JP2632952B2

JP2632952B2 - 光学分割法

Info

Publication number: JP2632952B2
Application number: JP19422688A
Authority: JP
Inventors: 敏洋藤原; 幸雄佐藤
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-08-03
Filing date: 1988-08-03
Publication date: 1997-07-23
Anticipated expiration: 2012-07-23
Also published as: JPH01180867A

Description

【発明の詳細な説明】＜産業上の利用分野＞本発明は光学活性な、特に（Ｓ）−３−アルキル−3,
4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン誘導体およ
びその製造法に関する。この光学活性化合物は強い抗菌
活性を有する化合物、例えばＳ−（−）−９−フルオロ
−３−メチル−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド−［1,2,3−
de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（特開
昭62−87577号公報参照）の製造中間体として有用であ
る。

＜従来の技術＞従来、化合物［Ｉ］（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒは低級アルキル基を意味する。）の光
学異性体の製法としては、式［Ｉ］の化合物を光学活性
なプロリン誘導体に変換して分離する方法（欧州特許出
願公開第206283号公報参照）がある。しかしこの方法
は、分割剤のプロリンが高価であること、また分割剤の
回収が困難である等の欠点がある。さらに他の方法とし
て不斉加水分解酵素による方法（特開昭62−87577号公
報参照）もある。

＜発明によって解決された問題点＞本発明者らは安価でかつ回収も可能な分割剤を用い、
基質との塩形成によって光学分割を達成するべく鋭意検
討した。その結果、化合物［Ｉ］の（±）−体とカンフ
ァー−10−スルホン酸［II］の光学活性体を混合し、塩［III］を形成させると、用いた化合物［II］の光学活性体の種
類に応じ、化合物［Ｉ］の異性体のうちの一方の異性体
との塩の方がもう一方との塩よりも溶媒への溶解性が低
い性状の塩を形成する為、晶析し易いことを見い出し
た。さらにこの塩から化合物［Ｉ］の光学活性体を遊離
体として単離する際や、不要の光学異性体の塩が主体で
ある混合物から、使用した分割剤が収率、純度ともに良
好に回収されることを見い出し本発明を完成した。

＜発明の構成＞本発明は式［III−SR］（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒは低級アルキル基を意味する。）で表
わされる（Ｓ）−３−アルキルベンゾオキサジン誘導体
と（Ｒ）−（−）−カンファー−10−スルホン酸とから
なる塩に関し、さらに前記式中、Ｘが水素原子、Ｙ及び
Ｚはいずれもフッ素原子、Ｒがメチル基である化合物に
関し、さらに式（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒは低級アルキル基を意味する。）で表
わされる（±）−３−アルキル−3,4−ジヒドロ−2H−
［1,4］ベンゾオキサジン化合物を光学活性なカンファ
ー−10−スルホン酸を分割剤として用いて分割する光学
活性ベンゾオキサジン誘導体の製法に関し、さらに前記
式中、Ｘが水素原子、Ｙ及びＺはいずれもフッ素原子、
Ｒがメチル基である化合物の製法に関する。

構造式から明らかなように化合物［Ｉ］及び化合物
［II］は不斉炭素を各々一個ずつ有しており、各々２種
ずつの対掌体である異性体が存在する。そこで化合物
［Ｉ］と化合物［II］とから塩を形成させる４種類のジ
アステレオマーの塩が生成する。本発明者はこれらの４
種の塩のうちの２種の塩が有機溶媒への溶解度が小さ
く、容易に析出することを見い出した。化合物［Ｉ］及
び化合物［II］とを含水カルボン酸系有機溶媒に完全に
溶解させた後晶析させると、塩［III］が析出する。こ
の析出物として得られる塩［III］は、化合物［Ｉ］と
化合物［II］の各々の異性体のうちの一方から構成され
ていることが判明した。分割剤である化合物［II］の光
学異性体の種類と、これによって得られる分割成績体の
異性体の種類の対応は次の表に示した如くである。

表．分割剤と分割成績体の光学異性体の組合せ表から明らかなように化合物［Ｉ］の（Ｓ）−（−）
−体を分離するためには化合物［II］の（Ｒ）−（＋）
−体を使用すればよく、化合物［Ｉ］の（Ｒ）−（＋）
−体を分離するには化合物［II］の（Ｓ）−（−）−体
を使用すれば良い。このように化号物［II］の光学異性
体を使い分けることで、化合物［Ｉ］の異性体が各々が
塩［III］として得られる。そして得られた塩は再結晶
を反復することでさらに光学純度を高めることができ
る。

化合物［Ｉ］の光学活性体の遊離体は、単離された塩
を塩基で処理した後に有機溶媒で抽出することで得ら
れ、この際、光学純度は保持される。また、塩［III］
を塩基で処理した後の水層からは分割剤の化合物［II］
が収率、品質ともに良好に回収され、反復使用が可能で
ある。

塩［III］を得る反応の開始方法は、溶媒中にラセミ
体の化合物［Ｉ］とどちらか一方の光学異性体の化合物
［II］とを一括に混合するか、又は化合物［Ｉ］をカル
ボン酸系溶媒に、そして化合物［II］の一方の異性体を
水に各々溶解した後に混合してもよい。

混合後、70〜100℃で撹拌して30分から１時間で溶解
し、その後氷冷下５〜10℃で撹拌しつつ数時間から一晩
かけて塩［III］の晶析を行なう。また、塩［III］の再
結晶を反復する際、初期に晶析し難い場合があり、種晶
接種等を行なう必要があるが再結晶を反復するうちに晶
析は容易となる。

本発明に於いて化合物［Ｉ］と化合物［II］との混合
比は等モルで行なうのが一般的である。

斯かる反応の溶媒は酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカ
ルボン酸系有機溶媒が良く、好ましくは酢酸、特に含水
率10〜50％の酢酸が好ましい。溶媒の使用量は化合物
［Ｉ］に体して５〜20倍量が良く、特に10〜20倍量が好
ましい。塩［III］は晶析後に濾取し、仕込時と同一の
少量の溶媒、あるいはエーテル等、塩［III］に不活性
な有機溶媒にて洗浄し乾燥する。

得られた塩は塩基で処理後、有機溶媒で抽出すること
によって化合物［Ｉ］の遊離の光学活性体が高い光学純
度のまま容易に単離できる。斯かる塩基としては、化合
物［Ｉ］よりも強い塩基ならば有機、無機の何れでも良
いが、好ましくは無機塩基、例えばナトリウム、カリウ
ム等の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等が挙げられる。ま
た斯かる抽出に用いる溶媒は特に限定もないが、クロロ
ホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
が好ましい。生成物の光学純度は特開昭62−87577号公
報に示されている高速液体クロマトグラフィー（以下HP
LCと略す）を用いる方法によって定量することができ
る。再結晶を３〜４回反復したのちに得られた化合物
［Ｉ］の光学活性体の光学純度は98％e.e.以上であっ
た。

得られる光学活性体の収率は再結晶母液ないし２次晶
のリサイクルにより向上が可能であり、出発原料の化合
物［Ｉ］に対して30％以上である。

分割剤である化合物［II］は次の様にして容易に回収
できる。遊離の光学活性体を分離した後の水層、あるい
は不要の光学異性体が主体である塩の場合は混合物を塩
基で処理し、クロロホルム等で遊離のベンゾオキサジン
化合物［Ｉ］を抽出によって先ず分離する。水層を酸性
化し、必要ならば濃縮してクロロホルム、1,2−ジクロ
ロエタン等の種々の有機溶媒で抽出することで回収され
る。回収された化合物［II］は融点、旋光度等公知の物
性値を示し、良好な純度で回収されることが示された。
また回収品を分割に再使用しても、分割効率には変化が
なく同等の分割効率が確認された。

＜本発明の効果＞本発明は高価な光学分割剤を使用することなく再結晶
という容易な操作で効率的に、しかも高品質な化合物
［Ｉ］の光学活性体を得ることが可能なこと、さらには
この分割剤の再使用が可能なことから工業的に極めて有
用な方法である。

以下、本発明の構成と効果を実施例によって具体的に
説明するが、本発明はこの実施例に限定されるものでは
ない。

実施例1: （±）−7,8−ジフルオロ−３−メチル−3,4−ジヒド
ロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン（以下（±）−FBOと
略す）1g及び（Ｒ）−（−）−カンファー−10−スルホ
ン酸−水和物（以下Ｒ−CSAと略す）1.35gを20％含水酢
酸10mlに加え70〜80℃に加温し撹拌下に溶解した。溶解
後、氷冷下５〜10℃で数時間撹拌して晶析させ結晶1gを
得た。収率:46％（（±）−FBOに対し）。

この結晶を水酸化ナトリウム水溶液にて処理後ジクロ
ロエタンにて抽出し抽出液を濃縮した。得られた残留物
を前述のHPLC法で光学純度を測定し49.2％e.e.であっ
た。溶媒の含水率の変化による（±）−FBOに対する収
率及び光学純度は下表の通りであった。

実施例2: （±）−FBO 10gおよびＲ−CSA13.58を20％含水酢酸1
20mlに加え、実施例１と同様に溶解した後に晶析させ結
晶を得た。再結晶を２回反復し、結晶（III−SR,X＝H,Y
＝Ｚ＝F,R＝CH₃）3.34gを得た。

融点:215−218℃。

比旋光度：［α］_Ｄ−42.9゜（ｃ＝1.0,メタノール）元素分析値:c₁₉H₂₅F₂NO₅Sとして計算値 C 54.66 H 6.04 N 3.35 分析値 C 54.61 H 6.22 N 3.22 この結晶を前述と同様に水酸化ナトリウム水溶液で処
理した後にジクロロエタンにて抽出し、抽出液を濃縮し
て残留物として1.48gの油状物を得た。

収率:14.8％（対（±（−FBO）。このものは、IR、NM
R、GC、TLC等による分析及びHPLCによる光学純度定量等
により（Ｓ）−（−）−7,8−ジフルオロ−３−メチル
−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン（以下
（−）−FBOと略す）に一致し、光学純度は98％e.e.で
あった。

実施例3: 実施例２と同様に操作し、再結晶を４回反復し晶析母
液（以下MLと略す）及び２次晶を次ロットヘリサイクル
した（フローチャート参照）。

その結果、RUN3では収率30％、光学純度99％e.e.で
（−）−FBOを得た。

実施例4: （±）−FBO 0.74g及び回収したＲ−CSA 1.0gを20％
含水酢酸9mlに加え、前記と同様に晶析を行ない結晶0.9
gを得た。収率は54％であった。本品を塩基で処理し、
抽出した後光学純度を測定し59.5％e.e.であった。この
光学純度は新品のＲ−CSAを使用した時と遜色ない。

実施例5: （±）−FBO555mg及び（Ｓ）−（＋）カンファー−10
−スルホン酸−水和物、750mgを15％含水酢酸13mlに加
え、前記と同様に晶析を行なって、結晶0.23gを得た。
収率:17.6％。

融点:215−218℃。

比旋光度：［α］_Ｄ＋43.3゜（ｃ＝1.0,メタノール）本品を塩基で処理して遊離体とした後、光学純度を測
定し（＋）体として50％e.e.であった。このものはさら
に精製してIRやNMR等の機器分析の結果そしてHPLCのパ
ターンより、（Ｒ）−（＋）−7,8−ジフルオロ−３−
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,4］ベンゾオキサジン
に一致した。

【図面の簡単な説明】

図は再結晶のフローチャートである。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒは低級アルキル基を意味する。）で表
わされる（Ｓ）−３−アルキルベンゾオキサジン誘導体
と（Ｒ）−（−）−カンファー−10−スルホン酸とから
なる塩。
【請求項２】前記式中、Ｘが水素原子、Ｙ及びＺはいず
れもフッ素原子、Ｒがメチル基である特許請求の範囲第
一項記載の塩。
【請求項３】式（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立して水素原子もしくはハ
ロゲン原子を、Ｒは低級アルキル基を意味する。）で表
わされる（±）−３−アルキル−3,4−ジヒドロ−2H−
［1,4］ベンゾオキサジン誘導体を光学活性なカンファ
ー−10−スルホン酸を分割剤として用いて分割すること
を特徴とする光学活性ベンゾオキサジン類の製法。
【請求項４】前記式中、Ｘが水素原子、Ｙ及びＺがいず
れもフッ素原子、Ｒがメチル基である特許請求の範囲第
三項記載の光学活性ベンゾオキサジン類の製法。