JP2009521464A

JP2009521464A - ニトロイミダゾール化合物

Info

Publication number: JP2009521464A
Application number: JP2008547540A
Authority: JP
Inventors: ヤン・イリセック; セジャル・ペイテル; トーマス・フーゴー・ケラー; クリフトン・イー・バリー・ザ・サード; シンシア・エス・ダウド
Original assignee: US Department of Health and Human Services
Current assignee: US Department of Health and Human Services
Priority date: 2005-12-23
Filing date: 2006-12-22
Publication date: 2009-06-04
Also published as: BRPI0620251A2; KR20080079280A; WO2007075872A2; CA2631661A1; WO2007075872A3; RU2008129726A; EP1984369A2; AU2006331676A1; US20080275035A1

Abstract

本発明は、興味ある医薬品性質を有する、特定のニトロイミダゾール化合物に関する。特に、本化合物は、感染症、建生場結核菌、クルーズトリパノソーマもしくはドノバンリーシュマニアにより引き起こされる感染症の処置および／または予防に有用である。本発明はまた、本化合物を含有する医薬組成物、ならびにそれらの製造方法に関する。

Description

本発明は、ニトロイミダゾール化合物、それらの生産方法、それらを含む医薬品および医薬組成物としてのそれらの使用に関する。

人類に知られている最も古い疾患の一つである結核(ＴＢ)は、結核菌(ＭＴＢ)により引き起こされる。本疾患は感染性であり、一般的な風邪に似て、咳やくしゃみにより空気を介して容易に広がる。現在、ＭＴＢは世界の人口の３分の１に感染し、感染性疾患による成人の死因のＡＩＤＳに次ぐ第２位であり、１５秒に１人ＴＢにより死亡している。最近２０年間、特に東南アジアおよびサハラ以南のアフリカのような区域で、ＴＢの症例が復活してきている。

最初の有効な抗ＴＢ薬物であるストレプトマイシンは１９４６年に導入された。しかしながら、この単剤療法は、細菌の抵抗性の発現のため急速に無効になった。更なる抗結核薬が発見されるにつれ、２剤もしくはそれ以上の薬物を用いる併用療法が抵抗性の出現を抑制することを可能にした。最後の新しい抗ＴＢ薬物であるリファンピシンは１９６０年代に導入された。過去３０年間、新しい作用機構のＴＢ薬物は導入されていない。ＴＢに対する現在の療法は有効ではあるが、複数の薬物を伴う。これはリファンピシン、イソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールによる２ヶ月間の処置、それに引き続くリファンピシンおよびイソニアジドによるさらに４ヶ月間の継続療法を伴う。この治療法の主な欠点は長期の処置期間であり、これは患者のコンプライアンスおよび適正な実施を困難にする。ＴＢ患者の３分の２以上が十分なかつ適正なＴＢ処置を受けず、これが高い再発率および薬剤耐性の出現をもたらす。現在、世界でＴＢ症例の約４％は多剤耐性(ＭＤＲ)、即ちイソニアジドおよびリファンピシンの両者に抵抗性である。ＭＤＲ−ＴＢは治療するのが困難で、処置期間が２年に至り、高い無効率である。処置期間を短縮し、そして多剤耐性ＴＢを更に効率良く処置するために新規ＴＢ薬物が緊急に必要とされている。

リーシュマニア症はリーシュマニア属に属する２００種以上の寄生性原虫の一つにより引き起こされて、雌のスナバエの刺咬によって伝播される。リーシュマニア症は熱帯および亜熱帯を含む約８８ヶ国において風土性である。

四つの主なリーシュマニア症の型がある。カラアザールとも呼ばれる、内臓リーシュマニア症は最も重篤な型であって、寄生虫ドノバンリーシュマニアにより引き起こされる。内臓リーシュマニア症を発症する患者は、処置を受けなければ数ヶ月以内に死亡し得る。内臓リーシュマニア症に対する二つの主な療法は、アンチモン誘導体であるスチボグルコネートナトリウム(ペントスタム(登録商標))およびアンチモン酸メグルミン(グルカンチム(登録商標))である。スチボグルコネートナトリウムは約７０年間使用されており、この薬物に対する抵抗性が問題となってきている。加えて、処置が比較的長期間で苦痛であり、好ましくない副作用を引き起こし得る。

シャガス病(アメリカトリパノソーマ症とも呼ばれる)は米大陸の貧困層の間で風土性であるもう一つのヒト寄生虫疾患である。本疾患は原虫寄生虫のクルーズトリパノソーマにより引き起こされ、これは血を吸う昆虫によりヒトに伝染する。このヒト疾患は二つの段階：感染後早期に起こる急性期、および多年に亘って発症し得る慢性期で発症する。慢性感染は認知症を含む、種々の神経障害、心筋への損傷、および時に消化管の拡張、ならびに体重減少をもたらす。無処置では、慢性疾患はしばしば致命的である。

シャガス病を処置するために現在使用可能な薬物はニフルティモックスおよびベンズニダゾールである。しかしながら、これらの現在の療法の問題点としては、それらの有害な副作用、処置の長さ、および処置中の医学的監視の必要性が含まれる。さらに、処置は疾患の急性期の間に投与された場合にのみ実際有効である。二つの第一選択薬物に対する抵抗性が既に生じている。抗菌剤アンホテリシンｂが第二選択薬物として提唱されてきているが、この薬物は高価であって、比較的毒性がある。

それ故に、リーシュマニア症およびシャガス病の現行の処置を改善する新規薬物の必要性がまたある。

ＷＯ９７／０１５６２は、ＴＢを処置するのに有用である、数多くのニトロイミダゾール化合物、とりわけＰＡ−８２４を開示している。しかしながら、ＰＡ−８２４は、合成経路が高価であり、錠剤処方が複雑であり(その低い溶解度による)、効力のさらなる改良の必要がある。

好ましくは、簡単な合成経路ならびに効力、溶解度および安定性に関して改良された性質を有する、医薬使用に適する改良された化合物を提供することが本発明の目的である。

本発明により、本発明のニトロイミダゾール化合物は医薬使用のために有利な性質を有することが、驚くべきことに見出された。

(発明の概要)
第一の局面では、本発明は、式(Ｉ)：

［式中：
(ａ) ｍは０であり；
ＷはＯであって、Ｖは不在であり；
Ｒ１およびＲ３の一方はハロアリールであって、他方は水素であり；そして
Ｒ２およびＲ４は両方ともＨであるか；
または：
(ｂ) ｍは１であり；
ＷはＮであって、Ｖは、一つもしくはそれ以上のアルコキシ置換基で所望により置換されていてよいアルキルアリール基であり；
Ｒ１およびＲ３は両方ともＨであり；そして
Ｒ２およびＲ４の一方はアルコキシであって、他方はＨであるか；
または：
(ｃ) ｍは１であり；
ＷはＯであって、Ｖは不在であり；
Ｒ１およびＲ３の一方はアルキルもしくはアリールであって、他方はＨであり；そして
Ｒ２およびＲ４は両方ともＨであるか；
または：
(ｄ) ｍは１であり；
ＷはＯであって、Ｖは不在であり；
Ｒ２およびＲ４の一方は−Ｌ(Ｂ)_ｎ−(Ｚ)_ｐ、−Ｌ(Ｂ)_ｑ−(Ｚ)_ｐ−もしくはＹ−(Ｂ)_ｑ−Ｚであって、他方はＨであり；
そして
Ｒ１およびＲ３は両方ともＨであり；
ここで：Ｌは、式−Ｏ−Ｒ５−[式中；Ｒ５は低級アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、低級アルキレン−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−低級アルキレン、低級アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、低級アルキレン−ＮＨ−である]を有している原子基であり；Ｂはシクロアルキル、複素環、アリールまたは一つもしくはそれ以上の置換基で所望によりさらに置換されていてよいヘテロアリール環であり；ｎは１もしくは２であり；そしてＺは、ハロゲン、少なくとも一つのハロゲンで置換される低級アルキル、少なくとも一つのハロゲンで置換される低級アルコキシもしくは少なくとも一つのハロゲンで置換される低級チオアルキルであり；
そしてＹは−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
ｎは１もしくは２であり；ｐは０、１もしくは２であり；そしてｑは１もしくは２であるが；
ただし、Ｒ２もしくはＲ４が−Ｌ(Ｂ)_ｎ−(Ｚ)_ｐ(式中；ｎは１であり、ＢはフェニルでありそしてＬは−Ｏ−ＣＨ_２−である)であるならば、ｐは０でなく；
Ｒ２もしくはＲ４が−Ｌ(Ｂ)_ｑ−(Ｚ)_ｐ(式中；ｑは２であり、両方のＢ基はフェニルでありそしてＬは−Ｏ−ＣＨ_２−である)であるならば、ｐは０でなく；
Ｒ２もしくはＲ４が−Ｌ−(Ｂ)_ｎ−(Ｚ)_ｐ(式中；ｎは１であり、ＢはフェニルでありそしてＬは−Ｏ−ＣＨ_２−である)であるならば、Ｚは４−トリフルオロメトキシ、４−フルオロ、４−トリフルオロエトキシ、４−ペンタフルオロプロポキシ、４−テトラフルオロプロポキシ、４−トリフルオロメチル、２,４−ジフルオロメチルもしくは２,４−ジフルオロでない。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

好ましくは、化合物は、上の(ｄ)が該当する式(Ｉ)の化合物である。
化合物は、上の(ａ)が該当する式(Ｉ)の化合物であるとき、Ｒ１およびＲ３の一方が４−フルオロフェニルであることが好ましい。

化合物は、上の(ｂ)が該当する式(Ｉ)の化合物であるとき、Ｖが一つもしくはそれ以上のメトキシ基で任意に置換されるベンジル基であることが好ましい。Ｒ２およびＲ４の一方がメトキシ基であることがさらに好ましい。

化合物は、上の(ｃ)が該当する式(Ｉ)の化合物であるとき、Ｒ１およびＲ３の一方がエチル、ペンチルもしくはフェニル基であることが好ましい。
化合物は、上の(ｄ)が該当する式(Ｉ)の化合物であって、Ｒ２およびＲ４の一方がＹ−(Ｂ)_ｑ−Ｚであるとき、Ｂはピペリジン、ピリミジンもしくはフェニル基であることが好ましい。ｐが１であることがまた好ましい。

化合物は、上の(ｄ)が該当する、式(Ｉ)の化合物であって、Ｒ２およびＲ４の一方が−(Ｌ−Ｂ)_ｑ−(Ｚ)_ｐであるとき、Ｂがフェニルもしくはシクロヘキシルであることが好ましい。Ｌが−Ｏ−低級アルキレン、さらに好ましくは−Ｏ−ＣＨ_２−であることがさらに好ましい。

化合物は、上の(ｄ)が該当する式(Ｉ)の化合物であって、Ｒ２およびＲ４の一方が−Ｌ−(Ｂ)_ｎ−(Ｚ)_ｐであるとき、Ｌは−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−もしくは−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−であることが好ましい。さらに好ましくは、Ｌが−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)−である。Ｂは、４〜１２員環の、好ましくは５もしくは６員環のシクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール環であることがさらに好ましい。環は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノもしくは低級アルコキシからなる群より好ましくは選択される、一つもしくはそれ以上の置換基で任意にさらに置換され得る。好ましい態様では、Ｂは、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、プリニル、ピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ナフチル、インドリル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルからなる群より選択される環状の環である。まださらに好ましい態様では、Ｂは、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリルからなる群より選択される環状の環である。好ましくは、Ｚは、ハロゲン、例えば、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ペンタハロエチル、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、ペンタハロエチルもしくはペンタハロエトキシのような、少なくとも一つのハロゲンで置換される低級アルキルまたは少なくとも一つのハロゲンで置換される低級アルコキシである。

化合物は、上の(ｄ)が該当する式(Ｉ)の化合物であって、Ｒ２およびＲ４の一方が−Ｌ−(Ｂ)_ｎ−(Ｚ)_ｐであるとき、Ｂがピペラジン、ピリジン、フェニルもしくはベンズイミダゾール基、または所望によりフェニル環と縮合していてよい、オキサゾールもしくはチアゾール基であることが好ましい。ｐは１であることがまた好ましい。

化合物は、上の(ｄ)が該当する式(Ｉ)の化合物であるとき、ＺがＦ、Ｂｒ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくは−ＳＣＦ_３であることが好ましい。
化合物は、上の(ｄ)が該当する式(Ｉ)の化合物であるとき、ｐが１であることが好ましい。

好ましくは、化合物は、式(II)：

［式中：
Ｌは、式−Ｏ−Ｒ５−[式中；Ｒ５は低級アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、低級アルキレン−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−低級アルキレン、低級アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、低級アルキレン−ＮＨ−である]を有している原子基である。好ましい態様では、Ｌは−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−もしくは−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群より選択される。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。

Ｂは、４〜１２員環の、好ましくは５もしくは６員環のシクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール環である。環は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノもしくは低級アルコキシからなる群より好ましくは選択される、一つもしくはそれ以上の置換基で任意にさらに置換され得る。好ましい態様では、Ｂは、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、プリニル、ピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ナフチル、インドリル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルからなる群より選択される環状の環である。好ましい態様では、Ｂは、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリルからなる群より選択される環状の環である。

Ｚは、ハロゲン、例えば、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ペンタハロエチル、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、ペンタハロエチルもしくはペンタハロエトキシのような、少なくとも一つのハロゲンで置換される低級アルキルまたは少なくとも一つのハロゲンで置換される低級アルコキシである。好ましくは、ハロゲンは、フルオロもしくはクロロであって、フルオロが最も好ましいハロゲンである。ＺはＢの環構造の任意の位置に結合し得るが、好ましくはメタ位置に、さらに好ましくは環構造のパラ位置に結合する。ｎ＝２のとき、好ましくはＺは外部の環状環に結合し、即ち、その環状環はＬに直接に結合せず、ｎは１もしくは２、好ましくは２である；
ただし、ｎが１であるならば、Ｂはフェニルでなく、またはｎが１であって、Ｂがフェニルであるならば、Ｌは−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−もしくは−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_２−である。

特に、本発明は、式(i)の６−置換−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−b][１,３]オキサジン、および式(ii)の６−置換−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−b][１,３]オキサジンを包含する。

好ましい態様では、本発明は、式：

［式中、ＬおよびＺは式(II)の化合物について上記で定義の通りであり、Ｘは独立してＣもしくはＮであり、そして、環構造が化学的に安定であるという条件で、０、１、２、３もしくは４個のＸはＮであって、それぞれの環は、例えば、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノもしくは低級アルコキシからなる群より選択される、１、２、３個もしくはそれ以上の置換基で独立してさらに置換され得る。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。好ましい態様では、二つでない隣接するＸがＮであり、他の環構造のＮに結合するＸはＣであり、Ｌは−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群から選択されそしてＺは−Ｆ、−ＣＦ_３、もしくは−ＯＣＦ_３からなる群より選択される。好ましくは、Ｚは、３位に、さらに好ましくは４位にある。

もう一つの好ましい態様では、本発明は、式：

［式中、ＬおよびＺは式(II)の化合物について上記で定義の通りであり、Ｘは独立してＣもしくはＮであり、そして、それぞれの環は、例えば、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノもしくは低級アルコキシからなる群より選択される、１、２、３個もしくはそれ以上の置換基で独立してさらに置換され得る。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。好ましい態様では、Ｌは−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群より選択され、そしてＺは−Ｆ、−ＣＦ_３、もしくは−ＯＣＦ_３からなる群より選択される。好ましくは、Ｚは、３位に、さらに好ましくは４位にある。

もう一つの好ましい態様では、本発明は、式：

［式中、ＬおよびＺは式(II)の化合物について上記で定義の通りであり、それぞれの環は、例えば、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノもしくは低級アルコキシからなる群より選択される、１、２、３個もしくはそれ以上の置換基で独立してさらに置換され得る。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。好ましい態様では、Ｌは−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＯＣＨ_２−からなる群より選択され、そしてＺは−Ｆ、−ＣＦ_３、もしくは−ＯＣＦ_３からなる群より選択される。好ましくは、Ｚは、４もしくは７位に、さらに好ましくは５および６位にある。

もう一つの好ましい態様では、本発明は、式：

［式中、ＬおよびＺは式(II)の化合物について上記で定義の通りであり、ＹはＯもしくはＮであり、そして、それぞれの環は、例えば、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノもしくは低級アルコキシからなる群より選択される、１、２、３個もしくはそれ以上の置換基で独立してさらに置換され得る。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。好ましい態様では、Ｌは−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＯＣＨ_２−からなる群より選択され、そしてＺは−Ｆ、−ＣＦ_３、もしくは−ＯＣＦ_３からなる群より選択される。好ましくは、Ｚは、４もしくは７位に、さらに好ましくは５および６位にある。

もう一つの好ましい態様では、本発明は、式：

［式中、ＬおよびＺは式(II)の化合物について上記で定義の通りであり、それぞれの環は、例えば、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノもしくは低級アルコキシからなる群より選択される、１、２、３個もしくはそれ以上の置換基で独立してさらに置換され得る。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。好ましい態様では、Ｌは−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＯＣＨ_２−からなる群より選択され、そしてＺは−Ｆ、−ＣＦ_３、もしくは−ＯＣＦ_３からなる群より選択される。好ましくは、Ｚは、３位に、さらに好ましくは４位にある。

もう一つの好ましい態様では、本発明は、式：

［式中、ＬおよびＺは式(II)の化合物について上記で定義の通りであり、それぞれの環は、例えば、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノもしくは低級アルコキシからなる群より選択される、１、２、３個もしくはそれ以上の置換基で独立してさらに置換され得る。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。好ましい態様では、Ｌは−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＯＣＨ_２−からなる群より選択されそしてＺは−Ｆ、−ＣＦ_３、もしくは−ＯＣＦ_３からなる群より選択される。好ましくは、Ｚは、３位に、さらに好ましくは４位にある。

もう一つの好ましい態様では、本発明は、式：

［式中、ＬおよびＺは式(II)の化合物について上記で定義の通りであり、ＹはＳもしくはＮであり、そして、それぞれの環は、例えば、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノもしくは低級アルコキシからなる群より選択される、１、２、３個もしくはそれ以上の置換基で独立してさらに置換され得る。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。好ましい態様では、Ｌは−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＯＣＨ_２−からなる群より選択され、そしてＺは−Ｆ、−ＣＦ_３、もしくは−ＯＣＦ_３からなる群より選択される。好ましくは、Ｚは、４もしくは７位に、さらに好ましくは５および６位にある。

もう一つの好ましい態様では、本発明は、式：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。

式(Ｉ)の化合物の中の任意のアリール基はフェニル基であることが好ましい。アリール基は、低級ハロアルキル(さらに好ましくはトリフルオロメチル)、低級ハロアルコキシ(好ましくはトリフルオロメトキシ)またはハロ(好ましくはＢｒ、ＣｌもしくはＦ、最も好ましくはＦ)から好ましく選択される、一つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換され得る。

もう一つの局面では、本発明は、式(Ｖ)：

［式中、ＬおよびＺは式(II)の化合物について上記で定義の通りであり、それぞれの環は、例えば、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノもしくは低級アルコキシからなる群より選択される、１、２、３個もしくはそれ以上の置換基で独立してさらに置換され得る。］
の化合物、またはその塩に関する。好ましい態様では、Ｌは−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_２−および−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群より選択され、そしてＺは−Ｆ、−ＣＦ_３、もしくは−ＯＣＦ_３からなる群より選択される。好ましくは、Ｚは、３位に、さらに好ましくは４位にある。

もう一つの局面では、本発明は、薬学的に許容される添加物、賦形剤もしくは担体と併用して、式(Ｉ)、(II)もしくは(Ｖ)の化合物、または上記で定義の式(Ｉａ)〜(Ｉｉ)のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。

もう一つの局面では、本発明は、医薬品として使用するための、式(Ｉ)、(II)もしくは(Ｖ)の化合物、または上記で定義の式(Ｉａ)〜(Ｉｉ)のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

もう一つの局面では、本発明は、式(Ｉ)、(II)もしくは(Ｖ)の化合物、または上記で定義の式(Ｉａ)〜(Ｉｉ)のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの治療的に有効量を、それを必要とするヒトまたは動物対象に投与することを含む、結核菌、クルーズトリパノソーマもしくはドノバンリーシュマニアのような病原性の微生物または寄生虫により引き起こされる疾患を処置するおよび／または予防する方法を提供する。

なおもう一つの局面では、本発明は、結核菌のような病原性の微生物により引き起こされる疾患の処置および／または予防のための医薬品の製造のための、式(Ｉ)、(II)もしくは(Ｖ)の化合物、または上記で定義の式(Ｉａ)〜(Ｉｉ)のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。

なおもう一つの局面では、本発明は、結核菌のような病原性の微生物により引き起こされる疾患の処置および／または予防のための医薬品の製造のための、式(Ｉ)、(II)もしくは(Ｖ)の化合物、または上記で定義の式(Ｉａ)〜(Ｉｉ)のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用を提供する。
好ましくは、疾患はＴＢ、さらに好ましくは多剤耐性ＴＢである。

もう一つの局面では、本発明は、式(III)：

［式中：
(ａ) ｍは０であり；
ＷはＯであって、Ｖは不在であり；
Ｒ１およびＲ３の一つはハロアリールもしくはアルキルであって、他方はＨであり、またはＲ１およびＲ３は両方とも低級アルキル基であり；そして
Ｒ２およびＲ４は両方ともＨであるか；
または：
(ｂ) ｍは１であり；
ＷはＮであって、Ｖは、一つもしくはそれ以上のアルコキシ置換基で所望により置換されていてよいアルキルアリール基であり；
Ｒ１およびＲ３は両方ともＨであり；そして
Ｒ２およびＲ４の一方はアルコキシであって、他方はＨであるか；
または：
(ｃ) ｍは１であり；
ＷはＯであって、Ｖは不在であり；
Ｒ１およびＲ３の一方はアルキルもしくはアリールであって、他方はＨであり；そして
Ｒ２およびＲ４は両方ともＨであるか；
または：
(ｄ) ｍは１であり；
ＷはＯであって、Ｖは不在であり；
Ｒ２およびＲ４の一方は−Ｌ(Ｂ)_ｎ−(Ｚ)_ｐ、−Ｌ(Ｂ)_ｑ−(Ｚ)_ｐ−もしくは−Ｙ−(Ｂ)_ｑ−Ｚであって、他方はＨであり；
そして
Ｒ１およびＲ３は両方ともＨであり；
ここで：Ｌは、式−Ｏ−Ｒ５−[式中；Ｒ５は低級アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、低級アルキレン−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−低級アルキレン、低級アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、低級アルキレン−ＮＨ−である]を有している原子基であり；Ｂはシクロアルキル、複素環、アリールまたは一つもしくはそれ以上の置換基で所望によりさらに置換されていてよいヘテロアリール環であり；そしてＺは、ハロゲン、少なくとも一つのハロゲンで置換される低級アルキル、少なくとも一つのハロゲンで置換される低級アルコキシもしくは少なくとも一つのハロゲンで置換される低級チオアルキルであり；
そしてＹは−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
ｎは１もしくは２であり；ｐは０、１もしくは２であり；そしてｑは１もしくは２である。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を、それを必要とするヒトまたは動物対象に投与することを含む、クルーズトリパノソーマもしくはドノバンリーシュマニアによる感染により引き起こされる疾患もしくは障害を処置するおよび／または予防する方法を提供する。

なおもう一つの局面では、本発明は、クルーズトリパノソーマもしくはドノバンリーシュマニアのような寄生虫により引き起こされる疾患の処置および／または予防のための医薬品の製造のための、式(Ｉ)、(II)、(III)もしくは(Ｖ)の化合物、または上記で定義の式(Ｉａ)〜(Ｉｉ)のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。

なおもう一つの局面では、本発明は、クルーズトリパノソーマもしくはドノバンリーシュマニアのような寄生虫により引き起こされる疾患の処置および／または予防のための医薬品の製造のための、式(Ｉ)、(II)、(III)もしくは(Ｖ)の化合物、または上記で定義の式(Ｉａ)〜(Ｉｉ)のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの使用を提供する。
好ましくは、疾患はシャガス病もしくはリーシュマニア症である。

もう一つの局面では、本発明は、第一選択もしくは第二選択ＴＢ薬物との併用での使用のための、式(Ｉ)、(II)、(III)もしくは(Ｖ)の化合物、または上記で定義の式(Ｉａ)〜(Ｉｉ)のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。なおもう一つの局面では、本発明は、ａ)式(Ｉ)、(II)、(III)もしくは(Ｖ)の化合物、または上記で定義の式(Ｉａ)〜(Ｉｉ)のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、およびｂ)イソニアジド、リファンピシン、ピラジンアミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、カナマイシン、エチオアミド、パラアミノサルチル酸(ＰＡＳ)、サイクロセリン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、アミカシン、クロファジミン、チアセタゾン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシンからなる群より選択される少なくとも一つのＴＢ薬物を含む組合せを提供する。

さらにもう一つの局面では、本発明は、窒素複素環式化合物の製造方法であって、
立体障害の無い置換エポキシドをハロイミダゾール化合物と反応させて(ここで、ハロイミダゾール化合物に対する立体障害の無い置換エポキシドのモル比は、１：１以下である)、アルコール官能基を持つ付加物を形成し
付加物上のアルコール官能基を保護して、アルコール保護付加物を形成し；そして
アルコール保護付加物を環化試薬で処理して、窒素複素環式化合物を形成すること：を含む、方法を提供する。

好ましくは、遊離のもしくは塩の型での、窒素複素環式化合物は、式(IV)

［式中：Ｒ_１＝ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニル；Ｒ_２＝２−テトラヒドロピラニル、２−エトキシエチル、トリチル、メチル、エチル、アリル、トリメチルシリルエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルもしくはテキシルジメチルシリル；Ｒ_３＝Ｈ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニルである。］
の化合物により表される。

好ましくは、立体障害の無い置換エポキシドは、マスクされたアルコール部分をさらに含む。立体障害の無い置換エポキシドは、式(Ｉｊ)

［式中：Ｒ_４＝Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルもしくはヘテロアリール；Ｒ_５＝Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルもしくはヘテロアリール；Ｒ_６＝トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリルもしくはジフェニル−ｔ−ブチルシリルである。］
の化合物により表されることがさらに好ましい。

ハロイミダゾール化合物は、式(Ｉｋ)

［式中：Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ；Ｙ＝Ｈ、Ｌi、Ｎａ、Ｋ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ ⁻、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、もしくはトリイソプロピルシリル；Ｒ_１＝ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニル；Ｒ_３＝Ｈ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニルである。］
の化合物により表されることがさらに好ましい。

アルコール保護付加物は、式(Ｉｍ)

［式中：Ｒ_１＝ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニル；Ｒ_２＝２−テトラヒドロピラニル、２−エトキシエチル、トリチル、メチル、エチル、アリル、トリメチルシリルエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルもしくはテキシルジメチルシリル；Ｒ_３＝Ｈ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニル；Ｒ_４＝Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルもしくはヘテロアリール；Ｒ_５＝Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルもしくはヘテロアリール；Ｒ_６＝Ｈ、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリルもしくはジフェニル−ｔ−ブチルシリル；Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。］
の化合物により表されることがさらに好ましい。

好ましくは、ハロイミダゾール化合物に対する立体障害の無い置換エポキシドのモル比は、０.５５〜０.９５：１の範囲に、さらに好ましくは、０.６〜０.９：１の範囲に、まださらに好ましくは、０.６５〜０.８５：１の範囲に、まださらに好ましくは、０.６５〜０.８：１の範囲に、まださらに好ましくは、０.７〜０.８５：１の範囲に、まださらに好ましくは、０.７〜０.８：１の範囲にある。

好ましくは、立体障害の無い置換エポキシドは、ハロイミダゾール化合物と反応させて、４５〜１０５℃、さらに好ましくは５５〜９５℃、まださらに好ましくは６５〜８５℃、まださらに好ましくは６０〜８０℃の温度範囲で、アルコール官能基を持つ付加物を形成する。
好ましくは、ハロイミダゾール化合物は、クロロもしくはブロモからなる群より選択されるハロゲン置換基を含有する。

付加物上のアルコール官能基を処理して、触媒の存在下にアルコール保護付加物を形成することがさらに好ましい。
好ましくは、触媒はピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートである。環化試薬は、無水ＴＢＡＦ、無水ＴＢＡＢｒもしくはＮａＨからなる群より選択されることがまた好ましい。

好ましくは、アルコール保護付加物を環化試薬と処理して、マイクロ波条件下に窒素複素環式化合物を形成する。
好ましくは、初期の未保護のアルコール付加物を環化試薬と処理して、マイクロ波条件下に窒素複素環式化合物を形成する。

アルコール保護付加物を環化試薬と処理して、真空で窒素複素環式化合物を形成することがまた好ましい。
好ましくは、Ｒ_２は、テトラヒドロピラニルである。好ましくは、Ｒ_３＝Ｈである。好ましくは、Ｒ_４ならびにＲ_５は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択される。好ましくは、Ｒ_６は、ｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)である。
さらに好ましくは、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、全てＨである。

好ましくは、窒素複素環式化合物は、３−アルキルオキシ−６−ニトロ−２Ｈ−３,４−ジヒドロ−[２−１ｂ]イミダゾピランもしくは３−アリールオキシ−６−ニトロ−２Ｈ−３,４−ジヒドロ−[２−１ｂ]イミダゾピランである。さらに好ましくは、３−アルキルオキシ−６−ニトロ−２Ｈ−３,４−ジヒドロ−[２−１ｂ]イミダゾピランもしくは３−アリールオキシ−６−ニトロ−２Ｈ−３,４−ジヒドロ−[２−１ｂ]イミダゾピランは、(Ｓ)−もしくは(Ｒ)−異性体である。

一つの好ましい態様では、窒素複素環式化合物は、３(Ｓ)−テトラヒドロピラニルオキシ−６−ニトロ−２Ｈ−３,４−ジヒドロ−[２−１ｂ]イミダゾピランである。
もう一つの好ましい態様では、窒素複素環式化合物は、３(Ｒ)−テトラヒドロピラニルオキシ−６−ニトロ−２Ｈ−３,４−ジヒドロ−[２−１ｂ]イミダゾピランである。

本発明はさらに、窒素複素環式化合物の製造方法であって、式(Ｉｎ)

[式中：Ｒ_１＝ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニル；Ｒ_２＝２−テトラヒドロピラニル、２−エトキシエチル、トリチル、メチル、エチル、アリル、トリメチルシリルエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルもしくはテキシルジメチルシリル；Ｒ_３＝Ｈ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニル；Ｒ_４＝Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルもしくはヘテロアリール；Ｒ_５＝Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルもしくはヘテロアリール；Ｒ_６＝トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリルもしくはジフェニル−ｔ−ブチルシリル；およびＲ_６＝Ｈである。]
の化合物により表されるアルコール保護付加物を、マイクロ波条件下で環化試薬と処理して、式(IV)

により表される窒素複素環式化合物を生成する、方法を提供する。

好ましくは、環化試薬は、無水ＴＢＡＦ、無水ＴＢＡＢｒもしくはＮａＨからなる群より選択される。アルコール保護付加物をマイクロ波条件下に高圧で処理することがまた好ましい。

初期の未保護のアルコール付加物をマイクロ波条件下に高圧で処理することがさらに好ましい。
好ましくは、窒素複素環式化合物は、(Ｒ)−もしくは(Ｓ)−異性体である。

本発明は、さらに、式(IV)

[式中：Ｒ_１＝ニトロ；Ｒ_２＝２−テトラヒドロピラニル、２−エトキシエチル、トリチル、メチル、エチル、アリル、トリメチルシリルエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルもしくはテキシルジメチルシリル；Ｒ_３＝Ｈである。]
により表される化合物を、ハロゲン化４−(トリフルオロメトキシ)ベンジルと反応させて、式(Ｉｏ)

[式中：Ｒ_１＝ニトロ；Ｒ_２＝トリフルオロメトキシベンジル；Ｒ_３＝Ｈである。]
により表される窒素複素環式化合物を生成することをさらに含む、上記の方法を提供する。

好ましくは、ハロゲン化４−(トリフルオロメトキシ)ベンジルは、臭化４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル、塩化４−(トリフルオロメトキシ)ベンジルおよびヨウ化４−(トリフルオロメトキシ)ベンジルからなる群より選択される。

好ましくは、式(IV)

[式中：Ｒ_１＝ニトロ；Ｒ_２＝２−テトラヒドロピラニル、２−エトキシエチル、トリチル、メチル、エチル、アリル、トリメチルシリルエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルもしくはテキシルジメチルシリル；Ｒ_３＝Ｈである。]
により表される化合物を、アルコールを脱保護する試薬とさらに処理した後、ハロゲン化４−(トリフルオロメトキシ)ベンジルと反応する。好ましくは、アルコールを脱保護する試薬は、酢酸、ＴＢＡＦ、ＴＢＡＢｒからなる群より選択される。
窒素複素環式化合物は(Ｒ)−もしくは(Ｓ)−異性体であることがさらに好ましい。

詳細な説明
定義
本明細書中で使用される際には、用語“アルキル”は、直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を含む。アルキルは、好ましくは、１〜８個の炭素原子を含む。任意のアルキル、アルコキシ、アルキレン、シクロアルキル、複素環式残基、アリールもしくはヘテロアリールは、それ以外の言及が無い限り、非置換であるかまたは例えば、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基により置換され得る。用語“アルキレン”とは、アルキルから誘導される二価のラジカルを意味する。

本明細書中で使用される際には、用語“低級アルキル”とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルのような、１〜５個の炭素原子、好ましくは、１〜３個の炭素原子を含む、分岐鎖もしくは直鎖アルキル基を意味する。本明細書中で使用される際には、用語“低級アルコキシ”とは、−ＯＲ(式中、Ｒは上記で定義の低級アルキルである)を意味する。低級アルコキシの例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシが含まれる。

本明細書中で使用される際には、用語“低級アルケニル”は、例えば、その異性体型全てのＣ_２〜Ｃ_１２アルケニルであり得る、直鎖もしくは分岐鎖アルケニルを含む。
用語“アルコキシカルボニル”は、ＲＣＯ基(式中、Ｒは、アルコキシ基、例えば、全てがその異性体型にあるＣ_１〜Ｃ_１２−アルコキシ基である)を意味する。
“ハロ”もしくは“ハロゲン”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、好ましくは、ＦもしくはＣｌを意味する。

用語“アルキルハロゲン”もしくは“ハロアルキル”とは、それに上記で定義の少なくとも一つのハロゲンが結合している上記で定義のアルキル基を意味する。例は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルである。用語“低級アルキルハロゲン”もしくは“低級ハロアルキル”は、上記で定義の用語“低級アルキル”に相当する意味を有する。

用語“低級アルコキシハロゲン”もしくは“低級ハロアルコキシ”とは、それに上記で定義の少なくとも一つのハロゲンが結合している上記で定義の低級アルコキシ基を意味する。例は、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシである。

用語“シクロアルキル”とは、例えば、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノで所望によりさらに置換されていてよい飽和のもしくは部分的に飽和の(非芳香性の)環状環を意味する。例としては、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル環は、好ましくは、５もしくは６員環の環状環である。

用語“アリール”とは、単環式環について４〜１２個の炭素原子、好ましくは、５もしくは６個の炭素原子、および縮合二環式環について８、９もしくは１０個の炭素原子を含有し得る芳香性の単環式または縮合二環式環構造を意味する。アリール基は、例えば、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノで、所望によりさらに置換されていてよい。アリール基は、例えば、フェニルもしくはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。用語“ハロアリール”は、上記で定義の一つもしくはそれ以上のハロゲン、好ましくは、一つもしくはそれ以上のフルオロ基で置換されるアリール基を意味する。用語“アルキルアリール”は、−Ｒ−アリール(式中、Ｒは上記で定義のアルキル基であって、アリールは上で定義されたようである)を意味する。例はベンジルである。

用語“複素環式”とは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子をこれに加えて含む、そして１もしくは２個のベンゼン環におよび／またはさらなる複素環式環に所望により縮合していてよく、環Ｃもしくは環ヘテロ原子上を例えば、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基で所望によりさらに置換されていてよい飽和のもしくは部分的に飽和の(非芳香性の)環を意味する。

用語“ヘテロアリール”とは、１もしくは２個のベンゼン環におよび／またはさらなる複素環式環に所望により縮合していてよく、環Ｃもしくは環ヘテロ原子上を例えば、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ基で所望によりさらに置換されていてよい、芳香性の複素環式環、例えば、５もしくは６員環の芳香性の複素環式環を意味する。複素環式環のおよびヘテロアリール基の例としては、例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、プリニル、ピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルが含まれる。
本明細書中で使用される際には、用語“窒素複素環式化合物”とは、構造の環の中にｓｐ^２−混成窒素を含有している環状構造を意味する。

本明細書中で使用される際には、用語“置換される”は、カチオン性もしくはアニオン性の塩形成を含み、有機化合物の全ての許容され得る置換基を含むことを意図する。幅広い局面では、許容され得る置換基は、有機化合物の非環式および環式の、分岐したおよび分岐していない、炭素環式のおよび複素環式の、芳香性のおよび非芳香性の置換基を含む。本発明は、有機化合物の許容され得る置換基により如何なる様式においても限定されることを意図していない。

“立体障害の無い置換エポキシド”とは、置換が根底にある反応を妨害しない、置換エポキシドを意味し、置換が置換される原子の許容され得る原子価に従うという暗黙の条件を含む。

本明細書中で使用される際には、用語“置換ニトロイミダゾール”とは、普通はイミダゾール環の炭素位置でもしくはイミダゾール環の窒素位置で、イミダゾール核の上でニトロ置換基ならびにもう一つの置換基の両方を保持するイミダゾール核を意味する。

本明細書中で使用される際には、用語“保護基”とは、潜在的に反応性の官能基を意図されない化学変換から防止する一時的なもしくは永久的な化学部分を意味する。そのような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが、それぞれ、含まれる。保護基化学の分野は当分野で公知である；保護基の例は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Green and P. M. Wuts; John Wiley and Sons, 1991,pp. 10-142の中に見出され得る従来使用される保護基を含む。

本明細書中で使用される際には、用語“マスクされたアルコール部分”とは、遊離のアルコール基の反応性のマスキングをもたらす、ヒドロキシ官能基の一時的な保護のために一般に使用される任意の基を意味する。ヒドロキシ官能基のための適当な保護基の例としては、以下の例が含まれるがこれらに限定されない：アルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリルもしくはアルキルアリールシリル基、およびアルコキシアルキル基。

本明細書中で使用される際には、用語“脱保護すること”もしくは“脱保護”は、有機合成の当分野で公知であって、官能基の背後にある反応性をマスクする保護基もしくは化学部分の除去で、保護されていない官能基を残しているための条件を意味する。種々の官能基のための適当な脱保護剤もしくは条件の例は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Green and P. M. Wuts; John Wiley and Sons, 1991の中に見出され得る。

本明細書中で使用される際には、用語“遊離型”とは、化合物の非塩型を意味する。これに加えて、本発明の化合物は、非溶媒和型ならびに水和物を含む溶媒和型、結晶型および多形型で存在し得る。

本明細書中で使用される際には、用語“塩”もしくは“塩型”とは、アルカリおよびアルカリ土金属もしくは有機アミンのような、金属またはアミンで形成される塩基付加塩を意味する。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。適当なアミンの例は、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである(例えば、Berge S. M. et al., “Pharmaceutical Salts”, J. of Pharma. Sci., 66:1 (1977)を参照)。

用語“電子求引性基”は、当分野で認識されており、隣接する原子から価電子を引き寄せる置換基の傾向を意味する、即ち、置換基は、隣接する原子に関して電気陰性である。例示的な電子求引性基としては、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロ等が含まれる。

本明細書中で使用される際には、用語“マイクロ波条件”とは、マイクロ波照射を生成するかもしくは刺激するために使用される技術の使用を意味する。有機合成におけるマイクロ波照射の使用についての例は、例えば、Tetrahedron, 57:9225-9283 (2001)およびAce. Chem. Soc, 82:14-19 (2004)の中に見出され得る。

本発明はまた、本発明の化合物の鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーおよび混合物を包含する。当業者に明白であるように、本発明の化合物は不斉炭素原子を含有している。それ故に、個別の立体異性体は本発明の範囲内に含まれるとして意図されることが理解されねばならない。本明細書中で使用される際には、化学的立体配座についての用語“Ｒ”および“Ｓ”は、“Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry”, Pure Appt. Chem., 45:13-30 (1976)の中で、ＩＵＰＡＣにより定義される通りである。

一般名もしくは商品名により本明細書中で同定される試薬および化合物の構造は、例えば、“The Merck Index”から、もしくはデータベース、例えば、Patents International (例えば、IMS World Publications)から取られ得て、従って、当業者が実施可能である。

本発明の化合物
本発明の化合物は、病原体による感染の処置および／または予防に有用である。病原体は好ましくは細菌または原虫であり、特にミコバクテリウム、クロストリジウム、クリプトスポリジウム、ヘリコバクター、トリパノソーマ、リーシュマニアもしくはプラスモディウムである。さらに具体的には、細菌または原虫は、結核菌(特に多剤耐性結核菌)、クロストリジウムディフィシレ、クリプトスポリジウムパルブム、ヘリコバクターピロリ、ローデシアトリパノソーマ、ガンビアトリパノソーマ、クルーズトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、森林型熱帯リーシュマニア、熱帯熱マラリア原虫、トリ型結核菌、マイコバクテリウムウルセランスであり得る。特に、病原体は、結核菌、クルーズトリパノソーマまたはドノバンリーシュマニアである。

遊離型でのもしくは薬学的に許容される塩の型での、本発明の化合物は、例えば、実施例の試験により指示されるように、例えば、抗菌剤として、価値ある薬理学的性質を呈示して、それ故に治療用に適応されている。

本発明の化合物は、ドノバンリーシュマニアに対して、５μＭ以下、好ましくは４μＭ以下、さらに好ましくは３μＭ以下、なおさらに好ましくは２μＭ以下、なおさらに好ましくは１μＭ以下、なおさらに好ましくは０.５μＭ以下、そしてまださらに好ましくは０.１μＭ以下であるＩＣ_５０を示す。

本発明の化合物は、クルーズトリパノソーマに対して、５μＭ以下、好ましくは４μＭ以下、さらに好ましくは３μＭ以下、なおさらに好ましくは２μＭ以下、なおさらに好ましくは１μＭ以下、なおさらに好ましくは０.５μＭ以下、そしてまださらに好ましくは０.１μＭ以下であるＩＣ_５０を示す。

本発明の化合物は、結核菌に対して、好ましくは０.８μＭ以下、さらに好ましくは０.５μＭ以下、さらに好ましくは０.１μＭ以下、さらに好ましくは０.０５μＭ以下、さらに好ましくは０.０１μＭ以下、さらに好ましくは０.００５μＭ以下、さらに好ましくは０.００１μＭ以下、さらに好ましくは０.０００５μＭ以下であるＭＩＣを示す。

本発明の化合物は、遊離型でまたは塩型で、例えば、有機もしくは無機酸、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸との付加塩、またはそれらがカルボキシ基を含むときには、塩基と得られ得る塩、例えば、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ塩、または置換のもしくは非置換のアンモニウム塩で存在し得る。

本発明の化合物は、単独の活性成分としてもしくは数個の活性成分、例えば、抗生物質を含有する組合せ錠剤の中の一つの活性成分として投与され得る。

医薬品の使用のための必要な投与量は、投与方式、処置されるべき特定の状態および望ましい作用に依存して勿論変動する。一般に、約０.０３〜２.５ｍｇ／体重当りのｋｇの一日投与量で、満足な結果が全身的に得られると指示される。大型哺乳類、例えば、ヒトにおいて適応される一日投与量は、例えば、一日四回までの分割された服用量でもしくは遅延型で、便利に投与される、約０.５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲にある。経口投与用の適当な単位投与型は、約１〜１００ｍｇの活性成分を含む。

本発明の化合物は、任意の従来のルートにより、特に経腸的に、例えば、錠剤もしくはカプセル剤の型で、例えば、経口的に、または非経口的に、例えば、注射溶液もしくは懸濁液の型で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏もしくはクリームの形で、または経鼻のもしくは坐剤の型で投与できる。少なくとも一つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と共に、遊離形でまたは薬学的に許容される塩の型で式１〜８の化合物を含む医薬組成物を、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と混合することにより従来の様式で製造することができる。

本発明の化合物は、例えば、上記の通り、遊離型でまたは薬学的に許容される塩型で投与できる。そのような塩は従来の様式で製造でき、遊離の化合物と同程度の活性を示す。

式(ｉ)および(ii)の化合物を以下の反応スキームに従って製造することができる

［式中、Ｒ_２はニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニルであり；Ｒ_３は保護基、例えば、２−テトラヒドロピラニル、２−エトキシエチル、トリチル、メチル、エチル、アリル、トリメチルシリルエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルもしくはテキシルジメチルシリル、トリエチルシリルであり；Ｒ_４はＨ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニルであり；Ｒ_５はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルもしくはヘテロアリールであり；Ｒ_６はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルもしくはヘテロアリールであり；Ｒ_７は保護基、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリルもしくはジフェニル−ｔ−ブチルシリルであり；ＸはＣｌ、ＢｒもしくはＩであり；ＷはＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ ⁻、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、もしくはトリイソプロピルシリルである。］。

本発明の化合物は、窒素複素環式化合物の製造方法を提供する。一つの態様では、方法は、立体障害の無い置換エポキシドをハロイミダゾール化合物と反応させて(そこではハロイミダゾール化合物に対する立体障害の無い置換エポキシドのモル比は、１：１以下である)、アルコール官能基を持つ付加物を形成し、付加物の上のアルコール官能基を保護して、アルコール保護付加物を形成し、そしてアルコール保護付加物を環化試薬で処理して、窒素複素環式化合物を形成することを含む。本発明は、二保護のアルコール付加物をモノ脱保護の第一級アルコール付加物に変換して、それを環化試薬と反応させて、窒素複素環式化合物を形成する方法をさらに提供する。

本発明で提供される方法に従って、爆発性のジニトロイミダゾールの使用が、電子求引性置換基を含有するハロイミダゾールの使用により全く回避される。有利には、また、本発明の方法は、労働集約的な精製工程の必要性を少なくすると同時に、イミダゾピランの作製に対する効率的な方法を提供する。全方法は、例えば、ＵＳ６,０８７,３５８に開示されている方法より大規模合成に対して更に効率的でかつ更に適している。

合成の一つの工程で出発原料の適切なモル比を使用することにより、合成の工程毎の収率ならびに全収率を増加し得る。これに加えて、出発原料の適切なモル比の使用により、生成された生成物を精製するための労力が不要になる。本発明の方法は、環化工程を組み込むことにより合成の効率をさらに促進して、ニトロイミダゾピラン生成物を高収率で形成する。好ましい態様では、マイクロ波条件下で、高圧でもしくはマイクロ波条件および高圧の両方の組合せで、環化を成し遂げ得る。

好ましい態様では、マイクロ波条件下で、高圧でもしくはマイクロ波条件および高圧の両方の組合せで、環化を成し遂げ得る。本明細書中で使用される際には、用語“マイクロ波条件”とは、マイクロ波照射を生成するかもしくは刺激するために使用される技術の使用を意味する。有機合成におけるマイクロ波照射の使用についての例は、例えば、Tetrahedron, 57:9225-9283 (2001)およびAce. Chem. Soc, 82:14-19 (2004)の中に見出し得る。
かくして、好ましい態様では、本発明は、マイクロ波照射を使用して、化合物(Ｉｒ)の化合物(IV)への変換のための方法を提供する。

好ましい態様では、ハロイミダゾール化合物は式(Ｉｐ)

［式中、ＸはＣｌ、ＢｒもしくはＩであり；ＷはＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ ⁻、保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、もしくはトリイソプロピルシリルであり；Ｒ_２はニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニルであり；Ｒ_４はＨ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニルである。］
の化合物により表される。

ハロイミダゾール化合物は、無水炭酸カリウム、プロトンスポンジ、ＤＢＵ等のような非プロトン性弱塩基での前処理により反応のために活性化し得る。ハロイミダゾール化合物を、無水エタノール、無水メタノール、無水ＴＨＦ、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、無水ジクロロメタン等のような無水溶媒の存在で立体障害の無い置換エポキシドと反応する。遊離もしくは塩の型でのハロイミダゾール化合物の立体障害の無い置換エポキシドへの、適切なモル比を用いる、求核付加は、アルコール官能基を持つ付加物を生じる。

ハロイミダゾール化合物は、クロロ、ブロモ、ヨード等のハロゲン置換基を保持するイミダゾール核を含有している窒素複素環式化合物である。イミダゾール核は、普通は炭素のもしくは窒素の環原子において、さらに置換され得る。アシル、ホルミル、スルホニル、シリル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロ、ニトロもしくはアルコキシカルボニルのような置換基の代表的クラスを使用し得る。

本発明の一つの局面では、炭素環原子における置換基は、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロ、ニトロもしくはアルコキシカルボニルのような電子求引性基を含む。好ましい態様では、イミダゾール環の炭素原子における置換基はニトロ基である。さらに好ましい態様では、置換基は、イミダゾール核上の４位にあるニトロ基である。

本発明のもう一つの局面は、イミダゾール核上の環窒素原子における置換である。イミダゾールの窒素原子は、非置換である、即ちプロトン化されているか、または窒素原子が脱プロトン化されているかもしくはエポキシド化合物との求核反応を許容するように過渡的に保護されるように誘導体化され得る。イミダゾール核上の環窒素原子における置換基の例としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ ⁻、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、およびトリイソプロピルシリルが含まれるが、それらに限定されない。立体障害の無い置換エポキシドは、エポキシドのハロイミダゾールとの反応を立体的に妨害しない置換基を含有しているエポキシドである。エポキシド上の置換基の例としては、異性体的なおよび立体異性体的な置換基を含む、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリールが含まれるが、それらに限定されない。エポキシド上の置換基は、任意の立体配置にあり得て、対称的にもしくは不斉的に置換されるエポキシドを生じさせ得る。

本発明のもう一つの局面は、ハロイミダゾールとの反応に立体障害を呈しないヒドロキシ、シリル、アルコキシ、アルケニル、アリール、アリールオキシ、アミノ、シアノ、アシル等の基のような官能基を持つ置換基を提供する。置換基上の反応性官能基は、反応性がマスクされるように保護され得る。一つの態様では、立体障害の無い置換エポキシドは、マスクされたアルコール部分をさらに含む。代表的なヒドロキシ保護基としては、アシル基、ベンジルおよびトリチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが含まれる。

本発明の一つの態様では、エポキシド上の置換基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルおよび類縁のアルキル化シリルラジカルのようなシリル保護基を含み得る。もう一つの態様では、立体障害の無い置換エポキシドは、マスクされたアミン部分をさらに含む。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル等が含まれる。

好ましい態様では、立体障害の無い置換エポキシドは、式(Ｉｑ)

［式中、Ｒ_５はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルもしくはヘテロアリールであり；Ｒ_６はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルもしくはヘテロアリールであり；Ｒ_７はトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリルもしくはジフェニル−ｔ−ブチルシリルである。］
の化合物により表される。

本発明の一つの局面は、ハロイミダゾールに対する立体障害の無い置換エポキシドの量のモル比の使用に関する。一つの態様では、立体障害の無い置換エポキシドのモル比は、１：１以下もしくは同一である。もう一つの態様では、ハロイミダゾール化合物に対する立体障害の無い置換エポキシドのモル比は、０.５５〜０.９５：１の範囲にある。もう一つの態様では、ハロイミダゾール化合物に対する立体障害の無い置換エポキシドのモル比は、０.６〜０.９：１の範囲にある。もう一つの態様では、ハロイミダゾール化合物に対する立体障害の無い置換エポキシドのモル比は、０.６５〜０.８５：１の範囲にある。もう一つの態様では、ハロイミダゾール化合物に対する立体障害の無い置換エポキシドのモル比は、０.６５〜０.８：１の範囲にある。もう一つの態様では、ハロイミダゾール化合物に対する立体障害の無い置換エポキシドのモル比は、０.７〜０.８５：１の範囲にある。なおもう一つの態様では、ハロイミダゾール化合物に対する立体障害の無い置換エポキシドのモル比は、０.７〜０.８：１の範囲にある。

本発明のもう一つの局面は、約４５〜１０５℃の範囲にある温度で行われる反応に関する。好ましい態様では、立体障害の無い置換エポキシドはハロイミダゾール化合物と反応させて、約５５〜９５℃の温度範囲でアルコール官能基を持つ付加物を形成する。もう一つの好ましい態様では、立体障害の無い置換エポキシドはハロイミダゾール化合物と反応させて、約６５〜８５℃の温度範囲でアルコール官能基を持つ付加物を形成する。なおもう一つの好ましい態様では、立体障害の無い置換エポキシドはハロイミダゾール化合物と反応させて、約６０〜８０℃の温度範囲でアルコール官能基を持つ付加物を形成する。

ハロイミダゾール化合物は立体障害の無い置換エポキシドと反応させて、反応生成物を与えて、それを当業者に公知の方法での分離で、最終生成物としてアルコール官能基を持つ付加物を生じる。最終生成物を形成するための後処理の例としては、ろ過、溶媒の除去、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム、塩化メチレン等のような従来の有機溶媒を用いる水相および有機相の間の抽出、続いて従来の乾燥剤での有機相の乾燥を含み、溶媒の除去により、アルコール官能基を持つ付加物を得る。

立体障害の無い置換エポキシドのハロイミダゾールとの反応により生成される付加物は、エポキシドの求核性環開裂により誘導されるアルコール官能基を含有する。アルコール官能基を含有する生じた付加物をプロトン化された型で分離して、９０％より大きな純度でおよびエポキシドに基づいて９０％以上の収率で得る。有利に、アルコール官能基を持つ付加物を、大規模で製造することができて、さらなる精製の必要無しで方法の次の工程で使用される。反応で出発原料として使用される未反応のハロイミダゾール化合物は、水相から回収されて、反応にリサイクルされて、全体の方法をなお更に対費用効果の高い、効率的でかつ大規模合成に適するようにする。

一つの態様では、アルコール保護付加物は、式(Ｉｒ)

［式中、Ｒ_２はニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニルであり；Ｒ_３は保護基、例えば、２−テトラヒドロピラニル、２−エトキシエチル、トリチル、メチル、エチル、アリル、トリメチルシリルエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルもしくはテキシルジメチルシリル、トリエチルシリル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルであり；Ｒ_４はＨ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニルであり；Ｒ_５はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルもしくはヘテロアリールであり；Ｒ_６はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルもしくはヘテロアリールであり；Ｒ_７は保護基、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリルもしくはジフェニル−ｔ−ブチルシリルであり；ＸはＣｌ、ＢｒもしくはＩである。］
の化合物により表される。

本発明の方法の立体化学は、立体障害の無い置換エポキシドに対する使用について選択される鏡像異性体により決定される。従って、本発明の方法により得られる鏡像異性体は、エポキシド出発原料で使用される鏡像異性体の選択に依存して、(Ｓ)−もしくは(Ｒ)−鏡像異性体であり得る。

位置異性体の選択的生成は、本発明のもう一つの局面である。求核的付加の方向に依存して、一つのもしくは他の位置異性体が単離される。本発明の方法に従って、唯一つの位置異性体が有利であって、反応液から単離される。他の位置異性体は，ＬＣ−ＭＳのおよびＬＣ−ＵＶの分光法を用いる検出方法により検出されない。本発明の方法のもう一つの工程は、好ましくは触媒の存在で、アルコール付加物を保護して、アルコール保護付加物を形成することを含む。アルコールをアルコール保護付加物に変換する方法は、当分野で、特に保護基の分野で、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd ed. 1999の第二章に公知である。従って、本発明の方法は、保護基を持つアルコール付加物を処理して、アルコール付加物を相当するアルコール保護付加物に変換することを含む。そのようなアルコール保護基の例としては、ジヒドロピラニル−、２−テトラヒドロピラニル、２−エトキシエチル、トリチル、メチル、エチル、アリル、トリメチルシリルエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびテキシルジメチルシリルが含まれるが、それらに限定されない。一つの態様では、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを使用して、アルコール付加物を相当するジヒドロピラニルで保護したアルコール付加物に変換する。例えば、Kugelrohr蒸留装置から得られる新たに蒸留した３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランが好ましい。

アルコール官能基を持つ付加物を相当するアルコール保護付加物へ転換するには、温和な反応条件を使用して、立体障害の無いエポキシドから誘導される全ての反応性基または一過性にマスクされた反応性基の開裂を避ける。温和な条件は、１５℃〜３５℃の範囲にある室温でおよそ２０〜３０時間の間、反応物を攪拌することを含む。特に低温での反応を促進するために、触媒を加え得る。そのような触媒は、当分野で公知であって、アシル基、ベンジルおよびトリチルエーテル、テトラピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルならびにアリルエーテルを含む。しかしながら、パラ−トルエンスルホン酸のような触媒の使用は、ｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)保護基の開裂に有効であることが判明している。好ましい態様では、触媒はピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートである。

アルコール付加物と保護基の反応時間の最後に、例えば、飽和重炭酸ナトリウム水溶液等で、反応をクエンチすることより、反応を停止し得る。有機層の除去で、水層を、ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルのような揮発性の有機溶媒で数回抽出する。抽出から得られる有機層を合併し、水、食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムのような従来の乾燥剤で乾燥させる。真空での溶媒の除去は、残渣を与えて、それをシリカでろ過して、カラムに付着する如何なる残留する触媒を除去する。ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃでの溶離および真空での溶媒の除去は、アルコール保護付加物を生じて、それをさらなる精製の必要無しに引き続いて使用することができる。本発明のもう一つの局面は、窒素複素環式化合物を形成するためのアルコール保護付加物の環化に関する。一つの態様では、アルコール保護付加物を環化試薬(そこでは環化試薬は、無水ＴＢＡＦおよび無水ＴＢＡＢｒからなる群より選択される)の存在で環化される。

もう一つの態様では、アルコール保護付加物を環化試薬で処理して、マイクロ波条件下に窒素複素環式化合物を形成する。もう一つの態様では、アルコール保護付加物を高圧下に環化試薬で処理して、窒素複素環式化合物を形成する。本発明の好ましい態様では、アルコール保護付加物を環化試薬で処理して、マイクロ波条件下で高圧下に窒素複素環式化合物を形成する。環化試薬の群は、Huenigの塩基、トリエチルアミン、等およびＮａＨを含んで、この反応にさらに適用されることができる。

もう一つの態様では、第一級非保護アルコール付加物を環化試薬で処理して、マイクロ波条件下に窒素複素環式化合物を形成する。もう一つの態様では、第一級非保護アルコール保護付加物を高圧下に環化試薬で処理して、窒素複素環式化合物を形成する。本発明の好ましい態様では、第一級非保護アルコール保護付加物を環化試薬で処理して、マイクロ波条件下で高圧下に窒素複素環式化合物を形成する。

環化反応では、アルコール保護付加物を、環化試薬の添加の前に、ＴＨＦのような無水の非プロトン性溶媒に溶解する。無水ＴＨＦを含有する数個の２０〜３０ｍＬの反応容器を作成するためのオートサンプラーの使用は、大量に使用するための無水ＴＨＦを調製する過程を促進し、スケールアップする。好ましい態様では、環化試薬は無水ＴＢＡＦである。市販のＴＢＡＦ(Aldrich、１Ｍ、ＴＨＦ溶液)を無水にする。さらなる態様では、無水ＴＢＡＦを、使用前に、好ましくは、窒素もしくはアルゴンで、脱ガスする。

無水溶媒でのエーテルならびに環化試薬を含有する反応容器は、１０〜３０分の時間期間で１００℃〜１６０℃の温度範囲における高圧下にマイクロ波条件下に露出する前に密封される。一つの態様では、マイクロ波条件をBiotageシステム(http://www.biotagedcg.com/)を用いて発生することができる。時間の最後に、反応容器から溶媒の除去を除去して残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、望ましい窒素複素環式化合物を７０％に等しいかもしくはより大きい収率で得る。比較すると、ＷＯ２００４/０３５５４７に開示されるように、Ｎ−置換−４−ニトロ−ハロイミダゾールおよびニトロイミダゾピランの合成のための別の合成ルートは、約５０％の収率を報告している。

形成された窒素複素環式化合物は、ピラン環の上の３位置にアルコール官能基を保持しているイミダゾピランである。一つの態様では、遊離のもしくは塩の型にある、窒素複素環式化合物は、式(Ｉｉ)の化合物により表される

［式中、Ｒ_１＝ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニル；Ｒ_２＝２−テトラヒドロピラニル、２−エトキシエチル、トリチル、メチル、エチル、アリル、トリメチルシリルエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルもしくはテキシルジメチルシリル；Ｒ_３＝Ｈ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニルである。］
の化合物により表される。

一つの態様では、窒素複素環式化合物は、６位にニトロ置換基を含有する。もう一つの態様では、形成された窒素複素環式化合物は、(Ｓ)−異性体である。好ましい態様では、形成された窒素複素環式化合物は、６位にニトロ置換基を持つ、(Ｓ)−異性体である。

本発明のもう一つの局面は、窒素複素環式化合物が、アルキルオキシ−６−ニトロ−２Ｈ−３,４−ジヒドロ−[２−１ｂ]イミダゾピランもしくはアリールオキシ−６−ニトロ−２Ｈ−３,４−ジヒドロ−[２−１ｂ]イミダゾピランである、窒素複素環式化合物の製造方法を提供する。本発明の一つの態様では、窒素複素環式化合物が、３−アルキルオキシ−６−ニトロ−２Ｈ−３,４−ジヒドロ−[２−１ｂ]イミダゾピランもしくは３−アリールオキシ−６−ニトロ−２Ｈ−３,４−ジヒドロ−[２−１ｂ]イミダゾピランである、式(Ｉ)の窒素複素環式化合物の製造方法を提供する。もう一つの態様では、窒素複素環式化合物は、(Ｓ)−もしくは(Ｒ)−異性体であり得る。本発明の一つの態様では、窒素複素環式化合物が３(Ｒ)−テトラヒドロピラニルオキシ−６−ニトロ−２Ｈ−３,４−ジヒドロ−[２−１ｂ]イミダゾピランである、式(Ｉ)の窒素複素環式化合物の作製のための方法が提供される。本発明の好ましい態様では、窒素複素環式化合物が３(Ｓ)−テトラヒドロピラニルオキシ−６−ニトロ−２Ｈ−３,４−ジヒドロ−[２−１ｂ]イミダゾピランである、式(Ｉ)の窒素複素環式化合物の作製のための方法が提供される。

本発明のもう一つの局面は、式(IV)

(式中、Ｒ_１＝ニトロ；Ｒ_２＝２−テトラヒドロピラニル、２−エトキシエチル、トリチル、メチル、エチル、アリル、トリメチルシリルエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルもしくはテキシルジメチルシリル、；Ｒ_３＝Ｈ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニル)により表される化合物を式：

(式中、Ｒ_１＝ニトロ；Ｒ_２＝トリフルオロメトキシベンジル；Ｒ_３＝Ｈ)により表される化合物に変換することをさらに含む。

もう一つの局面では、本発明は、
ａ)式(Ｉｓ)

[式中、Ｒ_２は化合物(Ｉｐ)〜(Ｉｒ)について上記で定義の通りであり；Ｒ_４は化合物(Ｉｐ)〜(Ｉｒ)について上記で定義の通りであり；Ｒ_８はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルもしくはヘテロアリールであり、そして、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＯＯ−イソブテニル、低級アルキル、フェニルである。]
の化合物を
式(Ｉｔ)

(式中、ＹはＮもしくはＣＨであり；Ｒ_９はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリール、オルト−、メタ−もしくはパラ置換のトリフルオロ−、トリフルオロメトキシ−、フルオロ−フェニル、ビフェニル、ヘテロアリール、ベンジルである)の化合物と
または式(Ｉｗ)

(式中、Ｚは上記で定義の通りであり、ｎ＝０、１、２もしくは３である)の化合物と
または式(Ｉｘ)

(式中、ＹおよびＺは上記で定義の通りである)の化合物と
または式(Ｉｙ)

(式中、Ｚは上記で定義の通りである)の化合物と
反応させ；
ｂ)式(Ｉｚ)

[式中、Ｒ_２は化合物(Ｉｐ)〜(Ｉｒ)について上記で定義の通りであり；Ｒ_４は化合物(Ｉｐ)〜(Ｉｒ)について上記で定義の通りであり；Ｒ_３はＨもしくはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃａのように対イオンである。]
の化合物を、
式(Ｉａａ)

(式中、Ｘはハロゲン、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである)と
もしくは式(Ｉａｂ)

(式中、Ｒ_１０はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルケニル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリール、オルト−、メタ−もしくはパラ置換のトリフルオロ−、トリフルオロメトキシ−、フルオロ−フェニル、ビフェニル、ヘテロアリール、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンジルであり、そして、Ｘはハロゲン、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである)と反応させること：
を含む、本発明の化合物を製造する方法を提供する。

本発明の化合物を製造する一般的方法
スキーム１は、二つの重要な中間体６および７を図示する。スキーム２は式(Ｉｆ)の化合物の、スキーム３は式(Ｉｇ)の化合物について、スキーム４は式(ｉ)、(ｉｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｃ)、(Ｉｅ)の化合物について、スキーム５およびスキーム６は式(Ｉｄ)の化合物について、作製を図示する。

本発明を、以下の実施例を参照して記載する。本発明は実施例に限定されないことが認識されるべきである。

実施例１
(Ｓ)−１−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−３−(２−クロロ−４−ニトロ−イミダゾール−１−イル)−プロパン−２−オール(３)

混合物２−クロロ−４−ニトロイミダゾール(２０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)を無水ＥｔＯＨ(２００ｍＬ)に溶解し、無水Ｋ_２ＣＯ_３(２.８２ｇ、０.０２０ｍｏｌ、１５ｍｏｌ％)、その後tert−ブチル−ジメチル−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)−シラン(２２.２ｍＬ、０.１１ｍｏｌ、０.７８ｍｏｌ％)を、室温で加える。反応混合液を７０℃に６〜１０時間加熱する。次いで、溶媒を真空で除去して、反応混合液をＥｔＯＡｃに溶解する。有機層を水、０.５ＮＨＣｌ、水、食塩水で数回洗浄して、溶媒を真空で除去して、粗製のアルコールを帯黄色の固体として得る。固体をジエチルエーテルに懸濁して、ろ過して、最終化合物を無色の粉末として得る。残存するろ液を濃縮して、ジエチルエーテルで生成物を沈殿する過程を二回繰り返す。
MS: M^＋ 336.3。
融点：116-118℃。
[α]²¹ _D = -29.43 (C= 0.003, MeOH)。

実施例２
１−[(Ｓ)−３−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−プロピル]−２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール(４)

(Ｓ)−１−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−３−(２−クロロ−４−ニトロ−イミダゾール−１−イル)−プロパン−２−オール(３.０ｇ、８.９ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)をジクロロメタン(１００ｍＬ)に溶解して、新たに蒸留した３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.５ｇ、１７.８ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ％)、その後ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート(３.４ｇ、１３.４ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％)を、溶液に加える。反応混合液を室温で２４時間攪拌する。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチする。有機層を分離して、水相部分をジクロロメタンで抽出する。合併した有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、溶媒を真空で除去して、１−[(Ｓ)−３−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−プロピル]−２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールを無色の油として得る。
MS: M^＋ 420.6。

実施例３
(Ｓ)−２−ニトロ−６−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]−[１,３]オキサジン(５)

１−[(Ｓ)−３−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(テトラヒドロ−２−イルオキシ)−プロピル]−２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール(０.７４ｇ、１.７６ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)を無水ＴＨＦ(１８０ｍＬ)に溶解して、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１.７６ｍＬ、１００ｍｏｌ％)を溶液に加える。反応管を密封して、１４０℃で数分間マイクロ波に暴露する。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカで精製して、(Ｓ)−２−ニトロ−６−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]−[１,３]オキサジンを帯黄色の油として得る。

(Ｓ)−３−(２−クロロ−４−ニトロ−イミダゾール−１−イル)−２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−プロパン−１−オール(０.０５３ｇ、０.１７２ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)を無水ＴＨＦ(１７ｍＬ)に溶解して、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０.１７ｍＬ、１００ｍｏｌ％)を溶液に加える。反応管を密封して、１４０℃で数分間マイクロ波に暴露する。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカで精製して、(Ｓ)−２−ニトロ−６−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]−[１,３]オキサジンを帯黄色の油として得る。
MS: M^＋ 270。

実施例４
(Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オール(６)

(Ｓ)−２−ニトロ−６−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]−[１,３]オキサジン(４.３５ｇ、１６.１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)をＨＯＡｃ／ＴＨＦ／水４：２：１(７２：３６：１８ｍｌ)に溶解して、反応混合液を６０℃に加熱して、１８時間攪拌する。反応混合液を室温に冷却して、ＣＨ_２Ｃｌ_２で滴下して摩砕して、生成物を沈殿する。ろ過後に、ろ液の容積を低減して、摩砕過程を数回繰り返して、(Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オールを帯黄色の固体として得る。
MS: M^＋ 186.4。

融点：212-214℃。
[α]²¹ _D = -68.46 (C= 0.0027, MeOH)。

実施例５
(Ｓ)−２−ニトロ−６−[２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−４−イルメトキシ]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン(１１)

４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド(２.５ｇ、１２.２ｍｍｏｌ、１００％)をジメトキシエタン(ＤＭＥ)２５ｍｌに溶解する。Lawessonの試薬(２.５ｇ、６.１ｍｍｏｌ、５０％)を加えて、反応液を室温で終夜攪拌する。反応液を濃縮して、シリカクロマトグラフィーにより精製して、４−トリフルオロメトキシ−チオベンズアミドを黄色の固体(M⁺ 222.2)として得る。

４−トリフルオロメトキシ−チオベンズアミド(３.７ｇ、１６.６ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)およびＫＨＣＯ_３(１３.３ｇ、１３２.７ｍｍｏｌ、８００ｍｏｌ％)をＴＨＦ(２５ｍＬ)に溶解して、５分間超音波処理する。次いで、ブロモピルビン酸エチル(６.２ｍＬ、４９.７ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ％)を加えて、反応液を２時間攪拌する。反応液を０℃に冷却して、ＴＨＦ中の２,６−ルチジン(１６.４ｍＬ、１４１.０ｍｍｏｌ、８５０ｍｏｌ％)、無水トリフルオロ酢酸(９.２０ｍＬ、６６.３ｍｍｏｌ、４００ｍｏｌ％)の混合液を加える。反応液を室温にゆっくりと温めて、別の１時間攪拌する。反応液を真空で濃縮して、ＥｔＯＡｃを加える。有機層を水で二回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、溶媒を真空で除去する。粗製の物質をシリカクロマトグラフィーを用いて精製して、２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色の固体(M⁺ 318.1)として得る。

２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル(３.０ｇ、９.５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)およびＬｉＡｌＨ_４(１.０ｇ、２６.７ｍｍｏｌ、２８０ｍｏｌ％)を乾燥ＴＨＦ(２０ｍＬ)に０℃で溶解して、反応液を３０分間攪拌する。反応液を、水２ｍＬに引き続いて１５％ＮａＯＨ溶液１ｍＬでクエンチする。固体をろ去して、ＥｔＯＡｃで数回洗浄する。ろ液を真空で濃縮して、[２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−４−イル]−メタノールを得る。

[２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−４−イル]−メタノール(２.５ｇ、９.１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)を酢酸(アクセス)中の３３％ＨＢｒに加えて、１００℃に加熱する。反応液を０℃に冷却して、ｐＨが８.０になるまで、ＮａＯＨペレット(pallet)でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮して、粗製の油を得て、それをシリカクロマトグラフィーを用いて精製して、４−ブロモメチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾールを得る。

Ａｒ下に０℃で、ＮａＨ(鉱油中で６０％、０.１６ｇ、３.９ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％)を、無水ＤＭＦ(１０.０ｍＬ)中の(Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オール(０.４９ｇ、２.６４ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)、４−ブロモメチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール(１.０５ｇ、３.１７ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％)、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(０.０５ｇ、０.１３ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％)の攪拌した溶液に加える。混合液を室温に温めて、終夜攪拌する。反応液を０℃に冷却して、氷冷水でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃ２５０ｍＬで二回抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、真空で濃縮して、粗製の褐色の油を得て、それを逆相分取ＬＣを用いて精製して、(Ｓ)−２−ニトロ−６−[２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−４−イルメトキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジンを得る。
MS: M^＋ 443.1。

融点：140-141℃。
元素分析、C₁₇H₁₃F₃N₄O₅Sに対する計算値：C, 46.15; H, 2.97; N, 12.66、実測値：C, 45.68; H, 2.71; N, 12.40。

実施例６
((Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシ)−酢酸(７)

Ａｒ下に０℃で、ＮａＨ(鉱油中で６０％、０.１３ｇ、３.２４ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％)を、無水ＤＭＦ(１０.０ｍＬ)中の(Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オール(０.５０ｇ、２.７０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)、ブロモ酢酸ｔ−ブチル(０.４８ｍＬ、３.２０ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％)、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(０.０５ｇ、０.１４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％)の攪拌した溶液に加える。混合液を室温に温めて、終夜攪拌する。反応液を０℃に冷却して、氷冷水でクエンチする。沈殿物をろ過して、真空で乾燥させて、((Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステルを得る。ＣＨ_２Ｃｌ_２(１００ｍＬ)中の５０％トリフルオロ酢酸を上記エステル(１.４０ｇ、４.７１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)に加えて、室温で０.５時間攪拌させる。溶媒を真空で除去して、痕跡量のＴＦＡを、トルエンを加えて、引き続いて蒸発により除去する。この手順を((Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシ)−酢酸の自由に流動する微白色の固体が得られるまで、繰り返す。
MS: M^＋ 242.2。

融点：178-179℃。

１２および１３の合成のための一般手順

不活性雰囲気下で、((Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシ)−酢酸(１００ｍｏｌ％)を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して(０.２０Ｍ)、ＨＡＴＵ(１２０ｍｏｌ％)およびＤＩＥＡ(１２０ｍｏｌ％)を加える。反応液を室温で５分間攪拌し、引き続いて１,２−ジアミノ−置換ベンゼン(１２０ｍｏｌ％)を添加する。生じた反応混合液を室温で終夜攪拌する。反応液を濃縮して、ＥｔＯＡｃに溶解して、水で三回洗浄する。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濃縮して、逆相分取ＬＣにより精製して、微褐色の固体を得る。この固体を氷酢酸に溶解して(０.３３Ｍ)、９５℃に３０分間加熱する。粗製の反応混合液を濃縮して、得られる残渣を分取逆相ＬＣにより精製して、白色の固体を得る。

実施例７
(Ｓ)−２−ニトロ−６−(６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン(１２)

MS: M^＋ 383.9。

融点：120-121℃。
元素分析、C₁₉H₂₀F₃N₅O₆ ^*HCO₂Hに対する計算値：C, 44.76; H, 3.29; N, 16.30、実測値：C, 45.26; H, ３.32; N, 16.65。

実施例８
(Ｓ)−２−ニトロ−６−(６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン(１３)

MS: M^＋ 399.8。

融点：99-100℃。
[α]²¹ _D = -42.844 (C= 0.0031, MeOH)。

１４〜２１の合成のための一般手順
不活性雰囲気下で、((Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシ)−酢酸(１００ｍｏｌ％)を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して(０.２Ｍ)，ＨＡＴＵ(１２０ｍｏｌ％)およびＤＩＥＡ(１２０ｍｏｌ％)を加える。反応液を室温で５分間攪拌し、引き続いてアミン(１２０ｍｏｌ％)を添加する。生じた反応混合液を室温で終夜攪拌する。反応液を濃縮して、ＥｔＯＡｃに溶解して、水で三回洗浄する。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濃縮して、逆相分取ＬＣにより精製して、望む生成物を得る。

実施例９
２−((Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシ)−Ｎ−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセタミド(１４)

MS: M^＋ 403.4。

融点：157-158℃。
[α]²¹ _D = -50.01 (C= 0.005, MeOH)。
元素分析、C₁₅H₁₃F₃N₄O₆に対する計算値：C, 44.78; H, 3.26; N, 13.92、実測値：C, 43.67; H, 2.87; N, 13.36。

実施例１０
２−((Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシ)−Ｎ−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アセタミド(１５)

MS: M^＋ 417.4。

融点：110-111℃。
[α]²¹ _D = -46.69 (C= 0.0027, MeOH)。
元素分析、C₁₆H₁₅F₃N₄O₆に対する計算値：C, 46.16; H, 3.64; N, 13.45、実測値：C, 46.06; H, 3.67; N, 13.05。

実施例１１
２−((Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシ)−Ｎ−[４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−アセタミド(１６)

MS: M^＋ 486.4。

融点：120-121℃。
[α]²¹ _D = -30.67 (C= 0.0028, MeOH)。
元素分析、C₁₉H₂₀F₃N₅O₆ ^*H₂Oに対する計算値：C, 42.94; H, 3.21; N, 13.90、実測値：C, 42.65; H, 3.31; N, 13.48。

実施例１２
２−(２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシ)−Ｎ−(６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル)−アセタミド(１７)

MS: M^＋ 460.2。

融点：89-90℃。
元素分析、C₁₆H₁₂F₃N₅O₆S^*CH₃CO₂Hに対する計算値：C, 41.62; H, 3.11; N, 13.48、実測値：C, 41.53; H, 2.66; N, 13.85。

実施例１３
２−((Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシ)−１−[４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン(１８)

MS: M^＋ 472.3。

融点：77-79℃。
[α]²¹ _D = -44.46 (C= 0.006, MeOH)。
元素分析、C₁₉H₂₀F₃N₅O₆に対する計算値：C, 48.41; H, 4.29; N, 18.85、実測値：C, 48.28; H, 4.07; N, 14.85。

実施例１４
１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−２−((Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシ)−エタノン(１９)

MS: M^＋ 406.5。

融点：73-74℃。
元素分析、C₁₈H₂₀FN₅O₅ ^*0.5HCO₂Hに対する計算値：C, 51.86; H, 4.95; N, 16.34、実測値：C, 51.67; H, 4.83; N, 15.68。

実施例１５
２−((Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシ)−１−[４−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン(２０)

MS: M^＋ 475.2。

融点：189-190℃。
[α]²¹ _D = -31.96 (C= 0.0026, MeOH)。
元素分析、C₁₈H₁₉F₃N₆O₅に対する計算値：C, 47.37; H, 4.20; N, 18.40、実測値：C, 47.17; H, 3.77; N, 18.00。

実施例１６
２−((Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシ)−１−[４−(５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−エタノン(２１)

MS: M^＋ 511.5。

融点：131-132℃。
元素分析、C₂₁H₂₁F₃N₆O₆ ^*H₂O^*2^*HCO₂Hに対する計算値：C, 44.52; H, 4.39; N, 13.54、実測値：C, 44.30; H, 3.79; N, 13.60。

実施例１７
４−((Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシメチル)−安息香酸(２２)

Ａｒ下に０℃で、ＮａＨ(鉱油中で６０％、０.２６ｇ、６.４８ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％)を、無水ＤＭＦ(２０.０ｍＬ)中の(Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オール(１.０ｇ、５.４０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)、４−(ブロモメチル)−安息香酸メチル(１.４８ｇ、６.４８ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％)、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(０.１０ｇ、０.２７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％)の攪拌した溶液に加える。混合液を室温に温めて、終夜攪拌する。反応液を０℃に冷却して、氷冷水でクエンチする。沈殿物をろ過して、真空で乾燥させて、微白色の固体を得る。
MS: M^＋ 333.9。

融点：169-170℃。

１ＮＮａＯＨ溶液(３.６０ｍＬ、３.６０ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ％)をＤＭＦ(４.０ｍＬ)中の上記固体エステル(０.６０ｇ、１.８０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)に加えて、生じた反応混合液を９５℃に終夜加熱する。溶媒を真空下で除去して、引き続いて水１.０ｍＬを添加する。次いで、反応混合液を氷酢酸でｐＨ２.０に酸性化する。生成物をＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)を用いて抽出し、合併した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濃縮して、４−((Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシメチル)−安息香酸を得る。
MS: M^＋ 319.9。

融点：212-213℃。

実施例１８
(Ｓ)−２−ニトロ−６−[４−(５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ベンジルオキシ]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン(２３)

不活性雰囲気下で、４−((Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシメチル)−安息香酸(１００ｍｏｌ％)を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して(０.２０Ｍ)，ＨＡＴＵ(１２０ｍｏｌ％)およびＤＩＥＡ(１２０ｍｏｌ％)を加える。反応液を室温で５分間攪拌し、引き続いて１,２−ジアミノ−置換ベンゼン(１２０ｍｏｌ％)の添加をする。生じた反応混合液を室温で終夜攪拌する。反応液を濃縮して、ＥｔＯＡｃに溶解して、水で三回洗浄する。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、微褐色の固体を得て、これを氷酢酸に溶解する(０.３６Ｍ)。反応混合液を９５℃に３０分間加熱する。粗製の反応混合液を濃縮して、得られる残渣を分取逆相ＬＣにより精製して、最終生成物を綿毛状の固体として得る。
MS: M^＋ 476.4。

融点：98-99℃。
[α]²¹ _D = -37.81 (C= 0.003, MeOH)。

実施例１９
４−(２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル(２４)

Ａｒ下に０℃で、ＮａＨ(鉱油中で６０％、０.１６ｇ、４.０５ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％)を、無水ＤＭＦ(１２ｍＬ)中の２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オール(０.５０ｇ、２.７０ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)、４−ブロモメチル−ベンゾニトリル(０.６３ｇ、３.２０ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％)、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(０.０５０ｇ、０.１４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％)の攪拌した溶液に加える。混合液を室温に温めて、４時間攪拌する。反応液をメタノールでクエンチして、溶媒を減圧下で除去する。残渣に塩化メチレンを加えて、混合液をろ過して、無機塩を除去する。有機層を真空で濃縮して、逆相ＬＣにより精製して、４−(２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシメチル)−ベンゾニトリルを得る。
MS: M^＋ 301.2。

融点：166-167℃。

実施例２０
２−ニトロ−６−[４−(５−トリフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル)−ベンジルオキシ]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン(２５)

Ａｒ下に０℃で、塩化アセチル(３５００ｍｏｌ％)をＥｔＯＨ中の４−(２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル(１００ｍｏｌ％)の攪拌した溶液(０.１６Ｍ)に加える。混合液を室温に温めて、５時間攪拌する。反応液を減圧下で濃縮して、次の工程に移る。残渣を乾燥ＥｔＯＨに再び溶解して(０.３０Ｍ)、１,２−アミノフェノール(１２０ｍｏｌ％)およびトリエチルアミン(１２０ｍｏｌ％)を加えて、生じた反応混合液を終夜攪拌する。反応液を濃縮して、最終生成物を分取逆相ＬＣにより精製して、最終化合物を褐色の粉末として得る。
MS: M^＋ 477.0。

融点：187-188℃。
元素分析、C₂₁H₁₅F₃N₄O₆に対する計算値：C, 52.94; H, 3.18; N, 11.75、実測値：C, 52.77; H, 3.22; N, 11.21。

実施例２１
(Ｓ)−１−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−３−(２−クロロ−４−ニトロ−イミダゾール−１−イル)−プロパン−２−オール(２６)

混合物２−クロロ−４−ニトロ−イミダゾール(２０.０ｇ、０.１４ｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)を無水ＥｔＯＨ(２００ｍＬ)に溶解し、無水Ｋ_２ＣＯ_３(２.８２ｇ、０.０２０ｍｏｌ、１５ｍｏｌ％)、その後tert−ブチル−ジメチル−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)−シラン(２２.２ｍＬ、０.１１ｍｏｌ、０,７８ｍｏｌ％)を、室温で加える。反応混合液を７０℃に６〜１０時間加熱する。次いで、溶媒を真空で除去して、反応混合液をＥｔＯＡｃの中に取り入れる。有機層を水、０.５ＮＨＣｌ、水、食塩水で数回洗浄して、溶媒を真空で除去して、粗製のアルコール(３５.７ｇ、９０.２％)を帯黄色の固体として得る。固体をジエチルエーテル中に懸濁して、ろ過して、最終化合物を無色の粉末として得る。残存するろ液を濃縮して、ジエチルエーテルで生成物を沈殿する過程を二回繰り返す。
MS: M^＋ 336.3。

実施例２２
１−[(Ｓ)−３−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−プロピル]−２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール(２７)

実施例２３
(Ｓ)−２−ニトロ−６−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]−[１,３]オキサジン(２８)

１−[(Ｓ)−３−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−プロピル]−２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール(０.７４ｇ、１.７６ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)を無水ＴＨＦ(１８０ｍＬ)に溶解して、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１.７６ｍＬ、１００ｍｏｌ％)を溶液に加える。反応管を密封して、１４０℃で数分間マイクロ波に暴露する。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカで精製して、(Ｓ)−２−ニトロ−６−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]−[１,３]オキサジンを帯黄色の油として得る。

実施例２４
(Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オール(２９)

(Ｓ)−２−ニトロ−６−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ]−[１,３]オキサジン(４.３５ｇ、１６.１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)をＨＯＡｃ／ＴＨＦ／水４：２：１(７２：３６：１８ｍｌ)に溶解して、反応混合液を６０℃に加熱して、１８時間攪拌する。反応混合液を室温に冷却して、ＣＨ_２Ｃｌ_２を滴下しながら摩砕して、生成物を沈殿する。ろ過後に、ろ液の容積を低減して、摩砕過程を数回繰り返して、(Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オールを帯黄色の固体として得る。
MS: M^＋ 186.4。

実施例２５
(Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オール(２９)のアルキル化のための一般的手順
Ａｒ下に０℃で、ＮａＨ(鉱油中で６０％、０.１６ｇ、３.９ｍｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％)を、無水ＤＭＦ(１０．０ｍＬ)中の(Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オール(２.６４ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％)、ハロゲン化ベンジル(１２０ｍｏｌ％)、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(０.０５ｇ、０.１３ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％)の攪拌した溶液に加える。混合液を室温に温めて、終夜攪拌する。反応液を０℃に冷却して、氷冷水でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃ２５０ｍｌで二回抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮して、粗製の褐色の油を得て、それを逆相分取ＬＣを用いて精製して、生成物を得る。

実施例２６

化合物３０を、２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オール(６)および１−ブロモ−４−クロロメチルベンゼンから実施例２５に記載の通り製造する。
MS: M^＋ 356.3。

実施例２７

化合物３１を、２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オール(６)および１−クロロメチル−４−トリフルオロメトキシベンゼンから実施例２５に記載の通り製造する。
MS: M^＋ 360.3。

実施例２８

化合物３２を、２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オール(６)および１−クロロメチル−２−トリフルオロメトキシベンゼンから実施例２５に記載の通り製造する。
MS: M^＋ 360.3。

実施例２９

化合物３３を、２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オール(６)および１−ブロモメチル−３,５−ジトリフルオロメチルベンゼンから実施例２５に記載の通り製造する。
MS: M^＋ 412.3。

実施例３０

化合物３４を、２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オール(６)および１−ブロモメチルベンゼンから実施例２５に記載の通り製造する。
MS: M^＋ 275.7。

実施例３１

化合物３５を、２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オール(６)および１−ブロモメチル−４−シクロヘキシルメトキシベンゼンから実施例２５に記載の通り製造する。
MS: M^＋ 388.1。

実施例３２

無水ＣＨ_３ＣＮ(３０ｍＬ)中の臭化４−フルオロベンジル(１.８９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ)、４−ヒドロキシベンジルアルコール(１.２４ｇ、１０.０ｍｍｏｌ)およびＣｓ_２ＣＯ_３(６.５２ｇ、２０.０ｍｍｏｌ)の混合液を還流下に１８時間加熱する。混合液を室温に冷却し、ろ過して、溶媒を減圧下に除去して、微褐色の固体を得て、それを少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で摩砕して、３６を微黄色の結晶性固体として得る。
融点：132.0-133.4℃。

MS: M^＋ 388.1。

実施例３３

化合物３７を、２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オール(２９)および１−クロロメチル−４−(４−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンから実施例２５に記載の通り製造する。後処理は、３７を微黄色の固体として提供した。
融点：150.2-150.9℃。

実施例３４

塩化メシル(０.７８ｍＬ、１０.０ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(４０ｍＬ)中の２９(０.９３ｇ、５.０ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(２.１ｍＬ、１５.０ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に０℃で加える。次いで、反応混合液を０℃で１時間さらに攪拌する。溶媒および過剰の試薬を減圧下に除去する。Ｈ_２Ｏ(５０ｍＬ)を淡褐色の残渣に加える。次いで、混合液をろ過して、固体をＨ_２Ｏ(５０ｍＬ)で洗浄して、３８を黄白色の固体として得る。
融点：213-214℃。

実施例３５

ＤＭＦ(２０ｍＬ)中の３８(１.６８ｇ、６.３ｍｍｏｌ)、ＮａＮ_３(５ｇ、７６ｍｍｏｌ)の混合液を不活性雰囲気下に７０℃で４８時間加熱する。溶媒を減圧下に除去する。Ｈ_２Ｏ(１００ｍＬ)を残渣に加える。混合液を酢酸エチル(３×８０ｍＬ)で抽出する。有機抽出液を合併して、食塩水(２００ｍＬ)で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。次いで、溶媒を減圧下に除去して、褐色の固体を得て、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中の０〜５％メタノール)により精製して、３９を黄色の固体として得る。
融点：152.0-152.4℃。

実施例３６

ＥｔＯＡｃ(８ｍＬ)中の３９(４０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)およびＰｄ／Ｃ(活性炭素上の１０％パラジウム、３８ｍｇ)の混合液を、水素の雰囲気(風船)下に室温で２時間攪拌する。ＴＬＣ(ＣＨＣｌ_３中の５％ＭｅＯＨ)は、出発原料が消費されていることを示した。同一のＴＬＣをＣＨＣｌ_３中の２５％ＭｅＯＨでさらに展開して、Ｒ_ｔ＝０.２０に一つのスポットを示す。混合液をろ過して、溶液を減圧下に濃縮して、４０を微褐色のフィルム(１７ｍｇ、５０％)として得る。

実施例３７

塩化４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシアセチル(１.２ｇ、４.６ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(２０ｍＬ)中の粗製のアミン４０(アジドの還元からの粗製のアミン、約１.１ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１.１ｍＬ、８.０ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に室温で加える。反応混合液を室温で１８時間さらに攪拌する。溶媒および過剰の試薬(複数を含む)を減圧下に除去する。Ｈ_２Ｏ(５０ｍＬ)を加える。そして、混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２(３×５０ｍＬ)で抽出する。有機抽出液を合併して、水(２×１００ｍＬ)で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。次いで、溶媒を減圧下に除去して、褐色のガムを得て、それを分取ＴＬＣ(ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨで溶離)により精製して、４１を黄色の固体として得る。
融点：158.0-159.5℃。

計算値：C, 44.78、H, 3.26、N, 13.93、分析値：C, 44.89、H, 3.25、N, 13.75。

実施例３８

不活性雰囲気下で、４０(１００ｍｏｌ％)を無水ＤＭＦに溶解して(０.２Ｍ)、塩化１−(４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル)−ピペリジン−４−カルボニル(１２０ｍｏｌ％)およびトリエチルアミン(２００ｍｏｌ％)を加える。生じた反応混合液を室温で終夜攪拌する。反応液を濃縮して、ＥｔＯＡｃに溶解して、水で三回洗浄する。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濃縮して、逆相分取ＬＣにより精製して、４２を得る。
MS: M^＋ 442.3。

実施例３９

封管中でエタノール中の２−(４−フルオロフェニル)−オキシラン(２.１７ｍｍｏｌ)の溶液に、２−クロロ−４−ニトロイミダゾール(２.６ｍｍｏｌ)を一度に加えて、７０℃で１６時間加熱する。反応混合液を濃縮して、残渣をＤＣＭに溶解して、ろ過する。ろ液を濃縮して、粗製の化合物を得る。粗製の化合物を、溶離液として１０％〜２５％の酢酸エチル：石油エーテルのグラジエントを用いるシリカゲル(６０〜１２０メッシュ)カラムで精製して、２０４ｍｇのアルコール４３を得る。
MS: M^＋ 251.3。

実施例４０

ＴＨＦ中のＮａＨ(使用前に乾燥ヘキサンで洗浄)(１.４ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＴＨＦ中のアルコール４３(０.７ｍｍｏｌ)の溶液を室温で加えて、８０℃で２時間攪拌する。溶媒を真空下に除去して、残渣をＤＣＭに溶解して、水、食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)させる。有機層を濃縮して、粗製の生成物を得る。粗製の化合物を、溶離液として酢酸エチル：石油エーテルの１５％〜２５％のグラジエントを用いるシリカゲル(６０〜１２０メッシュ)で精製して、４５ｍｇの望む化合物４４を得る。
MS: M^＋ 250.2。

実施例４１

乾燥ＤＣＭ中の３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール(１.１ｍｍｏｌ)の溶液に、イミダゾール(２.３３ｍｍｏｌ)に引き続いてＤＭＡＰ(０.１１ｍｍｏｌ)を加えて、０.５時間攪拌する。次いで、ＴＢＤＭＳＣｌ(４.６８ｍｍｏｌ)を加えて、１２時間室温で攪拌して、反応をＴＬＣによりモニターする。反応混合液を水で希釈してＤＣＭ(３×３０ｍＬ)で抽出して、淡水、食塩水で洗浄して、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)させて、回転蒸発器を用いて、４０℃以下で真空下に濃縮する。
MS: M^＋ 284.9。

実施例４２

乾燥ＤＣＭ中の化合物４５(０.７ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３(１.４ｍｍｏｌ)およびＮａＩ(０.０６６ｍｍｏｌ)を加えて、３０分間室温で攪拌する。次いで、化合物２−クロロ−４−ニトロ−イミダゾール(０.８４ｍｍｏｌ)を室温で加えて、終夜８０℃で攪拌して、反応をＴＬＣによりモニターする。反応混合液を水で希釈してＤＣＭ(３×２５ｍＬ)で抽出して、水、食塩水で洗浄して、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)させて、真空下に濃縮する。粗製の化合物を、溶離液として３０％酢酸エチル／石油エーテルを用いる中性アルミナで精製して４６を得る。
MS: M^＋ 396.3。

実施例４３

ＴＨＦ中の化合物４６(０.５ｍｍｏｌ)の溶液に、１ＭＴＢＡＦ−ＴＨＦ(１.５ｍｍｏｌ)を室温で加えて、１２時間６０℃で攪拌して、反応をＴＬＣによりモニターする。反応混合液を水中でクエンチして、ＤＣＭ(３×２５ｍＬ)で抽出して、水、食塩水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下に４０℃で濃縮する。粗製の化合物のＴＬＣ分析は、望む生成物および単純な脱保護により誘導されたアルコールの存在を指示している。これらの二つの成分を溶離液として４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル(１００〜２００メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより分離する。アルコールをＴＢＡＦ−ＴＨＦと６０℃で再び処理して、さらなる量の環化生成物を得る。
MS: M^＋ 246.3。

実施例４４

１,４−ジオキサン中の２−クロロ−４−ニトロイミダゾール(４.１１ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１.５８ｍｍｏｌ)の混合液を３０分間攪拌する。次いで、１−オクテン−３−オン(３.１６ｍｍｏｌ)を上記混合液に加えて、封管中で６０℃で１６時間攪拌する。反応液を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ(３×３０ｍＬ)で抽出して、水、食塩水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濃縮する。粗製の試料を何らさらに精製することなく次工程に使用する。
MS: M^＋ 274.2。

実施例４５

乾燥ＭｅＯＨ中の化合物４８(２.２ｍｍｏｌ)の予め冷却した(０℃)溶液に、Ｎａ_２ＢＨ_４(２.２ｍｍｏｌ)を少しずつ加えて、２時間０℃で攪拌する。反応液をアセトンでクエンチして、３０分間攪拌し、引き続いて有機溶媒の蒸発をする。反応液を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ(３×３０ｍＬ)で抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濃縮する。粗製の化合物を、溶離液として酢酸エチルを用いる中性アルミナの短カラムを通してろ過する。溶媒の蒸発により４９を得る。
MS: M^＋ 276.2。

実施例４６

乾燥ＴＨＦ中の化合物４９(１.８ｍｍｏｌ)の溶液に、ＴＢＡＦ(５.４ｍｍｏｌ)を室温でゆっくりと加えて、１２時間６０℃で攪拌する。反応液を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ(３×３０ｍＬ)で抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濃縮して、粗製の５０を得る。得られた化合物を５％ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ_３でのシリカゲル(１００〜２００メッシュ)で精製する。溶媒の蒸発により純粋な５０を得る。
MS: M^＋ 240.3。

実施例４７

２−アジドメチル−オキシラン(６.５ｇ、６５.６ｍｍｏｌ)、２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール(１０.６ｇ、７２.２ｍｍｏｌ)、および炭酸カリウム(１.８ｇ、１３.１ｍｍｏｌ)を乾燥エタノール(１００ｍｌ)中で混合して、７０℃で１８時間加熱する。溶媒を真空で除去して、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−アジド−３−(２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−プロパン−２−オールを微黄色の粘調な固体として得る。
MS: 246.61 ; M⁺ = 247.2; M^＋ = 245.1。

水素化ナトリウム(鉱油中で６０％)およびヨウ化メチル(１２０ｍｏｌ％)を、無水ＤＭＦ(２５ｍＬ)中の１−アジド−３−(２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−プロパン−２−オール(１２０ｍｏｌ％)の溶液に−２０℃で加えて、４時間攪拌する。反応混合液を氷冷水(１００ｍｌ)でクエンチして、水層を酢酸エチル(３×１００ｍl)で抽出する。合併した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−(３−アジド−２−メトキシ−プロピル)−２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールを微黄色の粘調な固体として得て、それをStaudinger反応を用いて相当するアミンに還元する。１−(３−アジド−２−メトキシ−プロピル)−２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール(１００ｍｏｌ％)およびトリフェニルホスフィン(１２０ｍｏｌ％)をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して、反応液を室温で６時間攪拌する。反応液を１ＮＨＣlを用いてクエンチして、３−(２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−２−メトキシ−プロピルアミンを得る。

４−(メトキシ)ベンズアルデヒド(１５０ｍｏｌ％)を、ＤＭＦ中の３−(２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−２−メトキシ−プロピルアミン(アジドの還元からの粗製アミン、約１００ｍｏｌ％)の攪拌した溶液に室温で加えて、引き続いて氷酢酸(１００ｍｏｌ％)の添加をする。３０分後に、ＮａＢＨ_３ＣＮ(２００ｍｏｌ％)を加える。反応混合液を室温で１８時間さらに攪拌する。溶媒を減圧下に除去する。Ｈ_２０(５０ｍＬ)を残渣に加える。混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２(３×５０ｍＬ)で抽出する。有機抽出液を合併して、Ｈ_２０(１００ｍＬ)で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。次いで、溶媒を減圧下に除去して、褐色のガムを得て、それをＤＭＦに溶解する。ＤＢＵ(１５０ｍｏｌ％)を加えて、反応液をマイクロ波で１０分間１２０℃で照射して、６−メトキシ−８−(４−メトキシ−ベンジル)−２−ニトロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,２ａ]ピリミジンを分取ＨＰＬＣ精製の後で得る。
MS: M^＋ 319.3。

実施例４８
(Ｓ)−２−ニトロ−６−(４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン(５２)

Ａｒ下に０℃で、ＮａＨ(鉱油中で６０％、１５０ｍｏｌ％)を、無水ＤＭＦ中の(Ｓ)−２−ニトロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン−６−オール(１００ｍｏｌ％)、１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゼン(１２０ｍｏｌ％)、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(５ｍｏｌ％)の攪拌した溶液に加える。混合液を室温に温めて、終夜攪拌する。反応液を０℃に冷却して、氷冷水でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃ２５０ｍｌで二回抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、真空下で濃縮して、粗製の褐色の油を得て、それを逆相分取ＬＣを用いて精製して、(Ｓ)−２−ニトロ−６−(４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン、５２を得る。
Mass: M^＋ 376.3。

実施例４９
２−ニトロ−６−[４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イルメチル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサジン(５３)

クロロクロム酸ピリジニウム(１０.５４ｇ、４８.９ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(１００ｍｌ)に溶解して、セライト(１０ｇ)を加えて、懸濁液を３０分間攪拌する。乾燥ジクロロメタン中の(２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)メタノール(５ｇ、３４.２ｍｍｏｌ)の溶液を反応混合液に滴下し、２時間室温で攪拌する。反応混合液をジエチルエーテル(８０ｍｌ)で希釈して、１０分間攪拌し、セライトを通してろ過し、エーテルで数回洗浄して、溶媒を真空で除去して、粗製の２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−５−カルバルデヒドを得て、それをさらなる精製無しで次工程に使用する。

２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−カルバルデヒド(３.５２ｇ、２４.４ｍｍｏｌ)を１,２−ジクロロエタン(２５０ｍＬ)に溶解して、１,２−ジクロロエタン(５０ｍＬ)中の１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン(６.０１ｇ、２４.４ｍｍｏｌ)を加える。反応混合液を室温で１時間保持する。この反応混合液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(２０.７２ｇ、９７.７ｍｍｏｌ)を少しずつ加える。反応混合液を室温で９時間攪拌させる。水を反応混合液に加えて、クロロホルムで抽出する。有機層を乾燥させて、濃縮して、１−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−５−イルメチル)−４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジンを得る。

ピペラジン誘導体(７.０９ｇ、１８.９ｍｍｏｌ)をメタノール(８０ｍｌ)に溶解し、水(３ｍｌ)、その後p−トルエンスルホン酸(３.９１ｇ、２２.７ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合液を還流下に６０℃で３時間加熱する。反応混合液を濃縮して、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、引き続いてクロロホルムで抽出する。溶媒を真空で除去して、２−[４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イルメチル]−プロパン−１,３−ジオールを得て、それをさらなる精製無しで次の工程で使用する。

乾燥ＤＭＦ(１００ｍｌ)中の水素化ナトリウム(２.５８ｇ、６４.６ｍｍｏｌ)の懸濁液を−２０℃に冷却して、ＤＭＦ(２５ｍｌ)中のジオール(４.５ｇ、１６.１ｍｍｏｌ)を反応混合液に加えて、１時間攪拌する。乾燥ＤＭＦ(２５ｍＬ)中の塩化ｔ−ブチルジメチルシリル(２.９２ｇ、１９.３ｍｍｏｌ)を反応混合液に滴下して加えて、１時間攪拌する。反応混合液を氷冷水でクエンチして、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−[４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イルメチル]−プロパン−１−オールを得る。

Mass: M^＋449.6。

上記アルコール(１００ｍｏｌ％)をＤＣＭに溶解して、ＤＭＡＰ(０.０７ｍｏｌ％)、その後トリエチルアミン(１５７ｍｏｌ％)およびＮｓＣｌ(１００ｍｏｌ％)を０℃で加える。反応混合液を室温に温めて、５時間攪拌する。溶媒を真空で除去して、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、０.５ＮＨＣｌ、水、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過して、濃縮する。残渣をさらなる精製無しで次の工程で使用する。

粗製のノシレートをＤＣＭに溶解して、２−Ｃｌ−ニトロイミダゾール(１５０ｍｏｌ％)および炭酸カリウム(１２０ｍｏｌ％)を加えて、反応混合液をマイクロ波の中で１５０℃に５分間加熱する。溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、水、０.５ＮＨＣｌ、水、食塩水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−(３−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(２−クロロ−４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル)−プロピル]−４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジンを得る。
Mass: M^＋578.6。

１−(３−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(２−クロロ−４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル)−プロピル]−４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン(１００ｍｏｌ％)を無水ＴＨＦに溶解して、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１００ｍｏｌ％)を溶液に加える。反応管を密封して、マイクロ波に１４０℃で８分間暴露する。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカおよび分取ＨＰＬＣで精製して、化合物５３を帯黄色の固体として得る。
Mass: M^＋428.6。

実施例５０

化合物５４を下のスキームに示す通りに合成する。

実施例５１

化合物５５をEur J Med Chem 24, 1989, 631-633に記載の通り合成する。

実施例５２：結核菌に対する活性
試験および標準化合物のＭＩＣ値を、二つの参照生物であるウシ型カルメット・ゲラン桿菌(BCG) Pasteur (ATCC 35745)および結核菌H37Rv (ATCC 27294)に対して試験する。細菌を、１０％(ｖ／ｖ)アルブミン−デキストロース生理食塩水[ＡＤＳ：０.８１％ＮａＣｌ、５％ＢＳＡ画分Ｖ(Roche, Mannheim, Germany)および２％グルコース]、０.２％グリセロール、０.０５％Tween-80を添加したMiddlebrook 7H9ブロス(Becton Dickinson)で培養する。

薬物感受性試験を、幾分か改変したブロス微量希釈法(NCCLS, National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2003 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard. Sixth Edition)を用いて平底９６穴プレートで行う。ストレプトマイシンおよびＰＡ−８２４を標準薬物として使用する。活発に増殖しているミコバクテリア培養物(ＯＤ６００約０.２)を完全７Ｈ９ブロスの中で希釈して、ＯＤ６００約０.０４(およそ１０６ＣＦＵ／ｍｌ)の光学密度を得る。希釈された同量の培養物(１００μＬ)を連続的に希釈された薬物(１００μＬ)を含有している穴に加える。蒸発を防ぐためにＭＩＣマイクロプレートを密封して、３７℃で４〜７日間培養する。細菌の増殖を、レドックス色素アルマール・ブルー(Serotec Ltd., Oxford, UK)を用いるか光学密度(ＯＤ６００)測定により定量化する。

アルマール・ブルーＭＩＣアッセイについては、アルマール・ブルーおよび１０％Tween-80の新たに調製した１：１混合液５０μｌをそれぞれの穴に加える。マイクロプレートを３７℃でさらに２４時間培養する。細菌の増殖を、それぞれ、５３０ｎｍおよび５９０ｎｍの励起のおよび発光の波長を用いる蛍光測定(SpectraMax M2, Molecular Devices)により定量化して、１５０００以下の相対的蛍光単位(ＲＦＵ)値は増殖無しと考える。それ故に、ＭＩＣは、≦１５０００のＲＦＵ読み取りを生じる最低の薬物濃度として定義される。

比濁分析のＭＩＣ方法については、マイクロプレートのＯＤ６００値を７日後に記録する(SpectraMax M2, Molecular Devices)。ＭＩＣは、抗生物質の無い増殖対照について得られる値に対して≦１／１０の吸光度の読み取りを生じる最低の薬物濃度として定義される。両方のＭＩＣアッセイは、一貫しかつ再現性のある結果を与える；標準薬物のストレプトマイシンについては、ＭＩＣ値は、それぞれ、ウシ型BCGについては０.６〜０.１３μｇ／ｍＬであって、結核菌H37Rvについては０.２５μｇ／ｍＬである。

実施例５３：クルーズトリパノソーマに対する活性
Trypanosoma cruzi Tulahuen C2C4菌株を使用する。感染性の無鞭毛体およびトリポマスチゴート段階を、１２.５ｃｍ^２組織培養フラスコの中で、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１０％熱不活性化胎児ウシ血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地でＬ−６細胞(ラット骨格筋芽細胞株)中で培養する。無鞭毛体は細胞内で発生し、トリポマスチゴートに分化して、宿主細胞を去る。これらのトリポマスチゴートは、新しいＬ−６細胞に感染して、アッセイで感染を開始するために使用される段階である。全ての培養およびアッセイは、３７℃で空気中５％ＣＯ_２の雰囲気下に実施される。

化合物の原液を１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中で１０ｍｇ／ｍＬで調製して、必要ならば、加熱するかもしくは超音波処理して試料を溶解する。使用後、原液を−２０℃に保存する。アッセイのためには、化合物を、完全培地を用いて適切な濃度にさらに希釈する。最高の薬物濃度を含む穴のＤＭＳＯ濃度は、１％を越えない。

アッセイを、無菌の９６穴マイクロタイタープレートで実施して、それぞれの穴は２×１０^３個のＬ−６細胞を有する１００μＬの培地を含有する。２４時間後に、培地からの５×１０^３個のトリポマスチゴートの血流型を含有するトリパノソーマ懸濁液の５０μＬを穴に加える。４８時間後に、培地を穴から除去して、連続的な化合物希釈の有無でもって、１００μＬの新鮮な培地により置き換える。この点で、Ｌ−６細胞を無鞭毛体で感染しなければならないで、遊離のトリポマスチゴートは何も培地中にあってはならない。７個の３倍の化合物希釈を使用して、９０μｇ／ｍＬ〜０.１２３μｇ／ｍＬの範囲をカバーする。それぞれの化合物をデュプリケートで試験する。活性化合物を確認のため２回試験する。９６時間の培養後に、プレートを倒立顕微鏡下に検査して、対照の増殖および無菌性を保証する。

次いで、基質CPRG/Nonidet(クロロフェノールレッド−Ｄ−ガラクトピラノシド(CPRG, Roche Diagnostics Ltd; １５.１９ｍｇ)プラス２５０μＬのNonidetＰ−４０を、１００μＬの無菌のリン酸塩緩衝生理食塩水(ｐＨ７.２)に溶解して、０.２５％NonidetＰ−４０／ＰＢＳの中でＣＰＲＧの最終の望ましい濃度の５倍を得る)、５０μＬを全ての穴に加える。呈色反応が２〜６時間内に目に見えるようになって、５４０ｎｍで測光的に読み取ることができる。データをグラフィックプログラムに移し、Ｓ字状阻害カーブを決定して、ＩＣ_５０値を計算する。

実施例５４：ドノバンリーシュマニアに対する活性
ドノバンリーシュマニア菌株MHOM/ET/67/L82 (Dr. S. Croft, London School of Hygiene and Tropical Medicineから得られた)を使用する。菌株をSyrianゴールデン・ハムスター中で維持する。無鞭毛体を感染させたハムスターの脾臓から収集する。無鞭毛体を、１０％熱不活性化胎児ウシ血清(ＦＢＳ)を添加したｐＨ５.４のＳＭ培地(Cunningham I., J. Protozool. 24, 325-329, 1977)中で３７℃で空気中５％ＣＯ_２の雰囲気下に無菌培養で増殖させる。

化合物の原液を１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中で１０ｍｇ／ｍＬで調製して、必要ならば、加熱するかもしくは超音波処理して試料を溶解する。使用後、原液を−２０℃に保存する。アッセイのためには、化合物を、完全培地を用いて適切な濃度にさらに希釈する。最高の薬物濃度を含む穴中のＤＭＳＯ濃度は、１％を越えない。

アッセイを、９６穴の平底マイクロタイタープレート(Costar, Corning Inc.)で実施して、それぞれの穴は、連続的な薬物希釈の有無でもって、無菌培養からの１０^５個の無鞭毛体を有する１００μＬの培地を含有する。無鞭毛体の濃度をCASY細胞分析システム(Schaerfe System, Reutlingen, Germany)で測定する。無鞭毛体を計数する前に、寄生虫の培地を２２ゲージの注射針を２回通して、無鞭毛体のクラスターを解体する。

試験化合物の最大濃度は９０μｇ／ｍＬである。７個の３倍の希釈を使用して、３０μｇ／ｍＬ〜０.０４１μｇ／ｍＬの範囲をカバーする。それぞれの化合物をデュプリケートで試験する。活性化合物を確認のため２回試験する。７２時間の培養後に、プレートを倒立顕微鏡下に検査して、対照の増殖および無菌性を保証する。

次いで、アルマール・ブルー(レザズリン１２.５ｍｇを蒸留水１００ｍｌに溶解する)の１０μｌをそれぞれの穴に加えて、プレートをさらに２時間培養する。次いで、５３６ｎｍの励起波長および５８８ｎｍの発光波長を用いて、Spectramax Gemini XSマイクロプレート蛍光計(Molecular Devices Cooperation, Sunnyvale, CA, USA)で、プレートを読み取る。

データをマイクロプレートリーダーソフトウェアーSoftmax Pro (Molecular Devices Cooperation, Sunnyvale, CA, USA)を用いて解析する。蛍光の減少(即ち阻害)を対照培地の蛍光のパーセントとして示し、薬物濃度に対してプロットする。ＩＣ_５０値を、ソフトウェアープログラムによりＳ字状阻害カーブから計算する。

産業上の利用可能性
本発明のニトロイミダゾール化合物は、有用な医薬品性質を有する。特に、本化合物は、感染症、例えば結核菌、クルーズトリパノソーマもしくはドノバンリーシュマニアにより引き起こされる感染症の処置および／または予防に有用である。

Claims

式(Ｉ)

[式中：
(ａ) ｍは０であり；
ＷはＯであって、Ｖは不在であり；
Ｒ１およびＲ３の一方はハロアリールであって、他方は水素であり；そして
Ｒ２およびＲ４は両方ともＨであるか；
または：
(ｂ) ｍは１であり；
ＷはＮであって、Ｖは、一つもしくはそれ以上のアルコキシ置換基で所望により置換されていてよいアルキルアリール基であり；
Ｒ１およびＲ３は両方ともＨであり；そして
Ｒ２およびＲ４の一方はアルコキシであって、他方はＨであるか；
または：
(ｃ) ｍは１であり；
ＷはＯであって、Ｖは不在であり；
Ｒ１およびＲ３の一方はアルキルもしくはアリールであって、他方はＨであり；そして
Ｒ２およびＲ４は両方ともＨであるか；
または：
(ｄ) ｍは１であり；
ＷはＯであって、Ｖは不在であり；
Ｒ２およびＲ４の一方は−Ｌ(Ｂ)_ｎ−(Ｚ)_ｐ、−Ｌ(Ｂ)_ｑ−(Ｚ)_ｐ−もしくはＹ−(Ｂ)_ｑ−Ｚであって、他方はＨであり；
そして
Ｒ１およびＲ３は両方ともＨであり；
ここで：Ｌは、式−Ｏ−Ｒ５−(式中；Ｒ５は低級アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、低級アルキレン−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−低級アルキレン、低級アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、低級アルキレン−ＮＨ−である)を有している原子基であり；Ｂはシクロアルキル、複素環、アリールまたは一つもしくはそれ以上の置換基で所望によりさらに置換されていてよいヘテロアリール環であり；そしてＺは、ハロゲン、少なくとも一つのハロゲンで置換される低級アルキル、少なくとも一つのハロゲンで置換される低級アルコキシもしくは少なくとも一つのハロゲンで置換される低級チオアルキルであり；
そしてＹは−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
ｎは１もしくは２であり；ｐは０、１もしくは２であり；そしてｑは１もしくは２である；
ただし、Ｒ２もしくはＲ４が−Ｌ(Ｂ)_ｎ−(Ｚ)_ｐ(式中；ｎは１であり、ＢはフェニルでありそしてＬは−Ｏ−ＣＨ_２−である)であるならば、ｐは０でなく；
Ｒ２もしくはＲ４が−Ｌ(Ｂ)_ｑ−(Ｚ)_ｐ(式中；ｑは２であり、両方のＢ基はフェニルでありそしてＬは−Ｏ−ＣＨ_２−である)ならば、ｐは０でなく；
Ｒ２もしくはＲ４が−Ｌ−(Ｂ)_ｎ−(Ｚ)_ｐ(式中；ｎは１であり、ＢはフェニルでありそしてＬは−Ｏ−ＣＨ_２−である)であるならば、Ｚは４−トリフルオロメトキシ、４−フルオロ、４−トリフルオロエトキシ、４−ペンタフルオロプロポキシ、４−テトラフルオロプロポキシ、４−トリフルオロメチル、２,４−ジフルオロメチルもしくは２,４−ジフルオロでない。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
式中：
ｍは１であり；
ＷはＯであって、Ｖは不在であり；
Ｒ２およびＲ４の一方は−Ｌ(Ｂ)_ｎ−(Ｚ)_ｐ、−Ｌ(Ｂ)_ｑ−(Ｚ)_ｐ−もしくはＹ−(Ｂ)_ｑ−Ｚであって、他方はＨであり；
そして
Ｒ１およびＲ３は両方ともＨであり；
ここで：Ｌは、式−Ｏ−Ｒ５−(式中；Ｒ５は低級アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、低級アルキレン−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−低級アルキレン、低級アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、低級アルキレン−ＮＨ−である)を有している原子基であり；Ｂはシクロアルキル、複素環、アリールまたは一つもしくはそれ以上の置換基で所望によりさらに置換されていてよいヘテロアリール環であり；そしてＺは、ハロゲン、少なくとも一つのハロゲンで置換される低級アルキル、少なくとも一つのハロゲンで置換される低級アルコキシもしくは少なくとも一つのハロゲンで置換される低級チオアルキルであり；
そしてＹは−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
ｎは１もしくは２であり；ｐは０、１もしくは２であり；そしてｑは１もしくは２である；
ただし、Ｒ２もしくはＲ４が−Ｌ(Ｂ)_ｎ−(Ｚ)_ｐ(式中；ｎは１であり、ＢはフェニルでありそしてＬは−Ｏ−ＣＨ_２−である)であるならば、ｐは０でなく；
Ｒ２もしくはＲ４が−Ｌ(Ｂ)_ｑ−(Ｚ)_ｐ(式中；ｑは２であり、両方のＢ基はフェニルでありそしてＬは−Ｏ−ＣＨ_２−である)であるならば、ｐは０でなく；
Ｒ２もしくはＲ４が−Ｌ−(Ｂ)_ｎ−(Ｚ)_ｐ(式中；ｎは１であり、ＢはフェニルでありそしてＬは−Ｏ−ＣＨ_２−である)であるならば、Ｚは４−トリフルオロメトキシ、４−フルオロ、４−トリフルオロエトキシ、４−ペンタフルオロプロポキシ、４−テトラフルオロプロポキシ、４−トリフルオロメチル、２,４−ジフルオロメチルもしくは２,４−ジフルオロでない、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
Ｒ２およびＲ４の一つが−Ｌ−(Ｂ)_ｎ−(Ｚ)_ｐ(式中、Ｂは、ピペラジン、ピリジン、フェニルもしくはベンズイミダゾール基、または所望によりフェニル環と縮合していてよい、オキサゾールもしくはチアゾール基である)である、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
Ｌが−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
式(II)

[式中：
Ｌは、式−Ｏ−Ｒ５−(式中；Ｒ５は低級アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、低級アルキレン−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−低級アルキレン、低級アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、低級アルキレン−ＮＨ−である)を有している原子基であり；
Ｂは、一つもしくはそれ以上の置換基で所望によりさらに置換されていてよいシクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール環であり；ｎは１もしくは２であり；そしてＺは、ハロゲン、少なくとも一つのハロゲンで置換される低級アルキルまたは少なくとも一つのハロゲンで置換される低級アルコキシである；ただし、ｎが１であるならば、Ｂはフェニルでなく、またはｎが１であって、Ｂがフェニルであるならば、Ｌは−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−もしくは−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_２−である]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
薬学的に許容される添加物、賦形剤もしくは担体と共に、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、結核菌、クルーズトリパノソーマもしくはドノバンリーシュマニアによる感染により引き起こされる疾患もしくは障害を処置するおよび／または予防する方法。
式(III)

[式中：
(ａ) ｍは０であり；
ＷはＯであって、Ｖは不在であり；
Ｒ１およびＲ３の一つはハロアリールもしくはアルキルであって、他は水素であるか、またはＲ１およびＲ３は両方とも低級アルキル基であり；そして
Ｒ２およびＲ４は両方ともＨであるか；
または：
(ｂ) ｍは１であり；
ＷはＮであって、Ｖは、一つもしくはそれ以上のアルコキシ置換基で所望により置換されていてよいアルキルアリール基であり；
Ｒ１およびＲ３は両方ともＨであり；そして
Ｒ２およびＲ４の一方はアルコキシであって、他方はＨであるか；
または：
(ｃ) ｍは１であり；
ＷはＯであって、Ｖは不在であり；
Ｒ１およびＲ３の一方はアルキルもしくはアリールであって、他方はＨであり；そして
Ｒ２およびＲ４は両方ともＨであるか；
または：
(ｄ) ｍは１であり；
ＷはＯであって、Ｖは不在であり；
Ｒ２およびＲ４の一方は−Ｌ(Ｂ)_ｎ−(Ｚ)_ｐ、−Ｌ(Ｂ)_ｑ−(Ｚ)_ｐ−もしくはＹ−(Ｂ)_ｑ−Ｚであって、他方はＨであり；
そして
Ｒ１およびＲ３は両方ともＨであり；
ここで：Ｌは、式−Ｏ−Ｒ５−(式中；Ｒ５は低級アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、低級アルキレン−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−低級アルキレン、低級アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、低級アルキレン−ＮＨ−である)を有している原子基であり；Ｂはシクロアルキル、複素環、アリールまたは一つもしくはそれ以上の置換基で所望によりさらに置換されていてよいヘテロアリール環であり；そしてＺは、ハロゲン、少なくとも一つのハロゲンで置換される低級アルキル、少なくとも一つのハロゲンで置換される低級アルコキシもしくは少なくとも一つのハロゲンで置換される低級チオアルキルであり；
そしてＹは−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
ｎは１もしくは２であり；ｐは０、１もしくは２であり；そしてｑは１もしくは２である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、クルーズトリパノソーマもしくはドノバンリーシュマニアによる感染により引き起こされる疾患もしくは障害を処置するおよび／または予防する方法。
窒素複素環式化合物の製造方法であって、立体障害の無い置換エポキシドをハロイミダゾール化合物と反応させて(ここで、ハロイミダゾール化合物に対する立体障害の無い置換エポキシドのモル比は、１：１以下である)、アルコール官能基を持つ付加物を形成し；
付加物上のアルコール官能基を保護して、アルコール保護付加物を形成し；そして
アルコール保護付加物を環化試薬で処理して、窒素複素環式化合物を形成すること：を含む、方法。
遊離のもしくは塩の型での、窒素複素環式化合物が式(IV)

[式中：Ｒ_１＝ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニル；Ｒ_２＝２−テトラヒドロピラニル、２−エトキシエチル、トリチル、メチル、エチル、アリル、トリメチルシリルエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルもしくはテキシルジメチルシリル；Ｒ_３＝Ｈ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロもしくはアルコキシカルボニルである。]
の化合物により表される、請求項９に記載の方法。