JP2514830B2 - ５―アルキニル―１―β―Ｄ―リボフラノシルイミダゾ―ル―４―カルボキサミドの製造法 - Google Patents
５―アルキニル―１―β―Ｄ―リボフラノシルイミダゾ―ル―４―カルボキサミドの製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、式〔Ｉ〕 〔式中、R1は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキ
ル基、フェニル基、R2は、水素原子または水酸基の保護
基を示す。〕で表わされる５−アルキニル−１−β−Ｄ
−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミドの
製造法に関するものである。
ル基、フェニル基、R2は、水素原子または水酸基の保護
基を示す。〕で表わされる５−アルキニル−１−β−Ｄ
−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミドの
製造法に関するものである。
上記式〔Ｉ〕で表わされる５−アルキニル−１−β−
Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド
は、本発明者らが開発した新規化合物であり、抗腫瘍剤
としての開発が期待されているものである（特開平１−
221388号参照）。
Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド
は、本発明者らが開発した新規化合物であり、抗腫瘍剤
としての開発が期待されているものである（特開平１−
221388号参照）。
従来、上記式〔Ｉ〕中、R1が水素原子である化合物の
調製は、下記式（Ａ）化合物に式（Ｂ） YC≡SCnZ3 （Ｂ） 〔式中、Ｙはシリル基、Ｚは低級アルキル基を示す。〕
で表わされるエチニルスズ化合物を反応させて下記式
（Ｃ）化合物を得、反応後下記式（Ｃ）化合物のシリル
基を除去し、さらに所望により糖部水酸基を除去する方
法により実施していた（下記反応式参照）。
調製は、下記式（Ａ）化合物に式（Ｂ） YC≡SCnZ3 （Ｂ） 〔式中、Ｙはシリル基、Ｚは低級アルキル基を示す。〕
で表わされるエチニルスズ化合物を反応させて下記式
（Ｃ）化合物を得、反応後下記式（Ｃ）化合物のシリル
基を除去し、さらに所望により糖部水酸基を除去する方
法により実施していた（下記反応式参照）。
〔式中、Ｘはハロゲン原子、R2′は水酸基の保護基、Ｙ
およびR2は前記と同意義。〕 〔発明が解決しようとする課題〕 上述の従来法は、原料化合物（式（Ａ）化合物）と反
応させるエチニルスズ化合物の調製が煩雑であるととも
に、エチニルスズ化合物の合成収率も低く（50％前
後）、必ずしも満足できる方法ではない。
およびR2は前記と同意義。〕 〔発明が解決しようとする課題〕 上述の従来法は、原料化合物（式（Ａ）化合物）と反
応させるエチニルスズ化合物の調製が煩雑であるととも
に、エチニルスズ化合物の合成収率も低く（50％前
後）、必ずしも満足できる方法ではない。
したがって、本発明は、より簡便な５−アルキニル−
１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボ
キサミドの製造法を提供することを主たる目的とするも
のである。
１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボ
キサミドの製造法を提供することを主たる目的とするも
のである。
本発明者らは、式〔II〕 〔式中、R1およびR2は前記と同意義。〕で表わされる新
規化合物、５−アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノシ
ルイミダゾール−４−カルボニトリルの合成に成功し
た。
規化合物、５−アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノシ
ルイミダゾール−４−カルボニトリルの合成に成功し
た。
該化合物の有用性を検討すべく、さらに研究を重ねた
結果、該化合物をニトリル誘導体（−CN）から酸アミ
ド誘導体（−CONH2）を調製する際に常用されている加
水分解反応に付すことにより、容易に５−アルキニル−
１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボ
キサミドを調製できること、および一般にニトリル誘
導体から酸アミド誘導体を調製する加水分解反応におい
ては生成した酸アミド誘導体がさらに加水分解をうけて
カルボン酸誘導体（−COOH）を生成するものと考えられ
ているが、５−アルキニル−１−β−Ｄ−リホホフラノ
シルイミダゾール−４−カルボニトリルを原料化合物と
する場合には５−アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノ
シルイミダゾール−４−カルボキサミドが主生成物であ
り、５−アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−４
−カルボン酸はほとんど生成しないか、もしくは極くわ
ずかしか生成しないことを発見し、本発明を完成した。
結果、該化合物をニトリル誘導体（−CN）から酸アミ
ド誘導体（−CONH2）を調製する際に常用されている加
水分解反応に付すことにより、容易に５−アルキニル−
１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボ
キサミドを調製できること、および一般にニトリル誘
導体から酸アミド誘導体を調製する加水分解反応におい
ては生成した酸アミド誘導体がさらに加水分解をうけて
カルボン酸誘導体（−COOH）を生成するものと考えられ
ているが、５−アルキニル−１−β−Ｄ−リホホフラノ
シルイミダゾール−４−カルボニトリルを原料化合物と
する場合には５−アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノ
シルイミダゾール−４−カルボキサミドが主生成物であ
り、５−アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−４
−カルボン酸はほとんど生成しないか、もしくは極くわ
ずかしか生成しないことを発見し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、前記式〔II〕で表わされる５−
アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール
−４−カルボニトリルを原料化合物とし、該原料化合物
を加水分解反応に付して前記式〔Ｉ〕で表わされる５−
アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール
−４−カルボキサミドを取得することを特徴とする５−
アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール
−４−カルボキサミドの製造法（以下、本発明方法と略
称することもある）に関するものである。
アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール
−４−カルボニトリルを原料化合物とし、該原料化合物
を加水分解反応に付して前記式〔Ｉ〕で表わされる５−
アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール
−４−カルボキサミドを取得することを特徴とする５−
アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール
−４−カルボキサミドの製造法（以下、本発明方法と略
称することもある）に関するものである。
以下、本発明方法について詳細に説明する。
本発明方法に供する原料化合物は、前記式〔II〕で表
わされる５−アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル
イミダゾール−４−カルボニトリル（以下、本原料化合
物と略称することもある。）であり、前記式中、R1およ
びR2は前述の定義のとおりのものである。
わされる５−アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル
イミダゾール−４−カルボニトリル（以下、本原料化合
物と略称することもある。）であり、前記式中、R1およ
びR2は前述の定義のとおりのものである。
R1およびR2についてさらに具体的に説明すれば、本発
明方法はR1およびR2の種類により制限される方法ではな
く、このため、本原料化合物中のR1は調製目的の前記式
〔Ｉ〕で表わされる化合物中のR1に対応した形で適宜決
定される。具体的には式〔Ｉ〕中のR1がたとえばメチル
基である化合物を得ようとする場合には式〔II〕中のR1
もメチル基である化合物を原料化合物として本発明反応
に供すればよい。
明方法はR1およびR2の種類により制限される方法ではな
く、このため、本原料化合物中のR1は調製目的の前記式
〔Ｉ〕で表わされる化合物中のR1に対応した形で適宜決
定される。具体的には式〔Ｉ〕中のR1がたとえばメチル
基である化合物を得ようとする場合には式〔II〕中のR1
もメチル基である化合物を原料化合物として本発明反応
に供すればよい。
ただし、本発明方法により調製される５−アルキニル
−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カル
ボキサミドの有用性、特に抗腫瘍活性から考慮すれば、
R1としては、水素原子、低級アルキル基またはヒドロキ
シ低級アルキル基が好適であり、具体的に、低級アルキ
ル基またはヒドロキシ低級アルキル基としては、炭素数
10以下、さらに好ましくは炭素数４以下のアルキル基ま
たは該アルキル基の任意の個所に水酸基が置換したヒド
ロキシアルキル基が好適である。また、R2は水素原子ま
たは水酸基の保護基のいずれであってもよい。R2で表わ
される水酸基の保護基としては、ヌクレオシドの水酸基
の保護基として常用されているものであればよく、たと
えば、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、
トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、プロピオニ
ル、ｎ−ブチリル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイ
ル、イソブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル、ｏ−
（ジブロモメチル）ベンゾイル、ｏ−（メトキシカルボ
ニル）ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、2,4,6−
トリメチルベンゾイル、ｐ−トリオイル、ｐ−アニソイ
ル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、α
−ナフトイルなどのアシル基、メトキシメチル、エトキ
シメチル、ｎ−プロポキシメチルなどのアルキルオキシ
メチル基、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メト
キシエチルなどの置換エチル基、ベンジル、フェネチ
ル、３−フェニルプロピル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、ｐ−シアノベン
ジル、ジフェニルメチル、トリフエニルメチル、αもし
くはβ−ナフチルメチル、α−ナフチルジフェニルメチ
ルなどのアルアルキル基、テトラヒドロピラン−２−イ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イルなどの
ピラニル基、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イ
ソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシ
リル、テトライソプロピルジシロキシルなどのシリル
基、エチリデン、プロピルデン、イソプロピリデン、ベ
ンジリデン、シクロヘキシリデン、シクロペンチリデ
ン、メトキシメチリデン、エトキシメチリデン、ジメト
キシメチリデンなどのアセタールまたはケタール型保護
基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニルなどのアルキルオキシカルボニル基な
どを例示することができる。
−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カル
ボキサミドの有用性、特に抗腫瘍活性から考慮すれば、
R1としては、水素原子、低級アルキル基またはヒドロキ
シ低級アルキル基が好適であり、具体的に、低級アルキ
ル基またはヒドロキシ低級アルキル基としては、炭素数
10以下、さらに好ましくは炭素数４以下のアルキル基ま
たは該アルキル基の任意の個所に水酸基が置換したヒド
ロキシアルキル基が好適である。また、R2は水素原子ま
たは水酸基の保護基のいずれであってもよい。R2で表わ
される水酸基の保護基としては、ヌクレオシドの水酸基
の保護基として常用されているものであればよく、たと
えば、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、
トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、プロピオニ
ル、ｎ−ブチリル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイ
ル、イソブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル、ｏ−
（ジブロモメチル）ベンゾイル、ｏ−（メトキシカルボ
ニル）ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、2,4,6−
トリメチルベンゾイル、ｐ−トリオイル、ｐ−アニソイ
ル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、α
−ナフトイルなどのアシル基、メトキシメチル、エトキ
シメチル、ｎ−プロポキシメチルなどのアルキルオキシ
メチル基、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メト
キシエチルなどの置換エチル基、ベンジル、フェネチ
ル、３−フェニルプロピル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、ｐ−シアノベン
ジル、ジフェニルメチル、トリフエニルメチル、αもし
くはβ−ナフチルメチル、α−ナフチルジフェニルメチ
ルなどのアルアルキル基、テトラヒドロピラン−２−イ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イルなどの
ピラニル基、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イ
ソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシ
リル、テトライソプロピルジシロキシルなどのシリル
基、エチリデン、プロピルデン、イソプロピリデン、ベ
ンジリデン、シクロヘキシリデン、シクロペンチリデ
ン、メトキシメチリデン、エトキシメチリデン、ジメト
キシメチリデンなどのアセタールまたはケタール型保護
基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニルなどのアルキルオキシカルボニル基な
どを例示することができる。
このような本原料化合物を具体的に例示すれば、たと
えば、５−（フェニルエチン−１−イル）−１−β−Ｄ
−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、
５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾー
ル−４−カルボニトリル、５−（１−プロピン−１−イ
ル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−
カルボニトリル、５−（１−ブチン−１−イル）−１−
β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニト
リル、５−（１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−
リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５
−（１−ヘキシン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−（１−
ヘプチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイ
ミダゾール−４−カルボニトリル、５−（１−オクチン
−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾー
ル−４−カルボニトリル、５−（１−ノニン−１−イ
ル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−
カルボニトリル、５−（１−デシン−１−イル）−１−
β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニト
リル、５−（１−ウンデシン−１−イル）−１−β−Ｄ
−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、
５−（１−ドデシン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−（３
−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボ
フラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−
（3,3−ジメチル−１−プロピン−１−イル）−１−β
−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリ
ル、５−（３−メチル−１−ペンチン−１−イル）−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニ
トリル、５−（４−メチル−１−ペンチン−１−イル）
−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カル
ボニトリル、５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１
−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−
４−カルボニトリル、５−（３−ヒドロキシ−１−ブチ
ン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ
ール−４−カルボニトリル、５−（４−ヒドロキシ−１
−ブチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイ
ミダゾール−４−カルボニトリル、５−（3,4−ジヒド
ロキシ−１−ブチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−（３
−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ
−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、
５−（４−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニ
トリル、５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イ
ル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−
カルボニトリル、５−（3,4−ジヒドロキシ−１−ペン
チン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダ
ゾール−４−カルボニトリル、５−（4,5−ジヒドロキ
シ−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−（４−
ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニ
トリル、５−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシン−１−イ
ル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−
カルボニトリル、５−（４−ヒドロキシ−１−ヘキシン
−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾー
ル−４−カルボニトリル、５−（３−メチル−５−ヒド
ロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボ
フラノシルイミダゾール−４−カルボニトリルなどの化
合物およびそれら化合物の糖部水酸基が前記の保護基に
て保護された化合物を挙げることができる。
えば、５−（フェニルエチン−１−イル）−１−β−Ｄ
−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、
５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾー
ル−４−カルボニトリル、５−（１−プロピン−１−イ
ル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−
カルボニトリル、５−（１−ブチン−１−イル）−１−
β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニト
リル、５−（１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−
リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５
−（１−ヘキシン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−（１−
ヘプチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイ
ミダゾール−４−カルボニトリル、５−（１−オクチン
−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾー
ル−４−カルボニトリル、５−（１−ノニン−１−イ
ル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−
カルボニトリル、５−（１−デシン−１−イル）−１−
β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニト
リル、５−（１−ウンデシン−１−イル）−１−β−Ｄ
−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、
５−（１−ドデシン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−（３
−メチル−１−ブチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボ
フラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−
（3,3−ジメチル−１−プロピン−１−イル）−１−β
−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリ
ル、５−（３−メチル−１−ペンチン−１−イル）−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニ
トリル、５−（４−メチル−１−ペンチン−１−イル）
−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カル
ボニトリル、５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１
−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−
４−カルボニトリル、５−（３−ヒドロキシ−１−ブチ
ン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ
ール−４−カルボニトリル、５−（４−ヒドロキシ−１
−ブチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイ
ミダゾール−４−カルボニトリル、５−（3,4−ジヒド
ロキシ−１−ブチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−（３
−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ
−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、
５−（４−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニ
トリル、５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イ
ル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−
カルボニトリル、５−（3,4−ジヒドロキシ−１−ペン
チン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダ
ゾール−４−カルボニトリル、５−（4,5−ジヒドロキ
シ−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシルイミダゾール−４−カルボニトリル、５−（４−
ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボニ
トリル、５−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシン−１−イ
ル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−
カルボニトリル、５−（４−ヒドロキシ−１−ヘキシン
−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾー
ル−４−カルボニトリル、５−（３−メチル−５−ヒド
ロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボ
フラノシルイミダゾール−４−カルボニトリルなどの化
合物およびそれら化合物の糖部水酸基が前記の保護基に
て保護された化合物を挙げることができる。
本発明方法においては、上述のような原料化合物より
調製目的の前記一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物中のR1
に対応するR1を有する化合物を原料化合物として本発明
方法に供すればよい。
調製目的の前記一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物中のR1
に対応するR1を有する化合物を原料化合物として本発明
方法に供すればよい。
このような本原料化合物は、たとえば下記反応工程に
より調製することができる。
より調製することができる。
〔式中、R1およびR2は前記と同意義、R2′は水酸基の保
護基、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 すなわち、５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル
イミダゾール−４−カルボニトリル（化合物（Ａ））の
糖部水酸基に保護基を導入し（第１工程）、塩基部５位
をハロゲン化し（第２工程）、そして塩基部５位にアル
キニル基を導入する（第３工程）方法により調製するこ
とができる。
護基、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 すなわち、５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル
イミダゾール−４−カルボニトリル（化合物（Ａ））の
糖部水酸基に保護基を導入し（第１工程）、塩基部５位
をハロゲン化し（第２工程）、そして塩基部５位にアル
キニル基を導入する（第３工程）方法により調製するこ
とができる。
（第１工程） 化合物（Ａ）への保護基の導入は、使用する保護基で
常用されている方法に従って行えばよく、たとえば、保
護基としてアシル基を導入する場合には、化合物（Ａ）
１モルに対して３〜15倍モルのアシル化剤（R2′に対応
する酸の酸無水物または酸塩化物）を用いて反応溶媒
（たとえば、ピリジン、ピコリン、ジエチルアニリン、
トリブチルアミン、トリエチルアミンなどの塩基性溶媒
または該基性溶媒とアセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、クロロホ
ルム、二塩化メタン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルアミノピリジンなどとの混合溶媒）中、反
応温度０〜50℃で１〜30時間反応させることにより実施
することができる。
常用されている方法に従って行えばよく、たとえば、保
護基としてアシル基を導入する場合には、化合物（Ａ）
１モルに対して３〜15倍モルのアシル化剤（R2′に対応
する酸の酸無水物または酸塩化物）を用いて反応溶媒
（たとえば、ピリジン、ピコリン、ジエチルアニリン、
トリブチルアミン、トリエチルアミンなどの塩基性溶媒
または該基性溶媒とアセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、クロロホ
ルム、二塩化メタン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルアミノピリジンなどとの混合溶媒）中、反
応温度０〜50℃で１〜30時間反応させることにより実施
することができる。
（第２工程） 塩基部５位のハロゲン化反応は、ジアゾニウム化合物
を経由するハロゲン化反応であり、たとえばNairとRich
ardsonの方法（J.Org.Chem.,45,3969〜3974（1980）参
照）に準じて実施することができる。
を経由するハロゲン化反応であり、たとえばNairとRich
ardsonの方法（J.Org.Chem.,45,3969〜3974（1980）参
照）に準じて実施することができる。
具体的には、ハロゲン化剤としては、臭素化のために
はトリブロモメタン、ヨウ素化のためにはジヨードメタ
ンを使用することができ、これらのハロゲン化剤は反応
溶媒としても作用する。そしてハロゲン化反応は、化合
物Ｂと化合物B1モルに対して２〜30倍モルの亜硝酸アル
キル（たとえば亜硝酸イソアミル、亜硝酸ブチルなど）
をハロゲン化剤に溶解させ、50℃〜溶媒還流温度で10分
〜30時間反応させることにより実施することができる。
はトリブロモメタン、ヨウ素化のためにはジヨードメタ
ンを使用することができ、これらのハロゲン化剤は反応
溶媒としても作用する。そしてハロゲン化反応は、化合
物Ｂと化合物B1モルに対して２〜30倍モルの亜硝酸アル
キル（たとえば亜硝酸イソアミル、亜硝酸ブチルなど）
をハロゲン化剤に溶解させ、50℃〜溶媒還流温度で10分
〜30時間反応させることにより実施することができる。
（第３工程） 塩基部５位へのアルキニル基の導入は、たとえば化合
物（Ｃ）と式（Ｄ） HC≡CR1′ （Ｄ） 〔式中、R1′はシリル基、低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、フェニル基を示す。〕で表わされるア
セチレン誘導体を反応させる方法により実施することが
できる。
物（Ｃ）と式（Ｄ） HC≡CR1′ （Ｄ） 〔式中、R1′はシリル基、低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、フェニル基を示す。〕で表わされるア
セチレン誘導体を反応させる方法により実施することが
できる。
上記式（Ｄ）中、R1′のシリル基としては、トリメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジ−ｔ−
ブチルシリル、トリプロピルシリルなどの通常の有機化
合物合成に使用されているシリル基を例示することがで
きる。
ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジ−ｔ−
ブチルシリル、トリプロピルシリルなどの通常の有機化
合物合成に使用されているシリル基を例示することがで
きる。
本工程に使用するアセチレン誘導体の選択は、調製目
的の前記式〔Ｉ〕化合物中のR1が水素原子以外の場合に
は調製目的とする化合物のR1の種類に応じて対応する
R1′を有するものを選択すればよく、R1が水素原子であ
る場合にはR1′がシリル基であるものを選択すればよ
い。
的の前記式〔Ｉ〕化合物中のR1が水素原子以外の場合に
は調製目的とする化合物のR1の種類に応じて対応する
R1′を有するものを選択すればよく、R1が水素原子であ
る場合にはR1′がシリル基であるものを選択すればよ
い。
反応溶媒としては、たとえば、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、トリオクチルアミン、N,N,N′,N′−
テトラメチル−1,8−ナフタレンジアミン、ジメチルア
ニリン、ジエチルアニリン、ピリジンなどの塩基性溶媒
単独または該塩基性溶媒とアセトニトリル、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どとの混合溶媒を用いることができる。
リブチルアミン、トリオクチルアミン、N,N,N′,N′−
テトラメチル−1,8−ナフタレンジアミン、ジメチルア
ニリン、ジエチルアニリン、ピリジンなどの塩基性溶媒
単独または該塩基性溶媒とアセトニトリル、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どとの混合溶媒を用いることができる。
化合物（Ｃ）とアセチレン誘導体との反応は、パラジ
ウム触媒存在下で行うことにより効率よく進行し、該パ
ラジウム触媒としては、ビス（アセトニトリル）パラジ
ウムジクロライド、ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムジクロライド、ビス（ベンゾニトリル）パラジ
ウムジクロライド、テトラ（トリフェニルホスフィン）
パラジウムなどを使用することができる。
ウム触媒存在下で行うことにより効率よく進行し、該パ
ラジウム触媒としては、ビス（アセトニトリル）パラジ
ウムジクロライド、ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムジクロライド、ビス（ベンゾニトリル）パラジ
ウムジクロライド、テトラ（トリフェニルホスフィン）
パラジウムなどを使用することができる。
反応条件は、上記反応溶媒中、触媒量のパラジウム触
媒の存在下、化合物（Ｃ）１モルに対してアセチレン誘
導体１〜３倍モル、好ましくは１〜２倍モル用いて、反
応温度50〜150℃、好ましくは90〜110℃で１〜30時間反
応させることにより実施することができる。
媒の存在下、化合物（Ｃ）１モルに対してアセチレン誘
導体１〜３倍モル、好ましくは１〜２倍モル用いて、反
応温度50〜150℃、好ましくは90〜110℃で１〜30時間反
応させることにより実施することができる。
かくして得られた化合物のR1′がシリル基の場合には
シリル基を除去し、さらに必要によりR2′で表わされる
水酸基の保護基を除去し、式〔Ｉ〕で表わされる本原料
化合物を得る。
シリル基を除去し、さらに必要によりR2′で表わされる
水酸基の保護基を除去し、式〔Ｉ〕で表わされる本原料
化合物を得る。
シリル基および保護基の除去は、常法に従って行えば
よく、たとえばシリル基の除去は、塩酸−テトラヒドロ
フラン−水を用いる酸性加水分解、メタノール／アンモ
ニアを用いるアルカリ性加水分解、フッ化アンモニウム
処理等により除去することができる。また、R2′で表わ
される水酸基の保護基としてアシル基を使用した場合に
は、メタノール／アンモニア、濃アンモニアなどのアル
カリ性加水分解により除去することができる。
よく、たとえばシリル基の除去は、塩酸−テトラヒドロ
フラン−水を用いる酸性加水分解、メタノール／アンモ
ニアを用いるアルカリ性加水分解、フッ化アンモニウム
処理等により除去することができる。また、R2′で表わ
される水酸基の保護基としてアシル基を使用した場合に
は、メタノール／アンモニア、濃アンモニアなどのアル
カリ性加水分解により除去することができる。
かくして得られた本原料化合物の単離精製は、ヌクレ
オシドの通常の単離精製手段（たとえば、吸着またはイ
オン交換などの各種クロマトグラフィー法、再結晶法な
ど）を用いて単離精製することができる。
オシドの通常の単離精製手段（たとえば、吸着またはイ
オン交換などの各種クロマトグラフィー法、再結晶法な
ど）を用いて単離精製することができる。
また、上記各反応工程終了後に反応生成物の単離精製
が必要とされる場合には本原料化合物と同様にヌクレオ
シドの通常の単離精製手段（たとえば吸着またはイオン
交換クロマトグラフィー、再結晶法など）を適宜組合わ
せて実施することができる。
が必要とされる場合には本原料化合物と同様にヌクレオ
シドの通常の単離精製手段（たとえば吸着またはイオン
交換クロマトグラフィー、再結晶法など）を適宜組合わ
せて実施することができる。
本発明方法は、上述のようにして調製した本原料化合
物を加水分解反応に付して前記式〔Ｉ〕で表わされる５
−アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾー
ル−４−カルボキサミドを取得する５−アルキニル−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキ
サミドの製造法に関するものである。
物を加水分解反応に付して前記式〔Ｉ〕で表わされる５
−アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾー
ル−４−カルボキサミドを取得する５−アルキニル−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキ
サミドの製造法に関するものである。
本発明方法の加水分解反応は、ニトリル誘導体から酸
アミド誘導体を調製する際に採用されている加水分解反
応、具体的には、酸性加水分解反応、中性加水分解反
応、およびアルカリ性加水分解反応のいずれの加水分解
反応であってもよく、好ましくは、中性加水分解反応ま
たはアルカリ性加水分解反応、さらに好ましくはアルカ
リ性加水分解反応が好適である。
アミド誘導体を調製する際に採用されている加水分解反
応、具体的には、酸性加水分解反応、中性加水分解反
応、およびアルカリ性加水分解反応のいずれの加水分解
反応であってもよく、好ましくは、中性加水分解反応ま
たはアルカリ性加水分解反応、さらに好ましくはアルカ
リ性加水分解反応が好適である。
アルカリ性加水分解反応についてさらに具体的に説明
すれば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ア
ンモニウム（又はアンモニア）などの塩基の存在下、本
原料化合物と過酸化水素を10〜50℃、好ましくは室温に
て、１分〜10時間反応させることにより本発明方法の加
水分解反応を実施することができる。
すれば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ア
ンモニウム（又はアンモニア）などの塩基の存在下、本
原料化合物と過酸化水素を10〜50℃、好ましくは室温に
て、１分〜10時間反応させることにより本発明方法の加
水分解反応を実施することができる。
また、反応溶媒としては、本原料化合物および調製目
的化合物を溶解し、本発明反応を妨害しないものであれ
ばよく、具体的にはメタノール、エタノール等のアルコ
ール性溶媒などを用いることができる。
的化合物を溶解し、本発明反応を妨害しないものであれ
ばよく、具体的にはメタノール、エタノール等のアルコ
ール性溶媒などを用いることができる。
かくして得られた５−アルキニル−１−β−Ｄ−リボ
フラノシルイミダゾール−４−カルボキサミドはヌクレ
オシドの通常の単離精製手段（たとえば、吸着またはイ
オン交換などの各種クロマトグラフィー法、再結晶法な
ど）を適宜組み合わせて単離精製することができる。
フラノシルイミダゾール−４−カルボキサミドはヌクレ
オシドの通常の単離精製手段（たとえば、吸着またはイ
オン交換などの各種クロマトグラフィー法、再結晶法な
ど）を適宜組み合わせて単離精製することができる。
本発明方法は、５−アルキニル−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシルイミダゾール−４−カルボニトリルを加水分解
反応に付すことにより容易にかつ収率よく５−アルキニ
ル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カ
ルボキサミドを調製することができる。このため、前記
式〔Ｉ〕中のR1がエチニル基である５−エチニル−１−
β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサ
ミドも従来法のようなエチニルスズ化合物を使用するこ
となく、極めて簡便な方法で調製することが可能となっ
た。
ラノシルイミダゾール−４−カルボニトリルを加水分解
反応に付すことにより容易にかつ収率よく５−アルキニ
ル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カ
ルボキサミドを調製することができる。このため、前記
式〔Ｉ〕中のR1がエチニル基である５−エチニル−１−
β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサ
ミドも従来法のようなエチニルスズ化合物を使用するこ
となく、極めて簡便な方法で調製することが可能となっ
た。
以下、参考例および実施例を示し、本発明を具体的に
説明する。
説明する。
以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明する。
参考例 ５−アルキニル１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ
ール−４−カルボニトリル〔式〔II〕、R1＝フェニルま
たは水素原子、R2＝水素原子〕の合成 ５−アミノ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボニ
トリル10.88g（29.7m mol）を100℃の油浴中ジヨードメ
タン150mlに溶解させ、さらに亜硝酸イソアミル15mlを
加え30分間反応させた。反応後、反応液をシリカゲルカ
ラム（3.6×36cm）に展開し、１〜４％エタノール−ク
ロロホルムで溶出して目的化合物含有画分を得、これを
エタノールより再結晶化して５−ヨード−１−（2,3,5
−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミ
ダゾール−４−カルボニトリル9.86g（収率69.6％）を
得た。
ール−４−カルボニトリル〔式〔II〕、R1＝フェニルま
たは水素原子、R2＝水素原子〕の合成 ５−アミノ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボニ
トリル10.88g（29.7m mol）を100℃の油浴中ジヨードメ
タン150mlに溶解させ、さらに亜硝酸イソアミル15mlを
加え30分間反応させた。反応後、反応液をシリカゲルカ
ラム（3.6×36cm）に展開し、１〜４％エタノール−ク
ロロホルムで溶出して目的化合物含有画分を得、これを
エタノールより再結晶化して５−ヨード−１−（2,3,5
−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミ
ダゾール−４−カルボニトリル9.86g（収率69.6％）を
得た。
５−ヨード−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボニ
トリル477mgとビス（ベンゾニトリル）パラジウムジク
ロリド18mg（5mol％）を封管に入れ、アルゴンガスを通
気し、アセトニトリル溶解させた。これにトリエチルア
ミン0.16ml（1.2mmol）とアセチレン誘導体（フェニル
エチンまたはトリメチルシリルエチン、）1.2mol加え、
100℃の油浴中で反応させた。反応後、反応液をセライ
トで濾過し、エタノール洗浄後、シリカゲルカラムにて
精製した。
β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボニ
トリル477mgとビス（ベンゾニトリル）パラジウムジク
ロリド18mg（5mol％）を封管に入れ、アルゴンガスを通
気し、アセトニトリル溶解させた。これにトリエチルア
ミン0.16ml（1.2mmol）とアセチレン誘導体（フェニル
エチンまたはトリメチルシリルエチン、）1.2mol加え、
100℃の油浴中で反応させた。反応後、反応液をセライ
トで濾過し、エタノール洗浄後、シリカゲルカラムにて
精製した。
上記で得た化合物をアンモニウム／メタノールの混合
溶媒に溶解させ、室温にて４〜12時間反応させた。反応
後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムに
て精製し、目的化合物を得た。得られた化合物の同定デ
ーターを第１表に示す。
溶媒に溶解させ、室温にて４〜12時間反応させた。反応
後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムに
て精製し、目的化合物を得た。得られた化合物の同定デ
ーターを第１表に示す。
実施例 １ ５−（フェニルエチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リ
ボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル10mg
（0.03mmol）をアンモニウム−メタノール（1:1 V/V）
4mlに溶解させ、これに過酸化水素0.2mlを加え、室温で
30分間攪拌反応させた。反応後、溶媒を留去して残渣を
シリカゲルカラム（1.8×35cm）にて５〜20％エタノー
ル−クロロホルム溶液にて溶出し、５−（フェニルエチ
ン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ
ール−４−カルボキサミド8.4mg（収率79.6％）を得
た。
ボフラノシルイミダゾール−４−カルボニトリル10mg
（0.03mmol）をアンモニウム−メタノール（1:1 V/V）
4mlに溶解させ、これに過酸化水素0.2mlを加え、室温で
30分間攪拌反応させた。反応後、溶媒を留去して残渣を
シリカゲルカラム（1.8×35cm）にて５〜20％エタノー
ル−クロロホルム溶液にて溶出し、５−（フェニルエチ
ン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ
ール−４−カルボキサミド8.4mg（収率79.6％）を得
た。
融点（m.p.）168〜169℃ 元素分析 C17H17N3O5・1/4H2Oとして 計算値 C58.70％、H5.07％、N12.08％ 実測値 C58.71％、H5.05％、N11.93％ 実施例 ２ ５−エチニル−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボキ
サミドの合成 ５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ
ール−４−カルボニトリル127mg（0.51mmol）をアンモ
ニア−メタノール（1:1）混合溶媒6mlに溶解し、これに
過酸化水素0.5mlを加え、室温で45分間攪拌反応させ
た。反応後、溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラム
に吸着させ、５〜10％エタノール−クロロホルム混合溶
媒で溶出し、エタノールより結晶化して５−エチニル−
１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボ
キサミドの白色結晶を得た。
β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボキ
サミドの合成 ５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ
ール−４−カルボニトリル127mg（0.51mmol）をアンモ
ニア−メタノール（1:1）混合溶媒6mlに溶解し、これに
過酸化水素0.5mlを加え、室温で45分間攪拌反応させ
た。反応後、溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラム
に吸着させ、５〜10％エタノール−クロロホルム混合溶
媒で溶出し、エタノールより結晶化して５−エチニル−
１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボ
キサミドの白色結晶を得た。
m.p. 182〜185℃ 元素分析 C11H13N3O5として 計算値 C49.44％、H4.90％、N15.72％ 実測値 C49.45％、H4.95％、N15.62％ 該結晶全量をさらに無水アセトニトリル4ml、デメチ
ルアミノピリジン5mg、トリエチルアミン0.28ml、無水
酢酸0.19mlの混合溶媒に加え、室温で30分間攪拌反応さ
せ、さらにメタノール1mlを加え５分間反応させた。反
応後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（1.8×10c
m）に展開し、50〜25％ヘキサン−酢酸エチル溶出液に
て溶出し、５−エチニル−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−
カルボキサミド154mg（収率77.0％）を得た。
ルアミノピリジン5mg、トリエチルアミン0.28ml、無水
酢酸0.19mlの混合溶媒に加え、室温で30分間攪拌反応さ
せ、さらにメタノール1mlを加え５分間反応させた。反
応後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（1.8×10c
m）に展開し、50〜25％ヘキサン−酢酸エチル溶出液に
て溶出し、５−エチニル−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−
カルボキサミド154mg（収率77.0％）を得た。
Claims (3)
- 【請求項１】式〔Ｉ〕 〔式中、R1は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキ
ル基またはフェニル基、R2は水素原子または水酸基の保
護基を示す。〕で表わされる５−アルキニル−１−β−
Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド
の製造方法であって、 式〔II〕 〔式中、R1およびR2は前記と同意義。〕で表わされる５
−アルキニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾー
ル−４−カルボニトリルを原料化合物として、該原料化
合物を加水分解反応に付して上記式〔Ｉ〕化合物を取得
することを特徴とする５−アルキニル−１−β−Ｄ−リ
ボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミドの製造
法。 - 【請求項２】加水分解反応がアルカリ性加水分解反応で
ある請求項１記載の５−アルキニル−１−β−Ｄ−リボ
フラノシルイミダゾール−４−カルボキサミドの製造
法。 - 【請求項３】加水分解反応が、過酸化水素を用いるアル
カル性加水分解反応である請求項１記載の５−アルキニ
ル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カ
ルボキサミドの製造法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63082090A JP2514830B2 (ja) | 1988-04-01 | 1988-04-01 | ５―アルキニル―１―β―Ｄ―リボフラノシルイミダゾ―ル―４―カルボキサミドの製造法 |
| CA000592209A CA1317588C (en) | 1988-02-29 | 1989-02-27 | Imidazole derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| EP19890103404 EP0331080A3 (en) | 1988-02-29 | 1989-02-27 | Imidazole derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| KR1019890002470A KR890013048A (ko) | 1988-02-22 | 1989-02-28 | 이미다졸 유도체, 그 제법 및 그의 사용 |
| US07/316,969 US5059590A (en) | 1988-02-29 | 1989-02-28 | Imidazole derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| US07/702,210 US5126361A (en) | 1988-02-29 | 1991-05-15 | Imidazole derivatives and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63082090A JP2514830B2 (ja) | 1988-04-01 | 1988-04-01 | ５―アルキニル―１―β―Ｄ―リボフラノシルイミダゾ―ル―４―カルボキサミドの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01254698A JPH01254698A (ja) | 1989-10-11 |
| JP2514830B2 true JP2514830B2 (ja) | 1996-07-10 |
Family
ID=13764741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63082090A Expired - Lifetime JP2514830B2 (ja) | 1988-02-22 | 1988-04-01 | ５―アルキニル―１―β―Ｄ―リボフラノシルイミダゾ―ル―４―カルボキサミドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2514830B2 (ja) |
-
1988
- 1988-04-01 JP JP63082090A patent/JP2514830B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01254698A (ja) | 1989-10-11 |
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