CaCO₃200mgとNaHCO₃
100mgを加えて水素気流下に６時間反応した。触媒をろ
過して除き2N−NaOH4mlを加えて、30分間撹拌した後、
液体クロマトグラフィーで分析した所、２′,3′−ジデ
オキシイノシン469mg（1.99m mol,収率82.4％）とヒポ
キサンチン51mg（0.38m mol,収率15.6％）が得られた。

〔発明の効果〕

以上説明したように、本発明によれば、安価なイノシ
ンを原料として、薬理活性物質の重要な製造中間体であ
る２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジデオキシヌクレ
オシド誘導体および抗ウイルス活性を有する２′,3′−
ジデオキシヌクレオシド誘導体を高い純度と収率で工業
的に有利に製造することができる。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（ただし、式中、H_Xは９位で糖部分に結合しているヒポ
キサンチンを、ＸはCl,BrまたはＩを、R³はＨまたは容
易に脱離可能な保護基を、R⁴はアシル基を、それぞれ表
す。）で示されるイノシン誘導体を有機溶媒中において、亜鉛
粉末および酢酸存在下に反応させた後、亜鉛錯体を除去
することを特徴とする一般式（ただし、式中、H_XおよびR³は前記と同意義である。）で示される２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジデオキ
シ−ヌクレオシド誘導体の製造方法。
【請求項２】一般式（式中、H_Xは９位で糖部分に結合しているヒポキサンチ
ンを、R³はＨまたは容易に脱離可能な保護基を、それぞ
れ表す。）で示される２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジデオキ
シ−ヌクレオシド誘導体を有機溶媒中において、Pd触媒
の存在下に接触水素添加した後、加水分解またはエステ
ル変換反応に付すことを特徴とする一般式（式中、H_Xは前記と同意義である。）で示される２′,3′−ジデオキシヌクレオシド誘導体の
製造方法。
【請求項３】請求項２記載の２′,3′−ジデオキシヌク
レオシド誘導体（IV）を製造する方法であって、（ａ）有機酸を含むジメチルホルムアミド中におい
て、トリアルキルオルソアセテートとイノシンを反応さ
せて、２′位,3′位が１−アルコキシアルキリデン化ま
たは１−アルコキシアリールアルキリデン化された一般
式（式中、H_Xはヒポキサンチル基を、R¹はアルキル基を、
R²はアルキル基又はアリール基を、それぞれ表す。）で示されるイノシン誘導体（Ｉ）を製造する第一工程
と、（ｂ）イノシン誘導体（Ｉ）を、有機溶媒中におい
て、有機酸の存在下または非存在下にハロゲン化アシル
と、又は有機酸無水物及びハロゲン化水素と反応させ、
アシルオキシ基とハロゲン原子を２′位,3′位（または
３′位,2′位）に導入して、一般式（式中、ＸはCl,BrまたはＩをR³はＨまたは容易に脱離
可能な保護基を、R⁴はアシル基を、それぞれ表す。）でイノシン誘導体（II）を製造する第二工程と、（ｃ）イノシン誘導体（II）を有機溶媒中において、
亜鉛粉末および酢酸存在下に反応させた後、亜鉛錯体を
除去して、一般式で示される２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジデオキ
シヌクレオシド（III）を製造する第三工程と、（ｄ）２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジデオキシ
ヌクレオシド誘導体（III）を有機溶媒中において、Pd
触媒の存在下に接触水素添加した後、加水分解またはエ
ステル交換に付する第四工程と、からなることを特徴とする製造方法。