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JP2586942B2 - 哺乳動物コラゲナーゼの合成阻止剤 - Google Patents

哺乳動物コラゲナーゼの合成阻止剤

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JP2586942B2
JP2586942B2 JP63503218A JP50321888A JP2586942B2 JP 2586942 B2 JP2586942 B2 JP 2586942B2 JP 63503218 A JP63503218 A JP 63503218A JP 50321888 A JP50321888 A JP 50321888A JP 2586942 B2 JP2586942 B2 JP 2586942B2
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formula hsch
amino acid
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ビー ミラー，ロバート
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RISAACHI CORP TEKUNOROJIIZU Inc
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な合成ペプチドに関する。更に詳しくは
本発明は哺乳動物コラゲナーゼの阻止剤として有用な新
規なペプチドに関する。
コラゲナーゼは背椎動物中のコラーゲンの劣化を開始
する蛋白分解酵素である。接続組織および傷の回復の通
常の代謝機能に加えて、これらのエンドプロテイナーゼ
は多くの病原菌症状たとえばリューマチ関節炎の関節破
壊、歯根膜疾患、角膜潰瘍、および恐らくは腫瘍転移に
関連がある。
分子レベルでの哺乳動物コラゲナーゼの作用機構はか
なり良く理解されている。組織コラゲナーゼは三重らせ
ん状コラーゲンの３個のコラーゲン鎖のそれぞれにおけ
る単一の開裂の場において特異性ペプチド結合を加水分
解する。この開裂の場はアミノ酸系列Pro−Gln−Gly−L
en−（Ile）−Ala−Gly−Gln−Arg中に含まれ、皮膚、
骨、腱、象牙質、筋膜および軟骨における主たるコラー
ゲンであるところのＩ型、II型およびIII型のコラーゲ
ンにおいて開裂はグリシン775とロイシン（またはイソ
ロイシン）776との間で起る。コラゲナーゼは活性の場
に必須の亜鉛を含むメタロペプチダーゼである。亜鉛は
基質の切れ易いカーボニルとの相互作用によつて機能を
果し、ペプチド結合の加水分解を促進する働きをする。
亜鉛の活性の場に同調する化合物はコラゲナーゼの活
性を阻止する能力をもつ。臨床的重要性のために及びこ
れらの酵素活性を制御しうることの望ましさのために、
酵素結合性の場と相互作用して酵素活性を阻止する化合
物を設計するための広範な努力が行なわれた。その結合
として、哺乳動物のコラゲナーゼの活性を阻止する上で
少なくとも若干の効果をもつとされる多数の合成ペプチ
ドおよび化学的類似化合物が存在することがわかつた。
これらの合成ペプチドの多くは、コラゲナーゼ開裂の場
を側面から攻撃する天然アミノ酸を模擬するように構成
される。たとえば米国特許第4,511,504号には阻止活性
をもつ多数のカルボキシアルキル・ペプチドが記載され
ている。米国特許第4,263,293号には複素環含有アミド
化合物が記載され、米国特許第4,235,885号にはメルカ
プトアシルアミノ酸が記載され、米国特許第4,327,111
号にはＮ−置換メルカプトアシルプロピオンアミドが記
載され、米国特許第4,382,081号には種々のメルカプト
アミノ酸誘導体が記載されている。そしてこれらの化合
物のすべては若干のレベルのコラゲナーゼ阻止活性をも
つようにみえる。同様に、米国特許第4,374,765号には
ペプチドGly−Ｌ−Cys−Gly−Ｌ−Gln−Ｌ−Gln−NH2の
アシル誘導体の使用が記載されている。米国特許第4,36
7,233号にはチオグリコール酸誘導体が記載され、そし
て米国特許第4,361,574号には有用なコラゲナーゼ阻止
剤であるアルカン酸誘導体が記載されている。欧州特許
出願第85870005.7号にはコラゲナーゼ基質の阻止剤とし
てのチオペプトリド誘導体が記載されている。
上記の特許の他に、科学文献も多くのコラゲナーゼ阻
止性化合物の引用を含んでいる。クラークらはLife Sci
ences37:575−578（1985）に強力な哺乳動物コラゲナー
ゼ阻止剤であるといわれるＮ〔〔５−クロロ−２−ベン
ゾトリアゾリル）チオフエニル〕アセチル〕−Ｌ−シス
テインを記載している。デレユシーらもBiochem Biophy
s.Rcs.Comm.133:483−490、1985に阻止剤としてのＮ−
〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカーボニル）アミノ−１−
（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メ
チル−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミドを記載してい
る。グレイらはBiochem・Biophys.Rcs.Comm.101:1251−
1258、1981にコラーゲン開裂の場の多数のチオール含有
類縁体を記載している。追加のチオール含有ペプチドは
グレイらによつてJ.Cell Biochem.,32:71−77、1986に
記載されている。カルボキシアルキルペプチド類縁体は
グレイらによつてFederation Proc.44:1431、1985に記
載されている。ミラーらもチオール含有ペプチドの概要
を記載している〔Fed.Proc.45:1859（1986）〕。
阻止性を示す非常に多数の化合物にもかかわらず、治
療上有用で商業的に入手しうる化合物はその数において
非常に少なく、然もすべての点で臨床用に満足すべきも
のではない。それ故、非常に広い治療上の且つ商業上の
用途をもつ著るしく有力で高度に特異性のコラゲナーゼ
阻止剤の必要性が依然として存在する。小クラスの新規
なチオール含有ペプチドが周知の阻止剤化合物に従来観
察されなかつたレベルのコラゲナーゼ阻止作用を与える
ということが今や発見された。
本発明は式Ｉ R1SCH（R2）CH（R3）CO−AA1〔AA2〕m〔AA3〕n−Ｘ Ｉ 〔ｍは０または１の整数であり;nは０〜２の整数であ
り；AA1は疎水性アミノ酸であり；AA2はアラニン、グリ
シン、ロイシン、イソロイシンおよびフエニルアラニン
から成る群からえらばれたアミノ酸であり；AA3は任意
のアミノ酸であり；R1は水素、１〜10個の炭素原子をも
つアルキル、２〜10個の炭素原子をもつアルカノイル、
または７〜11個の炭素原子をもつアロイルであり；R2は
水素または１〜６個の炭素原子をもつアルキルであり；
R3は水素、２〜10個の炭素原子をもつアルキル、３〜６
個の炭素原子をもつシクロアルキル、またはアリールも
しくはアリールアルキル（ただし該アリール部分は６〜
10個の炭素原子をもつ）であり；そしてＸは−NH2、−O
H、−OCH3または−OCH2CH3である〕 のペプチドおよびその塩類に関する。
上記の式において、基R1SCH（R2）−CH（R3）CO、はA
A1のアミノ基とペプチド結合を形成する。同様に、AA2
またはAA3が存在するときは、種々のアミノ酸AA1、AA2
およびAA3は１つのアミノ酸部分のカルボキシ基と鎖中
の次のアミノ酸残基のアミノ基との間のペプチド結合に
よつて一緒に結合されることが理解される。たとえば式
Ｉのｍとｎが共に１であるならば、１つのペプチド結合
がAA1のカルボキシ基とAA2のアミノ基との間に形成さ
れ、そして別のペプチド結合がAA2のアミノ基とAA3のア
ミノ基との間に形成される。
本発明はまた上記のペプチドを含む医薬組成物ならび
に１種またはそれ以上の上記ペプチドの阻止有効量を投
与することから成るコラゲナーゼ関連疾患の治療法をも
包含する。
ここに使用する「アミノ酸」なる用語は、分子がアル
キル、アリールまたは複素環部分と結合したカルボキシ
ル基（COOH）とアミノ基の双方を含んでいる有機酸をい
う。アミノ酸なる用語は天然および合成の残基の双方を
包含することが意図され、非置換の並びにモノ−又はジ
−置換の天然アミノ酸（該置換基はハロゲンまたはC1〜
C6低級アルキルである）もアミノ酸なる用語に包含され
ることが理解されるであろう。その上、ｎ−ホルミルト
リプトフアンもトリプトフアン残基の要求される任意の
位置に使用しうることも意図される。本発明において意
図される好ましいアミノ酸はα−アミノ酸である。好ま
しいハロゲン置換基は塩素であり、好ましいアルキル置
換基はメチルである。
明細書および請求の範囲を通して次のアミノ酸の略号
を使用する。
Ala−アラニン Thr−スレオニン Gly−グリシン Cys−システイン Nal−ナフチルアラニン Met−メチオニン Leu−ロイシン Pro−プロリン Ile−イソロイシン Lys−リジン Ser−セリン Arg−アルギニン Asp−アスパルチン酸 Asn−アスパラギン Glu−グルタミン酸 Gln−グルタミン Phe−フエニルアラニン Tyr−チロシン Trp−トリプトフアン 本発明のペプチドはコラーゲン分子の天然の開裂の場
のカルボキシル側の阻止性チオール含有類縁体を表わ
す。これらの新規なペプチドはコラゲナーゼの結合の場
に対して非常に高い親和性を示す。これらの化合物の特
異性および阻止性の活性は商業的に入手しうるコラゲナ
ーゼ阻止剤について観察されるものよりも大きい。本発
明のペプチドの特に驚異的な特徴は、金属に統合する官
能基すなわちチオール基に隣接するアミノ酸が好ましく
は疎水性アミノ酸であるべきであるという事実である。
これは天然の開裂の場の配列（脂肪族天然アミノ酸であ
るアラニンが切断しやすいカーボニルに対して対応する
位置を占める）から逸脱している。前述の合成ペプチド
類縁体はそれ故に同じラインにそつて、即ち金属結合性
官能基に隣接するロイシン、イソロイシン、アラニンま
たはグリシンのような天然アミノ酸を使用して、構成さ
れる傾向があつた。従つて、疎水性アミノ酸の使用が活
性のある阻止剤を提供するばかりでなく、すぐれた阻止
剤をも提供するものであるということは特に予想外のこ
とである。
本発明のペプチドは好ましくは１個の、そして４個ま
でのアミノ酸残基を含むことができる。追加のアミノ酸
残基は存在することができるが、生成物の活性に実質的
な付加利点はもたらさず、単にペプチドの合成を複雑に
するだけである。このペプチド構造はチオール含有官能
基部分（コラゲナーゼ酵素の活性の場において亜鉛に結
合するのに役立つ）と組合せられている。最終ペプチド
中のチオール含有部分は式R1SCH（R2）CH（R3）CO−を
もつ。ただし式中のR1は水素、アルキル、アルカノイ
ル、またはアロイルであり；R2は水素またはアルキルで
あり；そしてR3は水素、アルキル、シクロアルキル、ア
リールまたはアラルキルである。上記式中のアルカノイ
ル部分は２〜10個の炭素原子を含み、好ましいアルカノ
イル部分はアセチルである。アロイル置換基は７〜11個
の炭素原子を含み、ベンゾイルが特に好ましい。アルキ
ル部分は２〜10個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含
み、直鎖または枝分かれ鎖でありうる。イソブチルが特
に好ましいアルキル置換基である。アリールおよびアリ
ールアルキル中のアリールは６〜10個の炭素原子を含
む。好ましいアリールはフエニルである。アリール部分
はアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシまたはア
ルカノイルオキシからえらばれた１個、２個または３個
の置換基で置換されていてもよい（上記のアルキル、ア
ルコキシおよびアルカノイルオキシは１〜６個の炭素原
子を含む）ことも理解されるであろう。全体として、好
ましいチオール含有部分はR1が水素であり、R2が水素ま
たはメチルであり、そしてR3がアルキル好ましくはイソ
ブチルであるものである。
上記のように、本発明のペプチドの最も本質的な要素
の１つはカーボニル官能基から１つのアミノ酸が除かれ
た位置に疎水性アミノ酸（AA1）が存在することであ
る。換言すれば、アミノ基とカルボキシ基の他にAA1は
疎水性残基を含む、すなわち非極性である。たとえば、
疎水性残基として；窒素、酸素または硫黄からえらばれ
た１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を含み、環が
５〜10個の環原子および４〜９個の環炭素原子を含む、
そしてヘテロアリールまたは部分飽和または完全飽和で
ありうる複素環部分たとえばインドリル（トリプトフア
ンにおけるように）;6〜10個の環炭素原子を含む芳香族
部分たとえばフエニルまたはα−もしくはβ−ナフチ
ル；その脂環族類縁体（完全飽和または部分飽和であり
うる）たとえばシクロヘキシルなど；があげられるがこ
れらに限定はされない。然しながら、好ましいAA1は芳
香族または複素環の基を含む。このアミノ酸は天然のア
ミノ酸たとえばフエニルアラニン、トリプトフアンまた
はチロシンからえらぶことができ、あるいは合成の芳香
族アミノ酸たとえばナフチルアラニンからえらぶことも
できる。この種の単一アミノ酸の存在で非常に有効な阻
止剤を構成することができる。たとえば第１表の化合物
１および２参照。
第２のアミノ酸の存在は通常は好ましく、そして阻止
剤の活性を実質的に増大させることができる。然し活性
を最大にしようとするならば、この位置での残基の選択
は狭く限定される。この位置のアミノ酸は好ましくはア
ラニン、グリシン、ロイシン、イソロイシンおよびフエ
ニルアラニンから成る群からえらばれる。この位置にお
けるアラニル基の存在は化合物の阻止活性を著るしく増
大させ、それ故このアミノ酸は特に好ましい。然し、活
性はやゝ減少するけれども、この群の残余のアミノ酸も
この位置を占めることができ、依然としてかなりな水準
の阻止性能を保持する。
追加のアミノ酸すなわちAA3はこれを存在させる場
合、阻止剤の活性にとつて特に重要ではない。それ故、
20種のアミノ酸のうちの任意のものからえらぶことがで
きるが、第３のアミノ酸は好ましくはグルタミンであ
る。それはグルタミンが開裂の場に隣接する系列に擬似
するからである。上記の如く、アミノ酸系列の長さは特
に臨界的なものではなく、活性は20個以上のアミノ酸残
基を加えることによつても保持される。然しながら、若
干個以上のアミノ酸残基の添加は化合物の有効性を著る
しくは増強させず、製法の困難性を実質的に増大させる
ので、追加のアミノ酸残基は最大２に限定するのが好ま
しい。
本発明のペプチドに使用するアミノ酸はＤ型またはＬ
型のいづれかでありうる。Ｄ型の使用はある位置におい
て活性を若干減少させるけれども、ある場合には若干の
活性を犠牲にして生成物の安定性を増大させるのが望ま
しいことがある。
本発明の化合物の製造は比較的簡単である。適当なチ
オール酸出発物質（一般にはアセチル基で保護されてい
る）の製造は当業技術で認識されている方法（たとえば
米国特許第4,235,885号に記載の方法によつて達成され
る。ペプチドは広範囲の周知の方法いづれかによつて製
造することができる。より普通に使用されている技術の
中にジシクロヘキシルカルボジイミド法によるカツプリ
ング、または固相メリフイールド合成（保護アミノ酸を
エステル結合剤としての樹脂粒子に結合させる）があ
る。官能基をもつアミノ酸たとえばチロシンを容易に除
去される保護基（当業者にとつて周知）で一般に保護す
る。これらの技術のそれぞれは本発明の目的にとつて等
しく好適である。保護されたペプチドを次いで適当なア
セチル保護チオールに結合される。この結合も上記の代
表的なカツプリング法のいずれかによつて行なうことが
できる。このようにして製造した化合物はクロマトグラ
フ、電気泳動、または他の好適な手段によつて精製する
ことができ、そしてアセチル保護基は窒素フラツシユ・
メタノール中の希釈NH4OHによる処理によつて除くこと
ができる。
それ故、上記の技術を使用して本発明の化合物を当業
技術で知られた方法によつて製造することができる。た
とえば、式Ｉの化合物は式IIのチオール酸R1SCH（R2）C
H（R3）COOHのアシル化用誘導体を式IIIのアミノ酸系列
AA1（AA2)m（AA3)n−ＸのAA1のアミノ基とアミド生成条
件下で反応させるによつて製造することができる。この
カツプリングはジシクロヘキシルカルボジイミドまたは
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノイソプロヒル）
カルボジイミドなどのようなカツプリング剤の存在によ
つて促進させることができる。副反応を最小にするため
に保護基を使用することもできる。当業技術で知られて
いる種々の保護基を使用することができる。これらの保
護基の多くの例はT.W.グリーン著、ジヨン・ワイリイ・
アンド・サンズ刊行のProtective Groups in Organic S
ynthesisに記載されている。たとえば式IIのチオール酸
はアセチル保護することができる。所望ならば保護基を
当業技術において知られた方法（たとえば上記のProtec
tive groups in Organic Synthesisに記載の方法）によ
つて除くことができる。
本発明はまた該ペプチドの塩類を包含することも意図
している。これらの化合物は種々の有機および無機塩基
と塩基性塩を形成する。製造しうる塩類にはアンモニウ
ム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および有
機塩基（たとえばジシクロヘキサミン）との塩類があ
る。Argを加えたペプチドにおいて、酸付加塩とくに酢
酸塩または塩酸塩を製造することもできる。自明の理由
により、製薬的に許容しうる塩類が好ましいけれども、
本発明はそれらに限定されない。非製薬的に許容しうる
塩類も本発明の化合物の単離に有用であることが立証さ
れうるからである。
本発明の化合物は不斉炭素原子（Ｃ−２）を含み、そ
れ故、ジアステレオメリツクの対が存在し、これはクロ
マトグラフによつて分割することができる。本発明はそ
れ故にＲおよびＳの異性体の双方を含むが、それらは単
離において又はラセミ混合物として使用することができ
る。
ここに開示した化合物は第１表に示すように哺乳動物
コラゲナーゼ活性の高度に有効な阻止剤であることが実
証された。これらの化合物の多くはナノモル範囲におい
てさえ有効であり、そして試験した化合物のすべてはマ
イクロモルの量で有効であることが実証された。従つて
これらはコラゲナーゼが疾患原因の因子であると想定さ
れる哺乳動物の疾患の治療に有効に使用される。医薬組
成物の処方は治療すべき症状により異なる。たとえば、
リユーマチ関節炎の治療にとつて、関節内注射は好まし
い投与方式でありうる。この場合における又は任意の他
の非経口投与方式にとつて、ペプチドは一般に製薬上許
容しうる担体たとえば他の溶質（たとえば溶液を等張に
するに十分な食塩水またはグルコースを含む滅菌溶液と
共に投与される。ペプチドはまた製薬上代表的な安定
剤、賦形剤、担体、保存剤または芳香剤と組合せて経口
投与用の錠剤またはカプセルにすることもできる。代表
的な投薬量は治療すべき哺乳動物の体重1kg当り10〜500
mgの範囲である。
＊IC50は豚の関節滑液コラゲナーゼを使用する試験管
内分析系でのコラーゲン劣化の50％阻止を与える化合物
の近似濃度を意味する。Ｃ−２（イソブチル側鎖を含
む）は不斉であるため、化合物はジアステレオマーの対
として存在するが、これはクロマトグラフによつて分割
することができる。個々のジアステレオマーが分析され
た場合、それぞれの結果が報告される。ジアステレオマ
ーが分割されなかつた場合には、IC50値は２つの異性体
をほゞ等量含む混合物についてえられたものである。Ｃ
−２の絶対的形態は知られていないので、ジアステレオ
マーは標準化条件下でC18反転相クロマトグラフ系から
の相対的溶離時間によつて「速い」または「遅い」異性
体として同定した。
前述の如く、コラゲナーゼの阻止に関する有効性は、
Ｘの僅かな変化に基づくよりも、むしろAA1の疎水性に
より多く依存する。従って、当業者はＸがOH、OMe又はO
Etである化合物はＸがNH2である化合物と同様にコラゲ
ナーゼの阻止に有効であることを理解する。R2がメチル
である化合物がコラゲナーゼの阻止に有効であることは
確認された。従って、R2がメチル以外の低級アルキルで
ある化合物がR2がメチルである化合物と同等の作用効果
を奏することは当然に予測され得る。またR1がアルキル
であるチオアルキルはチオール（SH）の同族体であり、
そしてチオール化合物はコラゲナーゼの阻止に有効な化
合物であることは前記第１表においてすでに確認されて
いる。従って、チオールの同族体であるチオアルキル誘
導体もまたコラゲナーゼを阻止するであろうことは当然
に予期され得る。また、R1がアルカノイル又アリールオ
キシである化合物は対応するチオールよりも大気中でよ
り安定なプロドラッグとして有用な化合物であり、しか
も、これらのプロドラッグは動物に投与されると生体内
の酵素によりＣ（Ｏ）−アルキル又はＣ（Ｏ）−アリー
ルは開裂され、その結果対応するチオール化合物を生ず
る。従って、R1がアルカノイル又はアリールオキシであ
る化合物は生体内ではR1が水素である化合物と同等な作
用効果を奏することが理解できる。
本発明の化合物およびそれらの製造法は以下の実施例
によつて更に良く理解されるであろう。然しこれらの実
施例は本発明を限定するものではない。
実施例１ HSCH2CH〔CH2CH（CH3）〕CO−Ｌ−Phe−NH2の製造 1. ２−（R,S）−〔（アセチルチオ）メチル〕−４−
メチルペンタノイル−Ｌ−フエニルアラニンアミド （±）２−アセチルチオメチル−４−メチルペンタン
酸（800mg、3.92ミリモル）の０℃の10mlジメチルホル
ムアミド中の溶液に、0.43mlのＮ−メチルモルホリン
（3.92ミリモル）を加え、次いで4mlジクロロメタン中
のジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。この溶液
を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をエチ
ルアセテート中に取り上げ、過した。液を10％クエ
ン酸溶液、５％NaHCO3溶液および20％NaCl溶液で洗浄し
た。Na2SO4上で乾燥後、溶媒をフラツシユ蒸発によつて
除去して固体を得た。この固体をペンタンと共にすりつ
ぶし、過した。収率は711mg（52％）であつた。２つ
のスポツト（恐らくは予期したジアステレオマー）を２
つの溶媒系におけるTLC（シリカゲル60）上で観察した
〔Rf0.38、0.28（50％エチルアセテート／ヘキサン）;R
f0.48、0.35（ジエチルエーテル）〕。混合物のガスク
ロマトグラフ・マススペクトル分析は350.1617の分子イ
オンを示した（C18H26N2O3S＝350.1664）。ジアステレ
オマーはプレパレーテイブC18反転相HPLCによつて分割
した。
2. ２−〔（R,S）−メルカプトメチル〕−４−メチル
ペンタノイル−Ｌ−フエニルアラニンアミド 分割したジアステレオマー１および２をそれぞれメタ
ノールにとかし、窒素で15〜30分間フラツシユし、0.1
容量の濃NH4OHで30〜60分間処理した。生成した脱保護
チオールを水添加によつて沈殿させ、酢酸によつて酸性
化し、そして生成物を凍結乾燥によつて回収した。ジア
ステレオマー１について：分析： C16H24N2O2S0.2H2O：計算値:C,61.58;H,7.88;N,8.98.実
測値:C,61.46;H,7.77;N,9.98.ジアステレオマー２につ
いて：分析：C16H24N2O2S0.1H2O：計算値:C,61.94;H,7.
86;N,9.03.実測値:C,62.04;H,7.91;N,8.94. 実施例２ HSCH2CH〔CH2CH（CH3）〕CO−Ｌ−Phe−Ｌ−Ala−NH2
の製造 1. ｔ−ブチルオキシカーボニル−Ｌ−フエニルアラニ
ル−Ｌ−アラニンアミド Ｌ−アラニンアミド臭化水素酸塩（500mg、2.95ミリ
モル）、ｔ−ブチルオキシカーボニル−Ｌ−フエニルア
ラニンＮ−ヒドロキシサクシニミドエステル（885mg、
2.95ミリモル）およびトリエチルアミン（0.41ml、2.95
ミリモル）を15mlのアセトニトリル／メタノール（2:
1、V:V）にとかした。この混合物を室温で一夜攪拌し
た。次いで溶媒を40℃で減圧下に除去し、残渣をエチル
アセテート中に抽出した。抽出物を飽和NaHCO3、水、10
％クエン酸、および水で順次に洗浄した。有機層をNa2S
O4で乾燥し、溶媒をフラツシユ蒸発によつて除去した。
乾燥生成物の重量は0.6g（61％）であつた。
2. Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−アラニンアミド・トリ
フルオロアセテート 上記工程（１）からの生成物を3mlのトリフルオロ酢
酸にとかした。室温で30分後に、えられた脱保護ペプチ
ドを乾燥エーテルで沈殿させた。沈殿物を過によつて
集め、エーテルと共にすりつぶし、乾燥した。収率は0.
58g（111％）であつた。
3. ２−（R,S）−〔（アセチルチオ）メチル〕−４−
メチルペンタノイル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−アラ
ニンアミド Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−アラニンアミド・トリフ
ルオロアセテート（500mg、1.43ミリモル）、トリエチ
ルアミン（0.2ml、1.43ミリモル）、（±）−２−
〔（アセチルチオ）メチル〕−４−メチルペンタン酸
（293mg）、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（3
20mg、1.43ミリモル）を10mlの氷冷アセトニトリル／メ
タノール（1:1、V:V）にとかした。反応混合物を氷上に
一夜保ち、反応の進行をC18カラムおよび0.1％H3PO4／
アセトニトリルの線上勾配を使用して反転相HPLCによつ
て210nmでモニターした。ペプチドの反応を完了させる
ために、保護チオール（530mg）およびカルボジイミド
（375mg）を36時間にわたつて添加した。反応混合物を
室温にあたため、沈殿物を過によつて除去した。所望
の生成物であるペプチドをプレパレーテイブC18反転相H
PLC（0.1％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によつ
て精製し、凍結乾燥によつて回収した（218mg、36
％）。ジアステレオマーの生成混合物を上記の反転相HP
LCによつて２成分（ジアステレオマー１および２と呼
ぶ）に分離した。ガスクロマトグラフ・マススペクトル
分析をジアステレオマー１および２について行なつたと
ころ、同じフラグメント・パターンを示し、421.2043お
よび420の分子イオンをそれぞれ示した。〔C21H31N3O4S
＝421.2035〕。
4. ２−〔（R,S）−メルカプトメチル〕−４−メチル
ペンタノイル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−アラニンア
ミド 分割したジアステレオマー１および２を2mlのメタノ
ールにとかし、窒素で15〜30分間フラツシユし、0.2ml
の濃NH4OHで30〜60分間処理した。生成した脱保護チオ
ールを水添加によつて沈殿させ、酢酸で酸性化し、そし
て生成物を凍結乾燥によつて回収した。
ジアステレオマー１（24mg）について:TLC Rf0.31（C
HCl3−MeOH,10:1）,0.72（CHCl3−MeOH,5:1）,0.92（Bu
OH−acetic acid−H2O,4:1:1）；アミノ酸分析:Phe:Al
a,1:1.04;分析：C19H29N3O3S1.4H2O：計算値:C,56.38;
H,7.92;N,10.38;S,7.92.実測値:C,56.63;H,7.55;N,9.5
2;S,8.18.ジアステレオマー２（80mg）について:TLC Rf
0.20（CHCl3−MeOH,10:1）,0.67（CHCl3−MeOH,5:1）,
0.89（BuOH−aceticacid−H2O,4:1:1）；アミノ酸分析;
Phe:Ala,1:0.86;分析：C19H29N3O3S1.9H2O；計算値:C,5
5.15;H,7.99;N,10.16;S,7.75.実測値:C,55.40;H,7.45;
N,9.95;S,7.96. 実施例３ HSCH2CH〔CH2CH（CH3）〕CO−Ｌ−Phe−Ｌ−Leu−NH2
の製造 1. ｔ−ブチルオキシカーボニル−Ｌ−フエニルアラニ
ル−Ｌ−ロイシンアミド Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩（500mg、2.99ミリモ
ル）、ｔ−ブチルオキシカーボニル−Ｌ−フエニルアラ
ニン・Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステル（1069mg、
2.96ミリモル）、およびトリエチルアミン（0.41ml、2.
95ミリモル）を10mlのアセトニトリル／メタノール（1:
1、V:V）にとかした。混合物を室温で一夜攪拌した。溶
媒を40℃で減圧下に除去し、残渣をエチルアセテート中
に抽出した。抽出物を飽和NaHCO3、水、10％クエン酸、
および水で順次に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、
溶媒を上記のように回転蒸発によつて除去した。乾燥生
成物の重量は0.94g（83.9％）であつた。
2. Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−ロイシンアミド・トリ
フルオロアセテート 上記工程１からの生成物を3mlのトリフルオロ酢酸に
とかした。室温で30分後に、生成物を乾燥エーテルで沈
殿させた。沈殿物を過によつて集め、エーテルですり
つぶし、乾燥した。収率は0.94g（108％）であつた。
3. ２−（R,S）−〔（アセチルチオ）メチル〕−４−
メチルペンタノイル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−ロイ
シンアミド Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−ロイシンアミド・トリフ
ルオロアセテート（780mg、2.0ミリモル）、トリエチル
アミン（0.28ml、2.0ミリモル）（±）−２−〔（アセ
チルチオ）メチル〕−４−メチルメンタン酸（409m
g）、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（513mg、
2.0ミリモル）を10mlの氷冷アセトニトリル／メタノー
ル（1:1、V:1）にとかした。反応混合物を氷上に一夜保
ち、反応の進行をC18カラムおよび0.1％H3PO4とアセト
ニトリルの線状勾配を使用して反転HPLCにより210nmで
モニターした。ペプチドの反応を完了させるために、追
加の保護チオール（530mg）およびカルボジイミド（375
mg）を36時間にわたつて加えた。反応混合物を室温に加
熱し、沈殿物を過によつて除去した。生成物であるペ
プチド誘導体をプレパレーテイブC18反転相HPLC（0.1％
トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によつて精製し、
凍結乾燥によつて回収した（440mg、47.5％）。えられ
たジアステレオマー混合物を上記の反転相HPLCによつて
２成分（ジアステレオマー１および２と呼ぶ）に分離し
た。
4. ２−〔（R,S）−メルカプトメチル〕−４−メチル
ペンタノイル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−ロイシンア
ミド ジアステレオマーのそれぞれを5mlのメタノールにと
かし、窒素で30〜60分間フラツシユし、そして0.5mlの
濃NH4OHで30〜60分間処理した。えられた脱保護チオー
ルを水添加によつて沈殿させ、酢酸で酸性化し、そして
生成物を凍結乾燥によつて回収した。ジアステレオマー
１（175mg）について:TLC Rf0.19（CHCl3−MeOH,10:
1）,0.69（CHCl3−MeOH,5:1）,0.97（BuOH−acetic aci
d−H2O,4:1:1）；アミノ酸分析;Phe:Leu,1:0.98;分析：
C22H35N3O3S1.2H2O：計算値:C,59.62;H,8.51;N,9.48;S,
7.23.実測値:C,59.66;H,8.51;N,9.89;S,6.61.ジアステ
レオマー２（160mg）について:TLC Rf0.16（CHCl3−MeO
H,10:1）,0.67（CHCl3−MeOH,5:1）,0.97（BuOH−aceti
c acid−H2O,4:1:1）；アミノ酸分析:Phe:Leu,1:1.01;
分析：C22H35N3O3S0.1H2O：計算値:C,62.41;H,8.38;N,
9.92;S,7.57.実測値:C,62.11;H,8.19;N,9.59;S,7.94. 実施例４ この実施例は阻止活性の試験法を実証するものであ
る。
コラゲナーゼ分析 次のようにしてポリアクリルアミド電気泳動および密
度計によつて、劣化していない型１のコラーゲンから劣
化したコラーゲンを電気泳動分離した後のコラゲナーゼ
活性を測定した。
酸可溶性の子牛皮コラーゲン（0.25mg1ml、約0.8モル
濃度）を0.05Mトリス−HCl、0.2MのNaCl、0.25Mのグル
コース、5mMのCaCl2、10％ジメチルスルホキサイド、pH
7.6、合計反応容積20l中の豚関節滑液コラゲナーゼ（0.
04g、蛋白）で35℃において１時間培養した。阻止剤を
ジメチルスルホキサイドにとかし、使用直前にエルマン
の比色法〔Ellman,G.L.,Arch.Biophys.82:70−77（195
9）〕によつてスルフヒドリル滴定量をストツク溶液中
で測定した。反応の終りの時点で、氷上におくことによ
つて反応を停止させ、20lの試験希釈緩衝液を加えた。
〔Laemmli,U.K.Nature（London）227:680−685（197
0）〕。次いでこの試料を沸とう水溶に２〜５分間入
れ、その後にコラーゲン劣化生成物をLaemmli（1970）
の方法によりドデシル硫酸ナトリウム／ポリアクリルア
ミド電気泳動によつて劣化していないコラーゲンから分
離した。電気泳動図をイソプロパノール／酢酸／水（10
0/40/300）中で固定し、１％CoomassieブルーＲ−250で
着色した。劣化したコラーゲン−α鎖の百分率（％）を
走査密度計およびピーク面積の積分によつて推定した
〔Welgusら;J.Biol.Chem.256:9511−9515（1981）〕。
ある場合には分光光度計による方法も使用してコラゲ
ナーゼ活性を測定した〔Lindy,S.ら;European J.Bioche
m.156:1−４（1986）〕。条件は反応容積が200lであ
り、温度が37℃であり、酵素濃度が1.2g蛋白/mlである
以外は上記と同じであつた。阻止剤のストツク溶液をエ
タノール中の1mM酢酸中で調製し、スルフヒドリル滴定
量をEllman（1956）の方法により比色計を使用して測定
した。反応の進行はコラーゲン断片の変性を伴なう227n
mにおける吸収の増加を追跡することによつて６〜10分
間モニターした。コラーゲン劣化の初期速度は進行曲線
の線状部分から決定した。
本発明の多数のペプチドのコラゲナーゼ分析の結果は
第Ｉ表に示してある。
実施例５ ２−（R,S）−〔メルカプトメチル〕−４−メチルペ
ンタノイル−Ｌ−シクロヘキシルアラニン−Ｌ−アラニ
ンアミド （±）２−アセチルチオメチル−４−メチルペンタン
酸（５ミリモル）、シクロヘキシルアラニン−アラニン
−NH2の塩酸塩、トリエチルアミン（0.07ml、５ミリモ
ル）および乾燥メチレンクロライド（5ml）から成る溶
液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノイソプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（0.958g、５ミリモル）を
（30分間にわたつて徐々に）加えた。（シクロヘキシル
アラニンはフエニルアラニンの脂肪族類縁体である。）
反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で一夜攪
拌した。反応の進行はTLCによつてモニターした。反応
の完了後に、エチルアセテート（50ml）を加え、溶液を
1NのHCl（３×30ml）、10％Na2CO3（３×30ml）および
水（３×30ml）で洗い、そしてNa2SO4上で乾燥した。エ
チルアセテートの蒸発後に、えられた生成物を結晶化ま
たはフラツシユ・クロマトグラフによつて精製した。生
成物を2mlのエタノールにとかし、窒素で15〜30分間フ
ラツシユし、そして稀NaOHで30〜90分間処理した。えら
れた脱保護チオールを水の添加によつて沈殿させ、酢酸
で酸性化し、そして生成物を凍結乾燥によつて回収し
た。生成物は次式の化合物である。
HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO− シクロヘキシルアラニン−Ala−NH2 上記の方法を使用し、そして適当なアミノ酸または脱
ペプチド・アミドを用い、次の化合物も製造した。
HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−Phe−Ｄ−Ala−NH2 HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−pClPhe−Ala−NH2 HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−Ｎ（CH3）−Trp−NH2 実施例６ 実施例４の方法を使用して、実施例５で製造した化合
物のコラゲナーゼ活性を測定し、次の結果をえた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209/20 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＢＧ Ｃ０７Ｋ 5/06 ＡＣＫ 5/08 ＡＢＬ // Ｃ１２Ｎ 9/99 ＡＤＵ (72)発明者 ミラー，ロバート ビー アメリカ合衆国イリノイ州 60061 バ ーノン ヒルズ アビー レーン 312

Claims (44)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 R1SCH（R2）CH（R3）CO−AA1〔AA2〕m〔AA3〕n−Ｘ〔ｍ
    は０または１の整数であり;nは０〜２の整数であり； AA1は疎水性アミノ酸であり； AA2はアラニン、グリシン、ロイシン、イソロイシンお
    よびフェニルアラニンから成る群からえらばれたアミノ
    酸であり； AA3は任意のアミノ酸であり； R1は水素、１〜10個の炭素原子をもつアルキル、２〜10
    個の炭素原子をもつアルカノイル、または７〜10個の炭
    素原子をもつアロイルであり； R2は水素または１〜６個の炭素原子をもつアルキルであ
    り； R3は水素、２〜10個の炭素原子をもつアルキル、３〜６
    個の炭素原子をもつシクロアルキル、アリールまたはア
    リールアルキル（ただしアリール部分は６〜10個の炭素
    原子をもつ）であり； ＸはNH2,OH,OCH3またはOCH2CH3である〕 をもつ化合物およびその塩類。
  2. 【請求項２】AA1がシクロヘキシルアラニン、フェニル
    アラニン、ナフチルアラニン、トリプトファン、または
    チロシンである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】AA1が非置換の天然アミノ酸またはハロゲ
    ンもしくは１〜６個の炭素原子を有するアルキルでモノ
    置換されたアミノ酸である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2が水素またはCH3であり、R3がイソブチ
    ルであり、R1が水素であり、そしてＸがNH2またはOCH2C
    H3である請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】ｍが１であり、AA2がアラニンである請求
    項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】ｍが１であり、AA2がアラニンである請求
    項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】ｎが１であり、AA3がアルギニンである請
    求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】式HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−Phe−NH2
    をもつ請求項４記載の化合物。
  9. 【請求項９】式HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−Trp−NH2
    をもつ請求項４記載の化合物。
  10. 【請求項１０】式HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−Phe−Al
    a−NH2をもつ請求項４記載の化合物。
  11. 【請求項１１】式HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−Trp−Al
    a−NH2をもつ請求項４記載の化合物。
  12. 【請求項１２】式HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−Nal−NH
    2をもつ請求項４記載の化合物。
  13. 【請求項１３】式HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−Nal−Al
    a−NH2をもつ請求項４記載の化合物。
  14. 【請求項１４】式HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−Phe−Le
    u−NH2をもつ請求項４記載の化合物。
  15. 【請求項１５】式HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−Phe−Ph
    e−NH2をもつ請求項４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】式HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−Phe−Al
    a−Arg−NH2をもつ請求項４記載の化合物。
  17. 【請求項１７】式HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−Trp−Al
    a−Arg−NH2をもつ請求項４記載の化合物。
  18. 【請求項１８】式HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−Nal−Al
    a−Arg−NH2をもつ請求項４記載の化合物。
  19. 【請求項１９】式HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−シクロ
    ヘキシルアラニン−Ala−NH2をもつ請求項４記載の化合
    物。
  20. 【請求項２０】式HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−Phe−Ｄ
    −Ala−NH2をもつ請求項４記載の化合物。
  21. 【請求項２１】式HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−pCLPhe
    −Ala−NH2をもつ請求項４記載の化合物。
  22. 【請求項２２】式HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕CO−Ｎ（C
    H3）−Trp−NH2をもつ請求項４記載の化合物。
  23. 【請求項２３】式 R1SCH（R2）CH（R3）CO−AA1−〔AA2〕m〔AA3〕n−Ｘ 〔ｍは０または１の整数であり;nは０〜２の整数であ
    り； AA1は疎水性アミノ酸であり； AA2はアラニン、グリシン、ロイシン、イソロイシンお
    よびフェニルアラニンから成る群からえらばれたアミノ
    酸であり； AA3は任意のアミノ酸であり； R1は水素、１〜10個の炭素原子をもつアルキル、２〜10
    個の炭素原子をもつアルカノイル、または７〜10個の炭
    素原子をもつアロイルであり； R2は水素または１〜６個の炭素原子をもつアルキルであ
    り； R3は水素、２〜10個の炭素原子をもつアルキル、３〜６
    個の炭素原子をもつシクロアルキル、アリールまたはア
    リールアルキル（ただしアリール部分は６〜10個の炭素
    原子をもつ）であり； ＸはNH2,OH,OCH3またはOCH2CH3である〕 の化合物を有効成分とする哺乳動物コラゲナーゼの阻止
    剤。
  24. 【請求項２４】AA1がフェニルアラニン、ナフチルアラ
    ニン、リジン、トリプトフアン、チロシン、またはシク
    ロヘキシルアラニンである請求項23記載の阻止剤。
  25. 【請求項２５】AA1が非置換の天然アミノ酸または１〜
    ６個の炭素原子をもつアルキルもしくはハロゲンでモノ
    置換されたアミノ酸である請求項23記載の阻止剤。
  26. 【請求項２６】R2が水素またはCH3であり、R3がイソブ
    チルであり、R1が水素であり、そしてＸがNH2である請
    求項24記載の阻止剤。
  27. 【請求項２７】ｍが１であり、AA2がアラニンである請
    求項24記載の阻止剤。
  28. 【請求項２８】ｍが１であり、AA2がアラニンである請
    求項26記載の阻止剤。
  29. 【請求項２９】ｎが１であり、AA3がアルギニンである
    請求項28記載の阻止剤。
  30. 【請求項３０】化合物が式 HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕C
    O−Phe−NH2をもつ請求項26記載の阻止剤。
  31. 【請求項３１】化合物が式 HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕C
    O−Trp−NH2をもつ請求項26記載の阻止剤。
  32. 【請求項３２】化合物が式 HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕C
    O−Phe−Ala−NH2をもつ請求項26記載の阻止剤。
  33. 【請求項３３】化合物が式 HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕C
    O−Trp−Ala−NH2をもつ請求項26記載の阻止剤。
  34. 【請求項３４】化合物が式 HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕C
    O−Nal−NH2をもつ請求項26記載の阻止剤。
  35. 【請求項３５】化合物が式 HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕C
    O−Nal−Ala−NH2をもつ請求項26記載の阻止剤。
  36. 【請求項３６】化合物が式 HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕C
    O−Phe−Leu−NH2をもつ請求項26記載の阻止剤。
  37. 【請求項３７】化合物が式 HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕C
    O−Phe−Phe−NH2をもつ請求項26記載の阻止剤。
  38. 【請求項３８】化合物が式 HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕C
    O−Phe−Ala−Arg−NH2をもつ請求項26記載の阻止剤。
  39. 【請求項３９】化合物が式 HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕C
    O−Trp−Ala−Arg−NH2をもつ請求項26記載の阻止剤。
  40. 【請求項４０】化合物が式 HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕C
    O−Nal−Ala−Arg−NH2をもつ請求項26記載の阻止剤。
  41. 【請求項４１】化合物が式 HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕C
    O−シクロヘキシルアラニン−Ala−NH2をもつ請求項26
    記載の阻止剤。
  42. 【請求項４２】化合物が式 HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕C
    O−Phe−Ｄ−Ala−NH2をもつ請求項26記載の阻止剤。
  43. 【請求項４３】化合物が式 HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕C
    O−pCLPhe−Ala−NH2をもつ請求項26記載の阻止剤。
  44. 【請求項４４】化合物が式 HSCH2CH〔CH2CH（CH3)2〕C
    O−Ｎ（CH3）−Trp−NH2をもつ請求項26記載の阻止剤。
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