MX2010011727A - Administracion oral de antagonistas opioides que actuan perifericamente. - Google Patents

Abstract

Se describen antagonistas opioides que actúan periféricamente que puede ser administrados oralmente para tratar los efectos laterales de administración de opioides en programas de dosificación convenientes.

Description

ADMINISTRACION ORAL DE ANTAGONISTAS OPIOIDES QUE ACTUAN PERIFERICAMENTE Campo de la Invención La presente invención se relaciona con métodos para inhibir la acción periférica de opioides mediante la administración de dosis terapéuticamente eficaces de antagonistas opioides que actúan periféricamente. La invención se relaciona con los campos de farmacología y medicina.

Antecedentes de la Invención Por medio de sus acciones en los receptores en el sistema nervioso central, los opioides exógenos alivian el dolor eficazmente; sin embargo, los opioides también actúan en receptores en el sistema nervioso entérico, con ello interrumpen la función gastrointestinal normal. Ver Panchal et al. (2007) Int J Clin Pract. 61 (7): 1181-1187 y Thomas (2008) J Pain Symptom Manage 35 (1) : 103-113. El estreñimiento es un efecto adverso común y potencialmente debilitante asociados al uso de opioide. Dependiendo de la población estudiada y definiciones usadas, el estreñimiento ocurre en 15% a 90% de pacientes que toman opioides. Ver Panchal et al. (2007) . El estreñimiento inducido por opioide (OIC, por sus siglas en inglés) impacta perceptiblemente la calidad de la vida de un paciente y aumenta la utilización de los servicios Ref . : 214885 médicos; los pacientes con OIC visitan a un médico considerablemente más a menudo que pacientes tratados con opioides sin OIC. Ver Bell et al. (2007) J Pain. 8(4):S75, Resumen 897 y Eldon et al. (2007) Póster Presentado en la Reunión Anual de la Academia Americana de Manejo del Dolor; Las Vegas, Nevada, Septiembre 27-30, Póster 28. Mientras que el estreñimiento es generalmente el componente predominante de la disfunción del intestino inducida por opioide (OBD, por sus siglas en inglés) , los pacientes que toman opioides pueden experimentar un espectro de otras efectos gastrointestinales molestos, incluyendo reflujo gastroesofágico, cólicos abdominales, y distensión abdominal. Ver Panchal et al. (2007).

La naloxona es un fármaco usado para contrarrestar los efectos de sobredosis de opioide, tales como sobredosis de heroína o morfina, específicamente para contrarrestar la depresión peligrosa para la vida del sistema nervioso central y del sistema respiratorio. La naloxona es comercializada bajo varias marcas comerciales registradas que incluyen Narcan, Nalone, y Narcanti. La Naloxona no puede ser utilizada para tratar los efectos laterales de la administración de opioide sin, sin embargo, contrarrestar los efectos analgésicos del opioide también.

La metilnatrexona (RELISTOR®, . Wyeth Pharmaceuticals Inc., Philadelphia PA) y el alvimopan son antagonistas opioides con actividad restringida a receptores periféricos del intestino. Ambos fármacos tienen la capacidad de invertir el íleo inducido por opioide sin revertir la analgesia. El alvimopan puede ser administrado oralmente, y no es absorbido a través de la mucosa gástrica. La metilnaltrexona, un derivado cuaternario de naltrexona, no cruza la barrera cerebro-sangre y actúa como un antagonista receptor opioide periférico selectivo.

Los compuestos de naloxol conjugado con polietilenglicol (PEG-naloxol) son derivados químicos de la naloxona antagonista opioide que también actúan como antagonistas opioides periféricos de receptores opioides dentro del sistema nervioso entérico (ver Publicaciones de Solicitud de Patente Norteamericanas Nos. 2005/0136031 y 2006/0105046 y Publicaciones de Solicitud de Patente del PCT Nos. WO 2007/124114 y WO 2008/057579, cada una de las cuales son incorporadas aquí como referencia) . La PEGilación (la cual ha sido descrita como la derivación química de un compuesto por conjugación de uno o más porciones de PEG) impide la penetración del compuesto derivado, en relación con el compuesto no derivado, a través de la barrera cerebro sangre, como ha sido demostrado en un modelo animal. Ver Eldon et al. (2007) supra. En estudios preclínicos, el PEG-naloxol mejoró el tiempo de tránsito gastrointestinal mientras que mantiene la analgesia central en un modelo de roedor de estreñimiento inducido por morfina. El Id. en un ensayo de prueba de fase 1 principal, las dosis orales únicas de un antagonista opioide que actúa periféricamente antagonizado inducido por morfina retrasa en tiempo de tránsito gastrointestinal pero mantiene efectos de opioide centrales, de acuerdo a lo medido por pupilometría . Ver Neumann et al. (2007) Póster presentado en la Reunión Anual de la Academia Americana de Manejo del Dolor; Las Vegas, Nevada, 27-30 de septiembre, Póster 27.

Mientras que la llegada de los antagonistas opioides que actúan periféricamente ofrece la gran promesa para el tratamiento de los efectos laterales asociados con el uso de opioides, sigue existiendo una por nuevas formas de dosificación y métodos de administración de estos agentes prometedores que puedan permitirles ser utilizados para el efecto terapéutico más grande. La presente invención soluciona éstas y otras necesidades.

Sumario de la Invención En una o más modalidades de la invención, se proporciona un método, el método comprende administrar oralmente a un individuo una dosis terapéuticamente eficaz antagonista opioide que actúa periféricamente no más de dos veces al día.

En una o más modalidades de la invención, un método para tratar o prevenir uno o más efectos laterales inducidos por opioides (por ejemplo, disfunción del intestino inducida por opioides) en un paciente tratado con un opioide sin la inhibición significativa del efecto analgésico central del opioide, el método comprende administrar oralmente una dosis terapéuticamente eficaz de un antagonista opioide que actúa periféricamente no más que dos veces al día, preferiblemente en donde la dosis proporciona un beneficio terapéutico (por ejemplo, tratamiento o prevención de disfunción de intestino inducida por opioides) por lo menos diez horas.

En una o más modalidades de la invención, se proporciona un método, el método comprende administrar oralmente a un individuo una dosis terapéuticamente eficaz de un antagonista opioide que actúa periféricamente, en donde el antagonista opioide que actúa periféricamente es administrado solamente una vez por día.

En una o más modalidades de la invención, se proporciona un método, el método comprende administrar oralmente a un individuo una dosis terapéuticamente eficaz de un antagonista opioide que actúa periféricamente, en donde el antagonista opioide que actúa periféricamente es seleccionado del grupo que consiste de metilnatrexona, alvimopan, y un compuesto comprendido por la Formula I aquí descrita.

En una o más modalidades de la invención, se proporciona un método, el método comprende administrar oralmente a un individuo una dosis terapéuticamente eficaz de un antagonista opioide que actúa periféricamente, en donde la dosis terapéuticamente eficaz es una dosis dentro de uno o más de los siguientes intervalos: 5 mg a 100 mg por día; 10 mg a 100 mg por día; 25 mg a 100 mg por día; y 5 mg a 50 mg por día.

En una o más modalidades de la invención, una forma de dosis unitaria de una formulación farmacéutica de un antagonista de opioide administrable oralmente que proporciona un beneficio terapéutico por al menos 10 horas a un paciente que toma un opioide, en donde la forma de dosis unitaria es administrada para el tratamiento o prevención de disfunción de intestino inducida por opioides sin una inhibición significativa del efecto analgésico central del opioide.

En una o más modalidades de la invención, se proporciona una forma de dosis unitaria, . la forma de dosis unitaria comprende una dosis terapéuticamente eficaz de un opioide y una dosis terapéuticamente eficaz de un antagonista opioide que actúa periféricamente. En una o más modalidades de la invención, la forma de dosis unitaria comprende el antagonista opioide que actúa periféricamente en una cantidad tal que, durante la administración de la forma de dosis unitaria a una individuo, ocurre una inhibición significativa del efecto analgésico central del opioide en un individuo que recibe una sobredosis de la forma de dosis unitaria. En una o más modalidades de la invención, la forma de dosis unitaria comprende el antagonista opioide que actúa periféricamente en una cantidad tal que, durante la administración de la forma de la dosis unitaria, ocurre una inhibición significativa del efecto analgésico central del opioide en un individuo inyectando una forma agonista opioide (tal como una suspensión o una solución) de la forma de dosis unitaria.

En una o más modalidades de la invención, un método para inducir un movimiento de intestino en un individuo tratado con opioide que padece de estreñimiento inducido por opioide sin una inhibición significativa del efecto analgésico central del opioide en el individuo, el método comprende administrar oralmente una dosis terapéuticamente eficaz de un antagonista de opioide que actúa periféricamente, en donde el antagonista opioide alcanza preferiblemente su Cmax en el individuo en el periodo de 3 horas del paso de administrar.

En una o más modalidades de la invención, un método para tratar o prevenir la disfunción de intestino inducida por opioides en un individuo tratado con un opioide sin una inhibición significativa del efecto analgésico central del opioide en el individuo, el método comprende administrar oralmente una dosis terapéuticamente eficaz de un antagonista opioide que actúa periféricamente, preferiblemente suficientemente para proporcionar el área bajo la curva desde 0 a 12 horas en el intervalo de 140 horas x ng/mL a 1300 horas x ng/mL.

En una o más modalidades de la invención, la invención proporciona un antagonista opioide que actúa periféricamente, administrable oralmente que tiene una vida media en humanos mayor de 10 horas.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es una gráfica que muestra los perfiles de tiempo de concentración del COMPUESTO 1 de plasma (±SEM) para 8 días, todos los tratamientos, escala log-lineal (n=6) .

Descripción Detallada de la Invención Antes de describir detalladamente la presente invención, se debe comprender que la invención no está limitada a los agentes activos establecidos específicamente aquí, puesto que tales agentes activos son ejemplos de agentes activos que son comprendidos por la invención. Por ejemplo, también son abarcados por la invención otros agentes activos no conocidos actualmente pero que poseen las mismas características descritas en las reivindicaciones anexas.

Se debe observar que, de acuerdo a lo utilizado en esta especificación y las reivindicaciones, las formas de singular "un", "uno", y "el/la" incluyen los referentes de plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

En la descripción y reivindicación de la presente invención, la siguiente terminología será utilizada de acuerdo con las definiciones descritas adelante.

"PEG," "polietilenglicol" y "poli (etilenglicol ) " de acuerdo como se utiliza aquí, significan que comprenden cualquier poli (óxido del etileno) soluble en agua. Típicamente, los PEGs para usarse en el contexto farmacéutico comprenden la siguiente estructura "-0 (CH2CH20) m-" en donde (m) es de 2 a 4000, De acuerdo a como se utiliza aquí, PEG también incluye "-CH2CH2-0 (CH2CH20) m-CH2CH2-" y (CH2CH20) m- , " dependiendo de si o no los oxígenos terminales han sido desplazados . Cuando el PEG además comprende una porción espadadora (que se describirá con mayor detalle adelante) , los átomos que comprenden la porción espadadora, cuando son acoplados covalentemente a un segmento de polímero soluble en agua, no resulta en la formación de un enlace oxígeno-oxígeno (en este caso, "-0-0-" o enlace de peróxido) . A través de la especificación y reivindicaciones, se deberá recordar que el término "PEG" incluye estructuras que tienen varios grupos terminales o "que tapan extremos" y así sucesivamente. El término "PEG" también significa un polímero que contiene una mayoría, es decir, mayor de 50%, de subunidades -CH2CH20-monoméricas. Con respecto a formas específicas, el PEG puede tomar cualquier número de una variedad de pesos moleculares, al igual que estructuras o geometrías tales como "ramificadas," "lineales," "bifurcadas," "multifuncionales , " y similares, que serán descritas con mayor detalle adelante.

Un "radical orgánico" de acuerdo como se utiliza aquí incluye, por ejemplo, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo y arilo substituido.

"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo, típicamente en el intervalo desde aproximadamente 1 hasta 20 átomos en longitud. Tales cadenas de hidrocarburo preferiblemente pero no necesariamente son saturadas y pueden ser ramificadas o de cadena recta, aunque se prefiere típicamente de cadena recta. Los grupos alquilo ejemplares incluyen etilo, propilo, butilo, pentilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 3-metilpentilo, y similares, de acuerdo como se utiliza aquí, "alquilo" incluye cicloalquilo cuando son referenciados tres o más átomos de carbono y alquilo inferior .

"Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que contiene desde 1 a 6 átomos de carbono, y pueden ser de cadena recta o ramificados, de acuerdo a lo ejemplificado por metilo, etilo, n-butilo, iso-butilo, y tert-butilo.

"Cicloalquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo cíclica saturada o insaturada, que incluye compuestos puenteados, fusionados, espiro cíclico, preferiblemente constituido de 3 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 3 a aproximadamente de 8.

El término "substituido" como en, por ejemplo, "alquilo substituido," se refiere a una porción (por ejemplo, un grupo alquilo) substituida con uno o más substituyentes que no interfieren, tales como, pero no se limita a: cicloalquilo C3_C8, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, y similares; halo, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, e yodo; ciano; alcoxi, fenilo inferior (por ejemplo, fenilo substituido 0-2); fenilo substituido; y similares, para uno o más átomos de hidrógeno .

De acuerdo a como se utiliza aquí, "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado de 1 a 15 átomos en longitud, que contiene por lo menos un enlace doble, tal como etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, isobutenilo, octenilo, decenilo, tetradecenilo, y similares .

El término "alquinilo" de acuerdo como se utiliza aquí se refiere a un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado de 2 a 15 átomos en longitud, que contiene por lo menos un enlace triple, etinilo, n-butinilo, isopentinilo , octinilo, decinilo, y así sucesivamente.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" o "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente que puede ser incluido en las composiciones de la invención y que no causa efectos toxicológicos adversos significativos al individuo (es decir, paciente) .

"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un agente activo (por ejemplo, un antagonista opioide que actúa periféricamente y un agonista opioide) que es necesario para proporcionar un nivel deseado de agente activo en la circulación sanguínea o en un tejido objetivo. La cantidad exacta dependerá de numerosos factores, por ejemplo, el agente activo particular, los componentes y características físicas de la preparación farmacéutica, población prevista de pacientes, consideraciones de los pacientes, y similares, y pueden ser determinadas fácilmente por una personada experimentada en la técnica, con base en la información aquí proporcionada.

Los términos "paciente" e "individuo" son intercambiables y se refieren a un organismo vivo que padece o es propenso a una condición que puede ser prevenida o tratada con la administración de un antagonista opioide que actúa periféricamente, e incluye a ambos, seres humanos y animales. De acuerdo como se utiliza aquí, se deberá comprender que la referencia a un efecto analgésico central significa el efecto analgésico central asociado en un individuo tratado con opioide (en este caso, un individuo que recibe analgesia basada en opioide vía la administración de uno o más analgésicos opioides) .

"Opcional" y "opcionalmente" significa que la circunstancia descrita posteriormente puede o puede no ocurrir, de modo que la descripción incluye los casos donde ocurre la circunstancia y los casos en dónde no ocurren.

De acuerdo a lo indicado previamente, la presente invención proporciona (entre otras cosas) varios métodos que comprenden administrar oralmente un antagonista opioide que actúa periféricamente a un paciente. Típicamente, el paciente ya ha recibido terapias basadas en opioide vía la administración de uno o más analgésicos opioides para proporcionar al paciente de un efecto analgésico central, aunque los casos en donde la terapia basada en opioide es iniciada concomitantemente o posterior a la administración oral del antagonista opioide que actúa periféricamente también son contemplados .

Los antagonistas opioides que actúan periféricamente ejemplares incluyen los compuestos comprendidos en donde un oligómero soluble en agua es acoplado covalentemente a una porción que tiene antagonismo en receptores de opioide. Ver, por ejemplo, los compuestos descritos en la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 2003/0124086.

Compuestos aún adicionales, tales compuestos incluyen, solamente a manera de ejemplo, los comprendidos por la Formula I, adelante.

Fórmula I en donde : R1 es H o un radical orgánico (preferiblemente H) ; R2 es H u OH (preferiblemente OH) ; R3 es H o un radical orgánico (preferiblemente R3 es H o un radical orgánico tal como alquilo CY-6, alquilo Ci-6 substituido, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 substituido, alquenilo C2 - 6 , alquenilo C2-6 substituido, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6 substituido, y más preferiblemente CH2-CH=CH2) ; la línea punteada .("- - -") representa un enlace doble opcional; Y1 es O ó S (preferiblemente O) ; y (n) es un número entero desde 3 hasta 20 (preferiblemente desde 3 hasta 10) , y todos los estereoisómeros del mismo así como las sales farmacéuticamente aceptables de todos los precedentes.

Un antagonista opioide que actúa periféricamente preferido es el COMPUESTO I, el cual es un compuesto que tiene la siguiente fórmula: Los intervalos de vida media ejemplares del antagonista opioide que actúa periféricamente incluyen: mayor de 8 horas; mayor de 9 horas; mayor de 10 horas; mayor de 11 horas; mayor de 8 horas y menos de 24 horas; mayor de 10 horas y menos de 24 horas; mayor de 11 horas y menos de 24 horas.

Para lograr un efecto analgésico central, el paciente típicamente será administrado de un agonista opioide. El agonista opioide puede ser administrado al paciente mediante cualquier medio conveniente, incluyendo, por ejemplo, por inyección (que incluye sin ser una limitación intravenosamente, intraarterialmente, subdérmica, intraperitoneal , intramuscular, y subcutáneamente) , oralmente, bucalmente, nasalmente, transmucosa, por tópicos, vía una preparación oftálmica, y por inhalación. La administración del agonista opioide puede ser alcanzada vía una autoadministración por el individuo así como por alguien más. La dosis terapéuticamente eficaz (que incluye su frecuencia de dosificación) del agonista opioide estará típicamente de acuerdo con los esquemas de administración convencionales asociados con el opioide específico y disponible, por ejemplo, en Drug Facts and Comparisons (2003) 57th Edition, Kenneth Killion, Ed. , Facts and Comparison, St. Louis, MO.

El "agonista opioide" es cualquier derivado de opio alcaloide o estructural natural o sintético que activa uno o más tipos de receptor de opioide, incluyendo agonistas parciales (en este caso, compuestos que exhibición actividad contra menos que todos los tipos de receptor de opioide) y agonistas-antagonistas (en este caso, compuestos que exhiben actividad agonista en un tipo de receptor y actividad antagonista en otro tipo de receptor) . El agonista opioide puede ser un alcaloide natural tal como un penantreno (por ejemplo, morfina) o bencilisoquinolina (por ejemplo, papaverina) , un derivado semisintético (por ejemplo, hidromorfona) , o cualquiera de las diferentes clases de derivados sintéticos (por ejemplo, fenilpiperidinas, benzomorfanos, priopionanilida, y morfinanos) . Los agonistas opioides ejemplares incluyen 1-a-acetilmetadol , alfentanil, alfaprodina, anileridina, bremazocina, buprenorfina, butorfanol, codeína, ciclazocina, dezocina, diacetilmorfina (en este caso, heroína) , dihidrocodeína, etilmorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (es decir, petidina) , metadona, metotrimeprazina, morfina, nalbufina, nefopam, normofina, noscapina, oxicodona, oximorfona, papaverina, pentazocina, petidina, fenazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tebaína y tramadol, y sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores. Las estructuras de los agonistas opioides preferidos se proporcionan adelante : hidromorfona (7 , 8 -dihidromorfin-6.-ona) ; Oximorfona (14-hidroxi-7, 8-dihidromorfin-6-ona) ; y Oxicodona ( 14 -hidroxi-3 -metil - 7 , 8-dihidromorfin-6 -ona) . De acuerdo a lo establecido previamente, mientras que los opioides exógenos proporcionan a un paciente el beneficio de analgesia, frecuentemente simultáneamente resultan en efectos laterales periféricos. Con la administración oral de un antagonista opioide que actúa periféricamente, se pueden alcanzar los beneficios de ambos, la conveniencia (por ejemplo, al no tener que administrar una inyección) así como la anulación de uno o más efectos laterales inducidos por opioides. Por ejemplo, en una modalidad, un método de la invención puede ser utilizado en pacientes que padecen de disfunción del intestino inducida por opioides. En otra modalidad ejemplar, un método de la invención puede ser utilizada en un paciente que experimenta una terapia de opioides en la cual es indicado el estímulo de un movimiento de intestino. En todos los casos, los pacientes preferidos son pacientes humanos.

Para el suministro oral de un antagonista opioide que actúa periféricamente, se prefiere que la forma de dosificación esté en la forma de una dosis unitaria. En algunas modalidades de la presente invención, la forma de dosis unitaria comprende ambos el antagonista opioide que actúa periféricamente y el agonista opioide.

En todavía otras modalidades, la forma de dosis unitaria comprenderá ambos, el antagonista opioide que actúa periféricamente y el agonista opioide, en donde el antagonista opioide está presente en una cantidad tal que ocurre una inhibición significativa del efecto analgésico central del opioide en un individuo que se inyecta una forma licuada de la forma de dosis unitaria. De esta manera, el potencial de abuso de la forma de dosis unitaria puede ser minimizado. Mientras no se desea ser limitado por la teoría, los antagonistas opioides que actúan periféricamente cuando --están presentes en cantidades suficientes y relativamente altas -- puede superar el mecanismo de filtración de la barrera sangre-cerebro y penetrar posteriormente en el sistema nervioso central. Durante la entrada al sistema nervioso central, el antagonista opioide puede contrarrestar los efectos del agonista opioide y con ello frustrar la tentativa de un adicto por abusar del agonista opioide.

Para fármacos administrados oralmente, que incluyen el antagonista opioide que actúa periféricamente (así como el agonista opioide si se utiliza la ruta oral) las formas de dosis unitarias apropiadas pueden encontrarse en la forma de un líquido, semisólido o sólido. Los líquidos ejemplares incluyen una suspensión, una solución, una emulsión, y un jarabe. Los semisólidos ejemplares incluyen geles los cuales pueden ser administrados "como están" o formulados (por ejemplo, en una cápsula de gel) para su administración a un paciente. Los sólidos ejemplares incluyen gránulos, pelotillas, perlas, polvos, los cuales pueden ser administrados "como están" o formulados en uno o más de los siguientes, para su administración a un paciente: una tableta; una cápsula pastillas ovaladas; cápsula de gel y pastillas. Las composiciones y formas de dosis unitarias farmacéuticas apropiadas pueden ser preparadas usando métodos convencionales conocidos por las personas experimentadas en la técnica de formulación farmacéutica y descritas en los textos y literatura pertinentes, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences: 18th Edition> · Gennaro, A. R. , Ed. (Mack Publishing Company; Easton, Pennsylvania; 1990) .

Las tabletas y cápsulas representan las formas de dosificación orales más convenientes. Las tabletas pueden ser manufacturadas utilizando los procedimientos y el equipo de procesamiento de tabletas estándares. Las técnicas preferidas para formar tabletas incluyen compresión directa y granulación. Además de los agentes activos, las tabletas generalmente contendrán materiales portadores farmacéuticamente aceptables, inactivos tales como aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, rellenadores , estabilizadores, surfactantes , agentes para impartir color, y similares. Los aglutinantes se utilizan para impartir calidades cohesivas a una tableta, y así aseguran que la tableta permanezca intacta. Los materiales aglutinantes apropiados incluyen, pero no se limitan a, almidón (que incluye almidón de maíz y almidón pregelatinizado) , gelatina, azúcares (incluyendo sucrosa, glucosa, dextrosa y lactosa) , polietilenglicol , ceras, y gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, alginato de sodio de acacia, polivinilpirrolidona, polímeros celulósicos (incluyendo hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metil celulosa, celulosa microcristalina, etil celulosa, hidroxietil celulosa, y similares) , y Veegum. Los lubricantes son utilizados para facilitar la elaboración de tabletas, promover el flujo de polvo y prevenir la limitación de partículas (en este caso, fractura de partícula) cuando la presión es liberada. Los lubricantes útiles son estearato de magnesio, estearato de calcio, y ácido esteárico. Los desintegrantes son utilizados para facilitar la desintegración de la tableta, y generalmente son almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas, o polímeros reticulados. Los rellenadores incluyen, por ejemplo, materiales tales como dióxido de silicio, dióxido de titanio, alúmina, talco, caolín, celulosa pulverizada, y celulosa microcristalina , así como materiales solubles tales como manitol, urea, sucrosa, lactosa, dextrosa, cloruro de sodio, y sorbitol . Los estabilizadores, suficientemente conocidos en la técnica, se utilizan para inhibir o retardar las reacciones de descomposición de fármaco que incluyen, a manera de ejemplo, reacciones oxidativas.

En algunas ocasiones, la tableta puede encontrarse en la forma de una tableta uniforme. En tabletas uniformes, la formulación usada en la preparación de la tableta es una mezcla substancialmente homogénea de agentes activos y uno o más excipientes farmacéuticos (por ejemplo, diluyente) . La formulación entonces es utilizada para elaborar tabletas usando un proceso de formación de tableta apropiado con ello resultar en una tableta que es substancialmente homogénea la tableta completa.

En incluso otros casos, la tableta también puede tomar la forma de una tableta revestida (de una, dos, tres o más capas) . El método para manufacturar la tableta revestida puede incluir combinar dos formulaciones diferentes (por ejemplo, una formulación que contiene el agonista opioide y otra que contiene el conjugado polímero-opioide) y la compresión de las dos juntas para formar la tableta. Las tabletas de múltiples capas de tres o más capas también son posibles y pueden ser formadas, por ejemplo, de una manera similar combinando tres o más formulaciones distintas y seguir con la compresión.

Opcionalmente , una capa protectora puede ser incluida en la tableta revestida. Un acercamiento para incorporan una capa protectora implica formar una primera capa comprimida de una primera formulación (por ejemplo, una formulación que contiene un primer agente activo) en donde la capa comprimida tiene una superficie expuesta, revistiendo la superficie expuesta con un material (por ejemplo, un material que es substancialmente impermeable con ello prevenir la interacción física entre, capas adyacentes) para formar una superficie revestida, y contactar la superficie revestida con una segunda formulación (por ejemplo, una segunda formulación que contiene un segundo agente activo) , y comprimir la segunda formulación y superficie revestida para formar una tableta revestida que tiene una capa de protección incluida en la misma .

Las cápsulas también son las formas de dosificación orales preferidas, en cuyo caso la composición puede ser encapsulada en la forma de un líquido, semisólido o sólido (incluyendo particulados tales como gránulos, perlas, polvos o pelotillas) . Las cápsulas apropiadas pueden ser cualquiera duras o suaves, y generalmente son elaboradas de gelatina, almidón, o de un material celulósico, con las cápsulas de gelatina preferidas. Las cápsulas duras de gelatina de dos piezas preferiblemente son selladas, tal como con bandas de gelatina o similares. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, supra, el cual describe materiales y métodos para preparar productos farmacéuticos encapsulados .

Los excipientes ejemplares incluyen, sin ser una limitación, los seleccionados del grupo que consiste de carbohidratos, sales inorgánicas, agentes antimicrobianos, antioxidantes, surfactantes , soluciones amortiguadoras, ácidos, bases, y combinaciones de los mismos.

Un carbohidrato tal como un azúcar, una azúcar derivada tal como un alditol, ácido aldónico, una azúcar esterificada, y/o un polímero de azúcar puede estar presente como un excipiente. Los excipientes de carbohidratos específicos incluyen, por ejemplo: monosacáridos , tales como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa, y similares; disacáridos, tales como lactosa, sucrosa, trehalosa, celobiosa, y similares; polisacáridos , tales como rafinosa, melezitosa, maltodextrinas , dextranos, almidones, y similares; y alditoles, tales como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol (glucitol) , sorbitol de piranosil, mioinositol, y similares.

El excipiente también puede incluir una sal o una solución amortiguadora inorgánica tal como ácido cítrico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, nitrato de potasio, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, y combinaciones de los mismos.

La preparación también puede incluir un agente antimicrobiano para prevenir o disuadir el crecimiento microbiano. Los ejemplos no limitantes de agentes antimicrobianos apropiados para la presente invención incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol , fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, timersol, y combinaciones de los mismos.

Un antioxidante también puede estar presente en la preparación. Los antioxidantes son utilizados para prevenir la oxidación, con ello prevenir el deterioro del conjugado u otros componentes de la preparación. Los antioxidantes apropiados para usarse en la presente invención incluyen, por ejemplo, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilatado, hidroxitolueno butilatado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol , galato de propilo, bisulfito del . sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio, y combinaciones de los mismos.

Un surfactante puede estar presente como excipiente. Los surfactantes ejemplares incluyen: polisorbatos , tales como "Tween 20" y "Tween 80," y plurónicos tales como F68 y F88 (que están disponibles de BASF, Mount Olive, New Jersey); ásteres de sorbitano; lípidos, tales como fosfolípidos tal como lecitina y otros fosfatidilcolinas , fosfatidiletanolaminas (aunque preferiblemente no en forma de liposoma) , ácidos grasos y ésteres grasos; esteroides, tales como colesterol; y agentes de quelación, tales como EDTA, cinc y otros cationes apropiados.

Los ácidos o bases pueden estar presentes como un excipiente en la preparación. Ejemplos no limitantes de ácidos que pueden ser utilizados incluyen los ácidos seleccionados del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fórmico, ácido tricloroacético, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de bases apropiadas incluyen, sin ser una limitación, bases seleccionadas del grupo que consiste de hidróxido de sodio, acetato de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, acetato de amonio, acetato de potasio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, citrato de sodio, formato de sodio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, fumarato de potasio, y combinaciones de los mismos.

Las preparaciones farmacéuticas abarcan todos los tipos de formulaciones. La cantidad de los agentes activos (en este caso, agonista opioide y el conjugado polímero-antagonista opioide) en la composición variará dependiendo de un número de factores, pero será óptimamente una dosis terapéuticamente eficaz de cada agente activo cuando la composición es almacenada en una forma de dosis unitaria. Una dosis terapéuticamente eficaz para cada agente activo puede ser determinada experimentalmente mediante la administración repetida de cantidades que van aumentando del agente activo con el fin de determinar cuál cantidad produce un parámetro clínicamente deseado de acuerdo a lo determinado por un técnico médico.

La cantidad de cualquier excipiente individual en la composición variará dependiendo de la actividad del excipiente y necesidades particulares de la composición. Típicamente, la cantidad óptima de cualquier excipiente individual es determinada por medio de una experimentación rutinaria, en este caso, al preparar composiciones que contienen cantidades variables del excipiente (en el intervalo desde un valor bajo a uno alto) , examinando la estabilidad y otros parámetros de la composición, y después determinando el intervalo en la cual se obtiene el desempeño óptimo sin efectos nocivos significativos.

Generalmente, sin embargo, el excipiente estará presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 99% por peso, preferiblemente desde aproximadamente 2%-98% por peso, más preferiblemente desde aproximadamente 5-95% por peso del excipiente, con concentraciones menores de 30% por peso lo más preferido.

Estos excipientes farmacéuticos anteriores junto con otros excipientes son descritos, en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy" , 19th ed. , Williams & Williams, (1995), el "Physician's Desk Reference", 52nd ed. , Medical Economics, Montvale, NJ (1998), y Kibbe, A.H., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, American Pharmaceutical Association, Washington, D. C. , 2000.

Se debe comprender que mientras la invención ha sido descrita en conjunto con las modalidades específicas preferidas de la misma, esa descripción precedente así como los experimentos que siguen tienen el objetivo de ilustrar y no de limitar el alcance de la invención.

Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la invención serán evidentes para las personas experimentadas en la técnica a quienes es pertinente la invención.

Todos los artículos, libros, patentes, publicaciones de patente y otras publicaciones aquí referidas son incorporadas aquí como referencia en sus totalidades.

Experimental De acuerdo a como es utilizado en el Ejemplo 1, el COMPUESTO 1 se refiere a un compuesto que tiene la estructura proporcionada abajo.

El COMPUESTO I se puede preparar de acuerdo a lo descrito en la Publicación de Solicitud de Patente No. 2005/0136031, 2006/0105046 y Solicitud de Patente del PCT. No. O 2007/124114.

Ejemplo 1 Un estudio doble ciego, aleatorio, controlado con placebo, de múltiples dosis fue conducido para evaluar la seguridad, tolerabilidad, y farmacocinética de dosis orales del COMPUESTO I .

Treinta y dos voluntarios mujeres y hombres sanos fueron inscritos en este estudio de dosis escalonadas de múltiples dosis, controladas con placebo, doble ciego, aleatorio. Los criterios de inclusión principales fueron: (i) envejecido =18 y =65 años; (ii) índice de masa corporal (BMI) =18 y =30 kg/m2; (iii) no fumadores sin una historia de abuso de drogas o alcohol; (iv) frecuencia de movimiento de intestino normal durante el último mes; y (v) sujetos femeninos tuvieron que ser postmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente. Había 16 sujetos masculinos y 16 femeninos que participaron en el estudio. Los suejetos se encontraban en el intervalo de edad desde 25 hasta 65 años. El BMI (peso en kilogramos dividido por altura en metros cuadrados) se encontraba en el intervalo desde 19 hasta 29.

Los sujetos fueron seleccionados al azar 3:1 con respecto a la solución oral del COMPUESTO I o solución oral de placebo dos veces al día (cada 12 horas) por 7 días (con una sola dosis en el octavo día) . Los sujetos fueron asignados a uno de cuatro cohortes: 25 mg , 60 mg, 125 mg, o 250 m mg dos veces al día. Cada cohorte consistió en ocho sujetos; seis fueron tratados con fármaco activo y dos recibieron placebo. Cada cohorte incluyó cuatro sujetos masculinos y cuatro femeninos. Los sujetos no recibieron terapia de opioide durante el estudio. La seguridad fue determinada . supervisando los acontecimientos adversos, signos vitales, registros del electrocardiograma, y parámetros de laboratorios clínicos, incluyendo hematología, bioquímica del suero, y urinálisis.

Las muestras de sangre fueron recogidas para la medición del plasma del COMPUESTO I y concentraciones de glucuronido del COMPUESTO I- vía un método LC-MS/MS validado. El plasma individual y promedio de COMPUESTO y las concentraciones de glucuronida de COMPUESTO I en función del tiempo de muestreo fueron trazados en escalas lineales y log-lineales . Los parámetros farmacocinéticos individuales fueron derivados por análisis no compartimental y resumidos por el tratamiento. La obtención del estado estable, proporcionalidad de dosis, y las comparaciones del género fueron evaluados gráficamente.

No hubo muertes, eventos adversos serios, o interrupciones prematuras del estudio. En general, los índices de eventos adversos eran similares en el placebo y grupos de tratamiento; seis de ocho sujetos (75%) en el grupo de placebo y 18 de 24 (75%) en los grupos de tratamiento experimentaron por lo menos un evento adverso. Las tablas 1 y 2 resumen los eventos adversos inesperados emergentes del tratamiento observados en el estudio.

Un evento adverso relacionado con los fármacos fue definido como un evento adverso que fue considerado "relacionado posiblemente" o "relacionado definitivamente" al estudio de fármacos en la opinión del investigador; no hubo eventos adversos relacionados con el fármaco que eran considerados como definitivamente relacionado al fármaco del estudio. La mayoría de los eventos adversos relacionados al fármaco fueron de intensidad moderada; de 69 eventos adversos relacionados con el fármaco, 62 (90%) fueron clasificados como moderados y 7 (10%) fueron clasificados como moderados. Los eventos adversos no parecían ser relacionados a la dosis, con la excepción posible de vértigos. Ningún sujeto en los grupos de dosis de 25 - o 60 mg experimentaron vértigos. Dos de seis sujetos en el grupo de 125 mg y tres de seis sujetos en el grupo de 250 mg experimentaron vértigos. Sin embargo, dos de ocho sujetos en el grupo de placebo también experimentaron vértigos. No se observaron ningunas toxicidades de laboratorio relacionadas con el fármaco significativas o cambios electrocardiográficos .

Tabla 1 Resumen de Eventos Adversos Emergentes de Tratamiento Q12H, cada 12 horas.

Tabla 2 Eventos Adversos Emergentes de Tratamiento que ocurren en más de 1 sujeto* * Eventos, número de eventos reportados; n, número de sujetos que reportan evento.

Q12H, cada 12 horas.

El COMPUESTO I fue absorbido rápidamente, como es evidenciado por un aumento excesivo de la concentración del COMPUESTO I del plasma en todos los niveles de dosificación. Los picos o rebordes del perfil del tiempo de concentración del COMPUESTO I secundarios después del pico inicial fueron observados frecuentemente, especialmente en dosis más bajas. La concentración del plasma del COMPUESTO I máxima (Cmax) y el área bajo los valores de la curva de concentración-tiempo del COMPUESTO I del plasma (AUC) fueron lineales (proporcionales con la dosis) en el día 1 y día 8 de la dosificación (Tablas 3 y 4) . Las cinéticas multifásicas fueron evidentes de los perfiles de concentración-tiempo del COMPUESTO I del plasma en el día 8 (Fig. 1) .

Tabla 3 Parámetros Farmacocinéticos del COMPUESTO I del plasma primario, Día 1 AUCo-i2 / área bajo la curva de tiempo de concentración del COMPUESTO I del plasma desde 0 hasta 12. horas; Cmax / Concentración del plasma del COMPUESTO I máxima; Q12H, cada 12 horas; SD, desviación estándar; Tmax, tiempo para la concentración del COMPUESTO I del plasma máximo.

Tabla 4 Parámetros Farmacocinéticos del COMPUESTO I del plasma primario, Día 8 AUCo-12 / área bajo la curva de tiempo de concentración del COMPUESTO I del plasma desde 0 hasta 12 horas; Cmax / Concentración del plasma del COMPUESTO I máxima Q12H, cada 12 horas; SD, desviación estándar; Tmax, tiempo para la concentración del COMPUESTO I del plasma máximo; Ti/2 z , Vida media del COMPUESTO I del plasma terminal .

La vida promedio del COMPUESTO I terminal observado fue aproximadamente 11 horas, independiente de la dosis. El estado estacionario fue alcanzado generalmente dentro de pocas dosis. Las concentraciones de glucuronida del COMPUESTO I del plasma fueron aproximadamente cien veces menos que las concentraciones del COMPUESTO I del plasma. La glucuronidación no fue afectada por el nivel de dosis o duración de la dosificación.

Estos resultados demuestran que el COMPUESTO I oral es seguro y generalmente bien tolerados en las dosis de hasta 250 mg dos veces al día, sin eventos adversos serios o severos, y ningunas interrupciones por toxicidad. El COMPUESTO I apareció rápidamente en plasma después de la administración de la dosis, demostrando su biodisponibilidad como fármaco oral; los pharmacocinéticos fueron lineales (proporcional con la dosis) , y la vida media del COMPUESTO I del plasma terminal observada fue aproximadamente 11 horas, independiente de la dosis.

Los resultados también demuestran que administrados oralmente, los antagonistas opioides que actúan periféricamente pueden ser administrados en dosis terapéuticamente eficaces para el tratamiento de OIC y otras manifestaciones de OBD. Así, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la disfunción de intestino inducida por opioides en un paciente tratado con un opioide sin la inhibición significativa del efecto analgésico central del opioide, el método comprende administrar oralmente una dosis terapéuticamente eficaz de un antagonista opioide que actúa periféricamente no más de dos veces al día, en donde la dosis proporciona beneficios terapéuticos por lo menos diez horas cada día. Puesto que los resultados anteriores demuestran, que el COMPUESTO I tiene una vida media de suero de aproximadamente 11 horas y puede ser administrado de manera segura en dosis relativamente altas. Así, en una modalidad de la invención, en la cual el antagonista es el COMPUESTO I o un antagonista PEG-opioide similar, la dosis terapéuticamente eficaz se encuentra en un intervalo de 25 mg a 250 mg por día (e incluso en dosis más bajas, por ejemplo, 5 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, y 20 mg por día, también puede ser eficaz) , la cual puede ser administrada una vez diariamente o ser dividida en dos o más dosis administradas durante todo el día (tal como, por ejemplo, en el mismo horario de dosificación como el opioide que está siendo administrado al paciente) . En varias modalidades, la dosis diaria es 5, 10, 12, 15, 20, 25, 50, y 100 mg por día. Las cantidades de dosis pueden ser ajustadas por consiguiente para los compuestos antagonistas PEG-opioides que difieren significativamente del COMPUESTO I en peso molecular/biodisponibilidad/actividad, etc.

La presente invención también proporciona formas de dosis unitaria de una formulación farmacéutica de un antagonista opioide administrable oralmente que proporciona por lo menos 10 horas de beneficio terapéutico a un paciente que toma un opioide, en donde el beneficio terapéutico es el tratamiento o prevención de disfunción de intestino inducida por opioides sin una inhibición significativa del efecto analgésico central del opioide. En una modalidad, el antagonista es seleccionado del antagonista del grupo que consiste de metilnatrexona, alvimopan, y antagonista PEG-opioide. En una modalidad,- el antagonista es el COMPUESTO I o un antagonista PEG-opioide similar, y la dosis terapéuticamente eficaz se encuentra en el intervalo de 25 mg a 250 mg por día (e incluso dosis más bajas, por ejemplo, 5 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, y 20 mg por día, también puede ser eficaz) , la cual puede ser administrada una vez diariamente o dividida en dos o más dosis administradas durante el día (tal como, por ejemplo, en el mismo horario de dosificación que el opioide que esta siendo administrado al paciente) . En varias modalidades, la dosis terapéuticamente eficaz es 5, 10, 12, 15, 20, 25, 50, y 100 mg por día. Las cantidades de dosis pueden ser ajustadas por consiguiente para los compuestos antagonistas PEG-opioide que difieren significativamente del COMPUESTO I en peso molecular/biodisponibilidad/actividad, etc .

En otra modalidad de la invención, la forma de dosis unitaria además comprende una dosis terapéuticamente eficaz de un opioide, opcionalmente en donde el antagonista opioide está presente en una cantidad tal que ocurre una inhibición significativa del efecto analgésico central del opioide en un individuo que recibe una sobredosis de la forma de dosis unitaria. En una modalidad, el antagonista opioide está presente en una cantidad tal que ocurre una inhibición significativa del efecto analgésico central del opioide ocurre en un individuo que se inyecta una forma licuada de la forma de dosis unitaria. Los vértigos experimentados por algunos pacientes en las dosis altas evaluadas en el estudio descrito anteriormente pueden deberse en parte debido a una cierta penetración de la barrera cerebro sangre por el antagonista PEG-opioide en altas dosis. Así, cuando un paciente intenta abusar de una forma de dosis unitaria de combinación de antagonista opioide/opioide de la invención (por ejemplo, por licuefacción e inyección), las dosis altas del antagonista absorbido deben resultar en una penetración de barrera de sangre cerebro y el bloqueo concomitante del efecto analgésico del opioide, frustrando el propósito del abusador y también proporcionando una forma de dosis más segura de dosis del opioide.

Los resultados anteriores también muestran que la presente invención proporciona un método para inducir un movimiento de intestino en un paciente que padece de estreñimiento inducido por opioide sin la inhibición significativa del efecto analgésico central del opioide en el paciente, el método comprende administrar oralmente una dosis terapéuticamente eficaz de un antagonista opioide que actúa periféricamente, en donde el antagonista opioide alcanza su Cmax en el paciente dentro de 3 horas del paso de administración. En una modalidad, el antagonista es administrado no más de dos veces por día. En una modalidad, el antagonista es administrado solamente una vez por día. En una modalidad, el antagonista es seleccionado del grupo que consiste de metilnatrexona, alvimopan, y antagonista PEG-opioide. En una modalidad, el antagonista es el COMPUESTO I o un antagonista PEG opioide similar, y la dosis terapéuticamente eficaz se encuentra en un intervalo de 25 mg a 250 por el día (e incluso en dosis más bajas, por ejemplo, 5 mg, 10 mg, 12 mg, 115 mg, y 20 mg por día, también puede ser eficaz), la cual puede ser administrada una vez diariamente o ser dividida en dos o más dosis administradas durante todo el día (tal como, por ejemplo, en el mismo horario de dosificación como el opioide que está siendo administrado al paciente) . En varias modalidades, la dosis terapéuticamente eficaz es 5, 10, 12, 15, 20, 25, 50, y 100 mg por día. Las cantidades de dosis pueden ser ajustadas por consiguiente para compuestos antagonistas PEG-opioide que difieren significativamente del COMPUESTO I en peso molecular/biodisponibilidad/actividad, etc. En una modalidad, el paciente que toma el antagonista opioide de la invención tiene 7 o más movimientos de intestino por semana, pero en ausencia de tal tratamiento, tiene solamente 3 o pocos movimientos por semana .

La presente invención también proporciona un método para tratar o prevenir una disfunción de intestino inducida por opioides en un paciente tratado con un opioide sin una inhibición significativa del efecto analgésico central del opioide en el paciente, el método comprende administrar oralmente una dosis terapéuticamente eficaz del COMPUESTO I o un compuesto comprendido por la Fórmula I suficiente proporcionar un área bajo la curva desde 0 a 12 horas de valores en los intervalos mostrados en las Tablas 3 y 4, por arriba, para los grupos de dosis de 25, 60, 125, y 250 mg.

Estos y otros aspectos y modalidades de la invención serán evidentes para una persona experimentada en la técnica bajo la contemplación de esta descripción.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un método caracterizado porque comprende administrar oralmente a un individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista opioide que actúa periféricamente no más de dos veces al día.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es utilizado en el tratamiento de un individuo que sufre de uno o más efectos laterales inducidos por opioides mediados periféricamente.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es utilizado en el tratamiento de un individuo que sufre de disfunción del intestino inducido por opioide .

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es utilizado en el tratamiento de un individuo que sufre de estreñimiento inducido por opioide.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es utilizado en la prevención de uno o más efectos laterales inducidos por opioides mediados periféricamente .

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque una dosis terapéuticamente eficaz de un opioide es administrada a un individuo dentro de 24 horas de administrar al individuo una dosis terapéuticamente eficaz de un antagonista opioide que actúa periféricamente.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista opioide que actúa periféricamente es administrado una vez al día.

8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista opioide que actúa periféricamente es administrado dos veces al día.

9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dosis diaria total el antagonista opioide que actúa periféricamente es desde 10 mg hasta 100 mg .

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la dosis diaria total el antagonista opioide que actúa periféricamente es desde 25 mg hasta 100 mg .

11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dosis diaria total del antagonista opioide que actúa periféricamente es desde 5 mg hasta 50 mg .

12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dosis terapéuticamente eficaz proporciona un beneficio terapéutico por al menos diez horas cada día.

13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el beneficio terapéutico es seleccionado del grupo que consiste de la prevención de un efecto lateral inducido por opioide en un individuo y el tratamiento de un individuo que sufre de un efecto lateral inducido por opioide .

14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista opioide que actúa periféricamente tiene la siguiente Fórmula: Formula I donde R1 es H o un radical orgánico; R2 es H u OH; R3 es H o un radical orgánico; la línea punteada ("- - -") representa un enlace doble opcional ,- Y1 es O ó S; y (n) es un número entero desde 3 hasta 20, y todos los estereoisómeros del mismo así como las sales farmacéuticamente aceptables de todos los anteriores.

15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el opioide es seleccionado del grupo que consiste de ?- -acetilmetadol , alfentanil, alfaprodina, anileridina, bremazocina, buprenorfina, butorfanol , codeína, ciclazocina, dezocina, diacetilmorfina , dihidrocodeína , etilmorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, metotrimeprazina, morfina, nalbufina, nefopam, normofina, noscapina, oxicodona, oximorfona, papaverina, pentazocina, petidina, fenazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tebaína y tramadol, y sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores .

16. Un método caracterizado porque comprende los pasos de: (i) administrar a un individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un opioide para proporcionar en efecto analgésico central . (ü) administrar oralmente, antes, simultáneamente con, o después del paso (i) , al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista opioide que actúa periféricamente, en donde la dosis del antagonista opioide que actúa periféricamente: (a) proporciona un beneficio terapéutico de por lo menos diez horas; y (b) no causa inhibición subsecuente del efecto analgésico central.

17. Una forma de dosis unitaria caracterizada porque comprende una dosis de un antagonista opioide que se puede administrar oralmente suficiente que, durante la administración a un individuo, proporciona un beneficio terapéutico por al menos diez horas.

18. La forma de dosis unitaria de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el individuo experimenta un efecto analgésico central.

19. La forma de dosis unitaria de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la forma de dosis unitaria además comprende una dosis terapéuticamente eficaz de un opioide .

20. La forma de dosis unitaria de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el individuo no experimenta un efecto analgésico central .

21. La forma de dosis unitaria de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el beneficio terapéutico es el tratamiento o prevención en un individuo del efecto lateral inducido por opioide.

22. Un antagonista opioide que actúa periféricamente, que se puede administrar oralmente, caracterizado porque tiene una vida media en humanos de más de 10 horas.

23. Un método que comprende administrar oralmente a un individuo una dosis terapéuticamente efectiva de un antagonista opioide que actúa periféricamente, caracterizado porque induce un movimiento intestinal en un individuo que recibe terapia opioide y que sufre de estreñimiento inducido por opioides sin inhibición significativa del efecto analgésico central de opioide en el individuo.

24. Un método caracterizado porque comprende administrar oralmente a un individuo una dosis terapéuticamente eficaz de un antagonista opioide que actúa periféricamente, donde el antagonista opioide que actúa periféricamente alcanza su Cmax en el individuo dentro de tres horas de la administración.

25. Un método caracterizado porque comprende administrar oralmente a un individuo una dosis terapéuticamente eficaz de un antagonista opioide que actúa periféricamente, donde el antagonista opioide proporciona un área bajo la curva desde 0 hasta 12 horas después de la administración en el intervalo de 140 horas x ng/ml hasta 1300 horas x ng/ml .