FI104487B - Menetelmä taksolin valmistamiseksi oksatsinonin avulla - Google Patents
Menetelmä taksolin valmistamiseksi oksatsinonin avulla Download PDFInfo
- Publication number
- FI104487B FI104487B FI905609A FI905609A FI104487B FI 104487 B FI104487 B FI 104487B FI 905609 A FI905609 A FI 905609A FI 905609 A FI905609 A FI 905609A FI 104487 B FI104487 B FI 104487B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- aryl
- oxazinone
- taxol
- alkyl
- alcohol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
- C07C2603/84—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing rings with more than eight members
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
104487
Menetelmä taksolin valmistamiseksi oksatsinonin avulla
Keksintö koskee uutta oksatsinonia, menetelmää sen valmistamiseksi ja menetelmää taksolin valmistamiseksi 5 tällaisen oksatsinonin avulla.
Taksaaniryhmän terpeenit, johon taksoli kuuluu, on herättänyt sekä biologista että kemiallista mielenkiintoa. Taksoli on lupaava kemoterapeuttinen syöpälääke, jolla on laajavaikutteiset antileukeemiset ja kasvaintenvastaiset 10 ominaisuudet, ja sillä on kaava 0 A c 18 ΐ
CcHtrCONH 0 \ \ 0 χ IJ •h=?r^/VH 0H 3 OH I * Ξ 0Ac\ ^-0 = 20 ÖCOCgHg 20 Johtuen tästä lupaavasta aktiivisuudesta taksolia tutkitaan kliinisesti tällä hetkellä sekä Ranskassa että Yhdysvalloissa.
Taksolia näihin kliinisiin kokeisiin saadaan tällä hetkellä useiden marjakuusilajien kaarnasta. Näiden hi- • m 25 taasti kasvavien ikivihreiden puiden kaarnasta löytyy kui tenkin vain pieniä määriä taksolia, ja tämä on ollut syynä huoleen siitä, ettei rajoitettu saanti vastaisi kysyntää. Johtuen tästä kemistit ovat viime vuosina yrittäneet löytää käyttökelpoisen synteesimenetelmän taksolien valmista-30 miseksi. Toistaiseksi tulokset eivät ole olleet täysin * tyydyttävät.
Eräässä ehdotetussa menetelmässä tetrasyklinen tak-saaniydin syntetisoidaan lähtien kaupallisista yhdisteistä. Holton et. ai. ovat raportoineet taksolin Sukulaisai-35 neen taksusiinin synteesin, JACS 110, 6558 (1988). Tässä 2 104487 yrityksessä saavutetussa edistyksestä huolimatta on todennäköistä, että taksolin varsinainen kokonaissynteesi tulee olemaan monivaiheinen, pitkä ja kallis menetelmä.
Vaihtoehtoisen lähestymistavan taksolin valmistami-5 seksi ovat kuvanneet Greene et ai. JACS 110. 5917 (1988), ja se perustuu seuraavan kaavan mukaisen 10-deasetyylibak-katiini III:n käyttöön OH o 10 oh HOnnn/ Vf "°JH iri
Ph_^ Ac o" *—O O
15 10-deasetyylibakkatiini III on helpommin saatavissa kuin taksoli, koska sitä on Taxus baccatan lehdissä. Greene et ai.'n menetelmän mukaan 10-deasetyylibakkatiini III muutetaan taksoliksi liittämällä C-16-asetyyliryhmä ja C-13-20 β-amidoesterisivuryhmä esteröimällä C-13-alkoholi β-ami- dokarboksyylihappoyksiköllä. Vaikka tämä menetelmä vaatii suhteellisen vähän vaiheita, β-amidokarboksyylihappoyksi-kön synteesi on monivaihemenetelmä, joka etenee huonolla saannolla, ja kytkentäreaktio on hankala ja etenee myös : 25 huonolla saannolla. Tämä kytkentäreaktio on kuitenkin avainvaihe kaikissa kysymykseen tulevissa taksolin tai biologisesti aktiivisten taksolijohdannaisten synteeseissä, koska Wani et ai. JACS 93., 2325 (1971) ovat osoitta neet, että β-amidoesterisivuketjun läsnäolo C-13-asemassa 30 on välttämätön kasvainten vastaiselle aktiviteetille.
Suurimpia vaikeuksia taksolin ja muiden potentiaalisten kasvainten vastaisten yhdisteiden synteesissä on se, että puuttuu helposti saatavissa oleva ryhmä, jonka voitaisiin helposti liittää C-13-happeen β-amidoesterisi-35 vuketjun aikaansaamiseksi. Tällaisen yksikön kehittäminen 3 104487 ja menetelmä sen liittämiseksi korkealla saannolla helpottaisi sekä taksolin että samantyyppisten kasvaimen vastaisten yhdisteiden, joilla on modifioituja ydinsubsti-tuentteja tai modifioitu C-13-sivuketju, syntetisoimista.
5 Tämä tarve on nyt toteutettu: on keksitty uusi, helposti saatavissa oleva sivuketjuprekursori ja tehokas menetelmä sen liittämiseksi C-13-happeen.
Nyt esillä oleva keksintö koskee mm. taksolien synteesissä käyttökelpoista sivuketjuprekursoria ja menetel-10 mää sivuketjuprekursorin liittämiseksi taksolivälituotteen saamiseksi suhteellisen korkealla saannolla.
Keksintö koskee sivuket juprekursoria eli oksatsino-nia, jolla on kaava R'Y°r: ΝχΗ2
Re R'3 20 jossa Rx on aryyli, heteroaryyli, alkyyli, alkenyyli, al-kynyyli tai ryhmä -OR7, jossa R7 on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli tai heteroaryyli; R2 ja Rs ovat itsenäisesti vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli, hetero-’ 25 aryyli tai ryhmä -0R„, jossa Re on alkyyli, alkenyyli, al kynyyli, aryyli, heteroaryyli tai hydroksyylin suojaryhmä; ja R3 ja R6 ovat itsenäisesti vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli tai heteroaryyli.
Keksintö koskee myös menetelmää taksolivälituotteen 30 valmistamiseksi saattamalla alkoholi reagoimaan oksatsino-nin kanssa siten, että läsnä on riittävä määrä aktivoivaa ainetta, jotta muodostuisi β-amidoesteriryhmä, joka on käyttökelpoinen taksolin synteesissä.
Keksintö koskee myös menetelmää taksolin valmista-35 miseksi saattamalla alkoholi reagoimaan kaavan 1 mukaisen 4 104487 oksatsinonin kanssa siten, että läsnä on riittävä määrä aktivoivaa ainetta, jotta muodostuisi β-amidoesteritakso-livälituote. Välituote on käyttökelpoinen taksolin synteesissä .
5 Keksinnön muut kohteet ja ominaisuudet ovat osit tain itsestään selvät ja osittain niistä mainitaan erikseen.
Keksintö koskee kaavan 1 mukaista oksatsinonia ja sen johdannaisia 10 vx 15 R6 Ra jossa Rx on aryyli, heteroaryyli, alkyyli, alkenyyli, al-kynyyli tai ryhmä -OR7, jossa R7 on alkyyli, alkenyyli, 20 alkynyyli, aryyli tai heteroaryyli; R2 ja R5 ovat itsenäisesti vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli, heteroaryyli tai ryhmä -OR8, jossa Re on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli, heteroaryyli tai hydroksyylin suojaryhmä; ja R3 ja R6 ovat itsenäisesti vety, alkyyli, alkenyyli, al-·/ 25 kynyyli, aryyli tai heteroaryyli.
Kaavan 1 mukainen oksatsinoni on edullisesti tyyppiä H Tr so n'>t<r2 <1A) ^6 ^3 jossa Rlf R3 ja R8 on määritelty yllä. Edullisimmin R„ on 35 etoksietyyli tai 2,2,2-trikloorietoksimetyyli. Siten edullisimmalla oksatsinonilla, jossa R3 ja R3 tarkoittavat β 104487 fenyyliä, R5 tarkoittaa vetyä ja R2 tarkoittaa ryhmää -OR8/ jolloin R8 tarkoittaa etoksietyyliä, on kaava (2)
Ph 10 IUPAC-sääntöjen mukaan kaavan 2 mukaisen oksatsinonin nimi on 2,4-difenyyli-5-(1-etoksietoksi)-4,5-dihydro-l,3-oksat-sin-6-oni.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää seuraavan kaavan mukaisten taksolivälituotteiden, luonnollisten tak-15 solien ja ei luonnossa esiintyvien taksolien valmistamiseksi ÄljiJÄ ” ; λ UX) <>>
kA
1 J Λ * jossa V 25 A ja B ovat itsenäisesti vety tai alempi alkanoyy- lioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; tai A ja B ovat yhdessä okso; L ja D ovat itsenäisesti vety tai hydroksi tai 30 alempi alkanoyylioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; E ja F ovat itsenäisesti vety tai alempi alkanoyylioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; tai 35 E ja F ovat yhdessä okso; * 104487 G on vety, hydroksi tai alempi alkanoyylioksi, al-kenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; tai G ja M ovat yhdessä okso tai metyleeni; tai G ja M ovat yhdessä oksiraani; tai 5 M ja F ovat yhdessä oksetaani; J on vety, hydroksi tai alempi alkanoyylioksi, al-kenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; tai I on vety, hydroksi tai alempi alkanoyylioksi, al-kenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; tai 10 I ja J ovat yhdessä okso; ja K on vety, hydroksi tai alempi alkoksi, alkanoyylioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; ja P ja Q ovat itsenäisesti vety tai alempi alkanoyy-15 lioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; tai P ja Q ovat yhdessä okso; ja S ja T ovat itsenäisesti vety tai alempi alkanoyylioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; 20 tai S ja T ovat yhdessä okso; ja U ja V ovat itsenäisesti vety, hydroksi alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, aryyli, heteroaryyli tai substi-tuoitu ayyli; ja : 25 W on aryyli, substituoitu aryyli, alempi alkyyli, alkenyyli tai alkynyyli.
Taksolin alkyyliryhmät, joko sellaisinaan tai varustettuina erilaisilla yllä mainituilla substituenteilla, ovat edullisesti alempia alkyyliryhmiä, joiden pääketjuis-30 sa on yhdestä kuuteen hiiliatomia, kuitenkin korkeintaan kymmenen. Ne voivat olla suoria tai haaroittuneita, ja niitä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyy-li, isobutyyli, tert-butyyli, heksyyli jne.
Taksolin alkenyyliryhmät, joko sellaisinaan tai va-35 rustettuina erilaisilla yllä mainituilla substituenteilla, ovat edullisesti alempia alkenyyliryhmiä, joiden pääket- 7 104487 juissa on kahdesta kuuteen hiiliatomia, kuitenkin korkeintaan kymmenen. Ne voivat olla suoria tai haaroittuneita, ja niitä ovat etenyyli, propenyyli, isopropenyyli, bu-tenyyli, isobutenyyli, heksenyyli jne.
5 Taksolin alkynyyliryhmät, joko sellaisinaan tai va rustettuina erilaisilla yllä mainituilla substituenteilla, ovat edullisesti alempia alkynyyliryhmiä, joiden pääket-juissa on kahdesta kuuteen hiiliatomia, kuitenkin korkeintaan kymmenen. Ne voivat olla suoria tai haaroittuneita, 10 ja niitä ovat etynyyli, propynyyli, butynyyli, isobutynyy-li, heksynyyli jne.
Alkanoyylioksiryhmänä voi olla esim. asetaatti, propionaatti, butyraatti, valeraatti, isobutyraatti jne. Edullisemmin alkanoyylioksiryhmänä on asetaatti.
15 Taksolin aryyliryhmät, joko sellaisinaan tai varus tettuina erilaisilla substituenteilla, ovat kuudesta kymmeneen hiiliatomia sisältäviä ryhmiä, kuten fenyyli, a-naftyyli tai β-naftyyli jne. Substituentteina voi olla alkaanioksi, hydroksi, halogeeni, alkyyli, aryyli, alke-20 nyyli, asyyli, asyloksi, nitro, amino, amido jne. Fenyyli on edullisin aryyli.
Termillä aryloyylioksi tarkoitetaan aromaattisia heterosyklisiä ryhmiä, termillä aryyli tarkoitetaan mitä tahansa ryhmää, johon ei sisälly heteroatomia, ja termillä • 25 heteroaryyli tarkoitetaan mitä tahansa ryhmää, jossa on aromaattinen rengas, johon sisältyy heteroatomi.
Substituenttien A, B, D, L, E, F, G, M, I, J, K, P, Q, S, T, U, V ja W edulliset merkitykset on lueteltu alla taulukossa I.
t 104487
K
K II
KO >
Il II II
w H S
•H
c (0 (0 o -u CNQ) K tn κ k u λ: o k os k
Il II o II II II II
OS'- CO EH D >
•H
G
(0
(0 H
O 4-> <
O CNd) O
< K ra O Oh Sh
OUA! O O K < K
Il il o II II II II II
OS'- X CO Eh P > •H :(0 G w (0 en rd Q) 4-1 Tl 0) Xl -r4
tn en X X
O S O Sh 05 OS
MK — »G O tG O
H fO 4-1 O U H O X
o m so -πιο υκοα o κ p κ
λ; Il II II > Il II II II n H II II
X < W W O O MK K Oh CO EH K >
G
M 1(0 3 tn to tn EH tl) Ό —
X -H -H
>h tn t)
X M
OS O tn K oS
O K CSV Oj O
U II (0 4-i KOO OS O OS ShSh ok a -πιο ocj&uk o ok ko k e e
Il II il > Il II a) Il II II II II II II II II II
< K K W O OS— mk X Oh O CO Eh p > s
**—I
Tl
-H
tn es o u cn Λί k o o
< K < KO II K < O XX
mo ok ok uoQhK o ko ko koh oh μ il il il il il il il tn il n n n n n n n n
Cca KP W W OS— m X ft O CO Eh p > 5 , :(0 :<0 :G :<0 tn tn tn cn ui tn tn ui a) o) o) 0) TJ T) TJ Ό
X -H X X -h x -H
>, tn >icn >itn>itn λ; k x x
KO Su OtOEHO
O O
f0 4-> K < (8 4J II (0 4-1 fO 4->
•n to KO KO -1—1 rd K K -ri(0 -n (0 KOS OS
> Il II II II > Il II > > Il Μ II
<C O KP WP OO M X Oh O CO O D> 2 9 104487
Alla esitetään yleisen kaavan mukaisia esimerkki-yhdisteitä: .
O Ac OAc R o Aro \ JL// ° Ph° \_Α// UTU / oh H T II /=TJ^y/ oh
PhVA»»/ VL/ Ar ϊ ι^πι,\ χς VI/ HD f ^ V.—/ HO I pf V—ί
Ph—rco* V-O Ph—(K AccT O
10 ° 0 4 5 OAc OAc 15 O ΑΓΟ \ JL/? O Ph O \ JL/? A*A.......CkV/h r^n'C^o'......
H ÖH ) H °H ) HO f ^ V-/ HO f xf\-( r^o M /\ V o A \
AcO O Ph—X Ac O O
20 O \X0 6 7 • OAc OAc 25 O R o \ JL// p, 5 p. \ Λ. /?
Λψ*......cxyr Λ¥°.....O<m0H
H ÖH '—/ H ÖH \ HO | *\_/ HO I H# V—( _^0 H /\Y O H /tv
Ph—U ACO ° Ph—!(C AcO * O
30 O XX0 8 9 10 104487 OAc OAc ° AT ° \ M fh Π \ —X //
II T II /—<\^* \ / OCOR il X ji /— \ / PC0R
PhVYVm/ V£ Y_J ΆΓ~γγ^™»< ><, VT
i oh H 5h
Ph—Red* »—<3 Ph-^< AcO * O
o 'o 10 11 1 ® OAc OAc Ο ΑΓΟ \ JL // O PhO \ A/? rWo.......fW/rcOR R\Vo.......
i OH ” °H *ξΤκ)
15 Ph Ac θ'" *—° Ph—AcO " O
O 0 12 13 2 0 OAc OAc
25 Ph^T°Ph—AcO "-O
o 0 14 15 30 u 104487 OAc OAc
O R O \ jj O R O
ArSV'0ml,M\_^CV-V
h 5h '—\ H °H \ 5 HO I ^ V—/ HO I jfV—ί
Ph_“^°Aco" »—° Ph—X. AcO * O
0 Xo 16 17 10 OAc OAc O Ar O \ JL /? O Ph O \ T /? ufu p<yH/ «e» utu >=OY/#«o« phjSiyV<omra,\ /x V—/ ΑΓ^γοΊ'Ίΐι^ Χς y_y 15 ” °H ' y H °H X y J «αΓ> * H\k\
U AcO V-O Ph—X AcO O
0 O
18 19 20 OAc OAc O AT O \ JL /? O Ph O \ Jf /? lilll /^CJ^Y/XJCOR DjQj. / Χ^ΛΪ Α°°ΟΚ rYp"(K )£/ r ;Τα·\Κ, /-/ 25 H 5h '-\_^y \ H OH \
Ph—Aco" V—O Ph—^ Aco" " O
° o 20 21 30 „ 104487 OAc OAc H OH ' / H OH / 5 HO f /V-1 HO I ^ X-4 3 ^o H //% o //
Ph—OCOR Ph—/ ' OCOR
O o 22 23 10
OAc OAC
nRn \ I /? ORO \ /? m μλ „VA.......(Vt ph N|^o|ii,i,'( 7—, Är I ! \ r"%, X—v H OH ) H °H /S-A / 15 HO I -/ HO f Η Λ-4 H /7 % O H// ^
Ph—// OCOR ph—,/ / 0C0R
O O
24 25 20 OAc OAc δij. yvW™»rSJJl.......
Ph irV^O»iiin( >%,, 7—7 A | = \ / 7-—( 25 H *H V-<j/\ B °H ^γΤ)}
ph' OCOR Ph_^\ ^ °C0R
O O
26 27 30 13 104487 OAc \ 1 O OAc ?. Ar ° \_o Ph o \ To .......R^Vom"(xtZ, H °H ' \ H OH '-\ 5 Ph—tf"° V %COR O %
W OR Ph“^v 7 OCOR
O
28 29 10 Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti kaavan 1 mukaiset oksatsinonit muutetaan β-amidoestereiksi alkoholin ja aktivointiaineen, edullisesti tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, di-isopropyylietyyliamiinin, pyri-diinin, N-metyyli-imidatsolin tai 4-dimetyyliaminopyridii-15 nin (DMAP), läsnä ollessa. Kaavan 1 mukaiset oksatsinonit reagoivat esimerkiksi yhdisteiden kanssa, joissa on tak-saanin tetrasyklinen ydin ja C-13-hydroksyyliryhmä, 4-di-metyyliaminopyridiinin (DMAP) läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdisteitä, joissa on β-amidoesteriryhmä C-13-asemas-20 sa.
Edullisimmin alkoholi on 7-O-trietyylisilyylibak-katiini III, jonka valmistuksen ovat kuvanneet Greene et ai., JACS 110 5917 (1988) . Kuten Greene et ai. ovat ku vanneet 10-deasetyylibakkatiini III muutetaan 7-O-trietyy-* 25 lisilyylibakkatiini III:ksi seuraavan reaktiokaavion mu kaan: oh . on o CH, U°h2H CH3 30 1 CC^i^lCI .C,H, N ) \>CH3|/| Η0'’\1_Ζ^3Ν^Λ. 2· CH.COCI.CjHjN H0""\3 0H \ ^OCOCH j 0H i "£0εΗ3 • * OCOCgH^ 0C0CbH5
31 a, R=H
30 b, R=C0CHj 35 14 104487
Optimaalisiksi väitetyissä olosuhteissa 10-deasetyylibak-katiini III saatetaan reagoimaan (C2H5) 3SiCl:n (20 ekv.) kanssa 23 °C:n lämpötilassa argonatmosfäärissä 20 tunnin ajan pyridiinin (50 ml/mmol) läsnä ollessa, jolloin saa-5 daan 7-trietyylisilyyli-10-deasetyylibakkatiini III (31 a) . Saanto on 84 - 86 % puhdistuksen jälkeen. Tuotetta asyloidaan CH3COCl:lla (5 ekv.) ja pyridiinillä (25 ml/mmol yhdistettä 31 a) 0 °C:n lämpötilassa argonatmosfäärissä 48 tunnin ajan, jolloin saadaan 86 % 7-O-trietyylisilyylibak-10 katiini III:a (31 b) . Greene et ai., JACS 110 5917 (1988) .
Kuten seuraavasta reaktiokaaviosta ilmenee, 7-0-trietyylisilyylibakkatiini III (31 b) voidaan saattaa reagoimaan keksinnön mukaisen oksatsinonin kanssa huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan taksolivälituote, jossa C-7-15 ja C-2'-hydroksyyliryhmät on suojattu trietyylisilyyli- ja etoksietyylisuojaryhmällä. Nämä ryhmät hydrolysoidaan lievissä olosuhteissa, jottei esterisidos tai taksolin sub-stituentit häiriydy. Taksolin synteesi lähtien kaavan 2 mukaisesta oksatsinonista suoritetaan seuraavasti: 20
Ac^ Ac 0 \ o ph o \ i .o
)-z=r\2\ / F113 O) DMAP. UTU )-OH
V_A N (2) HM li ^ \ Λ r\ V^OEE H „5 )
HO / A\ Ph HO I
PhCOO TK<dke/\^ 25 31b 2 taksoli
Vaikka tämän kaavion mukaan saadaan luonnonmukaista 30 taksolia, käyttämällä modifioituja oksatsinoneja tai tet-. rasyklisiä alkoholeja, joita saadaan luonnosta tai syn teettisesti, voidaan valmistaa muita synteettisiä taksole-ja, joita on käsitelty tässä keksinnössä.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan 1 mukainen oksatsi-35 noni muuttaa β-amidoesteriksi aktivointiaineen ja alkoho- ib 104487
Iin, joka on muu kuin 7-O-trietyylisilyylibakkatiini III, läsnä ollessa, jolloin saadaan taksolivälituote. Taksolin synteesiä voidaan jatkaa välituotteesta käyttämällä sopivaa reaktiokaaviota.
5 Oksatsinonin alkyyliryhmät, joko sellaisinaan tai varustettuina erilaisilla substituenteilla, ovat edullisesti alempia alkyyliryhmiä, joissa on jopa viisitoista hiiliatomia ja pääketjussa yhdestä kuuteen hiiliatomia. Ne voivat olla suoria tai haaroittuneita, kuten metyyli, 10 etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, heksyyli jne.
Oksatsinonin alkenyyliryhmät, joko sellaisinaan tai varustettuina erilaisilla substituenteilla, ovat edullisesti alempia alkenyyliryhmiä, joissa on jopa viisitoista 15 hiiliatomia ja pääketjussa kahdesta kuuteen hiiliatomia. Ne voivat olla suoria tai haaroittuneita, kuten etenyyli, propenyyli, isopropenyyli, butenyyli, isobutenyyli, hekse-nyyli jne.
Oksatsinonin alkynyyliryhmät, joko sellaisinaan tai 20 varustettuina erilaisilla substiutenteilla, ovat edullisesti alempia alkynyyliryhmiä, joissa on jopa viisitoista hiiliatomia ja pääketjussa kahdesta kuuteen hiiliatomia. Ne voivat olla suoria tai haaroittuneita, kuten etynyyli, propynyyli, butynyyli, isobutynyyli, heksynyyli jne.
·· 25 Oksatsinonin alkanoyylioksiryhmänä voi olla ase- taatti, propionaatti, butyraatti, valeraatti, isobutyraat-ti jne. Edullisemmin alkanoyylioksiryhmänä on asetaatti.
Oksatsinonin aryyliryhmät, joko sellaisinaan tai varustettuina erilaisilla substituenteilla, ovat kuudesta 30 viiteentoista hiiliatomia sisältäviä ryhmiä, kuten fenyy-.* li, α-naftyyli, β-naftyyli jne. Substituentteina voi olla alkaanioksi, hydroksi, halogeeni, alkyyli, aryyli, al-kenyyli, asyyli, asyloksi, nitro, amino, amido jne. Fenyy-li on edullisin aryyli.
35 Kuten yllä on mainittu, R2 ja Rs voivat kaavan l mu kaisessa oksatsinonissa tarkoittaa ryhmää -ORB, jolloin R8 16 104487 tarkoittaa alkyylia, asyylia, ketaalia, etoksietyyliä ("EE"), 2,2,2-trikloorietoksimetyyliä tai muita hydroksyy-lin suojaryhmiä, kuten asetaaleja tai eettereitä, esim. metoksimetyyliä ("MOM"), bentsyylioksimetyyliä; estereitä, 5 kuten asetaatteja, karbonaatteja, esim. metyylikarbonaat-teja, jne. Erilaisia hydroksyylin suojaryhmiä ja niiden valmistustapoja löytyy kirjasta "Protective Groups in Organic Synthesis" (T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981) . Käytettävät hydroksyyliryhmät pitää voida poistaa helposti 10 riittävän lievissä olosuhteissa, jotta esterisidos tai taksolivälituotteen muut substituentit eivät häiriydy. R8 on edullisesti etoksietyyli tai 2,2,2-trikloorietoksime-tyyli ja edullisimmin etoksietyyli.
Oksatsinonin substituenttien Rx, R2, R3, R5, R6, R7 ja 15 Re edulliset merkitykset on lueteltu tässä seuraavassa.
17 104487 κ a
Il II
i— ro oi oi -H Ή
|—I rH
>1 >1 >1 >1
G G
>1 >Ί
rH r-H
(d td
Il II
T- ro a «
•H
rH (N
>i K
•H -H >h U
i—I i—I M O
>i >1 (0 CM
>i >i O tC
G G G U
<D 0) 0) U
λ: X 4J n
H H Q) i—I
(0 ro id o
Il II II II
t— m r-~ oo OS 04 «Oi •rl *rl
i—I r—I *H
!>i Ή >1 >1 £“1 a: Ai >h s
«—I rH Sh O
(0 «o (d S
Il II II II
t— ro r-~ oo
Oi Oi Oi Oi
•H I—I
iC iC >i ft ft >1
0 O G
o) <u as oi SS Λί o 1 I rH u
Oh a td o
Il II II II
T- ro r-~ oo
Oi Oi Oi Oi
-H
rH
>i -H
>η Ή G >i a> £o ^ λ:
Sh Sh rH rH
<C < td td
II II II II
T- ro oo .· Oi Oi Oi Oi rl
rH
£*1 ΪΗ
Γ" 00 M
oi Di id rH W
0 O ft EC. K td W
Il II II II II II II
h— (n ro m vo r-~ oo 01 DJ Oi Oi Oi Oi Di 18 104487
Koska kaavan 1 mukaisilla oksatsinoneilla on useita asymmetrisiä hiiliatomeja, on alan ammattimiehelle itsestään selvää, että keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä diastereomeerisissä, raseemisissa tai optisesti 5 puhtaissa muodoissa. Keksintö koskee kaikkia näitä muotoja. Tarkemmin sanottuna, keksintö koskee myös enantiomee-rejä, diastereomeerejä, raseemisia seoksia ja muita näiden muodostamia seoksia.
Kaavan 1 mukaiset oksatsinonit voidaan valmistaa 10 helposti saatavista lähtöaineista seuraavan kaavion mu kaan: 15 _=L. „«r-Ί0^.
B6 I R2 H RJ R5 /\ g
Rj R, R» R3 32 33 1
Karboksyylihappo 33 voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa 20 menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Greene et ai., JACS
110. 5917 (1988) . Kaavan 32 mukaiset β-laktaamit voidaan valmistaa helposti saatavista lähtöaineista, kuten on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa, jossa Rx ja R3 tarkoittavat fenyyliä, R5 ja R6 tarkoittavat vetyä ja R2 tar-• 25 koittaa ryhmää -0R8, jolloin R8 tarkoittaa etoksietyyliä: k o “ ©Λγ \ _^p FT *_!_ |’~rr j*__ Nrtf
35 (^J) °EI
19 104487 reagenssit: (a) trietyyliamiini, CH2C12, 25 °C, 18 h; (b) 4 ekv. ceriumammoniumnitraattia, CH3CN, -10 °C, 10 min; (c) KOH, THF, H20, 0 °C, 30 min; (d) etyylivinyylieetteri, THF, tolueenisulfonihappo (kat.), 0 °C, 1,5 h; (e) CH3Li, eette-5 ri, -78 °C, 10 min; betsoyylikloridi, -78 °C, 1 h.
Lähtöaineet ovat helposti saatavissa, α-asyylioksi-asetyylikloridi valmistetaan glykolihaposta ja syklokon-densoituu tertiäärisen amiinin läsnäollessa imiinien kanssa, jotka valmistetaan aldehydeistä ja p-metoksianiliinis-10 ta, jolloin saadaan l-p-metoksifenyyli-3-asyylioksi-4- aryyliatsetidin-2-oneja.
Hapettamalla ceriumammoniumnitraatilla voidaan p-metoksifenyyliryhmä helposti poistaa, ja asyylioksiryhmä voidaan hydrolysoida standardiolosuhteissa, jolloin saa-15 daan 3-hydroksi-4-aryyliatsetidin-2-oneja.
3-hydroksiryhmä voidaan suojata tavanomaisilla suo-jaryhmillä, kuten 1-etoksietyyliryhmällä. Raseeminen 3-hydroksi-4-aryyliatsetidin-2-oni hajotetaan edullisesti puhtaiksi enantiomeereiksi ennen suojausta uudelleenki-20 teyttämällä vastaavat 2-metoksi-2- (trif luorimetyyli) fenyy- lietikkaesterit, ja vain oikealle kiertävä enantiomeeri käytetään taksolin valmistamiseksi. Joka tapauksessa voidaan 3-(1-etoksietoksi)-4-fenyyliatsetidin-2-oni muuttaa kaavan 32 mukaiseksi β-laktaamiksi käsittelemällä emäksel-* 25 lä, edullisesti n-butyylilitiumilla ja aroyylikloridilla, -78 °C:ssa tai alempana.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 cis-2,4-difenwli-5- (1-etoksietoksi) -4.5-dihvdro 30 1,3-oksatsin-6-oni cis-l-p-metoksifenyyli-3-asetoksi-4-fenyyliatse,ti- t din-2-oni
Liuokseen, jossa oli 962 mg (4,56 mmol) bentsalde-hydistä ja p-metoksianiliinistä saatua imiiniä ja 0,85 ml 35 (6,07 mmol) trietyyliamiinia 15 ml:ssa CH2C12, lisättiin tipoittain -20 °C:ssa 413 mg (3,04 mmol) a-asetoksiase- 20 104487 tyylikloridia 15 ml:ssa CH2C12. Reaktioseos sai lämmetä 25 °C:een 18 h:n aikana. 100 ml CH2Cl2:a lisättiin ja liuos uutettiin 30 ml:11a 10-%:ista vesipitoista HCl. Orgaaninen kerros pestiin 30 ml :11a vettä ja 30 ml :11a kyllästettyä 5 vesipitoista natriumvetykarbonaattia, kuivattiin natrium- sulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine trituroitiin 50 ml :11a heksaania ja seos suodatettiin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin 645 10 mg (68 %) cis-l-p-metoksifenyyli-3-asetoksi-4-fenyyliatse- tidin-2-onia valkoisina kiteinä, sp. 163 °C.
cis-3-asetoksi-4-fenyyliatsetidin-2-oni Liuokseen, jossa oli 20,2 g cis-l-p-metoksifenyyli- 3-asetoksi-4-fenyyliatsetidin-2-onia 700 ml:ssa asetonit-15 rilliä, lisättiin -10 °C:ssa hitaasti 450 ml ceriumammo-niumnitraattivesiliuosta yhden tunnin aikana. Seosta sekoitettiin vielä 30 min -10 °C:ssa, ja lisättiin 500 ml eetteriä. Vesifaasi uutettiin kahdesti 100 ml :11a eetteriä, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kahdesti 20 100 ml :11a vettä, kahdesti 100 ml :11a kyllästettyä, vesi pitoista natriumbisulfiittiliuosta, kahdesti 100 ml:11a kyllästettyä, vesipitoista natriumvetykarbonaattia ja väkevöitiin, jolloin saatiin 18,5 g kiinteää ainetta. Uudel-leenkiteytys asetoni/heksaanista antoi 12,3 g (92 %) cis- * 25 3-asetoksi-4-fenyyliatsetidin-2-onia valkoisina kiteinä, sp. 152 - 154 °C.
cis-3-hydroksi-4-fenyyliatsetidin-2-oni
Seokseen, jossa oli 200 ml THF:a ja 280 ml 1 M vesipitoista kaliumhydroksidiliuosta, lisättiin 0 °C:ssa 30 tipoittain 40 min:n aikana 4,59 g (22,4 mmol) cis-3-ase-toksi-4-fenyyliatsetidin-2-onia 265 ml:ssa THF:a. Liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 h, ja 100 ml vettä ja 100 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta lisättiin. Seos uutettiin neljästi 200 ml :11a etyyliasetaattia, ja yhdis-35 tetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 3,54 g (97 %) raseemista • 21 104487 cis-3-hydroksi-4-fenyyliatsetidin-2-onia valkoisina kiteinä, sp. 147 - 149 °C. Tämä erotettiin enantiomeereik-seen kiteyttämällä uudelleen sen 2-metoksi-2- (trifluorime-tyyli)fenyylietikkahappoesteri heksaani/asetonista ja hyd-5 rolysoimalla [a] 25Hg117*.
cis-3-(1-etoksietoksi)-4-fenyyliatsetidin-2-oni Liuokseen, jossa oli 3,41 g (20,9 mmol) cis-3-hydrok-si-4-fenyyliatsetidin-2-onia 15 ml:ssa THF:a, lisättiin 0 °C:ssa 5 ml etyylivinyylieetteriä ja 20 mg (0,2 mmol) 10 metaanisulfonihappoa. Liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 20 min, liuos laimennettiin 20 ml :11a kyllästettyä, vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta ja uutettiin kolmesti 4 0 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin 15 saatiin 4,87 g (99 %) cis-3-(1-etoksietoksi)-4-fenyyliat-setidin-2-onia värittömänä öljynä.
cis-l-bentsoyyli-3-(1-etoksietoksi)-4-fenyyliatse-tidin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 2,35 g (10 mmol) cis-3-(1-20 etoksietoksi)-4-fenyyliatsetidin-2-onia 40 ml:ssa THF:a, lisättiin -78 °C:ssa 6,1 ml (10,07 mmol) 1,65 M n-butyy-lilitiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin 10 min -78 °C:ssa, ja 1,42 g (10,1 mmol) bentsoyylikloridia 10 ml:ssa THF:a lisättiin. Sekoitusta jatkettiin -78 °C:ssa * 25 1 h, minkä jälkeen lisättiin 70 ml kyllästettyä, vesipi toista natriumvetykarbonaattiliuosta ja uutettiin kolmesti 50 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiker-rokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 3,45 g öljyä. Tämä kromatografoitiin silika-30 geelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/heksaania, jolloin saatiin 3,22 g (95 %) cis-l-bentsoyyli-3-(1-etoksietoksi) -4-fenyyliatsetidin-2-onia värit-tömänä öljynä.
2R, 3R-N-bentsoyyli-0- (1-etoksietyyli) -3-fenyyli-isoseriini 35 Liuokseen, jossa oli 460 mg (1,36 mmol) cis-l- bentsoyyli-3- (1-etoksietoksi)-4-fenyyliatsetidin-2-onia • 104487 22 20 mlrssa THF:a, lisättiin 0 °C:ssa 13,5 ml 1 M kaliumhyd-roksidin vesiliuosta (13,5 mmol). Liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 10 min, ja THF haihdutettiin. Seos jaettiin 1 N kloorivetyhapon (12 ml) ja kloroformin (30 ml) välillä.
5 Vesikerros uutettiin kahdesti 30 ml :11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 416 mg (86 %) 2R,3S-N- bentsoyyli-O-(1-etoksietyyli)-3-fenyyli-isoseriiniä (kaava 33, jolloin Rx ja R3 tarkoittavat fenyyliä ja R2 tarkoit-10 taa etoksietyyliä).
cis-2,4-difenyyli-5-(1-etoksietoksi)-4,5-dihydro- 1,3-oksatsin-6-oni 2
Liuokseen, jossa oli 416 mg 1,16 mmol) 2R,3S-N-bentsoyyli-O-(1-etoksietyyli)-3-fenyyli-isoseriiniä 20 15 ml:ssa THF:a, lisättiin 261 mg (2,33 mmol) kiinteää natrium-kalium-tert-butoksidia, ja seosta sekoitettiin 25 °C:ssa 30 min. Metaanisulfonyylikloridia (134 mg, 1,16 mmol) 3,2 ml:ssa THF:a lisättiin, ja seosta sekoitettiin 1,5 h 25 °C:ssa. Seos laimennettiin 80 ml :11a heksaania ja 20 etyyliasetaattia, ja tämä liuos uutettiin 20 ml:lla kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta ja 10 ml :11a suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 256 mg (65 %) cis-2,4-difenyyli-5-(1-etoksietoksi)-4,5-dihydro-l,3-ok-*' 25 satsin-6-onia 2, värittömänä öljynä, [a] 25Hg*22° (CHC13; c = 1,55) .
Esimerkki 2
Taksolin valmistus
Pieneen reaktioastiaan lisättiin 77 mg (0,218 mmol 30 (-)-cis-2,4-difenyyli-5-(1-etoksietoksi)-4,5-dihydro-l,3- oksatsiini-6-onia 2, 40 mg (0,057 mmol) 7-O-trietyylisi-lyylibakkatiini III:a, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimetyyliami-nopyridiiniä (DMAP) ja 0,029 ml pyridiiniä. Seosta sekoitettiin 25 °C:ssa 12 h ja laimennettiin 100 ml :11a etyy-35 liasetaattia. Etyyliasetaattiliuos uutettiin 20 ml :11a • 23 104487 10-%:ista vesipitoista kuparisulfaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös suodatettiin silikageelin läpi ja eluoitiin etyyliasetaatilla. Flash-kromatografia silikageelin läpi käyttäen etyyliasetaatti/-5 heksaania eluenttina ja senjälkeinen uudelleenkiteytys etyyliasetaatti/heksaanista antoi 46 mg (77 %) 2'-0-(l- etoksietyyli)-7-O-trietyylisilyylitaksolia noin 2:l-dia-s-tereomeeriseoksena ja 9,3 mg (23 %) 7-O-trietyylisilyyli-bakkatiini III:a. Saanto laskettuna kuluneen 7-O-trietyy-10 lisilyylibakkatiini III:n perusteella oli kvantitatiivinen.
5 mg 2'-(1-etoksietyyli)-7-O-trietyylisilyylitakso-lia liuotettiin 2 ml:aan etanolia, ja 0,5 ml 0,5-%:ista kloorivetyhappoa lisättiin. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 30 h ja laimennettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia. Liuos uutettiin 20 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumvety-karbonaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti/heksaanilla, 20 jolloin saatiin 3,8 mg (noin 90 %) taksolia, joka oli identtistä alkuperäisen näytteen kanssa kaikissa suhteissa .
Esimerkki 3 N-debentsovvli-N-tert-butoksikarbonvvlitaksolin .* 25 valmistus
AC O
TXr* 30 ° * * “ }JO> : Ή
O
2-tert-butoksi-4-fenyyli-5-(1-etoksietoksi)-4,5-dihydro-1,3-oksatsin-6-oni 35 Liuokseen, jossa oli 409 mg (1,16 mmol) N-tert-bu- 24 1 0 4 4 8 7 toksikarbonyyli-O-(1-etoksietyyli)-3-fenyyli-isoseriiniä (3) 20 ml:ssa THF:a, lisättiin 261 mg (2,33 mmol) kiinteää kalium-tert-butoksidia, ja liuosta sekoitettiin 30 min 25 °C:ssa. Liuos, jossa oli 134 mg (1,16 mmol) metaanisul-5 fonyylikloridia 3,2 ml:ssa THF:a, lisättiin, ja seosta sekoitettiin 1,5 h 25 °C:ssa. Liuos laimennettiin 80 ml :11a heksaania ja etyyliasetaattia, ja tämä liuos uutettiin 20 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaat-tiliuosta ja 10 ml:11a suolaliuosta. Orgaaninen kerros 10 kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 235 mg (70 %) 2-tert-butoksi-4-fenyyli-5-(1-etoksi-etoksi)-4,5-dihydro-l,3-oksatsin-6-onia värittömänä öljynä .
N-debentsoyyli-N-tert-butoksikarbonyylitaksoli 15 Pieneen reaktioastiaan laitettiin 73 mg (0,218 mmol) 2-tert-butoksi-4-fenyyli-5-(1-etoksietoksi)-4,5-di-hydro-1,3-oksatsin-6-onia, 40 mg (0,057 mmol) 7-O-trietyy-lisilyylibakkatiini III:a, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimetyy-liaminopyridiiniä (DMAP) ja 0,029 ml pyridiiniä. Seosta 20 sekoitettiin 12 h 25 °C:ssa ja laimennettiin 100 ml:11a etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiliuos uutettiin 20 ml :11a 10-%:ista vesipitoista kuparisulfaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös suodatettiin silikageelitulpan läpi eluoiden etyyliasetaatilla. 25 Flash-kromatografia silikageelin läpi käyttäen etyy- liasetaatti/heksaania eluenttina ja senjälkeinen uudel-leenkiteytys etyyliasetaatti/heksaanista antoi 44 mg (73 %) N-debentsoyyli-N-tert-butoksikarbonyyli-2'-(1-etoksietoksi) -7-O-trietyylisilyylitaksolia noin 1:1-diastereo-30 meeriseoksena ja 9,3 mg (23 %) 7-O-trietyylisilyylibakka-tiini III:a.
5 mg N-debentsoyyli-N-tert-butoksikarbonyyli-2'-(1-etoksietoksi)-7-O-trietyylisilyylitaksolia liuotettiin 2 ml:aan etanolia, ja 0,5 ml 0,5-%:ista kloorivetyhappoa li-35 sättiin. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 h ja laimennet- 25 1 0 4 4 8 7 tiin 50 ml:11a etyyliasetaattia. Liuos uutettiin 20 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä eluoi-5 maila etyyliasetaatti/heksaanilla, jolloin saatiin 3,8 mg (noin 90 %) N-debentsoyyli-N-tert-butoksikarbonyylitakso-lia.
Esimerkki 4 N-debentsowli-N-tert-butoksikarbonwli-2 1 - (1-etok-10 sietvvli)-31-fenvvlitaksolin valmistus
ÄCO
on _ A yv A P
tBuO\ Ji. X. %} 1 tBuO M Jr—\ T VN:o2h I TH VA7) 15 o φ φ Φ Φ —v ”° o Jo / AC O V-‘,v Ή
O
2-tert-butoksi-4,4-difenyyli-5- (1-etoksietoksi) -20 4,5-dihydro-l,3-oksatsin-6-oni
Liuokseen, jossa oli 497 mg (1,16 mmol) N-tert-bu-toksikarbonyyli-O- (1-etoksietyyli)-3,3-difenyyli-isose-riiniä (3) 20 ml:ssa THF:a lisättiin 261 mg (2,33 mmol) kiinteää kalium-tert-butoksidia, ja seosta sekoitettiin 30 .* 25 min 25 °C:ssa. Liuos, jossa oli 134 mg (1,16 mmol) metaani- sulfonyylikloridia 3,2 ml:ssa THF:ä lisättiin, ja seosta sekoitettiin 1,5 h 25 °C:ssa. Seos laimennettiin 80 ml :11a heksaani/etyyliasetaattia ja uutettiin 20 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta ja 10 30 ml :11a suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin natrium- : sulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 243 mg (59 %) 2-tert-butoksi-4,4-difenyyli-5-(1-etoksietoksi)-4,5-dihyd-ro-1,3-oksatsin-6-onia värittömänä öljynä.
N-debentsoyyli-N-tert-butoksikarbonyyli-3' -fenyyli- 3 5 taksoli
Pieneen reaktioastiaan laitettiin 90 mg (0,218 26 104487 mmol) 2-tert-butoksi-4,4-difenyyli-5-(1-etoksietoksi)-4,5-dihydro-1,3-oksatsin-6-onia, 40 mg (0,057 mmol) 70-tri-etyylisilyylibakkatiini III:a, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dime-tyyliaminopyridiiniä (DMAP) ja 0,029 ml pyridiiniä. Seosta 5 sekoitettiin 12 h 25 °C:ssa ja laimennettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiliuos uutettiin 20 ml:11a 10-%:ista vesipitoista kuparisulfaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös suodatettiin silikageelitulpan läpi eluoiden etyyliasetaatilla. Flash-10 kromatografiällä silikageelin läpi käyttäen etyyliasetaat- ti/heksaania eluenttina ja senjälkeinen uudelleenkiteytys etyyliasetaatti/heksaanista antoi 44 mg (66 %) N-debentso-yyli-N-tert-butoksikarbonyyli-2'-(1-etoksietyyli)-3'-fe-nyyli-7-O-trietyylisilyylitaksolia noin 3:1-diastere-15 oisomeeriseoksena.
5 mg N-debentsoyyli-N-tert-butoksikarbonyyli-2-(1-etoksietyyli)-31-fenyyli-7-O-trietyylisilyylitaksolia liuootettiin 2 ml:aan etanolia, ja 0,5 ml 0,5-%:ista kloo-rivetyhappoa lisättiin. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 h 20 ja laimennettiin 50 ml :11a etyyliasetaattia. Liuos uutet tiin 20 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumvetykar-bonaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti sili-kageelillä eluoimalla etyyliasetaatti/heksaanilla, jolloin 25 saatiin 4,0 mg (noin 90 %) N-debentsoyyli-N-tert-butoksi- karbonyyli-3'- fenyylitaksolia.
Esimerkki 5 2.4-dif enwli-5 - (1-etoksietoksi) -5-metyyli-4.5-di-hvdro-1,3-oksatsiini-6-onin valmistus 30
o 0 Φ °EE H
TO O fZ\ 35 ^Ac0 o 27 104487
Liuokseen, jossa oli 430 mg (1,16 mmol) N-bentso-yyli-O-(1-etoksietyyli)-2-metyyli-3-fenyyli-isoseriiniä 20 ml:ssa THF:a, lisättiin 261 mg (2,33 mmol) kiinteää kalium-tert-butoksidia, ja seosta sekoitettiin 30 min 5 25 °C:ssa. Liuos, jossa oli 134 mg (1,16 mmol) metaanisul- fonyylikloridia 3,2 mlrssa THF:a, lisättiin, ja seosta sekoitettiin 1,5 h 25 °C:ssa. Seos laimennettiin 80 ml :11a heksaania ja etyyliasetaattia, ja tämä liuos uutettiin 20 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaatti-10 liuosta ja 10 ml:11a suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 270 mg (76 %) 2,4-difenyyli-5-(1-etoksietoksi)-5-metyyli- 4,5-dihydro-1,3-oksatsin-6-onia värittömänä öljynä.
Esimerkki 6 15 31-metvvlitaksoli
Pieneen reaktioastiaan laitettiin 77 mg (0,218 mmol) 2,4-difenyyli-5-(1-etoksietoksi)-5-metyyli-4,5-dihy-dro-1,3-oksatsin-6-onia, 40 mg (0,057 mmol) 7-O-trietyy-lisilyylibakkatiini III:a, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimetyy-20 liaminopyridiiniä (DMAP) ja 0,029 ml pyridiiniä. Seosta sekoitettiin 12 h 25 °C:ssa ja laimennettiin 100 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiliuos uutettiin 20 ml :11a 10-%:ista vesipitoista kuparisulfaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös suodatettiin .1 25 silikageelitulpan läpi eluoiden etyyliasetaatilla. Flash- kromatografia silikageelin läpi käyttäen eluenttina etyy-liasetaatti/heksaania ja senjälkeinen uudelleenkiteytys etyyliasetaatti/heksaanista antoi 32 mg (53 %) 2'-(1-etoksietyyli) -31-metyyli-7-O-trietyylisilyylitaksolia noin 1:1 30 diastereomeeriseoksena.
5 mg 2(1-etoksietyyli)-3'-metyyli-7-O-trietyyli-silyylitaksolia liuotettiin 2 ml:aan etanolia, ja 0,5 ml 0,5-%:ista kloorivetyhappoa lisättiin. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 h ja laimennettiin 50 ml :11a etyyliasetaattia.
35 Liuos uutettiin 20 ml :11a kyllästettyä, vesipitoista nat- 104487 .
28 riumvetykarbonaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti silikageelillä eluoiden etyyliasetaatti/heksaanilla, jolloin saatiin 3,9 mg (noin 90 %) 3'-metyylitaksolia.
5 Yllä olevan valossa käy ilmi, että useita keksinnön kohteita saavutetaan.
Koska erilaisia muunnelmia voitiin suorittaa yllä kuvatuissa yhdisteissä ja menetelmissä poikkeamatta keksinnön suojapiiristä, on ymmärrettävää, että kaikki yllä 10 olevaan selitykseen sisältyvä materiaali on kuvaavaa eikä rajoittavaa. 1 « «
Claims (14)
1. Oksatsinoni, tunnettu siitä, että sillä on kaava κ’Ύ°γ-υ nU 4 I., OR 8
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oksatsinoni, tun nettu siitä, että hydroksyylin suojaryhmä on ,* 25 asetaali, eetteri, esteri tai karbonaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen oksatsinoni, tunnettu siitä, että R3 on C6_15-aryyli; R8 on etoksietyyli tai 2,2,2-trikloorietoksimetyyli; ja R3 on C6.15-aryyli.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen oks- • atsinoni, tunnettu siitä, että R3 ja R3 ovat fe- nyyliryhmiä.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaisen oks-atsinonin enantiomeerit ja diastereomeerit. 35 104487
6. Menetelmä taksolivälituotteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että alkoholi, jolla on taksaani-tetrasyklinen ydin ja C-13-hydroksyyliryhmä, saatetaan kosketukseen oksatsinonin kanssa, jolla on kaava 5
7. Menetelmä taksolin valmistamiseksi, jolla on kaava & o is o \
30. Jf u On«"«V ' ’·/* 1 \ 1 \'« / H T s k -1* n \ I J G M r 35 jossa 104487 A ja B ovat itsenäisesti vety tai alempi alkanoyy-lioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; tai A ja B ovat yhdessä okso; 5. ja D ovat itsenäisesti vety tai hydroksi tai alempi alkanoyylioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; E ja F ovat itsenäisesti vety tai alempi alkanoyylioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; 10 tai E ja F ovat yhdessä okso; G on vety, hydroksi tai alempi alkanoyylioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; tai G ja M ovat yhdessä okso tai metyleeni; tai 15 G ja M ovat yhdessä oksiraani: tai M ja F ovat yhdessä oksetaani; J on vety, hydroksi tai alempi alkanoyylioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; tai I on vety, hydroksi tai alempi alkanoyylioksi, al-20 kenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; tai I ja J ovat yhdessä okso; ja K on vety, hydroksi tai alempi alkoksi, alkanoyylioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; ja ' 25 P ja Q ovat itsenäisesti vety tai alempi alkanoyy lioksi, alkenoyylioksi, alkynoyylioksi tai aryloyylioksi; tai P ja Q ovat yhdessä okso; S ja T ovat patenttivaatimuksessa 6 määriteltyjä 3 0 ryhmiä R2 ja R5; : U on patenttivaatimuksessa 1 määritelty ryhmä R3; V on patenttivaatimuksessa 6 määritelty ryhmä Rs; ja W on patenttivaatimuksessa 1 määritelty ryhmä R^· jolloin alkyyliryhmät sisältävät 1-10 hiiliatomia, al-35 kenyyliryhmät sisältävät 2-10 hiiliatomia, alkynyyliryh-mät sisältävät 2-10 hiiliatomia ja aryyliryhmät sisältä- 32 104487 vät 6-15 hiiliatomia, tunnettu siitä, että oksatsinoni, jolla on kaava s R’Y°Y° Ys Re R3 10 jossa R3 ja R3 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä ryhmiä ja R2, R5 ja R6 ovat patenttivaatimuksessa 6 määriteltyjä ryhmiä, saatetaan kosketukseen alkoholin kanssa, jolla on kaava 15 < · 1») —\ *' f K I J Cm Γ 20 w jossa symbolit A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, M, P ja Q ovat edellä määriteltyjä, jolloin oksatsinonin ja alkoholin reaktio suoritetaan siten, että läsnä on riittävä mää-25 rä aktivoivaa ainetta saamaan oksatsinonin reagoimaan ai- > · koholin kanssa β-amidoesterin muodostamiseksi, joka sopii käytettäväksi välituotteena taksolin synteesissä, ja muutetaan välituote taksoliksi hydrolysoimalla lievissä olosuhteissa.
8. Patenttivaatimuksen 6 tai 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on C6.15-aryyli, R2 on ORa, jossa R„ on etoksietyyli tai 2,2,2-trikloorietoksimetyyli ja R3 on C6_15-aryyli.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 6-8 mukainen mene-35 telmä, tunnettu siitä, että R3 ja R3 ovat fenyy- 104487 liryhmiä, R5 ja R6 ovat vetyjä ja R2 on ORe, jossa R8 on hydroksin suojaryhmä.
10. Menetelmä taksolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että alkoholi, jolla on taksaani-tetra- 5 syklinen ydin ja C-13-hydroksyyliryhmä, saatetaan kosketukseen jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukaisen oksat-sinonin kanssa, jolloin alkoholin ja oksatsinonin reaktio suoritetaan siten, että läsnä on riittävä määrä aktivoivaa ainetta saamaan oksatsinoni reagoimaan alkoholin kanssa 10 muodostamaan β-amidoesteri, joka sopii käytettäväksi välituotteena taksolin synteesissä, ja muutetaan välituote taksoliksi.
10 Rg R3 jossa Rx ja R3 ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyt, R2 ja Rs ovat itsenäisesti vety, C^g-alkyyli, C2.15-alkenyyli, C2.ls-alkynyyli, C6_15-aryyli, substituoitu C6.15-aryyli, hete- 15 roaryyli tai -OR8, jossa R8 on C^j-alkyyli, C2_15-alkenyyli, c2-i5-al^ynyy1ii C6-i5_aryyli' heteroaryyli tai hydroksyylin suojaryhmä ja R6 on vety, C^^-alkyyli, C2.15-alkenyyli, C2_15-alkynyyli, C6_15-aryyli, substituoitu C6.15-aryyli tai heteroaryyli, ja substituoitu C6_15-aryyli merkitsee samaa kuin 20 vaatimuksessa 1, jolloin alkoholin ja oksatsinonin reaktio suoritetaan siten, että läsnä on riittävä määrä aktivoivaa ainetta saamaan oksatsinoni reagoimaan alkoholin kanssa muodostamaan taksolijohdannainen, jossa on C-13-β-amidoes-teriryhmä ja joka sopii käytettäväksi välituotteena tak-.· 25 solin synteesissä.
10 K jossa R3 on C6.15-aryyli, substituoitu C6.is-aryyli, hetero-aryyli, C^s-alkyyli, C2.15-alkenyyli, C2.15-alkynyyli tai -OR7, jossa R7 on C^s-alkyyli, C2.15-alkenyyli, C2.15-alky- 15 nyyli, C6.15-aryyli tai heteroaryyli; R8 on etoksietyyli, 2,2,2-trikloorietoksimetyyli tai muu hydroksyylin suoja-ryhmä; ja R3 on vety, C^g-alkyyli, C2.15-alkenyyli, C2_15-al-kynyyli, C6.15-aryyli, substituoitu C6_15-aryyli tai heteroaryyli, jolloin C6.15-aryylin mahdollinen substi- 20 tuentti on vähintään yksi substituenteista alkaanioksi, hydroksi, halogeeni, alkyyli, alkenyyli, aryyli, asyyli, asyylioksi, nitro ja amido.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 6-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydroksyylin suo- 15 jaryhmä on asetaali, eetteri, esteri tai karbonaatti.
12. Jonkin patenttivaatimuksen 6-11 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että alkoholilla on kaava AcO HOww/ 'f f*** HO f V_/ PhCOO #VV AcO »—O 25 jossa R4 on hydroksin suojaryhmä.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R4 on eetteri, esteri, karbonaatti tai silyyliryhmä.
14. Jonkin patenttivaatimuksen 6-13 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että aktivoiva aine on trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, pyridiini, N-metyyli-imidatsoli tai 4-dimetyyliaminopyridiini. 104487
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43623589 | 1989-11-14 | ||
| US07/436,235 US5015744A (en) | 1989-11-14 | 1989-11-14 | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US07/603,041 US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1990-10-30 | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US60304190 | 1990-10-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905609A0 FI905609A0 (fi) | 1990-11-13 |
| FI104487B true FI104487B (fi) | 2000-02-15 |
Family
ID=27030868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905609A FI104487B (fi) | 1989-11-14 | 1990-11-13 | Menetelmä taksolin valmistamiseksi oksatsinonin avulla |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5136060A (fi) |
| EP (1) | EP0428376B1 (fi) |
| JP (1) | JP2507830B2 (fi) |
| KR (1) | KR0161499B1 (fi) |
| CN (1) | CN1043528C (fi) |
| AT (1) | ATE132860T1 (fi) |
| AU (1) | AU633375B2 (fi) |
| BG (1) | BG60478B1 (fi) |
| CA (2) | CA2029787C (fi) |
| CZ (2) | CZ283581B6 (fi) |
| DE (1) | DE69024757T2 (fi) |
| DK (1) | DK0428376T3 (fi) |
| EG (1) | EG19641A (fi) |
| ES (1) | ES2083438T3 (fi) |
| FI (1) | FI104487B (fi) |
| GR (1) | GR3019192T3 (fi) |
| HU (1) | HU209299B (fi) |
| IE (2) | IE76279B1 (fi) |
| IL (3) | IL109246A (fi) |
| MY (1) | MY106071A (fi) |
| NO (1) | NO177902C (fi) |
| NZ (1) | NZ235993A (fi) |
| OA (1) | OA09327A (fi) |
| PL (1) | PL167898B1 (fi) |
| PT (1) | PT95870B (fi) |
| RO (1) | RO110491B1 (fi) |
| RU (1) | RU2033994C1 (fi) |
| YU (1) | YU48232B (fi) |
Families Citing this family (101)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5380916A (en) * | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| US5475120A (en) * | 1990-11-02 | 1995-12-12 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues |
| CA2071160A1 (en) * | 1991-07-31 | 1993-02-01 | Vittorio Farina | Asymmetric synthesis of taxol side chain |
| US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
| US5350866A (en) * | 1991-09-23 | 1994-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 10-desacetoxytaxol derivatives |
| US5284865A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Holton Robert A | Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| US5283253A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6521660B2 (en) | 1991-09-23 | 2003-02-18 | Florida State University | 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6335362B1 (en) * | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5721268A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| US7074945B2 (en) * | 1991-09-23 | 2006-07-11 | Florida State University | Metal alkoxide taxane derivatives |
| US6005138A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6011056A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US5274124A (en) * | 1991-09-23 | 1993-12-28 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| EP1193252B1 (en) * | 1991-09-23 | 2006-12-27 | Florida State University | Beta-Lactams useful for preparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides |
| PT1001036E (pt) * | 1992-01-15 | 2005-01-31 | Squibb & Sons Inc | Processos enzimaticos para o desdobramento de misturas enantiomericas de compostos uteis como intermediarios na preparacao de taxanos |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| US5254703A (en) * | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| FR2696458B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2696462B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| EP0835657B1 (en) * | 1992-11-27 | 2004-08-25 | Mayne Pharma (USA) Inc. | Stable injectable paclitaxel composition |
| KR100371062B1 (ko) * | 1992-11-27 | 2003-04-21 | 에프.에이치.포울딩 앤드 컴퍼니 리미티드 | 안정성이향상된주사가능한택솔조성물및이를제형화하는방법 |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
| US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| US6339164B1 (en) | 1993-01-29 | 2002-01-15 | Florida State University | C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6187916B1 (en) * | 1993-02-01 | 2001-02-13 | Research Foundation Of State University Of New York | Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor |
| US6593482B2 (en) | 1993-02-01 | 2003-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them |
| AU695530B2 (en) * | 1993-02-05 | 1998-08-13 | Bryn Mawr College | Synthesis of taxol, analogs and intermediates with variable a-ring side chains |
| US5684175A (en) * | 1993-02-05 | 1997-11-04 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor |
| JP3892481B2 (ja) * | 1993-03-05 | 2007-03-14 | フロリダ・ステート・ユニバーシティー | ９−デスオキソタキサンの製法 |
| US6710191B2 (en) | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| EP1227093B1 (en) * | 1993-03-22 | 2005-05-11 | Florida State University | Beta-lactams useful for preparation of taxanes having furyl or thienyl substituted side-chain |
| EP0982301B1 (en) * | 1993-06-11 | 2003-09-10 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| TW397866B (en) * | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| US5442065A (en) * | 1993-09-09 | 1995-08-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of tetrahydroquinoline enediyne core analogs of dynemicin |
| US5965566A (en) * | 1993-10-20 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| AU8052194A (en) * | 1993-10-20 | 1995-05-08 | Enzon, Inc. | 2'- and/or 7- substituted taxoids |
| US6441026B1 (en) | 1993-11-08 | 2002-08-27 | Aventis Pharma S.A. | Antitumor compositions containing taxane derivatives |
| IL127598A (en) * | 1994-01-28 | 2003-04-10 | Upjohn Co | Process for preparing isotaxol analogs |
| US5508447A (en) * | 1994-05-24 | 1996-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Short synthetic route to taxol and taxol derivatives |
| CA2170661A1 (en) | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| US5560872A (en) * | 1995-05-18 | 1996-10-01 | Lever Brothers Company | Compositions comprising oxazolidine and tetrahydrooxazine amide surfactants |
| US5675025A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
| US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
| US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
| US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
| US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
| US6107497A (en) * | 1996-02-29 | 2000-08-22 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| FR2745814B1 (fr) * | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU724499B2 (en) | 1996-05-06 | 2000-09-21 | Florida State University | 1-deoxy baccatin III, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
| US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
| DE19726146A1 (de) * | 1997-06-19 | 1998-12-24 | Basf Ag | Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| US6111144A (en) | 1997-08-21 | 2000-08-29 | Florida State University | Method for the synthesis of a taxane intermediate |
| US6150537A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Emory University | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| US6025516A (en) * | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US6452024B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-17 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources |
| EP1318794A2 (en) | 2000-09-22 | 2003-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| AU2002239282A1 (en) | 2000-11-28 | 2002-06-11 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US6479679B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-11-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| US6452025B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| PL368945A1 (en) * | 2001-11-30 | 2005-04-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Paclitaxel solvates |
| CA2501805C (en) * | 2002-10-09 | 2012-05-22 | Phytogen Life Sciences, Inc. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
| US6759539B1 (en) | 2003-02-27 | 2004-07-06 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| WO2006116532A2 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | University Of Massachusetts Lowell | Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use |
| US7847111B2 (en) | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| WO2007143839A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | 6570763 Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii |
| WO2009137084A2 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Ivax Research, Llc | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof |
| KR101014438B1 (ko) * | 2008-09-26 | 2011-02-14 | 동아제약주식회사 | 탁산 유도체의 제조방법 |
| CA2803646A1 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Angiochem Inc. | Short and d-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4521599A (en) * | 1983-07-11 | 1985-06-04 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 1,3-oxazine-4-ones |
| US4631340A (en) * | 1984-09-06 | 1986-12-23 | Pennwalt Corporation | 1,4-oxazinone derivatives |
| US4549014A (en) * | 1984-09-06 | 1985-10-22 | Pennwalt Corporation | Adamantyl containing 1,4-oxazinone derivatives |
| US4552585A (en) * | 1984-10-04 | 1985-11-12 | Fmc Corporation | Herbicidal 2-(aminophenyl)methyl derivatives of 3-isoxazolidinones or 3-oxazinones |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| GB8803114D0 (en) * | 1988-02-11 | 1988-03-09 | Bp Chem Int Ltd | Bleach activators in detergent compositions |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
-
1990
- 1990-10-30 US US07/603,041 patent/US5136060A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-07 NZ NZ235993A patent/NZ235993A/en unknown
- 1990-11-08 AU AU65904/90A patent/AU633375B2/en not_active Ceased
- 1990-11-11 IL IL10924690A patent/IL109246A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-11 IL IL9630490A patent/IL96304A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 IE IE960720A patent/IE76279B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 MY MYPI90001993A patent/MY106071A/en unknown
- 1990-11-12 IE IE406190A patent/IE74154B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 PT PT95870A patent/PT95870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 DE DE69024757T patent/DE69024757T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 NO NO904923A patent/NO177902C/no unknown
- 1990-11-13 AT AT90312366T patent/ATE132860T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 DK DK90312366.9T patent/DK0428376T3/da active
- 1990-11-13 EP EP90312366A patent/EP0428376B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 CA CA002029787A patent/CA2029787C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 FI FI905609A patent/FI104487B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 ES ES90312366T patent/ES2083438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 CA CA002347588A patent/CA2347588C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 KR KR1019900018425A patent/KR0161499B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 CZ CS905634A patent/CZ283581B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 HU HU907131A patent/HU209299B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 YU YU216090A patent/YU48232B/sh unknown
- 1990-11-14 BG BG93228A patent/BG60478B1/bg unknown
- 1990-11-14 CZ CZ953136A patent/CZ283539B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 PL PL90287757A patent/PL167898B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 EG EG68490A patent/EG19641A/xx active
- 1990-11-14 RU SU904831946A patent/RU2033994C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 RO RO146329A patent/RO110491B1/ro unknown
- 1990-11-14 OA OA59891A patent/OA09327A/xx unknown
- 1990-11-14 CN CN90109112A patent/CN1043528C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 JP JP2308463A patent/JP2507830B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-15 US US07/898,438 patent/US5384399A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-07 IL IL10924694A patent/IL109246A0/xx unknown
- 1994-11-07 US US08/335,495 patent/US5532363A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-05 GR GR960400595T patent/GR3019192T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI104487B (fi) | Menetelmä taksolin valmistamiseksi oksatsinonin avulla | |
| JP2500198B2 (ja) | 新規β−ラクタム | |
| US5336785A (en) | Method for preparation of taxol | |
| JP3469237B2 (ja) | 金属アルコキシドとβ−ラクタムを使用する置換イソセリンエステルの製造 | |
| US5015744A (en) | Method for preparation of taxol using an oxazinone | |
| AU685109B2 (en) | Taxanes prepared by beta-lactams and ammonium alkoxides | |
| JP3320416B2 (ja) | 金属アルコキシド | |
| JP3394284B2 (ja) | 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成 | |
| US5274124A (en) | Metal alkoxides | |
| EP1211250B1 (en) | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0681573A1 (en) | C2 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH08507309A (ja) | Ｃ９タキサン誘導体およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| US20030114419A1 (en) | C9 hydrido, hydroxy and acyloxy metal alkoxides | |
| US20020058821A1 (en) | C2 substituted taxanes | |
| AU706985B2 (en) | Beta-lactams useful in the preparation of butenyl substituted taxanes | |
| CA2156908C (en) | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| PT100883B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de taxano utilizando alcoxidos metalicos e b-lactamas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: FLORIDA STATE UNIVERSITY |
|
| MA | Patent expired |