JP2574052B2 - アスコルビン酸誘導体、その製法およびその用途 - Google Patents
アスコルビン酸誘導体、その製法およびその用途Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、生体内における活性酸素種あるいは活性有
機ラジカルを除去し、過酸化脂質の生成の防止あるいは
低下作用を有する新規アスコルビン酸誘導体とその製法
およびその用途に関する。
機ラジカルを除去し、過酸化脂質の生成の防止あるいは
低下作用を有する新規アスコルビン酸誘導体とその製法
およびその用途に関する。
生体にとって酸素はエネルギー産生、代謝等生命の維
持に必要不可欠である。酸素は、エネルギー産生系での
反応、酵素反応、紫外線や放射線等による反応によりス
ーパーオキシド、ヒドロキシラジカル、ペルオキシラジ
カル、一重項酵素等の活性酸素種となる。活性酸素種
は、酸素添加酵素、白血球の殺菌作用等の発現に有用で
ある。その一方、生体膜のリン脂質を形成するオレイン
酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等の過酸化
を促進し、過酸化脂質を形成する。この過酸化脂質は、
活性酸素種と同様にアルコキシラジカルやヒドロキシラ
ジカルを発生させ、生体膜を攻撃して膜障害を惹起し、
また種々の有用酵素類の失活を招く。
持に必要不可欠である。酸素は、エネルギー産生系での
反応、酵素反応、紫外線や放射線等による反応によりス
ーパーオキシド、ヒドロキシラジカル、ペルオキシラジ
カル、一重項酵素等の活性酸素種となる。活性酸素種
は、酸素添加酵素、白血球の殺菌作用等の発現に有用で
ある。その一方、生体膜のリン脂質を形成するオレイン
酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等の過酸化
を促進し、過酸化脂質を形成する。この過酸化脂質は、
活性酸素種と同様にアルコキシラジカルやヒドロキシラ
ジカルを発生させ、生体膜を攻撃して膜障害を惹起し、
また種々の有用酵素類の失活を招く。
生体にはこれらフリーラジカルに対する見事な防御シ
ステムがある。スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）
はスーパーオキシドを特異的に消去し、［Granger,D.M.
etal.,ガストロエンテロロジー（Gastroenterology），
81,22（1981）］、グルタチオンペルオキシダーゼ、カ
タラーゼはラジカルの発生源となりやすい脂質ペルオキ
シド、過酸化水素を分解することが知られている。一
方、ビタミンＥやビタミンＣ、システイン、還元型グル
タチオンなどはラジカルを速やかに捕捉し、連鎖反応を
断つことにより生体膜や組織をラジカルによる障害から
防御している［Fridovich,l.,サイエンス（Science），
201,875,（1978）］。
ステムがある。スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）
はスーパーオキシドを特異的に消去し、［Granger,D.M.
etal.,ガストロエンテロロジー（Gastroenterology），
81,22（1981）］、グルタチオンペルオキシダーゼ、カ
タラーゼはラジカルの発生源となりやすい脂質ペルオキ
シド、過酸化水素を分解することが知られている。一
方、ビタミンＥやビタミンＣ、システイン、還元型グル
タチオンなどはラジカルを速やかに捕捉し、連鎖反応を
断つことにより生体膜や組織をラジカルによる障害から
防御している［Fridovich,l.,サイエンス（Science），
201,875,（1978）］。
何等かの理由により防御システムに欠損が生じたり、
またはこれらの防御機能の能力を超える活性酸素種の発
生や過酸化脂質の生成、蓄積が起こることがしばしば認
められる。防御機構の欠損等が生じた場合、過酸化が連
鎖反応的に進行し種々重大な生体障害を惹起する。これ
ら障害の代表的なものとして血小板凝集による各種疾
病、炎症、肺障害、動脈硬化、溶血、老化、老人性痴呆
症、網膜症、虚血性の各種障害、すなわち虚血性心疾
患、脳虚血障害、虚血性腎障害、虚血性消化器系潰瘍等
があげられている。
またはこれらの防御機能の能力を超える活性酸素種の発
生や過酸化脂質の生成、蓄積が起こることがしばしば認
められる。防御機構の欠損等が生じた場合、過酸化が連
鎖反応的に進行し種々重大な生体障害を惹起する。これ
ら障害の代表的なものとして血小板凝集による各種疾
病、炎症、肺障害、動脈硬化、溶血、老化、老人性痴呆
症、網膜症、虚血性の各種障害、すなわち虚血性心疾
患、脳虚血障害、虚血性腎障害、虚血性消化器系潰瘍等
があげられている。
一般に抗酸化剤と呼ばれている薬剤は、上記疾病の予
防および治療を目的として開発されたものであり活性酸
素種が関与する種々の疾患に対して有用である。
防および治療を目的として開発されたものであり活性酸
素種が関与する種々の疾患に対して有用である。
SOD様活性を有する化合物としてジイソプロピルサリ
シレート（Diisopropylsalicylate）−Cu2+錯体［Soren
son,J.R.J.,ケミストリー・イン・ブリテン（Chemistry
in Britain）,1110（1984）］、神経細胞膜の脂質過酸
化を抑制するイデベノン（Idebenone）［Suno,M.etal.,
バイオケミカル・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケイション（Biochemical and Biophysical Research
Communication），125,1046（1984）］、抗酸化作用に
よってマイクロファージによるLDLの取り込みを抑制す
るプロブコール［小林淳二他、動脈硬化、17,457（198
9）］、さらにアスコルビン酸誘導体としては脂質過酸
化に対して抑制作用を示すとともに、活性酸素によって
もたらされる心臓虚血循環障害の改善に効果のあるCV−
3611［kato,K.etal.,Journal of Medicinal Chemistry,
31793（1988）］などが抗酸化能のある化合物として知
られている。
シレート（Diisopropylsalicylate）−Cu2+錯体［Soren
son,J.R.J.,ケミストリー・イン・ブリテン（Chemistry
in Britain）,1110（1984）］、神経細胞膜の脂質過酸
化を抑制するイデベノン（Idebenone）［Suno,M.etal.,
バイオケミカル・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケイション（Biochemical and Biophysical Research
Communication），125,1046（1984）］、抗酸化作用に
よってマイクロファージによるLDLの取り込みを抑制す
るプロブコール［小林淳二他、動脈硬化、17,457（198
9）］、さらにアスコルビン酸誘導体としては脂質過酸
化に対して抑制作用を示すとともに、活性酸素によって
もたらされる心臓虚血循環障害の改善に効果のあるCV−
3611［kato,K.etal.,Journal of Medicinal Chemistry,
31793（1988）］などが抗酸化能のある化合物として知
られている。
活性酸素種あるいは活性有機ラジカルによって引き起
こされる各種疾患を治療するためには強力で幅広い抗酸
化能を持った薬剤の開発が強く望まれている。
こされる各種疾患を治療するためには強力で幅広い抗酸
化能を持った薬剤の開発が強く望まれている。
上記目的に鑑み、鋭意検討を重ねた結果安定ラジカル
1,1−ジフェル−２−ピクリルヒドラジル（DPPH）に対
する還元作用、ウサギ脳ホモジネートにおける過酸化脂
質生成の抑制作用、および／または５−リポキシゲナー
ゼ阻害作用を示すアスコルビン酸誘導体（Ｉ），（II）
を創製することに成功した事によって本発明を完成し
た。
1,1−ジフェル−２−ピクリルヒドラジル（DPPH）に対
する還元作用、ウサギ脳ホモジネートにおける過酸化脂
質生成の抑制作用、および／または５−リポキシゲナー
ゼ阻害作用を示すアスコルビン酸誘導体（Ｉ），（II）
を創製することに成功した事によって本発明を完成し
た。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） ［式中、R1は炭素数１−24の直鎖状ないしは分枝状のア
ルキル基、アルケニル基あるいは次式 （式中、R3,R4,R5は水素原子あるいは、炭素数１−24の
直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基を表
す）で示されるフェニル基を表し、R2、R2′は同一また
は異なっていてよく、水素原子あるいは、炭素数１−24
の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基、
アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、アル
コキシカルボニルアルキル基を表わし、Ｙは水素原子、
あるいは、水酸基を示す］および、一般式（II） ［式中、R1,R2,R2′は前記と同じ意味を有する］とそれ
らの製造法および（Ｉ）あるいは（II）を含有する抗酸
化剤に関する。
ルキル基、アルケニル基あるいは次式 （式中、R3,R4,R5は水素原子あるいは、炭素数１−24の
直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基を表
す）で示されるフェニル基を表し、R2、R2′は同一また
は異なっていてよく、水素原子あるいは、炭素数１−24
の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基、
アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、アル
コキシカルボニルアルキル基を表わし、Ｙは水素原子、
あるいは、水酸基を示す］および、一般式（II） ［式中、R1,R2,R2′は前記と同じ意味を有する］とそれ
らの製造法および（Ｉ）あるいは（II）を含有する抗酸
化剤に関する。
本発明の具体的化合物の例としては、以下に示す化合
物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
６−デオキシ−６−Ｓ−（ｎ−ヘキサデシル）−６−
チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシ−３−Ｏ−エ
トキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（ｎ−ヘキサデシ
ル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、５−デオキシ−
５−Ｓ−ヘキサデシル−５−チオ−イソアスコルビン
酸、６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−
ジ−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ−Ｌ−アスコルビ
ン酸、３−Ｏ−ｎ−ブチル−６−デオキシ−６−Ｓ−
（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェニル−
６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシ−３−Ｏ
−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（４−ヒドロキ
シ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ−Ｌ−
アスコルビン酸、６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカル
ボニルメチル−６−Ｓ−フェニル−６−チオ−Ｌ−アス
コルビン酸、６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ
フェニル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオ
キシ−６−Ｓ−（４−メトキシフェニル）−６−チオ−
Ｌ−アスコルビン酸、６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェ
ニル）−６−デオキシ−６−チオ−Ｌ−アスコルビン
酸、６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ｎ−オクチルオキシ
フェニル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオ
キシ−６−Ｓ−（４−ｎ−ヘキサデシルオキシフェニ
ル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシ−
３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（４−メ
トキシフェニル）−６−デオキシ−６−チオ−Ｌ−アス
コルビン酸、６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−
６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシ−３−Ｏ−
エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（４−ｎ−オクチ
ルオキシフェニル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、
６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−5,6−ジデオ
キシ−６−チオ−アスコルビン酸、5,6−ジデオキシ−
６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フ
ェニル−６−チオ−アスコルビン酸、5,6−ジデオキシ
−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（４−
ｎ−ブトキシフェニル）−６−チオ−アスコルビン酸、
5,6−ジデオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ−アスコルビン酸。
チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシ−３−Ｏ−エ
トキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（ｎ−ヘキサデシ
ル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、５−デオキシ−
５−Ｓ−ヘキサデシル−５−チオ−イソアスコルビン
酸、６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−
ジ−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ−Ｌ−アスコルビ
ン酸、３−Ｏ−ｎ−ブチル−６−デオキシ−６−Ｓ−
（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェニル−
６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシ−３−Ｏ
−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（４−ヒドロキ
シ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ−Ｌ−
アスコルビン酸、６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカル
ボニルメチル−６−Ｓ−フェニル−６−チオ−Ｌ−アス
コルビン酸、６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ
フェニル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオ
キシ−６−Ｓ−（４−メトキシフェニル）−６−チオ−
Ｌ−アスコルビン酸、６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェ
ニル）−６−デオキシ−６−チオ−Ｌ−アスコルビン
酸、６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ｎ−オクチルオキシ
フェニル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオ
キシ−６−Ｓ−（４−ｎ−ヘキサデシルオキシフェニ
ル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシ−
３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（４−メ
トキシフェニル）−６−デオキシ−６−チオ−Ｌ−アス
コルビン酸、６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−
６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、６−デオキシ−３−Ｏ−
エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（４−ｎ−オクチ
ルオキシフェニル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸、
６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−5,6−ジデオ
キシ−６−チオ−アスコルビン酸、5,6−ジデオキシ−
６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フ
ェニル−６−チオ−アスコルビン酸、5,6−ジデオキシ
−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（４−
ｎ−ブトキシフェニル）−６−チオ−アスコルビン酸、
5,6−ジデオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ−アスコルビン酸。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、安定ラジカル、1,
1−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル（DPPH）に対
する還元作用、ウサギ脳ホモジネートにおける過酸化脂
質生成の抑制作用、および／または５−リポキシゲナー
ゼ阻害作用を示し、臨床上血小板凝集による各種疾病、
炎症、肺傷害、動脈硬化、溶血、老化、老人性痴呆症、
網膜症、虚血性の各種潰瘍、すなわち虚血性心疾患、脳
虚血傷害、虚血性腎傷害、虚血性消化器系潰瘍等の治療
およびそれらにもとずく諸症状の改善薬として有用であ
る。
1−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル（DPPH）に対
する還元作用、ウサギ脳ホモジネートにおける過酸化脂
質生成の抑制作用、および／または５−リポキシゲナー
ゼ阻害作用を示し、臨床上血小板凝集による各種疾病、
炎症、肺傷害、動脈硬化、溶血、老化、老人性痴呆症、
網膜症、虚血性の各種潰瘍、すなわち虚血性心疾患、脳
虚血傷害、虚血性腎傷害、虚血性消化器系潰瘍等の治療
およびそれらにもとずく諸症状の改善薬として有用であ
る。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、アスコルビン
酸より合目的な任意の方法によって置換基の形成、及び
導入を行なうことができる。適当な方法を挙げれば下記
の３通りの合成法、すなわち、Ａ−Ｃ法によって本発明
化合物を製造することができる。
酸より合目的な任意の方法によって置換基の形成、及び
導入を行なうことができる。適当な方法を挙げれば下記
の３通りの合成法、すなわち、Ａ−Ｃ法によって本発明
化合物を製造することができる。
Ａ法：次反応式 ［式中、R1,R2は前記の意味を、Z1は水素原子、あるい
は水酸基の保護基を、Ｘは脱離性の基を示す］に従って
化合物（５）を製造することができる。すなわち、６−
ブロモ−６−デオキシ−Ｌ−アスコルビン酸（１）（カ
ーボハイドリサーチ（Crbohydrate Research）,134巻,1
984年,321−326頁）R2−Ｘ［R2,Xは前記の意味を表わ
す］と無機塩基または有機塩基、好ましくは炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等の
存在下、試薬に不活性な溶媒好ましくはDMSO、DMF、ジ
オキサン、塩化メチレン等中、０℃−60℃の温度範囲で
１−24時間反応させることによって、化合物（２）を合
成することができる。化合物（２）を適当な塩基、好ま
しくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミ
ン等の存在下、適当な有機溶媒、好ましくは塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、DMF、DMSO等中Z1−Ｘ［X,Z1
は前記の意味を表わす］と０℃−50℃の温度範囲で１−
24時間反応させることによって、化合物（３）を合成す
ることができる。化合物（３）を適当な有機溶媒、好ま
しくはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキ
サン、DMF、DMSO等中塩基、好ましくはDBU、ナトリウム
メトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリ
ウム等の存在下、R1−SH［R1は前記の意味を表わす］と
０℃−30℃の温度範囲で30分−12時間反応させることに
よって、化合物（４）を合成することができる。化合物
（４）を酸触媒、好ましくは、塩酸、硫酸、トリフルオ
ル酢酸等の存在下適当な有機溶媒、好ましくはメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、
あるいはこれらの水との混合溶媒中、０℃−50℃の温度
範囲で１−６時間反応させることによって、化合物
（５）を合成することができる。
は水酸基の保護基を、Ｘは脱離性の基を示す］に従って
化合物（５）を製造することができる。すなわち、６−
ブロモ−６−デオキシ−Ｌ−アスコルビン酸（１）（カ
ーボハイドリサーチ（Crbohydrate Research）,134巻,1
984年,321−326頁）R2−Ｘ［R2,Xは前記の意味を表わ
す］と無機塩基または有機塩基、好ましくは炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等の
存在下、試薬に不活性な溶媒好ましくはDMSO、DMF、ジ
オキサン、塩化メチレン等中、０℃−60℃の温度範囲で
１−24時間反応させることによって、化合物（２）を合
成することができる。化合物（２）を適当な塩基、好ま
しくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミ
ン等の存在下、適当な有機溶媒、好ましくは塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、DMF、DMSO等中Z1−Ｘ［X,Z1
は前記の意味を表わす］と０℃−50℃の温度範囲で１−
24時間反応させることによって、化合物（３）を合成す
ることができる。化合物（３）を適当な有機溶媒、好ま
しくはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキ
サン、DMF、DMSO等中塩基、好ましくはDBU、ナトリウム
メトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリ
ウム等の存在下、R1−SH［R1は前記の意味を表わす］と
０℃−30℃の温度範囲で30分−12時間反応させることに
よって、化合物（４）を合成することができる。化合物
（４）を酸触媒、好ましくは、塩酸、硫酸、トリフルオ
ル酢酸等の存在下適当な有機溶媒、好ましくはメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、
あるいはこれらの水との混合溶媒中、０℃−50℃の温度
範囲で１−６時間反応させることによって、化合物
（５）を合成することができる。
上記の反応式中において、Ｘである脱離性の基として
は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ基、ト
リフルオルメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンス
ルホニル基等を用いることができる。Z1としては、メト
キシメチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルジリル基等を用いることができる。反応終了後、結晶
化、沈澱化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等に
よって精製し、目的物を得ることができる。
は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ基、ト
リフルオルメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンス
ルホニル基等を用いることができる。Z1としては、メト
キシメチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルジリル基等を用いることができる。反応終了後、結晶
化、沈澱化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等に
よって精製し、目的物を得ることができる。
Ｂ法：次反応式 ［式中、R1,R2,Y,Z1,Xは前記の意味を示す］に従って化
合物（５）を製造することができる。すなわち、６−ブ
ロモ−６−デオキシ−Ｌ−アスコルビン酸（１）（カー
ボハイドリサーチ（Crbohydrate Research）,134巻,198
4年,321−326頁）を適当な塩基、好ましくは炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の存在下、適
当な有機溶媒、好ましくは塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン、DMF、DMSO等中Z1−Ｘ［X,Z1は前記の意味を表
わす］と０℃−50℃の温度範囲で１−24時間反応させる
ことによって、化合物（６）を合成することができる。
化合物（６）を適当な有機溶媒、好ましくはテトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF、DMSO
等中塩基、好ましくはDBU、ナトリウムメトキシド、カ
リウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の存在
下、R1−SH［R1は前記の意味を表わす］と０℃−80℃の
温度範囲で30分−12時間反応させることによって、化合
物（７）を合成することができる。化合物（７）を酸触
媒、好ましくは、塩酸、硫酸、トリフルオル酢酸等の存
在下適当な有機溶媒、好ましくはメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、あるいはこれ
らの水との混合溶媒中、０℃−50℃の温度範囲で１−６
時間反応させることによって、化合物（８）を合成する
ことができる。化合物（８）をR2−Ｘ［R2,Xは前記の意
味を表わす］と無機塩基または有機塩基、好ましくは炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルア
ミン等の存在下、試薬に不活性な溶媒好ましくはDMSO、
DMF、ジオキサン、塩化メチレン等中、20℃−60℃の温
度範囲で１−24時間反応させることによって、化合物
（５）を合成することができる。反応終了後、結晶化、
沈澱化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によっ
て精製し、目的物を得ることができる。
合物（５）を製造することができる。すなわち、６−ブ
ロモ−６−デオキシ−Ｌ−アスコルビン酸（１）（カー
ボハイドリサーチ（Crbohydrate Research）,134巻,198
4年,321−326頁）を適当な塩基、好ましくは炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の存在下、適
当な有機溶媒、好ましくは塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン、DMF、DMSO等中Z1−Ｘ［X,Z1は前記の意味を表
わす］と０℃−50℃の温度範囲で１−24時間反応させる
ことによって、化合物（６）を合成することができる。
化合物（６）を適当な有機溶媒、好ましくはテトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF、DMSO
等中塩基、好ましくはDBU、ナトリウムメトキシド、カ
リウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の存在
下、R1−SH［R1は前記の意味を表わす］と０℃−80℃の
温度範囲で30分−12時間反応させることによって、化合
物（７）を合成することができる。化合物（７）を酸触
媒、好ましくは、塩酸、硫酸、トリフルオル酢酸等の存
在下適当な有機溶媒、好ましくはメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、あるいはこれ
らの水との混合溶媒中、０℃−50℃の温度範囲で１−６
時間反応させることによって、化合物（８）を合成する
ことができる。化合物（８）をR2−Ｘ［R2,Xは前記の意
味を表わす］と無機塩基または有機塩基、好ましくは炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルア
ミン等の存在下、試薬に不活性な溶媒好ましくはDMSO、
DMF、ジオキサン、塩化メチレン等中、20℃−60℃の温
度範囲で１−24時間反応させることによって、化合物
（５）を合成することができる。反応終了後、結晶化、
沈澱化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によっ
て精製し、目的物を得ることができる。
Ｃ法：次反応式 ［式中、R1,R2,Z1,Xは前記の意味を、Z2はアセタールま
たはケタール残基を示す］に従って化合物（15）を製造
することができる。すなわち、化合物（９）を適当な塩
基、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン等の存在下、適当な有機溶媒、好ましくは塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、DMF、DMSO等中Z1−
Ｘ［X,Z1は前記の意味を表わす］と０℃−50℃の温度反
挙で１−24時間反応させることによって、化合物（10）
を合成することができる。化合物（10）を適当な有機溶
媒、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、DMF、DMSO等中塩基、好ましくはDBU、
ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水
素化ナトリウム等の存在下、20℃−80℃の温度範囲で30
−12時間反応させることによって、化合物（11）を合成
することができる。また、化合物（11）は前記化合物
（６）を原料としても同様に塩基と反応させることによ
り合成できる。化合物（11）を金属触媒、好ましくは、
パラジウム−炭酸、白金、ロジウム、ラネーニッケル触
媒を用いて、接触還元することによって化合物（12）を
合成することができる。化合物（12）を塩酸、臭化水素
酸、オキリルクロリド、ハロゲン化チオニル、オキシハ
ロゲン化燐、三ハロゲン化燐、五ハロゲン化燐、三置換
ホスフィン−テトラハロゲン化炭素、アリールまたは、
アルキルスルホニルハライドと無溶媒あるいは、ベンゼ
ン、トルエン、エーテル、塩化メチレン、アセトニトリ
ル等の溶媒中０℃−100℃の温度範囲で30分−24時間反
応させることによって、化合物（13）を合成することが
できる。化合物（13）を適当な有機溶媒、好ましくはテ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、DM
F、DMSO等中塩基、好ましくはDBU、ナトリウムメトキシ
ド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の
存在下、R1−SH［R1は前記の意味を表わす］と０℃−30
℃の温度範囲温度で30分−12時間反応させることによっ
て、化合物（14）を合成することができる。化合物（1
4）を酸触媒、好ましくは、塩酸、硫酸、トリフルオル
酢酸等の存在下適当な有機溶媒、好ましくはメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、
あるいはこれらの水との混合溶媒中、０℃−50℃の温度
範囲で１−６時間反応させることによって、化合物（1
5）を合成することができる。反応終了後、結晶化、沈
澱化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって
精製し、目的物を得ることができる。
たはケタール残基を示す］に従って化合物（15）を製造
することができる。すなわち、化合物（９）を適当な塩
基、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン等の存在下、適当な有機溶媒、好ましくは塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、DMF、DMSO等中Z1−
Ｘ［X,Z1は前記の意味を表わす］と０℃−50℃の温度反
挙で１−24時間反応させることによって、化合物（10）
を合成することができる。化合物（10）を適当な有機溶
媒、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、DMF、DMSO等中塩基、好ましくはDBU、
ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水
素化ナトリウム等の存在下、20℃−80℃の温度範囲で30
−12時間反応させることによって、化合物（11）を合成
することができる。また、化合物（11）は前記化合物
（６）を原料としても同様に塩基と反応させることによ
り合成できる。化合物（11）を金属触媒、好ましくは、
パラジウム−炭酸、白金、ロジウム、ラネーニッケル触
媒を用いて、接触還元することによって化合物（12）を
合成することができる。化合物（12）を塩酸、臭化水素
酸、オキリルクロリド、ハロゲン化チオニル、オキシハ
ロゲン化燐、三ハロゲン化燐、五ハロゲン化燐、三置換
ホスフィン−テトラハロゲン化炭素、アリールまたは、
アルキルスルホニルハライドと無溶媒あるいは、ベンゼ
ン、トルエン、エーテル、塩化メチレン、アセトニトリ
ル等の溶媒中０℃−100℃の温度範囲で30分−24時間反
応させることによって、化合物（13）を合成することが
できる。化合物（13）を適当な有機溶媒、好ましくはテ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、DM
F、DMSO等中塩基、好ましくはDBU、ナトリウムメトキシ
ド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の
存在下、R1−SH［R1は前記の意味を表わす］と０℃−30
℃の温度範囲温度で30分−12時間反応させることによっ
て、化合物（14）を合成することができる。化合物（1
4）を酸触媒、好ましくは、塩酸、硫酸、トリフルオル
酢酸等の存在下適当な有機溶媒、好ましくはメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、
あるいはこれらの水との混合溶媒中、０℃−50℃の温度
範囲で１−６時間反応させることによって、化合物（1
5）を合成することができる。反応終了後、結晶化、沈
澱化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって
精製し、目的物を得ることができる。
また、一般式（II）の化合物もアスコルビン酸より合
目的な任意の方法によって置換基の形成、及び導入を行
なうことができる。適当な方法として次反応式により製
造することができる。
目的な任意の方法によって置換基の形成、及び導入を行
なうことができる。適当な方法として次反応式により製
造することができる。
［式中、R1,R2,R2′,Z1は前記の意味を表わす］すなわ
ち、化合物（６を適当な有機溶媒、好ましくはテトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF、DMS
O等中、塩基好ましくはDBU、ナトリウムメトキシド、カ
リウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムの存在下、
R1−SH［R1は前記の意味を表わす］と０℃−30℃の温度
範囲で30分−12時間反応させることによって中間体とし
て（16）を経由して（17）を合成することができる。こ
の際、中間体（16）は取り出してもよく、また取り出さ
なくてもよい。化合物（17）を酸触媒、好ましくは、塩
酸、硫酸、トリフルオル酢酸等の存在下、適当な有機溶
媒、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等あるいはこれらの水との混合溶媒
中、０℃−50℃の温度範囲で１−６時間反応させること
によって所望の化合物（II）を合成することができる。
ち、化合物（６を適当な有機溶媒、好ましくはテトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF、DMS
O等中、塩基好ましくはDBU、ナトリウムメトキシド、カ
リウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムの存在下、
R1−SH［R1は前記の意味を表わす］と０℃−30℃の温度
範囲で30分−12時間反応させることによって中間体とし
て（16）を経由して（17）を合成することができる。こ
の際、中間体（16）は取り出してもよく、また取り出さ
なくてもよい。化合物（17）を酸触媒、好ましくは、塩
酸、硫酸、トリフルオル酢酸等の存在下、適当な有機溶
媒、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等あるいはこれらの水との混合溶媒
中、０℃−50℃の温度範囲で１−６時間反応させること
によって所望の化合物（II）を合成することができる。
なお、必要に応じて更に３位もしくは／および２位に
R2基もしくはR2′を前記方法（Ｂ法の（８）から（５）
の製法）で導入して合成してもよい。
R2基もしくはR2′を前記方法（Ｂ法の（８）から（５）
の製法）で導入して合成してもよい。
本発明化合物（Ｉ），（II）は毒性が低く、公知の薬
理的に許容される担体、賦型剤、希釈剤などと混合し、
公知の方法にしたがって医療組成物（錠剤、カプセル
剤、液剤、注射剤、座剤、経鼻剤）として経口的もしく
は非経口的に安全に投与できる。経口的に投与する場
合、成人で通常一日当り一般式（Ｉ）または（II）で表
される化合物を５−3000mg投与する。また、非経口的に
投入する場合、たとえば注射剤としては成人で通常１日
当り一般式（Ｉ）または（II）で表される化合物を５−
300mgを１回ないし２回投与することが望ましい。
理的に許容される担体、賦型剤、希釈剤などと混合し、
公知の方法にしたがって医療組成物（錠剤、カプセル
剤、液剤、注射剤、座剤、経鼻剤）として経口的もしく
は非経口的に安全に投与できる。経口的に投与する場
合、成人で通常一日当り一般式（Ｉ）または（II）で表
される化合物を５−3000mg投与する。また、非経口的に
投入する場合、たとえば注射剤としては成人で通常１日
当り一般式（Ｉ）または（II）で表される化合物を５−
300mgを１回ないし２回投与することが望ましい。
以下に実施例により本発明の化合物の製法を、試験例
により本化合物の有効性を述べるがこれらに限定される
ものではない。
により本化合物の有効性を述べるがこれらに限定される
ものではない。
実施例１ ６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デオキシ
−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 （１）６−ブロモ−６−デオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メ
トキシメチル）−Ｌ−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気、氷冷下に６−ブロモ−６−デオキシ
−Ｌ−アスコルビン酸（10.0g,4.18mmol）の塩化メチレ
ン懸濁液（50ml）にトリエチルアミン（9.3g,92.1mmo
l）を滴加した。10分攪拌の後クロロメチルメチルエー
テル（7.4g,92.1mmol）を滴加し、さらに30分氷冷攪拌
した。反応液を酢酸エチル400mlで希釈した後、0.2N塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水の順に洗
浄、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去
した。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［ヘキサン−酢酸エチル（2:1）］で精製すると、６−
ブロモ−６−デオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチ
ル）−Ｌ−アスコルビン酸が無色油状物として得られた
（収量12.7g,収率93％）。
−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 （１）６−ブロモ−６−デオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メ
トキシメチル）−Ｌ−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気、氷冷下に６−ブロモ−６−デオキシ
−Ｌ−アスコルビン酸（10.0g,4.18mmol）の塩化メチレ
ン懸濁液（50ml）にトリエチルアミン（9.3g,92.1mmo
l）を滴加した。10分攪拌の後クロロメチルメチルエー
テル（7.4g,92.1mmol）を滴加し、さらに30分氷冷攪拌
した。反応液を酢酸エチル400mlで希釈した後、0.2N塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水の順に洗
浄、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去
した。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［ヘキサン−酢酸エチル（2:1）］で精製すると、６−
ブロモ−６−デオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチ
ル）−Ｌ−アスコルビン酸が無色油状物として得られた
（収量12.7g,収率93％）。
NMR（CDCl3）δ 2.53（1H,d）,3.54（3H,s）,3.56（3H,s）,3.55−3.63
（2H,m）,4.12（1H,quint）,4.99（1H,d）,5.15（1H,
d）,5.22（1H,d）,5.50（2H,ABq）． （２）ビス（４−ヒドロキシフェニル）ジスルフィドの
製造 ｐ−ヒドロキシフェノール（5.0g,39.6mmol）をジメ
チルスルホキシド（30.9g,396mmol）に溶解し、65℃で
３時間攪拌した。反応溶液を氷水200mlにあけ、析出し
た結晶を濾取、乾燥してビス（４−ヒドロキシフェニ
ル）ジスルフィドを得た（収量4.9g,収率99％）。
（2H,m）,4.12（1H,quint）,4.99（1H,d）,5.15（1H,
d）,5.22（1H,d）,5.50（2H,ABq）． （２）ビス（４−ヒドロキシフェニル）ジスルフィドの
製造 ｐ−ヒドロキシフェノール（5.0g,39.6mmol）をジメ
チルスルホキシド（30.9g,396mmol）に溶解し、65℃で
３時間攪拌した。反応溶液を氷水200mlにあけ、析出し
た結晶を濾取、乾燥してビス（４−ヒドロキシフェニ
ル）ジスルフィドを得た（収量4.9g,収率99％）。
NMR（CDCl3）δ 2.66（2H,s）,6.77（4H,d）,7.33（4H,d）． Mass m/z 250（EI,M+）． （３）４−（ｎ−ブトキシ）−チオフェノールの製造 前記（２）の工程で得られたビス（４−ヒドロキシフ
ェニル）ジスルフィド（2.0g,8.0mmol）のジメチルホル
ムアミド（20ml）溶液に炭酸カリウム（2.2g,16mmol）
及びヨウ化−ｎ−ブチル（2.9g,16mmol）を加え、70℃
で12時間反応させた。反応混合物を氷水100mlにあけ、
ヘキサン500mlで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
を留去して、粗製４−ｎ−ブトキシフェニルジスルフィ
ド2gを黄色油状物として得た。
ェニル）ジスルフィド（2.0g,8.0mmol）のジメチルホル
ムアミド（20ml）溶液に炭酸カリウム（2.2g,16mmol）
及びヨウ化−ｎ−ブチル（2.9g,16mmol）を加え、70℃
で12時間反応させた。反応混合物を氷水100mlにあけ、
ヘキサン500mlで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
を留去して、粗製４−ｎ−ブトキシフェニルジスルフィ
ド2gを黄色油状物として得た。
つぎに、得られた粗製ジスルフィド2gをアルゴン雰囲
気下、ジオキサン−水（4:1）の混合溶媒に溶解し、ト
リフェニルホスフィン（1.4g,5.5mmol）及び濃塩酸３滴
を加え、40℃で３時間攪拌した。クロロホルム400mlで
希釈の後、水洗（200ml）、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
［ヘキサン−酢酸エチル（10:1）］に付し、無色油状物
として４−（ｎ−ブトキシ）チオフェノールを得た（収
量2.0g,収率69％）。
気下、ジオキサン−水（4:1）の混合溶媒に溶解し、ト
リフェニルホスフィン（1.4g,5.5mmol）及び濃塩酸３滴
を加え、40℃で３時間攪拌した。クロロホルム400mlで
希釈の後、水洗（200ml）、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
［ヘキサン−酢酸エチル（10:1）］に付し、無色油状物
として４−（ｎ−ブトキシ）チオフェノールを得た（収
量2.0g,収率69％）。
NMR（CDCl3）δ 0.97（6H,t）,1.48（4H,m）,1.75（4H,m）,3.34（2H,
s）,3.92（4H,t）,6.78（4H,d）,7.26（4H,d）． （４）６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デ
オキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）−６−チオ
−Ｌ−アスコルビン酸の製造 氷冷、アルゴン雰囲気のもとに前記（３）の工程で得
られた（４−ｎ−ブトキシ）チオフェノール（640mg,3.
52mmol）の1,2−ジメトキシエタン（15ml）溶液にカリ
ウム−ｔ−ブトキシド（394mg,3.52mmol）を加え、10分
攪拌した。ついで前記（１）の工程で得られた６−ブロ
モ−６−デオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）
−Ｌ−アスコルビン酸（1.15g,3.52mmol）の1,2−ジメ
トキシエタン（5ml）溶液を５分を要して滴加し、同温
度で1.5時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル200mlで希
釈し、飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒を留去した。油状の残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（1:1）］
に付し６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デ
オキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）−６−チオ
−Ｌ−アスコルビン酸を無色油状物して得た（収量1.3
g,86％）。
s）,3.92（4H,t）,6.78（4H,d）,7.26（4H,d）． （４）６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デ
オキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）−６−チオ
−Ｌ−アスコルビン酸の製造 氷冷、アルゴン雰囲気のもとに前記（３）の工程で得
られた（４−ｎ−ブトキシ）チオフェノール（640mg,3.
52mmol）の1,2−ジメトキシエタン（15ml）溶液にカリ
ウム−ｔ−ブトキシド（394mg,3.52mmol）を加え、10分
攪拌した。ついで前記（１）の工程で得られた６−ブロ
モ−６−デオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）
−Ｌ−アスコルビン酸（1.15g,3.52mmol）の1,2−ジメ
トキシエタン（5ml）溶液を５分を要して滴加し、同温
度で1.5時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル200mlで希
釈し、飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒を留去した。油状の残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（1:1）］
に付し６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デ
オキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）−６−チオ
−Ｌ−アスコルビン酸を無色油状物して得た（収量1.3
g,86％）。
NMR（CDCl3）δ 0.98（3H,t）,1.48（2H,m）,1.75（2H,m）,2.32（1H,br
d）,3.09（2H,m）,3.49（3H,s）,3.53（3H,s）,3.80−
4.00（3H,series of m）,4.84（1H,s）,5.12（1H,d）,
5.22（1H,d）,5.45（2H,s）,6.85（2H,d）,7.40（2H,
d）． Mass m/z 428（EI,M+）． （５）６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デ
オキシ−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気下前記（４）の工程で得られた６−Ｓ
−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デオキシ−2,3
−Ｏ−ビス（メトキシメチル）−６−チオ−Ｌ−アスコ
ルビン酸（382mg,0.893mmol）のテトラヒドロフラン−
濃塩酸（6:1）溶液4mlを60℃で30分加熱した。反応溶液
を氷水100mlにあけ、析出した固形物を濾取、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、酢酸エチル−ヘキサン（1:2）から
再結晶すると６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−
６−デオキシ−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸が無色ワ
ッケス状物質として得られた（収量91mg,収率30％）。
d）,3.09（2H,m）,3.49（3H,s）,3.53（3H,s）,3.80−
4.00（3H,series of m）,4.84（1H,s）,5.12（1H,d）,
5.22（1H,d）,5.45（2H,s）,6.85（2H,d）,7.40（2H,
d）． Mass m/z 428（EI,M+）． （５）６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デ
オキシ−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気下前記（４）の工程で得られた６−Ｓ
−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デオキシ−2,3
−Ｏ−ビス（メトキシメチル）−６−チオ−Ｌ−アスコ
ルビン酸（382mg,0.893mmol）のテトラヒドロフラン−
濃塩酸（6:1）溶液4mlを60℃で30分加熱した。反応溶液
を氷水100mlにあけ、析出した固形物を濾取、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、酢酸エチル−ヘキサン（1:2）から
再結晶すると６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−
６−デオキシ−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸が無色ワ
ッケス状物質として得られた（収量91mg,収率30％）。
NMR（CDCl3）δ 0.97（3H,t）,1.49（2H,sext）,1.75（2H,m）,3.07（1
H,dd）,3.14（1H,dd）,3.94（2H,t）,4.01（1H,t）,5.0
4（1H,s）,6.84（2H,d）,7.39（2H,d）． Mass m/z 340（EI,M+）． 実施例２ ６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デオキシ
−３−エトキシカルボニルメチ−６−チオ−Ｌ−アスコ
ルビン酸 アルゴン雰囲気下,6−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニ
ル）−６−デオキシ−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸
（104mg,0.36mmol）のジメチルスルホキシド溶液（200
μ）に炭酸水素ナトリウム（28.3mg,0.337mmol）を加
え、引き続きブロム酢酸エチル（56.3mg,0.337mmol）の
ジメチルスルホキシド溶液（300μ）を加えた。室温
で17時間攪拌後、酢酸エチル100mlで希釈し、飽和食塩
水200mlで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去、
油状残渣をシラカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキ
サン−酢酸エチル（1:1）］で精製すると６−Ｓ−（４
−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デオキシ−３−エトキ
シカルボニルメチル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸が
無色油状物として得られた（収量50mg,収率38％）。
H,dd）,3.14（1H,dd）,3.94（2H,t）,4.01（1H,t）,5.0
4（1H,s）,6.84（2H,d）,7.39（2H,d）． Mass m/z 340（EI,M+）． 実施例２ ６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デオキシ
−３−エトキシカルボニルメチ−６−チオ−Ｌ−アスコ
ルビン酸 アルゴン雰囲気下,6−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニ
ル）−６−デオキシ−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸
（104mg,0.36mmol）のジメチルスルホキシド溶液（200
μ）に炭酸水素ナトリウム（28.3mg,0.337mmol）を加
え、引き続きブロム酢酸エチル（56.3mg,0.337mmol）の
ジメチルスルホキシド溶液（300μ）を加えた。室温
で17時間攪拌後、酢酸エチル100mlで希釈し、飽和食塩
水200mlで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去、
油状残渣をシラカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキ
サン−酢酸エチル（1:1）］で精製すると６−Ｓ−（４
−ｎ−ブトキシフェニル）−６−デオキシ−３−エトキ
シカルボニルメチル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸が
無色油状物として得られた（収量50mg,収率38％）。
NMR（CDCl3）δ 0.97（3H,t）,1.29（3H,t）,1.58（2H,m）,1.75（2H,
m）,3.08（1H,dd）,3.19（1H,dd）,3.93（2H,t）,4.02
（1H,br t）,4.27（2H,ABq）,4.68（1H,d）,5.02（1H,
d）,5.19（1H,d）,6.83（2H,d）,7.38（2H,d）． Mass m/z 426（EI,M+）． 実施例３ ６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−Ｓ−フェニル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例２と同様にして合成した。
m）,3.08（1H,dd）,3.19（1H,dd）,3.93（2H,t）,4.02
（1H,br t）,4.27（2H,ABq）,4.68（1H,d）,5.02（1H,
d）,5.19（1H,d）,6.83（2H,d）,7.38（2H,d）． Mass m/z 426（EI,M+）． 実施例３ ６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−Ｓ−フェニル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例２と同様にして合成した。
NMR（CDCl3）δ 1.28（3H,t）,3.20（1H,dd）,3.32（1H,dd）,4.10（1H,
t）,4.25（2H,q）,4.66（1H,d）,4.97（1H,s）,5.31（1
H,d）,7.16−7.45（5H,series of m）． Mass m/z 354（EI,M+）． 実施例４ ６−デオキシ−６−Ｓ−（ｎ−ヘキサデシル）−６−チ
オ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１の（４）の工程と同様の反応を行うと６−ヘ
キサデシルチオ体及び５−ヘキサデシルチオ体の混合物
が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで各
々の位置異性体を分離の後、６−ヘキサデシルチオ体に
つき実施例１の（５）の工程と同様の反応を適用するこ
とにより合成した。
t）,4.25（2H,q）,4.66（1H,d）,4.97（1H,s）,5.31（1
H,d）,7.16−7.45（5H,series of m）． Mass m/z 354（EI,M+）． 実施例４ ６−デオキシ−６−Ｓ−（ｎ−ヘキサデシル）−６−チ
オ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１の（４）の工程と同様の反応を行うと６−ヘ
キサデシルチオ体及び５−ヘキサデシルチオ体の混合物
が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで各
々の位置異性体を分離の後、６−ヘキサデシルチオ体に
つき実施例１の（５）の工程と同様の反応を適用するこ
とにより合成した。
NMR（CDCl3）δ 0.87（3H,t）,1.00−1.44（26H,unresolved）,1.52（2
H,quint）,2.53（2H,t）,2.64（2H,d）,3.82（1H,t）,
4.72（1H,s）． 実施例５ ５−デオキシ−５−Ｓ−ヘキサデシル−５−チオ−イソ
アスコルビン酸 実施例４で得られた５−ヘキサデシルチオ体を実施例
１（５）の工程と同様の反応に付すことにより合成し
た。
H,quint）,2.53（2H,t）,2.64（2H,d）,3.82（1H,t）,
4.72（1H,s）． 実施例５ ５−デオキシ−５−Ｓ−ヘキサデシル−５−チオ−イソ
アスコルビン酸 実施例４で得られた５−ヘキサデシルチオ体を実施例
１（５）の工程と同様の反応に付すことにより合成し
た。
NMR（CDCl3）δ 0.85（3H,t）,1.24（26H,br s）,1.45（2H,quint）,2.4
1（1H,dd）,2.47（1H,dd）,3.00（1H,dd）,3.37−3.53
（2H,m）,3.67（1H,dd）,5.04（1H,s）． 実施例６ ６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−
ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１と同様にして合成した。
1（1H,dd）,2.47（1H,dd）,3.00（1H,dd）,3.37−3.53
（2H,m）,3.67（1H,dd）,5.04（1H,s）． 実施例６ ６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−
ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１と同様にして合成した。
NMR（CDCl3）δ 1,38（18H,s）,3.07（2H,br d）,3.72（1H,dd）,4.05
（1H,br s）,5.02（1H,br s）,5.24（1H,br s）,7.24
（1H,s）． Mass m/z 396（EI,M+）． 実施例７ ６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ｎ−ヘキサデシルオキシ
フェニル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１と同様にして合成した。
（1H,br s）,5.02（1H,br s）,5.24（1H,br s）,7.24
（1H,s）． Mass m/z 396（EI,M+）． 実施例７ ６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ｎ−ヘキサデシルオキシ
フェニル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１と同様にして合成した。
NMR（DMSO−d6D2O（10:1）］δ 0.86（3H,t）,1.24（24H,s）,1.40（21H,br s）,1.70
（2H,quint）,3.00（2H,d）,3.78（1H,t）,3.93（2H,
t）,4.77（1H,s）,6.88（2H,d）,7.33（2H,d）． Mass m/z 508（EI,M+）． 実施例８ ６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ｎ−オクチルオキシフェ
ニル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１と同様にして合成した。
（2H,quint）,3.00（2H,d）,3.78（1H,t）,3.93（2H,
t）,4.77（1H,s）,6.88（2H,d）,7.33（2H,d）． Mass m/z 508（EI,M+）． 実施例８ ６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ｎ−オクチルオキシフェ
ニル）−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１と同様にして合成した。
NMR（CDCl3）δ 0.89（3H,t）,1.15−1.55（10H,m）,1.76（2H,m）,3.07
（2H,d）,3.90（1H,unresolved）,3.91（2H,t）,4.79
（1H,d）,6.81（2H,d）,7.36（2H,d）． Mass m/z 396（EI,M+） 実施例９ ６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−Ｓ−（４−ｎ−オクチルオキシフェニル）−６−チオ
−Ｌ−アスコルビン酸 実施例２と同様にして合成した。
（2H,d）,3.90（1H,unresolved）,3.91（2H,t）,4.79
（1H,d）,6.81（2H,d）,7.36（2H,d）． Mass m/z 396（EI,M+） 実施例９ ６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−Ｓ−（４−ｎ−オクチルオキシフェニル）−６−チオ
−Ｌ−アスコルビン酸 実施例２と同様にして合成した。
NMR（CDCl3）δ 0.88（3H,t）,1.10−1.52（8H,m,including 3H,t,at δ
1.31）,1.77（2H,quint）,3.08（1H,dd）,3.20（1H,d
d）,3.76（1H,br s）,3.93（2H,t）,4.02（1H,t）,4.27
（2H,q）,4.69（1H,d）,5.01（1H,d）,5.22（1H,d）,5.
78（1H,s）,6.84（2H,d）,7.39（2H,d）． Mass m/z 428（EI,M+）． 実施例10 ６−デオキシ−６−Ｓ−（４−メトキシフェニル）−６
−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１と同様にして合成した。
1.31）,1.77（2H,quint）,3.08（1H,dd）,3.20（1H,d
d）,3.76（1H,br s）,3.93（2H,t）,4.02（1H,t）,4.27
（2H,q）,4.69（1H,d）,5.01（1H,d）,5.22（1H,d）,5.
78（1H,s）,6.84（2H,d）,7.39（2H,d）． Mass m/z 428（EI,M+）． 実施例10 ６−デオキシ−６−Ｓ−（４−メトキシフェニル）−６
−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１と同様にして合成した。
NMR（DMSO−d6）δ 2.98（1H,dd）,3.03（1H,dd）,3.75（3H,s）,4.57（1H,
t）,4.78（1H,s）,5.29（1H,br）,6.93（2H,d）,7.37
（2H,d）． Mass m/z 298（EI,M+） 実施例11 ６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−Ｓ−（４−メトキシフェニル）−６−チオ−Ｌ−アス
コルビン酸 実施例２と同様にして合成した。
t）,4.78（1H,s）,5.29（1H,br）,6.93（2H,d）,7.37
（2H,d）． Mass m/z 298（EI,M+） 実施例11 ６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−Ｓ−（４−メトキシフェニル）−６−チオ−Ｌ−アス
コルビン酸 実施例２と同様にして合成した。
NMR（CDCl3）δ 1.29（3H,t）,3.08（1H,dd）,3.19（1H,dd）,3.79（3H,
s）,4.03（1H,t）,4.27（2H,q）,4.69（1H,d）,5.00（1
H,s）,5.23（1H,d）,6.84（2H,d）,7.39（2H,d）． Mass m/z 384（EI,M+）． 実施例12 ６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシフェニル）−
６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１と同様にして合成した。
s）,4.03（1H,t）,4.27（2H,q）,4.69（1H,d）,5.00（1
H,s）,5.23（1H,d）,6.84（2H,d）,7.39（2H,d）． Mass m/z 384（EI,M+）． 実施例12 ６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシフェニル）−
６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 実施例１と同様にして合成した。
NMR（CDCl3）δ 3.01（1H,dd）,3.05（1H,dd）,3.88（1H,td）,4.88（1
H,s）,6.76（2H,d）,7.34（2H,d）． Mass m/z 285（EI,M+） 実施例13 ６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェ
ニル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 （１）６−ブロモ−６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカ
ルボニルメチル−Ｌ−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気下、室温で６−ブロモ−６−デオキシ
−Ｌ−アスコルビン酸（2.39g,10.0mmol）のジメチルス
ルホキシド溶液（10ml）に炭酸水素ナトリウム（882mg,
10.5mmol）を加え、さらにブロム酢酸エチル（1.75g,1
0.5mmol）を加えた。20時間室温攪拌後、反応溶液を酢
酸エチル300mlで希釈し、飽和食塩水50mlで洗浄、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル
（1:2）］で精製すると、６−ブロモ−６−デオキシ−
３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−Ｌ−アスコルビン
酸が得られた。無色針状晶（収量2.10g,収量62％）。
H,s）,6.76（2H,d）,7.34（2H,d）． Mass m/z 285（EI,M+） 実施例13 ６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェ
ニル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸 （１）６−ブロモ−６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカ
ルボニルメチル−Ｌ−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気下、室温で６−ブロモ−６−デオキシ
−Ｌ−アスコルビン酸（2.39g,10.0mmol）のジメチルス
ルホキシド溶液（10ml）に炭酸水素ナトリウム（882mg,
10.5mmol）を加え、さらにブロム酢酸エチル（1.75g,1
0.5mmol）を加えた。20時間室温攪拌後、反応溶液を酢
酸エチル300mlで希釈し、飽和食塩水50mlで洗浄、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル
（1:2）］で精製すると、６−ブロモ−６−デオキシ−
３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−Ｌ−アスコルビン
酸が得られた。無色針状晶（収量2.10g,収量62％）。
NMR（CDCl3）δ 1.32（3H,t）,3.56（1H,dd）,3.60（1H,dd）,4.10（1H,
br）,4.25（1H,td）,4.30（2H,q）,4.71（1H,d）,5.04
（1H,d）,5.33（1H,d）,6.38（1H,br s）． Mass m/z 327（EI,M+＋２）． （２）６−ブロモ−６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカ
ルボニルメチル−２−Ｏ−メトキシメチル−Ｌ−アスコ
ルビン酸の製造 氷冷、アルゴン雰囲気下、前記（１）の工程で得られ
た６−ブロモ−６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボ
ニルメチル−Ｌ−アルコルビン酸（1.09g,3.35mmol）の
塩化メチレン（5ml）溶液にトリエチルアミン（678mg,
6.70mmol）及び触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジン
を加え、さらにクロルメチルメチルエーテル（512mg,6.
36mmol）を加えた。同温度で30分攪拌後酢酸エチル200m
lで希釈し、飽和食塩水40mlで洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（4:1）］で精製し、
６−ブロモ−６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニ
ルメチル−２−Ｏ−メトキシメチル−Ｌ−アスコルビン
酸を得た。無色油状物（収量1.20g,収率97％）。
br）,4.25（1H,td）,4.30（2H,q）,4.71（1H,d）,5.04
（1H,d）,5.33（1H,d）,6.38（1H,br s）． Mass m/z 327（EI,M+＋２）． （２）６−ブロモ−６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカ
ルボニルメチル−２−Ｏ−メトキシメチル−Ｌ−アスコ
ルビン酸の製造 氷冷、アルゴン雰囲気下、前記（１）の工程で得られ
た６−ブロモ−６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボ
ニルメチル−Ｌ−アルコルビン酸（1.09g,3.35mmol）の
塩化メチレン（5ml）溶液にトリエチルアミン（678mg,
6.70mmol）及び触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジン
を加え、さらにクロルメチルメチルエーテル（512mg,6.
36mmol）を加えた。同温度で30分攪拌後酢酸エチル200m
lで希釈し、飽和食塩水40mlで洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（4:1）］で精製し、
６−ブロモ−６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニ
ルメチル−２−Ｏ−メトキシメチル−Ｌ−アスコルビン
酸を得た。無色油状物（収量1.20g,収率97％）。
NMR（CDCl3）δ 1.33（3H,t）,3.49（3H,s）,3.58（2H,d）,3.93（1H,
d）,4.25（1H,m）,4.31（2H,q）,4.78（1H,d）,5.02（1
H,d）,5.10（1H,d）,5.22（1H,d）,5.36（1H,d）． （３）６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチ
ル−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチ
ル）フェニル−２−Ｏ−メトキシメチル−６−チオ−Ｌ
−アスコルビン酸の製造 氷冷、アルゴン雰囲気下、2,6−ビス（1,1−ジメチル
エチル）−４−メルカプトフェノール（504mg,2.12mmo
l）の1,2−ジメトキシエタン（10ml）溶液にカリウム−
ｔ−ブトキシド（237mg,2.12mmol）を加え10分攪拌し
た。ついで前記（２）の工程で得られた６−ブロモ−６
−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−２−
Ｏ−メトキシメチル−Ｌ−アスコルビン酸（782mg,2.12
mmol）の1,2−ジメトキシエタン（4ml）溶液を滴加し、
２時間攪拌した。（２）の工程と同様の後処理の後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エ
チル（4:1）］に付し、淡黄色油状物として、６−デオ
キシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−
（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェニル−
２−Ｏ−メトキシメチル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン
酸を得た（収量820mg,収率74％）。
d）,4.25（1H,m）,4.31（2H,q）,4.78（1H,d）,5.02（1
H,d）,5.10（1H,d）,5.22（1H,d）,5.36（1H,d）． （３）６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチ
ル−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチ
ル）フェニル−２−Ｏ−メトキシメチル−６−チオ−Ｌ
−アスコルビン酸の製造 氷冷、アルゴン雰囲気下、2,6−ビス（1,1−ジメチル
エチル）−４−メルカプトフェノール（504mg,2.12mmo
l）の1,2−ジメトキシエタン（10ml）溶液にカリウム−
ｔ−ブトキシド（237mg,2.12mmol）を加え10分攪拌し
た。ついで前記（２）の工程で得られた６−ブロモ−６
−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−２−
Ｏ−メトキシメチル−Ｌ−アスコルビン酸（782mg,2.12
mmol）の1,2−ジメトキシエタン（4ml）溶液を滴加し、
２時間攪拌した。（２）の工程と同様の後処理の後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エ
チル（4:1）］に付し、淡黄色油状物として、６−デオ
キシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−
（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェニル−
２−Ｏ−メトキシメチル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン
酸を得た（収量820mg,収率74％）。
NMR（CDCl3）δ 1.30（3H,t）,1.43（18H,s）,3.09（1H,dd）,3.18（1H,
dd）,3.50（3H,s）,3.52（1H,d）,4.07（1H,m）,4.28
（2H,q）,4.76（1H,m）,5.06（1H,d）,5.10（1H,d）,5.
21（1H,d）,5.27（1H,s）,5.30（1H,d）,7.30（2H,
s）． Mass m/z 565（EI,M+）． （４）６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチ
ル−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチ
ル）フェニル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気のもとに前記（３）の工程で得られた
６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェ
ニル−２−Ｏ−メトキシメチル−６−チオ−Ｌ−アスコ
ルビン酸（578mg,1.10mmol）をテトラヒドロフラン−濃
塩酸（6:1）の混合溶媒に溶解し、これに70−230メッシ
ュシリカゲル300mgを加えて懸濁状態とし、室温で２時
間攪拌した。反応混合物中のシリカゲルを濾別し濾液を
酢酸エチル200mlで希釈した。有機層を水洗、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、ついで溶媒留去。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（1:
1）］、引き続きセファデックスLH20を用いたゲル濾過
カラムクロマトグラフィー（メタノール）によって精製
し、淡黄色ガラス状物質として、６−デオキシ−３−Ｏ
−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（４−ヒドロキ
シ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ−Ｌ−
アスコルビン酸を得た（収量324mg,収率61％）。
dd）,3.50（3H,s）,3.52（1H,d）,4.07（1H,m）,4.28
（2H,q）,4.76（1H,m）,5.06（1H,d）,5.10（1H,d）,5.
21（1H,d）,5.27（1H,s）,5.30（1H,d）,7.30（2H,
s）． Mass m/z 565（EI,M+）． （４）６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチ
ル−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチ
ル）フェニル−６−チオ−Ｌ−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気のもとに前記（３）の工程で得られた
６−デオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６
−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェ
ニル−２−Ｏ−メトキシメチル−６−チオ−Ｌ−アスコ
ルビン酸（578mg,1.10mmol）をテトラヒドロフラン−濃
塩酸（6:1）の混合溶媒に溶解し、これに70−230メッシ
ュシリカゲル300mgを加えて懸濁状態とし、室温で２時
間攪拌した。反応混合物中のシリカゲルを濾別し濾液を
酢酸エチル200mlで希釈した。有機層を水洗、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、ついで溶媒留去。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（1:
1）］、引き続きセファデックスLH20を用いたゲル濾過
カラムクロマトグラフィー（メタノール）によって精製
し、淡黄色ガラス状物質として、６−デオキシ−３−Ｏ
−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（４−ヒドロキ
シ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ−Ｌ−
アスコルビン酸を得た（収量324mg,収率61％）。
NMR（CDCl3）δ 1.29（3H,t）,1.42（18H,s）,3.06（1H,dd）,3.17（1H,
dd）,3.80（1H,br s）,4.07（1H,t）,4.29（2H,q）,4.7
1（1H,d）,5.08（1H,d）,5.26（1H,d）,5.27（1H,s）,
6.72（1H,br）,7.29（2H,s）． Mass m/z 482（EI,M+）． 実施例14 ３−Ｏ−ｎ−ブチル−６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ヒ
ドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ
−Ｌ−アスコルビン酸 実施例13と同様にして合成した。
dd）,3.80（1H,br s）,4.07（1H,t）,4.29（2H,q）,4.7
1（1H,d）,5.08（1H,d）,5.26（1H,d）,5.27（1H,s）,
6.72（1H,br）,7.29（2H,s）． Mass m/z 482（EI,M+）． 実施例14 ３−Ｏ−ｎ−ブチル−６−デオキシ−６−Ｓ−（４−ヒ
ドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオ
−Ｌ−アスコルビン酸 実施例13と同様にして合成した。
NMR（CDCl3）δ 0.93（3H,t）,1.43（18H,s,including 2H,m）,1.69（2
H,quint）,2.95（1H,br）,3.02（1H,dd）,3.09（1H,d
d）,3.92（1H,t）,4.47（2H,m）,4.92（1H,s）,5.03（1
H,s）． 実施例15 ３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（ｎ−ヘ
キサデシル）−６−デオキシ−６−チオ−Ｌ−アスコル
ビン酸 実施例13と同様にして合成した。
H,quint）,2.95（1H,br）,3.02（1H,dd）,3.09（1H,d
d）,3.92（1H,t）,4.47（2H,m）,4.92（1H,s）,5.03（1
H,s）． 実施例15 ３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−６−Ｓ−（ｎ−ヘ
キサデシル）−６−デオキシ−６−チオ−Ｌ−アスコル
ビン酸 実施例13と同様にして合成した。
NMR（CDCl3）δ 0.09（3H,t）,1.26（26H,s）,1.32（3H,t）,1.60（2H,
m）,2.59（2H,t）,2.79（1H,dd）,2.91（1H,dd）,3.71
（1H,d）,4.10（1H,m）,4.30（2H,q）,4.73（1H,d）,5.
00（1H,d）,5.26（1H,d）,5.43（1H,s）． 実施例16 ６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−5,6−ジデオ
キシ−６−チオアスコルビン酸 （１）５−デヒドロ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチ
ル）アスコルビン酸の製造 第一法： 氷冷下、5,6−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコル
ビン酸（10g,46.3mmol）、トリエチルアミン（14.1g,13
9mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン170mg（1.39mm
ol）の塩化メチレン（70ml）溶液に、クロルメチルメチ
ルエーテル（9.3g,116mmol）を滴加した。４時間、同温
度で攪拌ののち、反応混合物をクロロホルム400mlで希
釈し、水洗（80ml）、乾燥（硫酸マグネシウム）、溶媒
留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘ
キサン−酢酸エチル（1:1）］で精製し、無色油状物と
して、5,6−Ｏ−イソプロピリデン−3,4−Ｏ−ビス（メ
トキシメチル）−Ｌ−アスコルビン酸を得た（収量9.3
g,66％）。
m）,2.59（2H,t）,2.79（1H,dd）,2.91（1H,dd）,3.71
（1H,d）,4.10（1H,m）,4.30（2H,q）,4.73（1H,d）,5.
00（1H,d）,5.26（1H,d）,5.43（1H,s）． 実施例16 ６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−5,6−ジデオ
キシ−６−チオアスコルビン酸 （１）５−デヒドロ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチ
ル）アスコルビン酸の製造 第一法： 氷冷下、5,6−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコル
ビン酸（10g,46.3mmol）、トリエチルアミン（14.1g,13
9mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン170mg（1.39mm
ol）の塩化メチレン（70ml）溶液に、クロルメチルメチ
ルエーテル（9.3g,116mmol）を滴加した。４時間、同温
度で攪拌ののち、反応混合物をクロロホルム400mlで希
釈し、水洗（80ml）、乾燥（硫酸マグネシウム）、溶媒
留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘ
キサン−酢酸エチル（1:1）］で精製し、無色油状物と
して、5,6−Ｏ−イソプロピリデン−3,4−Ｏ−ビス（メ
トキシメチル）−Ｌ−アスコルビン酸を得た（収量9.3
g,66％）。
NMR（CDCl3）δ 1.39（3H,s）,1.35（3H,s）,3.54（3H,s）,3.55（3H,
s）,4.08（1H,dd）,4.17（1H,t）,4.35（1H,td）,4.61
（1H,d）,5.19（2H,ABq）,5.50（2H,ABq）． Mass m/z 304（EI,M+） 前工程で得られた5,6−Ｏ−イソプロピリデン−3,4−
Ｏ−ビス（メトキシメチル）−Ｌ−アスコルビン酸（5.
5g,18.2mmol）及び1,8−ジアザビシクロ［5.4.O］ウン
デク−７−エン（5.5g,36.4mmol）のテトラヒドロフラ
ン（37ml）溶液を50℃で30分加熱した。反応溶液をクロ
ロホルム400mlで希釈ののち、水洗（80ml）、乾燥（硫
酸マグネシウム）、溶媒留去、油状残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（1:
2）］で精製すると淡黄色油状物として５−デヒドロ−
2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）アスコルビン酸が得
られた（収量2.0g,収率45％）。
s）,4.08（1H,dd）,4.17（1H,t）,4.35（1H,td）,4.61
（1H,d）,5.19（2H,ABq）,5.50（2H,ABq）． Mass m/z 304（EI,M+） 前工程で得られた5,6−Ｏ−イソプロピリデン−3,4−
Ｏ−ビス（メトキシメチル）−Ｌ−アスコルビン酸（5.
5g,18.2mmol）及び1,8−ジアザビシクロ［5.4.O］ウン
デク−７−エン（5.5g,36.4mmol）のテトラヒドロフラ
ン（37ml）溶液を50℃で30分加熱した。反応溶液をクロ
ロホルム400mlで希釈ののち、水洗（80ml）、乾燥（硫
酸マグネシウム）、溶媒留去、油状残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（1:
2）］で精製すると淡黄色油状物として５−デヒドロ−
2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）アスコルビン酸が得
られた（収量2.0g,収率45％）。
NMR（CDCl3）δ 3.54（6H,s）,4.45（2H,br）,5.27（2H,s）,5.47（2H,
s）,5.59（1H,t）． 第二法： 氷冷のもとに2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）−６
−ブロモ−６−デオキシ−Ｌ−アスコルビン酸（593mg,
1.81mmol）及び1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク
−７−エン（551mg,3.62mmol）の塩化メチレン溶液（4m
l）を氷冷下10分さらに室温で２時間攪拌した。反応溶
液を酢酸エチル300mlで希釈し、0.2N塩酸60ml、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液30mlについて飽和食塩水30mlで
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留
去、油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［ヘキサン−酢酸エチル（:2）］で精製すると淡黄色油
状物として５−デヒドロ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメ
チル）アスコルビン酸が得られた（収量157mg,収率35
％）。
s）,5.59（1H,t）． 第二法： 氷冷のもとに2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）−６
−ブロモ−６−デオキシ−Ｌ−アスコルビン酸（593mg,
1.81mmol）及び1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク
−７−エン（551mg,3.62mmol）の塩化メチレン溶液（4m
l）を氷冷下10分さらに室温で２時間攪拌した。反応溶
液を酢酸エチル300mlで希釈し、0.2N塩酸60ml、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液30mlについて飽和食塩水30mlで
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留
去、油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［ヘキサン−酢酸エチル（:2）］で精製すると淡黄色油
状物として５−デヒドロ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメ
チル）アスコルビン酸が得られた（収量157mg,収率35
％）。
（２）５−デオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチ
ル）アスコルビン酸の製造 前記（１）の工程で得られた５−デヒドロ−2,3−Ｏ
−ビス（メトキシメチル）アスコルビン酸（520mg,2.11
mmol）のメタノール−水（8:1）溶液5mlに10％Pd−Ｃ
（250mg）を加え、30分常圧水素化した。触媒を濾別
後、トリエチルアミン４滴を加え、溶媒留去。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エ
チル（3:1）→（0:1）］で精製し、無色油状物として５
−デオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）アスコ
ルビン酸を得た（収率272mg,収率52％）。
ル）アスコルビン酸の製造 前記（１）の工程で得られた５−デヒドロ−2,3−Ｏ
−ビス（メトキシメチル）アスコルビン酸（520mg,2.11
mmol）のメタノール−水（8:1）溶液5mlに10％Pd−Ｃ
（250mg）を加え、30分常圧水素化した。触媒を濾別
後、トリエチルアミン４滴を加え、溶媒留去。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エ
チル（3:1）→（0:1）］で精製し、無色油状物として５
−デオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）アスコ
ルビン酸を得た（収率272mg,収率52％）。
NMR（CDCl3）δ 1.81（2H,m）,2.21（1H,dtd）,3.54（6H,s）,3.85（2H,
br）,4.09（1H,dd）,5.18（2H,s）,5.48（2H,ABq）． （３）６−ブロモ−5,6−ジデオキシ−2,3−Ｏ−ビス
（メトキシメチル）アスコルビン酸の製造 氷冷、アルゴン雰囲気のもとに前記（２）の工程で得
られた５−デオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチ
ル）アスコルビン酸（265mg,1.07mmol）及び四臭化炭素
（603mg,1.82mmol）のアセトニトリル（1ml）溶液にト
リフェニルホスフィン（421mg,1.605mmol）を数回に分
けて加えた。10分氷冷下攪拌、ついで反応溶液を室温と
し、さらに50分攪拌、反応混合物を酢酸エチル200mlで
希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層
が弱塩基性を呈することを確認した。つぎに、飽和食塩
水20mlで洗浄、硫酸マガネシウムで乾燥、溶媒留去。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−
酢酸エチル（2:1）］で精製し、無色油状物として６−
ブロモ−5,6−ジデオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメ
チル）アスコルビン酸（収量222mg,収率67％）を得た。
br）,4.09（1H,dd）,5.18（2H,s）,5.48（2H,ABq）． （３）６−ブロモ−5,6−ジデオキシ−2,3−Ｏ−ビス
（メトキシメチル）アスコルビン酸の製造 氷冷、アルゴン雰囲気のもとに前記（２）の工程で得
られた５−デオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチ
ル）アスコルビン酸（265mg,1.07mmol）及び四臭化炭素
（603mg,1.82mmol）のアセトニトリル（1ml）溶液にト
リフェニルホスフィン（421mg,1.605mmol）を数回に分
けて加えた。10分氷冷下攪拌、ついで反応溶液を室温と
し、さらに50分攪拌、反応混合物を酢酸エチル200mlで
希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層
が弱塩基性を呈することを確認した。つぎに、飽和食塩
水20mlで洗浄、硫酸マガネシウムで乾燥、溶媒留去。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−
酢酸エチル（2:1）］で精製し、無色油状物として６−
ブロモ−5,6−ジデオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメ
チル）アスコルビン酸（収量222mg,収率67％）を得た。
NMR（CDCl3）δ 2.11（1H,m）,2.45（1H,m）,3.55（6H,s,containing 2
H,unresolved）,4.89（1H,dd）,5.18（2H,ABq）,5.48
（2H,ABq）． （４）６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−5,6−
ジデオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）−６−
チオアスコルビン酸の製造 氷冷、アルゴン雰囲気のもとに４−ｎ−ブトキシチオ
フェノール（120mg,0.6.58mmol）及び1,8−ジアザビシ
クロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（137mg,0.900mmol）
のテトラヒドロフラン溶液（1.6ml）に６−ブロモ−5,6
−ジデオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）アス
コルビン酸0.5mlを加え２時間攪拌。反応溶液をクロロ
ホルム100mlで希釈後、0.2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液ついで飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥。溶媒を減圧留去し、油状残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸
エチル（2:1）］に付し６−Ｓ−（４−ブトキシフェニ
ル）−5,6−ジデオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチ
ル）−６−チオアスコルビン酸を淡黄色油状物として得
た（収量199mg,収率81％）。
H,unresolved）,4.89（1H,dd）,5.18（2H,ABq）,5.48
（2H,ABq）． （４）６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−5,6−
ジデオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）−６−
チオアスコルビン酸の製造 氷冷、アルゴン雰囲気のもとに４−ｎ−ブトキシチオ
フェノール（120mg,0.6.58mmol）及び1,8−ジアザビシ
クロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（137mg,0.900mmol）
のテトラヒドロフラン溶液（1.6ml）に６−ブロモ−5,6
−ジデオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチル）アス
コルビン酸0.5mlを加え２時間攪拌。反応溶液をクロロ
ホルム100mlで希釈後、0.2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液ついで飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥。溶媒を減圧留去し、油状残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸
エチル（2:1）］に付し６−Ｓ−（４−ブトキシフェニ
ル）−5,6−ジデオキシ−2,3−Ｏ−ビス（メトキシメチ
ル）−６−チオアスコルビン酸を淡黄色油状物として得
た（収量199mg,収率81％）。
NMR（CDCl3）δ 0.98（3H,t）,1.48（2H,m）,1.76（2H,m）,1.83（1H,
m）,2.15（1H,m）,2.95−3.01（2H,m）,3.49（3H,s）,
3.52（3H,s）,3.96（2H,t）,4.84（1H,dd）,5.17（2H,A
Bq）,5.43（2H,ABq）,6.84（2H,d）,7.34（2H,d）． Mass m/z 412（EI,M+）． （５）６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−5,6−
ジデオキシ−６−チオアスコルビン酸の製造 実施例１（５）の工程と同様にして合成した。
m）,2.15（1H,m）,2.95−3.01（2H,m）,3.49（3H,s）,
3.52（3H,s）,3.96（2H,t）,4.84（1H,dd）,5.17（2H,A
Bq）,5.43（2H,ABq）,6.84（2H,d）,7.34（2H,d）． Mass m/z 412（EI,M+）． （５）６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−5,6−
ジデオキシ−６−チオアスコルビン酸の製造 実施例１（５）の工程と同様にして合成した。
NMR（CDCl3）δ 0.97（3H,t）,1.49（2H,m）,1.76（2H,m）,1.87（1H,
m）,2.18（1H,m）,2.88（1H,ddd）,2.98（1H,ddd）,3.9
5（2H,t）,4.95（1H,dd）,6.48（2H,d）,7.35（2H,
d）． Mass m/z 324（EI,M+）． 実施例17 5,6−ジデオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオアスコルビン酸 実施例16と同様にして合成した。
m）,2.18（1H,m）,2.88（1H,ddd）,2.98（1H,ddd）,3.9
5（2H,t）,4.95（1H,dd）,6.48（2H,d）,7.35（2H,
d）． Mass m/z 324（EI,M+）． 実施例17 5,6−ジデオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオアスコルビン酸 実施例16と同様にして合成した。
NMR（CDCl3）δ 1.43（18H,s）,1.88（1H,m）,2.22（1H,m）,2.90（1H,d
dd）,2.99（1H,ddd）,5.01（1H,dd）,5.25（1H,s）,7.2
5（2H,s）． Mass m/z 380（EI,M+）． 実施例18 5,6−ジデオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル
−６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−チオア
スコルビン酸 実施例２と同様にして合成した。
dd）,2.99（1H,ddd）,5.01（1H,dd）,5.25（1H,s）,7.2
5（2H,s）． Mass m/z 380（EI,M+）． 実施例18 5,6−ジデオキシ−３−Ｏ−エトキシカルボニルメチル
−６−Ｓ−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−６−チオア
スコルビン酸 実施例２と同様にして合成した。
NMR（CDCl3）δ 0.97（3H,t）,1.29（3H,t）,1.48（2H,sext）,1.76（2
H,m）,1.89（1H,m）,2.19（1H,m）,2.87（1H,ddd）,3.0
2（1H,ddd）,3.94（2H,t）,4.26（2H,q）,4.90（2H,AB
q,including 1H,unresolved）,5.61（1H,br s）,6.83
（2H,d）,7.34（2H,d）． Mass m/z 410（EI,M+）． 実施例19 5,6−ジデオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオアスコルビン酸 実施例２と同様にして合成した。
H,m）,1.89（1H,m）,2.19（1H,m）,2.87（1H,ddd）,3.0
2（1H,ddd）,3.94（2H,t）,4.26（2H,q）,4.90（2H,AB
q,including 1H,unresolved）,5.61（1H,br s）,6.83
（2H,d）,7.34（2H,d）． Mass m/z 410（EI,M+）． 実施例19 5,6−ジデオキシ−６−Ｓ−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
−ｔ−ブチル）フェニル−６−チオアスコルビン酸 実施例２と同様にして合成した。
NMR（CDCl3）δ 1.29（3H,t）,1.43（18H,s）,1.91（1H,m）,2.23（1H,
m）,2.88（1H,dt）,3.03（1H,ddd）,4.26（2H,q）,4.91
（2H,ABq）,4.96（1H,dd）,5.24（1H,s）,5.67（1H,br
s）,7.25（2H,s）． Mass m/z 460（EI,M+）． 試験例1.安定ラジカル1,1−ジフェニル−２−ピクリル
ヒドラジル（DPPH）に対する還元作用 ブロイスの方法［ネイチャー（Nature）,181,1199（1
958）に従って安定フリーラジカルである1,1−ジフェニ
ル−２−ピクリルヒドラジル（DPPH）に対する還元活性
を調べ、抗酸化作用の指標とした。すなわち、10-4M DP
PHエタノール溶液1mlに被検薬物を添加し室温で20分間
放置後、517nmにおける吸光度を測定した。還元活性は
溶媒（メタノール）対照群と比較し、％ラジカル消去率
として表した。供試化合物の50％ラジカル消去濃度を表
１に示す。
m）,2.88（1H,dt）,3.03（1H,ddd）,4.26（2H,q）,4.91
（2H,ABq）,4.96（1H,dd）,5.24（1H,s）,5.67（1H,br
s）,7.25（2H,s）． Mass m/z 460（EI,M+）． 試験例1.安定ラジカル1,1−ジフェニル−２−ピクリル
ヒドラジル（DPPH）に対する還元作用 ブロイスの方法［ネイチャー（Nature）,181,1199（1
958）に従って安定フリーラジカルである1,1−ジフェニ
ル−２−ピクリルヒドラジル（DPPH）に対する還元活性
を調べ、抗酸化作用の指標とした。すなわち、10-4M DP
PHエタノール溶液1mlに被検薬物を添加し室温で20分間
放置後、517nmにおける吸光度を測定した。還元活性は
溶媒（メタノール）対照群と比較し、％ラジカル消去率
として表した。供試化合物の50％ラジカル消去濃度を表
１に示す。
試験例2.ウサギ脳ホモジネートにおける過酸化脂質生成
抑制作用 クボらの方法［アーカイブ・インターナショナル・デ
・ファルマコダイナミー・エ・デ・テラピー（Archives
internationales de Pharmacodynamie et de Therapi
e,272,283（1984）］に従って測定した。すなわち、ウ
サギ（日本白色種）をペントバルビタール麻酔下にしゃ
血したのち脳細胞を摘出し、小脳を取り除いた後、湿重
量5gあたり20mlの0.142M NaClをふくむ50mMリン酸緩衝
液中でポリトロンを用いてホモジナイズ（30秒）する。
遠心分離（1300xg,10分）上清を使用するまで−20℃で
保存する。用事解凍後３倍量の同じ緩衝液で希釈する。
希釈ホモジネート2mlに被検薬物溶液200μを加え、37
℃で30分間反応させる。氷冷後400μの35％過塩素酸
を加え1300xgで10分間遠心分離する。上清2mlに1mlのチ
オバルビツール酸溶液（5g/Lとなるようにチオバルビツ
ール酸を50％酢酸に溶解したもの）を加え、100℃で15
分間加熱する。冷却後532nmにおける吸光度を測定し
た。過酸化脂質生成の抑制作用は溶媒（メタノール）対
照群と比較し、％抑制率として表した。供試された化合
物の50％過酸化脂質生成抑制濃度を表２に示した。
抑制作用 クボらの方法［アーカイブ・インターナショナル・デ
・ファルマコダイナミー・エ・デ・テラピー（Archives
internationales de Pharmacodynamie et de Therapi
e,272,283（1984）］に従って測定した。すなわち、ウ
サギ（日本白色種）をペントバルビタール麻酔下にしゃ
血したのち脳細胞を摘出し、小脳を取り除いた後、湿重
量5gあたり20mlの0.142M NaClをふくむ50mMリン酸緩衝
液中でポリトロンを用いてホモジナイズ（30秒）する。
遠心分離（1300xg,10分）上清を使用するまで−20℃で
保存する。用事解凍後３倍量の同じ緩衝液で希釈する。
希釈ホモジネート2mlに被検薬物溶液200μを加え、37
℃で30分間反応させる。氷冷後400μの35％過塩素酸
を加え1300xgで10分間遠心分離する。上清2mlに1mlのチ
オバルビツール酸溶液（5g/Lとなるようにチオバルビツ
ール酸を50％酢酸に溶解したもの）を加え、100℃で15
分間加熱する。冷却後532nmにおける吸光度を測定し
た。過酸化脂質生成の抑制作用は溶媒（メタノール）対
照群と比較し、％抑制率として表した。供試された化合
物の50％過酸化脂質生成抑制濃度を表２に示した。
試験例3.活性酸素消去作用 大柳の方法［活性酸素−化学、生物学、医学−、医歯
薬出版（八木国夫、中野稔編）、1987、pp.155］に従っ
て測定した。すなわち、0.1mMキサンチン、1mM塩酸ヒド
ロキシルアミン、0.88mMヒドロキシルアミン−Ｏ−スル
ホン酸、さらに65mMリン酸二水素カリウム、35mMホウ酸
ナトリウム、0.5mMエチレンジアミン四酢酸二ナトリウ
ム塩からなる緩衝液（pH8.2）および被検化合物溶液か
らなる反応液にキサンチンオキシダーゼ溶液を加え（総
量250μ）、37℃で30分間反応させる。500μの発色
液（30μM N−１−ナフチルエチレンジアミン二塩酸
塩、3mMスルファニル酸を含む25％酢酸溶液）を加えて
反応を止め30分間室温で発色させた後、550nmの吸光度
を測定した。活性酸素消去作用は溶媒対照群と比較し、
％消去率として表した。供試された化合物の50％活性酸
素消去濃度を表３に示した。
薬出版（八木国夫、中野稔編）、1987、pp.155］に従っ
て測定した。すなわち、0.1mMキサンチン、1mM塩酸ヒド
ロキシルアミン、0.88mMヒドロキシルアミン−Ｏ−スル
ホン酸、さらに65mMリン酸二水素カリウム、35mMホウ酸
ナトリウム、0.5mMエチレンジアミン四酢酸二ナトリウ
ム塩からなる緩衝液（pH8.2）および被検化合物溶液か
らなる反応液にキサンチンオキシダーゼ溶液を加え（総
量250μ）、37℃で30分間反応させる。500μの発色
液（30μM N−１−ナフチルエチレンジアミン二塩酸
塩、3mMスルファニル酸を含む25％酢酸溶液）を加えて
反応を止め30分間室温で発色させた後、550nmの吸光度
を測定した。活性酸素消去作用は溶媒対照群と比較し、
％消去率として表した。供試された化合物の50％活性酸
素消去濃度を表３に示した。
試験例4.5−リポキシゲナーゼ阻害作用 ラット好塩基性白血病細胞（BRL−１）をPRNI1640培
地（ニッスイ社製）に５％馬血清を含む培養液中に懸濁
し５％CO2インキュベーター内で37℃にて培養する。細
胞を遠心分離して集めリン酸緩衝化生理食塩水pH7.4で
２−３回洗浄した後、氷冷した1mM EDTAと10％エチレン
グリコールを含む50mMリン酸カリウム緩衝液pH7.4に浮
遊させる。氷槽上で冷やしながら20KHzで15秒間の超音
波破砕を２回繰り返し、17000xgで30分間遠心分離し、
上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。0.38mMアラ
キドン酸、0.1Mリン酸カリウム緩衝液（pH7.4）、2mM A
TP、2mM CaCl2および供試化合物のメタノール溶液から
なる反応液に酵素液を加え（総量185μ）、37℃で５
分間反応させる。0.2Mクエン酸10μを加えて反応を止
め、MCDP発色液［過酸化脂質定量試薬デタミナールLPO
（協和メディスク）の第２試薬］250μを加える。37
℃で20分間反応後、遠心分離（4000rpm,10分間）し、上
清の675nmの吸光度を測定した。５−リポキシゲナーゼ
阻害作用は溶媒対照群と比較し、％抑制率として表し
た。供試された化合物の50％５−リポキシゲナーゼ阻害
濃度を表４に示した。
地（ニッスイ社製）に５％馬血清を含む培養液中に懸濁
し５％CO2インキュベーター内で37℃にて培養する。細
胞を遠心分離して集めリン酸緩衝化生理食塩水pH7.4で
２−３回洗浄した後、氷冷した1mM EDTAと10％エチレン
グリコールを含む50mMリン酸カリウム緩衝液pH7.4に浮
遊させる。氷槽上で冷やしながら20KHzで15秒間の超音
波破砕を２回繰り返し、17000xgで30分間遠心分離し、
上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。0.38mMアラ
キドン酸、0.1Mリン酸カリウム緩衝液（pH7.4）、2mM A
TP、2mM CaCl2および供試化合物のメタノール溶液から
なる反応液に酵素液を加え（総量185μ）、37℃で５
分間反応させる。0.2Mクエン酸10μを加えて反応を止
め、MCDP発色液［過酸化脂質定量試薬デタミナールLPO
（協和メディスク）の第２試薬］250μを加える。37
℃で20分間反応後、遠心分離（4000rpm,10分間）し、上
清の675nmの吸光度を測定した。５−リポキシゲナーゼ
阻害作用は溶媒対照群と比較し、％抑制率として表し
た。供試された化合物の50％５−リポキシゲナーゼ阻害
濃度を表４に示した。
〔発明の効果〕 本発明の一般式（Ｉ），（II）の化合物は、安定ラジ
カル1,1−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル（DPP
H）に対する還元作用、ウサギ脳ホモジネートにおける
過酸化脂質生成の抑制作用、および／または５−リポキ
シゲナーゼ阻害作用を示す。本発明により臨床上血小板
凝集による各種疾病、炎症、肺傷害、動脈硬化、溶血、
老化、老人性痴呆症、網膜症、虚血性の各種傷害、すな
わち虚血性試疾患、脳虚血傷害、虚血性腎傷害、虚血性
消化器系潰瘍等の治療およびそれらにもとずく諸症状の
改善薬として優れた性質を有する新規化学物質（Ｉ），
（II）を提供することができた。また、式（Ｉ），（I
I）の化合物は安価な原料物質から容易に製造すること
ができた。
カル1,1−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル（DPP
H）に対する還元作用、ウサギ脳ホモジネートにおける
過酸化脂質生成の抑制作用、および／または５−リポキ
シゲナーゼ阻害作用を示す。本発明により臨床上血小板
凝集による各種疾病、炎症、肺傷害、動脈硬化、溶血、
老化、老人性痴呆症、網膜症、虚血性の各種傷害、すな
わち虚血性試疾患、脳虚血傷害、虚血性腎傷害、虚血性
消化器系潰瘍等の治療およびそれらにもとずく諸症状の
改善薬として優れた性質を有する新規化学物質（Ｉ），
（II）を提供することができた。また、式（Ｉ），（I
I）の化合物は安価な原料物質から容易に製造すること
ができた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/375 ＡＣＬ Ａ６１Ｋ 31/375 ＡＣＬ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 下山 由美 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 蜂須 貢 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 鶴岡 崇士 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 井上 重治 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 審査官 冨永 保 (56)参考文献 特開 昭61−93115（ＪＰ，Ａ)
Claims (6)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、R1は炭素数１−24の直鎖状ないしは分枝状のア
ルキル基、アルケニル基あるいは次式 （式中、R3、R4、R5は水素原子あるいは、炭素数１−24
の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基を
表す）で示されるフェニル基を表し、R2、R2′は同一ま
たは異なっていてよく、水素原子あるいは、炭素数１−
24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル
基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基を表し、Ｙは水素原子
あるいは水酸基を示す］で示される新規アスコルビン酸
誘導体またはそれらの医薬として許容されるそれらの塩
類を有効成分として含有する抗酸化剤。 - 【請求項２】一般式（II） ［式中、R1は炭素数１−24の直鎖状ないしは分枝状のア
ルキル基、アルケニル基あるいは次式 （式中、R3、R4、R5は水素原子あるいは、炭素数１−24
の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基を
表す）で示されるフェニル基を表し、R2、R2′は同一ま
たは異なっていてよく、水素原子あるいは、炭素数１−
24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル
基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基を表す］で示される新
規アスコルビン酸誘導体またはそれらの医薬として許容
されるそれらの塩類を有効成分として含有する抗酸化
剤。 - 【請求項３】一般式（Ｉ） ［式中、R1は炭素数１−24の直鎖状ないしは分枝状のア
ルキル基、アルケニル基あるいは次式 （式中、R3、R4、R5は水素原子あるいは、炭素数１−24
の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基を
表す）で示されるフェニル基を表し、R2、R2′は同一ま
たは異なっていてよく、水素原子あるいは、炭素数１−
24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル
基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基を表し、Ｙは水素原子
あるいは水酸基を示す。但し、R2、R2′が共に水素原子
で、Ｙが水酸基である場合は除く。］で示される新規ア
スコルビン酸誘導体およびその医薬として許容される塩
類。 - 【請求項４】一般式（II） ［式中、R1は炭素数１−24の直鎖状ないしは分枝状のア
ルキル基、アルケニル基あるいは次式 （式中、R3、R4、R5は水素原子あるいは、炭素数１−24
の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基を
表す）で示されるフェニル基を表し、R2、R2′は同一ま
たは異なっていてよく、水素原子あるいは、炭素数１−
24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル
基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基を表す］で示される新
規アルコルビン酸誘導体およびその医薬として許容され
る塩類。 - 【請求項５】６−ブロモ−６−デオキシ−Ｌ−アスコル
ビン酸の2,3−ジオール保護体もしくはＬ−アスコルビ
ン酸の2,3,5,6−テトラオール保護体より、下記５−デ
ヒドロ体 ［式中、Ｐは炭素数１−24の直鎖状ないしは分枝状のア
ルキル基、アルケニル基、アルコキシカルボニル基、ア
ルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル
基、水酸基の保護基を表し、Ｚは水酸基の保護基を示
す］を得、続いて還元、６位水酸基のハロゲン置換、更
に置換反応で６位にR1S−基を導入後、所望により保護
基を脱離し、あるいは水酸基にR2基もしくはR2′基を導
入することにより、 ［式中、R1は炭素数１−24の直鎖状ないしは分枝状のア
ルキル基、アルケニル基あるいは次式 （式中、R3、R4、R5は水素原子あるいは、炭素数１−24
の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基を
表す）で示されるフェニル基を表し、R2、R2′は同一ま
たは異なっていてよく、水素原子あるいは、炭素数１−
24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル
基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基を表す］で示される化
合物またはその塩類を得ることを特徴とする請求項
（３）記載の化合物またはその塩類の製造法。 - 【請求項６】６−ブロモ−６−デオキシ−Ｌ−アスコル
ビン酸から、２位もしくは３位の水酸基を適宜保護する
かあるいは保護しないで、置換反応における求核剤、反
応温度、溶媒及び塩基の種類を適宜選択し、エポキシド
を経由することで、５位にR1S−基を導入することによ
り ［式中、R1は炭素数１−24の直鎖状ないしは分枝状のア
ルキル基、アルケニル基あるいは次式 （式中、R3、R4、R5は水素原子あるいは、炭素数１−24
の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基を
表す）で示されるフェニル基を表し、R2、R2′は同一ま
たは異なっていてよく、水素原子あるいは、炭素数１−
24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル
基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基を表す］で示される化
合物またはその塩類を得ることを特徴とする請求項
（４）記載の化合物またはその塩類の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2134199A JP2574052B2 (ja) | 1990-05-25 | 1990-05-25 | アスコルビン酸誘導体、その製法およびその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2134199A JP2574052B2 (ja) | 1990-05-25 | 1990-05-25 | アスコルビン酸誘導体、その製法およびその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0429985A JPH0429985A (ja) | 1992-01-31 |
| JP2574052B2 true JP2574052B2 (ja) | 1997-01-22 |
Family
ID=15122749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2134199A Expired - Lifetime JP2574052B2 (ja) | 1990-05-25 | 1990-05-25 | アスコルビン酸誘導体、その製法およびその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2574052B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW325997B (en) * | 1993-02-02 | 1998-02-01 | Senju Pharma Co | Pharmaceutical composition for preventing and treating retinal diseases |
| US6005000A (en) * | 1996-08-22 | 1999-12-21 | Oxis International, Inc. | 5,5-Disubstituted-3, 4-dihydroxy-2(5H)-furanones and methods of use therefor |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6193115A (ja) * | 1984-10-15 | 1986-05-12 | Daikin Ind Ltd | 抗菌抗フア−ジ剤 |
-
1990
- 1990-05-25 JP JP2134199A patent/JP2574052B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0429985A (ja) | 1992-01-31 |
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