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JP2507830B2 - オキサジノンを使用するタキソ―ルの製造方法 - Google Patents

オキサジノンを使用するタキソ―ルの製造方法

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JP2507830B2
JP2507830B2 JP2308463A JP30846390A JP2507830B2 JP 2507830 B2 JP2507830 B2 JP 2507830B2 JP 2308463 A JP2308463 A JP 2308463A JP 30846390 A JP30846390 A JP 30846390A JP 2507830 B2 JP2507830 B2 JP 2507830B2
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taxol
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alkynyl
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規なオキサジノン化合物、これらの化合
物の製造方法、およびこれらのオキサジノン化合物の使
用を含むタキソール（Taxol）化合物の製造方法に関す
るものである。
タキソールが属しているテルペン類であるタキサン
（taxane）の一群は、生物学および化学の両分野におい
て格別な興味をもたれている。タキソールは、抗白血病
性および腫瘍阻害活性の広いスペクトルを有する有望な
癌化学療法剤であつて、次の構造を有する： この有望な活性の故に、タキソールは最近、フランス
および米国の両国において臨床試験にかけられている。
これらの臨床試験のためのタキソールの供給は、現在
は数種のイチイ由来の樹皮によりなされている。しかし
ながら、タキソールは、これらの成長が遅い常緑樹の樹
皮中に、微量に見出されるのみであり、このタキソール
の限られた供給が、要求を満たさないという重大な問題
を生じている。このため、近年、化学者は、タキソール
類の製造のための発展可能な合成経路を見出すべく力を
注いできた。その結果は、これまでのところ完全に満足
なものとは言えなかつた。
提案された合成経路のひとつは、市販の化学品からの
４環式タキサン核の合成に関する。タキソール同種体で
あるタクシン（taxusin）の合成は、HoltonらのJACS11
0、6558（1988）により報告されている。この方法にお
いてもたらされた発展にもかかわらず、タキソールの最
終的な全合成は、しかしながら多工程で煩雑であり、か
つ不経済な方法である。
タキソールのもう一つの製造方法は、GreeneらのJACS
110、5919（1988）に記述されており、この方法は、タ
キソールの同種体である、下記の構造： を有する、10−デアセチルバツカチンIIIを使用する方
法である。
10−デアセチルバツカチンは、Taxus baccataの葉か
ら得ることができるため、タキソールより容易に入手で
きる。Greeneらの方法に従うと、C10アセチル基の付
加、およびβ−アミドカルボン酸単位を用いＣ−13アル
コールのエステル化を経る、Ｃ−13β−アミドエステル
側鎖の付加により、10−デアセチルバツカチンIIIがタ
キソールに変換される。この方法は、比較的少ない工程
のみを必要とするが、しかしながら、β−アミドカルボ
ン酸単位の合成が、低収率で進行する多工程法であり、
かつ、カツプリング反応が、煩雑であり、やはり低収率
で進行する。しかしながら、このカツプリング反応は、
重要な工程であり、WaniらのJACS93、2325（1971）にお
いて、Ｃ−13のβ−アミドエステル側鎖の存在が、抗−
腫瘍活性のために必要であることが示されているよう
に、タキソールまたはタキソールの生物学的に活性な誘
導体の全ての期待される合成において必要である。
タキソールまたは他の有力な抗−腫瘍剤の合成におい
て残されている問題は、C13酸素に容易に結合してβ−
アミドエステル側鎖を与えることができる、入手が容易
な単位が無いことである。このような単位およびその高
収率をもつての付加方法の開発は、タキソールならびに
関連する修飾された核置換基の組または修飾されたC13
側鎖を有する抗−腫瘍剤の合成を容易にするであろう。
この必要性は、新規な容易に入手可能な側鎖前駆体化学
単位およびそのC13酸素への付加の効率のよい方法の発
見により満たされた。
発明の要旨 従つて、本発明の目的のうちには、タキソール化合物
の合成のための側鎖前駆体の提供、および比較的高い収
率をもつてタキソール中間体を与えるための該側鎖前駆
体の付加方法の提供がある。
従つて、本発明は、概略的には式： （式中、R1は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、
アルケニル、アルキニルまたはOR7であり、そしてR
7は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールま
たはヘテロアリールであり； R2およびR5は、独立して、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびOR8
から選ばれ、そしてR8は、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、ヘテロアリールまたはヒドロキシル
保護基であり、そして R3およびR6は、独立して、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選
ばれる） で示される、側鎖前駆化合物、オキサジノン化合物
（１）に関する。
本発明はまた、タキソール中間体化合物の製造方法に
関し、この方法は、アルコール化合物をオキサジノン化
合物と反応させて、タキソール化合物の合成において中
間体として使用することができるβ−アミドエステルを
生成させるのに充分な量の活性化剤の存在の下に、アル
コール化合物とオキサジノン化合物（１）とを接触させ
ることよりなる。
本発明はまた、タキソール化合物の製造方法に関し、
この方法は、アルコール化合物をオキサジノン化合物と
反応させて、β−アミドエステルタキソール中間体化合
物を生成させるのに充分な量の活性化剤の存在の下に、
アルコール化合物とオキサジノン化合物（１）とを接触
させることよりなる。この中間体化合物を、次いでタキ
ソールの合成に使用する。
本発明のその他の目的および特徴は、以下の記載によ
り、部分的に明らかにされ、また部分的に指摘されてい
る。
詳細な説明 本発明は、オキサジノン化合物（１）およびその誘導
体に関し、その構造は、次式で示される： 上記したように、この式（１）において、R1は、アリ
ール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキ
ニルまたは−OR7であり、そしてR7は、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールで
あり;R2およびR5は、独立して、水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび
−OR8から選ばれ、そしてR8は、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヒ
ドロキシル保護基であり；そしてR3およびR6は、独立し
て、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ルおよびヘテロアリールから選ばれる。
好ましくは、本発明に係るオキサジノン化合物（１）
は、次の構造を有する： （式中、R1、R3およびR8は、前記定義のとおりであ
る）。最も好ましくは、R6はエトキシエチルまたは2,2,
2−トリクロロエトキシメチルである。従つて、以下に
示すように、R1およびR3がフエニルであり、R5が水素で
あり、そしてR2がOR8であり、R8がエトキシエチルであ
る構造を有するオキサジノン化合物は、最も好ましい： IUPACの規則に従うと、このオキサジノン（２）の名
称は、2,4−ジフェニル−５−（１−エトキシエトキ
シ）−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサジン−６−オンであ
る。
本発明に従い、下記の構造式を有する、タキソール中
間体化合物、天然タキソール化合物および非天然産生タ
キソール化合物の製造方法が提供される： 〔式中、ＡおよびＢは、独立して、水素、もしくは低級
アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイ
ルオキシ、もしくはアリーロイルオキシであるか、また
は ＡおよびＢは、いつしよになつて、オキソを形成して
おり； ＬおよびＤは、独立して、水素もしくはヒドロキシ、
もしくは低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキ
シ、アルキノイルオキシもしくはアリーロイルオキシで
あり； ＥおよびＦは、独立して、水素もしくは低級アルカノ
イルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキ
シ、もしくはアリーロイルオキシであるか、または、 ＥおよびＦは、いつしよになつて、オキソを形成して
おり； Ｇは、水素もしくはヒドロキシ、もしくは低級アルカ
ノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキ
シ、もしくはアリーロイルオキシであるか、または、 ＧおよびＭは、いつしよになつて、オキソもしくはメ
チレンを形成しており、あるいは ＧおよびＭは、いつしよになつて、オキシラン環を形
成しており、あるいは ＭおよびＦは、いつしよになつて、オキセタン環を形成
しており； Ｊは、水素、ヒドロキシ、もしくは低級アルカノイル
オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシもし
くはアリーロイルオキシであり、あるいは Ｉは、水素、ヒドロキシ、もしくは低級アルカノイル
オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシもし
くはアリーロイルオキシであるか、またはＩおよびＪ
は、いつしよになつて、オキソを形成しており； Ｋは、水素、ヒドロキシ、もしくは低級アルコキシ、
アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイ
ルオキシ、もしくはアリーロイルオキシであり；ならび
に ＰおよびＱは、独立して、水素もしくは低級アルカノ
イルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキ
シ、もしくはアリーロイルオキシであり；または ＰおよびＱは、いつしよになつて、オキソを形成して
おり；ならびに ＳおよびＴは、独立して、水素もしくは低級アルカノ
イルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ
もしくはアリーロイルオキシであり；または ＳおよびＴは、いつしよになつて、オキソを形成して
おり；ならびに ＵおよびＶは、独立して、水素もしくは低級アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、もしくは置換
アリールであり；ならびに Ｗは、アリール、置換アリール、低級アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アルコキシまたはアリーロキシで
ある〕。
単独で、または上記に定義されている種々の置換基を
有する、タキソールのアルキル基は、好ましくは、主鎖
に１〜６個の炭素原子を有し、10個までの炭素原子を含
む低級アルキルである。それらは、直鎖または分枝鎖で
あつてよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、アリール、ヘ
キシル等を含む。
単独で、または上記に定義されている種々の置換基を
有する、タキソールのアルケニル基は、好ましくは、主
鎖に２〜６個の炭素原子を有し、10個までの炭素原子を
含む低級アルケニルである。それらは、直鎖または分枝
鎖であつてよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニ
ル、ブテニル、イソブテニル、アリール、ヘキセニル等
を含む。
単独で、または上記に定義されている種々の置換基を
有するタキソールのアルキニル基は、好ましくは、主鎖
に２〜６個の炭素原子を有し、10個までの炭素原子を含
む低級アルキニルである。それらは、直鎖または分枝鎖
であつてよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソ
ブチニル、アリール、ヘキシニル等を含む。
アルカノイルオキシの例は、アセテート、プロピオネ
ート、ブチレート、バラレート、イソブチレート等を含
む。最も好ましいアルカノイルオキシは、アセテートで
ある。
タキソールのアリール残基は、単独で、または種々の
置換基を伴つて、６〜10個の炭素原子を含み、フエニ
ル、α−ナフチルまたはβ−ナフチル等を包含する。こ
れらの置換基には、アルカンオキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシ
ロキシ、ニトロ、アミノ、アミド等が含まれる。フエニ
ルは、より好ましいアリールである。
本明細書で定義されているものとして、「アリーロイ
ルオキシ」の用語は、芳香族ヘテロ環状部分を包含し、
「アリール」の用語は、ヘテロ原子が環員ではない、芳
香族環を有する化合物のいずれをも包含し、そして「ヘ
テロアリール」の用語は、ヘテロ原子を含有する芳香族
環を有する化合物のいずれをも包含するものとする。
置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｍ、Ｉ、Ｊ、
Ｋ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの好ましい意味
を、下記第１表に示す。
上記一般式に包含される代表的化合物を以下に示す： 本発明の方法に従つて、オキサジノン化合物（１）
を、アルコールおよび活性化剤、好ましくは、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ
−メチルイミダゾール、および４−ジメチルアミノピリ
ジン（DMAP）等の３級アミンの存在下で、β−アミドエ
ステルに変換させる。例えば、オキサジノン化合物
（１）を、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）の存在
下で、タキサン４環核およびC13ヒドロキシル基を有す
る化合物と反応させ、C13にβ−アミドエステル基を有
する物質を生成させる。
最も好ましくは、該アルコールは、GreeneらのJACS11
0、5917（1988）に記述されている方法、または他の経
路により得ることができる７−Ｏ−トリエチルシリルバ
ツカチンIIIである。Greeneらにより報告されているよ
うに、10−デアセチルバツカチンIIIは、下記の反応経
路に従つて７−Ｏ−トリエチルシリルバツカチンIIIに
変換される： 報告されている注意深く最適化された条件下において、
10−デアセチルバツカチンIIIを、20当量の（C2H5）3Si
Clと、50mlのピリジン／ミリモルの10−デアセチルバツ
カチンIIIの存在下で、アルゴン雰囲気下に、23℃に
て、20時間反応させ、７−トリエチルシリル−10−デア
セチルバツカチンIII（31a）を、反応生成物として得
る。精製後の収率は84〜86％である。次いで、この反応
生成物を、31aのミリモルあたり、５当量のCH3COClおよ
び25mlのピリジンを用いて、０℃で、アルゴン雰囲気の
下に、48時間アセチル化させ、７−Ｏ−トリエチルシリ
ルバツカチンIII（31b）を86％の収率で得る。Greeneら
によるJACS110、5917〜5918頁（1988年）。
下記の反応経路に示されているように、この７−Ｏ−
トリエチルシリルバツカチンIII31bを、本発明のオキサ
ジノン化合物と反応させ、Ｃ−７およびＣ−２′のヒド
ロキシル基が、それぞれトリエチルシリルおよびエトキ
シエチル保護基により保護されているタキソール中間体
を生成させることができる。次いで、これらの基を、エ
ステル結合およびタキソール置換基を乱すことがないよ
うな温和な条件の下で、加水分解する。オキサジノン化
合物（２）からのタキソールの合成は、下記のとおりに
行なう： この合成経路は、天然生成物タキソールの合成に関す
るものであるが、天然または非天然の供給源から誘導さ
れ得るオキサジノンまたは４環アルコールのいずれかの
修飾により、本発明に含まれると考えられる他の合成タ
キソールの製造に使用することができる。
別法として、オキサジノン化合物（１）を、活性化剤
および７−Ｏ−トリエチルシリルバツカチンIII以外の
アルコールの存在下に、β−アミドエステルに変換し、
タキソール中間体を生成させることもできる。次いでタ
キソール合成は、該タキソール中間体を用いて適当な反
応経路に従つて、進めることもできる。
単独で、または上記に定義されている種々の置換基を
有する、オキサジノンのアルキル基は、好ましくは、主
鎖に１〜６個の炭素原子を有し、15個までの炭素原子を
含む低級アルキルである。それらは、直鎖または分枝鎖
であつてよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、アリール、ヘ
キシル等を包含する。
単独で、または上記に定義されている種々の置換基を
有する、オキサジノンのアルケニル基は、好ましくは、
主鎖に２〜６個の炭素原子を有し、15個までの炭素原子
を含む低級アルケニルである。それらは、直鎖または分
枝鎖であつてよく、エテニル、プロペニル、イソプロペ
ニル、ブテニル、イソブテニル、アリール、ヘキセニル
等を包含する。
単独で、または上記に定義されている種々の置換基を
有する、オキサジノンのアルキニル基は、好ましくは、
主鎖に２〜６個の炭素原子を有し、15個までの炭素原子
を含む低級アルキニルである。それらは、直鎖または分
枝鎖であつてよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、
イソブチニル、アリール、ヘキシニル等を包含する。
オキサジノンのアルカノイルオキシの例は、アセテー
ト、プロピオネート、ブチレート、バラレート、イソブ
チレート等を含む。最も好ましいアルカノイルオキシの
例は、アセテートである。
単独で、または種々の置換基を有する、上記オキサジ
ノンのアリール部分は、６〜15個の炭素原子を含み、フ
エニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチル等を包含す
る。これらの置換基は、アルカンオキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、
アシロキシ、ニトロ、アミノ、アミド等を包含する。フ
エニルは、より好ましいアリールである。
前記したように、オキサジノン（１）のR2およびR
5は、−OR8であることができ、この場合に、R8はアルキ
ル、アシル、ケタール、エトキシエチル（「EE」）、2,
2,2−トリクロロエトキシメチル、またはその他のヒド
ロキシル保護基、たとえばアセタール類およびエーテル
類、すなわちメトキシメチル（「MOM」）、ベンジルオ
キシメチル；エステル類、たとえばアセテートなど；カ
ルボネート類、たとえばメチルカルボネートなどである
ことができる。これらのヒドロキシル基のための種々の
保護基、およびそれらの合成は、T.W.Greeneによる“Pr
otective Groups in Organic Synthesis"、John Wiley
and Sone、1981に見出すことができる。選択されるヒド
ロキシル保護基は、タキソール中間体のエステル結合ま
たは他の置換基を乱すことがないような充分な温和な条
件下で、容易に除去されなければならない。しかしなが
ら、R8は、好ましくはエトキシエチルまたは2,2,2−ト
リクロロエトキシメチルであり、最も好ましくはエトキ
シエチルである。
オキサジノン置換基、R1、R2、R3、R5、R6、R7および
R8の好ましい意味を下記にまとめて示す： R1＝OR7 R1＝Ar R1＝ｐ−MeOPh R1＝アルキル R1＝アルケニル R1＝アルキニル R1＝Ｈ R2＝OR8 R3＝Ph R3＝Ar R3＝ｐ−MeOPh R3＝アルキル R3＝アルケニル R3＝アルキニル R3＝Ｈ R5＝Ｈ R6＝Ｈ R7＝アルキル R7＝アルケニル R7＝アルキニル R7＝アリール R7＝ヘテロアリール R8＝EE R8＝アルキル R8＝OCOR R8＝MOM R8＝Cl3CCH2OCH2 上記オキサジノン（１）は、数個の不斉炭素を有する
ので、不斉炭素原子を有する本発明の化合物が、ジアス
テレオマー形、ラセミ体形、または光学活性形で存在す
ることができることは、当業者に理解されることであ
る。これらの形態はいずれも、本発明の範囲内に包含さ
れる。さらに詳細に言えば、本発明は、エナンチオマ
ー、ジアステレオマー、ラセミ体混合物および他のその
混合物を包含する。
本発明のオキサジノン（１）は、容易に入手できる物
質から、下記の反応経路に従い、製造することができ
る： 別法として、カルボン酸化合物33は、Greeneらにより
JACS110、5917頁（1988年）に記載の方法に従い製造す
ることもできる。β−ラクタム化合物32は、下記の反応
経路に例示されているように、容易に入手できる物質か
ら製造することができる。この反応経路において、R1お
よびR3は、フエニルであり、R5およびR6は、水素であ
り、そしてR2−OR8であり、R8はエトキシエチルであ
る： 試薬類：（ａ）トリエチルアミン、CH2Cl2、25℃、18時
間；（ｂ）４当量の第二セリウムアンモニウム硝酸塩
（ceric ammoniumnitrate）、CH3CN、−10℃、10分間；
（ｃ）KOH、THF、H2O、０℃、30分間；（ｄ）エチルビ
ニルエーテル、THF、トルエンスルホン酸（cat.）、０
℃、1.5時間；（ｅ）CH3Li、エーテル、−78℃、10分
間；ベンゾイルクロライド、−78℃、１時間。
出発物質は、容易に入手することができる。α−アシ
ルオキシアセチルクロライドは、グリコール酸から製造
され、このα−アシルオキシアセチルクロライドを、三
級アミンの存在の下に、アルデヒド化合物およびｐ−メ
トキシアニリンから生成されるイミン化合物と閉環縮合
させ、１−ｐ−メトキシフエニル−３−アシルオキシ−
４−アリールアゼチジン−２−オン化合物を得る。
このｐ−メトキシフエニル基は、第二セリウムアンモ
ニウム硝酸塩を用いる酸化により、容易に分離すること
ができ、そしてまた、このアシルオキシ基は、この分野
の経験者にとつて周知の標準的条件の下に、加水分解さ
せ、３−ヒドロキシ−４−アリールアゼチジン−２−オ
ン化合物を得ることができる。
３−ヒドロキシル基は、１−エトキシエチル基等の種
々の標準的な保護基を用いて保護することができる。好
ましくは、ラセミ体の３−ヒドロキシ−４−アリールア
ゼチジン−２−オンは、保護に先立ち、対応する２−メ
トキシ−２−（トリフルオロメチル）フエニル酢酸エス
テルの再結晶により、純粋なエナンチオマーに分割し、
右旋性のエナンチオマーだけを、タキソールの製造に使
用する。いかなる場合にも、３−（１−エトキシエトキ
シ）−４−フエニルアゼチジン−２−オンは、塩基、好
ましくはｎ−ブチルリチウムおよびアロイルクロライド
を用い、−78℃以下で処理することにより、β−ラクタ
ム32に変換することができる。
以下の例は、本発明を説明するものである。
例 １ シス−2,4−ジフエニル−５−（１−エトキシエトキ
シ）−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサジン−６−オン
（２）の製造 シス−１−ｐ−メトキシフエニル−３−アセトキシ−４
−フエニルアゼチジン−２−オン ベンズアルデヒドおよびｐ−メトキシアニリンから誘
導されるイミン962mg（4.56ミリモル）およびトリエチ
ルアミン0.85ml（6.07ミリモル）のCH2Cl215ml中の溶液
に、−20℃で、CH2Cl215ml中のα−アセトキシアセチル
クロライド413mg（3.04ミリモル）の溶液を滴下して加
える。この反応混合物を、18時間の間に、25℃まで温め
る。この反応混合物を次いで、CH2Cl2100mlで稀釈し、
この溶液を、10％HCl水溶液30mlで抽出する。有機相
を、水30mlおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液30mlで洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、固
形生成物を得る。この固形生成を、ヘキサン50mlとすり
まぜ、混合物を濾過する。残留する固形物を酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶させ、シス−１−ｐ−メトキシフ
エニル−３−アセトキシ−４−フエニルアゼチジン−２
−オン645mg（68％）を白色結晶として得る、融点:163
℃。
シス−３−アセトキシ−４−フエニルアゼチジン−２−
オン アセトニトリル700ml中のシス−１−ｐ−メトキシフ
エニル−３−アセトキシ−４−フエニルアゼチジン−２
−オン20.2gの溶液に、−10℃において、水450ml中の第
二セリウムアンモニウム硝酸塩の溶液を１時間にわたつ
て、ゆつくり加える。この混合物を、−10℃で30分間撹
拌し、次いでエーテル500mlで稀釈する。水性相を各回1
00mlのエーテルで２回抽出し、有機層を集め、各回100m
lの水で２回、各回100mlの飽和重亜硫酸ナトリウム水溶
液で２回、および各回100mlの飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で２回、洗浄し、次いで濃縮し、固形物18.5gを得
る。この固形物をアセトン／ヘキサンから再結晶させ、
シス−３−アセトキシ−４−フエニルアゼチジン−２−
オン12.3g（92％）を白色結晶として得る。融点:152〜1
54℃。
シス−３−ヒドロキシ−４−フエニルアゼチジン−２−
オン THF200mlと1M水酸化カリウム水溶液280mlとの混合物
に、０℃で、THF265ml中のシス−３−アセトキシ−４−
フエニルアゼチジン−２−オン4.59g（22.4ミリモル）
の溶液を滴下ロートから、40分間にわたつて加える。こ
の溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで水100mlおよび飽
和重炭酸ナトリウム100mlを加える。この混合物を、各
回200mlの酢酸エチルで４回抽出し、有機層を集め、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、ラセミ体形
のシス−３−ヒドロキシ−４−フエニルアゼチジン−２
−オン3.54g（97％）を白色結晶として得る、融点:147
〜149℃。この生成物を、その２−メトキシ−２−（ト
リフルオロメチル）フエニル酢酸エステルのヘキサン／
アセトンからの再結晶および引き続く、加水分解によつ
て、そのエナンチオマーに分割する、▲〔α〕25 Hg▼:1
77゜。
シス−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フエニルア
ゼチジン−２−オン THF15ml中のシス−３−ヒドロキシ−４−フエニルア
ゼチジン−２−オン3.41g（20.9ミリモル）の溶液に、
０℃で、エチルビニルエーテル5mlおよびメタンスルホ
ン酸20mg（0.2ミリモル）を加える。この混合物を、０
℃で20分間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液
20mlで稀釈し、次いで各回40mlの酢酸エチルで３回抽出
する。酢酸エチル層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、次いで濃縮し、シス−３−（１−エトキシエトキ
シ）−４−フエニルアゼチジン−２−オン4.87g（99
％）を無色油状物として得る。
シス−１−ベンゾイル−３−（１−エトキシエトキシ）
−４−フエニルアゼチジン−２−オン THF40ml中のシス−３−（１−エトキシエトキシ）−
４−フエニルアゼチジン−２−オン2.35g（10ミリモ
ル）の溶液に、−78℃で、ｎ−ブチルリチウムの1.65M
ヘキサン溶液6.1ml（10.07ミリモル）を加える。この混
合物を、−78℃で10分間撹拌し、次いでTHF10ml中の塩
化ベンゾイル1.42g（10.1ミリモル）の溶液を加える。
この混合物を、−78℃で１時間撹拌し、次いで飽和重炭
酸ナトリウム水溶液70mlで稀釈し、次いで各回50mlの酢
酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出液を集め、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、油状物3.45
gを得る。この油状物をシリカゲル上でクロマトグラフ
イ処理し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、シス−１−
ベンゾイル−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フエ
ニルアゼチジン−２−オン3.22g（95％）を無色油状物
として得る。
2R,3S−Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−（１−エトキシエチル）
−３−フエニルイソセリン THF20ml中のシス−１−ベンゾイル−３−（１−エト
キシエトキシ）−４−フエニルアゼチジン−２−オン46
0mg（1.36ミリモル）の溶液に、０℃で、水酸化カリウ
ムの1M水溶液13.5ml（13.5ミリモル）を加える。この混
合物を０℃で10分間撹拌し、次いでTHFを蒸発させる。
この混合物を1N HCl水溶液12mlとクロロホルム30mlとに
分配する。この水性層を各回30mlのクロロホルムでさら
に２回、抽出する。クロロホルム抽出液を集め、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、2R,3S−Ｎ−ベ
ンゾイル−Ｏ−（１−エトキシエチル）−３−フエニル
イソセリン（式33において、R1およびR3がフエニルであ
り、そしてR2がエトキシエチルである化合物）416mg（8
6％）を得る。
シス−2,4−ジフエニル−５−（１−エトキシエトキ
シ）−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサジン−６−オン
（２） THF20ml中の2R,3S−Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−（１−エト
キシエチル）−３−フエニルイソセリン416mg（1.16ミ
リモル）の溶液に、固形カリウムtert−ブトキシド261m
g（2.33ミリモル）を加え、混合物を25℃で30分間撹拌
する。THF3.2ml中のメタンスルホニルクロライド134mg
（1.16ミリモル）の溶液を加え、この混合物を25℃で1.
5時間撹拌する。この混合物を、酢酸エチルおよびヘキ
サン80mlで稀釈し、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液20mlおよびブライン100mlで抽出する。有機相を、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、シス−2,
4−ジフエニル−５−（１−エトキシエトキシ）−4,5−
ジヒドロ−1,3−オキサジン−６−オン（２）256mg（65
％）を無色油状物として得る、▲〔α〕25 Hg▼：−22゜
（CHCl3、Ｃ＝1.55）。
例 ２ タキソールの製造 小型反応容器に、（−）−シス−2,4−ジフエニル−
５−（１−エトキシエトキシ）−4,5−ジヒドロ−1,3−
オキサジン−６−オン（２）77mg（0.218ミリモル）、
７−Ｏ−トリエチルシリルバツカチンIII40mg（0.057ミ
リモル）、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）6.9mg
（0.057ミリモル）およびピリジン0.029mlを装入する。
この混合物を25℃で12時間撹拌し、次いで酢酸エチル10
0mlで稀釈する。この酢酸エチル溶液を、10％硫酸銅水
溶液20mlで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次い
で濃縮する。残留物をシリカゲルのプラグに通し、酢酸
エチル／ヘキサンで溶出して濾過する。溶出剤として酢
酸エチル／ヘキサンを用いて、シリカゲル上でフラツシ
ユクロマトグラフイ処理し、引き続いて、酢酸エチル／
ヘキサンから再結晶させ、２′−Ｏ−（１−エトキシエ
チル）−７−Ｏ−トリエチルシリルタキソール46mg（77
％）を、ジアステレオマーの約2:1混合物として、およ
び７−Ｏ−トリエチルシリルバツカチンIII9.3mg（23
％）を得る。消費された７−Ｏ−トリエチルシリルバツ
カチンIIIにもとづく収率は定量的であつた。
２′−Ｏ−（１−エトキシエチル）−７−Ｏ−トリエ
チルシリルタキソールの試料5mgをエタノール2ml中に溶
解し、次いで0.5％HCl水溶液0.5mlを加える。この混合
物を、０℃で30時間撹拌し、次いで酢酸エチル50mlで稀
釈する。この溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液20ml
で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮す
る。この残留物をシリカゲル上で、溶出剤として、酢酸
エチル／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフイに
より精製し、タキソール3.8mg（約90％）を得る。この
生成物は、全ての点で、真正試料と同一であつた。
例 ３ Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルタキ
ソールの製造 ２−tert−ブトキシ−４−フエニル−５−（１−エトキ
シエトキシ）−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサジン−６−
オン THF20ml中のＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−
（１−エトキシエチル）−３−フエニルイソセリン
（３）409mg（1.16ミリモル）の溶液に、固形カリウムt
ert−ブトキシド261mg（2.33ミリモル）を加え、混合物
を25℃で30分間撹拌する。THF3.2ml中のメタンスルホニ
ルクロライド134mg（1.06ミリモル）の溶液を加え、混
合物を25℃で1.5時間撹拌する。この混合物を酢酸エチ
ルおよびヘキサン80mlで稀釈し、この溶液を次いで、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液20mlおよびブライン10mlで抽
出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで
濃縮し、２−tert−ブトキシ−４−フエニル−５−（１
−エトキシエトキシ）−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサジ
ン−６−オン235mg（70％）を、無色油状物として得
る。
Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルタキ
ソール 小型反応容器に、２−tert−ブトキシ−４−フエニル
−５−（１−エトキシエトキシ）−4,5−ジヒドロ−1,3
−オキサジン−６−オン73mg（0.218ミリモル）、７−
Ｏ−トリエチルシリルバツカチンIII40mg（0.057ミリモ
ル）、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）6.9mg（0.0
57ミリモル）およびピリジン0.029mlを装入する。この
混合物を、25℃で12時間撹拌し、次いで酢酸エチル100m
lで稀釈する。この酢酸エチル溶液を、10％硫酸銅水溶
液20mlで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで
濃縮する。残留物をシリカゲルのプラグに通し、酢酸エ
チルで溶出して、濾過する。シリカゲル上で、溶出剤と
して酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラツシユクロマ
トグラフイ、引き続く、酢酸エチル／ヘキサンからの再
結晶の後に、Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル−２′−（１−エトキシエトキシ）−７−Ｏ−
トリエチルシリルタキソール44mg（73％）がジアステレ
オマーの約1:1混合物として、およびまた、７−Ｏ−ト
リエチルシリルバツカチンIII9.3mg（23％）が、得られ
る。
Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
２′−（１−エトキシエトキシ）−７−Ｏ−トリエチル
シリルタキソールの試料5mgをエタノール2ml中に溶解
し、次いで0.5％HCl水溶液0.5mlを加える。この混合物
を０℃で30時間撹拌し、次いで酢酸エチル50mlで稀釈す
る。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mlで抽出
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮する。残
留物をシリカゲル上で、溶出剤として、酢酸エチル／ヘ
キサンを用いるカラムクロマトグラフイによつて精製
し、Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル
タキソール3.8mg（約90％）を得る。
例 ４ Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
２′−（１−エトキシエチル）−３′−フエニルタキソ
ールの製造 ２−tert−ブトキシ−4,4−ジフエニル−５−（１−エ
トキシエトキシ）−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサジン−
６−オン THF20ml中のＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−
（１−エトキシエチル）−3,3−ジフエニルイソセリン
（３）497mg（1.16ミリモル）の溶液に、固形カリウムt
ert−ブトキシド261mg（2.33ミリモル）を加え、混合物
を25℃で30分間撹拌する。THF3.2ml中のメタンスルホニ
ルクロライド134mg（1.16ミリモル）の溶液を加え、混
合物を25℃で1.5時間撹拌する。この混合物を、酢酸エ
チルおよびヘキサン80mlで稀釈し、この溶液を次いで、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mlおよびブライン10mlで
抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次い
で濃縮し、２−tert−ブトキシ−4,4−ジフエニル−５
−（１−エトキシエトキシ）−4,5−ジヒドロ−1,3−オ
キサジン−６−オン243mg（59％）を無色油状物として
得る。
Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
３′−フエニルタキソール 小型反応容器に、２−tert−ブトキシ−4,4−ジフエ
ニル−５−（１−エトキシエトキシ）−4,5−ジヒドロ
−1,3−オキサジン−６−オン90mg（0.218ミリモル）、
７−Ｏ−トリエチルシリルバツカチンIII40mg（0.057ミ
リモル）、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）6.9mg
（0.057ミリモル）およびピリジン0.029mlを装入する。
この混合物を25℃で12時間撹拌し、次いで酢酸エチル10
0mlで稀釈する。この酢酸エチル溶液を、10％硫酸銅水
溶液20mlで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次い
で濃縮する。残留物をシリカゲルのプラグに通し、酢酸
エチルで溶出して、濾過する。シリカゲル上の、溶出剤
として、酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラツシユク
ロマトグラフイ、引き続く、酢酸エチル／ヘキサンから
の再結晶の後に、Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−２′−（１−エトキシエチル）−３′−
フエニル−７−Ｏ−トリエチルシリルタキソール44mg
（66％）が、ジアステレオマーの約3:1混合物として得
られる。
Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
２′−（１−エトキシエチル）−３′−フェニル−７−
Ｏ−トリエチルシリルタキソールの試料5mgをエタノー
ル2mlに溶解し、次いで0.5％HCl水溶液0.5mlを加える。
この混合物を０℃で30時間撹拌し、次いで酢酸エチル50
mlで稀釈する。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
20mlで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃
縮する。残留物を、シリカゲル上で、溶出剤として酢酸
エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフイによ
つて精製し、Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル−３′−フエニルタキソール4.0mg（約90％）
を得る。
例 ５ 2,4−ジフエニル−５−（１−エトキシエトキシ）−５
−メチル−−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサジン−６−オ
ンの製造 THF20ml中のＮ−ベンゾイル−Ｏ−（１−エトキシエ
チル）−２−メチル−３−フエニルイソセリン430mg
（1.16ミリモル）の溶液に、固形カリウムtert−ブトキ
シド261mg（2.33ミリモル）を加え、混合物を25℃で30
分間撹拌する。THF3.2ml中のメタンスルホニルクロライ
ド134mg（1.16ミリモル）の溶液を加え、混合物を25℃
で1.5時間撹拌する。この混合物を酢酸エチルおよびヘ
キサン80mlで稀釈し、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液20mlおよびブライン10mlで抽出する。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、2,4−ジフ
エニル−５−（１−エトキシエトキシ）−５−メチル−
4,5−ジヒドロ−1,3−オキサジン−６−オン270mg（76
％）を無色油状物として得る。
例 ６ ３′−メチルタキソール 小型反応容器に、2,4−ジフエニル−５−（１−エト
キシエトキシ）−５−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−オ
キサジン−６−オン77mg（0.218ミリモル）、７−Ｏ−
トリエチルシリルバツカチンIII40mg（0.057ミリモ
ル）、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）6.9mg（0.0
57ミリモル）、およびピリジン0.029mlを装入する。こ
の混合物を25℃で12時間撹拌し、次いで酢酸エチル100m
lで稀釈する。この酢酸エチル溶液を、10％硫酸銅水溶
液20mlで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで
濃縮する。この残留物を、シリカゲルのプラグに通し、
酢酸エチルで溶出して、濾過する。シリカゲル上の、溶
出剤として、酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラツシユ
クロマトグラフイ、引き続く、酢酸エチル／ヘキサンか
らの再結晶の後に、２′−（１−エトキシエチル）−
３′−メチル−７−Ｏ−トリエチルシリルタキソール32
mg（53％）が、ジアステレオマーの約1:1混合物として
得られる。
２′−（１−エトキシエチル）−３′−メチル−７−
Ｏ−トリエチルシリルタキソールの試料5mgをエタノー
ル2ml中に溶解し、0.5％HCl水溶液0.5mlを加える。この
混合物を０℃で30時間撹拌し、次いで酢酸エチル50mlで
稀釈する。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液20ml
で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮す
る。この残留物を、シリカゲル上の、溶出剤として酢酸
エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフイによ
り精製し、３′−メチルタキソール3.9mg（約90％）を
得る。
上記から、本発明の数種の目的が達成されることが判
る。
本発明の範囲から逸脱することなく、上記の組成およ
び処理において、種々の変更をなすことができ、上記記
載に含まれている、全ての事柄は説明するためのもので
あつて、制限する意味を有するものではないものと解釈
されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、ＡおよびＢは、独立して、水素であるか、ある
    いは低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、ア
    ルキノイルオキシまたはアリーロイルオキシであり、あ
    るいは ＡおよびＢは、一緒になって、オキソを形成しており、 ＬおよびＤは、独立して、水素またはヒドロキシである
    か、あるいは低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオ
    キシ、アルキノイルオキシまたはアリーロイルオキシで
    あり、 ＥおよびＦは、独立して、水素であるか、あるいは低級
    アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイ
    ルオキシまたはアリーロイルオキシであり、あるいは ＥおよびＦは、一緒になって、オキソを形成しており、 Ｇは、水素またはヒドロキシであるか、あるいは低級ア
    ルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイル
    オキシ、またはアリーロイルオキシであり、あるいは ＧおよびＭは、一緒になって、オキソまたはメチレンを
    形成しており、あるいは ＧおよびＭは、一緒になって、オキシランを形成してお
    り、あるいは ＭおよびＦは、一緒になって、オキセタンを形成してお
    り、 Ｊは、水素またはヒドロキシであるか、あるいは低級ア
    ルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイル
    オキシまたはアリーロイルオキシであり、 Ｉは、水素またはヒドロキシであるか、あるいは低級ア
    ルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイル
    オキシまたはアリーロイルオキシであり、あるいは ＩおよびＪは、一緒になって、オキソを形成しており、
    そして Ｋは、水素またはヒドロキシであるか、あるいは低級ア
    ルコキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、
    アルキノイルオキシまたはアリーロイルオキシであり、
    そして ＰおよびＱは、独立して、水素であるか、あるいは低級
    アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイ
    ルオキシまたはアリーロイルオキシであり、あるいは ＰおよびＱは、一緒になって、オキソを形成しており、 Ｓはヒドロキシであり、 Ｔは水素であり、 ＵおよびＶは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリー
    ルまたは置換アリールであり、そして Ｗは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールアルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アルキロキシ、アルケニ
    ルオキシ、アルキニルオキシ、アリーロキシまたはヘト
    ロアリーロキシである〕 を有するタキソール化合物の製造方法であって、 式 （式中、R1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
    ル、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは−OR7で
    あり、そしてR7はアルキル、アルケニル、アルキニル、
    アリールまたはヘテロアリールであり； R5は水素であり、R2は−OR8であり、そしてR8はヒドロ
    キシル保護基であり；そして R3およびR6は、独立して、水素、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、アリール、置換アリールおよびヘテロ
    アリールから選ばれる） で示されるオキサジノン化合物を、 式 （式中、A,B,E,F,G,I,J,K,およびＭは上記定義の通りで
    あり、そしてX1およびX2は独立してヒドロキシル保護基
    である）で示されるアルコール化合物と接触させ、この
    アルコール化合物とオキサジノン化合物との接触を、こ
    のオキサジノン化合物をアルコール化合物と反応させ
    て、タキソールの合成における中間体化合物として使用
    するのに適するβ−アミドエステルを生成させるのに充
    分の量の活性化剤の存在の下に行ない、次いでこの中間
    体化合物をタキソールに変換することよりなる、製造方
    法。
  2. 【請求項２】活性化剤が、三級アミンである、請求項１
    に記載の方法。
  3. 【請求項３】活性化剤が、トリエチルアミン、ジイソプ
    ロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾー
    ルまたは４−ジメチルアミノピリジンである、請求項１
    に記載の方法。
  4. 【請求項４】アルコール化合物が、式 （式中、R4は、ヒドロキシル保護基であり、Phはフエニ
    ルであり、そしてAcはアセチルである）を有する請求項
    １に記載の方法。
  5. 【請求項５】R1およびR3がフエニルであり、そしてR6が
    水素である、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】活性化剤が、トリエチルアミン、ジイソプ
    ロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾー
    ルまたは４−ジメチルアミノピリジンである、請求項５
    に記載の方法。
  7. 【請求項７】アリールが、C6-15アリールであり、アル
    キルが、C1-15アルキルであり、アルケニルがC2-15アル
    ケニルであり、そしてアルキルがC2-15アルキニルであ
    る、請求項１に記載の方法。
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