DE69004924T2

DE69004924T2 - Therapeutische verwendung von 5-ht3-rezeptor-antagonisten.

Info

Publication number: DE69004924T2
Application number: DE69004924T
Authority: DE
Inventors: Alberto Azcona
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1989-04-21
Filing date: 1990-04-06
Publication date: 1994-05-19
Anticipated expiration: 2010-04-07
Also published as: ATE97803T1; AU5415890A; KR920700034A; ES2061024T3; EP0422154A1; JPH03505881A; EP0422154B1; DE69004924D1; AU631632B2; CA2031214A1; WO1990012569A1; JPH0669963B2; DK0422154T3

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung, insbesondere eine neue pharmazeutische Verwendung, für die Verbindungsgruppe, die 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten umfaßt, wobei die Verbindungen dieser Verbindungsgruppe im folgenden insgesamt als "erfindungsgemäße Verbindungen" bezeichnet werden.
5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten sind eine wohlbekannte Verbindungsklasse. Es wurden kürzlich von M.F. Hibert und S. Peroutka räumliche Modelle für 5-HT&sub3;-Rezeptoren und 5-HT&sub3;-Antagonisten vorgeschlagen. Es sind typischerweise Verbindungen, die an 5-HT&sub3;-Rezeptoren beispielsweise von isolierten Kaninchenherzen oder Vagusnerven wirken, indem sie der Wirkung von 5-HT darauf entgegenwirken. Sie können einen pA&sub2; von mehr als 6 oder vorzugsweise mehr als 8 oder 9 haben. 5-HT&sub3;-Antagonisten können selektiv für 5-HT&sub3;-Rezeptoren sein im Vergleich zu anderen Serotoninrezeptoren oder Dopaminrezeptoren.
Bevorzugte 5-HT&sub3;-Antagonisten schließen ein:
a) ICS 205-930 mit der chemischen Bezeichnung Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1.]oct-3-yl-ester,
b) GR 38032 F, auch bekannt als Ondansetron, mit der chemischen Bezeichnung 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H- imidazol-1-yl)methyl-4H-carbazol-4-on,
c) BRL 43694, auch bekannt als Granisetron, mit der chemischen Bezeichnung 1-Methyl-indazol-3-yl-carbonsäure-9-methyl-9- aza-bicyclo[3.3.1]non-3α-yl-amid,
d) Zacoprid, in optisch aktiver Form, vorzugsweise der R(+)- Form oder in razemischer Form, und
e) MDL 73147, auch bekannt als trans-Hexahydro-8-(3- indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)on,
f) Benzo[b]thien-7-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.l]oct-3-yl-ester, bekannt zum Beispiel aus EP 294 292,
g) GR 65630, auch bekannt als 3-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-1- (1-methyl-1H-indol-3-yl)-1-propanon,
h) GR 68755,
j) LY 278,584, auch bekannt als 1-Methyl-1-indazol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-amid,
k) GR 67330, auch bekannt als 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-(5- methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl-4H-carbazol-4-on,
l) eine Verbindung ausgewählt aus den folgenden:
i) 2,3,4,5-Tetrahydro-5-(phenylmethyl)-2-[(5-methyl- 1H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-pyridol[4,3-b]indol-1- on,
5-Cyclopentyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methyl]-1H-pyridol[4.3-b]indol-1-on,
2,3,4,5-Tetrahydro-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl-5-propyl-1H-pyridol[4.3-b]indol-1-on,
5-(Cyclopentylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5- methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl-1H-pyrido[4.3-b]indol-1-on,
3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-2-[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methyl-azepino[4.3-b]indol-1-(2H)- on,
2,3,4,5-Tetrahydro-N,N-dimethyl-2-[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methyl-1-oxo-5H-pyrido[4.3-b]indol- 5-carboxamid,
2,3,4,5-Tetrahydro-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl-5-(2-propinyl)-1H-pyrido1[4.3-b]indol-1-on,
wie in EP 306 323 offenbart,
ii) 3-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-(1-naphthalenyl)- 1-propanon,
1-(4-Methoxy-1-naphthalenyl)-3-(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)-1-propanon,
1-(2-Hydroxy-1-naphthalenyl)-3-(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)-1-propanon,
1-(Benzo[b]thien-3-yl)-3-(5-methyl-1H-imidazol-4- yl)-1-propanon,
3-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-(1-methyl-1H- indazol-3-yl)-1-propanon oder
3-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-(1-methyl-1H- indol-4-yl)-1-propanon,
wie in EP 291 172 offenbart,
iii) 1,2,3,9-Tetrahydro-3-((1H-imidazol-2-yl)methyl-9- methyl-4H-carbazolon und
3-(1H-Imdazol-2-yl)-1-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1- propanon,
wie in EP 307 145 offenbart,
iv) 3-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-(1,7-dimethyl-1- indol-3-yl)propanon,
wie in EP 276 163 offenbart,
v) 3-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-(1-methyl-1- indol-3-yl)-1-propanon,
3-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-(1,2-dimethyl-1H- indol-3-yl)-1-propanon,
2,3-Dimethyl-3-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-(1- methyl-1H-indol-3-yl)-1-propanon,
wie in EP-A 242 973 offenbart,
vi) ein 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonist, der spezifisch oder allgemein offenbart ist in
DE 3 740 352 A, WO 8803801 A, EP 266 899 A, GB 2,192,885 A, GB 2,208,862 A, EP 219 929 A, EP 219 193 A, EP 212 398 A, EP 210 840 A, EP 191 562 A, EP 248 843 A, WO 89/09217,
vii) ein 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonist, der allgemein oder spezifisch in irgendeiner der folgenden Patentanmeldungen offenbart ist
GB 8805268/88; GB 8805269/88; GB 8804107/88; GB 8816550/88; GB 8804104/88; GB 8804422/88; GB 8729823/87; GB 8729596/87; GB 8729597/87; GB 8726586/87; GB 8821179/88;
viii) N,1-Dimethyl-7-fluor-N-[(5-methyl-1H-imidazol-4- yl)methyl-1H-indol-3-carboxamid,
N,1-Dimethyl-N-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-indol-3-carboxamid,
wie in EP-A347 229 offenbart,
ix) 1-Amino-5a,6,7,8,9,9a-hexahydrodibenzofuran-4-(N- 1-aza-bicyclo-[2.2.2.]oct-3-yl)carboxamid,
2-Chlor-5a,6,7,8,9,9a-hexahydrodibenzofuran-4-(N- 1-aza-bicyclo-[2.2.2.]oct-3-yl)carboxamid,
1-Amino-2-chlor-5a,6,7,8,9,9a-hexahydrodibenzofuran-4-(N-1-aza-bicyclo-[2.2.2.]oct-3-yl)carboxamid,
2-Chlor-cis-5a,6,7,8,9,9a-hexahydrodibenzofuran-4- (N-1-aza-bicyclo-[2.2.2.]oct-3-yl)carboxamid,
2-Chlor-cis-5aS,76,7,8,9,9aS-hexahydrodibenzofuran- 4-(N-1-aza-bicyclo-[2.2.2.]oct-3S-yl)carboxamid,
2-Chlor-cis-5aS,6,7,8,9,9aS-hexahydrodibenzofuran- 4-(N-1-aza-bicyclo-[2.2.2.]oct-3R-yl)carboxamid,
2-Chlor-cis-5aR,6,7,8,9,9aR-hexahydrodibenzofuran- 4-(N-1-aza-bicyclo-[2.2.2.]oct-3S-yl)carboxamid,
2-Chlor-cis-5aR,6,7,8,9,9aR-hexahydrodibenzofuran- 4-(N-1-aza-bicyclo-[2.2.2.]oct-3R-yl)carboxamid,
2-Chlor-trans-5a,6,7,8,9,9a-hexahydrodibenzofuran- 4-(N-1-aza-bicyclo-[2.2.2.]oct-3-yl)carboxamid,
wie in EP-A 339 950 offenbart,
x) 5,6,9,10-Tetrahydro-10-[(5-methyl-1H-imidazol-4- yl)methyl]-4H-pyrido[3.2.1-j,k]carbazol-11(8H)-on,
wie in EP-A 344 015 offenbart,
xi) 3,4-Dihydro-2-[(S-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]- 1(2H)-dibenzofuranon,
3,4-Dihydro-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]- 1(2H)-dibenzothiophenon,
6,7,8,9-Tetrahydro-5-methyl-9-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-cyclohept[b]indol-10(5H)-on,
wie in EP-A 317 088 offenbart,
xii) 3,4-Dihydro-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]benzofuro[3.2-c]pyridin-1(2H)-on,
3,4-Dihydro-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl][1]benzothieno-[3.2-c]pyridin-1(2H)-on,
wie in EP-A 339 959 offenbart,
xiii) 1,2-Dihydro-3-[(5-methyl-1H-imidazo1-4-yl)methyl]- 4(3H)-phenanthrenon,
3,4-Dihydro-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]benz[h]isochinolin-1(2H)-on,
wie in EP-A 336 759 offenbart,
xiv) 1-(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3.2.1-i,j]chinolin-1-yl)- 3-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanon,
wie in EP-A 327 307 offenbart.
Es wurde gezeigt, daß 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten wirksam sind, um Schmerzen zu lindern, die durch Serotonin induziert werden, das in eine Blase am menschlichen Vorderarm aufgetragen wird.
5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten wurden offenbart zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, zum Beispiel für Erbrechen, insbesondere durch Chemotherapie induzierte Emesis und andere gastrointestinale Störungen, Nausea und Arrythmien.
5-HT&sub3;-Antagonisten sind indiziert zur Behandlung von Angst auf Basis von Tests mit Nagetieren, zum Beispiel Ratten und Mäusen. In GB-A 2193633 wurden die Wirkungen von 5-HT&sub3;- Antagonisten auf Nagetiere, wie Ratten und Mäuse, beschrieben und es wurde angegeben, daß 5-HT&sub3;-Antagonisten indiziert sind zur Behandlung von durch Streß verursachten psychiatrischen Störungen, einschließlich streßinduzierten Sozialphobien.
Eine Übersicht über Nagetierversuche wurde veröffentlicht von B. Costall et al., Reviews in the Neurosciences, 1988, Band 2, Nr. 1, Seiten 41 ff., insbesondere Seiten 50-54. Es wurde angegeben, daß 5-HT&sub3;-Antagonisten die angstlösende Aktivität, die mit Diazepam beobachtet wird, nachahmen, aber daß ihnen die sedative/muskelerschlaffende Komponente fehlte, daß sie unwirksam waren bei dem allgemein verwendeten Wasserleckkonflikttest und daß bei ihnen die Anxiogenese bei Entzug ausblieb. Es wurde postuliert, daß 5-HT&sub3;-Antagonisten eine neue Reihe von angstlösenden Mitteln wären, die nicht die Nachteile der Benzodiazepine hätten. Es wurde jedoch wenig veröffentlicht über klinische Versuche mit 5-HT&sub3;-Antagonisten bei Angst.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschenderweise gefunden, daß 5-HT&sub3;-Antagonisten besonders nützlich sind zur Behandlung von anderen Angstzuständen als direkt durch Streß induzierten Angstzuständen, insbesondere Panikzuständen (auch bekannt als Panikattacke) und Agoraphobien.
Panikzustände und Agoraphobien sind spezifisch klassifizierte Angstzustände gemäß DSM-III-R, dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3. Ausgabe - überarbeitet, veröffentlicht von der American Psychiatric Association, Washington, DC, USA, 1987, Seiten 235-241, und sind nicht streßabhängig. Sie werden getrennt von anderen Angstzuständen klassifiziert, nämlich Sozialphobien, einfachen Phobien, posttraumatischen Streßzuständen, generalisierten Angstzuständen.
Panikzustände haben eine distinkte Pathophysiologie und ein familärgenetisches Muster mit interessantem Risiko. Bei Panikzuständen gibt es typischerweise eine vollständig unstimulierte "Ankündigungs"-Attacke. Die Attacken kehren jedoch wieder. Der Patient leidet oft unter der vorweggenommenen Angst, wobei er das Einsetzen einer weiteren Attacke fürchtet.
Die klinischen Grundmerkmale von Panikzuständen sind wiederkehrende Attacken von Panik (d.h. 3 Attacken innerhalb eines Zeitraums von 3 Wochen) unter Umständen, die lebensbedrohliche Zustände oder eine ausgeprägte physikalische Anstrengung ausschließen.
Die Attacke wird von dem Patienten als plötzliche Aufwallung mit intensiver Besorgnis, Angst oder intensivem Schrecken erfahren. Einige Patienten heben ein "Erschrecken vor Schwäche, Kollabieren, Sterben, Leiden unter einer lebensbedrohlichen Erkrankung oder einen Kontrollverlust" hervor. Diese plötzliche Attacke sollte mit mindestens 3 oder 4 von 14 klassischen autonomen Symptomen verbunden sein, die gewöhnlich von den Patienten berichtet werden:

Symptome, die mit Panikattacken verbunden sind

1. Atemnot (Dyspnoe)
2. Erstickung/erstickendes Gefühl
3. Herzklopfen/Tachykardie
4. Schmerzen im Brustkorb/Unbehagen
5. Schwitzen
6. Schwäche
7. Schwindel/Schwindelgefühl/Unsicherheit
8. Nausea/Unterleibsbeschwerden
9. Depersonalisation/Derealisierung
10. Kribbelgefühl/Paresthesie
11. Hitzewellen/Schüttelfrost
12. Zittern/Schütteln
13. Todesangst
14. Furcht, verrückt zu werden/Kontrollverlust
Diese Symptome treten innerhalb von 10 Minuten nach dem Einsetzen der Attacke auf. Die Symptome, die die Attacke kennzeichneten, werden üblicherweise als Hinweis auf einen autonomen Arousal-Effekt interpretiert. Manchmal können Patienten auch überraschende kognitive Symptome berichten oder Eindrücke "des Verrücktwerdens".
Allgemein geht der Panikattacke kein Warnsignal voran. Manche Attacken treten unerwartet auf, während andere situationsbedingt sind. Der Patient mit Panikzuständen fürchtet üblicherweise Situationen, wie zum Beispiel in einen Supermarkt, ein Stadion zu gehen oder öffentliche Verkehrsmittel zu benützen.
Aber Patienten sind oft fähig, diese speziellen Situationen durchzustehen, ohne eine Attacke herbeizuführen. Unter anderen Umständen kann der Patient jedoch eine Attacke aus keinem offensichtlichen Grund erleiden oder in einer Situation, die vorher nicht mit solchen Episoden verbunden war.
Das biologische Substrat, das zum Auftreten eines Panikzustandes führt, ist bisher unbekannt. Die "Auslöser"-Faktoren, die entweder physiologisch (d.h. ein Ort, ein Supermarkt) oder psychologisch sind, induzieren eine "neurochemische plötzliche Geistesgestörtheit" innerhalb verschiedener Gehirnstrukturen, die zum Auftreten von Furcht oder Schrecken und auch zu den autonomen Zeichen führt.
Außerdem führt das Auftreten von Panikzuständen bei einem gegebenen Patienten zur Entwicklung von vorwegnehmender Angst (d.h. der Furcht vor weiteren Attacken). Verhaltensweisen des Vermeidens (oder Phobien) und/oder der Abhängigkeit (zum Beispiel, daß man einen Begleiter braucht, um einen Supermarkt zu betreten) entwickeln sich als Reaktion auf die vorgreifende Angst. Ein solches Vermeidungsverhalten, das zu einer adaptiven Reaktion auf die Attacke führt, wird ein Hauptmerkmal von Patienten mit Agoraphobie. Daher sollte die therapeutische Strategie auch eine entsprechende Lösung für das Vermeidungsverhalten einschließen und nicht nur die Behandlung von Attacken in Betracht ziehen.
Die Erfindung ist von speziellem Nutzen für Patienten, die unter Panikzuständen mit Agoraphobie (DSM-III-R-Klassifizierung 300.01), Panikzuständen ohne Agoraphobie (DSM-III-R-Klassifizierung 300.21) oder Agoraphobie ohne die Vorgeschichte von Panikzuständen (DSM-III-R-Klassifizierung 300.22), insbesondere unter Panikzuständen, leiden.
Agoraphobie wird auch getrennt von anderen Angstzuständen angesehen (siehe zum Beispiel Seite 1181 von Kapitel 121 aus Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, herausgegeben von Herbert Y. Meltzer, Raven Press , New York 1987).
Die Verwendung von 5-HT&sub3;-Antagonisten zur Behandlung von Panikattacken ist sogar noch überraschender, da das typisch angstlösende Diazepam relativ unwirksam gegenüber Panikattacken ist.
Die Verwendung bei der Agoraphobie konnte nicht vorhergesagt werden aus dem Stand der Technik, zum Beispiel GB 2,193,633 A u.a., da keine offenen Feldversuche gemacht wurden, zum Beispiel mit Tieren allein in einem großen Gehege.
Die Wirkung von 5-HT&sub3;-Antagonisten bei der Behandlung von Panikzuständen wird zum Beispiel bei klinischen Versuchen beobachtet, zum Beispiel bei Verwendung einer beispielhaften Verbindung wie ICS 205-930 für Patienten, die unter Agoraphobie und insbesondere Panikzuständen leiden.

Versuch A

Diese Untersuchung ist ausgelegt als open-label-Versuch mit ICS 205-930 bei Patienten mit Panikattacken und/oder Agoraphobie und Panikattacken mit oder ohne Agoraphobie.

Anordnung der Untersuchung

Die Patienten waren ambulante und stationäre Patienten mit Angstzuständen. Sie wurden sorgfältig diagnostiziert und klassifiziert gemäß den DSM-III-Kriterien. Während der Einteilungsphase wurden physikalische, psychiatrische, Labor- und ECG- Auswertungen durchgeführt. Sie wurden am Ende der Behandlung wiederholt.
Die Patienten erhielten anfangs 1 mg/Tag ICS 205-930 3 Tage lang. Weitere Dosisanstiege (5, 10, 15 und 30 mg/Tag) erfolgten in 3- bis 4-Tagesintervallen, wenn weder positive noch negative Wirkungen auftraten.
Wenn Veränderungen bei der Angst, der Stimmung oder dem Verhalten bemerkt wurden und der Forscher dachte, daß sie ICS 205-930 zuzuschreiben waren, wurde eine Einzelblindphase, die mit Placebos kontrolliert wurde, von 3 bis 4 Tagen zwischengeschaltet. Ergebnisse Pat.Nr. Geschlecht Alter Diagnose Reaktion Agoraphobie/Panikattacken nein ja

Rückschlüsse

Die Forscher nehmen an, daß ICS 205-930 die "vorwegnehmende" oder "Erwartungsangst" ebenso vermindert wie die Häufigkeit und Intensität der Panikattacken. Bei vier Patienten mit einer Energieabnahme wurde ein Anstieg der Energie beobachtet. Im Gegensatz zu Diazepam erzeugte ICS 205-930 weder eine sofortige Verminderung der Angst, noch eine sedative Wirkung noch Entzugswirkungen. ICS wurde gut toleriert und hatte kein depressives Potential.

Versuch B

Die Untersuchung ist ein statistischer, durch Placebo kontrollierter, an einer einzigen Stelle durchgeführter klinischer Doppelblindversuch mit zwei parallelen Patientengruppen mit einer Diagnose von Panikattacken mit oder ohne Agoraphobie.
Die Patienten werden medizinischen und quantitativen psychiatrischen Untersuchungen unterzogen vor der ersten Dosis (Auswertung der Premedikation) und wöchentlich danach.
Die erste Woche ist eine Phase der Premedikation und des Einteilens ebenso wie ein Zeitraum des Auswaschens. Die zweite Woche der Untersuchung ist ein Einzelblindplacebozeitraum des Auswaschens. Nach diesem Zeitraum folgen 6 Wochen einer statistischen Behandlung entweder mit ICS 205-930 oder Placebo unter Doppelblindbedingungen. Anschließend werden die Patienten weitere 4 Wochen lang untersucht; während dieses Folgezeitraums erhalten alle Patienten Placebos unter Einzelblindbedingungen zwei Wochen lang und nichts in den letzten zwei Wochen.
Die Sicherheit wird bestimmt durch die Analyse und klinische Interpretation der folgenden Punkte:
a) physikalische Untersuchungen;
b) Lebenszeichen;
c) Elektrokardiogramm;
d) Labortests;
e) negative Ereignisse;
f) Gesamtbeurteilung des Ergebnisses.
Die Wirksamkeit wird bestimmt durch Analyse und klinische Interpretation der folgenden Punkte:
a) Hamilton Angstbewertungsskala;
b) Hamilton Depressionsbewertungsskala;
c) Skala der klinischen Gesamtverbesserung;
d) Selbstbeurteilungen der Patienten:
i) Unfähigkeitsskala;
ii) globale Verbesserungen des Patienten;
iii) Partnerschaftsfragebogen (PFB);
iv) Mobilitätsinventur;
v) Phobieskala;
vi) kognitive und somatische Angstskalen;
vii) Hypochondrieskala;
viii) SCL-90;
ix) Tagebuch des Patienten.

Versuch C

Versuch A oder Versuch B wird wiederholt unter Verwendung eines anderen 5-HT&sub3;-Antagonisten, wie oben definiert, zum Beispiel GR 68755 oder GR 38032 F, und ähnliche Ergebnisse werden erhalten.

Versuch D

In analoger Weise, wie der in Versuch A, B oder C beschriebenen, wird eine klinische Studie durchgeführt mit Patienten, die unter Agoraphobie leiden.
Weiterhin wurde gefunden, daß die 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten auch wirksam sind, um obsessive Zwangszustände (OCD) zu verhindern, wie in klinischen Untersuchungen gezeigt, zum Beispiel in Untersuchungen, die in einer ähnlichen Methode durchgeführt wurden wie der oben beschriebenen und unter Verwendung eines 5-HT&sub3;-Antagonisten, zum Beispiel ICS 205-930, GR 68755 oder GR 38032 F.
Das wesentliche Merkmal des obsessiven Zwangszustandes sind wiederkehrende Besessenheitszustände oder Zwangszustände, die ausreichend schwer sind, um eine beachtliche Spannung und/oder wesentliche Störung des normalen Lebens der Person, des Berufs, der üblichen sozialen Aktivitäten oder Beziehung zu anderen zu verursachen. Ein Besessensein sind bestehende Gedanken, Überlegungen, Impulse oder Bilder, die zumindest anfangs als lästig und sinnlos erfahren werden. Ein zwanghaftes Verhalten ist ein sich wiederholendes gewolltes Verhalten, das durchgeführt wird als Reaktion auf eine Besessenheit, gemäß bestimmten Regeln oder in einer stereotypen Weise. Das Verhalten ist angelegt, um Unbehagen oder ein gefürchtetes Ereignis oder eine gefürchtete Situation zu neutralisieren oder zu verhindern. Jedoch ist entweder die Aktivität nicht auf realistische Weise verknüpft mit dem, was neutralisiert oder verhindert werden soll, oder es ist eindeutig exzessiv. Häufig kann es mit einer phobischen Vermeidung von Situationen verbunden sein, die der Inhalt des Besessenseins sind, zum Beispiel Schmutz oder Verunreinigung. Zum Beispiel kann eine Person mit Zwangsvorstellungen bezüglich Schmutz öffentliche Toiletten vermeiden. In manchen Fällen von OCD kann die Zwangsvorstellung eine überbewertete Idee oder sogar eine fast unschlagbare Überzeugung werden.
Ein klinischer placebokontrollierter Doppelblindkreuzver such unter Verwendung von 20 ambulanten und stationären Patienten, die unter obsessiven Zangsstörungen litten, wie in DSM-III- R1 definiert, wird in analoger Weise durchgeführt, wie oben beschrieben, im Hinblick auf Versuch A, B, C oder D. Die Untersuchung umfaßt zum Beispiel eine Woche Verabreichung von Placebo, vier Wochen Behandlung und eine Woche Auswaschperiode zwischen den Behandlungen. Eine weitere Woche lang wird Placebo verabreicht, im Einzelblindversuch, nach dem zweiten Behandlungszeitraum. ICS 205-930 oder ein anderer 5-HT&sub3;-Antagonist wird verwendet, zum Beispiel unter Verwendung der Dosierungen, die im Hinblick auf Versuch A, B, C oder D angegeben wurden.
Die Erfindung liefert somit einen 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten zur Verwendung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung zur Behandlung von Panikzuständen und/oder Agoraphobie.
Für diese Indikationen wird die geeignete Dosierung natürlich abhängen zum Beispiel von angewendeten 5-HT&sub3;-Antagonisten, der Wirksamkeit des 5-HT&sub3;-Antagonisten (zum Beispiel bestimmt in vitro, durch Tieruntersuchungen oder durch den oben erwähnten Blasenvorderarmversuch), den Wirt, die Verabreichungsart und die Art und Schwere des zu behandelnden Zustands.
Die 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten sind wirksam zur Behandlung von Panikattacken, zur Linderung der vorhergehenden Angst und zur Verhinderung von Panikzuständen.
Im allgemeinen sind die angezeigten Dosierungen im selben Bereich wie die, die für durch Chemotherapie induzierte Emesis verwendet werden, zum Beispiel etwa 0,1 bis 50 mg pro Tag.
Für ICS 205-930 ist eine indizierte tägliche Dosierung für erwachsene Menschen zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren etwa 0,5 bis etwa 25 mg p.o., zum Beispiel etwa 12,5 mg p.o..
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in Form der freien Base oder, wenn dies möglich ist, in Form der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, zum Beispiel als Hydrochlorid oder als guaternäres Ammoniumsalz, verabreicht werden. Solche Salze können in üblicher Weise hergestellt werden und sind allgemein bekannt. Sie zeigen in etwa die gleiche Aktivität wie die freie Base.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, insbesondere enteral, vorzugsweise oral, zum Beispiel in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral, zum Beispiel in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen.
Geeignete pharmazeutische Träger und Verdünnungsmittel für die orale Verabreichung schließen Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Mannit, Lactose etc., Granulierungsmittel und Sprengmittel, zum Beispiel Stärke und Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stearinsäure und Gelatine, Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum ein. Suspensionen können Konservierungsmittel enthalten, zum Beispiel Ethyl-p-hydroxybenzoat, Suspensionsmittel, zum Beispiel Methylcellulose, Tenside etc.. Für parenterale Formen sind die Zusammensetzungen vorzugsweise gepufferte wäßrige Lösungen (pH zwischen 4 und 5).
Die Zusammensetzung zur erfindungsgemäßen Verwendung kann hergestellt werden, indem ein 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonist in innige Mischung mit den pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern gebracht wird und eine Formulierung oder Darstellung bewirkt wird, um eine geeignete Verabreichung zuzulassen. Bekannte galenische Mischverfahren können verwendet werden, zum Beispiel bei Raumtemperatur oder höherer Temperatur, die die Stabilität der aktiven Inhaltsstoffe nicht beeinträchtigt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1: Tabletten zur oralen Verabreichung

Verbindung A ist ein 5-HT&sub3;-Antagonist und vorzugsweise ICS 205-930.
Tabletten, die die unten angegebenen Inhaltsstoffe enthalten, wurden in üblicher Weise hergestellt und werden verwendet für die oben angegebenen Indikationen.
Verbindung A in Form des Hydrochloridsalzes (entsprechend 15 mg freier Base) 16,9 mg
Hydroxypropylcellulose 1,2 mg
Maisstärke 12,0 mg
Lactose 92,8 mg
Siliciumdioxid 0,6 mg
Magnesiumstearat 1.5 mg
Tablettengewicht 125,0 mg

Beispiel 2: Injektionslösung für i.v.-Verabreichung

Eine Zusammensetzung zur Injektion wird in üblicher Weise hergestellt und verwendet, zum Beispiel mit einer Dosis von 10 mg pro Tag. Verbindung A in Form des Hydrochloridsalzes Essigsäure (99 bis 100%)* Natriumacetat 3.H&sub2;O* Natriumchlorid Wasser zur Injektion auf 1) = 1 mg freie Base, 2) = 2 mg freie Base, 3) = 10 mg freie Base pH-Wert 4,3; * = verwendeter Puffer 1/30 molar

Beispiel 3: Kapseln für die orale Verabreichung

Kapseln mit 5 mg und 15 mg (A bzw. B), die die unten angegebenen Bestandteile enthalten, wurden in üblicher Weise hergestellt und werden für die oben angegebenen Indikationen zweibis viermal am Tag im Fall von A und einmal im Fall von B verwendet. Verbindung A in Form des Hydrochloridsalzes Lactose (mesh) Maisstärke Siliciumdioxid Magnesiumstearat
Kapseln, die andere Gewichte enthalten, können in üblicher Weise formuliert werden.
Die aktiven Inhaltsstoffe werden innig vermischt unter Anwendung üblicher galenischer Verfahren, in Hartgelatinekapseln gefüllt und die Kapseln werden versiegelt.
Erfindungsgemäß verwendete Verbindungen werden bei den zur erfindungsgemäßen Verwendung erforderlichen Dosierungen gut vertragen.
Pharmazeutisch annehmbare Salze zeigen die gleichen oder ähnliche Toleranzpegel wie die Verbindungen in freier Form.

Claims

1. Verwendung eines 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung zur Behandlung von Panikzuständen und/oder Agoraphobie.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin der 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonist

1-Methyl-indazol-3-yl-carbonsäure-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]- non-3α-yl-amid;

Zacoprid in optisch reiner Form oder in razemischer Form;

trans-Hexahydro-8-(3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-chinolizin-3-(4H)on;

Benzo[b]thien-7-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-ester;

3-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1- propanon;

1-Methyl-indazol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-amid oder

1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl-4H-carbazol-4-on

ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, worin der 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonist 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1- yl)methyl]-4H-carbazol-4-on ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, worin der 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonist

2,3,4,5-Tetrahydro-5-(phenylmethyl)-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4- yl)methyl]-1H-pyridol[4,3-b]indol-1-on,

5-Cyclopentyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-pyridol[4.3-b]indol-1-on,

2,3,4,5-Tetrahydro-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl-5- propyl-1H-pyridol[4.3-b]indol-1-on,

5-(Cyclopentylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methyl-1H-pyrido[4.3-b]indol-1-on,

3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl-azepino[4.3-b-indol-1-(2H)-on,

2,3,4,5-Tetrahydro-N,N-dimethyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl-1-oxo-5H-pyrido[4.3-b]indol-5-carboxamid,

2,3,4,5-Tetrahydro-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl-5-(2- propinyl)-1H-pyridol[4.3-b]indol-1-on,

3-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-(1-naphthalinyl)-1-propanon,

1-(4-Methoxy-1-naphthalinyl)-3-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1- propanon,

1-(2-Hydroxy-1-naphthalinyl)-3-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1- propanon,

1-(Benzo[b]thien-3-yl)-3-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-propanon,

3-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-(1-methyl-1H-indazol-3-yl)-1- propanon,

3-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-(1-methyl-1H-indo1-4-yl)-1- propanon,

1,2,3,9-Tetrahydro-3-((1H-imidazol-2-yl)methyl-9-methyl-4H- carbazolon,

3-(1H-Imidazol-2-yl)-1-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1-propanon,

3-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-(1,7-dimethyl-1H-indol-3-yl)propanon,

3-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1- propanon,

3-(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-(1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-1- propanon,

2,3-Dimethyl-3-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-(1-methyl-1H-indol- 3-yl)-1-propanon,

N,1-Dimethyl-7-fluor-N-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-1H- indol-3-carboxamid

N,1-Dimethyl-N-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-1H-indol-3- carboxamid,

N,1-Amino-5a,6,7,8,9,9a-hexahydrodibenzofuran-4-(N-1-aza-bicyclo[2.2.2.]oct-3-yl)carboxamid,

2-Chlor-5a,6,7,8,9,9a-hexahydrodibenzofuran-4-(N-1-aza-bicyclo[2.2.2.]oct-3-yl)carboxamid,

1-Amino-2-chlor-5a,6,7,8,9,9a-hexahydrodibenzofuran-4-(N-1-aza- bicyclo-[2.2.2.]oct-3-yl)carboxamid,

2-Chlor-cis-5a,6,7,8,9,9a-hexahydrodibenzofuran-4-(N-1-aza-bicyclo-[2.2.2.]oct-3-yl)carboxamid,

2-Chlor-cis-5aS,6,7,8,9,9aS-hexahydrodibenzofuran-4-(N-1-aza- bicyclo-[2.2.2.]oct-3S-yl)carboxamid,

2-Chlor-cis-5aS,6,7,8,9,9aS-hexahydrodibenzofuran-4-(N-1-aza- bicyclo-[2.2.2.)oct-3R-yl)carboxamid,

2-Chlor-cis-5aR,6,7,8,9,9aR-hexahydrodibenzofuran-4-(N-1-aza- bicyclo-[2.2.2.]oct-3S-yl)carboxamid,

2-Chlor-cis-5aR,6,7,8,9,9aR-hexahydrodibenzofuran-4-(N-1-aza- bicyclo-[2.2.2.]oct-3R-yl)carboxamid,

2-Chlor-trans-5a,6,7,8,9,9a-hexahydrodibenzofuran-4-(N-1-aza- bicyclo-[2.2.2.]oct-3-yl)carboxamid,

5,6,9,10-Tetrahydro-10-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-4H- pyrido[3.2.1-j,k]carbazol-11(8H)-on,

3,4-Dihydro-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-1(2H)-dibenzofuranon,

3,4-Dihydro-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-1(2H)-dibenzothiophenon,

6,7,8,9-Tetrahydro-5-methyl-9-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-cyclohept[b]indol-10(5H)-on,

3,4-Dihydro-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-benzofuro[3.2-c]pyridin-1(2H)-on,

3,4-Dihydro-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-[1-benzothieno-[3.2-c]pyridin-1(2H)-on,

1,2-Dihydro-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-4(3H)-phenanthrenon,

3,4-Dihydro-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-benz[h]isochinolin-1(2H)-on oder

1-(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3.2.1-i,j]chinolin-1-yl)-3-(5-methyl- 1H-imidazol-4-yl)-1-propanon

ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, worin der 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonist Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-ester ist.

6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonist in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegt.