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JP2720929B2 - 抗真菌活性を有するβ−シクロデキストリンの錯体 - Google Patents

抗真菌活性を有するβ−シクロデキストリンの錯体

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JP2720929B2
JP2720929B2 JP63099353A JP9935388A JP2720929B2 JP 2720929 B2 JP2720929 B2 JP 2720929B2 JP 63099353 A JP63099353 A JP 63099353A JP 9935388 A JP9935388 A JP 9935388A JP 2720929 B2 JP2720929 B2 JP 2720929B2
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miconazole
econazole
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dichlorophenyl
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ロリス・ジヤコポ・ボノニ
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BONONI E CO GURUHO DEI RICHERUKA Srl
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BONONI E CO GURUHO DEI RICHERUKA Srl
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ミコナゾールおよびエコナゾールの新規な
誘導体類に関し、さらに詳しくは抗真菌活性（anti-myc
otic activity）を有するこれらの化合物とβ−シクロ
デキストリンの包接化合物類に関する。
皮膚の真菌症（mycosis）は、主として皮膚糸状菌類
（dermatophytes）およびカンジダ・アルビカンス（Can
dida Albicans）から誘発される感染である。皮膚糸状
菌類（dermatophytes）は、ケラチンの長いポリペプチ
ド鎖を加水分解できる角質溶解性酵素の存在のため、角
質層、毛および爪の中に寄生体として見出される真菌類
（fungi）である。
これらの属［ハクセンキン（Trichophyton）、小胞子
菌（Microsporum）および表皮菌（Epidemophyton）］
は、皮膚の病気の主な原因である。皮膚糸状菌類から誘
発される感染は、一般に輪癬（tinea）と定義される。
影響を受けた部分に依存して、いくつかの状況が存在う
る：頭部白癬（tinea capitia）、毛瘡（tinea baba
e）、体部白癬（tinea corporis）、股部白癬（tinea c
ruris）、足部白癬（tinea pedis）、チネア・マヌウム
（tinea manuum）、チネア・ファシエイ（tinea facie
i）、チネア・ウングイム（tinea unguium）。
カンジダ・アルビカンス（Candida Albicans）は、偏
在する、親角質性でない真菌類であり、通常皮膚および
粘膜の腐生植物であり、そしてとくに適当な環境によっ
て、あるいは有機体の防御の弱化によって、その発芽お
よび生殖が促進されるとき、病原性となる。
カンジダ・アルビカンス（Candida Albicans）から誘
発される臨床学的証拠は、含まれる部分に従って変化す
る：インタートリギニス（intertriginis）、外陰部膣
炎（vulvovaginitis）、口腔ガンジダ症（oral candida
ses）［「が口瘡（thrush）」］、爪囲炎（paronichi
a）。
表面の真菌症の処置に有用な薬物のうちで、イミダゾ
ール誘導体類は、過去において、関連する重要性を獲得
した。
ミコナゾール、すなわち、式： を有する１−（２−（2,4−ジクロロフェニル）−２−
（2,4−ジクロロフェニル）メトキシ）エチル）−1H−
イミダゾールは、その抗真菌剤についてよく知られてい
る。
より詳しくは、ミコナゾールは広い活性スペクトルを
有する抗真菌剤薬物である；それは皮膚糸状菌類および
カンジダ・アルビカンス（Candida Albicans）に対し
て、ならびにあるグラム陽性微生物に対して強力な活性
を有する。その作用は、菌類（mycetes）の膜上に固定
するプリンおよびグルタミンの選択的阻害によって起こ
る。
ミコナゾールは硝酸塩としていくつかの製薬学的形態
（クリーム、粉末、膣坐剤など）で使用される。
次に、エコナゾール、すなわち、式： を有する１−（２−（（４−クロロフェニルメトキシ）
−２−（2,4−ジクロロフェニル）−エチル−1H−イミ
ダゾールは、また、知られており、そして同一の適用の
ために治療学的に使用される。
また、この活性成分は硝酸塩として治療学的に使用さ
れる。
最後に、シクロデキストリン類は、天然の物質の１族
であり、そしてα（１→Ｐ）結合したＤ−グリコピラノ
ースの環単位を形成する澱粉の酵素的修飾によって調製
される。単位の数に依存して、それぞれ、６、７および
８単位からなるα、βおよびγシクロデキストリンが存
在する。１単位は、次の式を有する： 本発明の化合物は、化学的に包接化合物と定義され
る、それぞれ、次の通りである：式C60H84C14N2O36に相
当する１−（２−（2,4−ジクロロフェニル）−２−
（2,4−ジクロロフェニル）メトキシ）エチル）−1H−
イミダゾールβ−シクロデキストリン（ミコナゾールβ
−シクロデキストリン）、モル比1:1、分子量1551.12、
および式C60H85C13N2O36に相当する１−（２−（（４−
クロロフェニル）−メトキシ）−２−（2,4−ジクロロ
フェニル）−エチル）−1H−イミダゾールβ−シクロデ
キストリン（エコナゾールβ−シクロデキストリン）モ
ル比1:1、分子量1516.36。
本発明の化合物は、白色微細粉末の形態であり、ジメ
チルスルホキシド中に可溶性であり、水に難溶性であ
り、メチルアルコール、エチルアルコールおよび普通の
有機溶媒に不溶性である。
ミコナゾールおよびβ−シクロデキストリンおよびエ
コナゾールおよびβ−シクロデキストリンの両者の単な
る物理的混合物の示差熱分析は85℃にミコナゾールおよ
びエコナゾールの吸熱ピークを示すが、これに対して本
発明の化合物の場合において、対応するサーモグラフは
完全に異なり、そしてこのようなピークの消失が観測さ
れる（第１図および第２図）。
前記化合物の飽和水溶液は、ガラス電極で測定して、
ミコナゾールβ−シクロデキストリンについてpH3.70お
よびエコナゾールβ−シクロデキストリンについてpH3.
75を有する。
本発明の化合物は、等モル量のミコナゾールまたはエ
コナゾールとβ−シクロデキストリンと水中で反応さ
せ、次いでこの溶液を凍結乾燥することによって調製さ
れる。この方法は次の実施例によってよりよく理解され
るであろう。実施例は例示を目的とし、そして限定を意
図しない。
実施例１ ２リットルの２回蒸留した水を含有するフラスコに、
4.8モルのミコナゾールおよび4.8モルのβ−シクロデキ
ストリンを供給し、そしてこの混合物を磁器撹拌機によ
って40℃の浴温度において５日間撹拌する。次いで、こ
の溶液をエドワーズ・ミニファスト（Edwards Minifas
t）Do.2型リオソタット（liostat）によって凍結乾燥
し、ここで全体の凍結を−35℃で実施し、第１のクライ
オスコウピック乾燥（crioscopic drying）を＋20℃で1
0-1ミリバールの真空下に実施し、そして第２の前記乾
燥を＋30℃および10-2ミリバールで終りまで実施する。
次いで、こうして得られた生成物をエチルエーテルで洗
浄し、ろ過し、そして乾燥する。こうして、ミコナゾー
ルβ−シクロデキストリンの包接化合物が定量的収率で
得られる。
紫外線および赤外線のスペクトルおよび示差熱分析
は、その生成を確証する（参照、第３図、第４図および
第５図）。
実施例２ ２リットルの２回蒸留した水を含有するフラスコに、
5.28モルのエコナゾールおよび5.28モルのβ−シクロデ
キストリンを供給し、そしてこの混合物を磁器撹拌機に
よって40℃の浴温度において５日間撹拌する。次いで、
この溶液をエドワーズ・ミニファスト（Edwards Minifa
st）Do.2型リオソタット（liostat）によって凍結乾燥
し、ここで全体の凍結を−35℃で実施し、第１のクライ
オスコウピック乾燥を＋20℃で10-1ミリバールの真空下
に実施し、そして第２の前記乾燥を＋30℃および10-2ミ
リバールで終りまで実施する。次いで、こうして得られ
た生成物をエチルエーテルで洗浄し、ろ過し、そして乾
燥する。こうして、エコナゾールβ−シクロデキストリ
ンの包接化合物が定量的収率で得られる。
紫外線および赤外線のスペクトルおよび示差熱分析
は、その生成を確証する（参照、第６図、第７図および
第８図）。
生体外抗真菌活性 ａ）ミコナゾールβ−シクロデキストリン ミコナゾールβ−シクロデキストリンの抗真菌活性
を、次の微生物に対して評価した：カンジダ・アルビカ
ンス（Candida Albicans）73/079（YMAおよびSAB）、ク
リプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neo
formans）451、サッカロミセス・セレビシアエ（Saccha
romyses cerevisiae）、アスペルギルス・ニガー（Aspe
rgillus niger）、トリコフィトン・メンタグロフィテ
ス（Trichophyton mentagrophytes）569A、ヘンデルソ
ヌラ・トルロイデア（Hnedersonula toruloidea）TH65
およびパシマイセス・バリオチ（Pacilomyces variot
i）。
微生物を寒天−グルコース培地（サブロー培地）上
に、種に依存して30℃または37℃において、ミコナゾー
ルβ−シクロデキストリンの存在下にインキュベーショ
ンした。
インキュベーションをカンジダ（Candida）およびク
リプトコッカス（Cryptococcus）について24時間および
他の菌類について48-72時間であった。ミコナゾールβ
−シクロデキストリンを、ジメチルスルホキシド（DMS
O）中に溶解し、次いでリン酸塩緩衝液でpH6.6において
100μg/mlの濃度まで希釈した。
阻害区域の直径を表１に報告する。これらの実験の条
件下に、結果はミコナゾールβ−シクロデキストリンの
関連する生体外抗真菌活性を示す。
ｂ）エコナゾールβ−シクロデキストリン エコナゾールβ−シクロデキストリンの抗真菌活性
を、次の微生物に対して評価した：カンジダ・アルビカ
ンス（Candida Albicans）73/079（YMAおよびSAB）、ク
リプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neo
formans）451、サッカロミセス・セレビシアエ（Saccha
romyses cerevisiae）、アスペルギルス・ニガー（Aspe
rgillus niger）、トリコフィトン・メンタグロフィテ
ス（Trichophyton mentagrophytes）569A、ヘンデルソ
ヌラ・トルロイデア（Hnedersonula toruloidea）TH65
およびパシマイセス・バリオチ（Pacilomyces variot
i）。
微生物を寒天−グルコース培地（サブロー培地）上
に、種に依存して30℃または37℃において、エコナゾー
ルβ−シクロデキストリンの存在下にインキュベーショ
ンした。
インキュベーションをカンジダ（Candida）およびク
リプトコッカス（Cryptococcus）について24時間および
他の菌類について48-72時間であった。エコナゾールβ
−シクロデキストリンを、ジメチルスルホキシド（DMS
O）中に溶解し、次いでリン酸塩緩衝液でpH6.6において
100μg/mlの濃度まで希釈した。
阻害区域の直径を表１に報告する。これらの実験の条
件下に、結果はエコナゾールβ−シクロデキストリンの
関連する生体外抗真菌活性を示す。
あるイミダゾール検出類について、時には大きさの、
生体外抗真菌活性と生体内抗真菌活性との間に、不一致
が検出された［リチャードソン（Richardson）ら、抗微
生物剤および化学療法（Antimicrob.Agents Chemoth
r.）27:832、1985］ので、そして生体内の抗真菌活性の
試験および皮膚の真菌症に悩まされるヒトの治療学的活
性の試験の両者は生体外のそれらより信頼性があると考
えられる［オッズ（Odds）ら、抗微生物化学療法雑誌
（J.Antimicrob.Chemothr.）18:473、1986］ので、ミコ
ナゾールβ−シクロデキストリンの抗真菌活性は実験動
物およびヒトの両者においてコントロールした。
生体内抗真菌活性 ａ）ミコナゾールβ−シクロデキストリン ミコナゾールβ−シクロデキストリンNO抗真菌活性
を、ミコナゾール硝酸塩と比較して、カンジダ・アルビ
カンス（Candida Albicans）から誘発した感染のモデル
において生体内で研究した。
この実験は、バン・クテム（Van Cutsem）およびチエ
ンポント（Thienpont）［J.バン・クテム（Van Cutse
m）およびD.チエンポント（Thienpont）、モルモットに
おける実験的皮膚カンジダ・アルビカンスの感染（Expe
rimental cutaneous Candida Albicans infections in
guinia pigs）、サグロウジア（Sabouraudia）9:17、19
71］に従って実施した。アロキサンで前もって処置した
40匹のモルモットの具を、毛を刈った区域において３×
106の芽状胞子およびカンジダ・アルビカンス（Candida
Albicans）で接種した。毛は実験の開始に、および引
続いて７日ごとに刈った。
接種直後、動物を４つの群に分けた：第１群は処置を
せず、対照として使用した；第２群はプラシーボで処置
した；第３群は２％のミコナゾール硝酸塩のクリームで
処置した；第４群は２％のミコナゾールβ−シクロデキ
ストリンのクリームで処置した。すべての処置は、12時
間の間隔で２回／日の適用で実施した。
病変の存在は、次の等級スコアの目盛に従って、接種
から７日、15日および25日後に評価した:0）病変なし;
1）わずかの病変;2）中程度の病変;3）顕著な病変;4）
重度の病変。
プラシーボの適用（活性成分を含まないクリーム）
は、第１群の動物（処置せず）および第２群の動物（プ
ラシーボ）のスコアの重複の可能性から立証されるよう
に、病変の挙動に影響を与えなかった。
反対に、３つの観察時間の各々において第３群の動物
について記録されたより低いスコアから立証されるよ
に、２％のミコナゾール硝酸塩のクリームを比較する
と、処置した動物において、適切な、より軽いかつ急速
な回復が観察された。
最後に、２％のミコナゾールβ−シクロデキストリン
のクリームで処置した動物について、第３群および第４
群の動物について記録されたスコアの間の差から立証さ
れるよに、２％のミコナゾール硝酸塩のクリームで処置
した動物に関して、適切に、より速い回復が観察され
た。
これらの実験の結果が立証するように、ミコナゾール
β−シクロデキストリンはミコナゾール硝酸塩のそれよ
り高い生体内抗真菌活性を有し、こうしてカンジダ・ア
ルビカンス（Candida Albicans）から誘発された病変
を、より短い時間でかつより効能のある方法で、回復す
る。
ｂ）エコナゾールβ−シクロデキストリン 実験は上の節ａ）におけるように実施した。
結果を表４に報告する。
この場合において、また、第１群の動物（処置せず）
および第２群の動物（プラシーボ）のスコアの重複の可
能性から立証されるように、プラシーボの適用（活性成
分を含有しないクリーム）は病変の挙動に影響を与えな
かった。
反対に、３つの観察時間の各々において第３群の動物
について記録されたより低いスコアから立証されるよ
に、２％のエコナゾール硝酸塩のクリームを比較する
と、処置した動物において、適切な、より軽いかつ急速
な回復が観察された。
最後に、２％のエコナゾールβ−シクロデキストリン
のクリームで処置した動物について、第３群および第４
群の動物について記録されたスコアの間の差から立証さ
れるよに、２％のミコナゾール硝酸塩のクリームで処置
した動物に関して、適切に、より速い回復が観察され
た。
これらの実験の結果が立証するように、エコナゾール
β−シクロデキストリンはエコナゾール硝酸塩のそれよ
り高い生体内抗真菌活性を有し、こうしてカンジダ・ア
ルビカンス（Candida Albicans）から誘発された病変
を、より短い時間でかつより効能のある方法で、回復す
る。
ヒトにおける抗真菌活性 ａ）ヒトにおけるミコナゾールβ−シクロデキストリン
の抗真菌活性を、ミコナゾール硝酸塩と比較して、培養
および微視的実験によって診断的に評価して、外陰部膣
炎に悩む20人に患者の場合において評価した。
患者を無作為化し、そして、各々等量の100mgのミコ
ナゾールの基剤を含有する膣坐剤の形態において、ミコ
ナゾール硝酸塩で20人を処置しそしてミコナゾールβ−
シクロデキストリンで20人を処置した。薬量学は14日間
２膣坐剤／日であった。培養および微視的検査を処置の
開始から７日後および14日後に反復し、そして結果を記
録し、そして表５に報告する。
臨床実験の結果から、ミコナゾール硝酸塩に関するミ
コナゾールβ−シクロデキストリンのより大きい有効性
が、培養実験における陽性のパーセント（第７日におい
て10％対40％；第14日において０％対20％）（ｐ＜0.0
1）および微視的検査における陽性のパーセント（第７
日において10％対40％；第14日において０％対20％）
（ｐ＜0.01）から証明されるように、示される。
ｂ）エコナゾールβ−シクロデキストリン 実験を上の節ａ）におけるように反復した。
結果を表６に報告する。
臨床実験の結果から、エコナゾール硝酸塩に関するエ
コナゾールβ−シクロデキストリンのより大きい有効性
が、培養実験における陽性のパーセント（第７日におい
て10％対35％；第14日において０％対15％）（ｐ＜0.0
1）および微視的検査における陽性のパーセント（第７
日において10％対35％；第14日において０％対15％）
（ｐ＜0.01）から証明されるように、示される。
本発明の化合物は、局所的使用、こうして予測される
治療学的適用に適当な製薬学的形態、例えば、クリー
ム、軟膏、ローション、ゲル、ミルク、チンキ、粉末、
膣坐剤、フォーム、膣カプセル、膣洗浄液、口腔ゲルの
調製に使用される。
それらの調製のため、通常の賦形剤、溶媒、ビヒクル
および添加剤を、標準の製薬学的技術に従い、使用す
る。前述の製薬学的配合物における活性成分および使用
の方法に関して、対応する硝酸炎のために既に知られて
おりかつ使用されている投与および薬量学が、本発明の
化合物について用いられる。
本発明の主な特徴および態様は以下の通りである。
１、１−（２−（2,4−ジクロロフェニル）−２（（2,4
−ジクロロフェニル）−メトキシ）−エチル）−1H−イ
ミダゾールおよび１−（２−（（４−クロロフェニル）
−メトキシ−２−（2,4−ジクロロフェニル）−エチル
−1H−イミダゾールから成る群より選択される化合物と
β−シクロデキストリンとの包接化合物。
２、抗真菌剤として有用な上記第１項記載の包接化合
物。
３、等モル量のβ−シクロデキストリンとそれぞれミコ
ナゾールおよびエコナゾールと水中で熱い条件下に反応
させることを特徴とする上記第１項記載の包接化合物の
製造法。
４、反応を40℃において撹拌しながら実施することを特
徴とする上記第３項記載の方法。
５、反応生成物を凍結乾燥することを特徴とする上記第
３項記載の方法。
６、活性成分として上記第１項記載のβ−シクロデキス
トリンの包接化合物を通常の賦形剤と一緒に含有するこ
とを特徴とする製薬学的組成物。
７、局所的投与に適する形態であることを特徴とする上
記第６項記載の製薬学的組成物。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ミコナゾールとβ−シクロデキストリンとの
物理的混合物およびミコナゾールβ−シクロデキストリ
ン包接化合物のサーモグラフである。 第２図は、エコナゾールとβ−シクロデキストリンとの
物理的混合物およびエコナゾールβ−シクロデキストリ
ン包接化合物のサーモグラフである。 第３図、第４図および第５図は、ミコナゾールβ−シク
ロデキストリンのそれぞれ紫外線および赤外線のスペク
トルおよび示差熱分析のグラフである。 第６図、第７図および第８図は、エコナゾールβ−シク
ロデキストリンのそれぞれ紫外線および赤外線のスペク
トルおよび示差熱分析のグラフである。

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】１−（２−（2,4−ジクロロフェニル）−
    ２−（2,4−ジクロロフェニル）−メトキシ）−エチ
    ル）−1H−イミダゾールおよび１−（２−（（４−クロ
    ロフェニル）−メトキシ）−２−（2,4−ジクロロフェ
    ニル）−エチル−1H−イミダゾールから成る群より選択
    される化合物とβ−シクロデキストリンとの包接化合
    物。
  2. 【請求項２】等モル量のβ−シクロデキストリンとそれ
    ぞれミコナゾールおよびエコナゾールとを水中で40℃下
    に反応させることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
    載の包接化合物の製造法。
  3. 【請求項３】活性成分として特許請求の範囲第１項記載
    のβ−シクロデキストリンの包接化合物を通常の賦形剤
    と一緒に含有することを特徴とする製薬学的組成物。
JP63099353A 1987-04-24 1988-04-23 抗真菌活性を有するβ−シクロデキストリンの錯体 Expired - Lifetime JP2720929B2 (ja)

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