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JP2587903B2 - 置換ピペリジンの製造 - Google Patents

置換ピペリジンの製造

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JP2587903B2
JP2587903B2 JP5510148A JP51014893A JP2587903B2 JP 2587903 B2 JP2587903 B2 JP 2587903B2 JP 5510148 A JP5510148 A JP 5510148A JP 51014893 A JP51014893 A JP 51014893A JP 2587903 B2 JP2587903 B2 JP 2587903B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本出願は、1991年11月27日出願米国特許出願第07/80
0,667号の継続出願である。
本発明は、置換ピペリジン及び関連化合物の製造及び
分割、並びに該方法に使用される新規の中間体に係わ
る。
本発明の方法によって製造され得る置換ピペリジン及
び関連化合物はサブスタンスＰレセプターアンタゴニス
トであり、従って、サブスタンスＰ過剰に基づく疾患を
治療する上で有効である。
サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニンファミリー
に属する天然ウンデカペプチドであって、タキキニンフ
ァミリーは、平滑筋組織における速攻的刺激作用の故に
その名がある。特にサブスタンスＰは、（最初は腸から
単離された）哺乳動物において産生される薬理的に活性
なニューロペプチド（neuropeptide）であり、D.F.Vebe
rらによって米国特許第4,680,283号に示された固有のア
ミノ酸配列を有する。多数の疾患の病態生理におけるサ
ブスタンスＰ及び他のタキキニン類の広範な関与が当分
野において詳細に示されている。例えば、サブスタンス
Ｐは痛みまたは偏頭痛の伝達〔B.E.B.Sandbergら，Jour
nal of Medicinal Chemistry,Vol.25,p.1009（1982）参
照〕、並びに、不安及び精神分裂症のごとき中枢神経系
障害、それぞれ喘息及び慢性関節リウマチのごとき呼吸
及び炎症疾患、結合組織炎のごときリウマチ性疾患、及
び、潰瘍性大腸炎やクローン病のごとき胃腸管障害及び
GI管疾患〔D.Regoli,“Trends in Cluster Headache",
F.Sicuteriら編,Elsevier Scientific Publishers,Amst
erdam,1987,pp.85〜95参照〕に関与することが示されて
いる。
本発明の方法によって製造され得る置換ピペリジン及
び関連化合物は本出願と同じ名義人の1990年１月４日出
願PCT特許出願PCT/US 90/00116号（特開平４−103570）
において特許請求されている。
発明の要約 本発明は、式： 〔式中、R1は、インダニル、フェニル及びナフチルから
選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル及び
キノリルから選択されるヘテロアリール；並びに、３〜
７個の炭素原子を有し、このうち１つの炭素原子は窒
素、酸素または硫黄で任意に置換されていてもよいシク
ロアルキルであり；ここで、前記アリール及びヘテロア
リール基の各々は１つ以上の置換基で任意に置換されて
いてもよく、また前記（C3〜C7）シクロアルキルは１つ
または２つの置換基で任意に置換されていてもよく、前
記置換基は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニ
ル、ヒドロキシル、（C1〜C6）アルキルアミノ、 （C1〜C6）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置
換された（C1〜C10）アルコキシ、及び１〜３個のフッ
素原子で任意に置換された（C1〜C10）アルキルから独
立に選択され、更に、前記アミノ及び（C1〜C6）アルキ
ルアミノ基の窒素原子は適当な保護基で任意に保護され
ていてもよく；R2は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨー
ド、１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（C1〜C
10）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素原子で任意に置
換された（C1〜C10）アルキルから独立に選択された１
〜３個の置換基で任意に置換された、チエニル、ベンズ
ヒドリル、ナフチルまたはフェニルである〕 の化合物を製造する方法であって、 （ａ）式： 〔式中、R2は前記定義の通りである〕 の化合物を、（ｉ）式 〔ここでR1は前記定義の通りであり、Ｘは離脱基（例え
ばクロロ、ブロモ、ヨードまたはイミダゾール）であ
る〕の化合物と反応させ、次いで得られたアミドを還元
剤を用いて処理するか、（ii）式R1CHO〔ここでR1は前
記定義の通りである〕の化合物と還元剤の存在下に反応
させるか、または（iii）式R1CH2X〔ここでR1は前記定
義の通りであり、Ｘは離脱基（例えばクロロ、ブロモ、
ヨード、メシラートまたはトシラート）である〕の化合
物と反応させ、式： 〔式中、R1及びR2は前記定義の通りである〕の化合物を
生成し；（ｂ）このように形成された式IIの化合物を還
元することからなる方法に係わる。
式Ｉの化合物はキラル中心を有しており、従って種々
の鏡像異性体形態で存在する。上述の式Ｉはかかる化合
物の全ての光学異性体及びその混合物を含む。
本発明は更に、上述の式Ｉ（ここでR1及びR2は前記定
義の通りである〕の化合物を製造する方法であって、上
述の式IV〔ここでR2は前記定義の通りである〕の化合物
を式R1CHO〔ここでＲは前記定義の通りである〕の化合
物と、脱水剤の存在下または生成される水を共沸除去す
るよう設計された装置を使用して反応させ、式： 〔式中、R1及びR2は前記定義の通りである〕 のイミンを生成し、次いで該イミンを水素を用いて還元
して式Ｉの化合物を直接形成するか、またはイミンを還
元剤と反応させて上述の式II〔ここでR1及びR2は前記定
義の通りである〕の化合物を形成し、次いで式IIの化合
物を還元剤と反応させて式Ｉの化合物を形成することか
らなる方法にも係わる。
本発明は更に、上述の式II〔ここでR1は前記定義の通
りである〕の化合物を製造する方法であって、（ａ）
式： 〔式中、Ｑは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモまたは
ヨードである〕 の化合物を、（ｉ）式 〔ここでR1は前記定義の通りであり、Ｘは離脱基（例え
ばクロロ、ブロモ、ヨードまたはイミダゾール）であ
る〕の化合物と反応させ、次いで得られたアミドを還元
剤を用いて処理するか、（ii）式R1CHO〔ここでR1は前
記定義の通りである〕の化合物と還元剤の存在下に反応
させるか、または（iii）式R1CH2X〔ここでR1は前記定
義の通りであり、Ｘは離脱基（例えばクロロ、ブロモ、
ヨード、メシラートまたはトシラート）である〕の化合
物と反応させ、式： 〔式中、R1及びＱは前記定義の通りである〕の化合物を
生成し；（ｂ）このように形成された式IIIの化合物
を、（R2）−ハロゲン〔ここでR2は前記定義の通りであ
り、ハロゲンは塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表わ
す〕と遷移金属触媒の存在下に反応させるか、またはR2
含有有機金属化合物、例えば（R2）−マグネシウムハロ
ゲン化物もしくは（R2）−リチウム〔ここでR2は前記定
義の通りであり、ハロゲン化物は塩化物、フッ化物、臭
化物またはヨウ化物を表わす〕と反応させることからな
る方法に係わる。
本発明は更に、上述の式Ｖ〔ここでＱは前記定義の通
りである〕の化合物を上述の式II〔ここでR1は前記定義
の通りである〕の化合物に変換する方法であって、
（ａ）（ｉ）式 〔ここでR1は前記定義の通りであり、Ｘは離脱基（例え
ばクロロ、ブロモ、ヨードまたはイミダゾール）であ
る〕の化合物と反応させ、次いで得られたアミドを還元
剤を用いて処理するか、（ii）式R1CHO〔ここでR1は前
記定義の通りである〕の化合物と還元剤の存在下に反応
させるか、または（iii）式R1CH2X〔ここでR1は前記定
義の通りであり、Ｘは離脱基（例えばクロロ、ブロモ、
ヨード、メシラートまたはトシラート）である〕の化合
物と反応させることにより、−CH2R1〔ここでR1は前記
定義の通りである〕をアミノ基に付加し； （ｂ）（R2）−臭化マグネシウムもしくは（R2）−リチ
ウムのごときR2含有有機金属化合物または（R2）−ハロ
ゲン〔ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素またはヨウ
素を表わす〕と反応させることにより、ＱをR2で置換す
るか；或いは、前記反応ステップ（ａ）及び（ｂ）を逆
の順番で実施する方法にも係わる。
本発明は更に、上述の式Ｉ〔ここでR1及びR2は前記定
義の通りである〕の化合物を製造する方法であって、上
述の式III〔ここでR1及びＱは前記定義の通りである〕
の化合物を、R2−ハロゲン〔ここでR2は前記定義の通り
であり、ハロゲンは塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を
表わす〕と遷移金属触媒の存在下に反応させるか、また
はR2含有有機金属化合物、例えば（R2）−臭化マグネシ
ウムもしくは（R2）−リチウム〔ここでR2は前記定義の
通りである〕と反応させ、上述の式II〔ここでR1及びR2
は前記定義の通りである〕の化合物を生成し、次いで、
このように形成された式IIの化合物を還元することから
なる方法にも係わる。
本発明は更に、上述した絶対立体化学構造を有する、
R1が２−メトキシフェニルであり、R2がフェニルである
式Ｉの化合物の鏡像異性体を製造する方法であって、か
かる化合物のラセミ混合物を（Ｒ）−（−）マンデル酸
と適当な有機反応不活性溶剤中で反応させ、濾過によっ
て溶剤を除去し、得られた塩を適当な塩基を用いて処理
することからなる方法にも係わる。
本発明は更に、上述した絶対立体化学構造を有する、
R1が５−トリフルオロメトキシ−２−メトキシフェニル
であり、R2がフェニルである式Ｉの化合物の鏡像異性体
を製造する方法であって、かかる化合物のラセミ混合物
を（Ｓ）−（＋）マンデル酸と適当な反応不活性溶剤中
で反応させ、濾過によって溶剤を除去し、得られた塩を
適当な塩基を用いて処理することからなる方法にも係わ
る。
本発明は更に、式： 〔式中、R1は前記定義の通りであり、ＺはR2またはＱ
（ここでR2及びＱは前記定義の通りである）である〕を
有する化合物にも係わる。
発明の詳細 本発明の方法及び生成物を以下の反応図式において説
明する。但し、特に記載のない限り以下の反応図式及び
説明において、式Ｉ、II、III、IV及びＶ、並びに置換
基R1、R2、R3、Ｑ、Ｘ及びハロゲンは前記定義の通りで
ある。
式IVの化合物を式R1CHOの化合物と反応させて式IIの
化合物を生成するには、通常は、シアノホウ水素化ナト
リウム、ナトリウムトリアセトオキシボロヒドリド、ホ
ウ水素化ナトリウム、水素と金属触媒、亜鉛と塩酸、ま
たはギ酸のごとき還元剤の存在下に約−60℃〜約50℃の
温度で実施する。この反応に適した反応不活性溶剤とし
ては、低級アルコール（例えばメタノール、エタノール
及びイソプロパノール）、酢酸及びテトラヒドロフラン
（THF）が挙げられる。溶剤は酢酸であり、温度は約25
℃であり、還元剤はナトリウムトリアセトオキシボロヒ
ドリドであるのが好ましい。
或いは、式IVの化合物と式R1CHOの化合物の反応は、
脱水剤の存在下または生成される水を共沸除去するよう
に設計された装置を使用して実施し、式： のイミンを生成し、次いでこれを上述のごとき還元剤、
好ましくはナトリウムトリアセトオキシボロヒドリド
と、おおよそ室温で反応させてもよい。イミンの製造は
一般に、ベンゼン、キシレンまたはトルエンのごとき反
応不活性溶剤中、好ましくはトルエン中で、約25℃〜約
110℃、好ましくはおおよそ溶剤の還流温度で実施す
る。適当な脱水剤／溶剤系としては、四塩化チタン／ジ
クロロメタン及びモレキュラーシーブ/THFが挙げられる
が、四塩化チタン／ジクロロメタンが好ましい。
式IVの化合物と式R1CH2Xの化合物の反応は、通常は、
ジクロロメタンまたはTHFのごとき反応不活性溶剤、好
ましくはジクロロメタン中で、約０℃〜約60℃、好まし
くは約25℃の温度で実施する。
式IVの化合物と式 の化合物の反応は、通常は、テトラヒドロフラン（TH
F）またはジクロロメタンのごとき不活性溶剤中で約−2
0℃〜約60℃で、好ましくはジクロロメタン中で約25℃
で実施する。得られたアミドの還元は、エチルエーテル
またはTHFのごとき不活性溶剤中でボランジメチルスル
フィド錯体、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化
ジイソブチルアルミニウムのごとき還元剤を用いて処理
することにより実施する。反応温度は約０℃からおおよ
そ溶剤の還流温度までの範囲とし得る。約60℃のTHF中
でボランジメチルスルフィド錯体を使用して還元を実施
するのが好ましい。
式IIのピリジンを還元して式Ｉの対応ピペリジンを形
成するには、一般に、アルコール中のナトリウム、水素
化リチウムアルミニウム／三塩化アルミニウム、電解還
元、または金属触媒の存在下の水素のいずれかを使用し
て行なう。ナトリウムによる還元は一般に沸騰アルコー
ル、好ましくはブタノール中で、約20℃から溶剤の還流
温度、好ましくは約120℃で行われる。水素化リチウム
アルミニウム／三塩化アルミニウムによる還元は通常は
エーテル、THFまたはジメトキシエタン、好ましくはエ
ーテル中で、約25℃〜約100℃、好ましくはおおよそ室
温で実施する。電解還元は、好ましくは室温で行なう
が、約10℃〜約60℃の温度も適している。
金属触媒存在下の水素化は好ましい還元方法である。
適当な水素化触媒としてはパラジウム、白金、ニッケル
及びロジウムが挙げられる。好ましい水素化触媒は炭素
上の白金である。反応温度は約10℃〜約50℃とし得る
が、好ましいのは約25℃である。水素化は一般に約1.5
〜約４気圧、好ましくは約3.0気圧で実施する。
式Ｖの化合物を式R1CHOの化合物と反応させて式IIIの
化合物を形成するには、通常は、シアノホウ水素化ナト
リウム、ナトリウムトリアセトオキシボロヒドリド、水
素と金属触媒、亜鉛と塩酸、またはギ酸といった還元剤
の存在下に、約−60℃〜約50℃の温度で実施する。この
反応に適した反応不活性溶剤としては低級アルコール
（例えばメタノール、エタノール及びイソプロパノー
ル）、酢酸及びテトラヒドロフランが挙げられる。好ま
しい溶剤は酢酸であり、好ましい温度は約25℃である。
ナトリウムトリアセトオキシボロヒドリドは好ましい還
元剤である。
式IIIの対応化合物から式IIの化合物を製造するに
は、上述したように、適当な式IIIの化合物を、（R2）
−ハロゲンと遷移金属触媒の存在下に反応させるか、ま
たはR2含有有機金属化合物と反応させることにより実施
する。R2含有有機金属化合物を使用する反応において
は、遷移金属触媒は任意である。適当なR2含有有機化合
物の例としては（R2）−臭化マグネシウム及び（R2）−
リチウムが挙げられる。この反応は、通常は、反応不活
性溶剤中でニッケル、銅またはパラジウムのごとき触媒
の存在下に、約０℃〜約60℃、好ましくは約25℃で実施
する。使用し得る反応不活性溶剤の例としてはTHF、エ
ーテル及びトルエンが挙げられる。好ましい溶剤はTHF
であり、好ましい触媒は［1,2−ビス−（ジフェニルホ
スフィノ）エタン］ニッケル（II）クロリドである。
R1が２−メトキシフェニルであり、R2がフェニルであ
る式Ｉの化合物のラセミ混合物を分割してかかる化合物
の（＋）鏡像異性体を製造するには、一般に、メタノー
ル、エタノール、またはイソプロパノール、好ましくは
イソプロパノールを有機反応不活性溶剤として使用して
実施する。式Ｉの化合物のラセミ混合物と（Ｒ）−
（−）マンデル酸とをイソプロパノール中で結合し、混
合液を撹拌し、光学的に精製されたマンデル酸塩沈殿物
を形成することにより分離を行なう。次いで、この光学
的に精製された沈殿物をイソプロパノールから２回再結
晶させ、再結晶した沈殿物を、ジクロロメタンと水性塩
基、例えば水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは
重炭酸カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムとの間で
分配するか、または塩のアルコール溶液を塩基性イオン
交換樹脂と共に撹拌することにより、光学的に純粋な式
Ｉの化合物の遊離塩基に変換する。次いで、塩化メチレ
ン中に溶解した遊離塩基を対応塩酸塩に変換することが
できる。マンデル酸塩の単離は約０℃〜約40℃の温度で
実施し得るが、約25℃が好ましい。
R1が５−トリフルオロメトキシ−２−メトキシフェニ
ルであり、R2がフェニルである式Ｉの化合物のラセミ混
合物を分割してかかる化合物の（＋）鏡像異性体を製造
するには、一般に、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素
またはイソプロピルエーテル、好ましくはイソプロピル
エーテルを有機反応不活性溶剤として使用して実施す
る。分割は、式Ｉの化合物のラセミ混合物と（Ｓ）−
（＋）−マンデル酸とをイソプロピルエーテル中で結合
し、混合液を撹拌し、光学的に精製されたマンデル酸塩
沈殿物を形成することにより実施するのが好ましい。次
いで、この光学的に精製された沈殿物をイソプロピルエ
ーテルから２回再結晶させ、次いで好ましくは、再結晶
した沈殿物を、ジクロロメタンと水性塩基、例えば水酸
化ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウ
ム、好ましくは水酸化ナトリウムとの間で分配するか、
または塩のアルコール溶液を塩基性イオン交換樹脂と共
に撹拌することにより、光学的に純粋な式Ｉの化合物の
遊離塩に変換する。次いで、塩化メチレン中に溶解した
遊離塩基を対応塩酸塩に変換することができる。マンデ
ル酸塩の単離は約０℃〜約40℃の温度で実施し得るが、
約25℃が好ましい。
式Ｉの化合物は、塩酸塩として製造及び単離し、遊離
塩基形態に戻し、次いで上述のごとく（Ｒ）−（−）マ
ンデル酸と混合することにより分割し得る。この方法は
実施例1C及び４に例示する。或いは式Ｉの化合物は、対
応する式IIの化合物を上述のごとく還元することにより
製造し、（Ｒ）−（−）−マンデル酸と混合することに
より上述のごとく直接分割し得る。この方法は実施例８
に例示する。
式Ｉの化合物を酸化して式IIの対応化合物を製造する
には、一般に、酸化剤として木炭上のパラジウム、白金
またはニッケルを使用し、溶剤としてキシレン、ベンゼ
ンまたはトルエンを使用して実施される。木炭上のパラ
ジウム及びキシレンが好ましい。この反応は約50℃〜約
150℃、好ましくは約100℃の温度で実施し得る。
上述の反応の各々において、特に記載のない限り圧力
は臨界的ではない。約0.5気圧〜約5.0気圧の圧力が一般
に容認可能であり、周囲圧力、即ち約１気圧は便宜的で
あるので好ましい。
以下、実施例によって本発明の方法及び化合物を説明
するが、これらは本発明の範囲を制限するものではな
い。
実施例１ シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェ
ニルピペリジン A.2−クロロ−３−（２−メトキシベンジルアミノ）ピ
リジン 撹拌装置、温度計、添加漏斗、及び窒素送込口を備え
た5L三首丸底フラスコに、1.6Lの酢酸、80.0g（0.62mo
l）の３−アミノ−２−クロロピリジンを加えた。溶解
するために混合物を25℃で約10分間撹拌した。得られた
溶液に105.9g（119.3ml/0.78mol/1.25当量）のｏ−アニ
スアルデヒド（２−メトキシベンズアルデヒド）を添加
し、25℃で10分間撹拌すると黄色溶液が得られた。263.
7g（1.24mol,2.0当量）のナトリウムトリアセトオキシ
ボロヒドリドを、温度を20℃に維持しつつ30分間かけて
少しずつ加えた。混合物を12〜18時間撹拌し、半固体に
なるまで濃縮し、それを、塩化メチレンと水（それぞれ
800ml）との間で分配した。冷却することにより温度を2
5〜30℃に維持しながら、700mlの25％水酸化ナトリウム
溶液を用いてpHを9.5に調整した。層を分離させ、水性
層を塩化メチレンで洗浄し（３×各々300ml）、塩化メ
チレン層を合わせた。有機層を300mlの飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて30
分間脱水した。硫酸マグネシウムを濾過によって除去
し、塩化メチレン濾液を蒸発させ、酢酸エチルで置き換
え、オフホワイト色の粘着性物質を残した（174g）。生
成物を０〜５℃の新鮮な酢酸エチル120ml中で1.5時間か
けて再度スラリー化し、濾過し、冷たい酢酸エチルで洗
浄し、乾燥し、133.2g（86.1％）の表題化合物を得た。
融点121〜125℃。1H NMR（CDCl3）δ7.70（dd,1H,J＝1H
z,2Hz）,7.25（m,2H）,7.05（m,1H）,6.90（m,3H）,4.9
5（t,1H）,4.40（d,2H,J＝６）,3.85（s,3H）。
B.3−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル
ピリジン 撹拌装置、温度計、添加漏斗、及び窒素送込口を備え
た22L三首丸底フラスコに、3.84Lのテトラヒドロフラ
ン、91.6g（0.17mol）のビス（ジフェニルホスフィノ）
エタンニッケル（II）クロリド及び96g（0.39mol）の２
−クロロ−３−（２−メトキシベンジルアミノ）ピリジ
ンを加えた。オレンジ色のスラリーを25℃で約30分間撹
拌した。臭化フェニルマグネシウム（エーテル中3M,23
1.6ml,0.69mol）を４時間かけて加え、得られた黒色ス
ラリーを25℃で22時間撹拌した。この間、薄層クロマト
グラフィー分析によって反応をモニターし、更に全部で
86ml（0.26mol）の臭化フェニルマグネシウム溶液を系
に加えた。反応混合物を10℃に冷却し、3.84Lの20％塩
酸水溶液を用い、30分間かけて反応を停止させた。酢酸
エチル（3.84L）を加え、反応混合物を更に10分間撹拌
した。層を分離させ、有機層を4Lの25％塩酸水溶液で洗
浄した。水性層のpHを1.6Lの50％水酸化ナトリウム水溶
液を用いて0.98から11.6に調整した。珪藻土（Celite
（登録商標））（1kg）及び7Lの酢酸エチルを加えた。
混合物を15分間撹拌し、珪藻土（Celite（登録商標））
で濾過し、ケークを約1Lの酢酸エチルで洗浄した。層を
分離させ、水性層を2Lの酢酸エチルで２回洗浄し、有機
層を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。濾過に
よって脱水剤を除去し、ケークを酢酸エチルで洗浄し、
濾液を容積約2Lになるまで真空濃縮した。この溶液を51
0gのシリカゲルを用いて20〜25℃で30分間処理し、濾過
し、シリカゲルを2Lの酢酸エチルで２回洗浄した。濾液
を黄色スラリーになるまで真空濃縮し、1Lのイソプロパ
ノールで置き換え、終容積約275mlとした。スラリーを
０〜５℃で30分かけて粒子形成させ（granulated）、濾
過し、冷たいイソプロパノールで洗浄し、乾燥し、83.8
g（74.8g）の粗物質（融点122〜125℃）を得た。この物
質の一部（48.3g）をクロマトグラフィーによって精製
し、黄色固体の表題化合物38.6gを得た。融点124〜128
℃。この化合物のスペクトルデータは実施例４のステッ
プ１で記録されたデータと一致する。
C.シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フ
ェニルピペリジン塩酸塩 ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル
ピリジン（34.5g,0.119mol）を、2Lパー（Parr）ボトル
に入れた0.8Lの酢酸中に溶解した。この溶液に7.3g（0.
032mol）の酸化白金を加え、次いで触媒を含んでいた容
器を0.2Lの酢酸で濯ぎ、濯ぎ液をボトルに加えた。混合
物をパー装置上に置き、9.5時間水素化した（20〜60p.
s.i.H2）。酸化白金（3.6g,0.016mol）を更に加え、反
応物質を同じ圧力範囲で更に13時間水素化した。更に1g
（0.004mol）の酸化白金を加え、混合物を２時間水素化
した。反応混合物を0.4Lの2Bエタノールで希釈し、Celi
te（登録商標）で濾過し、オイル状になるまで真空濃縮
した。このオイルを0.6Lの塩化メチレン中に溶解し、0.
8Lの1N水酸化ナトリウムを加えてpHを10にした。層を分
離させ、水性層を塩化メチレンで洗浄した（２×各々0.
2L）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて脱水
し、オイル状になるまで濃縮した。このオイルを40mlの
2Bエタノール中に溶解し、60mlの塩化水素飽和2Bエタノ
ールを加えた。白色固体が沈殿し、スラリーを０〜５℃
に冷却し、２時間撹拌した。濾過によって固体を単離
し、45℃で12〜18時間真空乾燥し、30.6g（69.6％）の
シス−ピペリジン塩酸塩を得た。融点223〜226℃。1 H NMR（DMSO）δ1.8〜1.85（d,1H）,2.1〜2.4（m,3
H）,3.18（m,1H）,3.4〜3.6（m,5H）,3.7（s,3H）,3.8
〜3.9（d,1H）,4.05（s,1H）,6.9〜7.0（m,2H）,7.3〜
7.4（m,2H）,7.45〜7.55（m,3H）,7.75（d,2H）。
実施例２ シス−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ
ベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン塩酸塩 A.2−クロロ−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロ
メトキシベンジルアミノ）ピリジン 撹拌装置、温度計、添加漏斗、及び窒素送込口を備え
た75ml三首丸底フラスコに、29mlの酢酸及び1.45g（11.
3mmol）の３−アミノ−２−クロロピリジンを添加し
た。溶解するために混合物を25℃で５分間撹拌した。得
られた溶液に3.10g（14.1mmol/1.25当量）の２−メトキ
シ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを加え
た。ナトリウムトリアセトオキシボロヒドリド（4.79g,
22.6mmol,2.0当量）を、温度を25℃以下に維持しつつ少
しずつ加えた。反応混合物を25℃で22時間撹拌してか
ら、更に0.5gのナトリウムトリアセトオキシボロヒドリ
ドを加えた。更に１時間15分撹拌してから、反応混合物
を12.5mlになるまで真空濃縮し、それぞれ26mlの塩化メ
チレン及び水の間で分配した。冷却することにより温度
を25〜30℃に維持しながら、25％水酸化ナトリウム溶液
を用いてpHを9.5に調整した。層を分離させ、水性層を1
4.5mlの塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレン層を合
わせ、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。硫酸マグネ
シウムを濾過によって除去し、塩化メチレン濾液を蒸発
させ、酢酸エチルで置き換えると、黄色オイル状となっ
た（3.49g/収率92.8重量％）。生成物の構造を高分解能
NMR及びGC/MSによって確認した。1H NMR（CDCl3）7.70
（dd,1H）,7.09（bs,1H）,7.02（m,2H）,6.85（m,2H）,
4.95（t,1H）,4.36（d,2H）,3.88（s,3H）。
B.3−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベン
ジルアミノ）−２−フェニルピリジン 撹拌装置、温度計、添加漏斗、及び窒素送込口を備え
た250ml三首丸底フラスコに、98.1mlのテトラヒドロフ
ラン、3.27g（9.83mmol）の２−クロロ−３−（２−メ
トキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）ピ
リジン及び1.93g（2.95mmol）のビス（トリフェニルホ
スフィノ）ニッケル（II）クロリドを添加した。黒色反
応混合物を25℃で40分間撹拌した。臭化フェニルマグネ
シウム（1M/THF,38.4ml,38.4mmol）を25分間かけて加
え、得られた黒色スラリーを25℃で２時間撹拌した。こ
の間、薄層クロマトグラフィー分析によって反応をモニ
ターした。反応混合物を４℃に冷却し、5.89mlの酢酸を
用いて反応を停止した。反応混合物を容積が小さくなる
まで真空濃縮し、それぞれ100mlのトルエン及び水の間
で分配した。有機層を水で数回洗浄し、オイル状になる
まで濃縮した。このオイルをカラムクロマトグラフィー
によって精製し、1.88g（51.1％）の所望の物質（オイ
ル状）を得た。この化合物の構造を高分解能NMRに基づ
いて確認した。1H NMR（CDCl3）8.05（d,1H）,7.63（d,
2H）,7.45（m,3H）,7.12（bs,1H）,7.08（m,2H）,6.93
（dd,1H）,6.85（d,1H）,4.71（t,1H）,4.26（d,2H）,
3.78（s,3H）。
C.シス−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキ
シベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 250mlのパーボトルに、5.1gの５％Pt/C、85mlの1.0M
HCl/CH3OH及び1.7gの３−（２−メトキシ−５−トリフ
ルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピリジ
ンを添加した。反応混合物を46〜50psi水素及び周囲温
度で9.5時間水素化した。反応混合物をCelite（登録商
標）で濾過した後、ケークをメタノールで洗浄し、濾液
を白色固体になるまで濃縮した。この物質を周囲温度の
アセトニトリル中で再パルプ化し、濾過し、乾燥し、0.
52g（25.2％）の白色物質を得た。高分解能NMRによって
この物質を同定した。
実施例３ （＋）−シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−
２−フェニルピペリジン塩酸塩 丸底フラスコに、7.6gの（±）−シス−３−）２−メ
トキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン及び
30mlのメタノールを入れた。この溶液に、30mlのメタノ
ール中の3.9g（100mol％）の（Ｒ）−（−）−マンデル
酸を加えた。回転蒸発器を用いて混合液を濃縮し、残留
物を約200mlのエーテルを用いて粉砕した。得られた白
色固体（10.4g）を吸引濾過によって回収した。この固
体の一部（4g）を384mlのイソプロピルアルコールから
再結晶させた。混合物を撹拌しながら一晩で室温まで冷
まし、得られた固体を吸引濾過によって回収し、100ml
のエーテルで濯ぎ、2.0gの白色固体を得た。［α］D＝
＋6.6°（MeOH,c＝0.48）。この固体の一部（1.9g）を4
00mlのイソプロパノールから再結晶させ、混合物を撹拌
しながら一晩で室温まで冷ました。得られた固体を吸引
濾過によって回収し、80mlのエーテルで濯ぎ、1.6gの白
色固体を得た。［α］D＝＋7.4°（MeOH,c＝0.50）。こ
の物質の一部（1.5g）を、150mlのジクロロメタン及び1
50mlの1M水酸化ナトリウム水溶液の間で分配し、層を分
離させ、水性相を50mlのジクロロメタンで抽出した。合
わせた有機フラクションを脱水し（Na2SO4）、回転蒸発
器を用いて濃縮し、透明オイル状の（＋）−シス−３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペ
リジン1.0gを得た。このオイルを5mlの塩化メチレン中
に溶解した。この溶液に、塩化水素飽和エーテルを加え
た。得られた混合物を濾過し、白色固体の鏡像異性体に
均一の（＋）−シス−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩1.2gを得た。
［α］D＝＋79.5°（MeOH,c＝0.98）。
実施例４ シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェ
ニルピペリジン 1.窒素雰囲気下で、丸底フラスコに、500mg（2.9mmol）
の２−フェニル−３−アミノピリジン、10mlのメタノー
ル及び1gの3Aモレキュラーシーブを入れた。塩化水素を
飽和させたメタノールを使用して系のpHを約4.5に調整
し、190mg（2.9mmol）のシアノホウ水素化ナトリウムを
系に加えた。系のpHを4.5に調整し、474mg（3.5mmol）
の２−メトキシベンズアルデヒドを加え、混合物を室温
で一晩撹拌した。混合物をCelite（登録商標）で濾過
し、濾液を濃縮した。残留物を塩化メチレン及び飽和重
炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、層を分離させ、水
性層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機フラ
クションを脱水し（Na2SO4）、回転蒸発器を用いて濃縮
した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗
物質を精製し、475mgの３−（２−メトキシベンジルア
ミノ）−２−フェニルピペリジンを得た。融点128〜129
℃。
1H NMR（CDCl3）δ7.60（d,1H,J＝6Hz）,7.57（d,2H,
J＝6Hz）,7.42（t,2H,J＝6Hz）,7.42（t,2H,J＝6Hz）,
7.32（m,1H）,7.19（m,2H）,7.00（m,1H）,6.92（d,1H,
J＝7Hz）,6.83（m,2H）,4.26（d,2H,J＝6Hz）,3.75（s,
3H）。質量スペクトルm/z290（親）。C19H18N2O・1.85H
Clに対する計算値:C,63.76;H,5.58;N,7.83。測定値:C,6
3.63;H,5.38;N,7.50。
2.3−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニ
ルピリジン（25mg）を3mlの酢酸中に溶解した。この溶
液に、3mgの酸化白金を加え、混合物をパー装置（35〜4
0p.s.i.H2）上に約2.5時間置いた。この間、系に触媒を
2.5mgずつ更に３回加えた。エタノールで十分に濯いで
おいたCelite（登録商標）で混合物を濾過し、濾液を回
転蒸発器を用いて濃縮した。残留物を塩化メチレン及び
飽和重炭酸ナトリウムの間で分配し、層を分離させ、水
性相を塩化メチレンを用いて３回抽出した。合わせた有
機フラクションを脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、
微量の３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェ
ニルピリジンと、微量の、２−フェニル置換基が還元さ
れてシクロヘキシル部分となった物質とが混入した表題
化合物15mgを得た。このように製造した物質は、実施例
1Cの表題化合物の遊離塩基と同一のスペクトル特性を有
する。
実施例５ （＋）−シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−
２−フェニルピペリジン塩酸塩 22L三首丸底フラスコに撹拌装置、温度計及び添加漏
斗を取り付けた。塩化メチレン（5.8L）及び125.5g（0.
326mol）の（±）−シス−３−（２−メトキシベンジル
アミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩を加え、混合
物を20〜25℃で15分間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶
液（2L,1N）を30分間かけて加え、反応混合物を更に30
分間撹拌し、pH12.25とした。層を分離させ、水性層を2
Lの塩化メチレンで２回洗浄し、有機層を合わせ、4Lの
水で洗浄した。有機層を150gの硫酸ナトリウムで30分間
脱水し、濾過によって脱水剤を除去し、塩化メチレンで
洗浄した。濾液を大気圧下に濃縮し、1Lのイソプロパノ
ールで置き換え、約90gのオイルを得た（93.3％）。オ
イル状遊離塩基を12.6Lのイソプロパノール中に溶解
し、47.1g（0.310mol）の（Ｒ）−（−）−マンデル酸
を加え、撹拌し、淡黄色溶液を得た。溶液を還流加熱
し、容積5.5Lになるまで濃縮し、白色スラリーを得た。
スラリーを80℃に加熱し、12〜18時間かけてゆっくり冷
まし、粒子形成させた。反応混合物を濾過し、白色固体
を100mlイソプロピルエーテルで洗浄し、50℃で３時間
真空乾燥した。単離されたマンデル酸塩の重量は57.4g
（84.3％）であり、融点は180〜187℃であった。濾液を
1Lになるまで真空濃縮し、得られた固体（0.6g）を濾過
によって単離した。第１及び第２産物（crops）の比旋
光度はそれぞれ＋5.63°（MeOH,c＝0.64）及び＋5.65°
（MeOH,c＝0.76）であった。
12L三首丸底フラスコに撹拌装置、凝縮器及び温度計
を取り付けた。濾過後のイソプロパノール（5.6L）及び
58gのマンデル酸塩を加え、混合液を30分間還流加熱
（約80℃）した。反応混合液をゆっくり冷ますと、50℃
で固体が沈殿し始めた。５時間撹拌した後、温度は20〜
25℃であった。次いで固体を濾過によって単離し、イソ
プロパノール及びイソプロピルエーテルで洗浄した。固
体を50℃で12〜18時間真空乾燥し、54.7gの物質を得
た。この物質の比旋光度は＋6.82°（MeOH,c＝0.60）で
あった。単離した物質（52.7g）を同じ方法を使用して
再び再結晶させた。50gの乾燥固体を単離し、比旋光度
は＋6.7°（MeOH,c＝0.78）であった。
12L三首丸底フラスコに撹拌装置を取り付けた。この
系に、4.9Lの塩化メチレン、49.3gのマンデル酸塩、4.9
Lの1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を20〜25
℃で15分間撹拌した。層を分離させ、水性層を750mlの
塩化メチレンで２回洗浄した。これらの抽出物を有機層
と合わせ、2Lの水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
で脱水し、大気圧下に濃縮し、2Bエタノールで置き換え
てオイル状にした。220mlの2Bエタノールを32gの塩化水
素ガスで処理し、得られた溶液150mlを、220mlの2Bエタ
ノール中に溶解した前記オイルに加えた。白色固体が沈
殿し、スラリーをまず20〜25℃で１時間撹拌し、次いで
０〜５℃で２時間撹拌した。濾過によって固体を単離
し、2Bエタノールで洗浄し、45〜50℃で12〜18時間乾燥
し、39.4gの物質を得た。この物質の比旋光度は＋79.63
°（MeOH,c＝0.70）であり、融点は267〜268℃であっ
た。鏡像異性体の分割収率は62.9％であった。
実施例６ ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピ
リジン シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フ
ェニルピペリジン（85g）のＲ−マンデル酸分割から得
た母液を1.5L塩化メチレンと1.5L 1N水酸化ナトリウム
水溶液との間で分配した。層を分離させ、水性層を0.5L
の塩化メチレンで２回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸
マグネシウムで脱水し、濾過し、硫酸マグネシウムケー
クを塩化メチレンで洗浄した。濾液を大気圧下にオイル
状になるまで濃縮し、更に真空下にポンプ吸引し、50g
のオイルを得た。この物質を0.5Lのキシレン及び50gの1
0％Pd/C（50％水浸潤）と合わせ、還流加熱した（106
℃）。反応混合物を3.5時間還流加熱し、20〜25℃に冷
却し、珪藻土（Celite（登録商標））で濾過した。ケー
クをキシレンで洗浄し、濾液を真空濃縮し、39.6gのオ
イルを得た。薄層クロマトグラフィーから、このオイル
は２つの主要成分を含んでおり、１つは所望の生成物と
同じＲ（溶質が移動した距離を移動層が移動した距離で
除算した値）を有することが判った。バッチ全体をクロ
マトグラフィーによって精製し、所望の物質を単離した
（400gの63〜200μシリカゲル，溶出液:3部ヘキサン/1
部 酢酸エチル）。溶出液を0.5Lずつのフラクションに
分けると、所望の物質はフラクション５〜９に回収され
た。合わせたフラクションを黄色固体になるまで真空濃
縮した（6.5g）。この物質を25mlの冷たいイソプロパノ
ールを用いて再パルプ化し、濾過し、冷たいイソプロパ
ノールで洗浄し、乾燥し、4.5gの所望の物質を得た。融
点123〜127℃。この物質は、実施例４のパート１の表題
化合物と同一のスペクトル特性を有した。
実施例７ ３−アミノ−２−フェニルピリジン 窒素雰囲気下で、均圧添加漏斗及び温度計を備えた三
首丸底フラスコに、12.2g（94.9mmol）の３−アミノ−
２−クロロピリジン及び1.05LのTHFを入れた。この系に
25.0g（47.3mmol）の［1,2−ビス−（ジフェニルホスフ
ィノ）エタン］ニッケル（II）クロリドを加え、オレン
ジ色のスラリーを室温で0.5時間撹拌した。この系に、
エーテル中に臭化フェニルマグネシウムを含む3M溶液40
ml（120mmol）を滴下して加え（反応混合物の温度は35
℃に上昇した）、混合物を２日間撹拌した。この間、更
に（100ml）3M臭化フェニルマグネシウムを系に加え
た。反応混合物を氷浴中で冷却し、300mlの1M塩酸水溶
液を系に加え、層を分離させ、有機層を1M塩酸水溶液を
用いて抽出した。塩酸抽出物を酢酸エチルで３回洗浄
し、固体水酸化ナトリウムを用いて塩基性にした。塩基
性溶液を、酢酸エチル及びCelite（商標）と一緒に0.5
時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで濯
ぎ、濾液の層を分離させた。水性層を酢酸エチルを用い
て抽出し、酢酸エチルフラクションをブラインで洗浄
し、脱水し（Na2SO4）、濃縮し（回転蒸発器）、11.4g
の褐色オイルを得た。粗物質を、シリカゲル上で4:1ヘ
キサン／酢酸エチルを溶出液として使用するフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによって精製し、固体の表題
化合物7.7g（収率48％）を得た；融点59〜62℃；〔文
献:62〜64℃、Can.J.Chem.38,2152（1960）〕。C11H10N
2に対する元素分析計算値:C,77.62;H,5.92;N,16.46。測
定値:C,77.30;H,5.99;N,16.57。
実施例８ ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピ
リジン 撹拌装置、温度計、添加漏斗及び窒素送込口を備えた
22L三首丸底フラスコに、6.3Lのテトラヒドロフラン（T
HF）、103g（0.16mol）のビス（トリフェニルホスフィ
ン）ニッケル（II）クロリド、及び157g（0.63mol）の
２−クロロ−３−（２−メトキシベンジルアミノ）ピリ
ジンを添加した。オレンジ色のスラリーを25℃で30分間
撹拌した。全部で555ml（1.7mol）の臭化フェニルマグ
ネシウムを4.5時間かけて加え、得られた黒色スラリー
を25℃で17.5時間撹拌した。反応混合物を18℃に冷却
し、190mlの酢酸を45分間かけてゆっくり添加した。反
応混合物を８℃に冷却し、この温度で2.5時間粒子形成
させた。暗色スラリーを濾過し、湿潤物質を乾燥し、18
2g（100％）の粗生成物を得た。
粗３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニ
ルピリジン（182g）を2.7Lトルエンと2.7L水との間で分
配した。媒質のpHは2.1であり、これを60mlの25％水酸
化ナトリウムを用いてpH12.0に調整した。二相混合物を
Celite（商標）で濾過し、ケークをトルエンで洗浄し
た。層を分離させ、水性層を910mlのトルエンで洗浄
し、有機層を合わせ、1Lの水で逆洗浄（backwash）し
た。トルエン層を各々25gのKBB Darco（商標）及び硫酸
マグネシウムを用いて30分間処理し、Celite（登録商
標）で濾過し、ケークをトルエンで洗浄した。濾液を容
積約200mlになるまで真空濃縮し、次いで200mlのイソプ
ロパノールで置き換えた。20〜25℃で12〜18時間撹拌し
た後、黄色スラリーを５℃に冷却し、30分間粒子形成さ
せ、濾過し、冷たいイソプロパノールで洗浄し、空気乾
燥し、92gの３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２
−フェニルピリジンを得た：融点126〜129℃。反応及び
精製全体の収率は50.3％であった。得られた物質は、実
施例３のステップ１で記録されたものと同一のスペクト
ル特性を示した。
実施例９ （2S,3S）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２
−フェニルピペリジンのＲ−マンデル酸塩 2.5Lパーボトルに、75gの５％Pt/C、625mlの1.5Mメタ
ノール性塩酸、及び、625mlの1.5Mメタノール性塩酸に2
5g（0.09mol）の３−（２−メトキシベンジルアミノ）
−２−フェニルピリジンを含む溶液を添加した。この系
を窒素で３回パージし、水素雰囲気（30〜60psi）下に
6.5時間置いた。反応混合液をCelite（登録商標）で濾
過し、ケークを600mlメタノール／水で洗浄し、20〜25
℃で12〜16時間、溶液状に維持した。この溶液を300ml
になるまで真空濃縮し、750mlの塩化メチレンを加え
た。200mlの25％水酸化ナトリウムを用いて混合物のpH
を10に調整した。層を分離させ、水性層を250mlの塩化
メチレンで洗浄し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウム
を用いて30分間脱水した。脱水剤を濾別した後、塩化メ
チレン濾液を大気圧下にオイル状になるまで濃縮し、イ
ソプロパノールで置き換えた。このオイルを718mlイソ
プロパノール中に溶解し、9.5g（0.06mol）のＲ−マン
デル酸を添加し、20〜25℃で12〜18時間撹拌した。白色
固体を濾過によって単離し、乾燥し、8.8g（45.5％）の
マンデル酸塩を得た。この物質の比旋光度は［α］D＝
1.93°（CH3OH,c＝0.76）であった。粗物質（8.6g）を
再結晶化によって精製した。654mlのイソプロパノール
と合わせた後、混合液を還流加熱し、20〜25℃に冷却
し、この温度で２時間撹拌し、濾過し、40℃で12〜18時
間乾燥し、7.7g（89.5％）の再結晶化物質を得た。比旋
光度は＋5.50° （ｃ＝0.7,MeOH）であった。1H NMR（DMSO/CD3OD）δ1.
5−1.75（m,2H）,1.9−2.1（m,2H）,2.85（s,1H）,2.95
（t,1H）,3.25（s,1H）,3.3（d,1H）,3.4（s,3H）,3.55
（d,1H）,4.15（s,4H）,4.3（s,1H）,4.55（s,1H）,6.8
−6.9（m,2H）,7.0−7.1（d,1H）,7.15−7.25（m,4H）,
7.3−7.5（m,7H）。
実施例10 シス−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン ステップＡにおける２−メトキシベンズアルデヒドを
３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドに代え、
実施例１の方法に従って表題化合物を製造した。融点27
2〜274℃（塩酸塩）。1H NMR（CDCl3）δ1.34−2.04
（m,4H）,2.68−2.82（m,2H）,3.12−3.26（m,1H）,3.2
2（d,1H,J＝12）,3.40（d,1H,J＝12）,3.82（s,3H）,3.
85（d,1H,J＝４）,6.60−6.76（m,3H）,7.10−7.32（m,
5H）。C19H23FN2Oに対するHRMS計算値:314.1791。測定
値:314.1773。C19H23FN2O・2HCl・1.1H2Oに対する元素
分析計算値:C,56.05;H,6.73;N,6.88。測定値:C,55.96;
H,6.48;N,6.71。
実施例11 シス−３−（2,5−ジメトキシベンジルアミノ）−２−
フェニルピペリジン ステップＡにおける２−メトキシベンズアルデヒドを
2,5−ジメトキシベンズアルデヒドに代え、実施例１の
方法に従って表題化合物を製造した。融点252〜254℃
（塩酸塩）。1H NMR（CDCl3）δ1.28−1.40（m,1H）,1.
48−1.92（m,2H）,2.02−2.14（m,1H）,2.66−2.80（m,
2H）,3.14−3.24（m,1H）,3.32（d,1H,J＝18）,3.38
（s,3H）,3.56（d,1H,J＝18）,3.66（s,3H）,3.83（d,1
H,J＝３）,6.48−6.62（m,3H）,7.10−7.26（m,5H）。C
20H26N2O2に対するHRMS計算値:326.1995。測定値:326.1
959。C20H26N2O2・2HCl・0.3H2Oに対する元素分析計算
値:C,59.34;H,7.12;N,6.92。測定値:C,59.33;H,6.96;N,
6.76。
実施例12 シス−３−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン ２−メトキシベンズアルデヒドを２−メトキシ−５−
メチルベンズアルデヒドに代え、実施例４の方法に従っ
て表題化合物を製造した。融点245〜247℃（塩酸塩）。
1H NMR（CDCl3）δ1.30−1.42（m,1H）,1.48−1.98（m,
2H）,2.04−2.16（m,1H）,2.18（s,3H）,2.68−2.70
（m,2H）,3.18−3.30（m,1H）,3.35（d,1H,J＝12）,3.4
0（s,3H）,3.58（d,1H,J＝12）,3.85（d,1H,J＝３）,6.
53（d,1H,J＝８）,6.71（d,1H,J＝２）,6.88（dd,1H,J
＝4,10）,7.14−7.26（m,5H）。C20H26N2Oに対するHRMS
計算値:310.2041。測定値:310.2024。C20H26N2O・2HCl
・1.2H2Oに対する元素分析計算値:C,59.31;H,7.56;N,6.
92。測定値:C,59.31;H,7.40;N,6.85。
実施例13 シス−３−（３−メトキシベンジルアミノ）−２−フェ
ニルピペリジン ２−メトキシベンズアルデヒドを３−メトキシベンズ
アルデヒドに代え、実施例４の方法に従って表題化合物
を製造した。融点243〜246℃（塩酸塩）。1H NMR（CDCl
3）δ1.32−1.42（m,1H）,1.48−1.90（m,2H）,1.96−
2.04（m,1H）,2.68−2.78（m,1H）,2.85（d,1H,J＝
４）,3.16−3.26（m,1H）,3.29（d,1H,J＝12）,3.46
（d,1H,J＝12）,3.68（s,3H）,3.85（d,1H,J＝３）,6.5
0−6.58（m,2H）,6.62−6.68（m,1H）,7.04（t,1H,J＝
８）,7.16−7.38（m,5H）。C19H24N2Oに対するHRMS計算
値:296.1885。測定値:296.1873。C19H24N2O・2HCl・0.3
H2Oに対する元素分析計算値:C,60.89;H,6.75;N,7.48。
測定値:C,60.72;H,6.84;N,7.27。
実施例14 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジンのＳ
−（＋）マンデル酸塩 20mlのイソプロピルエーテル中に溶解した210mg（0.5
5mmol）のシス−３−（２−メトキシ−５−トリフルオ
ロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン
に、83.9mg（0.55mmol）のＳ−（＋）−マンデル酸を加
えた。混合物を還流加熱し、全ての酸を溶解した。５分
後、混合物は不透明になり、更に12mlのイソプロピルエ
ーテルを加えた。混合物を更に10分間還流加熱しながら
撹拌し、室温に冷却し、３時間撹拌した。真空濾過によ
って白色固体を回収し、空気乾燥し、112.3mg（理論収
率76.4％）の所望の塩を得た。融点145〜147℃。［α］
D 25＝＋57.7°,c＝0.66,MeOH。
マンデル酸塩の一部80mgを15mlのジクロロメタン中に
溶解し、10％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機
層を分離させ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真
空下に濃縮した。高真空下に乾燥すると、オイル状の
（2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン53mg
（92.8％）が得られた。
［α］D 25＝＋49.9°,c＝1.01,CHCl3。
塩酸塩を製造するため、分割したアミン40mgを10mlの
ジエチルエーテル中に溶解し、溶液中に塩化水素ガスを
吹き込んだ。20分間撹拌した後、濾過によって白色固体
を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥し、36
mg（収率73％）の（2S,3S）−３−（２−メトキシ−５
−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニ
ルピペリジン塩酸塩を得た。融点251〜255℃。［α］D
25＝＋67.2°,c＝0.97,MeOH。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＧ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＧ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 ローズン，テリー・ジエイ アメリカ合衆国、コネテイカツト・ 06333、イースト・リム、グラツシー・ ヒル・ロード・245 (72)発明者 ウイント，ルウイン・テイー アメリカ合衆国、コネテイカツト・ 06382、アンカスビル、ウツドランド・ ドライブ・135・エイ (56)参考文献 特公 平７−94439（ＪＰ，Ｂ２) 欧州特許公開436334（ＥＰ，Ａ)

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中、R1は、インダニル、フェニル及びナフチルから
    選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル及び
    キノリルから選択されるヘテロアリール；並びに、３〜
    ７個の炭素原子を有し、このうち１つの炭素原子は窒
    素、酸素または硫黄で任意に置換されていてもよいシク
    ロアルキルであり；ここで、前記アリール及びヘテロア
    リール基の各々は１つ以上の置換基で任意に置換されて
    いてもよく、また前記（C3〜C7）シクロアルキルは１つ
    または２つの置換基で任意に置換されていてもよく、前
    記置換基は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニ
    ル、ヒドロキシル、（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜
    C6）ジアルキルアミノ、−NHC（＝Ｏ）Ｈ、−NHC（＝
    Ｏ）−（C1〜C6）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任
    意に置換された（C1〜C10）アルコキシ、及び１〜３個
    のフッ素原子で任意に置換された（C1〜C10）アルキル
    から独立に選択され、更に、前記アミノ及び（C1〜C6）
    アルキルアミノ基の窒素原子は適当な保護基で任意に保
    護されていてもよく；R2は、クロロ、ブロモ、フルオ
    ロ、ヨード、１〜３個のフッ素原子で任意に置換された
    （C1〜C10）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素原子で
    任意に置換された（C1〜C10）アルキルから独立に選択
    される１〜３個の置換基で任意に置換された、チエニ
    ル、ベンズヒドリル、ナフチルまたはフェニルである
    が；但し、（ａ）R1は、少なくとも１つの置換基がフェ
    ニルである置換（C3〜C7）シクロアルキルである；また
    は（ｂ）R1もしくはR2は、（ｉ）１〜３個のフッ素原子
    で置換された（C1〜C10）アルコキシもしくは（ii）ト
    リフルオロメチルを除く、１〜３個のフッ素原子で置換
    された（C1〜C10）アルキルのいずれかで置換されてい
    るという条件が満足される〕の化合物を製造する方法で
    あって、式： 〔式中、Ｑは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモまたは
    ヨードである〕 の化合物を、（ｉ）式R1Ｃ（＝Ｏ）Ｘ〔ここでR1は前記
    定義の通りであり、Ｘは離脱基である〕の化合物と反応
    させ、次いで得られたアミドを還元剤を用いて処理する
    か、（ii）式R1CHO（ここでR1は前記定義の通りであ
    る〕の化合物と還元剤の存在下に反応させるか、または
    （iii）式R1CH2X〔ここでR1は前記定義の通りであり、
    Ｘは離脱基である〕の化合物と反応させ、式： 〔式中、R1及びＱは前記定義の通りである〕 の化合物を生成し、次いで前記式IIIの化合物を、
    （R2）−ハロゲン〔ここでR2は前記定義の通りであり、
    ハロゲンは塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表わす〕
    と遷移金属触媒の存在下に反応させるか、または（R2）
    含有有機金属化合物〔ここでR2は前記定義の通りであ
    る〕と反応させることからなる方法。
  2. 【請求項２】前記（R2）含有有機金属化合物が（R2）−
    臭化マグネシウムまたは（R2）−リチウムである請求項
    １に記載の方法。
  3. 【請求項３】前記（R2）−臭化マグネシウムが臭化フェ
    ニルマグネシウムである請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】形成される前記式IIの化合物が、R1及びR2
    が同じかまたは異なっており、R1及びR2の各々が、塩
    素、フッ素、１〜３個のフッ素原子で任意に置換された
    （C1〜C10）アルキル、及び１〜３個のフッ素原子で任
    意に置換された（C1〜C10）アルコキシから独立に選択
    される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルで
    あるが；但し、（ａ）R1は、少なくとも１つの置換基が
    フェニルである置換（C3〜C7）シクロアルキルである；
    または（ｂ）R1もしくはR2は、（ｉ）１〜３個のフッ素
    原子で置換された（C1〜C10）アルコキシもしくは（i
    i）トリフルオロメチルを除く、１〜３個のフッ素原子
    で置換された（C1〜C10）アルキルのいずれかで置換さ
    れているという条件が満足される化合物である請求項１
    に記載の方法。
  5. 【請求項５】形成される前記式IIの化合物が、R1が５−
    トリフルオロメトキシ−２−メトキシフェニルであり、
    R2がフェニルである化合物である請求項１に記載の方
    法。
  6. 【請求項６】請求項１において定義された式IIの化合物
    を還元し、式： 〔式中、R1は、インダニル、フェニル及びナフチルから
    選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル及び
    キノリルから選択されるヘテロアリール；並びに、３〜
    ７個の炭素原子を有し、このうち１つの炭素原子は窒
    素、酸素または硫黄で任意に置換されていてもよいシク
    ロアルキルであり；ここで、前記アリール及びヘテロア
    リール基の各々は１つ以上の置換基で任意に置換されて
    いてもよく、また前記（C3〜C7）シクロアルキルは１つ
    または２つの置換基で任意に置換されていてもよく、前
    記置換基は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニ
    ル、ヒドロキシル、（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜
    C6）ジアルキルアミノ、−NHC（＝Ｏ）Ｈ、−NHC（＝
    Ｏ）−（C1〜C6）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任
    意に置換された（C1〜C10）アルコキシ、及び１〜３個
    のフッ素原子で任意に置換された（C1〜C10）アルキル
    から独立に選択され、更に、前記アミノ及び（C1〜C6）
    アルキルアミノ基の窒素原子は適当な保護基で任意に保
    護されていてもよく；R2は、クロロ、ブロモ、フルオ
    ロ、ヨード、１〜３個のフッ素原子で任意に置換された
    （C1〜C10）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素原子で
    任意に置換された（C1〜C10）アルキルから独立に選択
    される１〜３個の置換基で任意に置換された、チエニ
    ル、ベンズヒドリル、ナフチルまたはフェニルである
    が；但し、（ａ）R1は、少なくとも１つの置換基がフェ
    ニルである置換（C3〜C7）シクロアルキルである；また
    は（ｂ）R1もしくはR2は、（ｉ）１〜３個のフッ素原子
    で置換された（C1〜C10）アルコキシもしくは（ii）ト
    リフルオロメチルを除く、１〜３個のフッ素原子で置換
    された（C1〜C10）アルキルのいずれかで置換されてい
    るという条件が満足される〕の対応化合物を生成する方
    法。
  7. 【請求項７】式： 〔式中、R1は、インダニル、フェニル及びナフチルから
    選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル及び
    キノリルから選択されるヘテロアリール；並びに、３〜
    ７個の炭素原子を有し、このうち１つの炭素原子は窒
    素、酸素または硫黄で任意に置換されていてもよいシク
    ロアルキルであり；ここで、前記アリール及びヘテロア
    リール基の各々は１つ以上の置換基で任意に置換されて
    いてもよく、また前記（C3〜C7）シクロアルキルは１つ
    または２つの置換基で任意に置換されていてもよく、前
    記置換基は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニ
    ル、ヒドロキシル、（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜
    C6）ジアルキルアミノ、−NHC（＝Ｏ）Ｈ、−NHC（＝
    Ｏ）−（C1〜C6）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任
    意に置換された（C1〜C10）アルコキシ、及び１〜３個
    のフッ素原子で任意に置換された（C1〜C10）アルキル
    から独立に選択され、更に、前記アミノ及び（C1〜C6）
    アルキルアミノ基の窒素原子は適当な保護基で任意に保
    護されていてもよく；R2は、クロロ、ブロモ、フルオ
    ロ、ヨード、１〜３個のフッ素原子で任意に置換された
    （C1〜C10）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素原子で
    任意に置換された（C1〜C10）アルキルから独立に選択
    される１〜３個の置換基で任意に置換された、チエニ
    ル、ベンズヒドリル、ナフチルまたはフェニルである
    が；但し、（ａ）R1は、少なくとも１つの置換基がフェ
    ニルである置換（C3〜C7）シクロアルキルである；また
    は（ｂ）R1もしくはR2は、（ｉ）１〜３個のフッ素原子
    で置換された（C1〜C10）アルコキシもしくは（ii）ト
    リフルオロメチルを除く、１〜３個のフッ素原子で置換
    された（C1〜C10）アルキルのいずれかで置換されてい
    るという条件が満足される〕の化合物を製造する方法で
    あって、式： 〔式中、R1は前記定義の通りであり、Ｑは水素、クロ
    ロ、フルオロ、ブロモまたはヨードである〕 の化合物を、（R2）−ハロゲン〔ここでR2は前記定義の
    通りであり、ハロゲンは塩素、臭素、フッ素またはヨウ
    素を表わす〕と遷移金属触媒の存在下に反応させるか、
    または（R2）含有有機金属化合物〔ここでR2は前記定義
    の通りである〕と反応させ、式： 〔式中、R1及びR2は前記定義の通りである〕 を生成し、次いで、このように形成された式IIの化合物
    を還元することからなる方法。
  8. 【請求項８】前記R2含有有機金属化合物が（R2）−臭化
    マグネシウムまたは（R2）−リチウムである請求項７に
    記載の方法。
  9. 【請求項９】前記式IIIの化合物を、式： 〔式中、Ｑは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモまたは
    ヨードである〕 の化合物を、（ｉ）式R1Ｃ（＝Ｏ）Ｘ（ここでR1は、イ
    ンダニル、フェニル及びナフチルから選択されるアリー
    ル；チエニル、フリル、ピリジル及びキノリルから選択
    されるヘテロアリール；並びに、３〜７個の炭素原子を
    有し、このうち１つの炭素原子は窒素、酸素または硫黄
    で任意に置換されていてよいシクロアルキルであり；こ
    こで、前記アリール及びヘテロアリール基の各々は１つ
    以上の置換基で任意に置換されていてもよく、また前記
    （C3〜C7）シクロアルキルは１つまたは２つの置換基で
    任意に置換されていてもよく、前記置換基は、ハロ、ニ
    トロ、アミノ、シアノ、フェニル、ヒドロキシル、（C1
    〜C6）アルキルアミノ、（C1〜C6）ジアルキルアミノ、
    −NHC（＝Ｏ）Ｈ、−NHC（＝Ｏ）−（C1〜C6）アルキ
    ル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（C1〜C
    10）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素原子で任意に置
    換された（C1〜C10）アルキルから独立に選択され、更
    に、前記アミノ及び（C1〜C6）アルキルアミノ基の窒素
    原子は適当な保護基で任意に保護されていてもよく;Xは
    離脱基である〕と反応させ、次いで、得られたアミドを
    還元剤を用いて処理するか、 （ii）式R1CHO〔ここでR1は前記定義の通りである〕の
    化合物と還元剤の存在下に反応させるか、または（ii
    i）式R1CH2X〔ここでR1は前記定義の通りであり、Ｘは
    離脱基である〕の化合物と反応させることにより得る請
    求項７に記載の方法。
  10. 【請求項１０】前記式IIIの化合物と前記（R2）−ハロ
    ゲンまたは前記（R2）含有有機金属化合物との反応を、
    ニッケル触媒の存在下に０℃〜60℃の温度で実施する請
    求項７に記載の方法。
  11. 【請求項１１】前記ニッケル触媒が［1,2−ビス−（ジ
    フェニルホスフィノ）エタン］ニッケル（II）クロリド
    またはビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）
    クロリドである請求項10に記載の方法。
  12. 【請求項１２】前記反応をテトラヒドロフラン中で実施
    する請求項10に記載の方法。
  13. 【請求項１３】形成される前記式Ｉの化合物が、R1及び
    R2が同じかまたは異なっており、R1及びR2の各々が、塩
    素、フッ素、１〜３個のフッ素原子で任意に置換された
    （C1〜C10）アルキル、及び１〜３個のフッ素原子で任
    意に置換された（C1〜C10）アルコキシから独立に選択
    される、１〜３個のフッ素原子で任意に置換された、１
    つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであるが；
    但し、（ａ）R1は、少なくとも１つの置換基がフェニル
    である置換（C3〜C7）シクロアルキルである；または
    （ｂ）R1もしくはR2は、（ｉ）１〜３個のフッ素原子で
    置換された（C1〜C10）アルコキシもしくは（ii）トリ
    フルオロメチルを除く、１〜３個のフッ素原子で置換さ
    れた（C1〜C10）アルキルのいずれかで置換されている
    という条件が満足される化合物である請求項７に記載の
    方法。
  14. 【請求項１４】形成される前記式Ｉの化合物が、R1が５
    −トリフルオロメトキシ−２−メトキシフェニルであ
    り、R2がフェニルである化合物である請求項７に記載の
    方法。
  15. 【請求項１５】式： 〔式中、R1は、インダニル、フェニル及びナフチルから
    選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル及び
    キノリルから選択されるヘテロアリール；並びに、３〜
    ７個の炭素原子を有し、このうち１つの炭素原子は窒
    素、酸素または硫黄で任意に置換されていてもよいシク
    ロアルキルであり；ここで、前記アリール及びヘテロア
    リール基の各々は１つ以上の置換基で任意に置換されて
    いてもよく、また前記（C3〜C7）シクロアルキルは１つ
    または２つの置換基で任意に置換されていてもよく、前
    記置換基は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニ
    ル、ヒドロキシル、（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜
    C6）ジアルキルアミノ、−NHC（＝Ｏ）Ｈ、−NHC（＝
    Ｏ）−（C1〜C6）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任
    意に置換された（C1〜C10）アルコキシ、及び１〜３個
    のフッ素原子で任意に置換された（C1〜C10）アルキル
    から独立に選択され、更に、前記アミノ及び（C1〜C6）
    アルキルアミノ基の窒素原子は適当な保護基で任意に保
    護されていてもよく； ＺはR2またはＱであり； R2は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１〜３個の
    フッ素原子で任意に置換された（C1〜C10）アルコキ
    シ、及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（C1
    〜C10）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換
    基で任意に置換された、チエニル、ベンズヒドリル、ナ
    フチルまたはフェニルであり； Ｑは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードで
    あるが；但し、（ａ）R1は、少なくとも１つの置換基が
    フェニルである置換（C3〜C7）シクロアルキルである；
    または（ｂ）R1もしくはR2は、（ｉ）１〜３個のフッ素
    原子で置換された（C1〜C10）アルコキシもしくは（i
    i）トリフルオロメチルを除く、１〜３個のフッ素原子
    で置換された（C1〜C10）アルキルのいずれかで置換さ
    れているという条件が満足される〕 の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｚがクロロまたはフェニルであり、R
    1が、ハロ、１〜３個のフッ素原子で任意に置換された
    （C1〜C10）アルコキシ、または１〜３個のフッ素原子
    で任意に置換された（C1〜C10）アルキルから独立に選
    択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニル
    であるが；但し、（ａ）R1は、少なくとも１つの置換基
    がフェニルである置換（C3〜C7）シクロアルキルであ
    る；または（ｂ）R1もしくはR2は、（ｉ）１〜３個のフ
    ッ素原子で置換された（C1〜C10）アルコキシもしくは
    （ii）トリフルオロメチルを除く、１〜３個のフッ素原
    子で置換された（C1〜C10）アルキルのいずれかで置換
    されているという条件が満足される請求項15に記載の化
    合物。
  17. 【請求項１７】式： 〔式中、Ｑは水素、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨ
    ードである〕の化合物を、式： 〔式中、R1は、インダニル、フェニル及びナフチルから
    選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル及び
    キノリルから選択されるヘテロアリール；並びに、３〜
    ７個の炭素原子を有し、このうち１つの炭素原子は窒
    素、酸素または硫黄で任意に置換されていてもよいシク
    ロアルキルであり；ここで、前記アリール及びヘテロア
    リール基の各々は１つ以上の置換基で任意に置換されて
    いてもよく、また前記（C3〜C7）シクロアルキルは１つ
    または２つの置換基で任意に置換されていてもよく、前
    記置換基は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニ
    ル、ヒドロキシル、（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜
    C6）ジアルキルアミノ、−NHC（＝Ｏ）Ｈ、−NHC（＝
    Ｏ）−（C1〜C6）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任
    意に置換された（C1〜C10）アルコキシ、及び１〜３個
    のフッ素原子で任意に置換された（C1〜C10）アルキル
    から独立に選択され、更に、前記アミノ及び（C1〜C6）
    アルキルアミノ基の窒素原子は適当な保護基で任意に保
    護されていてもよく；R2は、クロロ、ブロモ、フルオ
    ロ、ヨード、１〜３個のフッ素原子で任意に置換された
    （C1〜C10）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素原子で
    任意に置換された（C1〜C10）アルキルから独立に選択
    される１〜３個の置換基で任意に置換された、チエニ
    ル、ベンズヒドリル、ナフチルまたはフェニルである
    が、但し、（ａ）R1は、少なくとも１つの置換基がフェ
    ニルである置換（C3〜C7）シクロアルキルである；また
    は（ｂ）R1もしくはR2は、（ｉ）１〜３個のフッ素原子
    で置換された（C1〜C10）アルコキシもしくは（ii）ト
    リフルオロメチルを除く、１〜３個のフッ素原子で置換
    された（C1〜C10）アルキルのいずれかで置換されてい
    るという条件が満足される〕の化合物に変換する方法で
    あって、 （ａ）（ｉ）式R1Ｃ（＝Ｏ）Ｘ〔ここでR1は前記定義の
    通りであり、Ｘは離脱基である〕の化合物と反応させ、
    次いで得られたアミドを還元剤を用いて処理するか、
    （ii）式R1CHO〔ここでR1は前記定義の通りである〕の
    化合物と還元剤の存在下に反応させるか、または（ii
    i）式R1CH2X〔ここでR1は前記定義の通りであり、Ｘは
    離脱基である〕の化合物と反応させることにより、−CH
    2R1をアミノ基に付加し；（ｂ）（R2）−ハロゲンと遷
    移金属触媒の存在下に反応させるかまたは（R2）含有有
    機金属化合物と反応させることにより、ＱをR2で置換す
    るか； 或いは、前記反応ステップ（ａ）及び（ｂ）を逆の順序
    で実施することからなる方法。
  18. 【請求項１８】形成される前記式Ｉの化合物が、R1が５
    −トリフルオロメトキシ−２−メトキシフェニルであ
    り、R2がフェニルである化合物である請求項17に記載の
    方法。
  19. 【請求項１９】（＋）−シス−３−（２−メトキシ−５
    −トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニ
    ルピペリジンを製造する方法であって、前記化合物のラ
    セミ混合物を（Ｓ）−（＋）−マンデル酸と適当な有機
    反応不活性溶剤中で反応させ、前記溶剤を過によって
    除去し、得られた塩を塩基を用いて処理することからな
    る方法。
  20. 【請求項２０】前記反応不活性溶剤がイソプロピルエー
    テルである請求項19に記載の方法。
  21. 【請求項２１】前記塩基が水酸化ナトリウムである請求
    項19に記載の方法。
  22. 【請求項２２】（2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−
    トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル
    ピペリジンのＳ−マンデル酸塩。
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