JP2655983B2 - チロシナーゼ抑制活性を有する薬物の安定性を改善する方法、及び、皮膚美白用貼付剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な剤形の皮膚美白
化粧料に係り、更に詳しくは、有効成分としてチロシナ
ーゼ抑制活性を有する皮膚美白物質を１種以上含有し、
長期間に亘って皮膚に有効成分を放出する皮膚美白用貼
付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般的に、皮膚が黒くなるのには種々の
原因が関与するが、その中でも、皮膚が太陽の光線に晒
されるとアミノ酸の一種であるチロシンによりチロシナ
ーゼといわれる酵素が活性化され、メラニンといわれる
黒色色素が形成されることが最も重要な原因である。

【０００３】従来においては、アスコルビン酸及びその
誘導体、コジ酸（Kojic acid）及びその誘導体、Ｎ−グ
ルコースアミン類、ハイドロキノン及びその誘導体等の
チロシナーゼ阻害活性を有する有効成分等を化粧料に配
合し、これを皮膚に塗布することにより皮膚黒化、ある
いは、シミ、ソバカス等の治療を行う方法が採用されて
いたが、この方法には様々な欠点があった。例えば、既
存の化粧料では皮膚美白作用のためにアスコルビン酸及
びその誘導体等が一番多く用いられているが、これらの
有する主な問題点の一つは、アスコルビン酸は、水溶性
基質内で空気に接触すると容易に酸化され、ジハイドロ
アスコルビン酸となって力価が顕著に低下し、不安定で
あって長期保存時に茶褐色に変色するという点である。

【０００４】そこで、従来においても、このアスコルビ
ン酸の安定性向上のために、多くの研究がなされ、発表
されている。例えば、特開平１−２８３，２０８号公報
では、アスコルビン酸にホスフェートを付加させ、マグ
ネシウム塩に変形させる方法が紹介されている。また、
特開平１−２２８，９７７号、１−２２８，９７８号、
及び１−２２８，９８９号公報では、ステアリン酸又は
パルミチン酸のような脂肪酸を利用してアスコルビン酸
をエステル化する方法が紹介されている。このような方
法は、既存の水溶性基剤内では有効成分の安定度をある
程度は向上させるかも知れないが、根本的に水溶性基質
内でアスコルビン酸の安定度が低く、酸化し易く、皮膚
内の吸収量も低くて、有効性の面では大なる効果を示す
ことができなかった。

【０００５】更に、特開昭６４−７９，１０５号公報に
おいては、アスコルビン酸を化粧品の１種であるパック
に添加して用いる方法が紹介されているが、上記のよう
な問題点のために、やはり有効性の面であまり効果を示
すことができなかった。

【０００６】皮膚美白作用を有する有効成分を経口投与
して皮膚美白効果を図る方法も種々検討されてきたが、
この場合には、腸で吸収された有効成分が望む特定の皮
膚部位に到達して薬効を示す前に、肝臓で代謝を受けて
その多くの量が分解されるので、望む特定の部位への集
中的な有効成分の伝達が困難であり、皮膚美白効果を得
るには不適合であった。

【０００７】そこで、上述した問題点を有することな
く、皮膚に刺激を与えず、長期間に亘って高容量の皮膚
美白物質を投与し得る新たな剤形の皮膚美白化粧料の開
発が要請されている。

【０００８】一方、製薬業界では、長期間に亘って高容
量の薬剤を経皮投与するための医療用貼付剤が提案され
ている。例えば、米国特許第４，６１５，６９９号明細
書では、血管拡張剤であるニトログリセリンを高い濃度
で経皮伝達するための経皮伝達系が開示されている。ま
た、米国特許第４，６９８，０６２号明細書では、生物
学的に活性である化合物を振動形にて経皮投与するため
の医療装置が開示されている。更に、米国特許第４，７
３８，６７０号明細書においては、被覆層、貯蔵層及び
剥がせる保護層を含有する消炎性医療用貼付剤が開示さ
れている。しかしながら、これらの特許は、その何れも
医療用貼付剤として消炎剤又は血管拡張剤のような薬剤
を経皮投与するために設計されたものである。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新し
い剤形である貼付剤型の皮膚美白化粧料を提供すること
にある。本発明の他の目的は、長期間に亘り調節された
量の皮膚美白物質を経皮投与することができる貼付剤を
提供することにある。本発明の更に他の目的は、露出部
位保護層、主内容物含有及び粘着層並びに付着部位保護
層よりなる皮膚美白用貼付剤を提供することにある。本
発明の更に他の目的は、露出部位保護層、主内容物層、
放出速度調節膜、粘着層及び付着部位保護層よりなる皮
膚美白用貼付剤を提供することにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、基
本的には、有効成分としてチロシナーゼ抑制活性を有す
る皮膚美白物質を含有する皮膚美白貼付剤である。ここ
で、用語“皮膚美白物質”は、各種のメカニズムを通じ
てメラニン色素形成抑制能を示し、化粧料に用いられる
チロシナーゼ抑制活性を有する化合物を意味する。特
に、これらの化合物としては、アスコルビン酸又はその
誘導体、コジ酸又はその誘導体、グルコースアミン類、
ハイドロキノン又はその誘導体、メルカプト基（−Ｓ
Ｈ）を有する化合物、ブチレンハイドロキシトルエン
（Ｂ．Ｈ．Ｔ．）、ブチレンハイドロキシアニリン
（Ｂ．Ｈ．Ａ）等を挙げることができる。

【００１１】本発明により得られる効果を考察して見る
と、空気あるいは水分と接触する際に、変性し易いアス
コルビン酸若しくはその誘導体のような有効成分の場合
は、既存化粧料内で容易に有効成分が酸化して活性が低
下するという欠点を有する反面、本発明によるマトリッ
クス形貼付剤は主な有効成分、成分と疎水性医療用粘着
剤、有効成分の皮膚吸収増進剤、有効成分安定化剤、系
内有効成分安定化剤及び皮膚副作用緩和剤を混合した主
内容物含有並びに粘着層に露出部位保護層と付着部位保
護層が追加されることにより、外部からの水分及び空気
を遮断して有効成分の安定度を高めることができる。

【００１２】更に、既存の製剤においてはその使用時
に、所望の部位に塗布した後、使用中に異物質の混入や
薬剤が外部に漏れ出る等の問題があるが、本発明による
貼付剤によれば、外部との間の遮断の役割を果たす露出
部位保護層があるので、これらの問題点がない。しか
も、貼付剤を長時間付着させても皮膚に刺激がないし、
貼付剤をこの貼付部位から剥がして除去する際にもその
度に洗い落とす等の必要がなく、簡単に貼付剤を剥ぎ取
ればよいので使用が便利である。

【００１３】以下、本発明を更に詳細に説明すれば、次
の通りである。本発明による皮膚美白用貼付剤の望まし
い実施態様の一例であるマトリックス形貼付剤は、図１
に示すように、主な有効成分成分と疎水性医療用粘着
剤、有効成分の皮膚吸収増進剤、有効成分安定化剤、系
内有効成分溶解剤及び皮膚副作用緩和剤を含有する主内
容物含有並びに粘着層（２）に露出部位保護層（１）と
付着部位保護層（６）とが追加された構造を有してい
る。

【００１４】露出部位保護層（１）としては、アルミニ
ウムコーティングされたポリエチレンテレフタレートフ
ィルム若しくはエチレンビニルアセテート又はポリプロ
ピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリビニルクロ
ライド等のように空気及び水分が透過し難く、かつ、主
内容物含有及び粘着層（２）の内容物を透過させない柔
らかい材質のフィルムを用いることができる。この露出
部位保護層（１）は、貼付剤の保護膜として作用し、主
内容物層（２）の内容物を管理し、貼付剤の構造を保持
する機能を有する。

【００１５】付着部位保護層（６）は使用直前に剥ぎ取
ることができ、シリコン又は弗素にてコーティングされ
たポリエステルフィルム又は紙かポリエチレンテレフタ
レートフィルム等を用いて製造される。

【００１６】主内容物含有及び粘着層（２）は、総組成
物の重量を基準として０．１〜３０％の主要有効成分
と、０．１〜３０％の皮膚吸収増進剤と、０．０１〜２
％の有効成分安定化剤としての弱酸と、０．０１〜１０
％の皮膚副作用緩和剤と、８〜９９．６８％の塑水性医
療用粘着剤とを含有する。

【００１７】本発明による皮膚美白用貼付剤において、
種々多様な基剤によって皮膚内のメラニン色素形成を抑
制する有効成分の皮膚美白物質としては、例えば、アス
コルビン酸、アスコルビン酸モノパルミテート、アスコ
ルビン酸ジパルミテート、アスコルビン酸ステアレー
ト、アスコルビン酸モノエチルヘキサノエート、アスコ
ルビン酸ジエチルヘキサノエート、アスコルビン酸モノ
オクタノエート、アスコルビン酸ジオクタノエート、ア
スコルビン酸モノイソステアレート、アスコルビン酸ジ
イソステアレート、アスコルビン酸ホスフェートマグネ
シウム塩、アスコルビン酸ナトリウム塩等のアスコルビ
ン酸類や、コジ酸、炭素数５〜２０のアルキル基が付加
されたコジ酸誘導体等のコジ酸類や、グルコースアミ
ン、ガラクトースアミン、マンノースアミン等のグルコ
ースアミン類や、ハイドロキノン、ハイドロキノングル
コサイド類、ハイドロキノンベンジルエーテル等のハイ
ドロキノン誘導体類や、グルタチオン、システイン等の
−ＳＨ基を有する化合物や、ブチレンハイドロキシトル
エン（Ｂ．Ｈ．Ｔ）や、ブチレンハイドロキシアニリン
（Ｂ．Ｈ．Ａ．）や、没食子酸プロピルエステルや、メ
チオニンや、レシチン等を挙げることができ、これらは
その何れかを単独で使用できるほか、２種以上を混合し
て使用することもできる。これら皮膚美白物質の含有量
は０．１〜３０重量％、好ましくは１．０〜３０重量％
である。

【００１８】また、有効成分の皮膚吸収を増進させるた
めに用いられる皮膚吸収増進剤としては、例えば、ジメ
チルスルホキサイド、ドデシルスルホキサイド、モノ又
はジメチルアセトアミド、Ｎ−ハイドロキシエチルラク
チド、高級脂肪酸エステル、サリチル酸、ソルビトー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、ピロリドン誘導体、ブチレン
グリコールエチルエーテル、ドデシルピロリドン、尿
素、グリセリン、スクワレン、スクワラン、アセチル化
ラノリン、セチルラウレート、オリーブ油、ヒマシ油、
ラウリル酸、オレイン酸、ラウリルアルコール、オレイ
ルアルコール、エトキシステアリルアルコール、流動パ
ラフィン、ワセリン、１−メントール、カンフル、グリ
セリン脂肪酸エステル、脂肪酸モノ（又はジ）エタノー
ルアミド、エチレングリコールモノエチルエステル、ポ
リオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレ
ンアルキルエステル、ポリオキシプロピレンアルキルエ
ーテル、プロピレングリコールモノ（ジ）アルキルエス
テル等を単独又は混合して用いることができ、本発明で
は特に皮膚の軟化促進作用を有する脂肪酸エステルの１
種であるグリセリンモノオレエートか若しくはグリセリ
ンジオレエート又はプロピレングリコールモノオレエー
ト等のような脂肪酸エステル類、エチレンオキサイド２
〜２０モルが付加された脂肪酸エーテル類、又はエチレ
ンオキサイド１０〜１００モルが付加されたソルビタン
脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類等を有
利に用いて皮膚美白物質の皮膚吸収を促進させることが
できる。

【００１９】更に、系内においての有効成分安定化のた
めに、例えば、クエン酸、コハク酸及びシュウ酸又は蟻
酸等のような種々の弱酸を系内有効成分安定化剤として
少量添加し、系内の雰囲気を酸性化して有効成分の安定
度を向上させることができ。

【００２０】系内においての有効成分溶解度を高めて有
効成分の伝達の働きをすることのできる系内有効成分溶
解剤としては、例えば、１，３−ブチレングリコール、
プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリ
コール、ポリエチレングリコール−プロピレングリコー
ル共重合体等のようなポリオール類及びエタノール、メ
タノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコー
ル類が用いられる。

【００２１】本発明によれば、貼付剤に粘着性を与え、
各有効成分の有する水溶性基質内においての不安定性を
防ぐために、アクリル系高分子粘着剤、シリコン系粘着
剤、ポリイソブチレン系粘着剤、又は合成若しくは天然
ゴム系粘着剤のような疎水性粘着剤が用いられる。

【００２２】アクリル系粘着剤としては、特に炭素数４
〜１８個の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とか
ら得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステルの重合
体及び（メタ）アクリル酸エステルとその他の官能性モ
ノマーとの共重合体が利用される。

【００２３】上記（メタ）アクリル酸共重合体として
は、ブチルアクリレート、イソブチルアクリレート、ヘ
キシルアクリレート、オクチルアクリレート、２−エチ
ルヘキシルアクリレート、イソオクチルアクリレート、
デシルアクリレート、イソデシルアクリレート、ラウリ
ルアクリレート、ステアリルアクリレート、メチルメタ
アクリレート、エチルメタアクリレート、ブチルメタア
クリレート、イソブチルアクリレート、２−エチルヘキ
シルメタアクリレート、イソオクチルメタアクリレー
ト、デシルメタアクリレート、イソデシルメタアクリレ
ート、ラウリルメタアクリレート、ステアリルメタアク
リレート等がある。

【００２４】上記官能性モノマーとしては、水酸基を有
するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー、アミ
ド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマー等が
用いられる。また、水酸基を有するモノマーとしては、
２−ハイドロキシエチル（メタ）アクリレート、ハイド
ロキシプロピルアクリレート等のハイドロキシアルキル
（メタ）アクリレートがあり、カルボキシル基を有する
モノマーとしては、アクリル酸、メタアクリル酸等のα
−又はβ−不飽和カルボン酸類や、マレイン酸ブチル等
のマレイン酸モノアルキルエステルや、マレイン酸、フ
マル酸、クロトン酸等が挙げられる。そして、アミド基
を有するモノマーとしては、アクリルアミド、ジメチル
アクリルアミド、ジエチルアクリルアミド等のアルキル
（メタ）アクリルアミドや、ブトキシメチルアクリルア
ミド、エトキシメチルアクリルアミド等のアルキルエチ
ルメチロール（メタ）アクリルアミドや、ダイアセトン
アクリルアミド、ビニルピロリドン等があり、また、ア
ミノ基を有するモノマーとしてはジメチルアミノアクリ
レート等がある。更に、上記以外の共重合体モノマーと
しては、例えば、酢酸ビニル、スチレン、α−メチルス
チレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プ
ロピレン、ブタジエン等があり、これらとの共重合体も
好特性を示す。粘着剤の中には（メタ）アクリル酸アル
キルエステルが（共）重合成分として５０重量％以上含
まれるものがよい。

【００２５】ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ポリイ
ソプレン、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポ
リウレタン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共
重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イ
ソプレン−ブチレンブロック共重合体等が利用でき、シ
リコン樹脂系粘着剤としては、ポリジメチルシロキサン
樹脂４０重量％にシリケートゴム６０重量％が架橋され
たものがよい。

【００２６】上記粘着剤中には、必要に応じて、各種の
配合剤、例えばロジン系樹脂、ポリテルペン系樹脂、ク
マロインデン系樹脂、石油系樹脂、テルペンフェノール
系樹脂等の粘着付与剤や、液状ポリブテン、鉱油、ラノ
リン、液状ポリイソプレン、液状ポリアクリレート等の
可塑剤や、その他のものとして充填剤や老化防止剤等を
添加することができる。これらの疎水性医療用粘着剤
は、通常８〜９９．６８重量％の割合で添加される。

【００２７】本発明によるマトリックス形貼付剤は次の
ように製造される。すなわち、皮膚に対する美白作用を
有する有効成分である皮膚美白物質の単独又は混合物
０．１〜３０重量％と、この有効成分の皮膚吸収増進剤
単独又は混合物０．１〜３０重量％と、有効成分安定化
剤としての弱酸単独又は混合物０．０１〜２重量％と、
皮膚副作用緩和剤単独又は混合物０．０１〜１０重量％
と、系内有効成分溶解剤単独又は混合物０．１〜２０重
量％とをヘキサン、エチルアセテート、クロロホルム等
のような有機溶媒に均一に分散させた後、医療用として
用いられ得る上記疎水性粘着剤８〜９９．６８重量％を
配合した後、１時間以上攪拌して混合液を均一な状態に
分散させ、その後攪拌を中止して適当な時間室温で放置
し、気泡を除去して主内容物含有及び粘着層用の組成物
を調製する。

【００２８】このようにして得られた混合液をシリコン
又は弗素でコーティングされた紙又はポリエチレンテレ
フタレートフィルム（６）上にアプリケーターを用いて
１０〜２００μｍの均一な厚さに塗布した後、室温にて
１時間以上放置し、溶媒を揮発させ、除去する。この際
に必要に応じて室温にて乾燥した後、８０℃の熱風乾燥
機により更に１０分間乾燥する。

【００２９】溶媒が十充に乾燥したことを確認した後、
アルミニウムコーティングされたポリエチレンテレフタ
レーフィルム、エチレンビニルアセテート又はポリプロ
ピレン等のように空気及び水分透過し難い柔らかい材質
のフィルムから選ばれた露出部位保護層（１）に合紙さ
れる。これを３７℃の恒温槽にて１２〜２４時間熟成さ
せた後、適用部位に付着し易い状態に皮膚接触面積が
０．１〜５００ｃｍ² となるように最終的に所望の形に
剤形化する。

【００３０】本発明による貼付剤の望ましい更に他の一
例である貯蔵槽形貼付剤は、図２に示すように、露出部
位保護層（１）と、主要有効成分、皮膚吸収増進剤、有
効成分安定化剤、皮膚副作用緩和剤等を系内有効成分溶
解剤と配合して作った主内容物含有層（３）と、有効成
分放出速度調節する微細多孔膜（４）と、皮膚粘着層
（５）と、付着部位保護層（６）とを積層して一体に構
成した構造を有する。上記の露出部位保護層（１）、付
着部位保護層（６）及び皮膚粘着層（５）は上記マトリ
ックス形貼付剤で説明したものと同様に構成することが
できる。

【００３１】また、主内容物層（３）に用いる組成物
は、皮膚に対する美白作用を有する有効成分である皮膚
美白物質の単独又は混合物０．１〜３０重量％と、有効
成分の皮膚吸収増進のために使用される吸収増進剤の単
独又は混合物０．１〜３０重量％と、有効成分安定化剤
としての弱酸の単独又は混合物０．０１〜２重量％と、
皮膚副作用緩和剤の単独又は混合物０．０１〜１０重量
％と、系内有効成分溶解剤の単独又は混合物２８〜９
９．７８重量％とを含有する。

【００３２】そして、上記放出速度調節膜（４）は、皮
膚美白物質と吸収増進剤とが主内容物層（３）から放出
される速度を調節する微細多孔性膜であり、例えば、ポ
リエチレン、ポリプロピレン、エチレンビニルアセテー
ト等によりなっている。この図２に示す貯蔵槽形貼付剤
は、特にかなり多量の有効成分を皮膚を通じて調節、吸
収させることが要求される場合に好ましく用いられる。

【００３３】本発明によるこの貯蔵槽形貼付剤の製造方
法は次の通りである。疎水性医療用粘着剤（５）を適当
な有機溶媒に溶解させた後、シリコン又は弗素でコーテ
ィングされた紙又はポリエチレンテレフタレートフィル
ム（６）にアプリケーターを利用して１０〜２００μｍ
の均一な厚さに塗布した後、室温にて１時間以上放置
し、溶媒を揮発させ、除去する。この時、必要に応じて
室温で乾燥させた後、８０℃の熱風乾燥機で１０分間さ
らに乾燥させる。溶媒が十充に乾燥したことを確認した
後、この上に微細多孔性膜（４）を合紙させる。

【００３４】一方、皮膚に対する美白作用を有する有効
成分である皮膚美白物質の単独又は混合物０．１〜３０
重量％と、有効成分の皮膚吸収を増進させる吸収増進剤
の単独又は混合物０．１〜３０重量％と、有効成分安定
化剤としての弱酸の単独又は混合物０．０１〜２重量％
と、皮膚副作用緩和剤の単独又は混合物０．０１〜１０
重量％と、系内有効成分溶解剤の単独又は混合物２８〜
９９．７８重量％とを混合して内容物が均一に分散する
ように攪拌する。

【００３５】次いで、このようにして得られた組成物
を、上記にて得た微細多孔性膜（４）、粘着層（５）及
び付着部位保護層（６）からなる積層膜と露出部位保護
層（１）との間に入れて、各層の縁をヒートシールす
る。皮膚に付着される面積を０．１〜５００ｃｍ² とな
るように最終的に所望の形に剤形化する。このようにし
て得られた本発明の皮膚美白用貼付剤において、主要有
効成分の単位時間及び単位面積当りの経皮吸収速度は
０．０１〜５０μｇであることが好ましい。

【００３６】

【実施例】以下、実施例及び試験例に基づいて本発明の
内容を具体的に説明するが、本発明の内容がこれらによ
り限定されるものではないことを明らかにしておく。実
施例で各成分の含有量は、特にことわらない限り「重量
％」である。

【００３７】実施例１〜５ 表１に示す各物質を表１に示す割合で配合し、均一にな
るまで攪拌して混合して組成物を得た。

【表１】

【００３８】このようにして得られた組成物をアプリケ
ーターを利用してシリコンコーティング紙上に約５０μ
ｍの厚さで塗布し、次いでこの紙を室温で１時間放置し
て溶媒を留去した後、組成物で覆われた紙をアルミニウ
ムコーティングしたポリエチレンテレフタレートフィル
ムと融合合紙し、積層膜を得た。得られた積層膜を恒温
器（３７℃）で１２〜２４時間熟成させ、約２０ｃｍ²
の大きさのマトリックス形貼付剤に剤形した。

【００３９】実施例６〜９ 表２に示す各物質を表２に示す割合で配合し、均一にな
るまで攪拌して混合して組成物を得た。

【表２】 このようにして得られた組成物を使用し、実施例１〜５
の方法と同様にして約３０ｃｍ² のマトリックス形貼付
剤を得た。

【００４０】実施例１０〜１３ 表３に示す各物質を表３に示す割合で配合し、均一にな
るまで攪拌して混合して組成物を得た。

【表３】 このようにして得られた組成物を使用し、シリコンコー
ティング紙とアルミニウムコーティングポリエチレンテ
レフタレートフィルムに代えて各々弗素コーティングポ
リエステルフィルムとポリエチレンフィルムとを用いた
以外は、実施例１〜５の方法と同様にして約３０ｃｍ²
のマトリックス形貼付剤を得た。

【００４１】実施例１４〜１７ 表４に示す各物質を表４に示す割合で配合し、均一にな
るまで攪拌して混合して組成物を得た。

【表４】 このようにして得られた組成物を使用し、実施例１０〜
１３の方法と同様にして約３０ｃｍ² のマトリックス形
貼付剤を得た。

【００４２】実施例１８〜２１ 表５に示す各物質を表５に示す割合で配合し、均一にな
るまで攪拌して混合して組成物を得た。

【表５】 このようにして得られた組成物を使用し、実施例１〜５
の方法と同様にして約２０ｃｍ² のマトリックス形貼付
剤を得た。

【００４３】実施例２２〜２５ 表６に示す各物質を表６に示す割合で配合し、均一にな
るまで攪拌して混合して組成物を得た。

【表６】

【００４４】一方、ブチルアクリレートとデシルメタク
リレートをヘキサンに溶解させ、アプリケーターを利用
してシリコンコーティング紙上に約５０μｍの厚さに塗
布した。この紙を室温にて１時間放置し、次いで８０℃
熱風乾燥機を利用して１０分間更に乾燥した。合紙され
た粘着層−付着部位保護層を２５μｍの厚さの微細多孔
性ポリプロピレン膜の片面に積層させた。上記で得られ
た組成物をフォーム−フィル−シール（form-fill-sea
l）ポーチングマシン（pouching machine）を利用して
アルミニウムコーティングポリエチレンテレフタルレー
ト層と上記微細多孔性膜−粘着層−付着部位保護層の積
層物との間に入れ、これらの層の縁をヒートシールし
た。得られた５層積層物から約２０ｃｍ² の大きさの貯
蔵槽形貼付剤を製造した。

【００４５】上記各実施例１〜２５の処方に従って上記
の方法で製造された皮膚美白用経皮吸収形製剤につい
て、動物皮膚を利用して経皮浸透速度、有効性、安定性
及び皮膚安全性に対する試験を行なった。結果は次の通
りである。

【００４６】試験例１ 体重約３５０ｇの雄性ギニアピッグの腹部の毛を電気バ
リカン（hair clipper）で刈り取った後、一定部位を切
り取り、冷凍（−２０℃以下）保管した後、試験の時に
解かして用いた。フランツタイプのグラス拡散器具の中
間に角質層部分を仰向けにして皮膚試験片を設置した
後、底部分の空間には５０体積％のグリセリン水溶液を
入れて拡散器具の温度を３７℃に保持した。レセプター
溶液は一定の速度（６００ｒｐｍ）で攪拌しながら各実
施例の処方に従って製造した貼付剤を皮膚に付着させ
た。この際に、製剤は２．５ｃｍ² となるよう円形に調
製した。

【００４７】一定時間経過後、レセプター部分の溶液を
採取し、採取した量だけの緩衝液を加えた。採取した試
料については、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）を利用して各有効成分の濃度を測定した。濃度分析
から計算された各有効成分の経皮浸透速度は表７（各皮
膚美白用有効成分含有経皮吸収形製剤及び化粧料の経皮
浸透速度測定試験結果）に示す通りである。

【００４８】

【表７】 この表７の結果から明らかなように、アスコルビン酸及
びその誘導体を含有する各実施例の処方により製造され
た貼付剤は、一般化粧料より高い皮膚浸透速度を示し
た。

【００４９】なお、上記実施例１及び２のアスコルビン
酸含有マトリックス形皮膚美白用貼付剤について、その
ギニアピッグ皮膚透過状況を経時的に調べた。結果を図
３に示す。

【００５０】試験例２ 健康な男女実験者２０名を選定して両腕下膊部に２×２
ｃｍ² の部位を選定し、その試験対象部位にのみ紫外線
が照射されるようにアルミニウムホイルを腕に覆い、１
０ｃｍの距離から東芝（株）製Ｌ ２０Ｓ ＢＬＢラン
プ及びＬ ２０Ｓ Ｅ−３０ランプを各２個を同時に
０．８×１０⁷ ｅｒｇ／ｃｍ³ ／回の割合で１日１回ず
つ連続３回照射した。照射前に試験対象部位を７０％イ
ソプロピレン水溶液でよく洗浄した。照射後、紫外線照
射部位に各皮膚美白用有効成分３％含有化粧料を１日２
回ずつ塗布し、上記の各実施例の処方に従って製造した
経皮吸収形製剤を１日１回ずつ付着して１箇月後、各試
験群が色素沈着をどのくらい抑制したかを調べ、顕著な
効果、有効、無効の３段階で評価した。結果を表８（各
皮膚美白用有効成分含有経皮吸収形製剤化粧料の有効性
試験結果）に示す。

【００５１】

【表８】 この表８から明らかなように、アスコルビン酸及びその
誘導体を含有する各実施例の処方に従って製造された経
皮吸収形製剤は、従来の化粧料に比べてより以上の陽性
効果を示し、優れた色素沈着抑制効果を発揮した。

【００５２】試験例３ 各皮膚美白用有効成分３％含有化粧料と各実施例の処方
に従って製造された経皮吸収形製剤とを５０℃恒温槽で
２か月間放置した後、メタノールを利用して有効成分も
抽出した後、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
を利用して各製品の力価を測定した。結果を表９（各皮
膚美白用有効成分含有経皮吸収形製剤及び化粧料の力価
測定試験結果）に示す。

【００５３】

【表９】 この表９から明らかなように、アスコルビン酸及びその
誘導体を含有する各実施例の処方に従って製造された経
皮吸収形製剤は、従来の化粧料より高い力価を示し、よ
り安定度が優れることを示した。

【００５４】試験例４ 健康な男女実験者２０名の腕下膊部に２ｃｍ² の大きさ
に切断した上記各実施例の処方に従って製造された経皮
吸収形製剤を１日１回付着し、各皮膚美白用有効成分３
％含有化粧料を１日２回ずつ塗布した後、外部との遮断
のために金属カップを覆せた後、１日後、３日後、７日
後にそれぞれ次のような判定基準により刺激程度を観察
し、評価した。結果を表１０（各皮膚美白用有効成分含
有経皮吸収形貼付剤及び化粧料の皮膚安定性試験結果）
に示す。 判定数字０：刺激なし、判定数字１：最小限度の刺激あ
り、判定数字２：僅かな刺激（紅斑）あり、判定数字
３：甚だしい刺激（紅斑、浮腫）あり、判定数字４：極
めて甚だしい刺激（紅斑、浮腫）あり。

【００５５】

【表１０】 この表１０の結果から明らかなように、α−ビサボロー
ルを添加した各実施例の処方に従って製造された経皮吸
収形製剤の皮膚副作用は、ほとんど従来の化粧料と同程
度の水準まで低下させることができた。

【００５６】

【発明の効果】本発明によれば、有効成分としてチロシ
ナーゼ抑制活性を有する皮膚美白物質を１種以上含有
し、長期間に亘ってこの皮膚美白物質を皮膚に供給する
ことができる新しい剤形である貼付剤型の皮膚美白用貼
付剤を提供できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、本発明によるマトリックス形の皮膚
美白用貼付剤の一例を示す断面説明図である。

【図２】 図２は、本発明による貯蔵槽形の皮膚美白用
貼付剤の一例を示す断面説明図である。

【図３】 図３は、本発明によるアスコルビン酸含有マ
トリックス形皮膚美白用貼付剤（実施例１：−○−及び
実施例２：−●−）のギニヤピックからの皮膚透過状況
を示すグラフ図である。

【符号の説明】

１…露出部位保護層、 ２…主内容物含有及び粘着
層、３…主内容物含有層、 ４…微細多孔性膜（有効
成分放出制御膜）、５…皮膚粘着層、 ６…付着
部位保護層。

フロントページの続き (72)発明者 金 正 鑄 大韓民国京畿道安養市虎渓洞935江南Ａ ＰＴ．Ａ棟304號 (72)発明者 安 鐘 源 大韓民国ソウル特別市東雀區新大方洞 601−22 (56)参考文献 特開 昭61−194008（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−78912（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−149514（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−153214（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−78616（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アスコルビン酸及びその誘導体、コジ酸
   及びその誘導体、グリコースアミン類、ハイドロキノン
   及びその誘導体、−ＳＨ基を有する化合物、ブチルハイ
   ドロキシトルエン（Ｂ．Ｈ．Ｔ）、ブチルハイドロキシ
   アニソール（Ｂ．Ｈ．Ａ）等よりなる群から選ばれたチ
   ロシナーゼ抑制活性を有する１種以上の薬物混合物と疎
   水性粘着剤とを混合した主内容物層を含むマトリックス
   形構造又は貯蔵槽形構造に経皮吸収製剤化する方法であ
   って、 前記主内容物層は、前記薬物成分０．１〜３０重量％
   と、疎水性粘着剤８〜９９．６８重量％と、薬物の皮膚
   吸収増進剤０．１〜３０重量％と、薬物安定化剤０．０
   １〜２重量％、系内薬物溶解剤０．１〜２０重量％と、
   皮膚副作用緩和剤０．１〜１０重量％とを混合したもの
   であり、 前記疎水性粘着剤は、アクリル系高分子粘着剤、シリコ
   ン系粘着剤又はゴム系粘着剤であることを特徴とするチ
   ロシナーゼ抑制活性を有する薬物の安定性を改善する方
   法。
2. 【請求項２】 アクリル系高分子粘着剤は、炭素数４〜
   １８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸との共重
   合体により得られた（メタ）アクリル酸アルキルエステ
   ルの共重合体、又は（メタ）アクリル酸エステルと他の
   官能性モノマーとの共重合体であることを特徴とする請
   求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 （メタ）アクリル酸アルキルエステルの
   共重合体は、ブチルアクリレート、イソブチルアクリレ
   ート、ヘキシルアクリレート、オクチルアクリレート、
   ２−エチルヘキシルアクリレート、イソオクチルアクリ
   レート、デシルアクリレート、イソデシルアクリレー
   ト、ラウリルアクリレート、ステアリルアクリレート、
   メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチル
   メタクリレート、イソブチルメタクリレート、２−エチ
   ルヘキシルメタクリレート、イソオクチルメタクリレー
   ト、デシルメタクリレート、イソデシルメタクリレー
   ト、ラウリルメタクリレート、ステアリルメタクリレー
   トから選ばれた１種以上であり、 他の官能性モノマーは、２−ハイドロキシエチル（メ
   タ）アクリレート、ハイドロキシプロピル（メタ）アク
   リレート等のハイドロキシ基を有するモノマー、アクリ
   ル酸、メタクリル酸等のα−β不飽和カルボン酸、マレ
   イン酸ブチル等のマレイン酸モノアルキルエステル、マ
   レイン酸、フマル酸、クロトン酸を含むカルボキシル基
   を有するモノマー、アクリルアミド、ジメチルアクリル
   アミド、ジエチルアクリル等のアルキル（メタ）アクリ
   ルアミド、ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメ
   チルアクリルアミド等のアルキルエチルメタノール（メ
   タ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミドを含む
   アミド基を有するモノマー、ジメチルアミノアクリレー
   トを含むアミノ基を有するモノマー、ビニルピロリド
   ン、酢酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化
   ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブ
   タジエンから選択された１種又は２種以上である請求項
   ２記載の方法。
4. 【請求項４】 ゴム系粘着剤は、天然ゴム、ポリイソプ
   レン、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリウ
   レタン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共重合
   体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソプ
   レン−ブチレンブロック共重合体、から選択された１種
   又は２種以上であり、 シリコン系粘着剤は、ポリジメチルシロキサン樹脂４０
   重量％にシリケートゴム６０％が架橋されたものである
   ことを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
5. 【請求項５】 総組成物重量を基準として、アスコルビ
   ン酸及びその誘導体、コジ酸及びその誘導体、グリコー
   スアミン類、ハイドロキノン及びその誘導体、−ＳＨ基
   を有する化合物、ブチルハイドロキシトルエン（Ｂ．
   Ｈ．Ｔ．）、ブチルハイドロキシアニソール（Ｂ．Ｈ．
   Ａ．）からなる群から選択されたチロシナーゼ抑制活性
   を有する１種又は２種以上の皮膚美白物質０．１〜３０
   重量％を含む主内容物、及び、前記主内容物に粘着性を
   付与すると同時に該主内容物に水分が侵入するのを防止
   するアクリル系高分子粘着剤、シリコン系粘着剤又はゴ
   ム粘着剤からなる疎水性粘着剤８〜９９．６８重量％か
   らなる主内容物含有及び粘着層と、 上記主内容物含有及び粘着層の一表面を被覆して保護す
   る露出部位保護層と、を備えたことを特徴とする皮膚美
   白貼付剤。
6. 【請求項６】 総組成物重量を基準として、アスコルビ
   ン酸及びその誘導体、コジ酸及びその誘導体、グリコー
   スアミン類、ハイドロキノン及びその誘導体、−ＳＨ基
   を有する化合物、ブチルハイドロキシトルエン（Ｂ．
   Ｈ．Ｔ．）、ブチルハイドロキシアニソール（Ｂ．Ｈ．
   Ａ．）からなる群から選択されたチロシナーゼ抑制活性
   を有する１種又は２種以上の皮膚美白物質０．１〜３０
   重量％を含む主内容物からなる主内容物層と、 前記主内容物層の一表面に積層され、主内容物層の有効
   成分の放出速度を調節する微細多孔膜と、 前記微細多孔膜の上に積層され、皮膚に対する粘着性を
   付与すると共に、主内容物層への水分の侵入を防止する
   アクリル系高分子粘着剤、シリコン系粘着剤又はゴム粘
   着剤からなる疎水性粘着剤層と、 前記主内容物層の前記一表面以外の部分を覆い、前記微
   細多孔膜又は前記疎水性粘着剤層との間で前記主内容物
   層を密閉保護する露出部位保護層と、 を備えたことを特徴とする皮膚美白貼付剤。
7. 【請求項７】 主内容物は、総組成物重量を基準とし
   て、更に皮膚美白物質の皮膚吸収増進剤０．１〜３０重
   量％、薬物安定化剤０．０１〜２重量％、系内薬物溶解
   剤０．１〜２０重量％、及び、皮膚副作用緩和剤０．１
   〜１０重量％とを含む、請求項５又は６記載の皮膚美白
   貼付剤。
8. 【請求項８】 アクリル系高分子粘着剤は、炭素数４〜
   １８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸との共重
   合体により得られた（メタ）アクリル酸アルキルエステ
   ルの共重合体、又は（メタ）アクリル酸エステルと他の
   官能性モノマーとの共重合体であることを特徴とする請
   求項５〜７の何れかに記載の皮膚美白貼付剤。
9. 【請求項９】 （メタ）アクリル酸アルキルエステルの
   共重合体は、ブチルアクリレート、イソブチルアクリレ
   ート、ヘキシルアクリレート、オクチルアクリレート、
   ２−エチルヘキシルアクリレート、イソオクチルアクリ
   レート、デシルアクリレート、イソデシルアクリレー
   ト、ラウリルアクリレート、ステアリルアクリレート、
   メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチル
   メタクリレート、イソブチルメタクリレート、２−エチ
   ルヘキシルメタクリレート、イソオクチルメタクリレー
   ト、デシルメタクリレート、イソデシルメタクリレー
   ト、ラウリルメタクリレート、ステアリルメタクリレー
   トから選ばれた１種以上であり、 他の官能性モノマーは、２−ハイドロキシエチル（メ
   タ）アクリレート、ハイドロキシプロピル（メタ）アク
   リレート等のハイドロキシ基を有するモノマー、アクリ
   ル酸、メタクリル酸等のα−β不飽和カルボン酸、マレ
   イン酸ブチル等のマレイン酸モノアルキルエステル、マ
   レイン酸、フマル酸、クロトン酸を含むカルボキシル基
   を有するモノマー、アクリルアミド、ジメチルアクリル
   アミド、ジエチルアクリル等のアルキル（メタ）アクリ
   ルアミド、ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメ
   チルアクリルアミド等のアルキルエチルメタノール（メ
   タ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミドを含む
   アミド基を有するモノマー、ジメチルアミノアクリレー
   トを含むアミノ基を有するモノマー、ビニルピロリド
   ン、酢酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化
   ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブ
   タジエンから選択された１種又は２種以上である請求項
   ８記載の皮膚美白貼付剤。
10. 【請求項１０】 ゴム系粘着剤は、天然ゴム、ポリイソ
    プレン、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリ
    ウレタン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共重
    合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソ
    プレン−ブチレンブロック共重合体、から選択された１
    種又は２種以上であり、 シリコン系粘着剤は、ポリジメチルシロキサン樹脂４０
    重量％にシリケートゴム６０％が架橋されたものである
    ことを特徴とする請求項５又は６に記載の皮膚美白貼付
    剤。