JP2024545041A - トランスレチノールを含む新規の組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、特にシス／トランス比が１：１００未満でレチノールのシス及びトランス異性体の混合物を含む新規の組成物と、保存のための前記組成物の使用とに関する。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

本発明は、特にシス／トランス比が１：１００未満であるレチノールのシス及びトランス異性体の混合物を含む新規の組成物と、保存のための前記組成物の使用とに関する。

食品、化粧製品若しくは家庭用品、プラスチック、紙及び／又は塗料をカビから保護するために、現在市販されている殆どの製品は、防腐剤を含有する。これらの防腐剤は、真菌に有効であるが、研究は、こうした物質の多くへの日常的な曝露を、皮膚炎、癌及び／又は内分泌系の問題のリスクの上昇と関連付けている。したがって、多くの製造業者は、防腐剤の量を低減することを可能にすると共に、健康に害を与えないと思われる代替的な抗微生物活性物質を探求している。

驚くべきことに、特にシス－レチノールのトランス－レチノールに対する比が約１：１００未満で、レチノールのシス及びトランス異性体を含む特定のレチノール混合物が、優れた抗菌活性、具体的には真菌細胞に対する活性、より具体的にはアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）に対する活性、更により具体的にはアスペルギルス・ブラジリエンシス（Ａ．ブラジリエンシス）（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ））に対する活性を示すことが目下、判明されている。

したがって、本発明は、シス－レチノール（重量％）のトランス－レチノール（重量％）に対する比が１：１００未満（即ち０．０１未満の比）でレチノールのシス及びトランス異性体を含むレチノール混合物、特にシス／トランス比が約０．００３であるレチノール異性体の混合物に関する。

特に、本発明は、シス－レチノールのトランス－レチノールに対する比が１：１００未満である前記混合物を含む医薬、食品、飼料又は化粧料組成物であって、ＢＡＳＦ、ＤＳＭ、ＺＭＣ、Ａｄｉｓｓｅｏなどから販売されているレチノールなどの市販の純粋な全トランスレチノール組成物（例：Ｍｉｃｒｏｖｉｔ（登録商標）Ａ）とは異なる、医薬、食品、飼料、家庭用又は化粧料組成物を含む組成物に関する。

本明細書で使用される「レチノール」は、式（Ｉ）：

（立体化学の指示なし）の化合物に関する。

本明細書で示されるシス／トランス比は、例えば酢酸レチニル、レチノール、レチナールなどのそれぞれのレチノイドのそれぞれ全てのトランス異性体に対する全てのシス異性体の合計の重量％比を指し、例えばＨＰＬＣなどの既知の方法によって求められ、全ての異性体に対して同じ応答因子を仮定する。

本明細書で使用する「レチノール混合物」は、本明細書に定義した比率で、シス異性体及びトランス異性体などのレチノール異性体を含む。

本明細書で使用するシス／トランス比、具体的には、レチノール混合物中におけるシス異性体のトランス異性体に対する比、より具体的にはシス－レチノールのトランス－レチノールに対する比は、全て前記混合物中の総レチノイドを基準として、シス異性体の重量％を対応するトランス異性体の重量％と比較することを意味する。したがって、レチノールに関して、シス／トランス比０．０１を備える混合物は、例えば、前記混合物中の総レチノイドを基準として１重量％のシス－レチノールと、前記混合物中の総レチノイドを基準として１００重量％のトランス－酢酸レチニルとを有する混合物である。

本明細書で使用する用語「トランス－レチナール」などは、当業者には知られており、ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ命名法に沿って、式（Ｉ）による化合物を含む、そのようなレチノール化合物中の全ての二重結合が、トランス配置であることを意味する。したがって、いくつかの二重結合の１つが、トランス配置ではなく、シス配置であるならば、このような異性体は、本明細書において、例えばシス－レチノールと命名される。

本発明が対象とするシス配置のレチノール異性体としては、９－シス－レチノール、１１－シスレチノール、１３－シスレチノール、９，１３－ジ－シス－レチノール、１１，１３－ジ－シスレチノール、１３－シス－３，４－ジデヒドロレチノール、９－シス－３，４－ジデヒドロレチノール、９，１３－ジ－シス－３，４－ジデヒドロレチノール（総説については、例えば、Ｇｕｎｄｅｒｓｅｎ ａｎｄ Ｂｌｏｍｈｏｆｆ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ９３５：１３－４３，２００１の表１を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の全ての実施形態においては、上で定義したレチノール異性体のシス／トランス比、即ち、混合物中の総レチノイドを基準とするシス－又はトランス－レチノールの重量％は、０．０１（１：１００）未満であり、好ましくは０．００９９、０．００９５、０．００９、０．００８５、０．００８、０．００７５、０．００７、０．００６５、０．００６、０．００５５、０．００５、０．００４９、０．００４５、０．００４３、０．００４、０．００３５、０．００３、０．００２８、０．００２５、０．００２２、０．００２、０．００１８、０．００１５、０．００１、０．０００５以下、例えば０．０００１以下などのシス／トランス比であり、より好ましくは０．００９９～０．０００１、０．００８～０．００１、０．００７～０．００２、０．００９９～０．００１、０．００５～０．００１、０．００５～０．０００１、０．００５～０．０００５、０．００６～０．００１、０．００９～０．０００１、０．００８～０．０００１、０．００６～０．０００１、０．００５５～０．０００１、０．００５～０．００２、０．００７～０．０００１、０．００４５～０．０００１、０．００４～０．０００１、０．００３５～０．０００１、０．００３～０．０００１、０．００５～０．００２５、０．００４～０．０００５、０．００６～０．０００５、０．００６～０．０００８、０．００６～０．００１５、０．００６～０．００２、０．００６～０．００３、０．００６～０．０００４、０．００６～０．００２５の範囲、最も好ましくは０．００３のシス／トランス比である。

更なる本発明の実施形態によると、上で定義したレチノール異性体のシス／トランス比、即ち、混合物中の総レチノイドを基準とするシス－又はトランス－レチノールの重量％は、１：１００超であり、好ましくは、１：１０５、１：１０５．２６、１：１１０、１：１１１．１１、１：１１７．６５、１：１２０、１：１２５、１：１３０、１：１３３．３３、１：１３５、１：１４０、１：１４２．８６、１：１５０、１：１５３．８５、１：１５５、１：１６０、１：１６５、１：１６６．６７、１：１７０、１：１７５、１：１８０、１：１８１．８２、１：１８５、１：１９０、１：１９５、１：２００、１：２０４．０８、１：２０５、１：２１０、１：２１５、１：２２０、１：２２２．２２、１：２２５、１：２３０、１：２３２．５６、１：２３５、１：２４０、１：２４５、１：２５０、１：２５５、１：２６０、１：２６５、１：２７０、１：２７５、１：２８０、１：２８５、１：２８５．７１、１：２９０、１：３００、１：３０５、１：３１０、１：３２０、１：３２５、１：３３０、１：３３３．３３、１：３４０、１：３４５、１：３５０、１：３５７．１４、１：３６０、１：３７０、１：３８０、１：３９０、１：４００、１：４２０、１：４５０、１：４５４．５５、１：４６０、１：４８０、１：５００、１：５２０、１：５５０、１：５５５．５６、１：６００、１：６６６．６７、１：７００、１：８００、１：９００、１：１０００、１：１２００、１：１５００、１：２０００、１：２５００、１：２８００、１：４０００、１：５０００、１：７０００以下、例えば１：１０００以下であり、より好ましくは１：１０１～１：１００００、１：１２５～１：１０００、１：１４０～１：５００、１：１０１～１：１０００、１：２００～１：１０００、１：２００～１：１００００、１：２００～１：２０００、１：６００～１：１０００、１：１１０～１：１００００、１：５００～１：７００、１：１５０～１：４００、１：２００～１：５００、１：２５０～１：４００、１：２５０～１：１０００の範囲であり、最も好ましくは１：３００～１：４００のシス／トランス比、更により好ましくは約１：３３３のシス／トランス比である。

更なる一実施形態においては、本発明は、本明細書において定義される０．０１未満のシス／トランス比を有するレチノールのシス及びトランス異性体の前記混合物及び／又は前記混合物を含む前記医薬、食品、飼料、家庭用又は化粧料組成物の、抗菌剤、即ち抗菌活性を示す薬剤としての使用に関する。特に、本発明は、本発明による混合物及び／又は前記混合物を含む医薬、食品、飼料、家庭用又は化粧料組成物の、抗真菌剤としての使用、より具体的には、特にアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、より具体的にはＡ．ブラジリエンシス（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）などから選択される真菌の増殖を抑制（低減）及び／又は消滅させるための薬剤としての使用に関する。

別の実施形態においては、本発明は、微生物細胞、特に真菌細胞、より具体的にはアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、好ましくはＡ．ブラジリエンシス（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）の細胞の増殖を抑制する及び／又は消滅させるための方法又はプロセスであって、前記方法が、前記微生物細胞を、本発明による混合物及び／又は前記混合物を含む医薬、食品、飼料、家庭用品又は化粧料組成物と接触させることを備える方法又はプロセスに関する。

本発明の全実施形態においては、本明細書で使用される用語「抗菌活性」又は「抗菌効果」は、好ましくは所定のサンプル内又は抗菌を必要とするヒト又は動物内の微生物、特に真菌細胞、より具体的にはアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、好ましくはＡ．ブラジリエンシス（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）の細胞の増殖を抑制及び／又は消滅する能力を指す。本明細書においては、用語「消滅させる」及び「死滅させる」は、互換的に使用される。

真菌、具体的にはアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、好ましくはＡ．ブラジリエンシス（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）に対する抗菌活性のため、本発明による混合物及び／又は前記混合物を含む医薬、食品、飼料、家庭用又は化粧料組成物は、食品、化粧製品、医薬製品、医療用製品又は家庭用品、プラスチック、紙及び／又は塗料の保存に更に好適である。

したがって、更なる一実施形態においては、本発明は、本発明による混合物及び／又は前記混合物を含む医薬、食品、飼料、家庭用品、又は化粧料組成物の使用であって、食品、化粧製品、医薬製品、医療用製品、又は家庭用品、プラスチック、紙、及び／又は塗料を保存するための、並びに食品、化粧製品、医薬製品、医療用製品、又は家庭用品、プラスチック、紙、及び／又は塗料をカビ、具体的には好ましくはＡ．ブラジリエンシス（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）などのアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）によって引き起こされるカビの形成から保護するための使用に関する。

本発明による、レチノールのシス及びトランス異性体を含むレチノール混合物、及び又は前記混合物を含む医薬、食品、飼料、家庭用又は化粧料組成物は、化学又は生物学プロセスにより得られる１つ以上のシス異性体とそれぞれの全トランス異性体を混合することにより調製できる。このような全トランス及び／又はシス異性体を調製する方法は、当業者には公知である。或いは、混合物は、プロセスを適宜調整することにより、前記異性体の比率で調製することができる。

有利なことに、本発明の全ての実施形態においては、レチノール混合物は、発酵プロセスを介して生物学的に生成され、発酵によって生成されたトランス－レチノールは加熱処理されてシス－レチノールを形成し、本発明の全ての実施形態において言及される適切なレベルを達成することができる（例えば、ＭｃＢｅｅ ｅｔ ａｌ．，ＪＢＣ、Ｖｏｌ．２７６，Ｎｏ．５１，ｐｐ．４８４８３－４８４９３，２００１を参照）。

有利なことに、本発明の全ての実施形態においては、シス－レチノールのトランス－レチノールに対する比が１：１００未満（即ち０．０１未満の比）で、特に約０．００３のシス／トランス比で、レチノールのシス及びトランス異性体を含むレチノール混合物は、発酵プロセスを介して生物学的に生成されて、黄色がかった色のレチノール混合物をもたらす。

当技術分野で知られているように、色は、ＸＹＺ、ＲＧＢ、ＣＹＭＫ、又はＬ^＊ａ^＊ｂ^＊（ＥＮ ＩＳＯ／ＣＩＥ １１６６４－４：２０１９によるＣＩＥＬＡＢ）などのいくつかの異なる座標系で正確に記述することができる。好ましい方法は、Ｌ^＊ａ^＊ｂ^＊系による定義である。当業者は、異なる測色システムに応じてどの機器を使用するか、及び本明細書に記載されている混合物の色をどのように測定するかを知っている。

本明細書で使用される「黄色がかった」色は、Ｌ^＊ａ^＊ｂ^＊表色系によって定義される色を意味し、特にＬ^＊ａ^＊ｂ^＊は（３＜Ｌ^＊＜１００、－２５＜ａ^＊＜３０、１０＜ｂ^＊＜１５０）であり、例えばＬ^＊は５０～１００の範囲であり、ａ^＊は－２５～１０の範囲であり、ｂ^＊は４０～１５０の範囲であり、好ましくは、ここでＬ^＊は、８０～１００の範囲であり、ａ^＊は、－２２～１の範囲であり、ｂ^＊は、４０～８５又は１００～１４０の範囲であり、より好ましくはＬ^＊は、８０～９５の範囲であり、ａ^＊は、－１７～－１の範囲であり、ｂ^＊は、１０５～１３５の範囲であり、特にＬ^＊は、約８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００であり、及びａ^＊は、約－２４．９、－２４、－２３、－２２、－２１、－２０、－１９、－１８、－１７、－１８、－１７、－１６、－１５、－１４、－１３、－１２、－１１、－１０、－９、－８、－７、－６、－５、－４、－３、－２、－１、０であり、及びｂ^＊は、約４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５である。

特定の一実施形態においては、本明細書で定義したレチノールのシス及びトランス異性体の前記混合物を含むレチノール混合物は、例えば細菌又は真菌細胞などの好適なレチノール産生宿主細胞を用いた発酵プロセスで生成される（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ，ＡＣＳ Ｓｙｎｔｈ．Ｂｉｏｌ．２０１９ Ｓｅｐ ２０；８（９）：２１３１－２１４０；Ｊａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｆａｃｔｏｒｉｅｓ ２０１１，１０：５９を参照のこと）、ここで、細胞は、例えば、トランス選択的酵素、即ち、ベータカロチンからレチナールへの変換からレチノールの生合成に関与し、更に酵素的にレチノールに変換される可能性のあるベータカロチンオキシダーゼ（ＢＣＯ）などのそれぞれの酵素を発現している。特に、発酵には、農業生産由来のエタノール、トウモロコシ糖、又はコーン油が供給される。レチニルエステル、具体的には酢酸レチニル含む発酵生成物は、脂肪相で抽出された後、当技術分野で使用される方法により、結晶形態に精製され得る。

本明細書に使用する、用語「生物学的に生成される」は、レチノールが、好適な炭素源のレチナールへの変換、そして更に、本明細書において定義されるレチノールへの変換に関与するそれぞれの酵素を発現する好適な（カロテノイド及び／又はレチノイド産生）宿主細胞の培養を含む発酵プロセスなどのバイオ技術プロセスの助けにより生成されることを意味し、宿主細胞は、細菌、真菌、特に酵母、植物又は藻類、特に真菌細胞、例えばヤロウィア（Ｙａｒｒｏｗｉａ）又はサッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）、又は細菌細胞、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）などから選択してもよい。レチノールを生成することが知られている他の好適な微生物から更に選択してもよい。「バイオ生成」、「生物由来」及び「生物学的に生成される」又は「バイオベース」は、本明細書において同義語として使用される。したがって、レチノールを含む前記生物学的に生成されるレチノイドは、緑色植物によって糖及びデンプンに変換される大気中の二酸化炭素からの炭素（大気起源の炭素とも呼ばれる）からなり、故に好ましくは非化石燃料炭素からなる糖及びデンプンからなる。又、本明細書で定義される混合物中のレチノールの特定のトランス／シス比の形成を選択的に触媒することができる特定の酵素などの、本明細書で定義されるレチノール混合物を生成するためのプロセスにおける単離した及び／又は固定化した酵素の使用も含まれる。

一態様においては、本明細書で定義されるレチノール混合物は、例えば油性酵母、特にヤロウィア（Ｙａｒｒｏｗｉａ）などの真菌宿主細胞を用いた発酵により生成され、前記宿主細胞は、好適な炭素源の存在下、及び第２相溶媒としての植物由来の第２相、例えば植物油、例えばコーン油の存在下で培養され、第２相にレチノールを含むレチノイドが蓄積される。

好適な植物由来の第２相溶媒は、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸又はリノール酸及びグリセロールを含むがこれらに限定されない任意の植物油から選択することができ、例えば、コーン油、オリーブ油、綿実油、菜種油、ゴマ油、キャノーラ油、ベニバナ油、ヒマワリ油、大豆油、ブドウ種子油又はピーナッツ油などであり、好ましくはコーン油である。

本発明に使用される炭素源は、直鎖アルカン、遊離脂肪酸、エタノール、グルコース、及び／又はそれらの混合物から選択してよい。

本明細書で使用される「バイオベース」化合物は、Ｃ－１４／Ｃ－１２同位体比０：１を有する化石由来の化合物とは対照的に、１：０から０：１を超える範囲のＣ－１４／Ｃ－１２同位体比を有する。化合物のバイオベース含量は、例えば、Ｄ６８６６－０５又はＤ６８６６－２０などのＡＳＴＭ試験方法Ｄ６８６６、ＤＩＮ ＳＰＥＣ９１２３６（ＣＥＮ／ＴＳ １６１３７）、ＩＳＯ １６６２０、又はＤＩＮ ＥＮ１６７８５／１などの既知の放射性炭素及び同位体比質量分析又は加速器質量分析により測定することができ、サンプル中のＣ－１４／Ｃ－１２同位体比を測定し、標準の１００％バイオベース材料と比較して、サンプルのバイオベース含量のパーセントを示す。

本明細書において使用する「大気起源の炭素」とは、ここ数十年の間に地球の大気中に遊離した二酸化炭素分子の炭素原子を指す。このような炭素の質量は、本明細書に記載される特定の放射性同位元素の存在により、同定可能である。「グリーン炭素」、「大気中の炭素」、「環境にやさしい炭素」、「ライフサイクル炭素」、「非化石燃料起源炭素」、「非石油起源炭素」、「大気起源炭素」、「バイオベース炭素」は、本明細書においては互換的に使用される。

本発明の全ての実施形態においては、有利なことに、レチノール混合物は、単に有機的で再生可能なバイオベースの原料、特に発酵生成された原料によって生成され、そのようなレチノールは、そのような「発酵由来の」又は「発酵生成された」レチノールから分解中に放出されるＣＯ_２分子の全てが大気起源を有するので、生分解時にゼロの人為的ＣＯ_２排出プロファイルを有する。したがって、大気中へのＣＯ_２の純放出量はゼロになる。

したがって、本発明は、特に、シス／トランス比（混合物中の総レチノイドを基準として重量％で定義される）０．０１未満で、本明細書に定義するシス及びトランス異性体を含むレチノールを含む混合物であって、前記混合物が、本出願で与えられる定義に従って、少なくとも約２０％、例えば２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９８又は１００％のバイオベース炭素を有する混合物に関する。

特に、本発明は、本明細書で定義される０．０１未満のシス／トランス比を有する酢酸レチニルの混合物を含む生分解性組成物であって、前記組成物中の酢酸レチニル混合物が、生分解時にゼロの人為的ＣＯ_２排出プロファイルを有する生分解性組成物に関する。

好ましい一実施形態においては、本発明によるレチノール混合物は、本明細書に記載の範囲内で且つ全ての定義及び優先権を有するレチノールのシス及びトランス異性体から本質的になる。

本発明に従って使用される用語「から本質的になる」は、混合物内の成分の総量が、理想的には合計して１００重量％になることを意味する。しかしながら、少量の不純物又は添加物が混合物中に存在することがあることは排除されないが、但し、そのような不純物の総量は、好ましくは約５重量％未満、より好ましくは約３、２、１重量％未満であり、例えば、使用されるそれぞれの原料及び／又はプロセスを介して導入される。

本明細書で使用する、用語「不純物及び添加物」は、本明細書において、互換的に使用され、本発明の混合物内の共成分（ｃｏ－ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）を指し、混合物中に存在する全成分を基準として５重量％未満の量で本発明の混合物に存在する。

本発明によるレチノール混合物が、本明細書に定義されるシス／トランス比を有するレチノールから本質的になるならば、前記混合物の純度、即ちシス及びトランスのレチノールの（総）量は、例えばＨＰＬＣ、特に逆相Ｃ４ ＨＰＬＣなどの既知の方法で測定して、好ましくは少なくとも約９５％、より好ましくは少なくとも約９６、９７、９８％、最も好ましくは少なくとも約９８％である。

本明細書で使用する用語「純度」は、総重量に対するシス異性体とトランス異性体の合計を意味し、例えば、本明細書に示される定義によるシス－レチノールとトランス－レチノールの合計が、純度１００％に設定した総レチノイドを基準とする純度パーセントを示す。したがって、混合物が、９８．０３重量％のトランス－レチノールと０．２５重量％のシス－レチノールとから本質的になるならば、前記混合物は、レチノールに関して９８．２８％の純度を有する。本発明の全ての実施形態によると、レチノイド混合物は、前記混合物中の総レチノイドを基準として０．３重量％未満のシス－レチノールを含むのが好ましい。

一部の実施形態においては、本明細書に定義されるシス／トランス比でシスレチノール及びトランスレチノールを含む混合物は、少量の添加物、例えばジヒドロレチノール及び／又はジヒドロレチニルアセテートをはじめとするジヒドロレチノイドを、全て総レチノイドを基準として、具体的には０．２～０．０１重量％以下の範囲で、例えば０．２、０．１８、０．１６、０．１５、０．１４、０．１２、０．１、０．０５、０．０１重量％以下、好ましくは０．２～０．１、０．１７～０．０６、０．１～０．０５、０．０４～０．０１重量％の範囲で、より好ましくは０．１重量％以下の割合で、更に含む。同様に好ましくは、ジヒドロレチニルアセテートの割合は、前記混合物内の総レチノイドを基準として約０．０５重量％以下、特に約０．０１重量％以下である。

レチノール混合物のＡ．ブラジリエンシス（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）酵母に対する抗菌活性を利用するために、それらは、例えば化粧製品、医薬製品、栄養補給製品、医療用製品又は家庭用品、プラスチック、紙及び／又は塗料などの多様な用途に使用することができる。

本発明の全ての実施形態においては、食品、化粧製品、医薬製品、医療用製品又は家庭用品、プラスチック、紙及び／又は塗料におけるシス及びトランスレチノールの量（活性物質、即ちレチノールに基づく）は、好ましくはそれぞれの製品、プラスチック、プラスチック、紙及び／又は塗料の総量を基準として０．００５～２重量％、好ましくは０．０１～１重量％、より好ましくは０．０３～０．７５重量％そして最も好ましくは０．０５～０．５重量％から選択される。

特定の実施形態においては、本発明は、食品、化粧製品、医薬製品、医療用製品、家庭用品、プラスチック、紙、及び／又は塗料の微生物による腐敗及び分解を防ぐ方法であって、前記方法が、前記製品、プラスチック、紙及び／又は塗料に、本発明による混合物及び／又は前記混合物を含む医薬、食品、飼料、家庭用又は化粧料組成物（活性物質、即ちレチノールに基づく）を０．００５～２重量％、より好ましくは０．０１～１重量％の範囲、最も好ましくは０．０３～０．７５重量％の範囲、例えば０．０５～０．５重量％の範囲の量で、抗菌剤として添加することを備える方法に関する。特定の実施形態においては、その方法には、結果を評価するステップも含まれる。

「予防」には、完全な予防だけでなく、発症を遅らせること、発症／症状の重篤度を軽減すること、及び／又は病状の再発までの期間を長くすることが含まれる。

更なる一実施形態においては、本発明は、食品、化粧製品、医薬製品、医療用製品、又は家庭用品、プラスチック、紙、及び／又は塗料を微生物汚染又は増殖から保護する方法であって、前記方法が、本発明によるレチノール混合物及び／又は前記混合物を含む医薬、食品、飼料、家庭用又は化粧料組成物（活性物質、即ちレチノールに基づく）を０．００５～２重量％、より好ましくは０．０１～１重量％の範囲、最も好ましくは０．０３～０．７５重量％の範囲、例えば０．０５～０．５重量％の範囲の量で、前記製品、プラスチック、プラスチゾル、紙及び／又は塗料に抗菌剤として添加することを備える方法にも関する。

特に有利な一実施形態においては、本発明は、食品、化粧製品、医薬製品、医療用製品、又は家庭用品、プラスチック、紙及び／又は塗料の微生物による腐敗及び分解を防止する方法であって、それらが特に微生物による腐敗及び分解を受けやすいので、更に水と、場合により界面活性剤、乳化剤、増粘剤からなる群から選択される少なくとも１つの更なる薬剤とを含む方法に関する。

本発明の全ての実施形態における好ましい製品は、上述の混合物を含む医薬、食品、飼料、家庭用又は化粧料組成物である。前記組成物は、水と、界面活性剤、乳化剤、増粘剤からなる群から選択される少なくとも１つの更なる薬剤とを含むのが好ましい。

したがって、別の実施形態においては、本発明は又、水と、界面活性剤、乳化剤、増粘剤、及びオイルからなる群から選択される少なくとも１つの更なる薬剤とを含む化粧製品又は医薬製品であって、医薬、食品、飼料、家庭用又は化粧料組成物が、更に、本発明によるレチノール混合物（活性物質、即ちレチノールに基づく）を製品の総重量を基準として、０．００５～２重量％、より好ましくは０．０１～１重量％の範囲、最も好ましくは０．０３～０．７５重量％の範囲、例えば０．０５～０．５重量％の範囲の量で含む化粧製品又は医薬製品にも関する。

本発明による前記化粧製品又は医薬製品中の含水量が、組成物の総重量を基準として３０～９０重量％、４０～９０重量％、４５～９０重量％又は５０～９０重量％からなる群から選択されることは、更に有利である。更に好適な範囲は、３０～７５重量％、３０～７０重量％、３０～６０重量％、及び４０～６０重量％である。

有利なことには、本発明によるレチノール混合物及び／又は前記混合物を含む医薬、食品、飼料、家庭用又は化粧料組成物は、前記組成物を含む製品を含んで、従来の防腐剤と組み合わせて使用して、それらの防腐活性を改善することができる。

本発明による使用は、好ましくは非治療的であることがよく理解される。

特に、本発明による化粧製品又は医薬製品は、特にヒト若しくは動物の皮膚又はヒト若しくは動物の頭皮及び毛髪などの哺乳類の角質組織に局所的に適用される。

したがって、一実施形態においては、本発明は、局所用製品、即ち、皮膚、頭皮、毛髪を含むヒト又は動物の角質組織に局所的に塗布される化粧製品としての使用のための、本明細書において定義されるレチノール混合物及び／又は前記混合物を含む医薬又は化粧料組成物に関する。

本出願において使用される「化粧製品」という用語は、Ｒｏｅｍｐｐ Ｌｅｘｉｋｏｎ Ｃｈｅｍｉｅ，１０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ １９９７，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋの表題「Ｋｏｓｍｅｔｉｋａ」で定義された化粧料組成物及びＡ．Ｄｏｍｓｃｈ，“Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”，Ｖｅｒｌａｇ ｆｕｅｒ ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ（ｅｄ．Ｈ．Ｚｉｏｌｋｏｗｓｋｙ），４^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９２に開示されている化粧料組成物を指す。

本発明の目的に適した界面活性剤、乳化剤、増粘剤及び油は、いずれも化粧用途に慣用されているものであり、例えばオンラインのＩＮＦＯ ＢＡＳＥ（ｈｔｔｐ：／／ｏｎｌｉｎｅ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／ｊｓｐ／Ｈｏｍｅ．ｊｓｐ）から閲覧可能なパーソナルケア製品協議会（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｏｕｎｃｉｌ）によるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ＆Ｈａｎｄｂｏｏｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／）に掲載されている界面活性剤、乳化剤、増粘剤及び油であるが、これらに限定されない。

本発明による製品は、一般に、製品の総重量を基準として０．００５～２重量％の範囲、より好ましくは０．０１～１重量％の範囲、最も好ましくは０．０３～０．７５重量％の範囲、例えば０．０５～０．５重量％の範囲で選択される量で、本発明による製剤Ｉ又はＩＩを含む混合物を好適な担体と混合することにより調製される。

本発明による化粧製品又は医薬製品は、好ましくは更に、生理学的に許容される媒体、即ち、皮膚、粘膜、及びケラチン繊維などの、ケラチン物質と適合性である媒体を含む。特に、生理学的に許容される媒体は、化粧的又は医薬的に許容される担体である。

用語「化粧的又は医薬的に許容される担体」は、化粧料組成物又は医薬組成物に従来使用されているあらゆる担体、及び／又は賦形剤、及び／又は希釈剤を指す。本明細書で使用される場合、それは生理学的に許容される媒体、即ち、例えば皮膚、粘膜、及びケラチン繊維などのケラチン物質との意図された用途に適合する媒体であると理解できる。

本発明の化粧料組成物又は化粧製品は、組成物の総重量を基準として組成物の重量の、好ましくは５０％～９９．９９５％、例えば５０～９９．９５％など、より好ましくは６０％～９９．９９５％、例えば６０～９９．９５％など、更により好ましくは７５％～９９％、そして最も好ましくは８０％～９８％例えば９０％～９８％などの担体を含む。

特に有利な実施形態においては、担体は、更に、組成物の総重量を基準として、少なくとも約３０重量％、より好ましくは少なくとも約４０重量％、最も好ましくは少なくとも約４５、５０、６０、７０、８０、９０重量％の水、例えば、特に３０～９０重量％、例えば４０～９０重量％、４５～９０重量％又は５０～９０重量％などの範囲の水からなる。更に好適な範囲は、３０～７５重量％、３０～７０重量％、３０～６０重量％、及び４０～６０重量％である。

好ましくは、本発明による化粧製品又は医薬製品は、溶媒若しくは脂肪物質中の懸濁液若しくは分散液の形態であるか、或いはエマルション若しくはマイクロエマルション（特にＯ／Ｗ若しくはＷ／Ｏ型）、ＰＩＴ－エマルション、ナノエマルション、多重エマルション（例えば、Ｏ／Ｗ／Ｏ若しくはＷ／Ｏ／Ｗ型）、ピッカリングエマルション、ヒドロゲル、リポゲル、単相若しくは多相溶液又は小胞分散液の形態である。

本発明による化粧製品又は医薬製品は、液体、ローション、増粘されたローション、ゲル、クリーム、乳液、軟膏又はペーストの形態であり得る。

本発明による化粧製品又は医薬製品は、３～１０の範囲のｐＨ、好ましくは３～８の範囲のｐＨ、最も好ましくは３．５～７．５の範囲のｐＨを有する。ｐＨは、当業者に公知の方法によって、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、及び酒石酸を含むヒドロキシ酸などの酸、又は塩基、例えば、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム若しくは水酸化アンモニウム及びこれらの混合物などを使用することによって調整される。

皮膚に塗布される化粧料組成物又は化粧製品の量は、決定的なものではなく、当業者により容易に調整することができる。その量は、好ましくは０．１～３ｍｇ／ｃｍ^２の皮膚の範囲、例えば好ましくは０．１～２ｍｇ／ｃｍ^２の皮膚の範囲、最も好ましくは０．５～２ｍｇ／ｃｍ^２の皮膚の範囲から選択される。

好ましくは、本発明による製品においては、前記酸は、存在するならば、低くとも約０．０００１重量％の量で、例えば約０．０１～１重量％の量で、特に約０．０１～０．５重量％の量などで使用される。

本発明による化粧製品は、具体的には、スキンケア製剤、機能性製剤及び／又はヘアケア製剤、最も具体的にはスキンケア又はヘアケア製剤などである。

したがって、一実施形態においては、本発明は、本明細書において定義されるレチノール混合物及び／又は前記混合物を含む食品、飼料、家庭用組成物のスキンケア又はヘアケア製剤としての使用、即ち、ヒト又は動物の皮膚又は毛髪に塗布される化粧製品の製剤用の使用に関する。

スキンケア製剤の例は、特に、遮光製剤（日焼け止め製剤）、老化防止製剤、光老化治療用製剤、ボディオイル、ボディローション、ボディジェル、トリートメントクリーム、皮膚保護軟膏、保湿ジェル又は保湿スプレーなどの保湿製剤、顔及び／又は身体用保湿剤並びに皮膚美白用製剤である。

好ましくは、本発明の全ての実施形態においては、スキンケア製剤は、消臭剤、制汗剤、又は抗ニキビ組成物である。

機能性製剤の例は、ホルモン製剤、ビタミン製剤、野菜抽出物製剤、老化防止製剤、及び／又は抗微生物（抗細菌若しくは抗真菌）製剤などの活性成分を含有する化粧料組成物であるが、これらに限定されない。

本発明による好適なヘアケア製剤の例としては、シャンプー、ヘアコンディショナー（ヘアリンスとも称される）、毛髪仕上げ用組成物、ヘアトニック、毛髪再生組成物、ヘアローション、ウォーターウェーブローション、ヘアスプレー、ヘアクリーム、ヘアジェル、ヘアオイル、ヘアポマード又はヘアブリリアンティーンを挙げることができる。したがって、これらは、常に、それらが使用される実際の目的に応じてより短い時間又はより長い時間にわたり毛髪及び頭皮に適用される製剤である。

本発明によるヘアケア製剤がシャンプーとして供給される場合、これらは、クリーム形態の、ジェル様の或いは粉末形態の又は錠剤形態の、及びエアロゾルとしての、無色透明液体、不透明液体（真珠光沢効果のある）であることができる。これらのシャンプーがベースとする界面活性剤原材料は、性質がアニオン性、カチオン性、非イオン性及び両性であることができ、これらの物質の組み合わせでまた存在することができる。

別の好ましい実施形態においては、本発明による化粧料組成物は、Ｏ／Ｗエマルション、Ｗ／Ｏエマルション及び／又はシャワージェル又はヘアジェルなどのジェルである。

以下の実施例は、本発明の組成物及び効果を更に説明するために提供される。これらの実施例は、例示に過ぎず、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

以下の実施形態（１）～（１４）は、特に本発明の範囲内である：
（１）：レチノールのシス異性体とトランス異性体の混合物であって、前記混合物内のシス／トランス比が、０．０１未満であり、０．００９９、０．００９５、０．００９、０．００８５、０．００８、０．００７５、０．００７、０．００６５、０．００６、０．００５５、０．００５、０．００４９、０．００４５、０．００４３、０．００４、０．００３５、０．００３、０．００２８、０．００２５、０．００２２、０．００２、０．００１８、０．００１５、０．００１、０．０００５以下、例えば０．０００１以下のシス／トランス比、より好ましくは０．００９９～０．０００１、０．００８～０．００１、０．００７～０．００２、０．００９９～０．００１、０．００５～０．００１、０．００５～０．０００１、０．００５～０．０００５、０．００６～０．００１、０．００９～０．０００１、０．００８～０．０００１、０．００６～０．０００１、０．００５５～０．０００１、０．００５～０．００２、０．００７～０．０００１、０．００４５～０．０００１、０．００４～０．０００１、０．００３５～０．０００１、０．００３～０．０００１、０．００５～０．００２５、０．００４～０．０００５、０．００６～０．０００５、０．００６～０．０００８、０．００６～０．００１５、０．００６～０．００２、０．００６～０．００３、０．００６～０．０００４、０．００６～０．００２５の範囲であり、最も好ましくは０．００３のシス／トランス比である混合物。
（２）：実施例（１）のシス－レチノールとトランス－レチノールとの混合物を含む組成物。
（３）：実施形態（１）の混合物又は実施形態（２）の組成物であって、レチノールが、生物学的由来である混合物又は組成物。
（４）：実施形態（１）、（２）、又は（３）の混合物又は組成物であって、混合物が、混合物中の全成分を基準として少なくとも約９５％のレチノールからなる混合物又は組成物。
（５）：実施形態（１）、（２）、（３）又は（４）の混合物又は組成物の抗真菌剤としての使用。
（６）：実施形態（５）の使用であって、抗真菌剤が、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、好ましくはアスペルギルス・ブラジリエンシス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）の増殖を阻害する薬剤である使用。
（７）：実施形態（５）又は（６）の食品、化粧製品、医薬製品又は家庭用品、プラスチッ、紙及び／又は塗料における使用。
（８）：実施形態（５）、（６）又は（７）の保存性を向上させるための使用。
（９）：食品、化粧製品、医薬製品及び／又は家庭用品、プラスチック、紙及び／又は塗料の微生物による腐敗及び分解を防止する方法又はプロセスであって、前記方法が、製品、プラスチック、紙及び／又は塗料に、実施形態（１）、（２）、（３）又は（４）の混合物又は組成物を抗菌剤として、それぞれの製品、プラスチック、紙及び／又は塗料の総重量を基準として、０．００５～２重量％の範囲の量で添加することを備える方法又はプロセス。
（１０）：添加される混合物の量が、それぞれの製品、プラスチック、紙及び／又は塗料の総重量を基準として、０．０１～１重量％の範囲である実施形態（９）の方法又はプロセス。
（１１）：製品が、更に水と、場合により界面活性剤、乳化剤、増粘剤、オイル、及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤とを含む実施形態（９）又は（１０）の使用、方法又はプロセス。
（１２）：製品が、シャンプー製剤、ヘアコンディショナー、Ｏ／Ｗエマルション、Ｗ／Ｏエマルション又はゲルの形態の化粧料組成物である実施形態（９）、（１０）又は（１１）の使用、方法又はプロセス。
（１３）：微生物細胞、特に真菌細胞の増殖を消滅及び／又は抑制するための方法又はプロセスであって、前記方法が、前記微生物細胞を実施形態（１）、（２）、（３）又は（４）の混合物又は組成物と接触させることを備え、特に、真菌細胞が、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、好ましくはアスペルギルス・ブラジリエンシス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）から選択される方法又はプロセス。

［実施例］
［実施例１：抗菌効力］
本明細書において定義されるレチノールを含むレチノイド混合物を、例えば、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．（ＡＣＳ Ｓｙｎｔｈ．Ｂｉｏｌ，１０．２０２１／ａｃｓｓｙｎｂｉｏ．９ｂ００２１７）に記載されるように、生成することができ、レチノールを脂質相に蓄積した後、当該技術分野で既知のように、エタノールなどで単離／抽出する。

異なるシス／トランス比を有するレチノールの抗菌効力を規制チャレンジ試験方法（ＮＦ ＥＮ ＩＳＯ１１９３０）に類似して評価する。したがって、０．８５重量％のＮａＣｌを有する生理的血清中のそれぞれのレチノール（純度約９８％の参照レチノール及び本発明レチノール混合物）の溶液を無菌条件下で調製し、参照に関して０．０１のシス／トランスレチノール比を有し、本発明レチノール混合物に関しては０．００３のシス／トランスレチノール比を有した（表１）。逆相Ｃ４ ＨＰＬＣ分析により、シス異性体及びトランス異性体の存在を算出した。

次に、活性物質の溶液を９６ディープウェルプレート（１．６ｍｌ／ウェル）に移した。ウェルをＡ．ブラジリエンシス（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）で汚染して、下の表２に示す初期汚染を得た。汚染後、それぞれのウェルを十分に混合して、微生物を確実に均一に分布させた。次いで、各プレートを２２℃で２４時間インキュベートした。汚染から２４時間後に（生残）菌数の測定を行った。

表２からわかるように、本発明による特定のシス／トランスのレチノール混合物は、Ａ．ブラジリエンシス（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）に対して優れた抗菌効果を有し、参照物質の抗菌活性と比較して３０％（「ΔＲ」）の範囲で減少している。市販のトランス－レチノール（例えば、ＤＳＭからのＲｅｔｉｎｏｌ ＧＳ ５０又はＢＡＳＦからのＲｅｔｉｎｏｌ ５０ Ｃ）の抗菌効力は、参照サンプル（図示せず）と同じ範囲である。

［実施例２：製剤］
ジェル、エマルション、シャンプー、ヘアクリーム、ローション、メークアップ、化粧水、アフターシェーブ、クリーム、手指消毒剤の形態の化粧料製剤を当技術分野で公知の方法により作製する。特に指示がない場合、製剤のｐＨを適切と思われるｐＨ３～７．５に調整する。以下の製剤において、用語「新規成分」は、表１に示すシス／トランス比を有するレチノール（Ｒｅｔｉｎｏｌ ｍｉｘ）を指す。

Claims (14)

1. レチノールのシス及びトランス異性体を含む混合物であって、前記混合物内の前記シス／トランス比が、１：１００超であり、前記比が、前記混合物において総レチノイドを基準としてトランス異性体の重量％と比較したシス異性体の重量％として算出され、具体的には前記混合物が、総レチノイドを基準として０．３重量％未満のシスレチノールを含む混合物。
2. １：１０５、１：１０５．２６、１：１１０、１：１１１．１１、１：１１７．６５、１：１２０、１：１２５、１：１３０、１：１３３．３３、１：１３５、１：１４０、１：１４２．８６、１：１５０、１：１５３．８５、１：１５５、１：１６０、１：１６５、１：１６６．６７、１：１７０、１：１７５、１：１８０、１：１８１．８２、１：１８５、１：１９０、１：１９５、１：２００、１：２０４．０８、１：２０５、１：２１０、１：２１５、１：２２０、１：２２２．２２、１：２２５、１：２３０、１：２３２．５６、１：２３５、１：２４０、１：２４５、１：２５０、１：２５５、１：２６０、１：２６５、１：２７０、１：２７５、１：２８０、１：２８５、１：２８５．７１、１：２９０、１：３００、１：３０５、１：３１０、１：３２０、１：３２５、１：３３０、１：３３３．３３、１：３４０、１：３４５、１：３５０、１：３５７．１４、１：３６０、１：３７０、１：３８０、１：３９０、１：４００、１：４２０、１：４５０、１：４５４．５５、１：４６０、１：４８０、１：５００、１：５２０、１：５５０、１：５５５．５６、１：６００、１：６６６．６７、１：７００、１：８００、１：９００、１：１０００、１：１２００、１：１５００、１：２０００、１：２５００、１：２８００、１：４０００、１：５０００、１：７０００以下、例えば、１：１０００以下、より好ましくは１：１０１～１：１００００、１：１２５～１：１０００、１：１４０～１：５００、１：１０１～１：１０００、１：２００～１：１０００、１：２００～１：１００００、１：２００～１：２０００、１：６００～１：１０００、１：１１０～１：１００００、１：５００～１：７００、１：１５０～１：４００、１：２００～１：５００、１：２５０～１：４００、１：２５０～１：１０００の範囲の、最も好ましくは１：３００～１：４００のシス／トランス比で、レチノールのシス及びトランス異性体を含む、請求項１に記載の混合物。
3. 前記混合物が、１：３３３の比率でシス－レチノールとトランス－レチノールとを含む、請求項２に記載の混合物。
4. Ｌ^＊が、５０～１００の範囲であり、ａ^＊が、－２５～１０の範囲であり、及びｂ^＊が、４０～１５０の範囲である色価を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の混合物。
5. 請求項１～４のいずれか一項に記載の生物学的由来である混合物を含む医薬、食品、飼料、家庭用又は化粧料組成物。
6. 請求項１～４のいずれか一項に記載の生物学的由来である混合物が、発酵プロセスを介して生物学的に生成される、請求項５に記載の組成物。
7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の混合物が、生分解の際に人為的なＣＯ_２排出プロファイルがゼロになる、請求項５又は６に記載の組成物。
8. 請求項１～４のいずれか一項に記載の混合物を含む医薬又は化粧料組成物であって、前記混合物が、前記混合物中の全ての成分を基準として少なくとも約９５重量％のレチノールからなる医薬又は化粧料組成物。
9. 抗真菌剤としての請求項１～８のいずれか一項に記載の混合物又は組成物。
10. アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、好ましくはアスペルギルス・ブラジリエンシス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）の増殖を抑制する抗真菌剤としての、請求項９に記載の混合物又は組成物。
11. 保存性を向上させるための製品に使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の混合物又は組成物。
12. 食品、化粧製品、医薬製品又は家庭用品、プラスチック、紙及び／又は塗料における抗真菌剤又は防腐剤としての、請求項１～８のいずれか一項に記載の混合物又は組成物の使用。
13. 食品、化粧製品、医薬製品及び／又は家庭用品、プラスチック、紙及び／又は塗料の微生物による腐敗及び分解を防止する方法又はプロセスであって、前記方法が、製品、プラスチック、紙及び／又は塗料に、請求項１～８のいずれか一項に記載の混合物又は組成物を抗菌剤として、前記それぞれの製品、プラスチック、紙及び／又は塗料の総重量を基準として、０．００５～２重量％の範囲の量で添加することを備える方法又はプロセス。
14. 微生物細胞、特に真菌細胞の増殖を消滅及び／又は抑制するための方法又はプロセスであって、前記方法が、前記微生物細胞を請求項１～８のいずれか一項に記載の混合物又は組成物と接触させることを備え、特に、前記真菌細胞が、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、好ましくはアスペルギルス・ブラジリエンシス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）から選択される方法又はプロセス。