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JP2509190B2 - 不安症の治療 - Google Patents

不安症の治療

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JP2509190B2
JP2509190B2 JP61173528A JP17352886A JP2509190B2 JP 2509190 B2 JP2509190 B2 JP 2509190B2 JP 61173528 A JP61173528 A JP 61173528A JP 17352886 A JP17352886 A JP 17352886A JP 2509190 B2 JP2509190 B2 JP 2509190B2
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alkyl
compound
receptor
hydrogen
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JP61173528A
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マイケル、ブライアン、タイアーズ
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Glaxo Group Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特定の化学的化合物及びそれらを含有する
医薬組成物についての新しい医学的用途に関する。特
に、当該技術分野において5-ヒドロキシトリプタミン
（5-HT）“M"又は“M-様”レセプターとして知られるレ
セプターにおいて5-HT拮抗剤として作用する化合物の、
不安症の治療のための用途に関する。このようなレセプ
ターは、例えば、ファザードら，ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・フォーマコロジー，第59巻,1979年，第195
-210頁（Fozard et al.,European Journal of Pharmaco
logy,59（1979）,195-210）；アイアランド，ストロー
ン及びタイアーズ，ブリティッシュ・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー，第75巻,1982年，第16頁（Irelan
d,Straughan and Tyers,British Journal of Pharmacol
ogy,75（1982）16P）；ハンフリー，ニューロファーマ
コロジー，第23巻,1984年，第1503-1570頁（Humphrey,N
europharmacology,23（1984）1503-1570）；及び、リチ
ャードソンら，ネーチャー，第316巻，第126-131頁,198
5年（Richardson et al.,Nature,316,126-131 1985）に
記載されている。便宜上、本明細書において、それらを
5-HT“M"レセプターと呼ぶことにする。
このタイプの5-HTレセプターは、例えば、求心性知覚
神経の末端に存在する。5-HT“M"レセプターにおいて5-
HT拮抗剤として作用する化合物であるか否かは、例えば
上記文献中に記載されているように、標準試験を用い
て、例えば、イン・ビトロで、ラットもしくはウサギの
摘出迷走神経又はウサギの摘出心臓におけるそれらの5-
HT脱分極作用阻害性を調べるか、あるいはイン・ビボ
で、（5-HTが導入される）フォン・ベゾルド‐ヤリッシ
ュ（Von Bezold-Jarisch）還流時のそれらの作用を調べ
ることにより確かめることができる。
5-HT“M"レセプターにおいて5-HT拮抗剤として作用す
る様々な化合物が、当該技術分野において公表されてい
る。公知の化合物は、一般に、アザビシクロ誘導体及び
／又は安息香酸誘導体である。アザビシクロ誘導体とし
ては、トロピル、プソイドトロピル、ホモトロピル又は
キヌクリジニル基のような架橋ピペリジル基含有化合物
がある。アザビシクロ誘導体は、例えばエステル又はア
ミドとしてアザビシクロ環に結合する炭素環式又はヘテ
ロ環式芳香族基を有していることが好ましい。芳香族基
は、例えば、場合により置換されたフエニル、インドリ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル又はピリミジニル
基であってもよい。
5-HT“M"レセプターにおいて5-HT拮抗剤として作用す
る安息香酸誘導体としては、ベンゾエート類及びベンズ
アミド類がある。安息香酸誘導体は、例えば、上記アザ
ビシクロ基と共働して形成されるか又はピペリジル基と
共働して形成されるエステルでもアミドであってもよ
い。
このような化合物は、特に、公開英国特許出願第2100
259号、第2125398号、第2131420号、第2132189号及び第
2145416号明細書、並びに、公開欧州特許出願第111608
号、第116255号及び158265号明細書に開示されている。
公開欧州特許明細書第94742号明細書に開示された化合
物は、5-HT“M"レセプターにおける5-HT拮抗剤でもあ
る。
これらの明細書に開示された化合物は、片頭痛をはじ
めとし、様々な症状において使用される、と記載されて
いる。しかしながら、これらの明細書においては、5-HT
“M"レセプターにおける5-HT拮抗剤の化合物は不安症の
治療に使用される、という開示はない。
不安症は、一般には、ジアゼパム、クロロジアゼポキ
シド又はロラゼパムのようなベンゾジアゼピン類を投与
することにより治療される。しかしながら、ベンゾジア
ゼピン類は、依存症及び眠気をはじめとするいくつかの
重度の副作用を引き起こすことが知られている。
本発明者らは、5-HT“M"レセプターにおいて5-HT拮抗
剤として使用する化合物は不安症の治療に使用される、
ということをここに見出した。
本明細書においての治療に関する説明は予防的治療及
び症状の軽減についても及んでいると理解されたい。
本発明者らの英国特許出願第2153821A号明細書及び欧
州特許出願第86300423号明細書では、ラット摘出迷走神
経調製物の5-HT誘導反応に対する効果的かつ選択的拮抗
剤であるテトラヒドロカルバゾロン誘導体が開示されて
いる。それらは、したがって、5-HT“M"レセプターにお
ける5-HT拮抗剤とみなすことができる。これらのテトラ
ヒドロカルバゾロン誘導体とは、下記一般式（Ｉ）の化
合物、その生理上許容される塩及び溶媒和物、例えば水
和物、である。
〔上記式中、Raは、水素原子又はC1-10アルキル、C3-7
シクロアルキル、C3-7シクロアルキル‐（C1-4）アルキ
ル、C3-6アルケニル、C3-10アルキニル、フエニル又は
フエニル‐（C1-3）アルキル基を表わし、Rb、Rc及びRd
で示される基のうち一つは、水素原子又はC1-6アルキ
ル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル又はフエニル
‐（C1-3）アルキル基であり、他の二つの基はそれぞれ
同一でも異なっていてもよくて水素原子又はC1-6アルキ
ル基を表わす〕 英国特許出願第2153821A号明細書及び欧州特許出願第
86300423号明細書では、式（Ｉ）の化合物は特に不安症
の治療するために使用することができる、と述べられて
いる。上記式（Ｉ）の化合物は、したがって、本発明か
ら排除される。「5-HT“M"レセプターにおいて5-HT拮抗
剤として作用する化合物」に関する以下の一般的記述で
は、式（Ｉ）の化合物を除いている、と認識されたい。
本発明の一面によれば、したがって、本発明は、５−
HT“M"レセプターにおいて５−HT拮抗剤として作用する
化合物であって、アザビシクロ誘導体および／または安
息香酸誘導体である化合物を有効量投与することからな
る、不安症にかかっているか又はかかり易いヒト又は動
物被治体の治療方法を提供するものである。
本発明の用途のために好ましい化合物は、5-HT“M"レ
セプターにおいて5-HT拮抗剤として作用するアザビジク
ロ誘導体（例えば、トロピル、プソイドトロピル、ホモ
トロピル又はキヌクリジニル基のような架橋ピペリジル
基を含む）及び安息香酸誘導体（例えば、ベンゾエート
類及びベンズアミド類）である。
具体的は記述は、公開英国特許出願第2100259号、第2
125398号、第2131420号、第2132189号及び第2145416号
明細書、並びに、公開済欧州特許出願第111608号、第11
16255号、第158265号及び第94742号明細書に開示された
5-HT“M"レセプターにおいて5-HT拮抗剤として作用する
化合物に関するものであってもよい。
英国特許出願第2125398号明細書に記載された化合物
群は、下記一般式（II）： 〔上記式中、 R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C
1-4アルコキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C
1-4アルキルアミノ、ジ（C1-4）アルキルアミノ、メル
カプト又はC1-4アルキルチオを表わす。
R3は、水素、C1-4アルキル、C3-5アルケニル、アリー
ル又はアラルキルを表わす。
R4は、水素、C1-7アルキル、C3-5アルケニル又はアラ
ルキルを表わす。
ｎは、２又は３である。
自由結合手（free valence）はいずれかの縮合環に結
合しており、アザビシクロ環はエキソ又はエンド配置で
ある〕 で表わすことができ、またその酸付加塩及び四級アンモ
ニウム塩をも包含するものである。
式（II）の化合物において、R1及びR2は、例えば、そ
れぞれ独立して、水素、ハロゲン又はC1-4アルキルを表
わしてもよく、R3は、例えば、水素又はC1-4アルキルで
あってもよく、R4は、例えば、水素、C1-7アルキル又は
アラルキルであってもよい。カルボニル基は、インドー
ル環の３位に結合していることが好ましい。アザビシク
ロ環は、エンド配置であることが好ましい。
英国特許出願第2100259号及び2131420号明細書に記載
された化合物は、一般式（III）： 〔上記式中、 R5は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はハロゲンを
表わす。
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素、C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ又はハロゲンを表わす。
但し、（ａ）アザビシクロ環がエンド配置であり、R7
が水素である場合は、R6は水素であるか又はR5及びR6は
ともにアルキルであり、（ｂ）アザビシクロ環がエキソ
配置である場合は、R5はC1-4アルキル基である〕 で表わすことができ、またその薬学上許容される塩をも
包含するものである。
エンド配置の式（III）の化合物が好ましい。
欧州特許出願第116255号明細書に記載された化合物
は、一般式（IV）： 〔上記式中、 R8はC1-4アルキルを表わす。
R9は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はハロゲンを
表わす。
ｐは０又は１〜５の整数である。
但し、ｐが２である場合は、R9で示される基は同一で
も異なっていてもよく、ｐが３、４又は５である場合
は、R9で示される基は同一である〕 で表わすことができ、またその薬学上許容される塩をも
包含するものである。
欧州特許出願第94742号明細書に記載された化合物群
は、一般式（Ｖ）： 〔上記式中、 R10は、C1-6アルコキシ、あるいは、C1-6アルキル又
はC3-8シクロアルキルから選択される１又は２つの基で
Ｎ置換されているか又は場合によりC4-5ポリメチレンで
Ｎ置換されているアミノを表わす。
R11、R12及びR13のうち一つは水素であり、他の二つは
それぞれ独立して、水素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチ
オ、C1-6アルキル又はアミノである。
R14及びR15のうち一つは水素、C1-4アルキル、フエニ
ル又はフエニル‐C1-3アルキル（フエニル部分は、C1-6
アルキル、C1-6アルコキシ、CF3又はハロゲンで置換さ
れていてもよい）を表わし、R14及びR15のうちの他方
は、水素又はC1-6アルキルである。
ｑは０又は１〜４の整数である。
ｒは０又は１〜３の整数である。
ｓは０、１又は２である〕 で表わすことができる。
好ましい式（Ｖ）の化合物は、R10がメトキシ、R11が
水素、R12が4-アミノ、R13が5-クロロ（ベンズアミド基
に関して）であり、R14及びR15がそれぞれ独立して水素
又はC1-6アルキルを表わし、ｑは０、ｒが１又は２、ｓ
が０、１又は２である化合物である。本発明で使用され
る化合物は、（３α‐トロパニル）‐1H-インドール‐3
-カルボン酸エステル（ICS205−930）（およびその生理
学上許容される塩および溶媒和物）である。
上記化合物に関連する化合物は、（イ）MDL72222とし
ても知られる１αH,3α,5αH-トロパン‐3-イル‐3,5-
ジクロロベンゾエート、（ロ）１αH,3α,5αH-トロパ
ン‐3-イル‐3,5-ジメチルベンゾエート（MDL72422）、
及び（ニ）（±）‐エンド‐4-アミノ‐5-クロロ‐2-メ
トキシ‐N-（1-アザビシクロ〔3.3.1〕ノニ‐4-イル）
ベンズアミド（BRL24924）である。
本発明は、更に、不安症治療のための、5-HT“M"レセ
プターにおいて5-HT拮抗剤として作用する少なくとも１
種の化合物（例えば、アザビシクロ誘導体又は安息香酸
誘導体）を含有する医薬組成物を提供するものである。
もう一つの側面において、本発明は、不安症治療用医
薬の製造のための、5-HT“M"レセプターにおいて5-HT拮
抗剤として作用する化合物（例えば、アザビシクロ誘導
体又は安息香酸誘導体）の使用法をも提供するものであ
る。
本発明は（３α‐トロパニル）‐1H-インドール‐3-
カルボン酸エステル化合物の使用に関するものであり、
本発明による医薬組成物は、（３α‐トロパニル）‐1H
-インドール‐3-カルボン酸エステルまたはその生理学
上許容される塩もしくは溶媒和物を含有することを特徴
とするものである。
本発明で使用するための医薬組成物は、場合により１
種以上の生理学上許容される担体又は賦形剤と一緒に、
従来の方法で処方することができる。例えば、前特許明
細書に記載された化合物は、その中に記載されている方
法で処方されてもよい。
本発明で使用するための化合物は、経口、経口腔、非
経口又は経直腸投与あるいは吸入又は通気投与に適した
形態に処方することができる。
経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、ゼ
ラチン化前のトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリ
ドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填
剤（例えば、乳糖、微結晶セルロース又はリン酸水素カ
ルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショ
デンプン又はグリコール酸ナトリウムデンプン）、又
は、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のよう
な薬学上許容される賦形剤とともに従来の手段により製
造される、例えば、錠剤又はカプセルの形態をとること
ができる。錠剤は当該技術分野で周知の方法により被覆
されていてもよい。経口投与用液体製剤は、例えば、溶
液、シロップ又は懸濁液の形態をとってもよいし、ある
いは、それらは、使用前に水は他の適切なビヒクルによ
り調製される乾燥製品として提供されてもよい。このよ
うな液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロッ
プ、セルロース誘導体又は食用硬化油）、乳化剤（例え
ば、レシチン又はアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例
えば、アーモンド油、油性エステル類、エタノール又は
飽和植物油）、及び、保存剤（例えば、p-ヒドロキシ安
息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のよう
な薬学上許容される添加剤とともに従来の手段により製
造することができる。製剤は、更に、適切な緩衝剤、香
味剤、着色剤及び甘味剤を含有していてもよい。
経口用製剤は適切に処方されると、コントロールされ
た活性化合物放出をなすことができる。
経口腔投与の場合、組成物は、従来の方法で処方され
る錠剤又はロゼンジの形態をとることができる。
本発明に使用する化合物は、注射、例えばボーラス
（bolus）注射又は持続注入による非経口投与用として
処方されてもよい。注射用処方剤は、保存剤が添加され
た単位用量形、例えばアンプル又は多数用量容器であっ
てもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁
液、溶液又は乳液のような形態をとっていてもよいし、
懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有
していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、適
切なビヒクル、例えば、発熱性物質未含有無菌水で調製
される粉末形態であってもよい。
本発明に使用する化合物は、更に、例えば、カカオ脂
又は他のグリセリド類のような慣用的坐剤用基剤を含有
した、坐剤又は滞留性注腸剤のような経直腸組成物とし
て処方されてもよい。
上記処方剤以外に、化合物はデポ（depot）製剤とし
て処方されてもよい。このような長期作用型製剤は、植
込み（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射により
投与することができる。このように、例えば、本発明に
使用する化合物は、適切な高分子もしくは疎水性物質
（例えば、許容される油中の乳剤として）又はイオン交
換樹脂と一緒に、又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩と
して処方されてもよい。
吸入投与の場合、本発明で使用される化合物は、適切
な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリク
ロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、
二酸化炭素又は他の適切なガスと一緒に、加圧容器又は
噴霧器から、エアゾールスプレー投与形式で投与するこ
とが好都合である。加圧エアゾールの場合、用量単位
は、既定量を投与するための弁を備えることにより調節
することができる。吸入器又は通気器に使用するための
例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、本発明
に使用する化合物及び乳糖もしくはデンプンのような適
切な粉末基剤の粉末混合物を含有させて処方することが
できる。
組成物は、所望であれば、１以上の活性成分含有単位
用量形を収納することができるパック又はディスペンサ
ー装置によって提供されてもよい。パックは、例えば、
ブリスターパックのように、金属又はプラスチック箔か
らなっていてもよい。パック又はディスペンサー装置
は、投与説明書を収容していてもよい。
ヒトに対する化合物投与量は、投与経路、患者の体重
及び化合物の効力によって決まる。例えば、前記諸特許
明細書に開示された化合物は、その化合物についてその
中で特定化された範囲の用量で投与されてもよいし、例
えば１日に１〜４回投与される場合の最小用量として、
例えば１回の用量につき0.5μｇ〜20mg、例えば0.005〜
20mg、好ましくは0.05〜10mg、が投与されてもよい。
このように、本明細書で規定されている式（II）の化
合物の１回の用量は0.2〜250mgの活性成分からなってい
てもよく、総１日量が0.5〜500mgとなるように、例えば
１日４回まで投与することができる。
式（III）の化合物の場合に勧められる用量は、１回
の用量につき0.5〜100mg、例えば１〜50mgの活性成分で
あり、総１日量が0.01〜10mg/kg、例えば0.03〜3.0mg/k
gとなるように１日４回まで投与することができる。
式（IV）の化合物は、総１日量が0.1〜100mg/kg、例
えば0.3〜30mg/kg、となるように、例えば１日４回ま
で、５〜1000mg、例えば10〜500mg、の活性成分を含有
した単位用量として投与することができる。
下記の諸例は、不安症の治療用として（３α‐トロパ
ニル）‐1H-インドール‐3-カルボン酸エステルを含有
した医薬組成物について説明するものである。
5-HT“M"レセプターにおける5-HT拮抗剤の他の化合物
も同様の方法で処方することができる。カプセル mg/カプセル 活性成分 0.5 * デンプン1500 98.5 ステアリン酸マグネシウムBp 1.0 総重量 100.00 * 直接加圧が可能なデンプンの形態 活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合する。混合物を、
適切な装置を用い、２号硬ゼラチンカプセル内に充填す
る。異なる用量とするには、充填量を変更し、必要であ
れば適したカプセルサイズに変更することによって調節
することができる。
本発明で使用される化合物の不安緩解活性は、ラット
の社会的相互作用試験で証明された。
ラットの社会的相互作用試験 雄性ラット１対における社会的相互作用は、未知の飼
育場所及び明るい光のような嫌忌的刺激によって減少す
る。（社会的相互作用とは、例えば、嗅ぎ込み、追尾、
上下のはい回り、ボクシング及びけんかのような活動的
社会的接触である。）減少した社会的相互作用は、不安
緩解剤によって阻止することができる。このように、化
合物の不安緩解活性は、かかる嫌忌的条件下におけるラ
ット被験体の挙動からその効果を調べることにより評価
することができる。
適用された試験方法は、エス・ファイル（S.File）に
より記載された方法に従った〔J.Neuroscience Method
s,Vol.2,219-238,1980、及び、Recent Advances in Neu
ropsychopharmacology,Vol.31,241-251,1981〕。
試験化合物 （Ａ）（３α‐トロパニル）‐1H-インドール‐3-カル
ボン酸エステル （Ｂ）１αH,3α,5αH-トロパン‐3-イル‐3,5-ジクロ
ロベンゾエート（参考化合物） 試験方法 雄性フーディド・リスター系（Hooded Lister）ラッ
ト（100〜140g）を、試験前に少なくとも４日間小光下
にて、５個のケージ内で飼育した。各ラットを次いで互
いに離間したケージから取出し、試験化合物を経口投与
した（５％アラビアゴム溶液中の懸濁液として）。
コントロール動物は、アラビアゴム溶液を摂取させ
た。
ジアゼパムを、標準として、試験化合物の代わりに数
匹の動物に投与した。
投与後、動物を１時間各ケージ内に入れた。それらを
次いで、高強度の２個の頭上の裸光で照射された閉鎖試
験アリーナ（61×61×41cm高さ）に移した。ラットを観
察し、１対のラットが活動的社会的接触に費やした時間
を、10分の試験期間にわたりストップウオッチで記録し
た。それらの挙動をモニターし、試験アリーナ上のカメ
ラから記録した。ラットの運動活性を、10分の試験期間
内で起きた光線の遮断回数を記録することにより自動的
に調べた。
結論 ジアゼパム 4mg/kg（経口）以上の用量では、社会的相互作用に関
するジアゼパムの効果は、運動活性の減少によって明ら
かとなるように、鎮静化によって遮断される。
試験化合物は、試験された最高用量、即ち100μg/kg
まで、運動活性の減少を起こさず又はいかなる他の副作
用も引き起こさなかった。

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（３α‐トロパニル）‐1H-インドール‐3
    -カルボン酸エステルまたはその生理学上許容される塩
    もしくは溶媒和物を含有することを特徴とする、ヒト医
    学又は獣医学において不安の軽減のために使用される医
    薬組成物。
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