JP2625457B2 - 吐気又は嘔吐を防止又は軽減するための薬剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 モルヒネ及び他の臨床的に有用な麻酔性鎮痛剤の治療
量の投与は消化器系統の不快な副作用をしばしば伴う。
例えば、モルヒネ、及びメパリジン及びメタドンのよう
な関連するアヘン剤は小腸循環平滑筋の収縮を生ずるこ
とにより腸の易動度を妨げることがある。

また、モルヒネ及び関連する麻酔剤は吐気及び胃腸管
の易動度の増加を誘因し、嘔吐を生ずることがある。こ
れらの副作用は髄質の最後野における嘔吐のための化学
受容器トリガ帯の直接刺激により生ずる。［グットマン
（Goodman）及びビールマン（Bilman）のファーマコロ
ジカル・ベイシス・オブ・セラペウティクス(Pharmacol
ogical Basis of Therapeutics、第502頁（第６版、198
0年刊）］。研究はモルヒネ及び他の麻酔剤が犬に嘔吐
を生ずることを示している。例えば、ワング（Wang）及
びグラビアーノ（Glaviano）のJPET第111巻、第329〜33
4頁（9143）はモルヒネを12匹の犬に0.5mg/kgの量で静
脈内へ投与すれば、平均2.4分以内に９匹の犬が嘔吐し
た。（mg/kgは体重1kg当たりのモルヒネのミリグラム数
をいう）。1.0mg/kgのモルヒネを13匹の犬の筋肉内へ投
与した時に、平均時間3.5分以内にそれらの犬の12匹が
嘔吐した。

発明の概要 本発明者らの米国特許第4,176,186号明細書はノルオ
キシモルホンの第４級誘導体の投与による麻酔性鎮痛剤
の使用に付随する腸固定の治療法を開示している。同じ
化合物がこれらの薬剤の投与に付随する吐気及び嘔吐の
予防的及び治療的処置にも有用であることを今般見出し
た。

本発明によれば、温血動物へのモルヒネ及び関連する
アヘン剤、メパリジン、メタドン等の酔性鎮痛剤の使用
に付随する吐気または嘔吐を防止または軽減するための
薬剤において、一般式 （式中、Ｒはアリル、クロルアリル、シクロプロピル−
メチルまたはプロパルギ基であり、Ｘは酸のアニオンで
ある） で表される少なくとも１種の化合物を有効成分とする温
血動物に麻酔性鎮痛剤の使用に付随する吐気または嘔吐
を防止または軽減するための薬剤が提供される。ｘの好
適な例は塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン
またはメチルサルフェートアニオンかなる群から選ばれ
るアニオンである。

上記一般式で表されるメチルナルトレクソン（上記一
般式におけるＲはシクロプロピル−メチル基である）ま
たはノルオキシモルホンの他の第４級誘導体は麻酔性鎮
痛剤を投与する前または投与と同時に動物へ投与する。
上述の化合物は腸内または腸管外に投与することができ
る。上述の化合物によるアヘン剤の鎮痛活性の妨害は何
等観察されなかった。

本明細書で使用する術語「モルヒネ」とは他の意義に
使用する旨の記載がない限り麻酔性鎮痛剤をいう。

詳細な記載 本発明は温血動物へのモルヒネの投与に付随する吐気
及び嘔吐を防止または軽減するためのノルオキシモルホ
ンの第４級誘導体系薬剤に関する。

上記薬剤として有用な化合物は下記の一般式により表
される。

式中、Ｒはアリル基、クロロアリル基、シクロプロピル
−メチル基またはプロパルギル基であり、Ｘは酸のアニ
オン、特に塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオ
ンまたはメチルサルフェートアニオンである。

上述の化合物は米国特許第4,176,186号明細書に記載
されているようにして合成される。特に好適なノルオキ
シモルホン誘導体はメチルナルトレクソンであるが、上
述の一般式により表される他の化合物もまた適当であ
る。

メチルナルトレクソンまたは他のノルオキシモルホン
誘導体は患者の腸内または腸管外に投与することができ
る。しかし、投与の好適な方法は注射である。モルヒネ
を１回投与した後でさえ、吐気及び嘔吐は薬剤が起こ
る。しかし、モルヒネを慢性的に反復して使用すると通
常腸の固定を生ずることがある。従って、モルヒネを外
科手術または他の場合の激しい傷みを治療するために使
用する場合にはモルヒネを投与前にメチルナルトレクソ
ンの注射を受けることが意図される。

以下の対照例及び実施例により説明するように、モル
ヒネと同時にまたはモルヒネを投与する前にメチルナル
トレクソンを投与すれば、メチルナルトレクソンは嘔吐
を抑制することを本発明は示す。メチルナルトレクソン
または他の第４級ノルオキシモルホン誘導体はモルヒネ
の投与前２時間までに投与することができる。期間は変
化させることができること考えられる。本発明において
は、メチルナルトレクソンは注射器により筋肉内に投与
された。また、メチルナルトレクソンは他の手段により
腸内または腸管外に投与することができる。投与される
モルヒネ1mg/kg毎に約0.05mg/kg〜約1.0mg/kgの範囲内
の投与量で有効であることが見出された。モルヒネと同
じ注射器で投与する場合及びモルヒネの投与前約１時間
までに投与する場合において有効であることが見出され
た。

モルヒネの催吐性を逆転するためのメチルナルトレク
ソンの効果を以下に説明する。単位mg/kgは体重1kg当た
りの投与される物質のミリグラム数に関する。

対照例１及び実施例１ モルヒネ1mg/kgを５匹の犬の筋肉内へ投与した。４匹
の犬が嘔吐した。個々の例において、嘔吐は４分以内に
生じた。異なる日に、同量のモルヒネを1mg/kgのメチル
ナルトレクソンと共にを同じ注射器で同じ５匹の犬の筋
肉内へ投与した。嘔吐する犬はなかった。

対照例２及び実施例２ ６匹の犬に投与量1mg/kgのモルヒネを筋肉内に投与し
た。６匹の全ての犬が嘔吐した。１日後、同量のモルヒ
ネを0.5mg/kgのメチルナルトレクソンとを併用し、同じ
注射器で同じ犬に投与した。嘔吐した犬はなかった。

対照例３及び実施例３ ３匹の犬の1mg/kgのモルヒネを筋肉内に投与した。３
匹の全ての犬が嘔吐した。１日後、モルヒネを0.25mg/k
gのメチルナルトレクソンとを併用し、同じ注射器で投
与した。嘔吐した犬はなかった。

対照例４及び実施例４ メチルナルトレクソンを1mg/kgのモルヒネを投与する
前に２匹の犬に投与した。１匹の犬にはモルヒネ投与の
15分前に0.5mg/kgのメチルナルトレクソンを投与した。
嘔吐はなかった。２匹目の犬には、同量のメチルナルト
レクソンをモルヒネ投与の30分前に投与した。嘔吐は生
じなかった。異なる日に、同じ犬にメチルナルトレクソ
ンを投与しないで1.0mg/kgのモルヒネを投与したところ
２匹の犬とも嘔吐した。

対照例５及び実施例５ 1.0mg/kgのモルヒネを投与する１分前に４匹の犬の筋
肉内へメチルナルトレクソン0.05mg/kgを投与した。全
ての犬に嘔吐は生じなかった。異なる日に、同じ犬をメ
チルナルトレクソンの投与なしに1.0mg/kgのモルヒネを
投与した。４匹の犬は全て嘔吐した。

メチルナルトレクソンのみの投与は動物に顕著な影響
を生じないことが見出された。比較的多量の投与量のメ
チルナルトレクソンを用いるこれまでの研究は第４級で
はないナルトレクソンとは異なり、メチルナルトレクソ
ンは耐モルヒネ性薬剤の沈澱物回収系統ではないことを
証明するものであった。ルセール（Russell）らのEur.
J.Pharmacol.第78巻、第255〜261頁（1982年）。メチル
ナルトレクソンはモルヒネまたは麻酔剤の鎮痛活性を妨
害しないことが見出された。

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】温血動物への麻酔性鎮痛剤の使用に付随す
   る吐気または嘔吐を防止または軽減するための薬剤にお
   いて、一般式 （式中、Ｒはアリル、クロルアリル、シクロプロピル−
   メチルまたはプロパルギ基であり、Ｘは酸のアニオンで
   ある） で表される少なくとも１種の化合物を有効成分とする温
   血動物への麻酔性鎮痛剤の使用に付随する吐気または嘔
   吐を防止または軽減するための薬剤。
2. 【請求項２】Ｘが塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素
   アニオンまたはメチルサルフェートアニオンかなる群か
   ら選ばれる特許請求の範囲第１項記載の薬剤。
3. 【請求項３】化合物がメチルナルトレクソンからなる特
   許請求の範囲第１項記載の薬剤。