JP2025541200A - がん処置のための併用療法 - Google Patents

Abstract

ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩）およびＥＧＦＲ阻害剤（ＥＧＦＲｉ）を含む併用療法、ならびにその医薬組成物、方法および使用が本明細書で提供される。
【選択図】なし

Description

本発明は、式（Ｉ）の化合物：
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、ＥＧＦＲ阻害剤（ＥＧＦＲｉ）との組合せ、ならびにその医薬組成物、方法および使用に関し、式（Ｉ）の化合物葉ＢＲＡＦ阻害剤である。

配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出されたＡＳＣＩＩテキスト形式の配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）を参照により組み込む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表テキストファイル、表題Ｐ３８６５１＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ＿ＳＴ２６．ｘｍｌ、ファイルサイズ１０，０６８バイト、２０２３年１０月３日作成。

変異ＢＲＡＦは標的化可能な発がん性ドライバーであり、これまでに３つのＢＲＡＦ阻害剤（ＢＲＡＦｉ）（ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ）が市場に届き、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ陽性黒色腫での有効性を示している。しかしながら、薬物耐性の迅速な獲得がほぼ普遍的に観察されており、標的療法に関する治療上の利益の持続期間は依然として限られている。

さらに、開発された第一世代のＢＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ}駆動性腫瘍においてＭＡＰＫシグナル伝達を抑制する予想外の「逆説的」能力を明らかにしたが、同じ阻害剤は、ＢＲＡＦ野生型（ＷＴ）モデルにおいてＭＡＰＫ刺激活性を示した（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３６６：２７１－２７３（２０１２）；ａｎｄ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，ｖｏｌｕｍｅ １１１，ｐａｇｅｓ ６４０－６４５（２０１４））。

次いで、ＲＡＦパラドックスに関する機構的研究により、発がん性ＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ}がその単量体サイトゾル形態でＭＥＫ１／２をリン酸化する一方で、ＷＴ ＢＲＡＦおよびＲＡＦ１の活性化は、細胞膜移行、ならびに活性化ＲＡＳ（ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ）によって促進されるホモおよび／またはヘテロ二量体化を含む事象の複雑な段階を必要とすることが明らかになった（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，ｖｏｌｕｍｅ １４，ｐａｇｅｓ ４５５－４６７（２０１４））。

ベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびエンコラフェニブのような第一世代のＢＲＡＦ阻害剤の、ＷＴ ＢＲＡＦまたはＲＡＦ１プロトマーへの結合は、ＲＡＦホモおよび／またはヘテロ二量体化、ならびに新たに形成されたＲＡＦ二量体の膜会合を迅速に誘導する。二量体型の立体配座では、１つのＲＡＦプロトマーが第２のＲＡＦプロトマーの立体配座変化をアロステリックに誘導してキナーゼ活性状態をもたらし、重要なことに、阻害剤の結合にとって好ましくない立体配座をもたらす。薬物処置によって誘導された二量体は、結果として、経路の過活性化を伴う未結合プロトマーによって動作される触媒作用によりＭＥＫリン酸化を促進する。

結腸直腸がん（ＣＲＣ）では、いくつかの前臨床データおよび臨床データが、ＥＧＦＲからのシグナル伝達がＭＡＰＫ活性の維持に寄与し、ＥＧＦＲ－ＲＡＳ経路を介したＲＡＦ二量体形成の部分的活性化に寄与することを実証した。抗ＥＧＦＲ抗体によるＥＧＦＲ遮断は、第一世代のＢＲＡＦ阻害と組み合わせていくらかの臨床的利益を提供している（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３８１：１６３２－１６４３（２０１９），ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１９０８０７５）。この組合せがいくらかの臨床的成功を証明したにもかかわらず、パラドックスを誘導するＢＲＡＦｉ抗体および抗ＥＧＦＲ抗体からの利益は限定されたままである。したがって、第１世代のＢＲＡＦ阻害剤の用量制限毒性のために、ＩＣ９０以上をカバーするＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}レベルは、この臨床設定で達成することが困難である。

本明細書では、当技術分野におけるこれらおよび他の課題に対する解決策が提供される。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の新規な併用療法および使用に関する。いくつかの実施形態では、化合物は、（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－（３－メチル－４－オキソ－キナゾリン－６－イル）オキシ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ＢＲＡＦ阻害剤である。式（Ｉ）の化合物は、例えば、国際公開第２０２１１１６０５０号Ａ１にも記載されており、ＲＯ７２７６３８９とも呼ばれる。

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＥＧＦＲ阻害剤との新しい組合せ、ならびにがん、特に結腸直腸がんの処置に使用するための当該組み合せに関する。式（Ｉ）の化合物は、ＢＲＡＦ阻害剤であり、これは、例えば、市販されている第１世代のＢＲＡＦ阻害剤：エンコラフェニブ、ダブラフェニブおよびベムラフェニブ（パラドックス誘導物質）と比較した場合、無視できる程度のＭＡＰＫシグナル伝達経路の逆説的活性化（逆説的ブレーカ）を示す別の例では、式（Ｉ）の化合物はまた、非常に強力な脳浸透特性を有し、したがって脳内に転移した軟膜がんまたはがんの処置のために緊急に必要とされる代替療法を提供する。優れた安全性プロファイルのために、式（Ｉ）の化合物は、ＩＣ９５付近の有意に高いＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}レベルに達するはるかに高い個別用量を可能にする。

別の態様では、本発明は、ＢＲＡＦ関連腫瘍に対する強力な併用活性と、例えば、第１世代ＢＲＡＦ阻害剤で処置された患者で頻繁に観察される急速に獲得される処置耐性を克服する可能性とを有する、がん治療に使用するための新しい組合せを開示する。一例では、がんの処置に使用するための本発明に開示される組合せは、ＢＲＡＦ阻害剤およびＥＧＦＲｉ単剤療法の相加効果を超える予想外の組合せ活性を示す。

任意の特定の要素または行為の説明を容易に識別するために、参照番号の最上位桁は、その要素が最初に導入される図番号を指す。

図１は、図２～図５に報告された研究デザインの概略図を示し、いくつかの実施形態による、ＬＳ４１１Ｎ異種移植片を有する結腸直腸腫瘍モデルにおいて異なるコホートを処置するために使用された投薬レジメンを明示する。同じ研究デザインが、例えば、図６～図９に報告されるようなＨＴ２９異種移植片を有する結腸直腸モデルを研究するためにも使用された。両方のモデルはＣＲＣモデルであり、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を示す。 図２は、いくつかの実施形態による、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（１０匹のマウス／コホート）のＬＳ４１１Ｎ異種移植片腫瘍に対する、２０ｍｐｋ（体重１キログラムあたりの化合物のミリグラム）、５０ｍｐｋもしくは１４０ｍｐｋのいずれかでのＲＯ７２７６３８９の単独療法、または２４ｍｐｋでのエンコラフェニブのインビボ抗腫瘍活性を報告する。例えば、マウスを４３日目まで処置（ＱＤ）し、グラフは異なるコホートについての平均腫瘍体積［ｍｍ３］を表す。 図３は、いくつかの実施形態による、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（１０匹のマウス／コホート）におけるＬＳ４１１Ｎ異種移植片腫瘍に対する１４０ｍｐｋでのＲＯ７２７６３８９または２４ｍｐｋでのエンコラフェニブの組合せ（各例において２０ｍｐｋのセツキシマブ）のインビボ抗腫瘍活性を報告する。例えば、単独療法対照も含め、マウスを４３日目まで処置（ＱＤ）し、グラフは異なるコホートについての平均腫瘍体積［ｍｍ３］を表す。結果は、線形スケール（上部；図３ａ）および対数スケール（下部；図３ｂ）で表示される。 図４は、いくつかの実施形態による、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（１０匹のマウス／コホート）におけるＬＳ４１１Ｎ異種移植片腫瘍に対する６０ｍｐｋでのＲＯ７２７６３８９または２４ｍｐｋでのエンコラフェニブの組合せ（各例において２０ｍｐｋのセツキシマブ）のインビボ抗腫瘍活性を報告する。例えば、単独療法対照も含め、マウスを４３日目まで処置（ＱＤ）し、グラフは異なるコホートについての平均腫瘍体積［ｍｍ３］を表す。結果は、線形スケール（上部；図４ａ）および対数スケール（下部；図４ｂ）で表示される。 図５は、いくつかの実施形態による、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（１０匹のマウス／コホート）におけるＬＳ４１１Ｎ異種移植片腫瘍に対する３０ｍｐｋでのＲＯ７２７６３８９または２４ｍｐｋでのエンコラフェニブの組合せ（各例において２０ｍｐｋのセツキシマブ）のインビボ抗腫瘍活性を報告する。例えば、単独療法対照も含め、マウスを４３日目まで処置（ＱＤ）し、グラフは異なるコホートについての平均腫瘍体積［ｍｍ３］を表す。結果は、線形スケール（上部；図５ａ）および対数スケール（下部；図５ｂ）で表示される。 図６は、いくつかの実施形態による、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（１０匹のマウス／コホート）におけるＨＴ２９異種移植片腫瘍に対する、２０ｍｐｋ、５０ｍｐｋもしくは１４０ｍｐｋでのＲＯ７２７６３８９の単独療法、または２４ｍｐｋでのエンコラフェニブのインビボ抗腫瘍活性を報告する。例えば、マウスを４３日目まで処置（ＱＤ）し、グラフは異なるコホートについての平均腫瘍体積［ｍｍ３］を表す。結果は、線形スケール（上部；図６ａ）および対数スケール（下部；図６ｂ）で表示される。 図７は、いくつかの実施形態による、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（１０匹のマウス／コホート）におけＨＴ２９異種移植片腫瘍に対する１４０ｍｐｋでのＲＯ７２７６３８９または２４ｍｐｋでのエンコラフェニブの組合せ（各例において２０ｍｐｋのセツキシマブ）のインビボ抗腫瘍活性を報告する。例えば、単独療法対照も含め、マウスを４３日目まで処置（ＱＤ）し、グラフは異なるコホートについての平均腫瘍体積［ｍｍ３］を表す。結果は、線形スケール（上部；図７ａ）および対数スケール（下部；図７ｂ）で表示される。 図８は、いくつかの実施形態による、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（１０匹のマウス／コホート）におけＨＴ２９異種移植片腫瘍に対する６０ｍｐｋでのＲＯ７２７６３８９または２４ｍｐｋでのエンコラフェニブの組合せ（各例において２０ｍｐｋのセツキシマブ）のインビボ抗腫瘍活性を報告する。例えば、単独療法対照も含め、マウスを４３日目まで処置（ＱＤ）し、グラフは異なるコホートについての平均腫瘍体積［ｍｍ３］を表す。結果は、線形スケール（上部；図８ａ）および対数スケール（下部；図８ｂ）で表示される。 図９は、いくつかの実施形態による、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（１０匹のマウス／コホート）におけＨＴ２９異種移植片腫瘍に対する３０ｍｐｋでのＲＯ７２７６３８９または２４ｍｐｋでのエンコラフェニブの組合せ（各例において２０ｍｐｋのセツキシマブ）のインビボ抗腫瘍活性を報告する。例えば、単独療法対照も含め、マウスを４３日目まで処置（ＱＤ）し、グラフは異なるコホートについての平均腫瘍体積［ｍｍ３］を表す。結果は、線形スケール（上部；図９ａ）および対数スケール（下部；図９ｂ）で表示される。

別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ １９９４）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ １９８９）を参照されたい。本発明の実施においては、本明細書に記載されるものと類似したまたは同等の任意の方法、デバイス、および材料を使用することができる。

以下の定義は、本明細書で頻繁に用いられる特定の用語の理解を容易にするために提供されており、本開示の範囲を限定することを意味するものではない。本明細書で言及される全ての参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。

定義
本明細書で使用される場合、特に明記されていない限り、「約」および「およそ」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントを指すときには、指定された用量、量、または重量パーセントから得られるものと同等の薬理的効果を提供するために、当業者によって認識される用量、量、または重量パーセントを意味する。同等の用量、量、または重量パーセントは、指定された用量、量、または重量パーセントの３０％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、またはそれ未満以内であり得る。

「ＩＣ５０」という用語は、特定の測定された活性の５０％を阻害するために必要な特定の化合物の濃度を指す。「ＩＣ９０」という用語は、特定の測定された活性の９０％を阻害するために必要な特定の化合物の濃度を指す。「ＩＣ９５」という用語は、特定の測定された活性の９５％を阻害するために必要な特定の化合物の濃度を指す。

「阻害剤」という用語は、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合する、結合を減少させる、もしくは結合を妨げる化合物、または特定のタンパク質の機能を減少させるもしくは妨げる化合物を表す。特に、その中で使用される阻害剤は、それぞれの標的の活性を、標的化する、低下させる、または阻害する化合物を指し、特定の阻害剤は、１μＭ未満、５００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、２ｎＭ未満または１ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。

「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたはその他望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する式（Ｉ）の化合物の塩を指す。これらの塩は、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸、および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン、ゲンチシン酸等で形成され得る。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基や有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、およびクエン酸塩である。

「ＦＯＬＦＯＸ」という用語は、結腸直腸がんを処置するために使用される併用化学療法レジメンに関する。ＦＯＬＦＯＸは、薬剤ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、フルオロウラシルおよびオキサリプラチンを含み、典型的には静脈内注入を介して投与される。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＦＯＸレジメンは、ｉ）オキサリプラチンを約５０ｍｇ／ｍ^２～約２００ｍｇ／ｍ^２の量で投与すること；ｉｉ）ロイコボリンを約２００ｍｇ／ｍ^２～約６００ｍｇ／ｍ^２の量で投与する；ｉｉｉ）５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）を約１２００ｍｇ／ｍ^２～約３６００ｍｇ／ｍ^２の量で投与することを含む。ＦＯＬＦＯＸ投与は、処方され承認された処置方法に従う。典型的には、ＦＯＬＦＯＸレジメンの投与は、２週間のサイクルの１日目および２日目にわたる。修正および調整されたＦＯＬＦＯＸレジメンは、本発明の目的のために包含されると見なされるべきである。セツキシマブの投与と組み合わせたＦＯＬＦＯＸ投与は、同時にまたは続いて、特に続いて行うことができる。

「ＦＯＬＦＩＲＩ」という用語は、結腸直腸がんを処置するために使用される併用化学療法レジメンに関する。ＦＯＬＦＩＲＩは、ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、フルオロウラシルおよびイリノテカンという薬物を含む。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＦＩＲＩレジメンは、ｉ）イリノテカンを約１５０ｍｇ／ｍ^２～約２５０ｍｇ／ｍ^２、特に約１８０ｍｇ／ｍ^２の量で投与すること；ｉｉ）ロイコボリンを約２００ｍｇ／ｍ^２～約６００ｍｇ／ｍ^２の量で投与すること；ｉｉｉ）約１２００ｍｇ／ｍ^２～約３６００ｍｇ／ｍ^２の量の５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）を投与することを含む。ＦＯＬＦＩＲＩ投与は、処方され承認された処置方法に従う。典型的には、ＦＯＬＦＩＲＩレジメンの投与は、２週間のサイクルの１日目および２日目にわたる。修正および調整されたＦＯＬＦＩＲＩレジメンは、本発明の目的のために包含されると見なされるべきである。セツキシマブの投与と組み合わせたＦＯＦＩＲＩ投与は、同時にまたは続いて、特に続いて行割れる。

「患者」という用語は、ヒト患者を指す。患者は、成人であってもよい。

「抗体」という用語は、具体的には、それらが所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体等）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片を包含する。一例では、抗体は完全長モノクローナル抗体である。

本明細書で使用される場合、ＩｇＧ「アイソタイプ」または「サブクラス」という用語は、それらの定常領域の化学的および抗原的特性によって定義される免疫グロブリンのサブクラスのうちのいずれかを意味する。

それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体（免疫グロブリン）は、異なるクラスに割り当てられ得る。免疫グロブリンには５つの主なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２に更に分けられる場合がある。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、γ、ε、γ、およびμと呼ばれる。種々のクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元構成は周知であり、例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｃｏ．，２０００）に記載されている。抗体は、抗体と１つ以上の他のタンパク質もしくはペプチドとの共有的または非共有的結合により形成される、より大きな融合分子の一部であってもよい。

「全長抗体」、「インタクトな抗体」、および「全抗体」という用語は、以下に記載の抗体断片ではない、その実質的にインタクトな形態の抗体を指すために本明細書で同義に使用される。この用語は、Ｆｃ領域を含む抗体を指す。

「Ｆｃ領域」という用語は、本明細書では定常領域の少なくとも一部分を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語は、ネイティブ配列Ｆｃ領域と変異体Ｆｃ領域を含む。一態様では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、宿主細胞によって産生される抗体は、重鎖のＣ末端から１つ以上の、特に１つまたは２つのアミノ酸の翻訳後開裂を受けてもよい。したがって、完全長重鎖をコードする特定の核酸分子の発現によって宿主細胞によって産生される抗体は、完全長重鎖を含み得るか、または完全長重鎖の切断されたバリアントを含み得る。これは、重鎖の最後の２つのＣ末端アミノ酸がグリシン（Ｇ４４６）とリジン（Ｋ４４７）である場合にも当てはまる。したがって、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｋ４４７）、またはＣ末端グリシン（Ｇ４４６）およびリジン（Ｋ４４７）が存在してもよく、または存在していなくてもよい。Ｆｃ領域を含む重鎖のアミノ酸配列は、別途示されない限り、本明細書ではＣ末端リジン（Ｋ４４７）なしで示される。一態様では、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書で明記したＦｃ領域を含む重鎖は、追加のＣ末端グリシン－リジンジペプチド（Ｇ４４６およびＫ４４７）を含む。一態様では、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書で明記したＦｃ領域を含む重鎖は、追加のＣ末端グリシン残基（Ｇ４４６）を含む。一態様では、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書で明記したＦｃ領域を含む重鎖は、追加のＣ末端リジン残基（Ｋ４４７）を含む。一実施形態では、Ｆｃ領域は、重鎖の単一アミノ酸置換Ｎ２９７Ａを含む。本明細書で特に明記されない限り、Ｆｃ領域または定常領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されるような、ＥＵナンバリング方式（ＥＵインデックスとも呼ばれる）に従う。

「ネイキッド抗体」は、異種部分（例えば、細胞傷害性部分）または放射性標識にコンジュゲートしていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、薬学的組成物で存在してもよい。

「抗体断片」は、好ましくはその抗原結合領域を含む、インタクトな抗体の一部を含む。いくつかの例では、本明細書に記載の抗体断片は、抗原結合断片である。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、およびＦｖ断片、ダイアボディ、直鎖状抗体、一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）、ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。

「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、実質的に均一な抗体の集合から得られる抗体を指し、すなわち、例えば、天然に存在する変異またはモノクローナル抗体調製物の製造中に生じる変異を含む、可能性のあるバリアント抗体（そのようなバリアントは一般的に少量存在する）を除いて、集合を構成する個々の抗体は同一であるおよび／または同じエピトープを結合する。様々な決定基（エピトープ）に対する様々な抗体を通常含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。したがって、修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集合から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするように解釈すべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、およびヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部または一部を含むトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない種々の技術によって作製されてもよい。

本明細書で使用される場合、「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、配列において超可変性であり、抗原結合特異性を決定する、抗体可変ドメインの領域、例えば「相補性決定領域」（ＣＤＲ）のそれぞれを指す。

一般に、抗体は６つのＣＤＲを含み、３つがＶＨにあり（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）、３つがＶＬにある（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）。本明細書における例示的なＣＤＲとしては、
（ａ）アミノ酸残基２６－３２（Ｌ１）、５０－５２（Ｌ２）、９１－９６（Ｌ３）、２６－３２（Ｈ１）、５３－５５（Ｈ２）および９６－１０１（Ｈ３）で生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））；
（ｂ）アミノ酸残基２４－３４（Ｌ１）、５０－５６（Ｌ２）、８９－９７（Ｌ３）、３１－３５ｂ（Ｈ１）、５０－６５（Ｈ２）および９５－１０２（Ｈ３）に生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；ならびに
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ－３６（Ｌ１）、４６－５５（Ｌ２）、８９－９６（Ｌ３）、３０－３５ｂ（Ｈ１）、４７－５８（Ｈ２）および９３－１０１（Ｈ３）で生じる抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））が挙げられる。

いくつかの実施形態では、それぞれ、ＣＤＲ－Ｈ１はＨＶＲ－Ｈ１と呼ばれ、ＣＤＲ－Ｈ２はＨＶＲ－Ｈ２と呼ばれ、ＣＤＲ－Ｈ３はＨＶＲ－Ｈ３と呼ばれ、ＣＤＲ－Ｌ１はＨＶＲ－Ｌ１と呼ばれ、ＣＤＲ－Ｌ２はＨＶＲ－Ｌ２と呼ばれ、ＣＤＲ－Ｌ３はＨＶＲ－Ｌ３と呼ばれる。

特に指示がない限り、ＣＤＲは、上記Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．に従い決定される。当業者は、ＣＤＲの表記は、上記Ｃｈｏｔｈｉａ、上記ＭｃＣａｌｌｕｍ、または、任意の他の、科学的に認可された命名システムに従い決定することができることを理解するであろう。

「フレームワーク」または「ＦＲ」は、相補性決定領域（ＣＤＲ）以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般的に４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４からなる。したがって、ＣＤＲおよびＦＲ配列は、一般的に、ＶＨ（またはＶＬ）において次の配列で出現する：ＦＲ１－ＣＤＲ－Ｈ１（ＣＤＲ－Ｌ１）－ＦＲ２－ＣＤＲ－Ｈ２（ＣＤＲ－Ｌ２）－ＦＲ３－ＣＤＲ－Ｈ３（ＣＤＲ－Ｌ３）－ＦＲ４。

「Ｋａｂａｔにおけるような可変ドメイン残基ナンバリング」または「Ｋａｂａｔにおけるようなアミノ酸位置ナンバリング」という用語、およびそれらの変形は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（上記参照）における抗体の編集物の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリング方式を使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲもしくはＨＶＲの短縮、またはそれへの挿入に対応する、より少ないアミノ酸または追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従う残基５２ａ）を含み、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従う残基８２ａ、８２ｂ、および８２ｃ等）を含み得る。残基のＫａｂａｔナンバリングは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Ｋａｂａｔによってナンバリングされた配列との相同領域での整列によって決定され得る。

「添付文書」という用語は、治療製品の市販パッケージに通常含まれる指示を指すために用いられ、そのような治療製品に関する適応症、使用、投薬量、投与、併用療法、禁忌および／または警告に関する情報を含む。

本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」とは、別の処置様式、例えば、本明細書に記載のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブまたはセツキシマブ）および式（Ｉ）の化合物１またはその薬学的に許容され得る塩の投与を含む処置レジメンに加えて、１つの処置様式を投与することを指す。したがって、「と組み合わせて」とは、患者への他の処置様式の投与前、投与中、または投与後の１つの処置様式の投与を指す。

１つ以上の他の薬物と「同時に」投与される薬物は、同一処置サイクル中、１つ以上の他の薬物と同じ処置日に、また必要に応じて１つ以上の他の薬物と同じ時間に投与される。例えば、３週間ごとに付与されるがん療法の場合、同時に投与される薬物はそれぞれ、３週間のサイクルの１日目に投与される。

ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、オシメルチニブ（メレレクチニブ（ｍｅｒｅｌｅｃｔｉｎｉｂ）、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（ｌｒｅｓｓａ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）が挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤の更なる例は、当技術分野で公知である。一実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗ＥＧＦＲ抗体である。一実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、オルソステリックＥＧＦＲ阻害剤である。一実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、アロステリックＥＧＦＲ阻害剤である。

本発明のいくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））である。セツキシマブは、組換えＤＮＡ技術によって哺乳動物細胞株（Ｓｐ２／０）で産生されるキメラモノクローナルＩｇＧ１抗体である。セツキシマブは、当業者に公知であり、国際公開第２００１０３２７１２号に記載されている方法に従って調製され得る。セツキシマブは市販されており、以下のＣＡＳ登録番号２０５９２３－５６－４を有する。本明細書で使用される場合、「セツキシマブ」は、ヒト上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の細胞外ドメインに特異的に結合する組換えヒト／マウスキメラモノクローナル抗体である。セツキシマブは、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域を有するマウス抗ＥＧＦＲ抗体のＦｖ領域で構成され、１５２ｋＤａのおおよその分子量を有する。セツキシマブは、哺乳動物（マウス骨髄腫）細胞培養において産生される。セツキシマブは、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ），Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ ８２，Ｖｏｌ １３，Ｎｏ ４，１９９９、１９９９年１２月９日公開（２６９頁を参照）にも記載されている。一実施形態では、セツキシマブは、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）の商品名で市販されている。

本発明のいくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤がパニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））である。パニツムマブは、完全ヒト化モノクローナルＩｇＧ２抗体である。パニツムマブは、当業者に公知であり、国際公開第２００６０６９２０２号に記載されている方法に従って調製され得る。パニツムマブは市販されており、以下のＣＡＳ登録番号：３３９１７７－２６－３を有する。「パニツムマブ」という用語は、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１８；Ｎｏ．２，２００４；Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ ９１；ａｍｅｎｄｍｅｎｔ：Ｌｉｓｔ ９６に記載されている。

一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、
（ａ）以下のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）：ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＮＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１）、および
（ｂ）以下のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）：ＤＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号２）を含む。
いくつかの例では、抗ＥＧＦＲ抗体は、（ａ）配列番号１の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、もしくは配列番号１の配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号２の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、もしくは配列番号２の配列を含むＶＬドメイン；または（ａ）のＶＨおよび（ｂ）のＶＬを含む。

一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブを含み、これは、
（ａ）重鎖アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＮＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３）、および
（ｂ）軽鎖アミノ酸配列：
ＤＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＡ（配列番号４）を含む。

いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体であるＥＧＦＲ特異的アンタゴニストである。様々な抗ＥＧＦＲ抗体が本明細書で企図され、記載される。特定の実施形態では、単離された抗ＥＧＦＲ抗体は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｐ００５３３に示されるヒトＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ－１およびＨＥＲ１とも呼ばれる）またはその変異体に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦとＥＧＦＲとの間の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖおよび（Ｆａｂ’）_２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、ヒト抗体である。例示的な抗ＥＧＦＲ抗体としては、セツキシマブおよびパニツムマブが挙げられる。本発明の方法およびそれらを作製する方法において有用な抗ＥＧＦＲ抗体の例は、米国特許第５，５５８，８６４号、第６，２１７，８６６号および第７，０６０，８０８号および第７，５９８，３５０号に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、
（ａ）ＧＦＳＬＴＮＹＧ（配列番号５）、ＷＳＧＧＮ（配列番号６）およびＬＴＹＹＤＹＥ（配列番号７）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２およびＨＶＲ－Ｈ３配列、ならびに
（ｂ）ＳＱＳＩＧＴＮ（配列番号８）、ＫＹＡＳＥ（配列番号９）およびＮＮＮＷＰＴ（配列番号１０）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２およびＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。

一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、
（ａ）以下のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）：
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＮＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号１）、および
（ｂ）以下のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）：
ＤＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号２）を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、（ａ）配列番号１の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、もしくは配列番号１の配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号２の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、もしくは配列番号２の配列を含むＶＬドメイン；または（ａ）のＶＨおよび（ｂ）のＶＬを含む。

一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、
（ａ）重鎖アミノ酸配列：
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＮＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３）、および
（ｂ）軽鎖アミノ酸配列：
ＤＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＡ（配列番号４）を含む。

いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、（例えば、腫瘍微小環境中のプロテアーゼによって）切断されると、抗体抗原結合ドメインを活性化して、例えば、非結合性立体部位を除去することによって、その抗原を結合させることができるようにする、切断可能な部位またはリンカーから構成される。

いくつかの実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、米国特許第５，５５８，８６４号、同第６，２１７，８６６号、同第７，０６０，８０８号または同第７，５９８，３５０号に記載される抗ＥＧＦＲ抗体由来の６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲおよび３つの軽鎖ＨＶＲ）ならびに／あるいは重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。

なお更なる実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、低下したまたは最小のエフェクター機能を有する。なお更に具体的な一態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ突然変異」またはグリコシル化突然変異から生じる。なお更なる例では、エフェクターレスｆｃ変異は、定常領域におけるｎ４３４ｓまたはｍ４２８ｌ／ｎ４３４ｓ置換である。なお更なる例では、エフェクターレスｆｃ変異は、定常領域内のｎ４３４ｓ置換である。いくつかの例では、単離された抗ＥＧＦＲ抗体は、非グリコシル化されている。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合型またはＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、炭水化物部分のアスパラギン残基の側鎖への結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン－Ｘ－セリンおよびアスパラギン－Ｘ－スレオニン（ここで、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的結合のための認識配列である。よって、ポリペプチドにおけるこれらトリペプチド配列のいずれかの存在が、潜在的なグリコシル化部位を作る。Ｏ結合型グリコシル化とは、糖類、Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つのヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはトレオニンへの結合を指すが、５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリジンも使用され得る。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合型グリコシル化部位について）上述のトリペプチド配列のうちの１種が除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。この改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリンまたはトレオニン残基の別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニンまたは保存的置換）との置換によって行われ得る。

本明細書で使用される場合、「処置すること」は、有効量の治療剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、セツキシマブまたはパニツムマブ）または治療剤の組合せ（例えば、セツキシマブまたはパニツムマブと組み合わせた式（Ｉ）の化合物）による有効ながん処置を含む。処置は、第一選択処置（例えば、患者は以前に処置されていない可能性がある、または事前の全身療法を受けたことがない）または第二選択処置もしくはそれ以降の治療であり得る。例えば、患者は、がん性細胞の増殖の低減（または破壊）、疾患に起因する症候の軽減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の処置に必要な他の薬物治療の用量の低減、および／または患者の生存期間の延長を含むが、これらに限定されない、本明細書に記載のがんに関連する１つ以上の症候が軽減または排除された場合、「処置」に成功する。

疾患の「進行の遅延」という用語は、本明細書に記載のがんの発症を先延ばしにする、妨げる、遅延させる、遅らせる、安定化する、および／または延期することを指す。この遅延は、処置されている本明細書に記載のがんおよび／または患者の病歴に応じて、様々な時間長であり得る。当業者には明らかであるように、十分または有意な遅延は、患者ががんを発症しないという点で予防を事実上包含し得る。

本明細書において、「有効量」は、治療結果を達成する本明細書に記載の治療剤（例えば、式（Ｉ）の化合物および／またはセツキシマブ）の量を指す。いくつかの例では、治療剤または治療剤の組合せの有効量は、本明細書に提供される臨床エンドポイントを達成する薬剤または薬剤の組合せの量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに患者における所望の応答を誘発する薬剤の能力等の要因に応じて異なり得る。有効量は、治療上有益な作用が処置の何らかの毒性作用または有害作用を上回るものでもある。いくつかの実施形態では、有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを低減させ、がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、遅らせるか、または停止し）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、遅らせるか、または停止し）、腫瘍成長を阻害し（すなわち、遅らせるか、または停止し）、および／または疾患に関連する症候のうちの１つ以上を軽減する効果を有し得る。有効量を１回以上の投与で投与することができる。本明細書に記載の薬物、化合物、医薬組成物または併用療法の有効量は、直接的または間接的に治療的処置を達成するのに十分な量であり得る。

「ＱＤ」は、本明細書に記載の薬剤を１日１回投与することを指す。

「ＢＩＤ」は、本明細書に記載の薬剤を１日２回投与することを指す。

「Ｑ２Ｗ」は、本明細書に記載の薬剤を２週間に１回投与することを指す。

「ＰＯ」は、本明細書に記載の薬剤の経口投与を指す。

「ＩＶ」は、本明細書に記載の任意の薬剤の静脈内投与を指す。

本明細書に記載の併用療法の一実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は添付文書に従って投与される。

本明細書に記載される併用療法の一実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、固定用量Ｑ２Ｗ投与として投与されるセツキシマブである。

別の実施形態では、本明細書に記載の併用療法はセツキシマブを含み、セツキシマブは約２００～４００ｍｇ／ｍ^２の量で投与される。

式（Ｉ）の化合物は、１つの不斉中心を含み、光学的に純粋な鏡像異性体または鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体等の形態で存在し得る。

Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｓ」または「Ｒ」立体配置のものであり得る。

本明細書の目的において「アクセプターヒトフレームワーク」とは、以下に定義するように、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワークまたは重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「由来の」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでいてもよく、またはアミノ酸配列の変更を含んでいてもよい。いくつかの態様では、アミノ酸変更の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。いくつかの態様では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列が同一である。

「親和性」は、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一の結合部位の間の非共有性相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体および抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（Ｋ_Ｄ）によって表し得る。親和性は、本明細書に記載するものを含め、当技術分野で一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的および例示的な方法が以下に説明される。

「親和性成熟」抗体とは、改変を有しない親抗体と比較して、１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）において１つ以上の改変を有し、そのような改変によって抗原に対する抗体の親和性を改善する、抗体を指す。

「抗体」という用語は、本明細書では最も広い意味で使用され、限定されるものではないが、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片を含めた、様々な抗体構造を包含する。

「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部分を含む、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２；ダイアボディ；鎖状抗体；一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖおよびｓｃＦａｂ）；単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）；および抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体断片の総説としては、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３：１１２６－１１３６（２００５）を参照されたい。

本明細書で使用される場合、「リンカー」という用語は、ペプチドリンカーを指し、好ましくは、少なくとも５アミノ酸の長さ、好ましくは５～１００アミノ酸の長さ、より好ましくは１０～５０アミノ酸の長さを有するアミノ酸配列を有するペプチドである。一実施形態では、当該ペプチドリンカーは、（Ｇ_ｘＳ）_ｎまたは（Ｇ_ｘＳ）_ｎＧ_ｍであり、Ｇ＝グリシン、Ｓ＝セリン、および（ｘ＝３、ｎ＝３、４、５または６、およびｍ＝０、１、２または３）または（ｘ＝４、ｎ＝２、３、４または５およびｍ＝０、１、２または３）、好ましくはｘ＝４およびｎ＝２または３、より好ましくはｘ＝４、ｎ＝２である。一実施形態では、当該ペプチドリンカーは（Ｇ_４Ｓ）_２である。

「免疫グロブリン分子」という用語は、天然に存在する抗体の構造を有するタンパク質を指す。例えば、ＩｇＧクラスの免疫グロブリンは、ジスルフィド結合している２つの軽鎖および２つの重鎖から構成される約１５００００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端に、各重鎖は可変重鎖ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、その後に重鎖定常領域とも呼ばれる３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）が続いている。同様に、Ｎ末端からＣ末端に、各軽鎖は可変軽鎖ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、その後に、軽鎖定常領域とも呼ばれる定常軽鎖（ＣＬ）ドメインが続いている。免疫グロブリンの重鎖は、α（ＩｇＡ）、δ（ＩｇＤ）、ε（ＩｇＥ）、γ（ＩｇＧ）またはμ（ＩｇＭ）と呼ばれる５種類の１つに割り当てられてもよく、このいくつかは、例えば、γ_１（ＩｇＧ_１）、γ_２（ＩｇＧ_２）、γ_３（ＩｇＧ_３）、γ_４（ＩｇＧ_４）、α_１（ＩｇＡ_１）およびα_２（ＩｇＡ_２）等の更なるサブタイプに分けられてもよい。免疫グロブリンの軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ（κ）およびラムダ（λ）と呼ばれる２種類のうちの１つに割り当てられてもよい。免疫グロブリンは、免疫グロブリンのヒンジ領域を介して結合された、２つのＦａｂ分子とＦｃドメインとから実質的に成る。

参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」は、競合アッセイにおいて、参照抗体がその抗原に結合するのを５０％以上遮断する抗体、および逆に、競合アッセイにおいて、抗体がその抗原に結合するのを５０％以上遮断する参照抗体を指す。例示の競合アッセイが本明細書に提供される。

「抗原結合ドメイン」という用語は、抗原の一部または全てに特異的に結合し、かつ相補性である領域を含む抗原結合分子の一部を指す。抗原が大きい場合、抗原結合分子は、抗原の特定の部分のみに結合してもよく、この部分は、エピトープと呼ばれる。抗原結合ドメインは、例えば、１つ以上の抗体可変ドメイン（抗体可変領域ともいう）によって提供されてもよい。好ましくは、抗原結合ドメインは、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）と、抗体重鎖可変領域（ＶＨ）とを含む。

「キメラ」抗体という用語は、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の供給源または種に由来し、重鎖および／または軽鎖の残りの部分が異なる供給源または種に由来する抗体を指す。

抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメインまたは定常領域のタイプを指す。抗体の５つの主要なクラスがあり、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭであり、これらのうちのいくつかは、下位クラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、ＩｇＧ_４、ＩｇＡ_１、およびＩｇＡ_２に更に分けてもよい。特定の態様では、抗体はＩｇＧ_１アイソタイプである。特定の態様では、抗体は、ｆｃ領域エフェクター機能を低下させるためのｐ３２９ｇ、ｌ２３４ａおよびｌ２３５ａ変異を有するＩｇＧ_１アイソタイプのものである。他の態様では、抗体はＩｇＧ_２アイソタイプのものである。特定の態様では、抗体は、ＩｇＧ_４抗体の安定性を改善するためにヒンジ領域にＳ２２８Ｐ変異を有するＩｇＧ_４アイソタイプのものである。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）およびラムダ（λ）と呼ばれる２つのタイプのいずれかに割り当てられ得る。

本出願で使用される場合、「ヒト由来の定常領域」または「ヒト定常領域」という用語は、サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４のヒト抗体の定常重鎖領域、および／または定常軽鎖カッパもしくはラムダ領域を示す。そのような定常領域は当該技術分野で公知であり、例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）に記載されている（例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｇ．，ａｎｄ Ｗｕ，Ｔ．Ｔ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２８（２０００）２１４－２１８；Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７２（１９７５）２７８５－２７８８も参照）。本明細書で特に明記されない限り、定常領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１），ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２に記載されるような、ＥＵナンバリングシステム（ＫａｂａｔのＥＵインデックスとも呼ばれる）に従う。

本明細書で使用される場合、「細胞傷害性薬剤」という用語は、細胞機能を阻害もしくは防止し、および／または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性薬剤としては、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ^２１１、Ｉ^１３１、Ｉ^１２５、Ｙ^９０、Ｒｅ^１８６、Ｒｅ^１８８、Ｓｍ^１５３、Ｂｉ^２１２、Ｐ^３２、Ｐｂ^２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤または薬物（例えば、オキサリプラチン、フルオロウラシル、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の挿入剤）；増殖阻害剤；酵素およびその断片、例えば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物または動物由来の低分子毒素または酵素的活性毒素等の毒素（その断片および／またはバリアントを含む）；ならびに下記に開示される種々の抗腫瘍剤または抗がん剤が挙げられる。

「エフェクター機能」とは、抗体のアイソタイプによって変化する、抗体のＦｃ領域に起因する生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、以下が挙げられる：Ｃ１ｑ結合および補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）のダウンレギュレーション、ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「操作する、操作される、操作すること」という用語は、天然に存在するか、または組換えポリペプチドまたはこれらの断片のペプチド骨格の任意の操作または翻訳後修飾を含むと考えられる。操作することは、アミノ酸配列の修飾、グリコシル化パターンの修飾、または個々のアミノ酸の側鎖基の修飾、およびこれらのアプローチの組合せを含む。

本明細書で使用される場合、「アミノ酸変異」という用語は、アミノ酸の置換、欠失、挿入および修飾を包含することを意味している。置換、欠失、挿入および修飾の任意の組合せは、最終コンストラクトが、所望の特徴、例えば、Ｆｃ受容体に対する結合の低下、または別のペプチドとの会合の増加を有する限り、最終コンストラクトに到達するように行うことができる。アミノ酸配列の欠失および挿入は、アミノ末端および／またはカルボキシ末端のアミノ酸の欠失および挿入を含む。特定のアミノ酸変異は、アミノ酸の置換である。例えば、Ｆｃ領域の結合特性を改変する目的のために、非保存的アミノ酸置換、すなわち、１つのアミノ酸を、構造特性および／または化学特性が異なる別のアミノ酸と置き換えることが特に好ましい。アミノ酸の置換としては、非天然アミノ酸による置き換え、または２０の標準的なアミノ酸の天然に存在するアミノ酸誘導体（例えば、４－ヒドロキシプロリン、３－メチルヒスチジン、オルニチン、ホモセリン、５－ヒドロキシリジン）による置き換えが挙げられる。アミノ酸変異を、当技術分野で周知の遺伝的方法または化学的方法を使用して生成することができる。遺伝学的方法としては、特定部位の変異誘発、ＰＣＲ、遺伝子合成等が挙げられ得る。遺伝子工学以外の方法によってアミノ酸の側鎖基を変える方法、例えば、化学修飾も有用な場合があることが想定される。本明細書では、同じアミノ酸変異を示すために、様々な表記が使用される。例えば、Ｆｃドメインの３２９位におけるプロリンからグリシンへの置換は、３２９Ｇ、Ｇ３２９、Ｇ_３２９、Ｐ３２９ＧまたはＰｒｏ３２９Ｇｌｙと示され得る。

薬剤、例えば、医薬組成物の「有効量」は、所望の治療結果または予防結果を達成するために必要な投薬量および所要期間で有効な量を指す。

「Ｆｃ領域」という用語は、本明細書では定常領域の少なくとも一部分を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語は、ネイティブ配列Ｆｃ領域と変異体Ｆｃ領域を含む。一態様では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、宿主細胞によって産生される抗体は、重鎖のＣ末端から１つ以上の、特に１つまたは２つのアミノ酸の翻訳後開裂を受けてもよい。したがって、完全長重鎖をコードする特定の核酸分子の発現によって、宿主細胞によって産生する抗体は、完全長重鎖を含んでいてもよく、または完全長重鎖の開裂したバリアントを含んでいてもよい。これは、重鎖の最後の２つのＣ末端アミノ酸がグリシン（Ｇ４４６）とリジン（Ｋ４４７、ＥＵナンバリングシステム）である場合に当てはまる。したがって、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）、またはＣ末端グリシン（Ｇｌｙ４４６）およびリジン（Ｌｙｓ４４７）が存在してもよい、または存在していなくてもよい。Ｆｃ領域を含む重鎖のアミノ酸配列は、特に断らない限り、本明細書ではＣ末端グリシン－リジンジペプチドなしで示される。一態様では、本発明による抗体に含まれる、本明細書に明記されたＦｃ領域を含む重鎖は、追加のＣ末端グリシン－リジンジペプチド（Ｇ４４６およびＫ４４７、ＥＵナンバリングシステム）を含む。一態様では、本発明に従った抗体に含まれる、本明細書で明記したＦｃ領域を含む重鎖は、追加のＣ末端グリシン残基（Ｇ４４６、ＥＵインデックスに従ったナンバリング）を含む。本明細書で特に明記されない限り、Ｆｃ領域または定常領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されるような、ＥＵナンバリングシステム（ＥＵインデックスとも呼ばれる）に従う。

「Ｆｃドメインの第１のサブユニットと第２のサブユニットとの会合を促進する修飾」とは、Ｆｃドメインサブユニットを含むポリペプチドの、同一のポリペプチドとの会合によるホモ二量体の形成を低減または防止する、ペプチド骨格の改変またはＦｃドメインサブユニットの翻訳後修飾のことである。会合を促進する修飾は、本明細書で使用される場合、特に、会合することが望ましい２つのＦｃドメインサブユニット（すなわち、Ｆｃドメインの第１のサブユニットおよび第２のサブユニット）のそれぞれに対し、別個の修飾を含み、修飾は、２つのＦｃドメインサブユニットの会合を促進するように、互いに相補的である。例えば、会合を促進する修飾は、これらのＦｃドメインサブユニットの一方または両方の構造または電荷を変化させて、それぞれ立体的に、静電気的に、それらの会合を有利にし得る。したがって、（ヘテロ）二量体化は、第１のＦｃドメインサブユニットを含むポリペプチドと第２のＦｃドメインサブユニットを含むポリペプチドとの間に起こり、これらは、サブユニットの各々に融合した更なる構成成分（例えば、抗原結合部分）が同じでないという意味で同一ではない可能性がある。いくつかの実施形態では、会合を促進する修飾は、Ｆｃドメイン内のアミノ酸変異、具体的にはアミノ酸置換を含む。具体的な実施形態では、会合を促進する修飾は、Ｆｃドメインの２つのサブユニットそれぞれに、別個のアミノ酸変異、特定的にはアミノ酸置換を含む。

「フレームワーク」または「ＦＲ」は、相補性決定領域（ＣＤＲ）以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般的に４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４からなる。したがって、ＣＤＲおよびＦＲ配列は、一般的に、ＶＨ（またはＶＬ）において次の配列で出現する：ＦＲ１－ＣＤＲ－Ｈ１（ＣＤＲ－Ｌ１）－ＦＲ２－ＣＤＲ－Ｈ２（ＣＤＲ－Ｌ２）－ＦＲ３－ＣＤＲ－Ｈ３（ＣＤＲ－Ｌ３）－ＦＲ４。

「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、および「全抗体」という用語は、本明細書で、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、または本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すように同義に使用される。

「宿主細胞」、「宿主細胞株」、および「宿主細胞培養」という用語は、互換可能に使用され、外因性核酸が導入された細胞を指し、そのような細胞の子孫も含まれる。宿主細胞は、「形質転換体」および「形質転換細胞」を含み、これらは、継代数によらず、一次形質転換細胞およびそれに由来する子孫を含む。子孫は、核酸含量が親細胞と完全に同じでなくてもよく、変異を含んでもよい。元々の形質転換された細胞についてスクリーニングされるかもしくは選択されるのと同じ機能、または生物活性を有する突然変異体の後代が本発明に含まれる。

「ヒト抗体」とは、ヒトもしくはヒト細胞により産生された抗体、またはヒト抗体レパートリ等のヒト抗体をコードする配列を利用した非ヒト由来の抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は、具体的には、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。

本明細書で使用される場合、「組換えヒト抗体」という用語は、ＮＳ０またはＣＨＯ細胞等の宿主細胞から、あるいは宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現されるヒト免疫グロブリン遺伝子もしく抗体についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）等の、組換え手段によって調製、発現、作成、または単離される全てのヒト抗体を含むことを意図している。そのような組換えヒト抗体は、再構成された形態の可変領域および定常領域を有する。本発明による組換えヒト抗体は、インビボの体細胞超変異に供されてきた。そのため、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来および関連するが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリ内に天然に存在しなくてもよい。

「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１－３にあるようなサブグループである。一態様では、ＶＬの場合、サブグループは、上記Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．に記載されるように、サブグループカッパＩである。一態様では、ＶＨの場合、サブグループは、上記Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．に記載されるように、サブグループカッパＩＩＩである。

「ヒト化」抗体とは、非ヒトＣＤＲ由来のアミノ酸残基およびヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。特定の態様では、ヒト化抗体は、非ヒト抗体の可変ドメインに対応する全てまたはほぼ全てのＣＤＲ、およびヒト抗体の可変ドメインに対応する全てまたはほぼ全てのＦＲにおける、ほぼ全ての少なくとも１つ、通常２つの可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでいてもよい。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」とは、ヒト化を受けた抗体を指す。

本明細書で使用される場合、「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、配列において超可変性であり、抗原結合特異性を決定する、抗体可変ドメインの領域、例えば「相補性決定領域」（ＣＤＲ）のそれぞれを指す。

一般に、抗体は６つのＣＤＲを含み、３つがＶＨにあり（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）、３つがＶＬにある（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）。本明細書における例示的なＣＤＲとしては、
（ａ）アミノ酸残基２６－３２（Ｌ１）、５０－５２（Ｌ２）、９１－９６（Ｌ３）、２６－３２（Ｈ１）、５３－５５（Ｈ２）および９６－１０１（Ｈ３）で生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））；
（ｂ）アミノ酸残基２４－３４（Ｌ１）、５０－５６（Ｌ２）、８９－９７（Ｌ３）、３１－３５ｂ（Ｈ１）、５０－６５（Ｈ２）および９５－１０２（Ｈ３）に生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；ならびに
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ－３６（Ｌ１）、４６－５５（Ｌ２）、８９－９６（Ｌ３）、３０－３５ｂ（Ｈ１）、４７－５８（Ｈ２）および９３－１０１（Ｈ３）で生じる抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））が挙げられる。

特に指示がない限り、ＣＤＲは、上記Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．に従い決定される。当業者は、ＣＤＲの表記は、上記Ｃｈｏｔｈｉａ、上記ＭｃＣａｌｌｕｍ、または、任意の他の、科学的に認可された命名システムに従い決定することができることを理解するであろう。

「免疫コンジュゲート」とは、細胞傷害性薬剤を含むがそれに限定されない、１つ以上の異種分子（複数可）にコンジュゲートされた抗体である。

「個体」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物としては、限定されるものではないが、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌおよびウマ）、霊長類（例えば、ヒトおよびサル等の非ヒト霊長類）、ウサギ、げっ歯類（例えば、マウスおよびラット）が挙げられる。特定の態様では、個体または対象はヒトである。

「単離」抗体は、その自然環境の構成成分から分離された抗体である。いくつかの態様では、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフィー（例えば、イオン交換または逆相ＨＰＬＣ）法によって決定される場合、純度が９５％または９９％より高くなるまで精製される。抗体純度の評価のための方法の総説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９－８７（２００７）を参照されたい。

「核酸分子」または「ポリヌクレオチド」という用語は、ヌクレオチドのポリマーを含む任意の化合物および／または物質を含む。各ヌクレオチドは、塩基で構成され、具体的には、プリン塩基またはピリミジン塩基（すなわち、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）またはウラシル（Ｕ））、糖（すなわち、デオキシリボースまたはリボース）、およびリン酸基で構成される。多くは、核酸分子は、塩基配列によって記述され、これにより、当該塩基は、核酸分子の一次構造（線状構造）を表す。塩基の配列は、典型的には、５’から３’へと表される。本明細書において、核酸分子という用語は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、例えば、相補性ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）およびゲノムＤＮＡ、リボ核酸（ＲＮＡ）、特に、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、ＤＮＡまたはＲＮＡの合成形態、およびこれらの分子の２つ以上を含む混合ポリマーを包含する。核酸分子は、線状または環状であってもよい。これに加え、核酸分子という用語は、センス鎖およびアンチセンス鎖、ならびに一本鎖形態および二本鎖形態の両方を含む。さらに、本明細書で記載される核酸分子は、天然に存在するヌクレオチドまたは天然に存在しないヌクレオチドを含むことができる。誘導体化された糖またはホスフェート骨格結合または化学修飾された残基を含む、天然に存在しないヌクレオチドの例として、修飾されたヌクレオチド塩基が挙げられる。核酸分子は、例えば、宿主または患者において、インビトロおよび／またはインビボで本発明の抗体の直接的な発現のためのベクターとして適したＤＮＡ分子およびＲＮＡ分子も包含する。そのようなＤＮＡ（例えば、ｃＤＮＡ）またはＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）ベクターは、改変されていなくてもよく、または改変されていてもよい。例えば、ｍＲＮＡは、インビボで抗体を産生するために対象にｍＲＮＡを注入することができるように、ＲＮＡベクターの安定性および／またはコードされた分子の発現を高めるように化学修飾されてもよい。（例えば、Ｓｔａｄｌｅｒ ｅｒｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１７，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ １２ Ｊｕｎｅ ２０１７，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．４３５６または欧州特許第２１０１８２３号Ｂ１を参照されたい。）

「単離された」核酸とは、自然環境の構成要素から切り離されている核酸分子のことである。単離核酸は、元々その核酸分子を含む細胞に含まれているが、その核酸分子が、染色体外に存在するか、またはその天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する核酸分子を含む。

「抗体をコードする単離核酸」は、抗体重鎖および軽鎖（またはその断片）をコードする１つ以上の核酸分子を指し、単一のベクターまたは別個のベクター内の核酸分子（複数可）を含み、そのような核酸分子（複数可）は、宿主細胞内の１つ以上の場所に存在する。

本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、同一であり、および／または同じエピトープに結合するが、例えば、自然発生突然変異を含有するか、またはモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる、起こり得るバリアント抗体は例外であり、そのようなバリアントは一般的に少量で存在する。様々な決定基（エピトープ）に対する様々な抗体を通常含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。したがって、修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集合から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするように解釈すべきではない。例えば、本発明に従うモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、およびヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部または一部を含むトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製され得て、そのような方法および本明細書に記載されているモノクローナル抗体を作製するための他の例示的な方法は本明細書に記載されている。

「ネイキッド抗体」とは、異種部位（例えば、細胞毒性部位）または放射性標識にコンジュゲートしていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、医薬組成物中に存在していてもよい。

「ネイティブ抗体」とは、様々な構造を持つネイティブに存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、ネイティブＩｇＧ抗体は、２本の同一の軽鎖と２本の同一の重鎖がジスルフィド結合したものを含む、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端に向かって、各重鎖は、可変重ドメインまたは重鎖可変領域とも呼ばれる可変ドメイン（ＶＨ）を有し、それに続いて３つの定常重ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメインまたは軽鎖可変領域とも呼ばれる可変ドメイン（ＶＬ）を有し、それに続いて定常軽（ＣＬ）ドメインを有する。

「ブロッキング」抗体または「アンタゴニスト」抗体は、これらが結合する抗原の生体活性を阻害するか、または減らす抗体である。いくつかの実施形態では、ブロッキング抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生体活性を実質的に、または完全に阻害する。例えば、本発明の抗ＥＧＦＲ抗体は、ＥＧＦＲを介したシグナル伝達を遮断する。

「アゴニスト」または「活性化抗体」は、それが結合する抗原によるシグナル伝達を増強または開始させるものである。いくつかの実施形態では、アゴニスト抗体は、天然のリガンドの存在なしに、シグナル伝達をもたらすか、または活性化させる。

「添付文書」という用語は、治療製品の市販パッケージに通常含まれる指示を指すために用いられ、そのような治療製品に関する適応症、使用、投薬量、投与、併用療法、禁忌および／または警告に関する情報を含む。

「実質的な交差反応性がない」とは、分子（例えば、抗体）が、特にその標的抗原と比較した場合に、分子（例えば、標的抗原に密接に関連する抗原）の実際の標的抗原とは異なる抗原を認識しないかまたは特異的に結合しないことを意味する。例えば、抗体は、実際の標的抗原とは異なる抗原に約１０％未満～約５％未満結合し得るか、または実際の標的抗原とは異なる当該抗原に、約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．２％または０．１％未満、好ましくは約２％、１％または０．５％未満、最も好ましくは約０．２％または０．１％未満からなる量で実際の標的抗原とは異なる抗原に結合し得る。

参照ポリペプチド配列に対する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」は、アラインメントの目的で、配列をアラインメントし、最大の配列同一性率を達成するために、必要ならばギャップを導入した後、配列同一性の一部として任意の保存的置換を考慮せずに、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の割合であると定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定するためのアラインメントは、当分野の技術の範囲内にある種々の方法、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、Ｃｌｕｓｔａｌ Ｗ，Ｍｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアまたはＦＡＳＴＡプログラムパッケージのような公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大整列度を達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含め、配列をアラインメントさせるのに適切なパラメータを決定することができる。あるいは、パーセント同一性の値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を使用して生成することができる。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって作成されており、ソースコードは、米国著作権局（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，２０５５９）のユーザドキュメンテーションにファイルされており、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７の下に登録されており、国際公開第２００１／００７６１１号に記載されている。

別途指示がない限り、本明細書における目的のために、アミノ酸配列同一性パーセントの値は、ＦＡＳＴＡパッケージバージョン３６．３．８ｃのｇｇｓｅａｒｃｈプログラム、またはその後のＢＬＯＳＵＭ５０比較行列を用いて生成される。ＦＡＳＴＡプログラムパッケージは、Ｗ．Ｒ．ＰｅａｒｓｏｎおよびＤ．Ｊ．Ｌｉｐｍａｎ（１９８８），「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ」，ＰＮＡＳ ８５：２４４４－２４４８；Ｗ．Ｒ．Ｐｅａｒｓｏｎ（１９９６）「Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ」Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：２２７－２５８；およびＰｅａｒｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．（１９９７）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４６：２４－３６によって記載されており、ｗｗｗ．ｆａｓｔａ．ｂｉｏｃｈ．ｖｉｒｇｉｎｉａ．ｅｄｕ／ｆａｓｔａ＿ｗｗｗ２／ｆａｓｔａ＿ｄｏｗｎ．ｓｈｔｍｌ．またはｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｓｓｓ／ｆａｓｔａから公的に入手可能である。あるいは、ｆａｓｔａ．ｂｉｏｃｈ．ｖｉｒｇｉｎｉａ．ｅｄｕ／ｆａｓｔａ＿ｗｗｗ２／ｉｎｄｅｘ．ｃｇｉでアクセス可能な公的なサーバーを使用して、ｇｇｓｅａｒｃｈ（ｇｌｏｂａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ：ｐｒｏｔｅｉｎ）プログラムおよびデフォルトオプション（ＢＬＯＳＵＭ５０；ｏｐｅｎ：－１０；ｅｘｔ：－２；Ｋｔｕｐ＝２）を用い、ローカルではなくグローバルのアラインメントを確実に行い、配列を比較することができる。アミノ酸同一性パーセントは、出力アライメントヘッダーに示される。

「医薬組成物」または「医薬製剤」という用語は、調製物に含まれる有効成分の生物活性が有効になるような形態をしており、かつ、医薬組成物が投与されるであろう対象に対して容認できないほど毒性のある追加の成分を含まない、調製物を指す。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る担体」または「薬学的に許容され得る賦形剤」は、対象に対して非毒性である、活性成分以外の医薬組成物または製剤中の成分を指す。「薬学的に許容され得る担体は、例えば、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに薬学的投与に適合性の他の材料および化合物を含む、薬学的投与に適合性のある任意の全ての材料を含む。いずれかの従来の媒体または薬剤が活性のある化合物と不適合である場合を除いて、本発明の組成物においてその使用が企図される。補助的な活性のある化合物はまた、該組成物中に組み込むことができる。いくつかの例において、薬学的に許容され得る担体としては、緩衝剤、賦形剤、安定剤または保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（およびその文法的な変化形、例えば、「処置（ｔｒｅａｔ）する」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」）は、処置される個体において疾患の本来の経過を変える試行における臨床的介入を指し、防止のために、または臨床病理の経過の間に行うことができる。処置の所望の効果としては、疾患の発症または再発を予防すること、症状の軽減、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的結果の減弱、転移を予防すること、疾患進行率を低下させること、病状の寛解または緩和、および回復または予後の改善が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、本発明の抗体は、疾患の発症を遅延させるために、または疾患の進行を遅らせるために使用される。

本明細書で使用される場合のがんという用語は、がんのような増殖性疾患、例えば結腸直腸がん、肉腫、頭部および頸部がん、扁平上皮がん、乳がん、膵臓がん、胃がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がんおよび中皮腫（上記がんのいずれかの難治性型を含む）、または上記がんの１つ以上の組合せを指す。一実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。

「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗原に対する抗体の結合に関与する抗体重鎖または抗体軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨおよびＶＬ）は、一般的に、類似の構造を有し、それぞれのドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）とを含む例えば、Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６^ｔｈ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）を参照されたい。単一のＶＨドメインまたはＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するために十分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、抗原に結合する抗体のＶＨドメインまたはＶＬドメインを使用し、それぞれ、相補的なＶＬドメインまたはＶＨドメインのライブラリをスクリーニングして、単離してもよい。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７（１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）を参照されたい。

本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、連結している別の核酸を増殖可能な核酸分子を指す。この用語は、自己複製する核酸構造としてのベクター、およびベクターが導入された宿主細胞のゲノム内へと組み込まれたベクターを含む。特定のベクターは、それらが機能的に連結されている核酸の発現を指示することができる。そのようなベクターを本明細書では、「発現ベクター」と呼ぶ。

本明細書で使用される場合、「抗原結合分子」という用語は、その最も広い意味で、抗原決定基に特異的に結合する分子を指す。抗原結合分子の例は、免疫グロブリンおよびその誘導体（例えば断片）である。

本明細書で使用される場合、「抗体の抗原結合部位」という用語は、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。抗体の抗原結合部分は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基を含む。「フレームワーク」または「ＦＲ」領域は、本明細書で定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン領域である。したがって、抗体の軽鎖および重鎖の可変ドメインは、Ｎ末端からＣ末端まで、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４を含む。特に、重鎖のＣＤＲ３は、抗原結合に最も寄与し、抗体の特性を規定する領域である。ＣＤＲおよびＦＲ領域は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）の標準的な定義および／または「超可変ループ」由来の残基に従って決定される。

抗体の特異性は、抗原の特定のエピトープに対する抗体の選択的認識を指す。例えば、天然抗体は単一特異性である。本発明による「二重特異性抗体」は、２つの異なる抗原結合特異性を有する抗体である。本発明の抗体は、二つの異なる抗原、すなわち第１の抗原としてのＤＲ５と第２の抗原としてのＦＡＰとに特異的である。

本明細書で使用される場合、「単特異的」抗体という用語は、それぞれが同じ抗原の同じエピトープに結合する１つ以上の結合部位を有する抗体を示す。

「二重特異性」という用語は、抗原結合分子が、少なくとも２つの別個の抗原決定基に特異的に結合することができることを意味する。典型的には、二重特異性抗原結合分子は少なくとも２つの抗原結合部位を含み、それらの各々が異なる抗原決定基に対して特異的である。特定の実施形態では、二重特異性抗原結合分子は、２つの抗原決定基、特に２つの別個の細胞上に発現した２つの抗原決定基に同時に結合することができる。

多重特異性抗体を作製するための技術としては、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３））、ＷＯ ９３／０８８２９、およびＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照）、および「ノブ・イン・ホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照）が挙げられるが、これらに限定されない。多重特異性抗体は、抗体Ｆｃ－ヘテロ二量体分子を作製するための静電気ステアリング（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｓｔｅｅｒｉｎｇ）作用の操作（国際公開第２００９／０８９００４号）によって；２つ以上の抗体または断片の架橋（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、およびＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照）によって；二重特異性抗体を産生するためのロイシンジッパーを使用して（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２）を参照）；二重特異性抗体断片を作製するための「ダイアボディ」技術を使用して（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照）；および単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用して（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照）；ならびに、例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載されるように作製され得る。

「オクトパス抗体」を含む３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体も本明細書に含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００６／００２５５７６号Ａ１を参照されたい）。

本明細書における抗体または断片はまた、ＦＡＰまたはＤＲ５ならびに別の異なる抗原（例えば、米国特許出願公開第２００８／００６９８２０号を参照）に結合する少なくとも１つの抗原結合部位を含む「二重作用性ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」を含む。

「価数」という用語は、本出願で使用される場合、抗体分子中の特定の数の結合部位の存在を意味する。したがって、「二価」、「四価」、および「六価」という用語は、抗体分子中に、それぞれ２つの結合部位、４つの結合部位、および６つの結合部位の存在を表す。本発明の二重特異性抗体は、少なくとも「二価」であり、「三価」または「多価」（例えば、「四価」または「六価」）であってもよい。

本発明の抗体は、２つ以上の結合部位を有し、二重特異性である。すなわち、２個より多い結合部位が存在する場合であっても（すなわち、抗体は三価または多価である）、抗体は、二重特異性であってもよい。本発明の二重特異性抗体としては、例えば、多価一本鎖抗体、ダイアボディおよびトリアボディ、ならびに更なる抗原結合部位（例えば、単鎖Ｆｖ、ＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン、Ｆａｂ、または（Ｆａｂ）２）が１つ以上のペプチドリンカーを介して連結されている完全長抗体の定常ドメイン構造を有する抗体が挙げられる。抗体は、単一の種に由来する完全長であり得、または、キメラ化もしくはヒト化することができる。

本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、それが連結している別の核酸を増殖させることができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製する核酸構造としてのベクターだけでなく、ベクターが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターも含む。特定のベクターは、それらが機能的に連結されている核酸の発現を指示することができる。そのようなベクターは、本明細書では「発現ベクター」と称される。

本出願内で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、アラニン（３文字コード：ａｌａ、１文字コード：Ａ）、アルギニン（ａｒｇ、Ｒ）、アスパラギン（ａｓｎ、Ｎ）、アスパラギン酸（ａｓｐ、Ｄ）、システイン（ｃｙｓ、Ｃ）、グルタミン（ｇｌｎ、Ｑ）、グルタミン酸（ｇｌｕ、Ｅ）、グリシン（ｇｌｙ、Ｇ）、ヒスチジン（ｈｉｓ、Ｈ）、イソロイシン（ｉｌｅ、Ｉ）、ロイシン（ｌｅｕ、Ｌ）、リシン（ｌｙｓ、Ｋ）、メチオニン（ｍｅｔ、Ｍ）、フェニルアラニン（ｐｈｅ、Ｆ）、プロリン（ｐｒｏ、Ｐ）、セリン（ｓｅｒ、Ｓ）、トレオニン（ｔｈｒ、Ｔ）、トリプトファン（ｔｒｐ、Ｗ）、チロシン（ｔｙｒ、Ｙ）およびバリン（ｖａｌ、Ｖ）を含む天然に存在するカルボキシα－アミノ酸の群を指す。

本明細書で使用される場合、「細胞」、「細胞株」、および「細胞培養物」という表現は、互換的に使用され、全てのそのような表記は子孫を含む。したがって、「トランスフェクタント」および「トランスフェクト細胞」という用語は、初代対象細胞およびそこに由来する培養物を、移入の回数に関係なく含む。また、全ての子孫は、意図的な、または想定外の変異に起因して、ＤＮＡ含量において厳密に同一でない場合があることが理解される。元々の形質転換された細胞についてスクリーニングされたものと同じ機能または生物学的活性を有するバリアント子孫が含まれる。

「親和性」は、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一の結合部位の間の非共有性相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体および抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表され得る。親和性は、本明細書に記載するものを含め、当該技術分野で一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な説明的かつ例示的な実施形態が以下に記載される。

本明細書で使用される場合、「結合する」または「特異的に結合する」という用語は、インビトロアッセイ、好ましくは表面プラズモン共鳴アッセイ（ＳＰＲ、ＢＩＡｃｏｒｅ、ＧＥ－Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）における抗原のエピトープへの抗体の結合を指す。結合の親和性は、ｋａ（抗体／抗原複合体からの抗体の会合の速度定数）、ｋＤ（解離定数）、およびＫＤ（ｋＤ／ｋａ）という語によって定義される。結合または特異的結合は、１０^－８ｍｏｌ／ｌ以下、好ましくは１０^－９Ｍ～１０^－１３ｍｏｌ／ｌの結合親和性（ＫＤ）を意味する。

抗体の細胞死受容体への結合は、ＢＩＡｃｏｒｅアッセイ（ＧＥ－Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）によって調べることができる。結合の親和性は、ｋａ（抗体／抗原複合体からの抗体の会合の速度定数）、ｋＤ（解離定数）、およびＫＤ（ｋＤ／ｋａ）という語によって定義される。

「結合の低下」、例えばＦｃ受容体への結合の低下は、例えばＳＰＲで測定される、それぞれの相互作用の親和性の低下を指す。明確性のために、本用語はまた、親和性のゼロ（または分析方法の検出限界を下回る）までの低減、すなわち、相互作用の完全な終止も含む。逆に、「結合の増大」は、それぞれの相互作用の結合親和性の上昇を指す。

本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞活性化」は、Ｔリンパ球、特に細胞傷害性Ｔリンパ球の、増殖、分化、サイトカイン分泌、細胞傷害性エフェクター分子の放出、細胞傷害性活性、および活性化マーカーの発現から選択される１つ以上の細胞応答を指す。Ｔ細胞活性化を測定するための適切なアッセイは、当技術分野で既知であり、本明細書に記載されている。

本明細書で使用される場合、「標的細胞抗原」は、標的細胞、例えば、がん細胞または腫瘍間質の細胞等の腫瘍内の細胞の表面に提示される抗原決定基を指す。特に、「標的細胞抗原」は、葉酸受容体１を指す。

本明細書で使用される場合、抗原結合部分等に関する「第１の」および「第２の」という用語は、各タイプの部分が１つより多い場合に区別する便宜上、使用される。

「エピトープ」という用語は、抗体に対して特異的に結合することができる任意のポリペプチド決定基を含む。特定の実施形態では、エピトープ決定基は、分子の化学的に活性な表面基、例えば、アミノ酸類、糖側鎖、ホスホリル、またはスルホニルを含み、特定の実施形態では、特定の三次元構造特徴、および／または特定の電荷特徴を有していてもよい。エピトープは、抗体によって結合される抗原の領域である。

本明細書で使用される場合、「抗原決定基」という用語は、「抗原」および「エピトープ」と同義であり、抗原結合部位が結合し、抗原結合部位－抗原複合体を形成する、ポリペプチド高分子上の部位（例えば、連続したアミノ酸の伸長または連続しないアミノ酸の異なる領域からなる立体配置）を指す。有用な抗原決定基は、例えば、腫瘍細胞表面、ウイルス感染細胞表面、他の疾患細胞表面、免疫細胞表面、血清中遊離体、および／または細胞外マトリックス（ＥＣＭ）中に見出すことができる。特に断らない限り、本明細書において抗原と呼ばれるタンパク質、例えば、ＥＧＦＲは、霊長類（例えば、ヒト）およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）等の哺乳動物を含む任意の脊椎動物源からのタンパク質の天然型を指す。特定の実施形態では、抗原は、ヒトタンパク質である。本明細書において特定のタンパク質が言及される場合、この用語は「全長」の未処理のタンパク質と、細胞内でのプロセシングにより得られる任意の形態のタンパク質とを包含する。この用語は、タンパク質の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。

本明細書で使用される場合、特に接頭辞「グリコ（ｇｌｙｃｏ－）」を有する「操作、操作された、操作する」という用語、ならびに「グリコシル化操作」という用語は、天然に存在するまたは組換えポリペプチドまたはその断片のグリコシル化パターンの任意の操作を含むと考えられる。グリコシル化操作は、細胞内で発現される糖タンパク質のグリコシル化の変化を達成するためのオリゴ糖合成経路の遺伝子操作を含む、細胞のグリコシル化機構の代謝操作を含む。さらに、グリコシル化操作は、グリコシル化に対する突然変異および細胞環境の影響を含む。一実施形態では、グリコシル化操作は、グリコシルトランスフェラーゼ活性の変化である。特定の実施形態では、操作は、グルコサミニルトランスフェラーゼ活性および／またはフコシルトランスフェラーゼ活性の変化をもたらす。

本発明のいくつかの実施形態による併用療法は、相乗効果を有する。２つの化合物の「相乗効果」は、２つの薬剤の組合せの効果がそれらの個々の効果の合計よりも大きく、対照および単一薬物と統計的に異なるものである。

併用療法
式（Ｉ）の化合物：
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、本明細書に記載されるＥＧＦＲ阻害剤とを含む併用療法（組成物）が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－（３－メチル－４－オキソ－キナゾリン－６－イル）オキシ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その化合物の薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ＢＲＡＦ阻害剤である。

本発明のいくつかの実施形態は、
ＢＲＡＦ阻害剤が、式（Ｉ）：
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、ＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せ；
ＢＲＡＦ阻害剤が、式（Ｉ）：
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であり、ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブである、ＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せ；
ＥＧＦＲ阻害剤がモノクローナル抗ＥＧＦＲ抗体である、本明細書に記載のＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せ；
ＥＧＦＲ阻害剤がセツキシマブまたはパニツムマブである、本明細書に記載のＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せ；
ＥＧＦＲ阻害剤がセツキシマブである、本明細書に記載のＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せ；
ＥＧＦＲ阻害剤がパニツムマブである、本明細書に記載のＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せ；
医薬品として使用するための、本明細書に記載されるＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せ；
がん、特に結腸直腸がんの治療的および／または予防的処置に使用するための、本明細書に記載のＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せ；
がん、特に結腸直腸がんの治療的処置に使用するための、本明細書に記載のＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せ；
更なる実施形態では、本発明は、Ｖ６００Ｅ変異を有するｂ－Ｒａｆを含む腫瘍が関与する結腸直腸がんを処置するための医薬製品であって、（Ａ）活性薬剤として式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む第１の成分、および（Ｂ）活性薬剤としてセツキシマブを含む第２の成分を含み、当該活性剤の量が、それらの組合せが当該がんの処置において治療上有効であるような量である、医薬製品に関する；
一実施形態では、セツキシマブは、最初に４００ｍｇ／ｍ^２用量として１２０分間の静脈内注入として投与され、続いて１週間後に２５０ｍｇ／ｍ^２用量が６０分間にわたって週に１回静脈内注入される。全ての薬剤は、例えば、疾患の進行または許容できない毒性まで投与され得る。

がん、特に結腸直腸がんを処置または予防するための医薬品の調製のための、本明細書に記載のＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せの使用；
がん、特に結腸直腸がんを処置するための医薬品を調製するための、本明細書に記載のＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せの使用；
がん、特に結腸直腸がんの処置または予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載のＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せを、それを必要とする患者に投与することを含み、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩とセツキシマブとが同時に投与され、より具体的には式（Ｉ）の化合物とセツキシマブとが逐次投与される方法；
がん、特に結腸直腸がんを処置する方法であって、有効量の本明細書に記載のＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せを、それを必要とする患者に投与することを含み、特に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩とセツキシマブとが同時に投与され、より具体的には式（Ｉ）の化合物とセツキシマブとが逐次投与される方法；
がん、特に結腸直腸がんに罹患している患者を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）のＢＲＡＦ阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩と本明細書に記載のＥＧＦＲ阻害剤との組合せを、それを必要とする患者に投与することを含み、特に、式（Ｉ）の化合物とＥＧＦＲ阻害剤とが同時に投与され、より具体的には、式（Ｉ）の化合物とＥＧＦＲ阻害剤とが逐次投与される方法；
がん、特に結腸直腸がんに罹患している患者を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）のＢＲＡＦ阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩とセツキシマブとの組合せを、それを必要とする患者に投与することを含み、特に、式（Ｉ）の化合物とセツキシマブとが同時に投与され、より具体的には、式（Ｉ）の化合物とセツキシマブとが逐次投与される方法；
がん、特に結腸直腸がんに罹患している患者を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）のＢＲＡＦ阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩の組合せを、それを必要とする患者に投与することを含み、特に、式（Ｉ）の化合物とパニツムマブとが同時に投与され、より具体的には、式（Ｉ）の化合物とパニツムマブとが逐次投与される、方法；
本明細書に記載のＢＲＡＦ阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤と、１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤との組合せを含む医薬組成物；
ＢＲＡＦ阻害剤が経口投与され、ＥＧＦＲ阻害剤が静脈内または皮下注射等の注射によって投与される、本明細書に記載の組合せ、使用、方法または医薬組成物；
ＢＲＡＦ阻害剤が経口投与され、ＥＧＦＲ阻害剤が静脈内注射によって投与される、本明細書に記載の組合せ、使用、方法または医薬組成物；
ＢＲＡＦ阻害剤が経口投与され、ＥＧＦＲ阻害剤が皮下内注射によって投与される、本明細書に記載の組合せ、使用、方法または医薬組成物；
ＢＲＡＦ阻害剤が、ＥＧＦＲ阻害剤と同時投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の組合せ、使用、方法または医薬組成物；
ＢＲＡＦ阻害剤がＥＧＦＲ阻害剤と逐次投与される、本明細書に記載の組合せ、使用、方法または医薬組成物；
がんがＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｘ}変異、特にＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ}またはＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｋ}変異、より具体的にはＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ}変異に関連する、本明細書に記載の使用のためのＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せ；
がんがＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｘ}変異陽性の切除不能または転移性のがんである、本明細書に記載の使用のためのＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せ；
がんがＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ}変異陽性の切除不能または転移性のがんである、本明細書に記載の使用のためのＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せ；
がんがＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｘ}変異陽性の切除不能または転移性の結腸直腸がんである、本明細書に記載の使用のためのＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せ；
がんがＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ}変異陽性の切除不能または転移性の結腸直腸がんである、本明細書に記載の使用のためのＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せ；
ＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｘ}変異が、（ａ）患者の腫瘍組織および／または体液の試料から抽出された核酸（例えばＤＮＡ）に対してＰＣＲまたは配列決定を行うことと、（ｂ）試料中のＢＲＡＦ^Ｖ６００の発現を判定することと、を含む方法を使用して判定される、本明細書に記載の使用のための、ＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せ；ならびに
ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ分解剤、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害剤、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の分解剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＨＰ２分解剤、Ａｘｌ阻害剤、Ａｘｌ分解剤、ＡＬＫ阻害剤、ＡＬＫ分解剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ分解剤、ＳＯＳ１阻害剤、ＳＯＳ１分解剤、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路の調節剤、細胞傷害性化学療法剤、血管新生標的治療薬、免疫標的剤、ならびに抗体－薬物コンジュゲートから選択される１つ以上の追加の抗がん剤を含む、本明細書に記載のＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せ；
本発明の更なる実施形態としては、以下が挙げられる：
一実施形態では、式（Ｉ）のＢＲＡＦ阻害剤およびそこに記載されるＥＧＦＲ阻害剤、「リーフレット」としても知られる処方情報、ブリスターパッケージまたはボトル（ＨＤＰＥまたはガラス）および容器を含むキットが提供される。処方情報は、好ましくは、本明細書に記載のＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤処置との組合せの投与に関する患者へのアドバイスを含む；
一実施形態では、処置された対象は、本明細書に記載の当該以前の処置に対して難治性になった；ならびに
一実施形態では、処置された対象は、本明細書に記載の当該以前の処置の間に脳転移を発症した。

本明細書に示す構造はまた、１つ以上の同位体濃縮された原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、１つ以上の水素原子が重水素（^２Ｈ）で置き換えられているか、または１つ以上の炭素原子が^１３Ｃもしくは^１４Ｃ富化炭素で置き換えられている場合は、本発明の範囲内である。

さらに、本発明の実施形態は、適用可能な場合、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応するエナンチオマーおよび／または互変異性体、ならびにそれらの溶媒和化合物を含む。

必要に応じて、本発明の化合物のラセミ混合物を分離して、例えば、個々のエナンチオマーを単離し得る。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性混合物を形成し、続いて、分別再結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離する等、当技術分野で公知の方法で行うことができる。

一実施形態では、光学的に純粋な鏡像異性体が提供される場合、光学的に純粋な鏡像異性体とは、化合物が所望の異性体を９０重量％超、特に所望の異性体を９５重量％超、またはより具体的には所望の異性体を９９重量％超含有することを意味し、当該重量パーセントは、化合物の異性体の全重量を基準とする。キラル的に純粋なまたはキラル濃縮された化合物は、キラル選択的合成によって、または鏡像異性体の分離によって調製され得る。エナンチオマーの分離は、最終生成物上で、あるいは適切な中間体上で行われ得る。

一実施形態では、１つ以上の追加の抗がん剤は本明細書に記載のＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組合せで使用され、追加の抗がん剤は、ＭＥＫ阻阻害剤、ＭＥＫ分解剤、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害剤、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の分解剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＨＰ２分解剤、Ａｘｌ阻害剤、Ａｘｌ分解剤、ＡＬＫ阻害剤、ＡＬＫ分解剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ分解剤、ＳＯＳ１阻害剤、ＳＯＳ１分解剤、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路の調節剤、細胞傷害性化学療法剤、血管新生標的治療薬、免疫標的剤、ならびに抗体－薬物コンジュゲートから選択される。

いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤の１つは、ＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例としては、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、ビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））およびトラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））が挙げられる。ＭＥＫ阻害剤の更なる例は、当技術分野で公知である。

いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤の１つは、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害剤である。ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３阻害剤の非限定的な例としては、ラパチニブ、カネルチニブ、（Ｅ）－２－メトキシ－Ｎ－（３－（４－（３－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イルオキシ）フェニルアミノ）キナゾリン－６－イル）アリル）アセトアミド（ＧＰ－７２４７１４）、サピチニブ、７－［［４－［（３－エチニルフェニル）アミノ］－７－メトキシ－６－キナゾリニル］オキシ］－Ｎ－ヒドロキシ－ヘプタンアミド（ＣＵＤＣ－１０１）、ムブリチニブ、６－［４－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＡＥＥ７８８）、イルビニチニブ（ツカチニブ）、ポジオチニブ、Ｎ－［４－［１－［４－（４－アセチル－１－ピペラジニル）シクロへキシル］－４－アミノ－３－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル－２－メトキシフェニル］－１－メチル－２－インドールカルボキサミド（ＫＩＮ００１－１１１）、７－シクロペンチル－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミン（ＫＩＮ００１－０５１）、６，７－ジメトキシ－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）キナゾリン－４－アミン（ＫＩＮ００１－３０）、ダサチニブおよびボスチニブが挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤の１つはＳＨＰ２の阻害剤である。ＳＨＰ２阻害剤の非限定的な例としては、６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミン（ＳＨＰ０９９）、［３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチルピラジン－２－イル］メタノール（ＲＭＣ－４５５０）、ＲＭＣ－４６３０、ＴＮＯ１５５、ならびに国際公開第２０１５／１０７４９３号、国際公開第２０１５／１０７４９４号、国際公開第２０１５／１０７４９５号、国際公開第２０１９／０７５２６５号、ＰＣＴ／Ｕ８２０１９／０５６７８６号およびＰＣＴ／ｌ８２０２０／０５３０１９号に開示されている化合物が挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤の１つは、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。非限定的な例としては、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、サモトリシブ（ＬＹ３０２３４１４）、８－［（１Ｒ）－１－［（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ］エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（モルホリン－４－イル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－６－カルボキサミド（ＡＺＤ８１８６）、テナリシブ（ＲＰ６５３０）、ボキタリシブ塩酸塩（ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＳＡＲ－２４５４０９）、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４）、パヌリシブ（Ｐ－７１７０）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２）、トランス－２－アミノ－８－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ－０４６９１５０２）、デュベリシブ（ＡＢＢＶ－９５４）、Ｎ２－［４－オキソ－４－［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリン－４－イウム－４－イルメトキシ］ブチリル］－Ｌ－アルギニル－グリシル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－セリンアセテート（ＳＦ－１１２６）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、２－メチル－１－［２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－６－（モルホリン－４－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボン酸（ＧＳＫ２６３６７７１）、イデラリシブ（ＧＳ－１１０１）、ウンブラリシブトシレート（ＴＧＲ－１２０２）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、コパンリシブ塩酸塩（ＢＡＹ８４－１２３６）、ダクトリシブ（ＢＥＺ－２３５）、１－（４－［５－［５－アミノ－６－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル］－１－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＡＺＤ－８８３５）、５－［６，６－ジメチル－４－（モルホリン－４－イル）－８，９－ジヒドロ－６Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ｅ］プリン－２－イル］ピリミジン－２－アミン（ＧＤＣ－００８４）、エベロリムス、ラパマイシン、ペリホシン、シロリムスおよびテムシロリムスが挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤の１つはＡＬＫ阻害剤である。非限定的な例としては、クリゾチニブ（ＰＦ－０２３４１０６６）、セリチニブ（ＬＤＫ３７８）、アレクチニブ（アレセンサ）、ブリガチニブ（ＡＰ２６１１３）、ロルラチニブ（ＰＦ－６４６３９２２）、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ－１０１）、レポトレクチニブ（ｒｅｐｒｏｔｅｃｔｉｎｉｂ）（ＴＰＸ－０００５）、ベリザチニブ（ＴＳＲ－０１１）、アルコチニブ（ＺＧ－０４１８）、フォリチニブ（ｆｏｒｉｔｉｎｉｂ）（ＳＡＦ－１８９）、ＣＥＰ－３７４４０、ＴＱ－Ｂ３１３９、ＰＬＢ１００３およびＴＰＸ－０１３１が挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤の１つはチェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１結合アンタゴニストまたはＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤はイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＧＰ－６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））およびＲＮ８８８（ＰＦ－０６８０１５９１）から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ^ＴＭ）から選択される。

いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤の１つは抗体－薬物コンジュゲートである。抗体－薬物コンジュゲートの非限定的な例としては、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ－ｆ；Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）およびアネツマブラブタンシンが挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤の１つは、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標））、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標））、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌツキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレメリムマブ（ＧＰ－６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ－１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（ＥｍｐｌｉｃｉｔｉＴ’Ｖ’）、ネシツムマブ（ＰｏｒｔｒａｚｚａＴ’Ｖ’）、シルムツズマブ（ＵＣ－９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ－２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、アマツキシマブ、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３；Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）等の抗体である。

別の態様では、直腸がん（ＣＲＣ）の処置を必要とする患者における結腸直腸がん（ＣＲＣ）の処置方法が本明細書で提供され、本方法は、処置期間中に、有効量の本明細書に記載の（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、（ｂ）ＥＧＦＲ阻害剤とを含む併用療法を投与することを含む。いくつかの実施形態では、結腸直腸がんは、ＥＧＦＲを発現する転移性ＣＲＣまたはＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異陽性転移性ＣＲＣである。いくつかの実施形態では、がんは、オンターゲットＥＧＦＲ耐性変異を獲得したがんである。好ましい態様では、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブまたはパニツムマブである。より好ましい態様では、ＥＧＦＲ阻害剤は、セツキシマブである。別のより好ましい態様では、ＥＧＦＲ阻害剤は、パニツムマブである。

医薬製剤
抗体、例えば、本明細書に記載されるようなＥＧＦＲ阻害抗体の医薬製剤は、所望の程度の純度を有するそのような抗体を１つ以上の任意の薬学的に許容され得る担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容され得る担体は一般的に、用いられる投薬量および濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸等のバッファー、アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化物質、防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール、メチルもしくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、およびｍ－クレゾール等）、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン、金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）、ならびに／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容され得る担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤を更に含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰおよび使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号および同第２００６／０１０４９６８号に記載される。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰを、１つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わせる。

例示的な凍結乾燥した抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載される。水性抗体製剤としては、米国特許第６，１７１，５８６号および国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが挙げられ、後者の製剤は、酢酸ヒスチジンバッファーを含む。

本明細書における製剤はまた、処置される特定の適応症に必要な２つ以上の有効成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。そのような有効成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。

有効成分は、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル中に封入されてもよく（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルションに封入されてもよい。そのよう技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。

徐放性製剤が調製されてもよい。徐放性調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが含まれ、これらのマトリクスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。

インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌は、例えば滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成され得る。

抗体は、非経口投与、肺内投与および鼻腔内投与、ならびに局所処置のために所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が挙げられる。投薬は、その投与が短期かまたは長期かに部分的に依存して、任意の好適な経路、例えば、静脈内または皮下注射等の注射により行うことができる。本明細書では、単回投与または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、およびパルス注入を含むがこれらに限定されない種々の投与スケジュールが企図される。

本発明の別の実施形態は、１つ以上の組成物を含有する医薬組成物であって、各組成物が、本発明に従った使用のための１つ以上の化合物および１つ以上の治療的に不活性な担体、希釈剤または添加物を含有する、医薬組成物、ならびにそのような医薬組成物を調製する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物は、生理学的に許容され得る担体、すなわち、生薬の投与形態に使用される用量および濃度でレシピエントに対して毒性でない担体と、適切なｐＨと所望の純度で、周囲温度で混合することによって製剤化されてもよい。製剤のｐＨは、特定の用途および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤中で製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。

組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、および投与される。この文脈において考慮すべき因子としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジューリング、および医療施術者に既知の他の因子が挙げられる。

医薬組成物は、本明細書に記載のＢＲＡＦ阻害剤を薬学的に許容され得る無機もしくは有機の担体または添加物で処理することによって得ることができる。ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩等は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセル剤の担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固形および液状ポリオール等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、通常、担体は必要とされない。溶液およびシロップ剤の製造に適した担体材料は例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適した担体は、例えば、天然油または硬化した油、ワックス、油脂、半液体または液体ポリオール等である。

さらに、医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤を含有し得る。それらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有し得る。

ＢＲＡＦ阻害剤の医薬組成物は、単独でまたは組合せで、所望の程度の純度を有する有効成分を任意の薬学的に許容され得る担体、添加物または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．（ｅｄ．）（１９８０））と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で貯蔵のために調製することができる。許容され得る担体、添加物、または安定剤としては、用いられる投与量および濃度でレシピエントに対して無毒であり、リン酸、クエン酸、および他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルバラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０個未満の残基）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノースもしくはデキストリンを含むその他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール等の糖；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えばＺｎ－タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。

ＢＲＡＦ阻害剤の薬学的組成物としては、経口、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣および／または非経口投与に適したものが挙げられる。組成物は、都合良く、単位剤形で提示されてもよく、薬学分野で周知のいずれかの方法によって調製され得る。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変化する。単一剤形を生産するために担体材料と組み合せることができる有効成分の量は、一般に、治療効果を生じるＢＲＡＦ阻害剤またはＥＧＦＲ阻害剤処置の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、有効成分の約１パーセント～約９０パーセント、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの範囲である。これらの組成物を調製する方法は、ＢＲＡＦ阻害剤を担体および任意に１つ以上の補助成分と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、ＢＲＡＦ阻害剤を、液体担体、または細かく分けた固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製することができる。経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、サシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味料、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用）、粉末、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア等の不活性基剤を使用）として、および／または洗口剤等としてであってもよく、それぞれが有効成分として所定量のＢＲＡＦ阻害剤を含有する。ＢＲＡＦ阻害剤は、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。

本発明の一実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤は、２つの別個の医薬組成物に製剤化される。

有効成分はまた、例えばコアセルベーション技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン－マイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）中に、またはマクロエマルション中に取り込まれてもよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．（ｅｄ．）（１９８０）に開示されている。

インビボ投与のために使用される製剤は、滅菌済みでなければならない。これは、滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成される。

投与量は、広範囲内で変化されることができ、当然、それぞれの具体的な症例において個々の要件に対して調整されなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、一般式（Ｉ）の化合物または対応する量のその薬学的に許容され得る溶媒和物で、１日あたり約５ｍｇから約４０００ｍｇで変化させることができる。１日投与量は、単回投与または分割用量で投与されてもよく、更に、示されていることが判明した場合、上限を超えてもよい。

以下の例は、本発明を限定することなく説明するが、本発明の代表例に過ぎない。医薬組成物、例えば錠剤またはコーティング錠等は、好都合には約５～５００ｍｇ、特に約１００～５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量、特に約８００ｍｇの用量で１日２回投与する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、約１５００ｍｇ～約２０００ｍｇの用量、特に約１６００ｍｇの用量で１日２回投与する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、約１０００ｍｇ～約１３００ｍｇの用量、特に約１２００ｍｇの用量で１日３回投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１２００ｍｇの用量で１日３回経口投与し、セツキシマブを、初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２～約５００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２００ｍｇ／ｍ^２～約３００ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１２００ｍｇの用量で１日３回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１２００ｍｇの用量で１日３回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与し、ＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＩＲＩ化学療法も１週間おきに投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１２００ｍｇの用量で１日３回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約５００ｍｇ／ｍ^２を隔週に１回投与し、ＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＩＲＩ化学療法も１週間おきに投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１２００ｍｇの用量で１日３回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与し、ＦＯＬＦＯＸ化学療法も１週間おきに投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１２００ｍｇの用量で１日３回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与し、ＦＯＬＦＩＲＩ化学療法も１週間おきに投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約８００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約８００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを、初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２～約５００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２００ｍｇ／ｍ^２～約３００ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約８００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１６００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを、初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２～約５００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２００ｍｇ／ｍ^２～約３００ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１６００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を１週間おきに週に１回投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１６００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与し、ＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＩＲＩ化学療法も１週間おきに投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１６００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約５００ｍｇ／ｍ^２を隔週に１回投与し、ＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＩＲＩ化学療法も１週間おきに投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１６００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与し、ＦＯＬＦＯＸ化学療法も１週間おきに投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１６００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与し、ＦＯＬＦＩＲＩ化学療法も１週間おきに投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１８００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１８００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与し、ＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＩＲＩ化学療法も１週間おきに投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１８００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約５００ｍｇ／ｍ^２を隔週に１回投与し、ＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＩＲＩ化学療法も１週間おきに投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１８００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与し、ＦＯＬＦＯＸ化学療法も１週間おきに投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１８００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与し、ＦＯＬＦＩＲＩ化学療法も１週間おきに投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約２０００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約２０００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与し、ＦＯＬＦＯＸ化学療法も１週間おきに投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約２０００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与し、ＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＩＲＩ化学療法も１週間おきに投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約２０００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約５００ｍｇ／ｍ^２を隔週に１回投与し、ＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＩＲＩ化学療法も１週間おきに投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約２０００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、セツキシマブを初回用量として約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内または皮下投与し、次いで約２５０ｍｇ／ｍ^２を週に１回投与し、ＦＯＬＦＩＲＩ化学療法も１週間おきに投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１２００ｍｇの用量で１日３回経口投与し、パニツムマブを初回用量として約６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、次いで約６ｍｇ／ｋｇを２週間に１回（ｑ１４日間）投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１２００ｍｇの用量で１日３回経口投与し、パニツムマブを初回用量として約６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、次いで約６ｍｇ／ｋｇを２週間に１回（ｑ１４日間）投与、ＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＩＲＩ化学療法も２週間に１回投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１６００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、パニツムマブを初回用量として約６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、次いで約６ｍｇ／ｋｇを２週間に１回（ｑ１４日間）投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１６００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、パニツムマブを初回用量として約６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、次いで約６ｍｇ／ｋｇを２週間に１回（ｑ１４日間）投与し、ＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＩＲＩ化学療法も２週間に１回投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１８００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、パニツムマブを初回用量として約６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、次いで約６ｍｇ／ｋｇを２週間に１回（ｑ１４日間）投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約１８００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、パニツムマブを初回用量として約６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、次いで約６ｍｇ／ｋｇを２週間に１回（ｑ１４日間）投与、ＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＩＲＩ化学療法も２週間に１回投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約２０００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、パニツムマブを初回用量として約６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、次いで約６ｍｇ／ｋｇを２週間に１回（ｑ１４日間）投与する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を約２０００ｍｇの用量で１日２回経口投与し、パニツムマブを初回用量として約６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、次いで約６ｍｇ／ｋｇを２週間に１回（ｑ１４日間）投与、ＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＩＲＩ化学療法も２週間に１回投与する。

以下の実施例は、本発明を説明するために提供され、限定的な特徴を有しない。本発明による組成物の例は、以下を含む。

実施例Ａ
以下の組成の錠剤は、通常の方法で製造される。

製造手順
１．成分１、２、３および４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕機器に通す。
４．成分５を加えて３分間混ぜ、適当なプレス機で圧縮する。

実施例Ｂ－１
以下の組成のカプセル剤を製造する。

製造手順
１．成分１、２および３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４および５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

式（Ｉ）の化合物、ラクトース、およびコーンスターチを、先ずミキサー中で混合し、次いで粉砕機中で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えてよく混ぜ合わせる。この混合物は、機械によって適当なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填される。

実施例Ｂ－２
次の組成の軟質ゼラチンカプセルを製造する：

製造手順
式（Ｉ）の化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適当なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。

実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：

製造手順
坐剤塊をガラスまたはスチール容器中で溶融し、充分に混合し、４５℃に冷却する。すぐに、微粉末化した式（Ｉ）の化合物をこれに添加して、完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切なサイズの坐剤型に注ぎ、冷えるまで放置し、次いで坐剤を型から取り出し、ろう紙または金属箔で個々に包装する。

実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する。

製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨは酢酸により５．０に調整する。残量の水を添加し、体積を１．０ｍｌに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。

実施例Ｅ
次の組成のサシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）を製造する。

製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ラクトース、微結晶セルロース、およびカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒にステアリン酸マグネシウムおよび香味添加剤を混合し、サシェ剤に充填する。

生物学的実施例
試験薬剤
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－（３－メチル－４－オキソ－キナゾリン－６－イル）オキシ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（本明細書ではＲＯ７２７６３８９と呼ぶ）は、粉末としてＲｏｃｈｅ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから提供され、使用前に再懸濁した。セツキシマブは、ＷｕＸｉ（中国）によって提供された。

細胞株および培養条件
細胞株をＡＴＣＣから入手し、標準的な条件で５％ＣＯ２の加湿インキュベータ内で維持し、週に２回継代した。培養条件を以下の表に報告する：

実験手順
実験は、雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスおよびＣｅｘｕｔｉｍａｂを提供したＷｕＸｉ（中国）で行った。マウスを片方の脇腹に皮下移植し、腫瘍確立時（１００～２００ｍｍ^３）に、マウスを無作為化して、図１に報告するように、ＲＯ７２７６３８９を経口で毎日、またはセツキシマブを静脈内で隔週処置した。

実施例１
マウスに、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する細胞株ＬＳ４１１（５．０ｘ１０^６細胞／マウス）を移植した。腫瘍確立（１５０ｍｍ^３）時に、マウスを無作為化し、１日１回（ＱＤ：１日１回（ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ）；１日に１回）、ＲＯ７２７６３８９（１４０ｍｐｋ、６０ｍｐｋまたは３０ｍｐｋ）またはエンコラフェニブ（２４ｍｐｋ）のいずれかを、単独で、またはＩＶ注射（２ＱＷ）を介してセツキシマブと組み合わせて経口（ＰＯ）で受けた。研究デザインの概略図を図１に示す。図２に報告された結果は、ＲＯ７２７６３８９単独療法がエンコラフェニブと比較した場合に有意に高い用量依存性腫瘍増殖阻害を達成したことを証明した。図３～図５に報告される結果は、ＲＯ７２７６３８９とＥＧＦＲｉとの組合せが、セツキシマブと組み合わせ現在の標準治療（ＳＯＣ）エンコラフェニブの組合せと比較した場合、ＣＲＣの腫瘍増殖を有意に減少させる可能性を有することを証明した。注目すべきことに、セツキシマブと組み合わせたより高用量の１４０ｍｐｋおよび６０ｍｐｋ ＲＯ７２７６３８９での処置は、腫瘍体積の減少さえももたらした。

実施例２
マウスに、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する細胞株ＨＴ２９（５．０×１０^６細胞／マウス）を移植した。腫瘍確立（およそ１５０ｍｍ^３）時に、マウスを無作為化し、１日１回（ＱＤ）、ＲＯ７２７６３８９（１４０ｍｐｋ、６０ｍｐｋまたは３０ｍｐｋ）またはエンコラフェニブ（２４ｍｐｋ）のいずれかを、単独で、またはＩＶ注射（２ＱＷ）を介してセツキシマブと組み合わせて経口（ＰＯ）で受けた。図６に報告される結果は、ＲＯ７２７６３８９単独療法がエンコラフェニブと比較した場合に有意に高い用量依存性腫瘍増殖阻害を達成したことを証明した。図７～図９に報告される結果は、ＲＯ７２７６３８９とＥＧＦＲｉとの組合せが、セツキシマブと組み合わせた現在のＳＯＣエンコラフェニブの組合せと比較した場合、ＣＲＣの腫瘍増殖を有意に減少させる可能性を有することを証明した。注目すべきことに、ＲＯ７２７６３８９とセツキシマブとの組合せによる処置は、腫瘍体積の減少さえもたらした。

Claims (20)

1. 式（Ｉ）：
   の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、ＥＧＦＲ阻害剤との組合せ。
2. 式（Ｉ）の前記化合物、または前記薬学的に許容され得る塩が、ＢＲＡＦ阻害剤である、請求項１に記載の組合せ。
3. 式（Ｉ）の前記化合物が、（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－（３－メチル－４－オキソ－キナゾリン－６－イル）オキシ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド、またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１または２に記載の組合せ。
4. 式（Ｉ）の前記化合物が、遊離塩基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組合せ。
5. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、モノクローナル抗ＥＧＦＲ抗体である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組合せ。
6. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブである、請求項１～５のいずれか一項に記載の組合せ。
7. 医薬品として使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の組合せ。
8. がん、特に結腸直腸がんの治療的および／または予防的処置に使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の組合せ。
9. がん、特に結腸直腸がんを処置または予防するための医薬品の調製のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の組合せの使用。
10. がん、特に結腸直腸がんの処置または予防のための方法であって、前記方法が、それを必要とする患者に、有効量の請求項１～８のいずれか一項に記載の組合せを投与することを含み、特に式（Ｉ）の前記化合物、またはその薬学的に許容され得る塩と、セツキシマブとが同時に投与され、より具体的には式（Ｉ）の前記化合物とセツキシマブとが逐次投与される、方法。
11. 請求項１～８のいずれか一項に記載の組合せと、１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
12. 前記ＢＲＡＦ阻害剤が経口投与され、前記ＥＧＦＲ阻害剤が、注射、例えば静脈内または皮下注射によって投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組合せ、使用、方法または医薬組成物。
13. 前記ＢＲＡＦ阻害剤が前記ＥＧＦＲ阻害剤と同時投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組合せ、使用、方法または医薬組成物。
14. 前記ＢＲＡＦ阻害剤が前記ＥＧＦＲ阻害剤と逐次投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組合せ、使用、方法または医薬組成物。
15. 前記がんが、ＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｘ}変異、特にＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ}変異に関連する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組合せ、使用、方法または医薬組成物。
16. 前記がんが、ＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｘ}変異陽性の切除不能または転移性がん、特にＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ}変異陽性の切除不能または転移性がん、より具体的にはＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｅ}変異陽性の切除不能または転移性結腸直腸がんである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組合せ、使用、方法または医薬組成物。
17. ＢＲＡＦ^{Ｖ６００Ｘ}変異が、（ａ）前記患者の腫瘍組織および／または体液の試料から抽出された核酸（例えば、ＤＮＡ）に対してＰＣＲまたは配列決定を行うことと、（ｂ）前記試料中のＢＲＡＦ^Ｖ６００の発現を判定することと、を含む方法を使用して判定される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組合せ、使用、方法または医薬組成物。
18. ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ分解剤、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害剤、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の分解剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＨＰ２分解剤、Ａｘｌ阻害剤、Ａｘｌ分解剤、ＡＬＫ阻害剤、ＡＬＫ分解剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ分解剤、ＳＯＳ１阻害剤、ＳＯＳ１分解剤、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路の調節剤、細胞傷害性化学療法剤、血管新生標的治療薬、免疫標的剤、ならびに抗体－薬物コンジュゲートから選択される１つ以上の追加の抗がん剤を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組合せ、使用、方法または医薬組成物。
19. ＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＩＲＩ化学療法、特にＦＯＬＦＯＸ化学療法と組合せた、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組合せ、使用、方法または医薬組成物。
20. 本明細書で先に記載したとおりの発明。