JP2025531788A

JP2025531788A - 抗ｖｉｓｔａコンストラクト及びその使用

Info

Publication number: JP2025531788A
Application number: JP2025514116A
Authority: JP
Inventors: ジロンチェン，; フェイハン，; ジアンリー，; アンジェラノートン，; ジナンシャ，
Original assignee: ダイナミキュアバイオテクノロジーエルエルシー
Priority date: 2022-09-07
Filing date: 2023-09-07
Publication date: 2025-09-25
Also published as: WO2024054929A1; EP4584296A1; CN120077071A

Abstract

本出願は、ＶＩＳＴＡに結合する抗ＶＩＳＴＡコンストラクト（例えば、抗ＶＩＳＴＡ抗体）、抗ＶＩＳＴＡのアミノ酸配列をコードする核酸分子、核酸分子を含むベクター、ベクターを含む宿主細胞、抗ＶＩＳＴＡコンストラクト、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含有する医薬組成物を調製する方法、及び抗ＶＩＳＴＡコンストラクトまたは組成物を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号５３～５７のいずれか１つのアミノ酸配列を含み、ＶＬは、配列番号５８～６２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年９月７日に出願された米国特許仮出願第６３／４０４，４７０号の優先権を主張するものであり、あらゆる目的でその全容を参照により本明細書に援用する。

電子配列表の参照
電子配列表（１９３８５２０００７４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ｘｍｌ；サイズ：６０，２８５バイト；及び作成日：２０２３年９月６日）の全容を参照により本明細書に援用する。

本開示は、抗ＶＩＳＴＡコンストラクト及びその使用に関する。

ＶＩＳＴＡ（プログラム死－１ホモログ、ＰＤ－１Ｈ、ＶＳＩＲ、Ｄｉｅｓ１、ＤＤ１α、Ｇｉ２４としても知られる）は、Ｔ細胞及び骨髄細胞で発現するＢ７／ＣＤ２８遺伝子ファミリーの細胞表面阻害分子である。ＶＩＳＴＡは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上の阻害性リガンドとして機能し、未知の受容体を介してＴ細胞応答を調節することができる。さらに、ＶＩＳＴＡはＴ細胞に対する阻害性受容体としても機能し得る。例えば、アゴニストＶＩＳＴＡモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞応答を劇的に調節し、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）及び実験的肝炎からマウスを保護する。Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンドのＶＩＳＴＡが欠損したマウス（Ｂ６ＰＤ－１ＨＫＯ）は、全身性エリテマトーデスを起こしやすい系統に戻し交配した場合に、実験的自己免疫性脳脊髄炎及び全身性エリテマトーデスなどの自己免疫誘導を生じやすい。ＶＩＳＴＡは、末梢免疫寛容に関与していることが示されており、Ｔ細胞の活性化を負に制御する（例えば、ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ．２０１９１２月１１；１１（５２２）を参照）。

本明細書で言及される刊行物、特許、特許出願及び特許出願公開の開示はすべて、その全容を参照によって本明細書に援用する。

本出願は、一態様において、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、ａ）Ｖ_Ｈが、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号５０のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含み、Ｖ_Ｈが、配列番号５３～５７のいずれか１つのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌが、配列番号５８～６２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むか、またはｂ）Ｖ_Ｈが、配列番号１～３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４～６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、Ｖ_Ｌが、配列番号８～１０のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１１～１３のいずれか１つの配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含み、Ｖ_Ｈが、配列番号１６～３０のいずれか１つのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３２～４４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを提供する。

いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号５３～５７のいずれか１つのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号５８～６２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号５８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号５５のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号６０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号５６のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号６１のアミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、Ｖ_Ｈは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む。

いくつかの実施形態では、Ｖ_Ｈは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む。

いくつかの実施形態では、Ｖ_Ｈは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む。

いくつかの実施形態では、Ｖ_Ｈは、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む。

いくつかの実施形態では、Ｖ_Ｈは、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む。

いくつかの実施形態では、Ｖ_Ｈは、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む。

いくつかの実施形態では、Ｖ_Ｈは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む。

いくつかの実施形態では、Ｖ_Ｈは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む。

いくつかの実施形態では、Ｖ_Ｈは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む。

上記に述べた抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれかによるいくつかの実施形態では、Ｖ_Ｈは、配列番号１６～３０のいずれか１つのアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、番号３２～４４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号４４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号２０のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号２２のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号２４のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号４０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号４０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号３９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号２６のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号４０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号４３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号４４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨは、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、配列番号４３のアミノ酸配列を含む。

上記に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれかによるいくつかの実施形態では、抗体部分は、完全長抗体、二重特異性抗体、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）_２、Ｆｖ－Ｆｃ融合体、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合体、ｓｃＦｖ－Ｆｖ融合体、ダイアボディ、トリボディ、及びテトラボディからなる群から選択される抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、抗体は、全長抗体である。

上記に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれかによるいくつかの実施形態では、抗体部分は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ならびにその組み合わせ及びハイブリッドに由来するＦｃ断片からなる群から選択されるＦｃ断片を有する。いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ならびにその組み合わせ及びハイブリッドに由来するＦｃ断片からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片は、対応する野生型Ｆｃ断片と比較して、低減したエフェクター機能を有する。いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片は、対応する野生型Ｆｃ断片と比較して半減期が延長されている。

上記に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれかによるいくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの抗ＶＩＳＴＡ抗体部分は、ＶＩＳＴＡの下流のシグナル伝達経路を活性化する。

上記に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれかによるいくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、ＶＩＳＴＡのアゴニスト抗体である。

上記に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれかによるいくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの抗体部分は、ＶＩＳＴＡの下流のシグナル伝達経路を少なくとも約２０％活性化または増加させる。

上記に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれかによるいくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、ＶＩＳＴＡのアンタゴニスト抗体である。

上記に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれかによるいくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、ヒトＶＩＳＴＡである。

上記に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれかによるいくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、ＰＢＭＣ及び／またはＴ細胞の活性化を少なくとも２０％阻害する。

上記に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれかによるいくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、ＩＬ－１７Ａの産生を少なくとも３０％減少させる。

本出願は別の態様において、上記に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれかと、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物を提供する。

本出願は別の態様において、上記に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれかをコードする単離された核酸を提供する。

本出願は別の態様において、上記に記載の単離された核酸のいずれかを含むベクターを提供する。

本出願は別の態様において、上記に記載の単離された核酸のいずれか及び／またはベクターを含む単離された宿主細胞を提供する。

本出願は別の態様において、治療剤または標識に連結された上記に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれかを含む免疫結合体を提供する。

本出願は別の態様において、ａ）上記に記載の単離された宿主細胞のいずれかを、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを発現させるうえで効果的な条件下で培養することと、ｂ）発現された抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを宿主細胞から得ることと、を含む。

本出願の別の態様は、個体における疾患または状態を治療する方法であって、有効量の上記に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれかまたは上記に記載の医薬組成物のいずれかを個体に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、免疫系の調節不全に関連する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、活性化されたＴ細胞に関連する。いくつかの実施形態では、活性化されたＴ細胞は、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞及び／またはＣＤ４５＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、ＶＩＳＴＡ陽性細胞に関連する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、自己免疫疾患、炎症、感染症、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、または移植に関連した状態である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、皮膚ループス、関節リウマチ、乾癬、自己免疫性腸疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状エリテマトーデス（ＤＬＥ）から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、個体に静脈内または皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、第２の薬剤とともに投与される。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、ＶＩＳＴＡアゴニストである。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、ＶＩＳＴＡリガンドである。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＶＩＳＴＡリガンドは、ＶＳＩＧ３またはその断片を含む。いくつかの実施形態では、ＶＳＩＧ３またはその断片は、Ｆｃドメインと融合される。

本出願は別の態様において、上記に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれか１つを含むキットを提供する。

例示的な抗ＶＩＳＴＡ抗体ＶＨ／ＶＬの組み合わせのＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルを示す。ゲルの泳動は非還元条件下で行う。

蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を使用した、ヒトＶＩＳＴＡを発現しているＪｕｒｋａｔ細胞に対する９Ｅ９及び２０Ｅ４親及びヒト化抗ＶＩＳＴＡ抗体の結合活性を示す。蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を使用した、ヒトＶＩＳＴＡを発現しているＪｕｒｋａｔ細胞に対する９Ｅ９及び２０Ｅ４親及びヒト化抗ＶＩＳＴＡ抗体の結合活性を示す。蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を使用した、ヒトＶＩＳＴＡを発現しているＪｕｒｋａｔ細胞に対する９Ｅ９及び２０Ｅ４親及びヒト化抗ＶＩＳＴＡ抗体の結合活性を示す。蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を使用した、ヒトＶＩＳＴＡを発現しているＪｕｒｋａｔ細胞に対する９Ｅ９及び２０Ｅ４親及びヒト化抗ＶＩＳＴＡ抗体の結合活性を示す。蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を使用した、ヒトＶＩＳＴＡを発現しているＪｕｒｋａｔ細胞に対する９Ｅ９及び２０Ｅ４親及びヒト化抗ＶＩＳＴＡ抗体の結合活性を示す。

蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を使用した、マウスＶＩＳＴＡを発現しているＪｕｒｋａｔ細胞に対する９Ｅ９及び２０Ｅ４親及びヒト化抗ＶＩＳＴＡ抗体結合活性を示す。蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を使用した、マウスＶＩＳＴＡを発現しているＪｕｒｋａｔ細胞に対する９Ｅ９及び２０Ｅ４親及びヒト化抗ＶＩＳＴＡ抗体結合活性を示す。蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を使用した、マウスＶＩＳＴＡを発現しているＪｕｒｋａｔ細胞に対する９Ｅ９及び２０Ｅ４親及びヒト化抗ＶＩＳＴＡ抗体結合活性を示す。蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を使用した、マウスＶＩＳＴＡを発現しているＪｕｒｋａｔ細胞に対する９Ｅ９及び２０Ｅ４親及びヒト化抗ＶＩＳＴＡ抗体結合活性を示す。蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を使用した、マウスＶＩＳＴＡを発現しているＪｕｒｋａｔ細胞に対する９Ｅ９及び２０Ｅ４親及びヒト化抗ＶＩＳＴＡ抗体結合活性を示す。蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を使用した、マウスＶＩＳＴＡを発現しているＪｕｒｋａｔ細胞に対する９Ｅ９及び２０Ｅ４親及びヒト化抗ＶＩＳＴＡ抗体結合活性を示す。

ＯｃｔｅｔによるヒトＶＩＳＴＡへのヒト化９Ｆ９抗ＶＩＳＴＡ抗体の結合を示す。ＯｃｔｅｔによるヒトＶＩＳＴＡへのヒト化９Ｆ９抗ＶＩＳＴＡ抗体の結合を示す。

ＯｃｔｅｔによるヒトＶＩＳＴＡへのヒト化２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体の結合を示す。

ＯｃｔｅｔによるマウスＶＩＳＴＡへのヒト化９Ｆ９抗ＶＩＳＴＡ抗体の結合を示す。ＯｃｔｅｔによるマウスＶＩＳＴＡへのヒト化９Ｆ９抗ＶＩＳＴＡ抗体の結合を示す。

ＯｃｔｅｔによるマウスＶＩＳＴＡへのヒト化２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体の結合を示す。

Ｊｕｒｋａｔ－ＮＦＫｂ－ＧＦＰ／ｈＶＩＳＴＡ－ｈＣＤ３ｚ発現細胞（細胞上で発現されるｈＣＤ３ｚにヒトＶＩＳＴＡが融合されている）における、抗ＣＤ３抗体（ＯＫＴ３）の存在下での異なる濃度のヒト化９Ｆ９抗ＶＩＳＴＡ抗体によるＶＩＳＴＡシグナル伝達経路の活性化を示す。Ｊｕｒｋａｔ－ＮＦＫｂ－ＧＦＰ／ｈＶＩＳＴＡ－ｈＣＤ３ｚ発現細胞（細胞上で発現されるｈＣＤ３ｚにヒトＶＩＳＴＡが融合されている）における、抗ＣＤ３抗体（ＯＫＴ３）の存在下での異なる濃度のヒト化９Ｆ９抗ＶＩＳＴＡ抗体によるＶＩＳＴＡシグナル伝達経路の活性化を示す。Ｊｕｒｋａｔ－ＮＦＫｂ－ＧＦＰ／ｈＶＩＳＴＡ－ｈＣＤ３ｚ発現細胞（細胞上で発現されるｈＣＤ３ｚにヒトＶＩＳＴＡが融合されている）における、抗ＣＤ３抗体（ＯＫＴ３）の存在下での異なる濃度のヒト化９Ｆ９抗ＶＩＳＴＡ抗体によるＶＩＳＴＡシグナル伝達経路の活性化を示す。

Ｊｕｒｋａｔ－ＮＦＫｂ－ＧＦＰ／ｈＶＩＳＴＡ－ｈＣＤ３ｚ発現細胞における、抗ＣＤ３抗体（ＯＫＴ３）の存在下での異なる濃度のヒト化２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体によるＶＩＳＴＡ下流伝達経路の活性を示す。ヒトＶＩＳＴＡは、ｈＣＤ３ｚに融合されており、ＶＩＳＴＡ経路の活性化は、細胞のＦＩＴＣシグナルを刺激する。

マウス移植片対宿主治療モデルにおける実験プロトコルの概要を示す。

アイソタイプコントロールで処理した移植片対宿主マウスモデルマウスと、９Ｆ９または２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体で処理したマウスの経時的な体重変化を示す。

アイソタイプコントロールを注射した移植片対宿主マウスモデルマウスと、９Ｆ９または２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体で処理したマウスの皮膚裸出の程度を示す。

アイソタイプコントロールで処理した移植片対宿主マウスモデルマウスと、９Ｆ９または２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体で処理したマウスの血中のヒトＣＤ４５＋細胞のレベルを示す。１４日目及び３７日目に試料を採取した。

アイソタイプコントロールを注射したマウスと、ヒト９Ｅ９または２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体で処理したマウスの血中の染色されたＣＤ４５＋細胞の前方及び側方散乱を示す。１４日目及び３７日目に試料を採取した。

アイソタイプコントロールを注射した移植片対宿主マウスモデルマウスと、２０Ｅ４またはＶＬ３抗ＶＩＳＴＡ抗体を注射したマウスの皮膚裸出の程度を示す。

１３日目の異なる処理群におけるヒトＣＤ４５＋細胞の割合（％）を示す。

２２日目の異なる処理群におけるヒトＣＤ４５＋細胞の割合（％）を示す。

９Ｆ９抗ＶＩＳＴＡ抗体によるＰＢＭＣ及びＴ細胞活性化の阻害を示す。

２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体によるＰＢＭＣ及びＴ細胞活性化の阻害を示す。＊はｐ＜０．０５を示し、＊＊はｐ＜０．０１を示す。

イミキモド（ＩＭＱ）誘発性乾癬様ＢＡＬＢ／ｃ－ｈＶＩＳＴＡマウスモデルにおける９Ｆ９及び２０Ｅ４ｈＩｇＧ１及びｈＩｇＧ２抗体の有効性を示す。＊はｐ＜０．０５を示す。

本出願は、ＶＩＳＴＡに特異的に結合する新規な抗ＶＩＳＴＡコンストラクト、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの調製方法、コンストラクトの使用方法（例えば、疾患または状態を治療する方法）を提供する。例示的な、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトとしては、ＶＩＳＴＡに結合してＶＩＳＴＡを活性化することができるアゴニスト抗体が含まれる。

Ｉ．定義
「抗体」という用語は、その最も広い意味で使用され、所望の抗原結合活性を示す限り、これらに限定されるものではないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、完全長抗体及びその抗原結合断片を含む様々な抗体構造を包含する。「抗体部分」という用語は、全長抗体またはその抗原結合断片を指す。

全長抗体は、２本の重鎖及び２本の軽鎖を含む。軽鎖及び重鎖の可変領域は、抗原結合に関与する。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、「Ｖ_Ｈ」及び「Ｖ_Ｌ」と呼ぶことができる。両鎖における可変領域は通常、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる３つの高度に可変のループを含有する（ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、及びＬＣ－ＣＤＲ３を含む軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ、ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、及びＨＣ－ＣＤＲ３を含む重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ）。本明細書に開示される抗体及び抗原結合断片についてのＣＤＲ境界は、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、またはＡｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉの規則によって定義または同定され得る（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ１９９７；Ｃｈｏｔｈｉａ１９８５；Ｃｈｏｔｈｉａ１９８７；Ｃｈｏｔｈｉａ１９８９；Ｋａｂａｔ１９８７；Ｋａｂａｔ１９９１）。重鎖または軽鎖の３つのＣＤＲは、フレームワーク領域（ＦＲ）として知られる隣接する区間の間に介在し、ＣＤＲよりも高度に保存され、超可変ループを支持する足場を形成する。重鎖及び軽鎖の定常領域は、抗原結合に関与しないが、種々のエフェクター機能を示す。抗体は、それらの重鎖の定常領域のアミノ酸配列に基づいてクラスに割り当てられる。抗体の５つの主要なクラスまたはアイソタイプは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμ重鎖の存在によって特徴付けられるＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭである。いくつかの主要な抗体のクラスは、ｌｇＧ１（γ１重鎖）、ｌｇＧ２（γ２重鎖）、ｌｇＧ３（γ３重鎖）、ｌｇＧ４（γ４重鎖）、ｌｇＡ１（α１重鎖）、またはｌｇＡ２（α２重鎖）などのサブクラスに分類される。キメラＦｃ領域（例えば、ＩｇＧ２／４混合物）も、本明細書では想到される。

「抗原結合断片」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、ダイアボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）２、二重特異的ｄｓＦｖ（ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’）、ジスルフィド安定化ダイアボディ（ｄｓダイアボディ）、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ二量体（二価ダイアボディ）、１つ以上のＣＤＲを含む抗体の一部から形成された多重特異的抗体、ラクダ科シングルドメイン抗体、ナノボディ、ドメイン抗体、二価ドメイン抗体、または抗原に結合するが、完全な抗体構造を含まない任意の他の抗体断片を含む抗体断片を指す。抗原結合断片は、親抗体または親抗体断片（例えば、親ｓｃＦｖ）が結合する同じ抗原に結合することができる。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、１つ以上の異なるヒト抗体からのフレームワーク領域にグラフトされた特定のヒト抗体からの１つ以上のＣＤＲを含み得る。

「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び結合部位を含有する最小抗体断片である。この断片は、１つの重鎖可変領域ドメイン及び１つの軽鎖可変領域ドメインが緊密に非共有結合的に会合した二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みにより、抗原結合のためのアミノ酸残基を与え、抗体に抗原結合特異性を付与する、６つの超可変ループ（重鎖及び軽鎖からそれぞれ３つのループ）が生じる。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的なＣＤＲを３つのみ含むＦｖの半分）でも、完全な結合部位よりは親和性が低いものの、抗原を認識して結合する能力を有する。

「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略される「一本鎖Ｆｖ」は、一本のポリペプチド鎖に接続されたＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ抗体ドメインを含む、抗体断片である。いくつかの実施形態では、ｓｃＦｖポリペプチドは、Ｖ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインとの間のポリペプチドリンカーをさらに含み、これは、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能とする。ｓｃＦｖのレビューについては、ＰｌｕｃｋｔｈｕｎｉｎＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，ＲｏｓｅｎｂｕｒｇａｎｄＭｏｏｒｅｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい。

本明細書で使用される場合、用語「ＣＤＲ」または「相補性決定領域」は、重鎖及び軽鎖の両方のポリペプチドの可変領域内に見られる非連続的抗原結合部位を意味することが意図されている。これらの特定の領域は、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６（１９７７）；Ｋａｂａｔｅｔａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓｏｆｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｔｅｒｅｓｔ”（１９９１）；Ｃｈｏｔｈｉａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）；Ａｌ－ＬａｚｉｋａｎｉＢ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２７３：９２７－９４８（１９９７）；ＭａｃＣａｌｌｕｍｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６）；ＡｂｈｉｎａｎｄａｎａｎｄＭａｒｔｉｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４５：３８３２－３８３９（２００８）；ＬｅｆｒａｎｃＭ．Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７：５５－７７（２００３）；及びＨｏｎｅｇｇｅｒａｎｄＰｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３０９：６５７－６７０（２００１）によって記載されており、定義には、互いに対して比較された場合にアミノ酸残基の重複またはサブセットが含まれる。しかしながら、抗体もしくはグラフト抗体またはそのバリアントのＣＤＲを指すいずれの定義の適用も、本明細書で定義及び使用される用語の範囲内であることが意図される。上記の参考文献のそれぞれによって定義されるＣＤＲを含むアミノ酸残基を、比較として下記表１に示す。例えば、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４５：３８３２－３８３９（２００８）；ＥｈｒｅｎｍａｎｎＦ．ｅｔａｌ．，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，３８：Ｄ３０１－Ｄ３０７（２０１０）；及びＡｄｏｌｆ－ＢｒｙｆｏｇｌｅＪ．ｅｔａｌ．，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，４３：Ｄ４３２－Ｄ４３８（２０１５）を含む、ＣＤＲ予測アルゴリズム及びインターフェースが当該技術分野で知られているこの段落において引用される参考文献の内容は、本出願において使用するために及び本明細書における１つ以上の請求項における可能性のある包含のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＣＤＲ配列は、ＩＭＧＴ定義に基づく。例えば、ＣＤＲ配列は、ＶＢＡＳＥ２ツールによって決定され得る（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｖｂａｓｅ２．ｏｒｇ／ｖｂａｓｅ２．ｐｈｐ、ＲｅｔｔｅｒＩ，ＡｌｔｈａｕｓＨＨ，ＭｕｎｃｈＲＭ，ＭＭｕｌｌｅｒＭＷ：ＶＢＡＳＥ２，ａｎｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅＶｇｅｎｅｄａｔａｂａｓｅ．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２００５Ｊａｎ１；３３（Ｄａｔａｂａｓｅｉｓｓｕｅ）：Ｄ６７１－４（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）も参照されたい）。

「Ｋａｂａｔに従う可変ドメイン残基番号付け」または「Ｋａｂａｔに従うアミノ酸位置番号付け」という表現及びそれらの変形は、前出のＫａｂａｔｅｔａｌ．における抗体の編成の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用する場合、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲもしくは超可変領域（ＨＶＲ）の短縮、またはＦＲもしくはＨＶＲへの挿入に対応する、より少ないアミノ酸または追加のアミノ酸を含有することがある。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に１つのアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従うと残基５２ａ）を含み得、また重鎖ＦＲ残基８２の後に複数の挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従うと残基８２ａ、８２ｂ及び８２ｃなど）を含み得る。特定の抗体における残基のＫａｂａｔ番号付けは、抗体の配列と「標準」Ｋａｂａｔによって番号付けされた配列との相同領域における整列によって決定することができる。

本明細書において別途指示がない限り、免疫グロブリン重鎖内の残基の番号付けは、上記のＫａｂａｔｅｔａｌ．にあるようなＥＵ指標のものである。「Ｋａｂａｔと同様のＥＵインデックス」とは、ヒトＩｇＧ１ＥＵ抗体の残基番号付けを指す。

「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書に定義されるＣＤＲ残基以外の可変ドメイン残基である。

非ヒト（例えば、齧歯類）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト抗体由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であって、レシピエントの超可変領域（ＨＶＲ）に由来する残基が、所望の抗体特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域に由来する残基で置き換えられている、ヒト免疫グロブリンである。いくつかの場合において、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基に置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体に見られない残基を含むことができる。これらの改変は、抗体性能をさらに改良するためになされる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、超可変ループの全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。ヒト化抗体は、場合により、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部も含む。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい。

「ヒト抗体」は、ヒトによって産生された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び／または本明細書に開示されるヒト抗体を作製する技術のうちの任意のものを用いて作製された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリが含まれる当該技術分野において公知の様々な技術を使用して生成され得る。ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍａｎｄＷｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。ヒトモノクローナル抗体の作製には、Ｃｏｌｅｅｔａｌ．，ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ，ＡｌａｎＲ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）に記載されている方法も利用可能である。また、ｖａｎＤｉｊｋａｎｄｖａｎｄｅＷｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８－７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原投与に応答してかかる抗体を産生するよう改変されているが、その内因性遺伝子座は無効化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫化異種マウスに抗原を投与することによって、調製することができる（ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関しては、例えば、米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号参照）。また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により産生されるヒト抗体については、例えば、Ｌｉｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）を参照されたい。

本明細書で同定されるポリペプチド及び抗体配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」または「相同性」は、配列同一性の一部としてあらゆる保存的置換を考慮して配列を整列させた後、比較されるポリペプチド内のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアライメントは、当該技術分野の技術範囲内の様々な方法、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、Ｍｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）、またはＭＵＳＣＬＥソフトウェアなどの一般に利用可能なコンピューターソフトウェアを使用して達成することができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大のアライメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含め、アライメントを評価するのに適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書における目的上、アミノ酸配列同一性パーセントの値は、配列比較コンピュータープログラムＭＵＳＣＬＥ（Ｅｄｇａｒ，Ｒ．Ｃ．，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ３２（５）：１７９２－１７９７，２００４；Ｅｄｇａｒ，Ｒ．Ｃ．，ＢＭＣＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ５（１）：１１３，２００４）を使用して生成される。

「相同」とは、２つのポリペプチド間または２つの核酸分子間の配列類似性または配列同一性を指す。比較された２つの配列の両方の位置が同じ塩基またはアミノ酸モノマーサブユニットで占められている場合、例えば、２つのＤＮＡ分子のそれぞれの位置がアデニンで占められている場合、分子は、その位置で相同である。２つの配列間の相同性パーセントは、２つの配列により共有されるマッチング位置または相同位置の数を、比較した位置の数で割り、１００を掛けた関数である。例えば、２つの配列の１０個の位置のうち６個がマッチすなわち相同である場合、２つの配列は、６０％相同である。例として、アミノ酸配列ＴＫＬＥＩＫとＴＡＬＧＩＥとは、５０％の相同性を共有している。一般に、比較は、２つの配列を最大の相同性を与えるようにアラインして行われる。

「定常ドメイン」という用語は、免疫グロブリンの他の部分である、抗原結合部位を含有する可変ドメインと比べて、より保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の部分を指す。定常領域ドメインは、重鎖のＣ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２及びＣ_Ｈ３ドメイン（総称して、Ｃ_Ｈ）ならびに軽鎖のＣＨＬ（またはＣ_Ｌ）ドメインを含有する。

任意の哺乳動物種に由来する抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明確に異なる種類のうちの１つに割り当てられ得る。

「ＣＨ１ドメイン」（「Ｈ１」ドメインの「Ｃ１」とも称される）は、通常、約アミノ酸１１８～約アミノ酸２１５（ＥＵ番号付けシステム）に及ぶ。

「ヒンジ領域」は、一般に、ヒトＩｇＧ１のＧｌｕ２１６～Ｐｒｏ２３０に対応するＩｇＧの領域として定義される（Ｂｕｒｔｏｎ，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：１６１－２０６（１９８５））。他のＩｇＧアイソタイプのヒンジ領域は、重鎖間Ｓ－Ｓ結合を形成する最初と最後のシステイン残基を同じ位置に配置することによって、ＩｇＧ１配列と整列し得る。

ヒトＩｇＧＦｃ領域の「ＣＨ２ドメイン」（「Ｃ２」ドメインとも称される）は、通常、約アミノ酸２３１～約アミノ酸３４０に及ぶ。ＣＨ２ドメインは、別のドメインと緊密に対合しないという点でユニークである。むしろ、２つのＮ結合分岐炭水化物鎖が、インタクトな天然ＩｇＧ分子の２つのＣＨ２ドメイン間に挿入される。炭水化物は、ドメイン－ドメイン対合の代替を提供し、ＣＨ２ドメインの安定化を助けることができると推測されている。Ｂｕｒｔｏｎ，ＭｏｌｅｃＩｍｍｕｎｏｌ．２２：１６１－２０６（１９８５）。

「ＣＨ３ドメイン」（「Ｃ２」ドメインとも称される）は、Ｆｃ領域のＣ末端残基からＣＨ２ドメインまでのストレッチを含む（すなわち、抗体配列の約アミノ酸残基３４１からＣ末端、典型的に、ＩｇＧのアミノ酸残基４４６または４４７まで）。

本明細書における「Ｆｃ領域」または「断片結晶性領域」という用語は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用され、天然配列のＦｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、アミノ酸残基の位置Ｃｙｓ２２６またはＰｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端まで及ぶものと定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リシン（ＥＵ付番システムによる残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製時に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって除去することができる。場合によっては、Ｆｃ領域の後のＣ末端グリシン（ＥＵ番号付けシステムによる残基４４６）も除去してもよい。したがって、インタクトな抗体の組成物は、すべてのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有しない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。本明細書に記載される抗体における使用に好適な天然配列Ｆｃ領域には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２（ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ）、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４が含まれる。

「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、天然配列のヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体に結合するもの（ガンマ受容体）であり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩのサブクラスの受容体（これらの受容体のアレルバリアント及び選択的スプライシング形態を含む）が含まれる。ＦｃγＲＩＩ受容体には、同様のアミノ酸配列を有し、主にその細胞質ドメインが異なる、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「抑制性受容体」）が含まれる。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメイン内に免疫受容体チロシン系活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含む。抑制性受容体ＦｃγＲＩＩＢは、免疫受容抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）をその細胞質ドメインに含む（例えば、Ｍ．Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３－２３４（１９９７を参照のこと）。ＦｃＲは、ＲａｖｅｔｃｈａｎｄＫｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌｅｔａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ４：２５－３４（１９９４）；及びｄｅＨａａｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０－４１（１９９５）に概説されている。本明細書には、胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲＮ）が包含される。今後特定されるものを含め、他のＦｃＲも、本明細書において「ＦｃＲ」という用語に包含される。

本明細書で使用される「エピトープ」という用語は、抗体または抗体部分が結合する抗原上の原子またはアミノ酸の特定の群を指す。２つの抗体または抗体部分は、抗原に対して競合的な結合を示す場合、抗原内の同じエピトープに結合し得る。

本明細書で使用される場合、第１の抗体またはその断片が第２の抗体またはその断片の標的抗原結合を等モル濃度の第１の抗体またはその断片の存在下で少なくとも約５０％（少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％のいずれか１つなど）阻害する場合、第１の抗体またはその断片は、標的抗原への第２の抗体またはその断片の結合について「競合する」。その逆もまた同様である。相互競合に基づいて抗体を「ビニング」するためのハイスループットプロセスは、ＰＣＴ公開第ＷＯ０３／４８７３１号に記載されている。

本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」、「特異的に認識する」、及び「～に対して特異的」という用語は、標的と抗体または抗体部分との間の結合などの測定可能かつ再現可能な相互作用を指し、生体分子を含む分子の異種集団の存在下で標的の存在を決定するものである。例えば、標的（エピトープであり得る）を特異的に認識する抗体または抗体部分は、他の標的への結合よりも大きな親和性、アビディティで、より容易に、及び／またはより長い持続時間で、この標的に結合する抗体または抗体部分である。いくつかの実施形態では、無関係な標的に対する抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合、標的への抗体の結合の約１０％未満である。いくつかの実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、≦１０^－５Ｍ、≦１０^－６Ｍ、≦１０^－７Ｍ、≦１０^－８Ｍ、≦１０^－９Ｍ、≦１０^－１０Ｍ、≦１０^－１１Ｍ、または≦１０^－１２Ｍの解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。いくつかの実施形態では、抗体は、異なる種に由来するタンパク質間で保存されているタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、必須ではない。抗体または抗原結合ドメイン結合特異性は、当該技術分野で公知の方法によって実験的に決定することができる。そのような方法には、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＥＣＬ、ＩＲＭＡ、ＥＩＡ、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）試験及びペプチドスキャンが含まれるが、これらに限定されない。

「単離された」抗体（またはコンストラクト）は、その産生環境の構成成分から特定され、分離され、及び／または回収されたものである（例えば、天然または組み換え）。好ましくは、単離されたポリペプチドは、その産生環境に由来する他の全ての成分との会合を含まない。

本明細書に記載されるコンストラクト、抗体、またはその抗原結合断片をコードする「単離された」核酸分子は、それが産生された環境において通常付随する少なくとも１つの混入核酸分子から同定及び分離された核酸分子である。好ましくは、単離された核酸は、産生環境に付随する全ての成分との会合を含まない。本明細書に記載されるポリペプチド及び抗体をコードする単離された核酸分子は、それが自然界に見出される形態または状況とは異なる形態で存在する。したがって、単離された核酸分子は、細胞内に天然に存在する本明細書に記載されるポリペプチド及び抗体をコードする核酸とは区別される。単離された核酸は、その核酸分子を通常含む細胞内に含まれる核酸分子を含むが、その核酸分子は、染色体外に、またはその天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。

「制御配列」という用語は、特定の宿主生物において機能的に連結されたコード配列の発現に必要なＤＮＡ配列を指す。例えば、原核生物に適したコントロール配列としては、プロモーター、場合により、オペレーター配列、及びリボソーム結合部位が挙げられる。真核細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、及びエンハンサーを利用することが知られている。

核酸は、別の核酸配列と機能的関係に置かれる場合に「機能的に連結」される。例えば、プレ配列または分泌リーダーのＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現される場合、ポリペプチドのＤＮＡに作動可能に連結しており、プロモーターまたはエンハンサーは、コード配列の転写に影響する場合、その配列に作動可能に連結しており、あるいは、リボソーム結合部位は、翻訳を促進するように配置されている場合、コード配列に作動可能に連結されている。一般に、「作動可能に連結される」とは、連結しているＤＮＡ配列が隣接していること、分泌リーダーの場合、隣接しており、かつリーディングフレーム内にあることを意味する。しかしながら、エンハンサーは、隣接している必要はない。連結は、簡便な制限部位でのライゲーションにより行われる。そのような部位が存在していない場合は、合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーが従来の慣例に従って使用される。

「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、核酸分子に連結される別の核酸を増殖させることが可能な核酸分子を指す。この用語には、自己複製核酸構造としてのベクター、ならびに導入されている宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターが含まれる。特定のベクターは、それらに機能的に連結された核酸の発現を誘導することができる。そのようなベクターは、本明細書において、「発現ベクター」と称される。

本明細書で使用される「トランスフェクトされた」または「形質転換された」または「形質導入された」という用語は、外因性核酸が宿主細胞に移入または導入されるプロセスを指す。「トランスフェクトされた」または「形質転換された」または「形質導入された」細胞は、外因性核酸によってトランスフェクト、形質転換、または形質導入された細胞である。細胞は、初代対象細胞及びその子孫を含む。

「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」という用語は、区別なく使用され、外因性核酸が導入された細胞を指し、かかる細胞の子孫を含む。宿主細胞には、「形質転換体」及び「形質転換細胞」が含まれ、初代形質転換細胞及びそれに由来する子孫（継代の数に関わらず）が含まれる。子孫は、親細胞と核酸含有量の点で完全に同一であるとは限らず、変異を含み得る。最初に形質転換された細胞についてスクリーニングまたは選択されたものと同じ機能または生物学的活性を有する変異体子孫が本明細書に含まれる。

「免疫結合体」という用語には、本明細書に記載の抗体部分のような抗体に対する治療剤または検出可能な標識の共有結合への言及が含まれる。結合は、直接的なものでも、リンカー（ペプチドリンカーなど）を介した間接的なものでもよい。

本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」とは、臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチである。本出願の目的上、有益なまたは望ましい臨床結果には、次のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない：疾患に起因する１つ以上の症状を軽減すること、疾患の程度を低減すること、疾患を安定化すること（例えば、疾患の悪化を防止または遅延させること）、疾患の広がり（例えば、転移）を防止もしくは遅延させること、疾患の再発を予防または遅延させること、疾患の進行を遅延または緩徐させること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解（部分的または全体的）を提供すること、疾患の治療に必要な１つ以上の他の医薬の用量を減少させること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上もしくは改善させること、体重増加を増大させること、及び／または生存期間を延長させること。また、「治療」には、がんの病理学的結果（例えば、腫瘍体積など）の低減も包含される。本出願の方法は、これらの治療の態様のうちのいずれか１つ以上を想到する。

「阻害」または「阻害する」という用語は、任意の表現型特性の減少または停止、またはその特性の発生率、程度、または可能性の減少または停止を指す。「低減する」または「阻害する」とは、基準と比較して、活性、機能、及び／または量を減少させること、低下させること、または阻止することである。ある特定の実施形態では、「低減する」または「阻害する」とは、２０％以上の全体的な減少をもたらす能力を意味する。別の実施形態では、「低減する」または「阻害する」とは、５０％以上の全体的な減少をもたらす能力を意味する。「低減する」または「阻害する」とは、７５％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上の全体的な減少を生じる能力を意味する。

本明細書で使用される「基準」とは、比較目的のために使用される任意の試料、標準、またはレベルを指す。基準は、健常試料及び／または非疾患試料から得ることができる。いくつかの例において、基準は、未治療の試料から得ることができる。いくつかの例において、基準は、個体の非疾患試料または未治療試料から得られる。いくつかの例において、基準は、個体または患者ではない１以上の健康な個体から得られる。

本明細書で使用される場合、「疾患の発症を遅延する」とは、疾患の発症を先延ばしにする、阻止する、減速させる、遅らせる、安定化させる、抑制する、及び／または延期させることを意味する。この遅延は、病歴及び／または治療されている個体に応じて、様々な長さの時間であり得る。当業者には明らかであるように、十分または大幅に遅らせることは、個体が疾患を発症しないという点において、実際上防止することを包含し得る。

本明細書で使用される「予防すること」は、疾患の素因を有し得るが、まだ疾患と診断されていない個体における疾患の発症または再発に関して予防を提供することを含む。

「対象」、「個体」、及び「患者」という用語は、本明細書において、限定するものではないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類、または霊長類を含む哺乳動物を指すために、区別なく使用される。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。

薬剤の「有効量」とは、必要な複数回投薬量で一定期間にわたる、所望の治療的または予防的結果を得るために有効な量を指す。特定の用量は、選択される特定の薬剤、従うべき投薬レジメン、他の化合物と併用して投与されるかどうか、投与のタイミング、画像化しようとする組織、及びそれが運ばれる物理的送達系のうちの１つ以上に応じて異なり得る。

「薬学的製剤」または「薬学的組成物」という用語は、内部に含まれる活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される個体が受け入れられない程度に毒性のいかなる成分も含まない調製物を指す。かかる製剤は、滅菌である。

「薬学的に許容される担体」とは、共に個体に投与される「医薬組成物」を構成する、治療剤と共に使用するための当技術分野で慣用の非毒性の固体、半固体、または液体の充填剤、希釈剤、封入材料、製剤助剤、または担体を指す。薬学的に許容される担体とは、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒性であり、製剤の他の成分と相溶性を有する。薬学的に許容される担体は、使用される製剤に適している。

「無菌」製剤は、滅菌状態であるか、または生存微生物及びそれらの胞子を含まないか、またはそれらを本質的に含まない。

１つ以上のさらなる治療薬剤と「組み合わせた」投与は、同時（同時期）及び任意の順序の連続した投与を含む。

「同時に」という用語は、本明細書では、投与の少なくとも一部が時間的に重複する、または一方の治療剤の投与が他方の投与に比べて短期間に収まる、２つ以上の治療剤の投与を指すために使用される治療薬。例えば、２つ以上の治療薬は、約３０、１５、１０、５、または１分のいずれかなど、約６０分以下の時間間隔で投与される。

「順次」という用語は、本明細書では、１つまたは複数の他の薬剤の投与を中止した後、１つまたは複数の薬剤の投与が継続される、２つまたは複数の治療薬の投与を指すために使用される。例えば、２つ以上の治療剤の投与は、約２０、３０、４０、５０、または６０分のいずれか、１日、２日、３日など、約１５分を超える時間間隔で投与される。１週間、２週間、１か月、またはそれ以上。

本明細書で使用される場合、「と併せて」とは、１つの治療モダリティに加えた別の治療モダリティの投与を指す。したがって、「と併せて」は、１つの治療モダリティを、他方の治療モダリティを投与前に、その間に、またはその後に、個体に投与することを指す。

「添付文書」という用語は、治療製品の適応症、使用法、投薬量、投与、併用療法、禁忌症についての情報、及び／またはかかる治療製品の使用に関する警告を含む、治療製品の市販のパッケージに通例含まれる指示書を指して用いられる。

「製品」とは、少なくとも１つの試薬、例えば、疾患もしくは障害の治療のための医薬品、または本明細書に記載のバイオマーカーを特異的に検出するためのプローブを含む、任意の製造物（例えば、パッケージもしくは容器）またはキットである。特定の実施形態では、製造物またはキットは、本明細書に記載される方法を実施するための単位として販売促進、配給、または販売される。

本明細書に記載される本出願の実施形態は、実施形態から「なること」及び／または「本質的になること」を含むことが理解される。

本明細書における「約」という値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体に対する変形を含む（かつ記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。

本明細書で使用される場合、ある値またはパラメータ「ではない」と言う場合には、一般にある値またはパラメータ「以外」を意味し、かつ記載する。例えば、方法がＸ型の疾患を治療するために使用されないとは、その方法が、Ｘ以外の型の疾患の治療には使用されることを意味する。

本明細書で使用される「約Ｘ～Ｙ」という用語は、「約Ｘ～約Ｙ」と同じ意味を有する。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ｏｒ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。

ＩＩ．抗ＶＩＳＴＡコンストラクト
本出願は、本明細書に記載のＶＩＳＴＡに特異的に結合する抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを提供する。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、ＶＨが、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつＶＬが、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号５０のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含み、ＶＨが、配列番号５３～５７のいずれか１つのアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、ＶＬが、配列番号５８～６２のいずれか１つのアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、ＶＨが、配列番号１～３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４～６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつＶ_Ｌが、配列番号８～１０のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号１１～１３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含み、Ｖ_Ｈが、配列番号１６～３０のいずれか１つのアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３２～４４のいずれか１つのアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号５８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号５９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号５８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号５９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号５８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号５９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号５８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号５９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号５８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号５９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号５７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつＶ_Ｌが、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつＶ_Ｌが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつＶ_Ｌが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつＶ_Ｌが、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつＶ_Ｌが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつＶ_Ｌが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつＶ_Ｌが、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつＶ_Ｌが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつＶ_Ｌが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号２９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３７のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４２のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、ＶＩＳＴＡの下流のシグナル伝達経路を、基準抗ＶＩＳＴＡコンストラクトよりも少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％活性化または増加させる。いくつかの実施形態では、基準抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは１Ｅ８である。いくつかの実施形態では、基準抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、親抗体（例えば、本明細書で開示される９Ｆ９または２０Ｅ４）である。

いくつかの実施形態では、コンストラクトは、完全長抗体、二重特異性抗体、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）_２、Ｖ_ＨＨ、Ｆｖ－Ｆｃ融合体、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合体、ｓｃＦｖ－Ｆｖ融合体、ダイアボディ、トリボディ、及びテトラボディからなる群から選択される抗体またはその抗原結合断片を含む、または抗体またはその抗原結合断片である。

いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分は、完全長抗体である。

いくつかの実施形態では、上記に記載の抗ＶＩＳＴＡ抗体部分は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ならびにそれらの組み合わせ及びハイブリッドからなる群から選択される免疫グロブリンのＦｃ断片を含む。いくつかの実施形態では、上記に記載の抗ＶＩＳＴＡ抗体部分または完全長抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ならびにそれらの組み合わせ及びハイブリッドからなる群から選択される免疫グロブリンのＦｃ断片を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片は、対応する野生型Ｆｃ断片と比較して、低減したエフェクター機能を有する。いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片は、対応する野生型Ｆｃ断片と比較して、増強されたエフェクター機能を有する。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ断片は、対応する野生型Ｆｃ断片と比較して半減期が延長されている。

いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの抗ＶＩＳＴＡ抗体部分は、ＶＩＳＴＡの下流のシグナル伝達経路を活性化する。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、ＶＩＳＴＡのアゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの抗体部分は、ＶＩＳＴＡの下流のシグナル伝達経路を少なくとも約２０％活性化または増加させる。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの抗体部分は、ＶＩＳＴＡの下流のシグナル伝達経路を、基準コンストラクト（例えば、ＶＩＳＴＡを活性化しない対応するコンストラクト、例えば、親ＶＩＳＴＡ抗体のような基準アゴニスト抗ＶＩＳＴＡ抗体を含む対応するコンストラクト）と比較して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％増加させる。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、ＶＩＳＴＡのアンタゴニスト抗体である。

いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分は、ヒトＶＩＳＴＡ及びマウスＶＩＳＴＡの両方に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分は、ヒトＶＩＳＴＡに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分は、マウスＶＩＳＴＡに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分は、マウスＶＩＳＴＡに結合しない。

いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、抗ＶＩＳＴＡ融合タンパク質を含むかまたは抗ＶＩＳＴＡ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分（例えば、抗ＶＩＳＴＡｓｃＦｖ）と第２の部分とを含む。いくつかの実施形態では、第２の部分は半減期延長部分で含む。いくつかの実施形態では、半減期延長部分は、アルブミン結合部分（例えば、アルブミン結合抗体部分）である。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分と半減期延長部分とは、リンカー（例えばペプチドリンカー、例えばＧＳリンカー）を介して連結されている。

いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分（例えば、本明細書に記載のＶＩＳＴＡ抗体部分のいずれか）と第２の薬剤とを含む抗ＶＩＳＴＡ免疫複合体を含むかまたはそれである。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、治療薬である。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、標識である。

ＶＩＳＴＡ
ＶｄｏｍａｉｎＩｇｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｏｆＴｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ（Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー）（ＶＩＳＴＡ）（ＰＤ－１Ｈ、Ｇｉ２４、Ｄｉｅｓ－１、またはＤＤ１αとも呼ばれる）は、ＣＤ２８／Ｂ７遺伝子ファミリーのより最近になって同定された細胞表面共阻害分子である。ＶＩＳＴＡは抗原提示細胞上の阻害性リガンドとして機能し、Ｔ細胞応答を調節することができることが報告されており、遺伝子ノックアウトまたはアンタゴニスト抗体のいずれかによるＶＩＳＴＡの無効化により、マウスモデルにおける腫瘍に対するＴ細胞免疫応答を増強することができる。ＶＩＳＴＡはまた、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、急性肝炎、脳炎、ループス、喘息、及び乾癬のマウスモデルに示されるように、炎症及び自己免疫疾患の調節において重要な役割を果たしていると考えられる。ＶＩＳＴＡはまた、Ｔ細胞上の共阻害受容体としても機能し得る。ＶＩＳＴＡアゴニストｍＡｂは、抗原特異的ＣＤ４Ｔ細胞応答を劇的に調節し、ＧＶＨＤ、急性肝炎、及び喘息からマウスを保護する（Ｆｉｌｅｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８７，１５３７－１５４１（２０１１）；Ｆｉｌｅｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２４，１９６６－１９７５（２０１４）；ａｎｄＬｉｕｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５，８３８－８４５（２０１８）を参照）。前立腺癌患者で発現増加したＶＩＳＴＡは、イピリムマブ（ＣＴＬＡ－４ｍＡｂ）に対する耐性と関連していることも示された。さらに、ＶＩＳＴＡを標的化することにより、ＰＤ－１遮断などの他の非重複経路との相乗効果を示し、実験的マウスモデルにおいて最適な腫瘍排除効果が得られる可能性があることが示されている（Ｌｉｕｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１１２，６６８２－６６８７（２０１５）を参照）。従って、ＶＩＳＴＡは、免疫応答の調節における重要な分子であり、免疫療法の潜在的な標的となりうる。

ＶＩＳＴＡ遺伝子は１０ｑ２２．１に位置している。この遺伝子は、チンパンジー、ウシ、マウス、ラット、ニワトリ、ゼブラフィッシュ、及びカエルで保存されている。ヒトＶＩＳＴＡ配列は、ＮＣＢＩ参照番号ＮＭ＿０２２１５３にみることができる。ヒトＶＩＳＴＡタンパク質は、３１１個のアミノ酸を有する（ＮＣＢＩ参照番号：ＮＰ＿０７１４３６．１、配列番号５９）。

ａ）抗体親和性
抗体部分の結合特異性は、当該技術分野では周知の方法によって実験的に決定することができる。かかる方法としては、これらに限定されるものではないが、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＥＣＬ、ＩＲＭＡ、ＥＩＡ、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）試験及びペプチドスキャンが挙げられる。

いくつかの実施形態では、抗体部分とＶＩＳＴＡとの結合のＫ_Ｄは、約１０^－７Ｍ～約１０^－１２Ｍ、約１０^－７Ｍ～約１０^－８Ｍ、約１０^－８Ｍ～約１０^－９Ｍ、約１０^－９Ｍ～約１０^－１０Ｍ、約１０^－１０Ｍ～約１０^－１１Ｍ、約１０^－１１Ｍ～約１０^－１２Ｍ、約１０^－７Ｍ～約１０^－１２Ｍ、約１０^－８Ｍ～約１０^－１２Ｍ、約１０^－９Ｍ～約１０^－１２Ｍ、約１０^－１０Ｍ～約１０^－１２Ｍ、約１０^－７Ｍ～約１０^－１１Ｍ、約１０^－８Ｍ～約１０^－１１Ｍ、約１０^－９Ｍ～約１０^－１１Ｍ、約１０^－７Ｍ～約１０^－１０Ｍ、約１０^－８Ｍ～約１０^－１０Ｍ、または約１０^－７Ｍ～約１０^－９Ｍである。いくつかの実施形態では、抗体部分とＶＩＳＴＡとの結合のＫ_Ｄは、約１０^－７Ｍ、１０^－８Ｍ、１０^－９Ｍ、１０^－１０Ｍ、１０^－１１Ｍ、または１０^－１２Ｍのいずれか１つよりも強い。いくつかの実施形態では、ＶＩＳＴＡは、ヒトＶＩＳＴＡである。

いくつかの実施形態では、抗体部分とＶＩＳＴＡとの結合のＫ_ｏｎは、約１０^３Ｍ^－１ｓ^－１～約１０^８Ｍ^－１ｓ^－１、約１０^３Ｍ^－１ｓ^－１～約１０^４Ｍ^－１ｓ^－１、約１０^４Ｍ^－１ｓ^－１～約１０^５Ｍ^－１ｓ^－１、約１０^５Ｍ^－１ｓ^－１～約１０^６Ｍ^－１ｓ^－１、約１０^６Ｍ^－１ｓ^－１～約１０^７Ｍ^－１ｓ^－１、または約１０^７Ｍ^－１ｓ^－１～約１０^８Ｍ^－１ｓ^－１である。いくつかの実施形態では、抗体部分とＶＩＳＴＡとの結合のＫ_ｏｎは、約１０^３Ｍ^－１ｓ^－１～約１０^５Ｍ^－１ｓ^－１、約１０^４Ｍ^－１ｓ^－１～約１０^６Ｍ^－１ｓ^－１、約１０^５Ｍ^－１ｓ^－１～約１０^７Ｍ^－１ｓ^－１、約１０^６Ｍ^－１ｓ^－１～約１０^８Ｍ^－１ｓ^－１、約１０^４Ｍ^－１ｓ^－１～約１０^７Ｍ^－１ｓ^－１、または約１０^５Ｍ^－１ｓ^－１～約１０^８Ｍ^－１ｓ^－１である。いくつかの実施形態では、抗体部分とＶＩＳＴＡとの結合のＫ_ｏｎは、約１０^３Ｍ^－１ｓ^－１、１０^４Ｍ^－１ｓ^－１、１０^５Ｍ^－１ｓ^－１、１０^６Ｍ^－１ｓ^－１、１０^７Ｍ^－１ｓ^－１または１０^８Ｍ^－１ｓ^－１のいずれか１つ以下である。いくつかの実施形態では、ＶＩＳＴＡは、ヒトＶＩＳＴＡである。

いくつかの実施形態では、抗体部分とＶＩＳＴＡとの結合のＫ_ｏｆｆは、約１ｓ^－１～約１０^－６ｓ^－１、約１ｓ^－１～約１０^－２ｓ^－１、約１０^－２ｓ^－１～約１０^－３ｓ^－１、約１０^－３ｓ^－１～約１０^－４ｓ^－１、約１０^－４ｓ^－１～約１０^－５ｓ^－１、約１０^－５ｓ^－１～約１０^－６ｓ^－１、約１ｓ^－１～約１０^－５ｓ^－１、約１０^－２ｓ^－１～約１０^－６ｓ^－１、約１０^－３ｓ^－１～約１０^－６ｓ^－１、約１０^－４ｓ^－１～約１０^－６ｓ^－１、約１０^－２ｓ^－１～約１０^－５ｓ^－１、または約１０^－３ｓ^－１～約１０^－５ｓ^－１である。いくつかの実施形態では、抗体部分とＶＩＳＴＡとの結合のＫ_ｏｆｆは、約１ｓ^－１、１０^－２ｓ^－１、１０^－３ｓ^－１、１０^－４ｓ^－１、１０^－５ｓ^－１または１０^－６ｓ^－１の少なくともいずれか１つである。いくつかの実施形態では、ＶＩＳＴＡは、ヒトＶＩＳＴＡである。

いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分または抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの結合親和性は、既存の抗ＶＩＳＴＡ抗体（例えば、抗ヒトＶＩＳＴＡ抗体、例えば、１Ｅ８）よりも高い（例えば、Ｋ_Ｄ値がより小さい）。

ｂ）キメラまたはヒト化抗体
いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分は、キメラ抗体である。いくつかの実施形態では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス由来の可変領域）とヒト定常領域とを含む。いくつかの実施形態では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、それらの抗原結合フラグメントが含まれる。

いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡ抗体は、ヒト化抗体である。一般的には、非ヒト抗体は、非ヒト親抗体の特異性及び親和性を保持しつつ、ヒトに対する免疫原性を低下させるためにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、１つ以上の可変ドメインを含み、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（またはその一部分）は、非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはその一部分）は、ヒト抗体配列に由来する。ヒト化抗体は、場合により、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体の特異性または親和性を回復または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基の由来となる抗体）の対応する残基と置換される。

ヒト化抗体及びヒト化抗体を作製する方法は、例えば、ＡｌｍａｇｒｏａｎｄＦｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）に概説され、さらに、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：１００２９－１００３３（１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７８，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉｅｔａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ３６：２５－３４（２００５）（ＳＤＲ（ａ－ＣＤＲ）グラフティングについて記載）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（「リサーフェイシング」について記載）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａｅｔａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ３６：４３－６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」について記載）；ならびにＯｓｂｏｕｒｎｅｔａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ３６：６１－６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャッフリングへの「誘導選択」アプローチについて記載）に記載されている。

ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓｅｔａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照）；軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループの、ヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒｅｔａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａｅｔａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照のこと）；ヒト成熟（体細胞成熟）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系列フレームワーク領域（例えば、ＡｌｍａｇｒｏａｎｄＦｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）参照）；及びＦＲライブラリのスクリーニングから得られるフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）参照）が含まれるが、これらに限定されない。

マウス由来抗体のヒト化は、一般的かつ日常的に使用されている技術であることは理解されよう。したがって、配列表に開示されている抗ＶＩＳＴＡ抗体のいずれか及びすべてのヒト化フォーマットが、前臨床または臨床場面で使用され得ることが理解されよう。参照される抗ＶＩＳＴＡ抗体またはその抗原結合領域のいずれかのヒト化フォーマットがそのような前臨床または臨床場面で使用される場合、そのようにヒト化されたフォーマットは、元の非ヒト化フォーマットの抗体と同じまたは同様の生物活性及びプロファイルを有するものと予想される。

ｃ）ヒト抗体
いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分は、ヒト抗体（ヒトドメイン抗体、またはヒトＤＡｂとして知られる）である。ヒト抗体は、当該技術分野では周知の種々の技術を使用して産生され得る。ヒト抗体は、一般に、ｖａｎＤｉｊｋａｎｄｖａｎｄｅＷｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）、及びＣｈｅｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４７（４）：９１２－２１（２０１０）に記載されている。完全ヒト単一ドメイン抗体（またはＤＡｂ）を産生することが可能なトランスジェニックマウスまたはラットは、当該技術分野で公知である。例えば、ＵＳ２００９０３０７７８７Ａ１、米国特許第８，７５４，２８７号、ＵＳ２０１５０２８９４８９Ａ１、ＵＳ２０１００１２２３５８Ａ１、及びＷＯ２００４０４９７９４を参照されたい。

ヒト抗体（例えば、ヒトＤＡｂ）は、抗原投与に応答して、インタクトヒト抗体またはヒト可変領域を含むインタクト抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって、調製され得る。そのような動物は、典型的に、内因性免疫グロブリン遺伝子座に置き換わるか、または染色体外に存在するか、もしくは動物の染色体にランダムに統合される、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部分を含有する。そのようなトランスジェニックマウスにおいて、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術について記載する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ＨｕＭａｂ（登録商標）技術について記載する米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－ＭＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載する米国特許第７，０４１，８７０号、ならびにＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）技術）について記載する米国特許出願公開第ＵＳ２００７／００６１９００号も参照されたい。そのような動物によって生成されるインタクト抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、さらに改変され得る。

ヒト抗体（例えば、ヒトＤＡｂ）はまた、ハイブリドーマベースの方法によって作ることもできる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株についても記載されている（例えば、ＫｏｚｂｏｒＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒｅｔａｌ．，ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｙＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）参照）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体については、Ｌｉｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）にも記載されている。さらなる方法には、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生について記載）及びＮｉ，ＸｉａｎｄａｉＭｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマについて記載）に記載されているものが含まれる。ヒトハイブリドーマ技術（Ｔｒｉｏｍａｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）は、ＶｏｌｌｍｅｒｓａｎｄＢｒａｎｄｌｅｉｎ，ＨｉｓｔｏｌｏｇｙａｎｄＨｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓａｎｄＢｒａｎｄｌｅｉｎ，ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＦｉｎｄｉｎｇｓｉｎＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）にも記載されている。

ヒト抗体（例えば、ヒトＤＡｂ）はまた、ヒト由来ファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成され得る。次いで、そのような可変ドメイン配列を所望のヒト定常ドメインと組み合わせることができる。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技法を、以下に記載する。

ｄ）ライブラリ由来抗体
本明細書に記載の抗ＶＩＳＴＡ抗体は、１乃至複数の所望の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリを作製し、所望の結合特性を有する抗体についてかかるライブラリをスクリーニングするためのさまざまな方法が、当該技術分野では周知である。かかる方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍｅｔａｌ．ｉｎＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ１７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎｅｔａｌ．，ｅｄ．，ＨｕｍａｎＰｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）に概説されており、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；ＭａｒｋｓａｎｄＢｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，ＨｕｍａｎＰｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）にさらに記載されている。シングルドメイン抗体ライブラリを構築するための方法についてはこれまでに記載されており、例えば、米国特許第７３７１８４９号を参照されたい。

特定のファージディスプレイ法では、Ｗｉｎｔｅｒｅｔａｌ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されるように、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌ遺伝子のレパートリーをポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングし、ファージライブラリでランダムに組み換え、次いでこれを、抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。ファージは通常、抗体断片をｓｃＦｖ断片またはＦａｂ断片のいずれかとして提示する。免疫化源由来のライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なく、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。あるいは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓｅｔａｌ．，ＥＭＢＯＪ，１２：７２５－７３４（１９９３）により記載されるように、ナイーブレパートリーは、クローニングされ（例えば、ヒトから）、いかなる免疫化も伴わずに、幅広い非自己抗原また自己抗原に対する抗体の単一の源を提供することができる。最後に、ナイーブライブラリはまた、ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍａｎｄＷｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８（１９９２）に記載されるように、幹細胞からの再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、無作為配列を含有するＰＣＲプライマーを使用して高度可変ＣＤＲ３領域をコードし、体外で再配列を達成することによって、合成的に作製することができる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載している特許公開としては、例えば、米国特許第５，７５０，３７３号、ならびに米国特許公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。

ヒト抗体ライブラリから単離された抗体または抗体断片は、本明細書でヒト抗体またはヒト抗体断片とみなされる。

ｅ）置換、挿入、欠失、及びバリアント
いくつかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異形が提供される。置換による変異導入の対象となる部位には、ＨＶＲ（またはＣＤＲ）及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表２の「好ましい置換」という見出しで示される。より実質的な変化は、表２において、「例示的な置換」という見出しで示され、アミノ酸側鎖クラスに関しては、以下にさらに記載される。アミノ酸置換を目的の抗体に導入し、その産物を、所望の活性、例えば、抗原結合の保持／改善、免疫原性の減少、またはＡＤＣＣもしくはＣＤＣの改善についてスクリーニングすることができる。

アミノ酸は、共通の側鎖特性に基づいたグループに分類され得る：（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；（５）鎖の方向性に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスに交換することを伴う。

置換型バリアントの一種は、親抗体の１つ以上の超可変領域残基を置換することを伴う（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）。一般に、さらなる研究のために選択される、結果として生じるバリアント（複数可）は、親抗体と比べて、ある特定の生物学的特性における変更（例えば、改善）（例えば、親和性の増加、免疫原性の低下）を有することになり、及び／または親抗体の実質的に保持されたある特定の生物学的特性を有することになる。例示的な置換バリアントは、親和性成熟抗体であり、例えば、本明細書に記載されるようなファージディスプレイベースの親和性成熟技術を使用して、簡便に生成され得る。簡潔に述べると、１つ以上のＨＶＲ残基を変異させ、バリアント抗体をファージ上に提示させ、特定の生物活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングする。

改変（例えば、置換）は、例えば、抗体親和性を改善するために、ＨＶＲ中になされ得る。そのような改変は、ＨＶＲの「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）参照）、及び／またはＳＤＲ（ａ－ＣＤＲ）になされ得、それにより得られたバリアントＶＨまたはＶＬを結合親和性について試験する。二次ライブラリを構築し、二次ライブラリから再選択することによる親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍｅｔａｌ．，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ１７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎｅｔａｌ．，ｅｄ．，ＨｕｍａｎＰｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態では、様々な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性変異導入）のいずれかによって、成熟について選択された可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリが作製される。次いで、このライブラリをスクリーニングして、所望の親和性を有する任意の抗体バリアントを特定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６個の残基）がランダム化されるＨＶＲ指向性アプローチを伴う。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異導入法またはモデリングを使用して、特異的に特定され得る。多くの場合、特に、ＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３が対象にされる。

いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、そのような改変が抗体の抗原結合能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ内に生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低減させない保存的改変（例えば、本明細書で提供される保存的置換）がＨＶＲ中になされ得る。そのような改変は、ＨＶＲの「ホットスポット」またはＣＤＲの外にあってもよい。

突然変異誘発の標的となり得る抗体の残基または領域を特定するための有用な方法は、ＣｕｎｎｉｎｇｈａｍａｎｄＷｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５に記載される、「アラニンスキャニング突然変異誘発」と呼ばれるものである。この方法では、標的残基のうちのある残基または群（例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、及びＧｌｕなどの荷電残基）を特定し、これを中性または負に荷電したアミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）で置き換え、抗体と抗原の相互作用に影響があるかどうかを決定する。最初の置換に対して機能的感受性を示すアミノ酸位置にさらなる置換が導入され得る。代替的にまたは追加的に、抗原－抗体複合体の結晶構造から、抗体と抗原との間の接触点を特定する。そのような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として、標的にされるか、または排除され得る。バリアントは、それらが所望の特性を有するかどうかを判定するためにスクリーニングすることができる。

アミノ酸配列の挿入には、１残基から１００以上の残基を含有するポリペプチドまでの長さに及ぶアミノ末端及び／またはカルボキシル末端の融合、ならびに１つまたは複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入バリアントには、酵素（例えば、ＡＤＥＰＴの場合）または抗体の血清中半減期を増加させるポリペプチドを抗体のＮ末端またはＣ末端に融合することが含まれる。

ｆ）グリコシル化バリアント
いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分は、コンストラクトがグリコシル化される程度を増加または低下させるために改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が生成されるかまたは除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって簡便に行うことができる。

抗体部分がＦｃ領域を含む場合、Ｆｃ領域に結合している炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生される天然抗体は、典型的に、分岐した二分岐型オリゴ糖を含み、これは、一般に、Ｆｃ領域のＣ_Ｈ２ドメインのＡｓｎ２９７にＮ－結合により結合している。例えば、Ｗｒｉｇｈｔｅｔａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ１５：２６－３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖は、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース及びシアル酸、ならびに二分岐型オリゴ糖構造の「幹」中のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースを含み得る。いくつかの実施形態では、抗体部分中のオリゴ糖の修飾は、ある特定の特性が改善した抗体バリアントを作製するために行われ得る。

いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分は、Ｆｃ領域に（直接的にまたは間接的に）結合したフコースを欠く炭水化物構造を有する。例えば、そのような抗体におけるフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％または２０％～４０％であり得る。フコースの量は、例えば、ＷＯ２００８／０７７５４６に記載されているようなＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析によって測定されるように、Ａｓｎ２９７に結合している全ての糖構造の合計（例えば、複合型、混合型及び高マンノース型構造）に対する、Ａｓｎ２９７の糖鎖内にあるフコースの平均量を算出することによって決定され得る。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域内の位置２９７付近（ＥＵナンバリングのＦｃ領域残基）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７は、抗体の軽微な配列変化に起因して、位置２９７から上流または下流の約±３アミノ酸、すなわち、位置２９４～３００の間に位置する場合もある。そのようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）、同第ＵＳ２００４／００９３６２１（ＫｙｏｗａＨａｋｋｏＫｏｇｙｏＣｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコース化」または「フコース欠損」抗体変異形に関する公開の例には、ＵＳ２００３／０１５７１０８、ＷＯ２０００／６１７３９、ＷＯ２００１／２９２４６、ＵＳ２００３／０１１５６１４、ＵＳ２００２／０１６４３２８、ＵＳ２００４／００９３６２１、ＵＳ２００４／０１３２１４０、ＵＳ２００４／０１１０７０４、ＵＳ２００４／０１１０２８２、ＵＳ２００４／０１０９８６５、ＷＯ２００３／０８５１１９、ＷＯ２００３／０８４５７０、ＷＯ２００５／０３５５８６、ＷＯ２００５／０３５７７８、ＷＯ２００５／０５３７４２、ＷＯ２００２／０３１１４０、Ｏｋａｚａｋｉｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉｅｔａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｃ１３ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａｅｔａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願第ＵＳ２００３／０１５７１０８Ａ１号、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及びＷＯ２００４／０５６３１２Ａ１、Ａｄａｍｓｅｔａｌ．、特に実施例１１）、及びアルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子ＦＵＴ８をノックアウトしたＣＨＯ細胞などのノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉｅｔａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；及びＷＯ２００３／０８５１０７）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分は、例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている二分オリゴ糖を有する。かかる抗体バリアントは、低いフコシル化及び／または改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。かかる抗体変異体の例は、例えばＷＯ２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔら）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａら）；及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａら）に記載されている。Ｆｃ領域に結合したオリゴ糖に少なくとも１つのガラクトース残基を含む抗体バリアントも提供される。そのような抗体バリアントは、改善したＣＤＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントは、例えば、ＷＯ１９９７／３００８７（Ｐａｔｅｌｅｔａｌ．）；ＷＯ１９９８／５８９６４（Ｒａｊｕ、Ｓ．）；及びＷＯ１９９９／２２７６４（Ｒａｊｕ、Ｓ．）に記載されている。

ｇ）Ｆｃ領域バリアント
いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分は、Ｆｃ断片を含む

「Ｆｃ領域」、「Ｆｃドメイン」、「Ｆｃ断片」または「Ｆｃ」という用語は、定常領域の少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端非抗原結合領域を指す。その用語には、ネイティブＦｃ領域及びバリアントＦｃ領域が含まれる。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、重鎖のＣｙｓ２２６からカルボキシル末端まで伸長する。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、Ｆｃ領域の構造または安定性に影響を及ぼさずに、存在する場合があり、または存在しない場合がある。本明細書において特に断らない限り、ＩｇＧまたはＦｃ領域内のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔｅｔａｌ．，ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈＥｄ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載される、ＥＵインデックスとも呼ばれる抗体のＥＵ番号付けシステムに従う。

いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ならびにその組み合わせ及びハイブリッドからなる群から選択される免疫グロブリンに由来する。いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ならびにその組み合わせ及びハイブリッドからなる群から選択される免疫グロブリンに由来する。

いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片は、対応する野生Ｆｃ断片と比較して低下したエフェクター機能（例えば、抗体依存的細胞傷害（ＡＤＣＣ）のレベルによって測定した場合に少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、または９５％低下したエフェクター機能）を有する。

いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片は、ＩｇＧ１Ｆｃ断片である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１Ｆｃ断片は、Ｌ２３４Ａ変異及び／またはＬ２３５Ａ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１Ｆｃ断片は、Ｌ２３５Ａ変異及び／またはＧ２３７Ａ変異を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片は、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４Ｆｃ断片である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及び／またはＬ２３５Ａ変異を含むＩｇＧ４Ｆｃ断片である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片はＮ２９７Ａ変異を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片はＮ２９７Ｇ変異を含む。

いくつかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸修飾が抗体部分のＦｃ領域に導入され得、それにより、Ｆｃ領域バリアントが作製される。Ｆｃ領域バリアントは、アミノ酸修飾（例えば、置換）を１つ以上のアミノ酸位置に含む、ヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４Ｆｃ領域）を含み得る。

いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片はすべてではないがいくつかのエフェクター機能を有し、そのため、インビボでの抗体部分の半減期が重要であるが特定のエフェクター機能（例えば補体及びＡＤＣＣ）が不要または有害であるような用途において望ましい候補となる。インビトロ及び／またはインビボの細胞傷害アッセイを実施してＣＤＣ活性及び／またはＡＤＣＣ活性の低下／枯渇を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実施して、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（したがって、ＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にすることができる。ＡＤＣＣを媒介する主な細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現するのに対し、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲ発現は、ＲａｖｅｔｃｈａｎｄＫｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ９：４５７－４９２（１９９１）の４６４頁表２に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例としては、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８３：７０５９－７０６３（１９８６））ａｎｄＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８２：１４９９－１５０２（１９８５）；５，８２１，３３７（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）参照）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ方法を用いてもよい（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞毒性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．ＭｏｕｎｔａｉｎＶｉｅｗ，ＣＡ、及びＣｙｔｏＴｏｘ９６（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。上記に代えるかまたは加えて、対象とする分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、ＣｌｙｎｅｓｅｔａｌＰｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されるような動物モデルで評価することができる。また、Ｃ１ｑ結合アッセイを実施して、抗体がＣ１ｑに結合することができず、それにより、ＣＤＣ活性を欠くことを確認することもできる。例えば、ＷＯ２００６／０２９８７９及びＷＯ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを行うことができる（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ１０１：１０４５－１０５２（２００３）；及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄＭ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ１０３：２７３８－２７４３（２００４）参照）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス／半減期の決定は、当該技術分野では周知の方法を使用して行うこともできる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａｅｔａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）参照）。

エフェクター機能が低下した抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有するものが含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号）。かかるＦｃ変異体には、残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体を含む（米国特許第７，３３２，５８１号）、アミノ酸位２６５、２６９、２７０、２９７、及び３２７のうちの２つ以上における置換を有するＦｃ変異体が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片はＮ２９７Ａ変異を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片はＮ２９７Ｇ変異を含む。

ＦｃＲへの結合が改善または低減された特定の抗体バリアントについても記載されている（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；ＷＯ２００４／０５６３１２、及びＳｈｉｅｌｄｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）参照）。

いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片は、ＩｇＧ１Ｆｃ断片である。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１Ｆｃ断片は、Ｌ２３４Ａ変異及び／またはＬ２３５Ａ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１Ｆｃ断片は、Ｌ２３５Ａ変異及び／またはＧ２３７Ａ変異を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片は、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４Ｆｃ断片である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及び／またはＬ２３５Ａ変異を含むＩｇＧ４Ｆｃ断片である。

いくつかの実施形態では、抗体部分は、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の位置２９８、３３３、及び／または３３４（残基はＥＵナンバリング）における置換を含むＦｃ領域を含む。

いくつかの実施形態では、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ９９／５１６４２、及びＩｄｕｓｏｇｉｅｅｔａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されるように、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されるように、Ｃ１ｑ結合及び／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）の改変（改善または減少のいずれか）をもたらす改変が、Ｆｃ領域に行われる。

いくつかの実施形態では、Ｆｃ断片は、Ｔｈｒ２５０、Ｍｅｔ２５２、Ｓｅｒ２５４、Ｔｈｅ２５６、Ｔｈｒ３０７、Ｇｌｕ３８０、Ｍｅｔ４２８、Ｈｉｓ４３３、及び／またはＡｓｎ４３４に１つ以上の変異を有する。

いくつかの実施形態では、抗体部分バリアントは、半減期を改変し、及び／または胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合を変更するアミノ酸置換を１つ以上含むバリアントＦｃ領域を含む。半減期が長く、母胎ＩｇＧの胎児への輸送を担う胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が改善された抗体（Ｇｕｙｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））については、ＵＳ２００５／００１４９３４Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎｅｔａｌ．））に記載されている。これらの抗体は、Ｆｃ領域のＦｃＲｎへの結合を改変する置換を１つ以上含むＦｃ領域を含む。そのようなＦｃバリアントには、Ｆｃ領域残基のうちの１つ以上における置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を含むものが含まれる（米国特許第７，３７１，８２６号）。

Ｆｃ領域変異体の他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ３２２：７３８－４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及びＷＯ９４／２９３５１号も参照されたい。

ｈ）システイン操作された抗体バリアント
いくつかの実施形態では、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されたシステイン操作された抗体部分、例えば、「ｔｈｉｏＭａｂ」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位に生じる。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基が抗体のアクセス可能な部位に配置されるので、本明細書でさらに記載されるように、これを使用して、抗体を薬物部分またはリンカー－薬物部分などの他の部分にコンジュゲートしてイムノコンジュゲートを作製することができる。いくつかの実施形態では、次の残基のうちのいずれか１つ以上がシステインで置換され得る：重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）；及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）。システイン操作された抗体部分は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように作製することができる。

ｉ）抗体誘導体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体部分は、当該技術分野では周知の容易に入手可能なさらなる非タンパク質性部分を含むようにさらに修飾することができる。抗体の誘導化に適した部分としては、これに限定されるものではないが、水溶性ポリマーが含まれる。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、これらに限定されるものではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、およびデキストランまたはポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレン（ｐｒｏｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）グリコールホモポリマー、プロリプロピレン（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）オキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中での安定性があるため、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであってよく、分岐していても非分岐であってもよい。抗体に結合したポリマーの数は異なり得、複数のポリマーが結合している場合、それらは同じかまたは異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、限定されるものではないが、抗体の改善される特定の特性または機能、抗体誘導体が既定の条件下での診断に使用されるかどうか、などが含まれる考慮点に基づいて決定され得る。

いくつかの実施形態では、抗体部分は、１つ以上の生物活性のあるタンパク質、ポリペプチド、またはそれらのフラグメントを含むようにさらに修飾されてもよい。本明細書で互換的に使用される「生物活性」または「生物学的に活性がある」とは、体内で特定の機能を行う生物活性を示すことを意味する。例えば、この用語は、タンパク質、ＤＮＡなどの特定の生体分子との組み合わせ、またさらには、そのような生体分子の活性の促進または阻害を意味し得る。いくつかの実施形態では、生物活性タンパク質またはその断片としては、これらに限定されるものではないが、疾患または状態の予防または治療のために活性原薬として患者に投与されるタンパク質及びポリペプチド、ならびに例えば、診断検査またはインビトロアッセイで使用される酵素などの診断目的で使用されるタンパク質及びポリペプチド、ならびにワクチンなどの疾患を予防するために患者に投与されるタンパク質及びポリペプチドが挙げられる。

ＩＩＩ．調製方法
いくつかの実施形態では、ＶＩＳＴＡに特異的に結合する抗ＶＩＳＴＡコンストラクトまたは抗体部分を調製する方法、及び抗ＶＩＳＴＡコンストラクトまたは抗体部分の調製時に生成されるポリヌクレオチド、核酸コンストラクト、ベクター、宿主細胞、または培地などの組成物が提供される。本明細書に記載される抗ＶＩＳＴＡコンストラクトもしくは抗体部分または組成物は、下記に一般的に記載され、より具体的には実施例に記載されるような多くのプロセスによって調製することができる。

抗体の発現及び産生
本明細書に記載の抗体は、下記及び実施例に記載されるものを含む、当該技術分野におけるいずれの既知の方法を使用して調製してもよい。

モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は、実質的に均質の抗体集団から得られ、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、わずかに存在し得る可能な自然に生じる変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除いて同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、個別の抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。例えば、モノクローナル抗体は、最初にＫｏｈｌｅｒｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）により記載されるハイブリドーマ法を使用して作製するか、または組換えＤＮＡ法により作製することができる（米国特許第４，８１６，５６７号）。ハイブリドーマ法では、マウスまたは他の適切な宿主動物（例えば、ハムスターまたはラマなど）を上述のように免疫化することで、免疫化に使用されたタンパク質に特異的に結合する抗体を産生するかまたは産生する能力を有するリンパ球を誘導する。あるいは、インビトロでリンパ球を免疫化してもよい。次いで、リンパ球をポリエチレングリコールなどの適当な融合剤を使用して骨髄腫細胞と融合してハイブリドーマ細胞を形成する（Ｇｏｄｉｎｇ，ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．５９－１０３（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，１９８６）。ラクダにおける免疫化については実施例１も参照されたい。

免疫化剤は、通常は、抗原性タンパク質またはその融合バリアントを含む。一般的に、ヒト由来の細胞が望ましい場合には抹消血リンパ球（「ＰＢＬ」）が使用されるか、または非ヒト哺乳動物由来のものが望ましい場合には脾臓細胞もしくはリンパ節細胞が使用される。その後、リンパ球をポリエチレングリコールなどの適当な融合剤を使用して不死化細胞株と融合してハイブリドーマ細胞を形成する。Ｇｏｄｉｎｇ，ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（１９８６），ｐｐ．５９－１０３）。

不死化細胞株は、通常、形質転換された哺乳類細胞、特に齧歯類、ウシ、及びヒト由来の骨髄腫細胞である。通常、ラットまたはマウス骨髄腫細胞系が用いられる。このように調製されたハイブリドーマ細胞は、融合していない元の骨髄腫細胞の増殖または生存を阻害する１種以上の物質を好ましくは含有する好適な培養培地に播種され、増殖する。例えば、元の骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠く場合、ハイブリドーマのための培養培地は、通常、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の増殖を防止する物質であるヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジンを含む（ＨＡＴ培地）。

好ましい不死化骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による安定した高レベルの抗体産生を支持し、ＨＡＴ培地のような培地に感受性を示すものである。これらの中でもとりわけ、ＳａｌｋＩｎｓｔｉｔｕｔｅＣｅｌｌＤｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．ＵＳＡから入手可能なＭＯＰＣ－２１及びＭＰＣ－１１マウス腫瘍に由来するもの、ならびにＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．ＵＳＡから入手可能なＳＰ－２細胞（及びその誘導体、例えば、Ｘ６３－Ａｇ８－６５３）等のマウス骨髄腫株が好ましい。ヒト骨髄腫及びマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株は、ヒトモノクローナル抗体の産生についても説明されている（Ｋｏｚｂｏｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）、Ｂｒｏｄｅｕｒｅｔａｌ．，ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｙＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８７））。

ハイブリドーマ細胞が増殖している培地は、抗原に対するモノクローナル抗体の産生についてアッセイされる。好ましくは、ハイブリドーマ細胞により生成されたモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降またはインビトロ結合アッセイ、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）または酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）により決定される。

ハイブリドーマ細胞が培養される培養培地は、所望の抗原に対して指向されたモノクローナル抗体の存在についてアッセイされ得る。好ましくは、モノクローナル抗体の結合親和性及び特異性は、免疫沈降またはインビトロ結合アッセイ、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）または酵素結合アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により決定され得る。かかる技術及びアッセイは、当該技術分野において公知である。例えば、結合親和性は、Ｍｕｎｓｏｎｅｔａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０７：２２０（１９８０）のスキャッチャード解析により決定され得る。

所望の特異性、親和性、及び／または活性を有する抗体を産生するハイブリドーマ細胞が特定された後、クローンが限界希釈手技によってサブクローニングされ、標準の方法によって成長し得る（Ｇｏｄｉｎｇ（上記参照））。この目的に適した培地としては、例えば、Ｄ－ＭＥＭまたはＲＰＭＩ－１６４０培地が挙げられる。セルソーターも使用され得る。加えて、ハイブリドーマ細胞は、哺乳動物の腫瘍としてインビボで増殖され得る。

サブクローンによって分泌されたモノクローナル抗体は、従来の免疫グロブリン精製手技、例えば、タンパク質Ａ－セファロース、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、または親和性クロマトグラフィーなどによって、培地、腹水、または血清から適当に分離される。

モノクローナル抗体は、米国特許第４，８１６，５６７号に記載される方法及び上記に記載の方法のような組換えＤＮＡ法によって作製することもできる。モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して（例えば、マウス抗体の重及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合し得るオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより）容易に単離及び配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、かかるＤＮＡの好ましい供給源として機能する。単離後、ＤＮＡを発現ベクターに組み込み、次いで、大腸菌、サルＣＯＳ細胞、ＨＥＫ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または骨髄腫細胞などの、発現ベクターをトランスフェクトしなければ免疫グロブリンタンパク質を産生しない宿主細胞に発現ベクターをトランスフェクトすることで、かかる組換え宿主細胞内でモノクローナル抗体を合成する。抗体をコードするＤＮＡの、細菌内での組換え発現に関する総説としては、Ｓｋｅｒｒａｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．ＯｐｉｎｉｏｎｉｎＩｍｍｕｎｏｌ．，５：２５６－２６２（１９９３）ａｎｄＰｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖｓ．，１３０：１５１－１８８（１９９２）が挙げられる。

さらなる一実施形態では、抗体は、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２－５５４（１９９０）に記載される技術を使用して生成された抗体ファージライブラリから単離され得る。Ｃｌａｃｋｓｏｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７（１９９１）は、それぞれ、ファージライブラリを使用したマウス抗体及びヒト抗体の単離について記載している。その後の刊行物には、鎖シャッフリングによる高親和性（ｎＭ範囲）ヒト抗体の生成（Ｍａｒｋｓｅｔａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：７７９－７８３（１９９２））、ならびに極めて大きなファージライブラリを構築するための戦略としてのコンビナトリアル感染及びインビボ組換えについて記載されている（Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅｅｔａｌ．，Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，２１：２２６５－２２６６（１９９３））。したがって、これらの技術は、モノクローナル抗体の単離のための従来のモノクローナル抗体ハイブリドーマ技術の現実的な代替法である。

ＤＮＡは、例えば、ヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード配列で相同なマウス配列を置換することにより（米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．ＮａｔｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１（１９８４））、または非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全体もしくは一部を、免疫グロブリンコード配列に共有結合的に連結させることにより改変することもできる。典型的には、かかる非免疫グロブリンポリペプチドは、抗体の定常ドメインと置換されるか、またはそれらは、抗原に対する特異性を有する１つの抗原結合部位及び異なる抗原に対する特異性を有する別の抗原結合部位を含むキメラ二価抗体を作成するために、抗体の１つの抗原結合部位の可変ドメインと置換される。

本明細書に記載されるモノクローナル抗体は一価であり得、その調製法は当該技術分野において周知のものである。例えば、１つの方法では、免疫グロブリン軽鎖及び改変された重鎖の組換え発現を行う。重鎖は、重鎖の架橋を防止するため、一般にＦｃ領域内の任意の点で切断される。あるいは、関連するシステイン残基が、架橋を予防するために、別のアミノ酸残基で置換され得るか、または除去される。インビトロの方法も、一価抗体を調製するのに好適である。抗体の断片、特に、Ｆａｂ断片を生成するため抗体の消化は、当該技術分野では周知の定型的な技術を使用して行うことができる。

キメラまたはハイブリッド抗体も、架橋剤を伴うものを含む合成タンパク質化学で既知の方法を使用してインビトロで調製され得る。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を使用して、またはチオエーテル結合を形成することによって構築され得る。この目的に適した試薬としては、イミノチオレート及びメチル－４－メルカプトブチルイミデートが挙げられる。

抗体部分をコードする核酸分子
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトまたは抗体部分のうちのいずれか１つをコードするポリヌクレオチドが提供される。いくつかの実施形態では、上記の方法のいずれか１つを使用して調製されたポリヌクレオチドが提供される。いくつかの実施形態では、核酸分子は、抗体部分（例えば、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分）の重鎖または軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、核酸分子は、抗体部分（例えば、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分）の重鎖をコードするポリヌクレオチドと、軽鎖をコードするポリヌクレオチドの両方を含む。いくつかの実施形態では、第１の核酸分子が、重鎖をコードする第１のポリヌクレオチドを含み、第２の核酸分子が、軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチドを含む。

いくつかのそのような実施形態では、重鎖と軽鎖は、１つの核酸分子から、または２つの別個の核酸分子から、２つの別個のポリペプチドとして発現される。いくつかの実施形態では、例えば、抗体がｓｃＦｖである場合には、単一のポリヌクレオチドが、互いに連結された重鎖と軽鎖の両方を含む単一のポリペプチドをコードする。

いくつかの実施形態では、抗体部分（例えば、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分）の重鎖または軽鎖をコードするポリヌクレオチドは、翻訳された際に重鎖または軽鎖のＮ末端に位置するリーダー配列をコードするヌクレオチド配列を含む。上記で検討したように、リーダー配列は、天然の重鎖または軽鎖リーダー配列であってもよく、または別の異種リーダー配列であってもよい。

いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＤＮＡである。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＲＮＡである。いくつかの実施形態では、ＲＮＡは、ｍＲＮＡである。

核酸分子は、当該技術分野における従来の組換えＤＮＡ技術を使用して構築することができる。いくつかの実施形態では、核酸分子は、選択した宿主細胞での発現に適した発現ベクターである。

核酸コンストラクト
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリヌクレオチドのいずれか１つを含む核酸コンストラクトが提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意の方法を使用して調製された核酸コンストラクトが提供される。

いくつかの実施形態では、核酸コンストラクトは、ポリヌクレオチドと機能的に連結されたプロモーターをさらに含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは遺伝子に対応し、プロモーターはその遺伝子に対する野生型プロモーターである。

ベクター
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体部分（例えば、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分）または本明細書に記載の核酸コンストラクトのいずれか１つの重鎖及び／または軽鎖をコードする任意のポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のいずれかの方法を使用して調製されたベクターが提供される。抗体、ｓｃＦｖ、融合タンパク質、または本明細書に記載の他の形態のコンストラクト（例えば、抗ＶＩＳＴＡｓｃＦｖ）などの抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれかをコードするポリヌクレオチドを含むベクターも提供される。そのようなベクターとしては、これらに限定されるものではないが、ＤＮＡベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクターなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ベクターは、重鎖をコードする第１のポリペプチド配列と、軽鎖をコードする第２のポリヌクレオチド配列とを含む。いくつかの実施形態では、重鎖と軽鎖とは、ベクターから２つの別々のポリペプチドとして発現される。いくつかの実施形態では、例えば抗体がｓｃＦＶである場合、重鎖と軽鎖とは、単一のポリペプチドの一部として発現される。

いくつかの実施形態では、第１のベクターは、重鎖をコードするポリヌクレオチドを含み、第２のベクターは、軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、第１のベクターと第２のベクターとは、同様の量（同様のモル量または同様の質量量など）で宿主細胞にトランスフェクトされる。いくつかの実施形態では、モル比または質量比５：１～１：５の第１のベクターと第２のベクターとが宿主細胞にトランスフェクトされる。いくつかの実施形態では、重鎖をコードするベクターと軽鎖をコードするベクターとに１：１～１：５の質量比が使用される。いくつかの実施形態では、重鎖をコードするベクターと軽鎖をコードするベクターとに１：２の質量比が使用される。

いくつかの実施形態では、ＣＨＯもしくはＣＨＯ由来細胞における、またはＮＳＯ細胞におけるポリペプチドの発現のために最適化されたベクターが選択される。例示的なそのようなベクターは、例えば、ＲｕｎｎｉｎｇＤｅｅｒｅｔａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２０：８８０－８８９（２００４）に記載されている。

宿主細胞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるいずれかのポリペプチド、核酸コンストラクト、及び／またはベクターを含む宿主細胞が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のいずれかの方法を使用して調製された宿主細胞が提供される。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、発酵条件下で本明細書に記載の抗体部分のいずれかを産生することが可能である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体部分（例えば、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分）は、細菌細胞などの原核細胞内で、または真菌細胞（酵母など）、植物細胞、昆虫細胞、及び哺乳類細胞などの真核細胞内で発現させることができる。そのような発現は、例えば、当該技術分野では周知の手順に従って実施してもよい。ポリペプチドを発現させるために使用され得る例示的な真核細胞としては、これらに限定されるものではないが、ＣＯＳ７細胞を含むＣＯＳ細胞；２９３－６Ｅ細胞を含む２９３細胞；ＣＨＯ－Ｓ、ＤＧ４４、Ｌｅｃ１３ＣＨＯ細胞、及びＦＵＴ８ＣＨＯ細胞を含むＣＨＯ細胞；ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞（Ｃｒｕｃｅｌｌ）；ＨＥＫ細胞、及びＮＳＯ細胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体部分（例えば、抗ＶＩＳＴＡ抗体部分）は、酵母で発現させることができる。例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２００６／０２７００４５Ａ１号を参照されたい。いくつかの実施形態では、特定の真核生物宿主細胞は、抗体部分の重鎖及び／または軽鎖に所望の翻訳後修飾を行うその能力に基づいて選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＨＯ細胞は、２９３細胞で産生される同じポリペプチドよりも高レベルのシアル化を有するポリペプチドを産生する。

所望の宿主細胞への１つ以上の核酸の導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ－デキストラン媒介トランスフェクション、カチオン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染などを含むがこれらに限定されない任意の方法によって達成され得る。非限定的な例示的な方法が、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ，ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，３^ｒｄｅｄ．ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ（２００１）に記載されている。核酸は、任意の適当な方法に従って、所望の宿主細胞に一過性または安定的にトランスフェクトしてもよい。

本出願はまた、本明細書に記載するポリヌクレオチドまたはベクターのいずれかを含む宿主細胞を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、抗ＶＩＳＴＡ抗体を含む宿主細胞を提供する。目的の抗体、ポリペプチドまたはタンパク質をコードする遺伝子を単離するために、異種ＤＮＡを過剰発現可能な宿主細胞を使用することができる。哺乳類宿主細胞の非限定的な例として、ＣＯＳ、ＨｅＬａ、及びＣＨＯ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＣＴ公開第ＷＯ８７／０４４６２号も参照。適切な非哺乳類宿主細胞として、原核生物（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはＢ．ｓｕｂｔｉｌｌｉｓ）及び酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓａｅ、Ｓ．ｐｏｍｂｅ；またはＫ．ｌａｃｔｉｓ）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、抗体部分は、無細胞系で産生される。非限定的な例示的な無細胞系は、例えば、Ｓｉｔａｒａｍａｎｅｔａｌ．，ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．４９８：２２９－４４（２００９）、Ｓｐｉｒｉｎ，ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２２：５３８－４５（２００４）、Ｅｎｄｏｅｔａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｄｖ．２１：６９５－７１３（２００３）に記載されている。

培地
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のいずれかの抗体部分、ポリヌクレオチド、核酸コンストラクト、ベクター、及び／または宿主細胞を含む培地が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のいずれかの方法を使用して調製された培地が提供される。

いくつかの実施形態では、培地は、ヒポキサンチン、アミノプテリン、及び／またはチミジンを含む（例えば、ＨＡＴ培地）。いくつかの実施形態では、培地は血清を含まない。いくつかの実施形態では、培地は血清を含む。いくつかの実施形態では、培地は、Ｄ－ＭＥＭまたはＲＰＭＩ－１６４０培地である。

いくつかの実施形態では、培地は化学的に規定される。いくつかの実施形態では、培地は、特定の細胞株（例えば、ＣＨＯＧＳ細胞）に対して特異的に誘導される。

抗体の精製
抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、任意の適当な方法で精製することができる。そのような方法として、親和性マトリックスまたは疎水性相互作用クロマトグラフィーの使用が挙げられるが、これらに限定されない。適当な親和性リガンドとしては、ＲＯＲ１ＥＣＤ及び抗体の定常領域に結合するリガンドが挙げられる。例えば、プロテインＡ、プロテインＧ、プロテインＡ／Ｇ、または抗体アフィニティーカラムを使用して、定常領域を結合させ、Ｆｃフラグメントを含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを精製することができる。疎水性相互作用クロマトグラフィー、例えば、ブチルまたはフェニルカラムも、抗体などの特定のポリペプチドの精製に適している場合がある。イオン交換クロマトグラフィー（例えば、陰イオン交換クロマトグラフィー及び／または陽イオン交換クロマトグラフィー）も、抗体などの特定のポリペプチドの精製に適している場合がある。混合モードクロマトグラフィー（例えば、逆相／陰イオン交換、逆相／陽イオン交換、親水性相互作用／陰イオン交換、親水性相互作用／陽イオン交換など）も、抗体などの特定のポリペプチドの精製に適している場合がある。ポリペプチドを精製する多くの方法が当技術分野で公知である。

Ｖ．治療方法
本明細書ではまた、個体における疾患もしくは状態を治療する、または免疫応答を調節する（例えば、ＰＢＭＣまたはＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞もしくはＣＤ４５＋Ｔ細胞の増殖及び／または活性化を阻害する）方法、または個体における免疫応答を調節する（Ｔ細胞、例えば、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞もしくはＣＤ４５＋Ｔ細胞などの増殖及び／または活性化を阻害する）方法も提供される。本方法は、本明細書に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを個体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、個体における疾患もしくは状態を治療する、または免疫応答を調節する（例えば、ＰＢＭＣまたはＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞もしくはＣＤ４５＋Ｔ細胞の増殖及び／または活性化を阻害する）方法であって、有効量の本明細書に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、免疫系の調節不全に関連する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、は自己免疫疾患、炎症、感染症、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、または移植に関連した状態である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、皮膚ループス、関節リウマチ、乾癬、自己免疫性腸疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状エリテマトーデス（ＤＬＥ）から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、乾癬である。

いくつかの実施形態では、個体における疾患もしくは状態を治療する、または免疫応答を調節する（例えば、ＰＢＭＣまたはＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞もしくはＣＤ４５＋Ｔ細胞の増殖及び／または活性化を阻害する）方法であって、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト（例えば、本明細書に開示される抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれか）を個体に投与することを含む、方法が提供される。

いくつかの実施形態では、個体における疾患もしくは状態を治療する、または免疫応答を調節する（例えば、ＰＢＭＣまたはＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞もしくはＣＤ４５＋Ｔ細胞の増殖及び／または活性化を阻害する）方法であって、重鎖可変領域（ＶＨ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、ＶＨが、配列番号３０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、免疫系の調節不全に関連する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、は自己免疫疾患、炎症、感染症、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、または移植に関連した状態である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、皮膚ループス、関節リウマチ、乾癬、自己免疫性腸疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状エリテマトーデス（ＤＬＥ）から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、乾癬である。

いくつかの実施形態では、個体における疾患もしくは状態を治療する、または免疫応答を調節する（例えば、ＰＢＭＣまたはＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞もしくはＣＤ４５＋Ｔ細胞の増殖及び／または活性化を阻害する）方法であって、重鎖可変領域（ＶＨ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、ＶＨが、配列番号５３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号５８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、免疫系の調節不全に関連する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、は自己免疫疾患、炎症、感染症、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、または移植に関連した状態である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、皮膚ループス、関節リウマチ、乾癬、自己免疫性腸疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状エリテマトーデス（ＤＬＥ）から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、乾癬である。

いくつかの実施形態では、個体における疾患もしくは状態を治療する、または免疫応答を調節する（例えば、ＰＢＭＣまたはＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞もしくはＣＤ４５＋Ｔ細胞の増殖及び／または活性化を阻害する）方法であって、重鎖可変領域（ＶＨ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、ＶＨが、配列番号５５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、免疫系の調節不全に関連する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、は自己免疫疾患、炎症、感染症、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、または移植に関連した状態である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、皮膚ループス、関節リウマチ、乾癬、自己免疫性腸疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状エリテマトーデス（ＤＬＥ）から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、乾癬である。

いくつかの実施形態では、個体における疾患もしくは状態を治療する、または免疫応答を調節する（例えば、ＰＢＭＣまたはＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞もしくはＣＤ４５＋Ｔ細胞の増殖及び／または活性化を阻害する）方法であって、重鎖可変領域（ＶＨ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、ＶＨが、配列番号５６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、免疫系の調節不全に関連する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、は自己免疫疾患、炎症、感染症、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、または移植に関連した状態である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、皮膚ループス、関節リウマチ、乾癬、自己免疫性腸疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状エリテマトーデス（ＤＬＥ）から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、乾癬である。

いくつかの実施形態では、個体における免疫応答の調節または免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）の調節に使用される抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、ＶＩＳＴＡを活性化しない対応するコンストラクト（例えば、アイソタイプコントロール）と比較して、Ｔ細胞の増殖を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％防止する。いくつかの実施形態では、個体における免疫応答の調節または免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）の調節に使用される抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、基準アゴニスト抗ＶＩＳＴＡ抗体（例えば、１Ｅ８）を含む対応するコンストラクトと比較して、Ｔ細胞の増殖を少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２５％防止する。いくつかの実施形態では、細胞は、ＶＩＳＴＡ陽性細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、ＣＤ４５＋Ｔ細胞である。

いくつかの実施形態では、細胞（例えば、免疫細胞）を調節する方法であって、免疫細胞を、抗ＶＩＳＴＡコンストラクト（例えば、本明細書に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれか）と接触させることを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、細胞は、Ｔ細胞（ＣＤ４及び／またはＣＤ８Ｔ細胞）である。いくつかの実施形態では、細胞は、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、ＣＤ４５＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、好中球である。いくつかの実施形態では、細胞は、樹状細胞（例えば、形質細胞様樹状細胞）である。いくつかの実施形態では、細胞は、マクロファージである。いくつかの実施形態では、細胞は、ＶＩＳＴＡ陽性細胞である。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロで行われる。

いくつかの実施形態では、細胞（例えば、免疫細胞）をゲノム編集する方法であって、細胞に、ａ）本明細書に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれかをコードする核酸配列を含むドナー鋳型と、ｂ）ＤＮＡヌクレアーゼ（例えば、ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質（Ｃａｓ））またはＤＮＡヌクレアーゼをコードするヌクレオチド配列と、を導入することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、ゲノム編集された細胞を、本明細書に記載の疾患または状態を有する個体に投与することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。

いくつかの実施形態では、個体は、上昇した抗核抗体の血清レベル（例えば、健康な個体よりも少なくとも約２０％、４０％、６０％、８０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、または５００％高い抗核抗体の血清レベル）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、上昇した抗ｄｓＤＮＡ抗体の血清レベル（例えば、健康な個体よりも少なくとも約２０％、４０％、６０％、８０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、または５００％高い抗核抗体の血清レベル）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、上昇したＩＦＮαの血清レベル（例えば、健康な個体よりも少なくとも約２０％、４０％、６０％、８０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、または５００％高い抗核抗体の血清レベル）を有する。いくつかの実施形態では、個体は、上昇した尿中のタンパク質レベル（例えば、健康な個体よりも少なくとも約２０％、４０％、６０％、８０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、または５００％高い尿中のタンパク質のレベル）を有する。

抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの投薬及び投与方法
個体に投与される本明細書に記載の疾患または障害の治療に使用される抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの投薬レジメン（例えば、特定の投与量及び頻度）は、特定の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト、投与様式、及び治療される疾患または状態の種類によって異なり得る。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの有効量は、疾患または状態の少なくとも１つの症状を軽減するうえで有効な量である。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの有効量は、個体（例えばヒト）の全生存期間を延長するうえで十分な量である。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの有効量は、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトで治療される個体の集団間で約５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のいずれかを超える臨床的ベネフィットをもたらすうえで十分な量である。

いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの有効量は、治療を受けていない個体と比較して、疾患または状態の進行を遅らせるかまたは阻害する量である（例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％）。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、感染症である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、乾癬である。

いくつかの実施形態では、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、抗核抗体の血清レベルを、基準個体（例えば、同じ疾患または状態を有するが、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトで治療されていない個体）と比較して少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％低下させる。いくつかの実施形態では、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、抗ｄｓＤＮＡ抗体の血清レベルを、基準個体（例えば、同じ疾患または状態を有するが、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトで治療されていない個体）と比較して少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％低下させる。いくつかの実施形態では、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、ＩＦＮαの血清レベルを、基準個体（例えば、同じ疾患または状態を有するが、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトで治療されていない個体）と比較して少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％低下させる。いくつかの実施形態では、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、ＩＬ－１７Ａの血清レベルを、基準個体（例えば、同じ疾患または状態を有するが、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトで治療されていない個体）と比較して少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％低下させる。いくつかの実施形態では、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、尿中のタンパク質レベルを、基準個体（例えば、同じ疾患または状態を有するが、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトで治療されていない個体）と比較して少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下させる。

いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの有効量は、状態（例えば、移植）の副作用（自己免疫反応）を、治療を受けていない個体と比較して低下させる（例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、または５０％）量である。

上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの有効量は、総体重１ｋｇ当たり、約０．００１μｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．００５μｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１μｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１μｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲内である。

上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ヒトにおける抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの有効量は、マウスにおける０．５ｍｇに相当する用量である。

上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、毎週投与される。上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、隔週で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、少なくとも約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、または約２０週間にわたり毎週投与される。

抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、膀胱内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄腔内、経粘膜、及び経皮をはじめとするさまざまな経路で個体（例えば、ヒト）に投与することができる。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、個体に投与される際に医薬組成物中に含まれる。いくつかの実施形態では、組成物の持続放出製剤を使用することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、筋肉内投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与される。

併用療法
本出願はまた、疾患または状態を治療するために抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを個体に投与する方法であって、第２の薬剤または療法を投与することを含む、方法も提供する。いくつかの実施形態では、第２の薬剤または療法は、疾患または状態を治療するために標準的なまたは一般的に使用される薬剤または療法である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、乾癬である。

いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、第２の薬剤または療法と並行して投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、第２の薬剤または療法と同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、第２の薬剤または療法と順次投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、第２の薬剤または療法の前に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、第２の薬剤または療法の後に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、第２の薬剤または療法と同じ単位剤形中で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、第２の薬剤または療法とは異なる単位剤形中で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、第２の薬剤または療法と同じ単位剤形中で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトは、第２の薬剤または療法とは異なる単位剤形中で投与される。いくつかの実施形態では、第２の薬剤または療法は、ＶＩＳＴＡのアゴニストである。いくつかの実施形態では、第２の薬剤または療法は、ＶＩＳＴＡリガンドである。

いくつかの実施形態では、第２の薬剤または療法は、ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＶＳＩＧ３またはその断片である。ＶＳＩＧ３（Ｖ－Ｓｅｔ及び免疫グロブリンドメイン含有３）は、ＶＩＳＴＡのリガンドである。ＶＳＩＧ３は、抑制機能性を介してＴ細胞を阻害することが知られている（例えば、Ｘｉｅｅｔａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：６２５８０８（２０２１））。いくつかの実施形態では、該ポリペプチドは、ＶＳＩＧ３－Ｆｃ融合物である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは抗体またはその断片である。

いくつかの実施形態では、第２の薬剤または療法は、小分子（例えば、小分子阻害剤）である。

ＶＩ．抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの使用
本明細書では、個体における疾患もしくは状態を治療するまたは免疫応答を調節する（例えば、ＰＢＭＣまたはＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞もしくはＣＤ４５＋Ｔ細胞の増殖及び／または活性化を阻害する）、または個体における免疫応答を調節する（例えば、Ｔ細胞の増殖及び／または活性化を阻害する）ための薬剤の製造における本明細書に開示される抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの使用も提供される。使用は、本明細書に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤を個体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、個体における疾患もしくは状態を治療する、または免疫応答を調節する（例えば、ＰＢＭＣまたはＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞もしくはＣＤ４５＋Ｔ細胞の増殖及び／または活性化を阻害する）ための薬剤の製造における本明細書に開示される抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの使用であって、有効量の本明細書に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを個体に投与することを含む、使用が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、免疫系の調節不全に関連する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、は自己免疫疾患、炎症、感染症、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、または移植に関連した状態である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、皮膚ループス、関節リウマチ、乾癬、自己免疫性腸疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状エリテマトーデス（ＤＬＥ）から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、乾癬である。

いくつかの実施形態では、個体における疾患もしくは状態を治療する、または免疫応答を調節する（例えば、ＰＢＭＣまたはＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞もしくはＣＤ４５＋Ｔ細胞の増殖及び／または活性化を阻害する）ための薬剤の製造における本明細書に開示される抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの使用であって、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト（例えば、本明細書に開示される抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれか）を個体に投与することを含む、使用が提供される。

いくつかの実施形態では、個体における疾患もしくは状態を治療する、または免疫応答を調節する（例えば、ＰＢＭＣまたはＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞もしくはＣＤ４５＋Ｔ細胞の増殖及び／または活性化を阻害する）ための薬剤の製造における本明細書に開示される抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの使用であって、重鎖可変領域（ＶＨ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、ＶＨが、配列番号３０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを個体に投与することを含む、使用が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、免疫系の調節不全に関連する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、は自己免疫疾患、炎症、感染症、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、または移植に関連した状態である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、皮膚ループス、関節リウマチ、乾癬、自己免疫性腸疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状エリテマトーデス（ＤＬＥ）から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、乾癬である。

いくつかの実施形態では、個体における疾患もしくは状態を治療する、または免疫応答を調節する（例えば、ＰＢＭＣまたはＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞もしくはＣＤ４５＋Ｔ細胞の増殖及び／または活性化を阻害する）ための薬剤の製造における本明細書に開示される抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの使用であって、重鎖可変領域（ＶＨ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、ＶＨが、配列番号５３のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号５８のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを個体に投与することを含む、使用が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、免疫系の調節不全に関連する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、は自己免疫疾患、炎症、感染症、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、または移植に関連した状態である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、皮膚ループス、関節リウマチ、乾癬、自己免疫性腸疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状エリテマトーデス（ＤＬＥ）から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、乾癬である。

いくつかの実施形態では、個体における疾患もしくは状態を治療する、または免疫応答を調節する（例えば、ＰＢＭＣまたはＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞もしくはＣＤ４５＋Ｔ細胞の増殖及び／または活性化を阻害する）ための薬剤の製造における本明細書に開示される抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの使用であって、重鎖可変領域（ＶＨ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、ＶＨが、配列番号５５のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６０のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを個体に投与することを含む、使用が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、免疫系の調節不全に関連する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、は自己免疫疾患、炎症、感染症、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、または移植に関連した状態である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、皮膚ループス、関節リウマチ、乾癬、自己免疫性腸疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状エリテマトーデス（ＤＬＥ）から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、乾癬である。

いくつかの実施形態では、個体における疾患もしくは状態を治療する、または免疫応答を調節する（例えば、ＰＢＭＣまたはＴ細胞、例えば、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞もしくはＣＤ４５＋Ｔ細胞の増殖及び／または活性化を阻害する）ための薬剤の製造における本明細書に開示される抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの使用であって、重鎖可変領域（ＶＨ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、ＶＨが、配列番号５６のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含み、Ｖ_Ｌが、配列番号６１のアミノ酸配列、または少なくとも約８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の少なくとも約いずれか１つなど）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むバリアントを含む、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを個体に投与することを含む、使用が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、免疫系の調節不全に関連する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、は自己免疫疾患、炎症、感染症、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、または移植に関連した状態である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、皮膚ループス、関節リウマチ、乾癬、自己免疫性腸疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状エリテマトーデス（ＤＬＥ）から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、乾癬である。

いくつかの実施形態では、細胞（例えば、免疫細胞）を調節するための抗ＶＩＳＴＡコンストラクト（例えば、本明細書に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれか）の使用であって、免疫細胞を抗ＶＩＳＴＡコンストラクトと接触させることを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、細胞は、Ｔ細胞（ＣＤ４＋及び／またはＣＤ８Ｔ＋細胞）である。いくつかの実施形態では、細胞は、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、ＣＤ４５＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、好中球である。いくつかの実施形態では、細胞は、樹状細胞（例えば、形質細胞様樹状細胞）である。いくつかの実施形態では、細胞は、マクロファージである。いくつかの実施形態では、細胞は、ＶＩＳＴＡ陽性細胞である。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビトロで行われる。

抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの投薬及び投与方法
個体に投与される本明細書に記載の疾患または障害の治療に使用される抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの投薬レジメン（例えば、特定の投与量及び頻度）は、特定の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤、投与様式、及び治療される疾患または状態の種類によって異なり得る。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤の有効量は、疾患または状態の少なくとも１つの症状を軽減するうえで有効な量である。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤の有効量は、個体（例えばヒト）の全生存期間を延長するうえで十分な量である。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤の有効量は、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤で治療される個体の集団間で約５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のいずれかを超える臨床的ベネフィットをもたらすうえで十分な量である。

いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤の有効量は、治療を受けていない個体と比較して、疾患または状態の進行を遅らせるかまたは阻害する量である（例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％）。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、感染症である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、乾癬である。

いくつかの実施形態では、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤は、抗核抗体の血清レベルを、基準個体（例えば、同じ疾患または状態を有するが、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤で治療されていない個体）と比較して少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％低下させる。いくつかの実施形態では、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤は、抗ｄｓＤＮＡの血清レベルを、基準個体（例えば、同じ疾患または状態を有するが、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤で治療されていない個体）と比較して少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％低下させる。いくつかの実施形態では、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤は、ＩＬ－１７Ａの血清レベルを、基準個体（例えば、同じ疾患または状態を有するが、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤で治療されていない個体）と比較して少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％低下させる。いくつかの実施形態では、有効量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤は、尿中のタンパク質レベルを、基準個体（例えば、同じ疾患または状態を有するが、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤で治療されていない個体）と比較して少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、または９０％低下させる。

いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤の有効量は、状態（例えば、移植）の副作用（自己免疫反応）を、薬剤を投与されていない個体と比較して低下させる（例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、または５０％）量である。

上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の薬剤は、総体重１ｋｇ当たり、約０．００１μｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．００５μｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１μｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１μｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲の量の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む。

上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ヒトにおける薬剤の有効量は、マウスにおける抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの０．５ｍｇに相当する抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤の用量である。

上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤は、毎週投与される。上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤は、隔週で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤は、少なくとも約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、または約２０週間にわたり毎週投与される。

抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤は、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、膀胱内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄腔内、経粘膜、及び経皮をはじめとするさまざまな経路で個体（例えば、ヒト）に投与することができる。いくつかの実施形態では、薬剤の持続放出製剤を使用することができる。いくつかの実施形態では、薬剤は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、筋肉内投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、経口投与される。

併用療法
本出願は、疾患または状態を治療するために個体に投与される薬剤の製造における抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの使用であって、第２の薬剤または療法を投与することをさらに含む、使用も提供する。いくつかの実施形態では、第２の薬剤または療法は、疾患または状態を治療するために標準的なまたは一般的に使用される薬剤または療法である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、乾癬である。

いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤は、第２の薬剤または療法と並行して投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤は、第２の薬剤または療法と同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤は、第２の薬剤または療法と順次投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤は、第２の薬剤または療法の前に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤は、第２の薬剤または療法の後に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤は、第２の薬剤または療法と同じ単位剤形中で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤は、第２の薬剤または療法とは異なる単位剤形中で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤は、第２の薬剤または療法と同じ単位剤形中で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む薬剤は、第２の薬剤または療法とは異なる単位剤形中で投与される。いくつかの実施形態では、第２の薬剤または療法は、ＶＩＳＴＡのアゴニストである。いくつかの実施形態では、第２の薬剤または療法は、ＶＩＳＴＡリガンドである。

いくつかの実施形態では、第２の薬剤または療法は、ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ＶＳＩＧ３またはその断片である。ＶＳＩＧ３（Ｖ－Ｓｅｔ及び免疫グロブリンドメイン含有３）は、ＶＩＳＴＡのリガンドである。ＶＳＩＧ３は、抑制機能性を介してＴ細胞を阻害することが知られている（例えば、Ｘｉｅｅｔａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：６２５８０８（２０２１））。いくつかの実施形態では、該ポリペプチドは、ＶＳＩＧ３－Ｆｃ融合物である。

ＶＩＩ．組成物、キット及び製品
本明細書ではまた、本明細書に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトもしくは抗ＶＩＳＴＡ抗体部分のいずれか１つ、抗体部分をコードする核酸、抗体部分をコードする核酸を含むベクター、または核酸もしくはベクターを含む宿主細胞から選択される。

本明細書に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの適当な製剤は、所望の純度を有する抗ＶＩＳＴＡコンストラクトまたは抗ＶＩＳＴＡ部分を、場合により用いられる薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ１６ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形で得ることができる。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、使用される用量及び濃度で投与対象に非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。皮下投与のために適合された凍結乾燥製剤がＷＯ９７／０４８０１に記載されている。かかる凍結乾燥製剤は、適当な希釈剤により高タンパク質濃度で再構成することができ、再構成した製剤は、本明細書で画像化されるか、診断されるか、または治療される個体に皮下投与することができる。

インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されてなければならない。これは、例えば滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に実現される。

また、本明細書に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトまたは抗ＶＩＳＴＡ抗体部分のいずれか１つを含むキットも提供される。キットは、本明細書に記載される細胞組成物の調節または治療の方法のいずれかに有用であり得る。

いくつかの実施形態では、ＶＩＳＴＡに特異的に結合する抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含むキットが提供される。

いくつかの実施形態では、キットは、抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを個体内に送達することができるデバイスをさらに含む。例えば非経口投与などの用途のためのデバイスの１つのタイプとして、対象の体内に医薬組成物を注射するために使用されるシリンジがある。特定の用途では吸入デバイスも使用することができる。

いくつかの実施形態では、キットは、疾患または状態、例えば、感染性疾患、自己免疫疾患、または移植を治療するための治療剤をさらに含む。

本出願のキットは、適当な包装に入れられる。適当な包装には、バイアル、ボトル、ジャー、軟包装（例えば、密封マイラーバッグまたはプラスチック袋）などが含まれるが、これらに限定されない。キットは、任意選択により、緩衝剤及び説明情報などの追加の構成要素を備えてもよい。

したがって、本出願は、製品も提供する。製品は、容器と、容器上または容器に付随するラベルまたは添付文書とを含み得る。適切な容器には、バイアル（密封されたバイアルなど）、ボトル、ジャー、可塑性の包装などが挙げられる。一般に、容器は、組成物を保持し、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈内注射用溶液バッグまたはバイアルであってよい）。ラベルまたは添付文書は、組成物が個体の特定の状態を撮像、診断、または治療するために使用されることを示す。ラベルまたは添付文書は、組成物を個体に投与するため、及び個体を撮像するための説明書をさらに含む。ラベルは、再構成及び／または使用のための指示を示すこともできる。組成物を保持する容器は、複数回使用バイアルであってもよく、これは、再構成した製剤の反復投与（例えば、２～６回の投与）を可能にする。添付文書とは、診断製品の使用に関する指示、使用法、用量、投与、禁忌及び／または警告に関する情報を含む、診断製品の市販パッケージに通常含まれている説明書を指す。これに加えて、製品は、静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む、第２の容器をさらに有していてもよい。これは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。

キットまたは製品は、薬局、例えば、病院薬局及び配合薬局での保管及び使用に十分な量でパッケージングされる、組成物の複数の単位用量及び使用に関する指示を含み得る。

当業者には、いくつかの実施形態が本発明の範囲及び趣旨内で可能であることが認識されよう。本発明は、ここで、以下の非限定的な実施例を参照することにより、より詳細に記載される。以下の実施例は本発明をさらに例示するものであるが、無論のこと、その範囲をいかなる意味でも限定するものとして解釈されるべきではない。

例示的な実施形態
実施形態１．重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、
ａ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号５０を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含み、前記Ｖ_Ｈが、配列番号５３～５７のいずれか１つのアミノ酸配列を含み、前記Ｖ_Ｌが、配列番号５８～６２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むか、または
ｂ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１～３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４～６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号８～１０のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１１～１３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含み、前記Ｖ_Ｈが、配列番号１６～３０のいずれか１つのアミノ酸配列を含み、前記Ｖ_Ｌが、配列番号３２～４４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、前記抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態２．前記Ｖ_Ｈが、配列番号５３～５７のいずれか１つのアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号５８～６２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態３．
１）前記Ｖ_Ｈが、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号５８のアミノ酸配列を含むか、
２）前記Ｖ_Ｈが、配列番号５５のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号６０のアミノ酸配列を含むか、または
３）前記Ｖ_Ｈが、配列番号５６のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号６１のアミノ酸配列を含む、実施形態２に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態４．
ａ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含むか、
ｂ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含むか、または
ｃ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含むか、
ｄ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含むか、
ｅ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含むか、
ｆ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含むか、
ｇ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含むか、
ｈ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含むか、または
ｉ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む、実施形態１に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態５．
前記Ｖ_Ｈが、配列番号１６～３０のいずれか１つのアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３２～４４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、実施形態１または実施形態４に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態６．
１）前記Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列を含むか、
２）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列を含むか、
３）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むか、
４）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列を含むか、
５）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列を含むか、
６）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列を含むか、
７）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むか、
８）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列を含むか、
９）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列を含むか、
１０）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列を含むか、
１１）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むか、
１２）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列を含むか、
１３）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列を含むか、
１４）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列を含むか、
１５）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むか、
１６）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列を含むか、
１７）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列を含むか、
１８）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２０のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むか、
１９）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３７のアミノ酸配列を含むか、
２０）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２２のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列を含むか、
２１）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列を含むか、
２２）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２４のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列を含むか、
２３）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列を含むか、
２４）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列を含むか、
２５）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列を含むか、
２６）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列を含むか、
２７）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列を含むか、
２８）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列を含むか、
２９）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列を含むか、
３０）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列を含むか、または
３１）前記Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列を含む、実施形態５に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態７．前記Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列を含む、実施形態６に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態８．前記抗体部分が、完全長抗体、二重特異性抗体、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）２、Ｆｖ－Ｆｃ融合体、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合体、ｓｃＦｖ－Ｆｖ融合体、ダイアボディ、トリボディ、及びテトラボディからなる群から選択される抗体またはその抗原結合断片である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態９．前記抗体部分が、完全長抗体である、実施形態８に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態１０．前記抗体部分が、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ならびにその組み合わせ及びハイブリッドに由来するＦｃ断片からなる群から選択されるＦｃ断片を有する、実施形態１～９のいずれか１つに記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態１１．前記Ｆｃ断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ならびにその組み合わせ及びハイブリッドに由来するＦｃ断片からなる群から選択される、実施形態１０に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態１２．前記Ｆｃ断片が、対応する野生型Ｆｃ断片と比較して低減したエフェクター機能を有する、実施形態１０または実施形態１１に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態１３．前記Ｆｃ断片が、対応する野生型Ｆｃ断片と比較して長い半減期を有する、実施形態１０～１２のいずれか１つに記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態１４．前記抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの前記抗体部分が、ＶＩＳＴＡの下流のシグナル伝達経路を活性化する、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態１５．ＶＩＳＴＡのアゴニスト抗体である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態１６．前記抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの前記抗体部分が、ＶＩＳＴＡの前記下流のシグナル伝達経路を少なくとも約２０％活性化または増加させる、実施形態１４または実施形態１５に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態１７．ＶＩＳＴＡのアンタゴニスト抗体である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態１８．前記ＶＩＳＴＡが、ヒトＶＩＳＴＡである、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態１９．実施形態１～１８のいずれか１つに記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

実施形態２０．実施形態１～１８のいずれか１つに記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトをコードする、単離された核酸。

実施形態２１．実施形態２０に記載の単離された核酸を含む、ベクター。

実施形態２２．実施形態２０に記載の単離された核酸または実施形態２１に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。

実施形態２３．治療剤または標識と連結された、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む免疫結合体。

実施形態２４．抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを産生する方法であって、
ａ）実施形態２２に記載の単離された宿主細胞を、前記抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを発現させるのに効果的な条件下で培養することと、
ｂ）前記発現された抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを前記宿主細胞から得ることと、を含む、前記方法。

実施形態２５．個体の疾患または状態を治療する方法であって、前記個体に有効量の実施形態１～１８のいずれか１項に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト、または実施形態１９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

実施形態２６．前記疾患または状態が、免疫系の調節不全に関連したものである、実施形態２５に記載の方法。

実施形態２７．前記疾患または状態が、活性化されたＴ細胞に関連したものである、実施形態２５または実施形態２６に記載の方法。

実施形態２８．前記活性化されたＴ細胞が、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞及び／またはＣＤ４５＋Ｔ細胞である、実施形態２７に記載の方法。

実施形態２９．前記疾患または状態が、ＶＩＳＴＡ陽性細胞に関連したものである、実施形態２５～２８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３０．前記疾患または状態が、自己免疫疾患、炎症、感染症、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、または移植に関連した状態である、実施形態２５～２９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３１．前記自己免疫疾患が、皮膚ループス、関節リウマチ、乾癬、自己免疫性腸疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状エリテマトーデス（ＤＬＥ）から選択される、実施形態３０に記載の方法。

実施形態３２．前記抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが、前記個体に静脈内または皮下投与される、実施形態２５～３１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３３．前記抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２５～３２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３４．前記個体が、ヒトである、実施形態２５～３３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３５．実施形態１～１８のいずれか１つに記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む、キット。

実施形態３６．前記抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが、ＰＢＭＣ及び／またはＴ細胞の活性化を少なくとも２０％阻害する、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態３７．ＩＬ－１７Ａの産生を少なくとも３０％減少させる、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。

実施形態３８．前記抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが、第２の薬剤とともに投与される、実施形態２５～３４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３９．前記第２の薬剤が、ＶＩＳＴＡアゴニストである、実施形態項３８に記載の方法。

実施形態４０．前記第２の薬剤が、ＶＩＳＴＡリガンドである、実施形態３８または実施形態３９に記載の方法。

実施形態４１．前記第２の薬剤が、ポリペプチドである、実施形態３８～４０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態４２．前記ＶＩＳＴＡリガンドが、ＶＳＩＧ３またはその断片を含む、実施形態４０に記載の方法。

実施形態４３．前記ＶＳＩＧ３またはその断片が、Ｆｃドメインに融合されている、実施形態４２に記載の方法。

実施例
以下の実施例は、本出願の純粋な例示であることが意図されており、したがって、あらゆる意味において本出願を限定するものとしてみなされるべきではない。以下の実施例及び詳細な説明は、例示の目的で示されるものであって、限定することを目的とするものではない。

実施例１．材料
Ｈｉｓタグ付けしたヒト及びマウスのＶＩＳＴＡ細胞外ドメインタンパク質を、標準的なプロトコルを使用してインハウスで作製した。ｈＶＩＳＴＡ－ｍＦｃを、Ａｄｉｐｏｇｅｎ（カタログ番号ＣＨＩ－ＨＦ－２１１Ｂ７Ｈ５－Ｃ１００）から購入した。ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７標識抗ヒトＶＩＳＴＡ抗体（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６６６７０）及びＡＰＣ抗マウスＶＩＳＴＡ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号１５０２０５）を使用して、ヒト及びマウスＶＩＳＴＡ発現Ｊｕｒｋａｔ細胞を検出した。

フローサイトメトリーによる結合アッセイを行うため、ＪｕｒｋａｔＡ６細胞に、ｐＬｅｎｔｉ７．３／ＴＯＰＯ－マウスＶＩＳＴＡまたはヒトＶＩＳＴＡ完全長配列で形質導入を行った。フローサイトメトリーによるレポーター活性化アッセイを行うため、Ｊｕｒｋａｔ－ｎｆｋｂ－ＧＦＰレポーター細胞に、ＣＭＶ－ヒトＶＩＳＴＡ細胞外膜貫通をＣＤ３ζＣＡＲ－ＥＦ１－ｐｕｒｏとともに有するレンチウイルスで形質導入を行った。各コンストラクトについて、Ｊｕｒｋａｔ細胞のＶＩＳＴＡ陽性集団を２回選別した。各コンストラクトの細胞はポリクローナルである。

実施例２．Ｅｘｐｉ２９３細胞における抗ＶＩＳＴＡ抗体の組換え発現及び精製
方法：抗ＶＩＳＴＡ可変ドメインをｍＩｇＧ１定常ドメインとともにクローニングし、Ｅｘｐｉ２９３細胞で発現させた。簡潔に述べると、マウスＩｇＧ１可変ドメインを、ＩＤＴより得たヒトの好ましいコドンを使用して遺伝子合成した。次いで、これらの遺伝子断片を、マウス抗体シグナル配列及びｍＩｇＧ１Ｆｃ断片を含むｐｃＤＮＡ３．４ベクターにサブクローニングした。ＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ２９３トランスフェクションキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用し、Ｅｘｐｉ２９３細胞への一過性トランスフェクションによって抗体を産生した。トランスフェクションの５日後、トランスフェクトした細胞からの上清を回収し、ＰｒｏｔｅｉｎＧＳｅｐｈａｒｏｓｅ（ＧＥ）を使用して精製した。結合した抗体を、０．１Ｍのグリシン緩衝液（ｐＨ２．７）を使用して溶出し、１×ＰＢＳ（ｐＨ７．４）で一晩透析した。精製した抗体を還元型及び非還元型ＳＤＳ－ＰＡＧＥで分析して、純度及びサイズを確認した。組換えタンパク質濃度を分光光度計Ａ_２８０によって決定した。抗体配列を、記載されているようにしてＥｘｐｉＨＥＫにトランスフェクトした。

結果：組換えタンパク質が精製された（図１）。表Ｅ１及びＥ２は、ヒト化の第１ラウンドで試験した各配列について、精製後のタンパク質回収率を示す。第１のランでは、３０ｍＬの培養物を用いた。親（Ｖ_Ｈ０／Ｖ_Ｌ０）コンストラクトによって、１．２ｍｇの抗体が同時に生成された。

タンパク質産生の第２ラウンドでは、可変鎖５～９を評価した。このラウンドでは、重鎖を対応する軽鎖とともに発現させた（例えば、Ｖ_Ｈ５／Ｖ_Ｌ５）。表Ｅ３は、精製後のその発現ラウンドの結果を示す。

ヒト化の第３ラウンドでは、一緒に記載される軽鎖と重鎖のペアのそれぞれを試験した。表Ｅ４に、３０ｍＬのＥｘｐｉＨＥＫ発現培養からの回収量を示す。

表Ｅ５に、重鎖１４及び１５をそれらの対応する軽鎖とともに発現させた結果を示す。

親及びヒト化抗ＶＩＳＴＡ抗体のＣＤＲ及びＶ_Ｈ／_ＶＬの配列番号を表Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、及びＥ９に示す。

実施例３．ヒト化組換え抗ＶＩＳＴＡ抗体は、ヒト及びマウスＶＩＳＴＡＪｕｒｋａｔ細胞を発現しているＪｕｒｋａｔ細胞に結合する。
方法：ヒト及びマウスを発現するＪｕｒｋａｔ細胞を、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０で培養した。細胞を９６ウェルプレートに１×１０^５細胞／ウェルで播種した。フローサイトメトリーによる結合アッセイを行うため、ＪｕｒｋａｔＡ６親細胞に、ｐＬｅｎｔｉ７．３／ＴＯＰＯ－マウスＶＩＳＴＡまたはヒトＶＩＳＴＡ完全長配列で形質導入を行った。フローサイトメトリーにより評価されるレポーター活性化アッセイを行うため、Ｊｕｒｋａｔ－ｎｆｋｂ－ＧＦＰレポーター細胞に、ＣＭＶ－ヒトＶＩＳＴＡ細胞外膜貫通をＣＤ３ζＣＡＲ－ＥＦ１－ｐｕｒｏとともに有するレンチウイルスで形質導入を行った。各コンストラクトについて、Ｊｕｒｋａｔ細胞のＶＩＳＴＡ陽性集団を２回選別した。各コンストラクトの細胞はポリクローナルである。

ヒト及びマウスＶＩＳＴＡを発現するＪｕｒｋａｔ細胞を、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０で培養した。細胞を９６ウェルプレートに１×１０^５細胞／ウェルで播種した。次に、その細胞を５０μｇ／ｍＬ（または記載する濃度）の精製抗ＶＩＳＴＡ抗体と４℃にて３０分間インキュベートした。ＦＡＣＳ緩衝液で洗浄した後、細胞をＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７を結合させた抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ、１μｇ／ｍｌ）（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号６１５０５２１４）と４℃で３０分間インキュベートした。ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄した後、各試料をＮｏｖｏＣｙｔｅフローサイトメーター（Ａｇｉｌｅｎｔ）で測定した。ＷＡＶＥソフトウェアを使用してデータを分析した。

結果：ヒト化組換えｍＩｇＧ１抗ＶＩＳＴＡ抗体（９Ｆ９及び２０Ｅ４）はいずれも、Ｊｕｒｋａｔ－ｈＶＩＳＴＡ発現細胞株に対して用量依存的に有効な結合を示している（図２Ａ～Ｄ）。ヒト化ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡまたはＩｇＧ２を使用した９Ｅ９抗体は、ヒトＶＩＳＴＡ発現細胞に結合したが、コントロールの非標的化ＩｇＧ１は結合を示さなかった（図２Ｅ）。

ヒト化組換えｍＩｇＧ１９Ｅ９抗ＶＩＳＴＡ抗体は、親９Ｅ９抗体と比較して、用量依存的なＪｕｒｋａｔ－マウスＶＩＳＴＡ発現細胞株への有効な結合を示さなかった（図３Ａ～Ｄ）。

ヒト化ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡまたはＩｇＧ２定常領域を使用した９Ｅ９ＶＨ１５／ＶＬ１５は、マウスＶＩＳＴＡ発現細胞に用量依存的に結合したが、コントロールの非標的化ＩｇＧ１は結合を示さなかった（図３Ｅ）。

実施例４．Ｏｃｔｅｔ競合による抗ＶＩＳＴＡ抗体のエピトープ結合アッセイ
方法：抗ＶＩＳＴＡ抗体の結合親和性を、ＯｃｔｅｔＱＫｅ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）を使用したバイオレイヤー干渉法で決定した。ヒトＶＩＳＴＡ組換えタンパク質（ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｃ．、カタログ番号１３４８２－Ｈ０８Ｈ）とマウスＶＩＳＴＡ（ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｃ．、カタログ番号５１５５０－Ｍ０８Ｈ）を、ＥＺ－ＬＩＮＫＮＨＳ－ＰＥＧ４ビオチン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してビオチン化した。ストレプトアビジンバイオセンサ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）を使用して、ビオチン化ＶＩＳＴＡタンパク質をロードした（５μｇ／ｍｌで３００秒）。ベースラインの測定を１×キネティクスバッファー（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）中で６０秒間安定させた後、５ｕｇ／ｍｌの抗ＶＩＳＴＡ抗体を捕捉されたタンパク質と３００秒間結合させた。次に、センサを１×キネティクスバッファー中で６００秒間解離させた。ＦｏｒｔｅＢｉｏＤａｔａＡｎａｌｙｓｉｓＨＴ１１．１ソフトウェアでデータ分析を行った。

結果：試験した各９Ｅ９ヒト化抗体は、親９Ｅ９抗体と同等のＫＤでヒトＶＩＳＴＡに結合した（図４Ａ～４Ｃ）。

９Ｅ９抗ＶＩＳＴＡＶＨ７／ＶＬ７、ＶＨ９／ＶＬ９、ＶＨ１４／ＶＬ１５、ＶＨ１５／ＶＬ１５はいずれも、親と比較してより低い親和性でマウスＶＩＳＴＡに結合した。９Ｅ９抗ＶＩＳＴＡＶＨ８／ＶＬ９は、親と比較してわずかに高い親和性でマウスＶＩＳＴＡに結合した（図５Ａ～５Ｂ）。

試験した各２０Ｅ４ヒト化抗ＶＩＳＴＡ抗体は、ポジティブコントロール（９Ｅ９親抗体）と比較して、マウスＶＩＳＴＡタンパク質への結合を示さなかった（図５Ｃ）。

実施例５．ヒト化９Ｆ９抗体はアゴニスト特性を示す。
アゴニスト特性を評価するため、Ｊｕｒｋａｔレポーター細胞アッセイを使用してヒト化９Ｆ９抗体をアッセイした。

方法：９６ウェルプレート中、上記に述べたＪｕｒｋａｔ－ｎｆｋｂ－ＧＦＰ／ヒトＶＩＳＴＡ－ｈＣＤ３ｚ細胞を、１０％ＦＢＳ培地を含有する２００μｌのＲＰＭＩ１６４０に、１ウェル当たり１×１０^５細胞で播種した。組換え抗体を、示される増加する抗ＶＩＳＴＡ濃度中で培地に加えた（５０ｎｇ／μｌ、５ｎｇ／μｌ、０．５ｎｇ／μｌ、０．０５ｎｇ／μｌ）。２４時間のインキュベーション後にフローサイトメトリーによってＧＦＰ（ＦＩＴＣ）を測定した。マウスＩｇＧアイソタイプをネガティブコントロールとして使用し、抗ＣＤ３（ＯＫＴ）（３ｎｇ／ｍｌ）で処理したＴ細胞をポジティブコントロールとして使用した。

結果：これらの細胞は、ポジティブコントロールとして用いたＯＫＴ３の存在下でＦＩＴＣシグナルの増加を示したが、コントロールの存在下（ＯＫＴ３なし）では示さなかった（図６Ａ～Ｂ）。親９Ｆ９（ＶＨ０／ＶＬ０）抗ＶＩＳＴＡ抗体及びヒト化９Ｆ９抗体は、複数の抗体濃度で細胞上のＶＩＳＴＡ－ｈＣＤ３ｚへの結合を介してＦＩＴＣシグナルを刺激した（図６Ｂ）。試験したＶＨ／ＶＬの各組み合わせが成功したが（図６Ａ）、ＶＨ１５／ＶＬ１５が最も成功した。

次いで、開示されたＶＨ／ＶＬの組み合わせを、ヒトＩｇＧ抗体の異なるＦｃ領域と組み合わせた。９Ｆ９ＶＨ１５／ＶＬ１５は、ｈＩｇＧ１－ＬＡＬＡ及びｈＩｇＧ２と組み合わせた場合に、親９Ｆ９抗体と比較して用量依存的にＦＩＴＣシグナルを効果的に刺激した（図６Ｃ）。ＶＨ／ＶＬ鎖を有さないアイソタイプは、ＯＫＴ３に曝露されず、ＦＩＴＣシグナルを誘発しなかった（図６Ｃ）。

これらの細胞は、ＯＫＴ３のみの存在下で有意なＦＩＴＣシグナルを示したが、ＶＨ／ＶＬを含まないコントロールＩｇＧの存在下ではＦＩＴＣシグナルを示さなかった（図６Ｄ）。親２０Ｅ４（Ｖ_Ｈ０／Ｖ_Ｌ０）抗ＶＩＳＴＡ及び試験したすべてのヒト化２０Ｅ４Ｖ_Ｈ／Ｖ_Ｌペアは、ＶＩＳＴＡ媒介シグナル伝達の指標として用いたＦＩＴＣシグナルを刺激した（図６Ｄ）。

実施例６．９Ｅ９及び２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体は、移植片対宿主（ＧｖＨＤ）マウスモデルにおいて有効である
本試験の目的は、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）のマウスモデルにおける、親及びヒト化９Ｅ９及び２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体の有効性を評価することである。

Ａ．９Ｅ９及び２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体は、ＧｖＨＤマウスモデルにおけるヒトＣＤ４５＋の排除に有効である。
本試験の有効性を、体重の測定及びマウスの皮膚の裸出の目視評価により評価した。試験全体を通じて、マウスの全体的な活動を評価した。血液中のＧｖＨＤ発症のレベルを示すヒトＣＤ４５＋細胞生着のレベルも測定した。例えば、Ａｌｉｅｔａｌ．，ＰＬｏＳＯｎｅ．２０１２；７（８）：ｅ４４２１９を参照。

０日目に、すべてのマウスに１０００万個のヒトＰＢＭＣをＩＶ注射によって注射し、３つの群に分けた。第１群は０日目にアイソタイプコントロール処置を行った。第２群及び第３群はそれぞれ９Ｆ９または２０Ｅ４でＩＰ注射により処置した。マウス１頭当たり０．５ｍｇの被験物質を添加した。体重を毎週収集した。被験物質の第２の用量を２週間で投与した（図７）。フローサイトメトリー解析のために血液試料を２週目及び５週目に採取した。３７日目にマウスを屠殺した。

生データとして収集した測定値を、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアＰｒｉｓｍを使用して分析した。Ｐ＜０．０５を、統計的に有意とみなした。

結果：移植片対宿主病は、疾患の進行につれて動物が嗜眠状態となり、活動性が低下するため、体重減少をもたらす。マウスを９Ｆ９及び２０Ｅ４の親抗ＶＩＳＴＡ抗体で処理し、試験期間中の体重減少についてアッセイした（図８）。体重変化は、アイソタイプコントロール群と比較して、９Ｆ９及び２０Ｅ４処置群で統計的な差があった（図８）。

ＧｖＨＤを有するマウスは、疾患の進行に従って時間の経過とともに皮膚の裸出を伴った。３３日目にマウスを撮影して、異なる群で観察された皮膚の裸出度を記録した。アイソタイプコントロールを注射したマウスでは、皮膚の裸出が観察された。親９Ｆ９または２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体で処理したマウスは、顕著な皮膚裸出を示さなかった（図９）。

ＰＢＭＣ移入後１４日目及び３７日目に血清を採取した。細胞を回収し、フローサイトメトリー分析用にヒト及びマウスＣＤ４５について染色した。９Ｆ９または２０Ｅ４抗体のいずれかで処理したマウスでは、コントロールと比較してヒトＣＤ４５＋細胞の統計学的に有意な減少が認められた（図１０）。

試料をさらに分析して、ＣＤ４５＋細胞がマウス由来であるかヒト由来であるかを特定した。９Ｆ９または２０Ｅ４抗体のいずれかで処理したマウスでは、コントロールと比較してヒトＣＤ４５＋細胞の統計学的に有意な減少が認められた（図１１）。

Ｂ．２０Ｅ４ヒト化抗ＶＩＳＴＡ抗体は、ＧｖＨＤマウスモデルにおけるヒトＣＤ４５＋の排除に有効である。
方法：０日目に、すべてのマウスに１０００万個のヒトＰＢＭＣをＩＶ注射によって注射し、７つの群に分けた（図１２）。Ａ群には、０日目にアイソタイプコントロール処理を行った。Ｂ群は、０日目及び１４日目に２０Ｅ４ＶＨ３／ＶＬ３ｈＩｇＧ２で処理した。Ｃ群は５日目及び１４日目に２０Ｅ４ＶＨ３／ＶＬ３ＩｇＧ２で処理した。マウス１頭当たり０．５ｍｇの被験物質を添加した。体重を毎週収集した。フローサイトメトリー解析のために血液試料を２週目及び４週目に採取した。ＰＢＭＣ移入後１３日目及び２２日目に血清を採取した。細胞を回収し、フローサイトメトリー分析用にヒト及びマウスＣＤ４５＋について染色した。６２日目にマウスを屠殺した。

移植片対宿主病は、疾患の進行につれて動物が嗜眠状態となり、活動性が低下するため、体重減少をもたらす。ＩｇＧ２Ｆｃ領域を有するヒト化２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体によるマウスの処理は、移植片対宿主症状の進行を持続的に防止し、マウスの体重減少を防止した。

ＧｖＨＤを有するマウスは、疾患の進行に従って時間の経過とともに皮膚の裸出を伴った。６２日目にマウスを撮影して、異なる群で観察された皮膚の裸出度を記録した。アイソタイプコントロールを注射したマウスでは、皮膚の裸出が観察された。２０Ｅ４Ｖ_Ｈ３／Ｖ_Ｌ３ヒト化抗体で処理したマウスは、顕著な皮膚裸出を示さなかった（図１３）。

２０Ｅ４Ｖ_Ｈ３／ＶＬ_３ｈＩｇＧ２抗体で処理したマウスでは、コントロールと比較して２２日目までに、ヒトＣＤ４５＋細胞の統計学的に有意な減少が認められた（図１４Ａ～Ｂ）。

実施例７．９Ｅ９及び２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体は、ＰＢＭＣ及びＴ細胞活性化を阻害するうえで有効である
本試験の目的は、活性化されたＰＢＭＣ及びＴ細胞を抑制するうえでのヒト化９Ｅ９及び２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体の有効性を評価することである。

Ａ．９Ｅ９及び２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体は、ＰＢＭＣ／Ｔ細胞活性化のアゴニスト抗体媒介性阻害に有効である。
ヒトＰＢＭＣを解凍し、プレコートプレート内で抗ＣＤ３（２ｕｇ／ｍｌ）、ＶＳＩＧ－３Ｆｃ（４ｕｇ／ｍｌ）、またはＩｇＧ－Ｆｃとともに培養した。翌日、試験モノクローナル抗体を３ｎＭ濃度で、ＶＩＳＴＡリガンドであるＶＳＩＧ３の存在下または非存在下で培養系に添加した。３日目に細胞を回収し、抗ＣＤ３ＰＥ及び抗ＣＤ２５ＰＥシアニン５．５で染色した。フローサイトメトリー解析を、ＣＤ３陽性細胞についてゲーティングすることにより行い、ＣＤ２５のＧＦＩを解析した。ＣＤ２５発現の低下は、これらの活性化ＣＤ２５＋ＣＤ３＋Ｔ細胞の抑制を示す。

結果：結果は、９Ｆ９及び２０Ｅ４ｈＩｇＧ１が、活性化ＰＢＭＣ／Ｔ細胞のＶＩＳＴＡリガンドＶＳＩＧ３による抑制を増強することを示した（図１５Ａ、図１５Ｂ）。これらの結果は、例示的な９Ｆ９及び２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡアゴニスト抗体が自己免疫疾患の治療に使用され得ることを示した。

Ｂ．９Ｅ９及び２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体は、Ｊｕｒｋａｔ細胞増殖のアゴニスト抗体媒介姓阻害に有効である。
方法：

ヒトＶＩＳＴＡをトランスフェクトした、またはしないＩＬ－２活性化Ｊｕｒｋａｔ細胞を、異なる用量の９Ｆ９及び２０Ｅ４ｈＩｇＧ２抗体で７２時間処理した。Ｊｕｒｋａｔ細胞の増殖を測定した（ＡｐｅｘＢｉｏより販売される細胞計数キット－８、カタログ番号Ｋ１０１８により、供給業者のプロトコルに従って）。

結果：結果は、９Ｆ９ｈＩｇＧ２及び２０Ｅ４ｈＩｇＧ２抗体の両方が、ヒトＶＩＳＴＡをトランスフェクトしたＪｕｒｋａｔ細胞の増殖を阻害することを示していることが予想される。この阻害効果は用量依存的であることも予想される。

実施例８．９Ｅ９及び２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体は、乾癬マウスモデルにおいて有効である。
本試験の目的は、自己免疫疾患の治療におけるヒト化９Ｅ９及び２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体の有効性を評価することである。

Ａ．９Ｅ９及び２０Ｅ４抗ＶＩＳＴＡ抗体は、乾癬マウスモデルにおける効果的なアゴニスト抗体である。
１０～１２週齢のＢＡＬＢ／ｃ－ｈＶＩＳＴＡ雌マウスをイミキモドで処理した。合計２０μＬのＴＬＲ７アゴニストであるイミキモドを右耳の前及び後ろに塗布して乾癬のマウスモデルを誘導した（例えば、ＳｃｉＲｅｐ．２０１７Ｍａｙ３；７（１）：１４８５を参照されたい）。左耳には何も塗布しなかった。右耳の後ろのスメア領域は２ｃｍ×２ｃｍの範囲内に固定した。試験抗体（すなわち、９Ｆ９及び２０Ｅ４ｈＩｇＧ１及びｈＩｇＧ２抗体）を２０ｍｇ／ｋｇで１週間に２回投与した。右耳の後ろ側の罹患領域の皮膚を、ＩＬ－１７ＡのＥＬＩＳＡ検出に使用した。罹患領域の皮膚を生検し、ＥＬＩＳＡ解析用に液体窒素で凍結させた。ＩＬ－１７ＡのＥＬＩＳＡ測定は、ＰｒｏｔｅｉｎＴｅｃｈより販売されるカタログ番号ＫＥ００２０３のマウスＩＬ－１７Ａ二重抗体サンドイッチＥＬＩＳＡキットを使用して、供給業者のプロトコルに従って行った。

結果：図１６に示すように、罹患皮膚領域のＩＬ－１７Ａレベルは、９Ｆ９ｈＩｇＧ２または２０Ｅ４ｈＩｇＧ２抗体で処理したマウスと比較して、ヒトＩｇＧ２で処理したマウスで有意に高かった。これらの結果は、９Ｆ９及び２０Ｅ４アゴニスト抗ＶＩＳＴＡ抗体が自己免疫疾患の治療に使用され得ることを示した。

Claims

重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）と軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）とを含む抗ＶＩＳＴＡ抗体部分を含む抗ＶＩＳＴＡコンストラクトであって、
ａ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号５０を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含み、前記Ｖ_Ｈが、配列番号５３～５７のいずれか１つのアミノ酸配列を含み、前記Ｖ_Ｌが、配列番号５８～６２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むか、または
ｂ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１～３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４～６のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号８～１０のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１１～１３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含み、前記Ｖ_Ｈが、配列番号１６～３０のいずれか１つのアミノ酸配列を含み、前記Ｖ_Ｌが、配列番号３２～４４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、前記抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
前記Ｖ_Ｈが、配列番号５３～５７のいずれか１つのアミノ酸配列を含み、前記Ｖ_Ｌが、配列番号５８～６２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
１）前記Ｖ_Ｈが、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号５８のアミノ酸配列を含むか、
２）前記Ｖ_Ｈが、配列番号５５のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号６０のアミノ酸配列を含むか、または
３）前記Ｖ_Ｈが、配列番号５６のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号６１のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
ａ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含むか、
ｂ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含むか、または
ｃ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含むか、
ｄ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含むか、
ｅ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含むか、
ｆ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含むか、
ｇ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含むか、
ｈ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含むか、または
ｉ）前記Ｖ_Ｈが、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣ－ＣＤＲ３を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ１、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣ－ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
前記Ｖ_Ｈが、配列番号１６～３０のいずれか１つのアミノ酸配列を含み、前記Ｖ_Ｌが、配列番号３２～４４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１または請求項４に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
１）前記Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列を含むか、
２）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列を含むか、
３）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むか、
４）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列を含むか、
５）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列を含むか、
６）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列を含むか、
７）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むか、
８）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列を含むか、
９）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列を含むか、
１０）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列を含むか、
１１）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むか、
１２）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列を含むか、
１３）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列を含むか、
１４）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３２のアミノ酸配列を含むか、
１５）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むか、
１６）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３４のアミノ酸配列を含むか、
１７）前記Ｖ_Ｈが、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３５のアミノ酸配列を含むか、
１８）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２０のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むか、
１９）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３７のアミノ酸配列を含むか、
２０）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２２のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列を含むか、
２１）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列を含むか、
２２）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２４のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列を含むか、
２３）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列を含むか、
２４）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列を含むか、
２５）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２５のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列を含むか、
２６）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３８のアミノ酸配列を含むか、
２７）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号３９のアミノ酸配列を含むか、
２８）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２６のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号４０のアミノ酸配列を含むか、
２９）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列を含むか、
３０）前記Ｖ_Ｈが、配列番号２９のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列を含むか、または
３１）前記Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、かつ前記Ｖ_Ｌが、配列番号４３のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
前記Ｖ_Ｈが、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、前記Ｖ_Ｌが、配列番号４４のアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
前記抗体部分が、完全長抗体、二重特異性抗体、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）_２、Ｆｖ－Ｆｃ融合体、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合体、ｓｃＦｖ－Ｆｖ融合体、ダイアボディ、トリボディ、及びテトラボディからなる群から選択される抗体またはその抗原結合断片である、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
前記抗体部分が、完全長抗体である、請求項８に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
前記抗体部分が、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ならびにその組み合わせ及びハイブリッドに由来するＦｃ断片からなる群から選択されるＦｃ断片を有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
前記Ｆｃ断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ならびにその組み合わせ及びハイブリッドに由来するＦｃ断片からなる群から選択される、請求項１０に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
前記Ｆｃ断片が、対応する野生型Ｆｃ断片と比較して低減したエフェクター機能を有する、請求項１０または請求項１１に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
前記Ｆｃ断片が、対応する野生型Ｆｃ断片と比較して長い半減期を有する、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
前記抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの前記抗体部分が、ＶＩＳＴＡの下流のシグナル伝達経路を活性化する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
ＶＩＳＴＡのアゴニスト抗体である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
前記抗ＶＩＳＴＡコンストラクトの前記抗体部分が、ＶＩＳＴＡの前記下流のシグナル伝達経路を少なくとも約２０％活性化または増加させる、請求項１４または請求項１５に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
ＶＩＳＴＡのアンタゴニスト抗体である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
前記ＶＩＳＴＡが、ヒトＶＩＳＴＡである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
請求項１～１８のいずれか１項に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
請求項１～１８のいずれか１項に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトをコードする、単離された核酸。
請求項２０に記載の単離された核酸を含む、ベクター。
請求項２０に記載の単離された核酸、または請求項２１に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
治療剤または標識と連結された、請求項１～１８のいずれか１項に記載の記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを含む、免疫結合体。
抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを産生する方法であって、
ａ）請求項２２に記載の単離された宿主細胞を、前記抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを発現させるのに効果的な条件下で培養することと、
ｂ）前記発現された抗ＶＩＳＴＡコンストラクトを前記宿主細胞から得ることと、を含む、前記方法。
個体の疾患または状態を治療する方法であって、前記個体に有効量の請求項１～１８のいずれか１項に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト、または請求項１９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
前記疾患または状態が、免疫系の調節不全に関連したものである、請求項２５に記載の方法。
前記疾患または状態が、活性化されたＴ細胞に関連したものである、請求項２５または２６に記載の方法。
前記活性化されたＴ細胞が、ＣＤ３＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞及び／またはＣＤ４５＋Ｔ細胞である、請求項２７に記載の方法。
前記疾患または状態が、ＶＩＳＴＡ陽性細胞に関連したものである、請求項２５～２８のいずれか１項に記載の方法。
前記疾患または状態が、自己免疫疾患、炎症、感染症、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、または移植に関連した状態である、請求項２５～２９のいずれか１項に記載の方法。
前記自己免疫疾患が、皮膚ループス、関節リウマチ、乾癬、自己免疫性腸疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円盤状エリテマトーデス（ＤＬＥ）から選択される、請求項３０に記載の方法。
前記抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが、前記個体に静脈内または皮下投与される、請求項２５～３１のいずれか１項に記載の方法。
前記抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２５～３２のいずれか１項に記載の方法。
前記個体が、ヒトである、請求項２５～３３のいずれか１項に記載の方法。
請求項１～１８に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクトのいずれか１つを含む、キット。
前記抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが、ＰＢＭＣ及び／またはＴ細胞の活性化を少なくとも２０％阻害する、請求項１～１８のいずれか１項に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
ＩＬ－１７Ａの産生を少なくとも３０％減少させる、請求項１～１９のいずれか１項に記載の抗ＶＩＳＴＡコンストラクト。
前記抗ＶＩＳＴＡコンストラクトが、第２の薬剤とともに投与される、請求項２５～３４のいずれか１項に記載の方法。
前記第２の薬剤が、ＶＩＳＴＡアゴニストである、請求項３８に記載の方法。
前記第２の薬剤が、ＶＩＳＴＡリガンドである、請求項３８または３９に記載の方法。
前記第２の薬剤が、ポリペプチドである、請求項３８～４０のいずれか１つに記載の方法。
前記ＶＩＳＴＡリガンドが、ＶＳＩＧ３またはその断片を含む、請求項４０に記載の方法。
前記ＶＳＩＧ３またはその断片が、Ｆｃドメインに融合されている、請求項４２に記載の方法。