JP2024542095A - 抗ceacam5抗体-薬物コンジュゲート及び抗vegfr-2抗体を含む抗腫瘍組合せ - Google Patents
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Abstract
本開示は、抗VEGFR-2抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するための、抗CEACAM5抗体を含む抗体コンジュゲートに関する。本開示は、癌を処置するために使用するための、抗CEACAM5抗体を抗VEGFR-2抗体と組み合わせて含む医薬組成物及びパーツキットにさらに関する。
Description
本開示は、抗VEGFR-2抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するための、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートに関する。本開示は、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートと組み合わせて癌を処置するために使用するための抗VEGFR-2抗体にも関する。本開示は、癌を処置するために使用するための、抗VEGFR-2抗体と、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートとを含む組合せに関する。本開示は、癌を処置するために使用するための、抗CEACAM5抗体を抗VEGFR-2抗体と組み合わせて含む医薬組成物及びパーツキットにさらに関する。
癌胎児性抗原(CEA)は、細胞接着に関与する糖タンパク質である。CEAは、妊娠の最初の6ヶ月間に胎児の腸によって通常発現されるタンパク質として1965年に最初に同定され(Gold and Freedman,J Exp Med,121,439,1965)、膵臓、肝臓及び結腸の癌で見出された。CEAファミリーは、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する。18個の遺伝子からなるCEAファミリーは、タンパク質の2つのサブグループ:癌胎児性抗原関連細胞接着分子(CEACAM)サブグループ及び妊娠特異的糖タンパク質サブグループ(Kammerer&Zimmermann、BMC Biology 2010,8:12)に細分される。
ヒトでは、CEACAMサブグループは、7つのメンバー:CEACAM1、CEACAM3、CEACAM4、CEACAM5、CEACAM6、CEACAM7及びCEACAM8からなる。多数の研究は、最初に同定されたCEAと同一のCEACAM5が結腸直腸、胃、肺、乳房、前立腺、卵巣、子宮頸部及び膀胱腫瘍細胞の表面に高度に発現し、結腸の円柱上皮及び杯細胞、胃の粘液頸部細胞並びに食道及び子宮頸部の扁平上皮細胞などの少数の正常な上皮組織で弱く発現することを示している(Hammarstroem et al,2002,in“Tumor markers,Physiology,Pathobiology,Technology and Clinical Applications”Eds.Diamandis E.P.et al.,AACC Press,Washington pp 375)。したがって、CEACAM5は、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)などの腫瘍特異的標的化アプローチに適した治療標的を構成し得る。
CEACAMファミリーメンバーの細胞外ドメインは、配列相同性によってA、B及びNの3種類に分類された反復免疫グロブリン様(Ig様)ドメインから構成される。CEACAM5は、7つのそのようなドメイン、すなわちN、A1、B1、A2、B2、A3及びB3を含む。一方でCEACAM5 A1、A2及びA3ドメイン並びに他方でB1、B2及びB3ドメインは、高い配列相同性を示し、ヒトCEACAM5のAドメインは、84~87%のペアワイズ配列類似性を示し、Bドメインは、69~80%を示す。さらに、A及び/又はBドメインをその構造中に提示する他のヒトCEACAMメンバー、すなわちCEACAM1、CEACAM6、CEACAM7及びCEACAM8は、ヒトCEACAM5との相同性を示す。特に、ヒトCEACAM6タンパク質のA及びBドメインは、A1及びA3ドメイン並びにヒトCEACAM5のB1~B3ドメインのいずれかとそれぞれ配列相同性を示し、これらは、ヒトCEACAM5のAドメイン及びBドメインの間で観察されるよりもさらに高い。
CEAを標的とする診断目的又は治療目的を考慮して、多数の抗CEA抗体を作製した。関連する抗原に対する特異性は、Sharkey et al(1990,Cancer Research 50,2823)による例として、この分野における懸念として常に言及されている。上述の相同性のために、以前に記載された抗体のいくつかは、異なる免疫グロブリンドメインに存在するCEACAM5の反復エピトープへの結合を実証し得、且つ/又はCEACAM1、CEACAM6、CEACAM7若しくはCEACAM8などの他のCEACAMメンバーに対する交差反応性を示し得、CEACAM5に対する特異性を欠く。抗CEACAM5抗体の特異性は、ヒトCEACAM5発現腫瘍細胞に結合するが、他のCEACAMメンバーを発現するいくつかの正常組織に結合しないようなCEA標的化療法の観点から望ましい。
国際公開第2014/079886号パンフレットとして公開された国際特許出願では、ヒト及びカニクイザル(Macaca fascicularis)CEACAM5タンパク質のA3-B3ドメインに結合し、ヒトCEACAM1、ヒトCEACAM6、ヒトCEACAM7、ヒトCEACAM8、カニクイザル(Macaca fascicularis)CEACAM1、カニクイザル(Macaca fascicularis)CEACAM6及びカニクイザル(Macaca fascicularis)CEACAM8と有意に交差反応しない抗体が開示されている。この抗体をメイタンシノイドにコンジュゲートし、それにより、IC50値が1nM以下である、MKN45ヒト胃癌細胞に対する有意な細胞傷害活性を有する抗体-薬物コンジュゲートを提供した。
抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、細胞傷害剤又は増殖阻害剤又は細胞増殖抑制剤などの化学療法剤に結合した抗体を含む。
一実施形態によれば、化学療法剤は、化学リンカーを介して抗体に結合される。これらの抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、癌化学療法で大きい可能性を有し、癌細胞を標的とする強力な化学療法剤の選択的送達を可能にし、従来の化学療法と比較して改善された有効性、減少した全身毒性並びに改善された薬物動態、薬力学及び体内分布をもたらす。今日まで、数百の多様な抗体-薬物コンジュゲート(ADC)が様々な癌に対して開発されており、そのいくつかは、ヒトへの使用が承認されている。
血管内皮成長因子(VEGF)は、腫瘍血管形成を駆動する重要な血管新生促進因子と考えられている。VEGF発現は、原発性腫瘍及び転移性病変において高度に調節解除される。腫瘍では、VEGFは、癌細胞、腫瘍間質及び浸潤骨髄細胞を含む多数の細胞型によって高レベルで発現され、内皮細胞の過剰増殖及び血管新生発芽の誘導機構の喪失をもたらす。
VEGFによる血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR-2)の活性化は、腫瘍血管形成の最も重要な推進因子と見なされている。VEGFは、多くの異なるタイプの癌腫において高レベルで発現されることが示されている。VEGFR-2キナーゼの自己リン酸化は、VEGF結合時の最も早い事象の1つであり、キナーゼの活性化及びその後のVEGFR-2受容体上のリン酸化事象にとって重要である。その結果、VEGFR-2に対するアンタゴニスト抗体が産生され、研究された。特に、ラムシルマブ(CAS番号947687-13-0)は、VEGFR-2のリガンド結合部位に結合し、その活性化を妨げる完全ヒトIgG1モノクローナル抗体である。ラムシルマブは、肝細胞癌の単剤療法として、転移性胃癌、胃食道接合部腺癌(GEJ)又は転移性結腸直腸癌における単独療法として且つ化学療法と組み合わせた、転移性非小細胞肺癌のための化学療法と組み合わせた使用が承認されている。
しかしながら、世界保健機関によれば、癌は、世界的に2番目に多い死因であり、2018年の約960万の原因であった。したがって、癌の処置のための改善された薬物の組合せ及びレジメンを提供することが引き続き必要とされている。
本開示は、癌を処置するために抗VEGFR2抗体と組み合わせて使用するための、細胞傷害性メイタンシノイド剤(DM4)にコンジュゲートされた抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)に関する。
本開示は、抗CEACAM5抗体と、癌を処置するために抗VEGFR-2抗体と組み合わせて使用するための細胞傷害剤とを含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)に関する。
本開示は、抗CEACAM5抗体及び癌を処置するための細胞傷害剤を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)と組み合わせて使用するための抗VEGFR-2抗体に関する。
本開示は、抗CEACAM5抗体と細胞傷害剤及び/又は抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を含む医薬組成物、さらに癌を処置するための医薬組成物の使用にさらに関する。
本開示は、抗CEACAM5抗体と細胞傷害剤及び/又は抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、さらには癌を処置するための医薬組成物の使用にさらに関する。
本開示は、(i)抗CEACAM5抗体及び細胞傷害剤を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を含む医薬組成物、及び(ii)抗VEGFR-2抗体を含む医薬組成物を別々の又は組み合わせた製剤で含むキットにも関する。
本開示は、(i)抗CEACAM5抗体及び細胞傷害剤並びに薬学的に許容される賦形剤を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を含む医薬組成物、及び(ii)別々の又は組み合わせた製剤での抗VEGFR-2抗体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含むキットにも関する。
本開示は、抗VEGFR-2と、抗CEACAM5抗体及び癌を処置するために使用するための細胞傷害剤を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)とを含む組合せにも関する。
本開示は、癌の処置のためのキットの使用にさらに関する。
本開示は、癌を処置するために使用するための、本明細書に開示される医薬組成物又はキットにさらに関する。
本発明者らは、抗CEACAM5抗体と、抗VEGFR-2抗体と組み合わせて投与される細胞傷害剤とを含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)が、癌の処置に好ましい活性を示すことを決定した。
また、実施例のセクションに示すように、本発明者らは、抗CEACAM5抗体を含み、例えばメイタンシノイドにコンジュゲートさせた抗CEACAM5抗体、例えばツサミタマブラブタンシン(huMAb2-3-SPDB-DM4)を含み、抗VEGFR-2抗体、例えばラムシルマブと組み合わせて投与した抗体-薬物コンジュゲート(ADC)が、ADC又は単独で使用した抗VEGFR-2抗体で達成される効果と比較して、腫瘍増殖及び腫瘍サイズの減少において相乗的活性を示すことを決定した。
さらに、実施例のセクションに示されるように、本発明者らは、驚くべきことに、約8mg/kg又は約10mg/kgの用量の抗VEGFR-2抗体と組み合わせた、約100mg/m2、約150mg/m2又は約170mg/m2の用量の抗CEACAM5抗体及び細胞傷害剤を含む抗体-薬物コンジュゲート、ADCの投与が、2週間ごとに投与される場合、胃癌(GC)又は胃食道接合部癌(GEJ)の処置に特に耐容性及び効率的であったことを観察した。
また、本発明者らは、驚くべきことに、抗CEACAM5抗体と細胞傷害剤とを含む抗体-薬物コンジュゲート、ADCの、約8mg/kg又は約10mg/kgの用量での抗VEGFR-2抗体と組み合わせた、約100mg/m2、約120mg/m2、約135mg/m2、約150mg/m2又は約170mg/m2の用量での投与が、3週間ごとに投与した場合、胃癌(GC)又は胃食道接合部癌(GEJ)の処置に特に耐容性及び効率的であったことを観察した。
特に、本発明者らは、驚くべきことに、抗CEACAM5抗体と細胞傷害剤とを含む抗体-薬物コンジュゲート、ADCの投与であって、約120mg/m2、約150mg/m2又は約170mg/m2の用量の、すなわち負荷用量又は初期用量としての、第1のサイクルにおける投与、引き続いて約100mg/m2又は80mg/m2の用量、すなわち後続用量としての、第2のサイクル、任意選択的に少なくとも1回の後続(又は追加)サイクルにおける、前記第1、第2及び任意選択的に少なくとも1回の後続(又は追加)サイクルにおける約8mg/kgの用量の抗VEGFR-2抗体と組み合わせた投与は、前記第1、第2及び後続サイクルが2週間続く場合、すなわち前記投与が2週間ごとに行われる場合、胃癌(GC)又は胃接合部食道癌(GEJ)の処置に特に良好に耐容性及び効率的であったことを観察した。
本開示内で、「負荷用量」という表現は、後続用量によって維持される薬物の適切な血漿濃度をフロントロードするための処置の開始時に使用される薬物の用量を指すことを意図している。負荷用量は、典型的には、後続用量よりも高い。「負荷用量」は、「初期用量」又は「初回用量」と互換的に使用される。「後続用量」は、血漿薬物濃度のプラトーを維持するために、負荷用量の使用によって薬物の高い血漿濃度が確立されると、規則的なスケジュールで投与される薬物の用量を指すことを意図している。後続用量は、典型的には、負荷用量よりも低い。「後続用量」は、「第2の用量」と互換的に使用される。
本発明者らは、驚くべきことに、第1のサイクル及び任意選択的に少なくとも1回の後続サイクルにおいて、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量の、抗CEACAM5抗体及び細胞傷害剤を含む抗体-薬物コンジュゲート、ADCの投与及び前記第1のサイクル及び任意選択的に後続サイクルにおける、8又は10mg/kgの用量での抗VEGFR-2抗体の投与が、第1のサイクル及び追加のサイクルが3週間続く場合、すなわち前記投与が3週間ごとに行われる場合、胃癌(GC)、胃食道接合部(GEJ)癌又は肺癌の特に耐容性及び効率的であったことを観察した。
また、本発明者らは、驚くべきことに、抗CEACAM5抗体と細胞傷害剤とを含む抗体-薬物コンジュゲート、ADCの、約80mg/m2又は約100mg/m2の用量での投与及び抗VEGFR-2抗体の、約8mg/kg又は約10mg/kgの用量での、第1及び第2のサイクル、任意選択的に少なくとも1つの追加のサイクルにおける投与が、第1、第2及び追加のサイクルが2週間続く場合、すなわち投与が2週間ごとに行われる場合、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌の処置に対して特に耐容性が高く、効率的であったことを観察した。
本発明者らは、驚くべきことに、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量での抗CEACAM5抗体及び細胞傷害剤を含む抗体-薬物コンジュゲート、ADCの投与及び約8又は約10mg/kgの用量での抗VEGFR-2抗体の投与が、第1のサイクル及び第2のサイクル、任意選択的に少なくとも1回の後続サイクルにおいて、第1のサイクル、第2のサイクル及び後続サイクルが3週間続く場合、すなわち投与が3週間ごとに行われる場合、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するのに特に耐容性及び効率的であったことを観察した。
いくつかの実施形態では、本開示は、抗CEACAM5抗体と、抗VEGFR2抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するための細胞傷害剤とを含む抗体-薬物コンジュゲートに関する。
本開示は、癌の処置に使用するための抗CEACAM5抗体及び細胞傷害剤を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)と抗VEGFR-2抗体とを含む組合せに関する。
癌はCEACAM5発現癌である。「CEACAM5発現癌」は、「CEACAM5陽性癌」と互換的に使用される。CEACAM5陽性癌は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有し得る。そのような癌は、高CEACAM5発現癌として標識され得る。CEACAM5陽性癌は、癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有し得る。そのような癌は、中程度のCEACAM5発現癌として標識され得る。
癌細胞の1%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有する癌は、CEACAM5発現が低い又は陰性の癌である。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体は、配列番号1からなるCDR-H1、配列番号2からなるCDR-H2、配列番号3からなるCDR-H3、配列番号4からなるCDR-L1、アミノ酸配列NTRからなるCDR-L2及び配列番号5からなるCDR-L3を含み得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体は、配列番号6からなる重鎖の可変ドメイン(VH)及び配列番号7からなる軽鎖の可変ドメイン(VL)を含み得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体は、配列番号8からなる重鎖(VH)及び配列番号9からなる軽鎖(VL)を含み得る。
いくつかの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、少なくとも1つ及び少なくとも1つの細胞傷害剤(化学療法剤とも呼ばれる)を含み得る。
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、放射性同位体、タンパク質毒素、低分子毒素及びそれらの組合せからなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、低分子毒素は、代謝拮抗剤、DNAアルキル化剤、DNA架橋剤、DNAインターカレート剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤及びそれらの組合せから選択され得る。
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グルセオフルビン及びそれらの組合せからなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、メイタンシノイドは、N2’-デアセチル-N2’-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシン(DM1)又はN2’-デアセチル-N-2’(4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM4)及びそれらの組合せからなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体は、切断性又は非切断性のリンカーを介して少なくとも1つの化学療法剤に共有結合され得る。
いくつかの実施形態では、リンカーは、N-スクシンイミジルピリジルジチオブチレート(SPDB)、4-(-イリジン-2-イルジスルファニル)-2-スルホ-酪酸(スルホ-SPDB)及びスクシンイミジル(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)からなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、CEACAM5抗体は、配列番号8からなる重鎖(VH)及び配列番号9(huMAb2-3)からなる軽鎖(VL)を含み得、これは、N-スクシンイミジルピリジルジチオブチレート(SPDB)を介してN2’-デアセチル-N-2’(4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM4)に共有結合される。
以下の説明では、抗CEACAM5抗体と細胞傷害剤(化学療法剤とも呼ばれる)とを含む抗体-薬物コンジュゲートを「抗体-薬物コンジュゲート」又は「CEACAM5-抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート」と呼ぶ。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体及び細胞傷害剤を含む抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR2抗体は、それを必要とする患者に別々に又は順次投与され得る。
それを必要とする患者は、CEACAM5発現癌を有する患者である。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体及び細胞傷害剤を含む抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR2抗体は、抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR2抗体を含む単一の医薬組成物に製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR2抗体は、(i)一方の医薬組成物が抗体-薬物コンジュゲートを含み得、(ii)他方の医薬組成物が抗VEGFR2抗体を含み得る、2つの別個の医薬組成物の形態で製剤化され得る。
抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR-2抗体は、同時に投与されるか、別々に投与されるか又は順次投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR2抗体は、それを必要とする患者に別々に又は順次投与され得る。
本開示では、少なくとも2つの薬物の投与に関して使用される場合の「連続的に投与される」という表現は、第2の薬物が第1の薬物に対して適時に投与されること、すなわち一方の薬物が他方の薬物の前又は後に投与されることを意味することを意図している。投与は、同じ経路又は別個の経路によって行われ得る。第1の薬物の投与と第2の薬物の投与との間の期間は、約5分~約3時間、例えば10分~約2.5時間、約30分~約2時間又は約1時間~約1.5時間継続し得る。第1の薬物の投与と第2の薬物の投与との間の期間は、約5分、約10分、約30分、約1時間、1.5時間、約2時間、約2.5時間又は約3時間継続し得る。
本開示では、少なくとも2つの薬物の投与に関して使用される場合の「同時に投与される」という表現は、第1の薬物及び第2の薬物が同時に又は同時に、場合により同じ経路で、例えば同じ組成物に製剤化された場合に投与されることを意味することを意図している。
本開示では、少なくとも2つの薬物の投与に関して使用される場合の「別個に投与される」という表現は、第1及び第2の薬物が、別個の経路により、又は同じ経路であるが、身体の異なる場所で例えば異なる筋肉における2回の筋肉内投与によって投与されることを意味することを意図する。投与は、時間的に同時に行われ得るか又は逐次的に行われ得る。通常、投与は、同時に、すなわち通常、約5分未満の時間枠で行われる。
いくつかの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR-2抗体を順次投与する。
抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の前又は後に投与し得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後、すなわち抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。
いくつかの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。
いくつかの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR-2抗体は、少なくとも1サイクルの処置のために投与され得る。
本開示において、「処置のサイクル」という表現は、定期的なスケジュールで繰り返される処置期間とそれに続く休止期間(処置なし)を指すことを意図している。例えば、1日の処置とそれに続く1日間以上の休薬は、1回の処置サイクルである。このサイクルを規則的なスケジュールで複数回繰り返すと、一連の処置を構成する。例えば、本開示内では、処置のサイクルは、1、2、3、4、5又は6週間の期間にわたり得、サイクルの1日目が処置期間であり、その後の日が休止期間である。処置(又は処置の経過)は、第1のサイクルと、それに続く少なくとも1つの第2のサイクルと、任意選択で少なくとも1つの追加のサイクルとを含み得る。処置は、2、3、4、5、6、7、8、9、10又はそれを超えるサイクルを含み得る。
いくつかの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR-2抗体は、処置の第1のサイクル及び少なくとも1つの処置の追加のサイクルにわたって投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR-2抗体は、処置の第1のサイクルの1日目に投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR-2抗体は、少なくとも1つの処置の追加の(又は後続の)サイクルの1日目に投与され得る。
いくつかの実施形態では、処置のサイクルは、約2週間又は3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置のサイクルは、約2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置のサイクルは、約3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、癌はCEACAM5発現癌であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は、免疫組織化学によって測定して癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌であり得る。そのようなCEACAM5陽性又はCEACAM5発現癌は、高CEACAM5陽性癌と標識され得る。
いくつかの実施形態では、癌は、免疫組織化学によって測定して癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度強度を有するCEACAM5陽性癌であり得る。そのようなCEACAM5陽性又はCEACAM5発現癌は、中等度のCEACAM5陽性癌と標識され得る。
いくつかの実施形態では、癌は、肝細胞癌、結腸直腸癌、胃癌、胃食道接合部(GEJ)腺癌、肺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳癌、肝臓癌(例えば、胆管癌)、前立腺癌及び皮膚癌から選択され得る。
いくつかの実施形態では、癌は、胃癌、胃食道接合部(GEJ)腺癌及び非扁平上皮非小細胞肺癌などの肺癌から選択され得る。
いくつかの実施形態では、癌は、胃(GC)又は胃食道腺癌(GEJ癌)である。
いくつかの実施形態では、肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、抗CEACAM5抗体と、抗VEGFR2抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するための細胞傷害剤とを含む抗体-薬物コンジュゲートであって、抗体-薬物コンジュゲートが60mg/m2~210mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が2mg/kg~20mg/kgの用量で投与され得る、抗体-薬物コンジュゲートに関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、抗CEACAM5抗体と、抗VEGFR2抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するための細胞傷害剤とを含む抗体-薬物コンジュゲートであって、約60mg/m2~約210mg/m2の用量で投与され得る抗体-薬物コンジュゲートに関する。
用量は、患者の体表面積に基づき得る。いくつかの実施形態では、2.2m2を超える体表面積(BSA)を有する患者について、抗体-薬物コンジュゲートの投与量は、2.2m2のBSAに基づいてキャップすることができる。
抗体-薬物コンジュゲートは、約60、80、100、120、135、150、170、180、190又は約210mg/m2の用量で投与され得る。
抗体-薬物コンジュゲートは、約80mg/m2~約170mg/m2の用量で投与され得る。
抗体-薬物コンジュゲートは、約80mg/m2、約100mg/m2、約120mg/m2、約150mg/m2又は約170mg/m2の用量で投与され得る。
抗体-薬物コンジュゲートは、約120、135、150又は約170mg/m2の用量で投与され得る。
抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量又は第1の用量として約80、100、120、135、150又は約170mg/m2の用量で投与され得る。
抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量又は第2の用量として約80、100、120、135、150又は約170mg/m2の用量で投与され得る。
抗体-薬物コンジュゲートは、約80mg/m2、約100mg/m2の用量で後続用量として投与され得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与し得る。
いくつかの実施形態では、第1のサイクルの処置の1日目に抗体-薬物コンジュゲートを約120mg/m2、135mg/m2又は150mg/m2の用量で投与し得る。
いくつかの実施形態では、第1のサイクルの処置の1日目に抗体-薬物コンジュゲートを約80mg/m2又は約100mg/m2の用量で投与し得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、抗CEACAM5抗体と、抗VEGFR2抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するための細胞傷害剤とを含む抗体-薬物コンジュゲートに関し、抗VEGFR-2抗体は、約2mg/kg~約20mg/kgの用量で投与し得る。
抗VEGFR-2抗体は、約2~約20mg/kg、又は約4~約15mg/kg、又は約6~約10mg/kg、又は約8mg/kgの用量で投与し得る。
抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kg又は約10mg/kgの用量で投与し得る。
抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kgの用量で投与し得る。
抗VEGFR-2抗体は、約10mg/kgの用量で投与し得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2、100mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与され得、処置のサイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与され得、処置のサイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与され得、処置のサイクルは、3週間であり得る。
追加の(又は後続の)サイクルでは、抗体-薬物コンジュゲートは、約100mg/m2の用量で投与され得る。
いくつかの実施形態では、処置の追加のサイクル(第1のサイクルに続く少なくとも1サイクル)の1日目に抗体-薬物コンジュゲートを80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与することができる。
いくつかの実施形態では、処置の追加のサイクル(第1のサイクルに続く少なくとも1サイクル)の1日目に抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量で投与することができる。
いくつかの実施形態では、処置の追加のサイクル(第1のサイクルに続く少なくとも1サイクル)の1日目に抗体-薬物コンジュゲートを約80mg/m2の用量で投与することができる。
抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は約170mg/m2の用量で、且つ処置の追加のサイクルの1日目に約80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は約170mg/m2の用量で投与し得る。1サイクルは、2週間又は3週間であり得る。
抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約80mg/m2又は100mg/m2の用量で、且つ処置の追加のサイクルの1日目に約80mg/m2又は100mg/m2の用量で投与され得る。1サイクルは、2週間であり得る。
抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は約170mg/m2の用量で、且つ処置の追加のサイクルの1日目に約120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は約170mg/m2の用量で投与し得る。1サイクルは、3週間であり得る。
抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は約170mg/m2の用量で、且つ処置の追加のサイクルの1日目に約80mg/m2又は約100mg/m2の用量で投与され得る。
抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約120mg/m2、135mg/m2又は150mg/m2の用量で処置の追加のサイクルの1日目に約100mg/m2の用量で投与し得る。
抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約150mg/m2又は約170mg/m2の用量で、且つ処置の追加のサイクルの1日目に約80mg/m2又は約100mg/m2の用量で投与し得る。1サイクルは、2週間であり得る。
抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約100mg/m2又は約80mg/m2の用量で追加のサイクルの1日目に約100mg/m2の用量で投与し得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を約8mg/kg又は約10mg/kgの用量で投与することができる。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量で投与することができる。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量で投与することができる。
抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgからの用量で投与され得、処置のサイクルは、2週間であり得る。
抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgからの用量で投与され得、処置のサイクルは、3週間であり得る。
追加の(又は後続の)サイクルにおいて、抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kg又は約10mg/kgの用量で投与され得る。
いくつかの実施形態では、処置の追加のサイクル(第1のサイクルに続く少なくとも1サイクル)の1日目に抗VEGFR-2抗体を約8mg/kg又は約10mg/kgの用量で投与することができる。
いくつかの実施形態では、処置の追加のサイクル(第1のサイクルに続く少なくとも1サイクル)の1日目に抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量で投与することができる。
いくつかの実施形態では、処置の追加のサイクル(第1のサイクルに続く少なくとも1サイクル)の1日目に抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量で投与することができる。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目及び処置の追加のサイクル(第1のサイクルに続く少なくとも1サイクル)の1日目に抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量で投与することができる。1サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目及び処置の追加のサイクル(第1のサイクルに続く少なくとも1サイクル)の1日目に抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量で投与することができる。1サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は肺癌であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は肺癌であり得、抗体-薬物コンジュゲートは80mg/m2~170mg/m2の用量で投与し得る。
いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの肺癌であり得、抗体-薬物コンジュゲートは、約80mg/m2~約170mg/m2の用量で投与され得る。
抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kg又は約10mg/kgの用量で投与し得る。
いくつかの実施形態では、癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌であり得、抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与し得る。
肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2又は150mg/m2の用量で投与することができる。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを80mg/m2又は100mg/m2の用量で投与し得る。抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与し得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2又は100mg/m2の用量で投与され得、処置のサイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態において、処置の第1のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は8mg/kgの用量で投与され得、サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを約80mg/m2の用量で投与することができる。抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kgの用量で投与し得る。処置のサイクルは、2週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクル1日目に抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量で投与することができる。抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kgの用量で投与し得る。処置のサイクルは、2週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目において、抗体-薬物コンジュゲートは、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与され得、処置のサイクルを3週間持続し得る。抗VEGFR-2抗体は、約10mg/kgの用量で投与され得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目において、抗体-薬物コンジュゲートは、120mg/m2又は150mg/m2の用量で投与され得、処置のサイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態において、処置の第1のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2又は150mg/m2の用量で投与することができる。
いくつかの実施形態では、処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは80mg/m2又は100mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の少なくとも1つのさらなる(又はその後の)サイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを80mg/m2の用量で投与することができる。処置のサイクルは、2週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、処置の少なくとも1つのさらなる(又はその後の)サイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを100mg/m2の用量で投与することができる。処置のサイクルは、2週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を8mg/kgの用量で投与し得、サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを120mg/m2又は150mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを170mg/m2の用量で投与することができる。
いくつかの実施形態では、処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを80mg/m2の用量で投与し得、抗VEGFR-2抗体を8mg/kgの用量で投与し得、処置のサイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを100mg/m2の用量で投与し得、抗VEGFR-2抗体を8mg/kgの用量で投与し得、処置のサイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを120mg/m2の用量で投与し得、抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、処置のサイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを150mg/m2の用量で投与し得、抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、処置のサイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は患者の肺癌であり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され得、続いて抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを80mg/m2の用量で第1のサイクルの1日目に投与し得、サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として8mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として80mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は患者の肺癌であり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され得、続いて抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを100mg/m2の用量で第1のサイクルの1日目に投与し得、サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として8mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として100mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、数週間であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は患者の肺癌であり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され得、続いて抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを120mg/m2の用量で第1のサイクルの1日目に投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として120mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は患者の肺癌であり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され得、続いて抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを150mg/m2の用量で第1のサイクルの1日目に投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与しされ得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として150mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は、胃癌又は胃食道腺癌(GEJ)癌である。
いくつかの実施形態では、癌は胃癌又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり、抗体-薬物コンジュゲートが80mg/m2~170mg/m2の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、癌は、胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり得、抗体-薬物コンジュゲートは、約100mg/m2~約170mg/m2の用量で投与し得る。抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kg~約10mg/kgの用量で投与し得る。
いくつかの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与し得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与し得る。
処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは、約120mg/m2、135mg/m2、約150mg/m2又は約170mg/m2の用量で投与し得る。サイクルは、2週間又は3週間であり得る。サイクルは、3週間であり得る。
抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kg~約10mg/kgの用量で投与し得る。
処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを約120mg/m2の用量で投与することができる。抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kg又は約10mg/kgの用量で投与し得る。処置のサイクルは、2週間又は3週間継続し得る。
処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを約135mg/m2の用量で投与することができる。抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kg又は約10mg/kgの用量で投与し得る。処置のサイクルは、2週間又は3週間継続し得る。
処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを約150mg/m2の用量で投与することができる。抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kg約10mg/kgの用量で投与され得る。処置のサイクルは、2週間又は3週間継続し得る。
処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを約170mg/m2の用量で投与することができる。抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kg約10mg/kgの用量で投与し得る。処置のサイクルは、2週間又は3週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の負荷用量で投与され、サイクルは、2週間である。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは、150mg/m2又は170mg/m2の負荷用量で投与され、サイクルは、2週間である。
いくつかの実施形態では、処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2又は100mg/m2の後続用量で投与され、サイクルは、2週間である。
いくつかの実施形態では、追加のサイクル(第1のサイクルに後続する少なくとも1サイクル)の1日目に抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量で投与することができる。抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kg又は約10mg/kgの用量で投与し得る。処置のサイクルは、2週間又は3週間継続し得る。
処置のサイクルは、約2週間継続し得る。処置のサイクルは、約3週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR2抗体は、8mg/kgの用量で投与され得、サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR2抗体は、10mg/kgの用量で投与され得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを150mg/m2の負荷用量で投与し、抗VEGFR-2抗体を8mg/kgの用量で投与し得、少なくとも1つの処置の追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを80mg/m2の後続用量で投与し得、抗VEGFR-2抗体を8mg/kgの用量で投与し得、処置のサイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを170mg/m2の負荷用量で投与し、抗VEGFR-2抗体を8mg/kgの用量で投与し得、少なくとも1つの処置の追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを100mg/m2の後続用量で投与し得、抗VEGFR-2抗体を8mg/kgの用量で投与し得、処置のサイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を8mg/kgの用量で投与し得、続いて抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを150mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として8mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として80mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を8mg/kgの用量で投与し得、続いて抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを170mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として8mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として100mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、120mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR2抗体は、10mg/kgの用量で投与され得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを80mg/m2の用量で投与し得、抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、処置のサイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを100mg/m2の用量で投与し得、抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、処置のサイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを120mg/m2の用量で投与し得、抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、処置のサイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを135mg/m2の用量で投与し得、抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、処置のサイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを150mg/m2の用量で投与し得、抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、処置のサイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを170mg/m2の用量で投与し得、抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、処置のサイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、追加のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、続いて抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを80mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として80mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、続いて抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを100mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として100mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、続いて抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを120mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として120mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、続いて抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを135mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として135mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、続いて抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを150mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として150mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、続いて抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを170mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として170mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、癌の処置において相乗効果を達成するために、メイタンシノイド(例えば、DM4)、例えばツサミタマブラブタンシンなどの細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)をラムシルマブなどの抗VEGFR-2抗体と組み合わせて、本明細書に開示されるように使用することができる。
相乗効果は、腫瘍成長の減少において達成され得る。
相乗効果は、腫瘍サイズの縮小において達成され得る。
腫瘍は、癌、例えば癌腫、例えば胃癌、胃食道腺癌(GEJ)癌又は肺癌、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌に由来する腫瘍であり得る。
本明細書に開示される組合せは、例えば、腫瘍サイズ又は腫瘍成長の減少における相乗効果を達成して癌を処置するための本明細書に開示される異なる使用及び方法において使用され得る。
抗体-薬物コンジュゲートは、ツサミタマブラブタンシン(huMAb2-3-SPDB-DM4)であり得る。
抗VEGFR-2抗体は、ラムシルマブであり得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR2抗体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される抗体-薬物コンジュゲートと、ラムシルマブ及び薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ツサミタマブラブタンシンと、ラムシルマブと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、(i)本明細書に開示される抗体-薬物コンジュゲートの医薬組成物及び薬学的に許容される賦形剤と、(ii)抗VEGFR2抗体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物とを含むキットに関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、癌を処置するために使用するための、本明細書に開示される医薬組成物又はキットに関する。
定義
「抗体」は、2つの重鎖がジスルフィド結合によって互いに連結され、各重鎖がジスルフィド結合によって軽鎖に連結された天然又は従来の抗体であり得る。軽鎖には2つのタイプ、ラムダ(l)及びカッパ(k)がある。抗体分子の機能活性を決定する5つの主要な重鎖クラス(又はアイソタイプ):IgM、IgD、IgG、IgA及びIgEが存在する。各鎖は、異なる配列ドメインを含む。軽鎖は、可変ドメイン(VL)及び定常ドメイン(CL)の2つのドメイン又は領域を含む。重鎖は、4つのドメイン、可変ドメイン(VH)及び3つの定常ドメイン(CH1、CH2及びCH3、総称してCHと呼ばれる)を含む。軽(VL)鎖及び重(VH)鎖の両方の可変領域は、抗原に対する結合認識及び特異性を決定する。軽鎖(CL)及び重鎖(CH)の定常領域ドメインは、抗体鎖会合、分泌、経胎盤移動性、補体結合及びFc受容体(FcR)への結合などの重要な生物学的特性を付与する。Fvフラグメントは、免疫グロブリンのFabフラグメントのN末端部分であり、1つの軽鎖及び1つの重鎖の可変部分からなる。抗体の特異性は、抗体結合部位と抗原決定基との間の構造的相補性にある。抗体結合部位は、主に超可変又は相補性決定領域(CDR)に由来する残基で構成される。時折、非超可変領域又はフレームワーク領域(FR)由来の残基は、ドメイン構造全体、したがって結合部位に影響を及ぼす。したがって、相補性決定領域又はCDRは、天然の免疫グロブリン結合部位の天然のFv領域の結合親和性及び特異性を一緒に定義するアミノ酸配列を指す。免疫グロブリンの軽鎖及び重鎖はそれぞれ、それぞれCDR1-L、CDR2-L、CDR3-L及びCDR1-H、CDR2-H、CDR3-Hと呼ばれる3つのCDRを有する。したがって、従来の抗体抗原結合部位は、重鎖V領域及び軽鎖V領域のそれぞれからのCDRセットを含む6つのCDRを含む。
「抗体」は、2つの重鎖がジスルフィド結合によって互いに連結され、各重鎖がジスルフィド結合によって軽鎖に連結された天然又は従来の抗体であり得る。軽鎖には2つのタイプ、ラムダ(l)及びカッパ(k)がある。抗体分子の機能活性を決定する5つの主要な重鎖クラス(又はアイソタイプ):IgM、IgD、IgG、IgA及びIgEが存在する。各鎖は、異なる配列ドメインを含む。軽鎖は、可変ドメイン(VL)及び定常ドメイン(CL)の2つのドメイン又は領域を含む。重鎖は、4つのドメイン、可変ドメイン(VH)及び3つの定常ドメイン(CH1、CH2及びCH3、総称してCHと呼ばれる)を含む。軽(VL)鎖及び重(VH)鎖の両方の可変領域は、抗原に対する結合認識及び特異性を決定する。軽鎖(CL)及び重鎖(CH)の定常領域ドメインは、抗体鎖会合、分泌、経胎盤移動性、補体結合及びFc受容体(FcR)への結合などの重要な生物学的特性を付与する。Fvフラグメントは、免疫グロブリンのFabフラグメントのN末端部分であり、1つの軽鎖及び1つの重鎖の可変部分からなる。抗体の特異性は、抗体結合部位と抗原決定基との間の構造的相補性にある。抗体結合部位は、主に超可変又は相補性決定領域(CDR)に由来する残基で構成される。時折、非超可変領域又はフレームワーク領域(FR)由来の残基は、ドメイン構造全体、したがって結合部位に影響を及ぼす。したがって、相補性決定領域又はCDRは、天然の免疫グロブリン結合部位の天然のFv領域の結合親和性及び特異性を一緒に定義するアミノ酸配列を指す。免疫グロブリンの軽鎖及び重鎖はそれぞれ、それぞれCDR1-L、CDR2-L、CDR3-L及びCDR1-H、CDR2-H、CDR3-Hと呼ばれる3つのCDRを有する。したがって、従来の抗体抗原結合部位は、重鎖V領域及び軽鎖V領域のそれぞれからのCDRセットを含む6つのCDRを含む。
「フレームワーク領域」(FR)は、CDRの間に介在するアミノ酸配列、すなわち単一種の異なる免疫グロブリンの間で比較的保存されている免疫グロブリン軽鎖可変領域及び免疫グロブリン重鎖可変領域の部分を指す。免疫グロブリンの軽鎖及び重鎖はそれぞれ、FR1-L、FR2-L、FR3-L、FR4-L及びFR1-H、FR2-H、FR3-H、FR4-Hとそれぞれ呼ばれる4つのFRを有する。ヒトフレームワーク領域は、天然に存在するヒト抗体のフレームワーク領域と実質的に同一(約85%以上、特に90%、95%、97%、99%又は100%)のフレームワーク領域である。
本開示に関連して、免疫グロブリン軽鎖又は重鎖におけるCDR/FRの定義は、IMGTの定義に基づいて決定されるべきである(Lefranc et al.Dev.Comp.Immunol.,2003,27(1):55-77;www.imgt.org)。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、従来の抗体及びその断片並びに単一ドメイン抗体及びその断片、特に単一ドメイン抗体の可変重鎖並びにキメラ、ヒト化、二重特異性又は多重特異性抗体を表す。
本明細書で使用される場合、抗体又は免疫グロブリンは、より最近に記載された、その相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体である「単一ドメイン抗体」も含む。単一ドメイン抗体の例としては、重鎖抗体、軽鎖を天然に欠く抗体、従来の4鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作された単一ドメイン抗体が挙げられる。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、ヤギ、ウサギ、ウシを含むがこれらに限定されない任意の種に由来し得る。単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として公知の天然に存在する単一ドメイン抗体であり得る。特に、ラクダ科種、例えばラクダ、ヒトコブラクダ、ラマ、アルパカ及びグアナコは、軽鎖を天然に欠く重鎖抗体を産生する。ラクダ重鎖抗体もCH1ドメインを欠く。
軽鎖を欠くこれらの単一ドメイン抗体の可変重鎖は、「VHH」又は「ナノボディ(登録商標)」として当技術分野で公知である。従来のVHドメインと同様に、VHHは4つのFR及び3つのCDRを含む。VHHは、従来の抗体に勝る利点を有する。それらはIgG分子よりも約10倍小さく、結果として、適切に折り畳まれた機能性VHHを、高い収率を達成しながらインビトロ発現によって産生することができる。さらに、VHHは非常に安定であり、プロテアーゼの作用に耐性である。VHHの特性及び生成は、Harmsen及びDe Haard HJ(Appl.Microbiol.Biotechnol.2007 Nov;77(1):13-22)。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」又は「mAb」という用語は、特定の抗原に対する単一のアミノ酸配列の抗体分子を指し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。モノクローナル抗体は、B細胞又はハイブリドーマの単一クローンによって産生され得るが、組換え体、すなわちタンパク質工学によって産生され得る。
「ヒト化抗体」という用語は、完全に又は部分的に非ヒト起源であり、ヒトにおける免疫応答を回避又は最小化するために、特にVHドメイン及びVLドメインのフレームワーク領域において、特定のアミノ酸を置換するように改変されている抗体を指す。ヒト化抗体の定常ドメインは、ほとんどの場合、ヒトCH及びCLドメインである。
(従来の)抗体の「断片」は、インタクトな抗体の一部、特にインタクトな抗体の抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体断片の例としては、抗体断片から形成されたFv、Fab、F(ab’)2、Fab’、dsFv、(dsFv)2、scFv、sc(Fv)2、ダイアボディ、二重特異性及び多重特異性抗体が挙げられる。従来の抗体のフラグメントは、重鎖抗体又はVHHなどの単一ドメイン抗体でもあり得る。
「Fab」とは、重鎖のN末端側の約半分と軽鎖全体とがジスルフィド結合により結合した、分子量約5万、抗原結合活性を有する抗体断片を表す。それは、通常、IgGをパパインなどのプロテアーゼで処理することによって断片間で得られる。
「F(ab’)2」という用語は、約10万の分子量及びヒンジ領域のジスルフィド結合を介して結合した2つの同一のFabフラグメントよりわずかに大きい抗原結合活性を有する抗体フラグメントを指す。これは、通常、IgGをペプシンなどのプロテアーゼで処理することによって断片間で得られる。
「Fab’」という用語は、F(ab’)2のヒンジ領域のジスルフィド結合を切断して得られる、分子量約5万、抗原結合活性を有する抗体断片を指す。
一本鎖Fv(「scFv」)ポリペプチドは、共有結合した、ペプチドをコードするリンカーによって連結されたVH及びVLをコードする遺伝子を含む遺伝子融合から通常発現されるVH::VLヘテロ二量体である。本開示のヒトscFvフラグメントは、特に遺伝子組換え技術を使用することにより、適切な立体配座に保持されたCDRを含む。二価及び多価抗体断片は、一価scFvの会合によって自発的に形成することができるか、又は二価sc(Fv)2などのペプチドリンカーによって一価scFvをカップリングすることによって生成することができる。「dsFv」は、ジスルフィド結合によって安定化されたVH::VLヘテロ二量体である。「(dsFv)2」は、ペプチドリンカーによってカップリングされた2つのdsFvを示す。
「二重特異性抗体」又は「BsAb」という用語は、単一分子内で2つの抗体の抗原結合部位を組み合わせる抗体を表す。したがって、BsAbは2つの異なる抗原に同時に結合することができる。遺伝子操作は、例えば欧州特許出願公開第2050 764A1号明細書に記載されているように、所望の一連の結合特性及びエフェクター機能を有する抗体又は抗体誘導体を設計、修飾及び産生するために、ますます頻繁に使用されている。
「多重特異性抗体」という用語は、単一分子内に2つ以上の抗体の抗原結合部位を組み合わせる抗体を表す。
「ダイアボディ」という用語は、2つの抗原結合部位を有する小さい抗体フラグメントを指し、このフラグメントは、同じポリペプチド鎖(VH-VL)中の軽鎖可変ドメイン(VL)に連結された重鎖可変ドメイン(VH)を含む。同じ鎖の2つのドメイン間の対形成を可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、ドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対形成し、2つの抗原結合部位を作り出すことを強いられる。
「参照配列と少なくとも85%同一」のアミノ酸配列は、その全長において、参照アミノ酸配列の全長と85%以上、特に90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%の配列同一性を有する配列である。
アミノ酸配列間の「配列同一性」のパーセンテージは、比較ウィンドウにわたって最適にアラインメントされた2つの配列を比較することによって決定され得、比較ウィンドウ内のポリヌクレオチド又はポリペプチド配列の部分は、2つの配列の最適なアラインメントのために、参照配列(付加又は欠失を含まない)と比較して付加又は欠失(すなわち隙間)を含み得る。パーセンテージは、同一の核酸塩基又はアミノ酸残基が両方の配列に存在する位置の数を決定してマッチした位置の数を得、マッチした位置の数を比較ウィンドウ内の位置の総数で除算し、結果に100を掛けて配列同一性のパーセンテージを得ることによって計算される。比較のための配列の最適アラインメントは、例えばNeedleman and Wunsch J.Mol.Biol.48:443(1970)のアルゴリズムを使用して、グローバルペアワイズアラインメントによって行われる。配列同一性のパーセンテージは、例えば、プログラムNeedleを使用して、BLOSUM62マトリクス及び以下のパラメータgap-open=10、gap-extend=0.5で容易に決定することができる。
「保存的アミノ酸置換」は、あるアミノ酸残基が、類似の化学的性質(例えば、電荷、サイズ又は疎水性)を有する側鎖R基を有する別のアミノ酸残基で置換されたものである。一般に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能特性を実質的に変化させない。類似の化学的特性を有する側鎖を有するアミノ酸の群の例としては、1)脂肪族側鎖:グリシン、アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシン;2)脂肪族-ヒドロキシル側鎖:セリン及びトレオニン;3)アミド含有側鎖:アスパラギン及びグルタミン;4)芳香族側鎖:フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン;5)塩基性側鎖:リジン、アルギニン、ヒスチジン;6)酸性側鎖:アスパラギン酸及びグルタミン酸;及び7)硫黄含有側鎖:システイン及びメチオニンが挙げられる。保存的アミノ酸置換基は、アミノ酸サイズに基づいて定義することもできる。
「精製」及び「単離」とは、ポリペプチド(すなわち本開示の抗体)又はヌクレオチド配列に言及する場合、示された分子が同じタイプの他の生物学的高分子の実質的な非存在下で存在することを意味する。本明細書で使用される「精製」という用語は、特に、同じ種類の生物学的高分子の少なくとも75%、85%、95%又は98%(重量基準)が存在することを意味する。特定のポリペプチドをコードする「単離された」核酸分子は、対象ポリペプチドをコードしない他の核酸分子を実質的に含まない核酸分子を指す。しかしながら、分子は、組成物の基本的な特徴に悪影響を及ぼさないいくつかの追加の塩基又は部分を含み得る。
本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語は、げっ歯類、ネコ、イヌ及び霊長類などの哺乳動物を意味する。特に、本開示による対象はヒトである。
抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート
本開示は、癌の処置のために抗VEGFR-2抗体と組み合わせて使用される抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)に関する。
本開示は、癌の処置のために抗VEGFR-2抗体と組み合わせて使用される抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)に関する。
抗体-薬物コンジュゲートは、典型的には、抗CEACAM5抗体及び少なくとも1つの化学療法剤を含む。抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、少なくとも1つの化学療法剤にコンジュゲートされた抗CEACAM5抗体を含む。特に、抗体-薬物コンジュゲートでは、抗CEACAM5抗体は、切断性又は非切断性のリンカーを介して少なくとも1つの化学療法剤に共有結合される。
抗CEACAM5抗体
一実施形態によれば、抗体-薬物コンジュゲートはヒト化抗CEACAM5抗体を含む。
一実施形態によれば、抗体-薬物コンジュゲートはヒト化抗CEACAM5抗体を含む。
一実施形態によれば、抗体-薬物コンジュゲートは抗CEACAM5抗体を含み、抗CEACAM5抗体は、配列番号1からなるCDR-H1、配列番号2からなるCDR-H2、配列番号3からなるCDR-H3、配列番号4からなるCDR-L1、アミノ酸配列NTRからなるCDR-L2及び配列番号5からなるCDR-L3を含む。
さらなる実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは抗CEACAM5抗体を含み、抗CEACAM5抗体は、配列番号6からなる重鎖の可変ドメイン(VH)及び配列番号7からなる軽鎖の可変ドメイン(VL)を含む。
抗体-薬物コンジュゲートは、さらなる実施形態では、抗CEACAM5抗体を含み、抗CEACAM5抗体は、
- FR1-Hがアミノ酸位置1~25に及び、CDR1-Hがアミノ酸位置26~33に及び(配列番号1)、FR2-Hがアミノ酸位置34~50に及び、CDR2-Hがアミノ酸位置51~58に及び(配列番号2)、FR3-Hがアミノ酸位置59~96に及び、CDR3-Hがアミノ酸位置97~109に及び(配列番号3)、且つFR4-Hがアミノ酸位置110~120に及ぶ、配列
(配列番号6、CDRは太字で示されている)からなる重鎖の可変ドメイン、及び
- FR1-Lがアミノ酸位置1~26に及び、CDR1-Lがアミノ酸位置27~32(配列番号4)に及び、FR2-Lがアミノ酸位置33~49に及び、CDR2-Lがアミノ酸位置50~52に及び、FR3-Lがアミノ酸位置53~88に及び、CDR3-Lがアミノ酸位置89~97(配列番号5)に及び、FR4-Lがアミノ酸位置98~107に及ぶ配列
(配列番号7、CDRは太字で示されている)からなる軽鎖の可変ドメイン
を含む。
- FR1-Hがアミノ酸位置1~25に及び、CDR1-Hがアミノ酸位置26~33に及び(配列番号1)、FR2-Hがアミノ酸位置34~50に及び、CDR2-Hがアミノ酸位置51~58に及び(配列番号2)、FR3-Hがアミノ酸位置59~96に及び、CDR3-Hがアミノ酸位置97~109に及び(配列番号3)、且つFR4-Hがアミノ酸位置110~120に及ぶ、配列
- FR1-Lがアミノ酸位置1~26に及び、CDR1-Lがアミノ酸位置27~32(配列番号4)に及び、FR2-Lがアミノ酸位置33~49に及び、CDR2-Lがアミノ酸位置50~52に及び、FR3-Lがアミノ酸位置53~88に及び、CDR3-Lがアミノ酸位置89~97(配列番号5)に及び、FR4-Lがアミノ酸位置98~107に及ぶ配列
を含む。
さらなる実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗CEACAM5抗体を含み、抗CEACAM5抗体は、配列番号6と少なくとも90%の同一性を有する重鎖の可変ドメイン(VH)及び配列番号7と少なくとも90%の同一性を有する軽鎖の可変ドメイン(VL)を含み、CDR1-Hは、配列番号2からなり、CDR2-Hは、配列番号3からなり、CDR3-Hは、配列番号4からなり、CDR1-Lは、配列番号6からなり、CDR2-Lは、アミノ酸配列NTRからなり、及びCDR3-Lは、配列番号7からなる。
さらなる実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗CEACAM5抗体を含み、抗CEACAM5抗体は、配列番号6に対して少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%の同一性を有する重鎖の可変ドメイン(VH)と、配列番号7に対して少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%の同一性を有する軽鎖の可変ドメイン(VL)とを含み、CDR1-Hは、配列番号2からなり、CDR2-Hは、配列番号3からなり、CDR3-Hは、配列番号4からなり、CDR1-Lは、配列番号6からなり、CDR2-Lは、アミノ酸配列NTRからなり、CDR3-Lは、配列番号7からなる。
さらなる実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは抗CEACAM5抗体を含み、抗CEACAM5抗体は、配列番号8からなる重鎖(HC)及び配列番号9からなる軽鎖(LC)を含む。
さらなる実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗CEACAM5抗体を含み、抗CEACAM5抗体は、配列番号8に対して少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖(HC)及び配列番号9に対して少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖(LC)を含み、CDR1-Hは、配列番号2からなり、CDR2-Hは、配列番号3からなり、CDR3-Hは、配列番号4からなり、CDR1-Lは、配列番号6からなり、CDR2-Lは、アミノ酸配列NTRからなり、CDR3-Lは、配列番号7からなる。
さらなる実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗CEACAM5抗体を含み、抗CEACAM5抗体は、配列番号8に対して少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%の同一性を有する重鎖(HC)及び配列番号9に対して少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%の同一性を有する軽鎖(LC)を含み、CDR1-Hは、配列番号2からなり、CDR2-Hは、配列番号3からなり、CDR3-Hは、配列番号4からなり、CDR1-Lは、配列番号6からなり、CDR2-Lは、アミノ酸配列NTRからなり、及びCDR3-Lは、配列番号7からなる。
抗体-薬物コンジュゲートに含まれる抗CEACAM5抗体は、単一ドメイン抗体又はその断片でもあり得る。特に、単一ドメイン抗体フラグメントは、上記の抗体のCDR1-H、CDR2-H及びCDR3-Hを含む可変重鎖(VHH)からなり得る。抗体は、重鎖抗体、すなわちCH1ドメインを含んでも又は含まなくてもよい軽鎖を欠く抗体でもあり得る。
単一ドメイン抗体又はそのフラグメントは、ラクダ科の単一ドメイン抗体のフレームワーク領域及び任意選択的にラクダ科の単一ドメイン抗体の定常ドメインも含み得る。
抗体-薬物コンジュゲートに含まれる抗CEACAM5抗体は、Fv、Fab、F(ab’)2、Fab’、dsFv、(dsFv)2、scFv、sc(Fv)2及びダイアボディからなる群から選択される抗体断片、特にヒト化抗体断片でもあり得る。
抗体は、抗体断片から形成された二重特異性又は多重特異性抗体でもあり得、少なくとも1つの抗体断片は、本開示による抗体断片である。多重特異性抗体は、例えば欧州特許出願公開第2050764A1号明細書又は米国特許出願公開第2005/0003403A1号明細書に記載されているような多価タンパク質複合体である。
抗体-薬物コンジュゲートに含まれる抗CEACAM5抗体及びその断片は、当技術分野で周知の任意の技術によって産生することができる。特に、前記抗体は、以下に記載されるような技術によって産生される。
抗体-薬物コンジュゲートに含まれる抗CEACAM5抗体及びその断片は、膜又は脂質小胞(例えば、リポソーム)などのベクターから単離された(例えば、精製された)又はベクターに含有され得る。
抗体-薬物コンジュゲートに含まれる抗CEACAM5抗体及びその断片は、限定されないが、単独で又は組み合わせて、任意の化学的、生物学的、遺伝的又は酵素的技術などの当技術分野で公知の任意の技術によって産生され得る。
所望の配列のアミノ酸配列を知ることにより、当業者は、ポリペプチドを産生するための標準的な技術によって抗CEACAM5抗体及びその断片を容易に産生することができる。例えば、それらは、周知の固相法を使用して、特に市販のペプチド合成装置(例えば、Applied Biosystems,Foster City,Californiaによって製造されたものなど)を使用して、製造業者の指示に従って合成することができる。代わりに、抗CEACAM5抗体及びその断片は、当技術分野で周知のように組換えDNA技術によって合成することができる。例えば、これらの断片は、所望の(ポリ)ペプチドをコードするDNA配列を発現ベクターに組み込み、所望のポリペプチドを発現する適切な真核生物又は原核生物宿主にそのようなベクターを導入した後、DNA発現産物として得ることができ、そこから周知の技術を用いて後に単離することができる。
抗CEACAM5抗体及びその断片は、例えばプロテインA-セファロース、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析又はアフィニティークロマトグラフィーなどの従来の免疫グロブリン精製手順によって培地から適切に分離される。
従来の組換えDNA及び遺伝子トランスフェクション技術に基づいてヒト化抗体を作製するための方法は、当技術分野で周知である(Riechmann L.et al.1988;Neuberger MS.et al.1985を参照されたい)。抗体は、当技術分野で公知の種々の技術、例えば、国際公開第2009/032661号パンフレットに開示されている技術、CDRグラフティング(欧州特許第239,400号明細書;国際公開第91/09967号パンフレット;米国特許第5,225,539号明細書;第5,530,101号明細書;及び第5,585,089号明細書)、ベニアリング又はリサーフェシング(欧州特許第592,106号明細書;欧州特許第519,596号明細書;Padlan EA(1991);Studnicka GM et al.(1994);Roguska MA.et al.(1994))及び鎖シャッフリング(米国特許第5,565,332号明細書)を使用してヒト化し得る。このような抗体を調製するための一般的な組換えDNA技術も知られている(欧州特許出願公開第125023号明細書及び国際公開第96/02576号パンフレット参照)。
抗CEACAM5抗体のFabは、CEACAM5と特異的に反応する抗体をパパインなどのプロテアーゼで処理することにより得ることができる。また、抗CEACAM5抗体のFabは、抗CEACAM5抗体のFabの両方の鎖をコードするDNA配列を原核生物発現用又は真核生物発現用のベクターに挿入し、ベクターを(必要に応じて)原核生物又は真核生物細胞に導入して、抗CEACAM5抗体のFabを発現させることによって産生することができる。
抗CEACAM5抗体のF(ab’)2は、CEACAM5と特異的に反応する抗体をプロテアーゼ、ペプシンで処理して得ることができる。また、抗CEACAM5抗体のF(ab’)2は、下記Fab’にチオエーテル結合又はジスルフィド結合を介して結合させることにより製造することができる。
抗CEACAM5抗体のFab’は、CEACAM5と特異的に反応するF(ab’)2をジチオスレイトールなどの還元剤で処理して得ることができる。また、抗CEACAM5抗体のFab’は、抗体のFab’鎖をコードするDNA配列を原核生物発現用ベクター又は真核生物発現用ベクターに挿入し、そのベクターを(必要に応じて)原核生物細胞又は真核生物細胞に導入して発現させることにより作製することができる。
抗CEACAM5抗体のscFvは、前述のようにCDR又はVH及びVLドメインの配列を取得し、scFv断片をコードするDNAを構築し、DNAを原核生物又は真核生物発現ベクターに挿入し、次いで発現ベクターを(必要に応じて)原核生物又は真核生物細胞に導入してscFvを発現させることによって産生することができる。ヒト化scFvフラグメントを作製するために、CDRグラフティングと呼ばれる周知の技術を使用することができ、これは、本開示による相補性決定領域(CDR)を選択すること及びそれらを公知の三次元構造(例えば、国際公開第98/45322号パンフレット;国際公開第87/02671号パンフレット;米国特許第5,859,205号明細書;米国特許第5,585,089号明細書;米国特許第4,816,567号明細書;欧州特許第0173494号明細書)のヒトscFvフラグメントフレームワークにグラフティングすることを含む。
一実施形態では、抗CEACAM5抗体はツサミタマブ(CAS[2349294-95-5]である。
化学療法剤
本開示による使用のための抗体-薬物コンジュゲートは、典型的には、少なくとも1つの化学療法剤(本明細書では細胞傷害剤とも呼ばれる)を含む。本明細書で使用される化学療法剤は、癌細胞を含む細胞を死滅させる剤を指す。そのような剤は、好ましくは、癌細胞の分裂及び成長を停止させ、腫瘍のサイズを縮小させる。「化学療法剤」という表現は、本明細書では「細胞傷害剤」、「増殖阻害剤」又は「細胞増殖抑制薬」という表現と互換的に使用される。
本開示による使用のための抗体-薬物コンジュゲートは、典型的には、少なくとも1つの化学療法剤(本明細書では細胞傷害剤とも呼ばれる)を含む。本明細書で使用される化学療法剤は、癌細胞を含む細胞を死滅させる剤を指す。そのような剤は、好ましくは、癌細胞の分裂及び成長を停止させ、腫瘍のサイズを縮小させる。「化学療法剤」という表現は、本明細書では「細胞傷害剤」、「増殖阻害剤」又は「細胞増殖抑制薬」という表現と互換的に使用される。
本明細書で使用される「化学療法剤」という用語は、細胞の機能を阻害又は防止し、且つ/又は細胞の破壊を引き起こす物質を指す。「化学療法剤」という用語は、放射性同位体、酵素、抗生物質及び細菌、真菌、植物又は動物起源の低分子毒素又は酵素的に活性な毒素(その断片及び/又は変異体を含む)などの毒素並びに以下に開示される様々な抗腫瘍剤又は抗癌剤を含むことを意図している。いくつかの実施形態では、化学療法剤は代謝拮抗物質である。
さらなる実施形態では、化学療法剤は、放射性同位体、タンパク質毒素、低分子毒素及びそれらの組合せからなる群から選択され得る。
放射性同位体には、癌を処置するのに適した放射性同位体が含まれる。そのような放射性同位体は、一般に、主にベータ線を放出する。さらなる実施形態では、放射性同位体は、At211、Bi212、Er169、I131、I125、Y90、In111、P32、Re186、Re188、Sm153、Sr89、Luの放射性同位体及びそれらの組合せからなる群から選択される。一実施形態では、放射性同位体は、α放射性同位体、より具体的にはTh227であり、これはα放射を放出する。
さらなる実施形態では、低分子毒素は、代謝拮抗剤、DNAアルキル化剤、DNA架橋剤、DNAインターカレート剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤及びそれらの組合せから選択される。
さらなる実施形態では、抗微小管剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グルセオフルビン及びそれらの組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、細胞傷害剤はメイタンシノイドであり得る。
一実施形態によれば、メイタンシノイドは、メイタンシノール、メイタンシノール類似体及びそれらの組合せから選択される。
適切なメイタンシノール類似体の例としては、修飾された芳香環を有するもの及び他の位置に修飾を有するものが挙げられる。そのような適切なメイタンシノイドは、米国特許第4,424,219号明細書;同第4,256,746号明細書;同第4,294,757号明細書;同第4,307,016号明細書;同第4,313,946号明細書;同第4,315,929号明細書;同第4,331,598号明細書;同第4,361,650号明細書;同第4,362,663号明細書;同第4,364,866号明細書;同第4,450,254号明細書;同第4,322,348号明細書;同第4,371,533号明細書;同第6,333,410号明細書;同第5,475,092号明細書;同第5,585,499号明細書;及び同第5,846,545号明細書に開示されている。
修飾芳香環を有するメイタンシノールの適切な類似体の具体例としては、以下が挙げられる:
(1)C-19-デクロロ(米国特許第4,256,746号明細書)(アンサミトシンP2のLAH還元により調製);
(2)C-20-ヒドロキシ(又はC-20-デメチル)+/-C-19-デクロロ(米国特許第4,361,650号明細書及び同第4,307,016号明細書)(ストレプトマイセス属(Streptomyces)若しくはアクチノマイセス属(Actinomyces)を用いた脱メチル化又はLAHを用いた脱塩素により調製);及び
(3)C-20-デメトキシ、C-20-アシルオキシ(-OCOR)、+/-デクロロ(米国特許第4,294,757号明細書)(塩化アシルを使用したアシル化によって調製)。
(1)C-19-デクロロ(米国特許第4,256,746号明細書)(アンサミトシンP2のLAH還元により調製);
(2)C-20-ヒドロキシ(又はC-20-デメチル)+/-C-19-デクロロ(米国特許第4,361,650号明細書及び同第4,307,016号明細書)(ストレプトマイセス属(Streptomyces)若しくはアクチノマイセス属(Actinomyces)を用いた脱メチル化又はLAHを用いた脱塩素により調製);及び
(3)C-20-デメトキシ、C-20-アシルオキシ(-OCOR)、+/-デクロロ(米国特許第4,294,757号明細書)(塩化アシルを使用したアシル化によって調製)。
他の位置の修飾を有するメイタンシノールの適切な類似体の具体例としては、以下が挙げられる。
(1)C-9-SH(米国特許第4,424,219号明細書)(メイタンシノールとH2S又はP2S5との反応によって調製);
(2)C-14-アルコキシメチル(デメトキシ/CH2OR)(米国特許第4,331,598号明細書);
(3)C-14-ヒドロキシメチル又はアシルオキシメチル(CH2OH又はCH2OAc)(米国特許第4,450,254号明細書)(Nocardiaから調製);
(4)C-15-ヒドロキシ/アシルオキシ(米国特許第4,364,866号明細書)(ストレプトマイセス属によるメイタンシノールの変換によって調製);
(5)C-15-メトキシ(米国特許第4,313,946号明細書及び同第4,315,929号明細書)(Trewia nudifloraから単離);
(6)C-18-N-デメチル(米国特許第4,362,663号明細書及び同第4,322,348号明細書)(ストレプトマイセス属によるメイタンシノールの脱メチル化により調製);及び
(7)4,5-デオキシ(米国特許第4,371,533号明細書)(三塩化チタン/メイタンシノールのLAH還元によって調製)。
(1)C-9-SH(米国特許第4,424,219号明細書)(メイタンシノールとH2S又はP2S5との反応によって調製);
(2)C-14-アルコキシメチル(デメトキシ/CH2OR)(米国特許第4,331,598号明細書);
(3)C-14-ヒドロキシメチル又はアシルオキシメチル(CH2OH又はCH2OAc)(米国特許第4,450,254号明細書)(Nocardiaから調製);
(4)C-15-ヒドロキシ/アシルオキシ(米国特許第4,364,866号明細書)(ストレプトマイセス属によるメイタンシノールの変換によって調製);
(5)C-15-メトキシ(米国特許第4,313,946号明細書及び同第4,315,929号明細書)(Trewia nudifloraから単離);
(6)C-18-N-デメチル(米国特許第4,362,663号明細書及び同第4,322,348号明細書)(ストレプトマイセス属によるメイタンシノールの脱メチル化により調製);及び
(7)4,5-デオキシ(米国特許第4,371,533号明細書)(三塩化チタン/メイタンシノールのLAH還元によって調製)。
さらなる実施形態では、本開示の細胞傷害性コンジュゲートは、細胞傷害剤として、正式にはN2’-デアセチル-N2’-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシンと呼ばれるチオール含有メイタンシノイド(DM1)を利用する。DM1は、以下の構造式(I):
によって表される。
さらなる実施形態では、本開示の細胞傷害性コンジュゲートは、細胞傷害剤として、正式にはN2’-デアセチル-N-2’(4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシンと呼ばれるチオール含有メイタンシノイドDM4を利用する。DM4は、以下の構造式(II):
によって表される。
本開示のさらなる実施形態では、硫黄原子を有する炭素原子上にモノ又はジアルキル置換を有するチオール及びジスルフィド含有メイタンシノイドを含む他のメイタンシンを使用することができる。これらには、C-3、C-14ヒドロキシメチル、C-15ヒドロキシ又はC-20デスメチルにおいて、ヒンダードスルフヒドリル基を有するアシル基を有するアシル化アミノ酸側鎖を有するメイタンシノイドが含まれ、チオール官能基を有するアシル基の炭素原子は、1つ又は2つの置換基を有し、前記置換基は、CH3、C2H5、1~10個の試薬を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル及び溶液中に存在し得る任意の凝集体である。
これらの細胞毒性剤及びコンジュゲーションの方法の例は、参照により組み込まれる国際公開第2008/010101号パンフレットにさらに示されている。
本開示による免疫コンジュゲートは、国際公開第2004/091668号パンフレットに記載されているように調製することができ、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
したがって、さらなる実施形態では、メイタンシノイドは、N2’-デアセチル-N2’-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシン(DM1)又はN2’-デアセチル-N-2’(4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM4)及びそれらの組合せからなる群から選択される。
さらなる実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートにおいて、抗CEACAM5抗体は、切断性又は非切断性のリンカーを介して少なくとも1つの細胞傷害剤に共有結合する。
さらなる実施形態では、リンカーは、N-スクシンイミジルピリジルジチオブチレート(SPDB)、4-(ピリジン-2-イルジスルファニル)-2-スルホ-酪酸(スルホ-SPDB)及びスクシンイミジル(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)からなる群から選択される。
さらなる実施形態では、リンカーは、抗CEACAM5抗体のFc領域のリジン又はシステイン残基に結合する。さらなる実施形態では、リンカーは、メイタンシンとジスルフィド結合又はチオエーテル結合を形成する。
特に、抗CEACAM5抗体-薬物コンジュゲートは、以下からなる群から選択し得る。
i)式(III)の抗CEACAM5-SPDB-DM4-抗体-薬物コンジュゲート
ii)式(IV)の抗CEACAM5-スルホ-SPDB-DM4-抗体-薬物コンジュゲート
、及び
iii)式(V)の抗CEACAM5-SMCC-DM1抗体-薬物コンジュゲート
i)式(III)の抗CEACAM5-SPDB-DM4-抗体-薬物コンジュゲート
iii)式(V)の抗CEACAM5-SMCC-DM1抗体-薬物コンジュゲート
上記の式(III)、(IV)及び(V)において、「n」は、抗体1分子当たりに結合体化された化学療法剤の分子の数に対応する。これは、以下に定義される「薬物対抗体比」(又は「DAR」)に対応し、1~10の範囲であり得る。
さらなる実施形態では、本開示の抗体-薬物コンジュゲートは、配列番号8の重鎖(VH)及び配列番号9の軽鎖(VL)を含む抗CEACAM5抗体(ツサミタマブ)を含み、ツサミタマブは、N-スクシンイミジルピリジルジチオブチレート(SPDB)を介してN2’-デアセチル-N-2’(4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM4)に共有結合される。これにより、抗体-薬物コンジュゲートツサミタマブラブタンシン(huMAb2-3-SPDB-DM4)が得られる。
一実施形態では、本開示の抗体-薬物コンジュゲートは、ツサミタマブラブタンシン(CAS[2254086-60-5])である。
本明細書で使用される「リンカー」は、抗体を化学療法剤部分(例えば、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤又は成長阻害剤)に共有結合する共有結合又は原子の鎖を含む化学部分を意味する。適切なリンカーは当技術分野で周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定基、光不安定基、ペプチダーゼ不安定基及びエステラーゼ不安定基を含む。
コンジュゲートは、インビトロ法によって調製され得る。薬物又はプロドラッグを抗体、例えば化学療法剤に連結するために、連結基が使用される。適切な連結基は当技術分野で周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定基、光不安定基、ペプチダーゼ不安定基及びエステラーゼ不安定基を含む。抗体と細胞傷害剤などの本開示の化学療法剤とのコンジュゲーションは、限定するものではないが、N-スクシンイミジルピリジルジチオブチレート(SPDB)、ブタン酸4-[(5-ニトロ-2-ピリジニル)ジチオ]-2、5-ジオキソ-1-ピロリジニルエステル(ニトロ-SPDB)、4-(ピリジン-2-イルジスルファニル)-2-スルホ-酪酸(スルホ-SPDB)、N-スクシンイミジル(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、スクシンイミジル(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)、イミノチオラン(IT)、イミドエステルの二官能性誘導体(ジメチルアジピミデートHCLなど)、活性エステル(ジセレートスブチニミジルなど)、アルデヒド(グルタルアルデヒドなど)、ビス-アジド化合物(ビス(p-アジドベンゾイル)-ヘキサンジアミンなど)、ビス-ジアゾニウム誘導体(ビス-(p-ジアゾニウムベンゾイル)-エチレンジアミンなど)、ジイソシアネート(例えば、トルエン2,6-ジイソシアネート)及びビス活性フッ素化合物(例えば、1,5-ジフルオロ-2,4-ジニトロベンゼン)を含む種々の二官能性タンパク質カップリング剤を使用して作製し得る。例えば、リシン免疫毒素は、Vitetta et al(1987)に記載されているように調製することができる。炭素標識1-イソチオシアナトベンジルメチルジエチレントリアミン五酢酸(MX-DTPA)は、抗体への放射性ヌクレオチドのコンジュゲーションのための例示的なキレート剤である(国際公開第94/11026号パンフレット)。
リンカーは、細胞における化学療法剤の放出を促進する「切断性リンカー」であり得る。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、エステラーゼ不安定性リンカー、感光性リンカー又はジスルフィド含有リンカー(例えば、米国特許第5,208,020号明細書を参照されたい)を使用することができる。リンカーは、場合により、より良好な耐性をもたらし得る「非切断性リンカー」(例えばSMCCリンカー)でもあり得る。
一般に、コンジュゲートは、以下の工程:
(i)任意に緩衝化された細胞結合剤(例えば、本開示による抗体)の水溶液をリンカー及び化学療法剤、例えば細胞傷害性化合物(又は薬剤)の溶液と接触させる工程;
(ii)次いで、任意選択的に、(i)で形成されたコンジュゲートを未反応の細胞結合剤(例えば、本開示の抗体)及び未反応の化学療法剤、例えば未反応の細胞毒性化合物(又は薬剤)から分離する工程
を含む方法によって得ることができる。
(i)任意に緩衝化された細胞結合剤(例えば、本開示による抗体)の水溶液をリンカー及び化学療法剤、例えば細胞傷害性化合物(又は薬剤)の溶液と接触させる工程;
(ii)次いで、任意選択的に、(i)で形成されたコンジュゲートを未反応の細胞結合剤(例えば、本開示の抗体)及び未反応の化学療法剤、例えば未反応の細胞毒性化合物(又は薬剤)から分離する工程
を含む方法によって得ることができる。
細胞結合剤の水溶液は、例えば、リン酸カリウム、酢酸塩、クエン酸塩又はN-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸(Hepes緩衝液)などの緩衝液で緩衝することができる。緩衝液は、細胞結合剤(例えば、本開示の抗体)の性質に依存する。細胞傷害性化合物(又は薬剤)などの化学療法剤は、有機極性溶媒、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)又はジメチルアセトアミド(DMA)に溶解している。
反応温度は、通常、20℃~40℃の間に含まれる。反応時間は、1時間~24時間で変化し得る。細胞結合剤と化学療法剤、例えば細胞傷害剤との間の反応は、屈折率測定及び/又はUV検出器を用いたサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって監視することができる。コンジュゲート収率が低すぎると、反応時間を長くすることができる。
工程(ii)の分離を実施するために、いくつかの異なるクロマトグラフィー法を当業者が使用することができる。コンジュゲートは、例えば凝集体から、例えばSEC、吸着クロマトグラフィー(イオン交換クロマトグラフィー、IECなど)、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーなどの混合支持体クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製することができる。透析又はダイアフィルトレーションによる精製も使用することができる。
本明細書で使用される場合、「凝集体」という用語は、2つ以上の細胞結合剤間に形成され得る会合を意味し、前記剤は、コンジュゲーションによって修飾されているか又は修飾されていない。凝集体は、溶液中の高濃度の細胞結合剤(例えば、本開示の抗体)、溶液のpH、高い剪断力、結合した二量体の数及びそれらの疎水性、温度(Wang&Gosh,2008,J.Membrane Sci.,318:311-316及びそこに引用されている参考文献参照)などの多数のパラメータの影響下で形成することができる。これらのパラメータのいくつかの相対的影響は明確に確立されていないことに留意されたい。タンパク質及び抗体の場合、当技術分野の当業者は、Cromwell et al.(2006,AAPS Journal,8(3):E572-E579)を参照する。凝集体中の含有量は、SECなどの当業者に周知の技術を用いて決定することができる(Walter et al.,1993,Anal.Biochem.,212(2):469-480)。
工程(i)又は(ii)の後、コンジュゲート含有溶液をクロマトグラフィー、限外濾過及び/又はダイアフィルトレーションのさらなる工程(iii)に供することができる。
コンジュゲートは、水溶液中でこれらの工程の最後に回収される。
さらなる実施形態では、本開示による抗体-薬物コンジュゲートは、1~10、又は2~5、又は3~4の範囲の「薬物対抗体比」(又は「DAR」)を特徴とする。これは、一般に、メイタンシノイド分子を含むコンジュゲートの場合である。
このDAR数は、抱合に使用される実験条件(化学療法剤(例えば、成長阻害剤)/抗体の比のように、反応時間、溶媒及び存在する場合には共溶媒の性質)と共に使用される抗体及び薬物(すなわち化学療法剤、例えば細胞傷害剤又は成長阻害剤)の性質によって変化し得る。したがって、抗体と化学療法剤、例えば細胞傷害剤又は成長阻害剤との間の接触は、異なる薬物対抗体比、任意選択的に裸の抗体;任意選択的に凝集体比が互いに異なるいくつかのコンジュゲートを含む混合物をもたらす。したがって、決定されるDARは、平均値である。
DARを決定するために使用することができる方法は、λD及び280nmにおける実質的に精製されたコンジュゲートの溶液の吸光度の比を分光光度計で測定することからなる。280nmは、抗体濃度などのタンパク質濃度の測定に一般的に用いられる波長である。波長λDは、抗体から薬物を識別することができるように選択される、すなわち当業者に容易に知られているように、λDは、薬物(すなわち化学療法剤)が高い吸光度を有し、λDは、薬物及び抗体の吸光度ピークの実質的な重複を回避するために280nmから十分に離れている波長である。λDは、メイタンシノイド分子の場合、252nmであるとして選択され得る。DAR計算の方法は、Antony S.Dimitrov(ed)、LLC,2009,Therapeutic Antibodies and Protocols,vol 525,445,Springer Scienceから得ることができる。
λD(AλD)及び280nm(A280)でのコンジュゲートの吸光度をサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)分析の単量体ピーク(「DAR(SEC)」パラメータの計算を可能にする)又は古典的な分光光度計装置(「DAR(UV)」パラメータの計算を可能にする)のいずれかで測定する。吸光度は、以下のように表すことができる。
AλD=(cD×εDλD)+(cA×εAλD)
A280=(cD×εD280)+(cA×εA280)
式中、
・cD及びcAはそれぞれ、薬物(すなわち化学療法剤)及び抗体の溶液中の濃度であり、
・εDλD及びεD280はそれぞれ、λD及び280nmにおける薬物のモル吸光係数であり、
・εAλD及びεA280はそれぞれ、λD及び280nmにおける抗体のモル吸光係数である。
AλD=(cD×εDλD)+(cA×εAλD)
A280=(cD×εD280)+(cA×εA280)
式中、
・cD及びcAはそれぞれ、薬物(すなわち化学療法剤)及び抗体の溶液中の濃度であり、
・εDλD及びεD280はそれぞれ、λD及び280nmにおける薬物のモル吸光係数であり、
・εAλD及びεA280はそれぞれ、λD及び280nmにおける抗体のモル吸光係数である。
2つの未知数を有するこれら2つの方程式の解像は、以下の方程式をもたらす。
cD=[(εA280×AλD)-(εAλD×A280)]/[(εDλD×εA280)-(εAλD×εD280)]
cA=[A280-(cD×εD280)]/εA280
cD=[(εA280×AλD)-(εAλD×A280)]/[(εDλD×εA280)-(εAλD×εD280)]
cA=[A280-(cD×εD280)]/εA280
次いで、抗体の薬物濃度に対する薬物濃度の比から平均DARを計算する。
DAR=cD/cA。
DAR=cD/cA。
抗VEGFR-2抗体
抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、癌の処置のために抗VEGFR-2抗体と組み合わせて使用されることになる。
抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、癌の処置のために抗VEGFR-2抗体と組み合わせて使用されることになる。
一実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、VEGFR-2に対するアンタゴニスト活性を有するモノクローナル抗体又はその断片である。一実施形態では、抗VEGFR-2抗体はIgGである。
抗VEGFR-2抗体は、好ましくは患者に適合される。例えば、DC-101などの抗マウスVEGFR-2抗体をマウスに使用し、抗ヒトVEGFR-2抗体をヒトに使用することが好ましい。
一実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、ラムシルマブ(CAS番号947687-13-0)である。これは、ヒトVEGFR-2に対する完全ヒトモノクローナルIgG1抗体である。
一実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、ラムシルマブの軽鎖及び重鎖CDRを含む。
一実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、-ラムシルマブの重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。
さらなる実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、配列番号10と少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%の同一性を有する重鎖(HC)と、配列番号11と少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも98%の同一性を有する軽鎖(LC)とを含む。
含まれる抗VEGFR-2抗体は、単一ドメイン抗体又はその断片でもあり得る。特に、単一ドメイン抗体フラグメントは、上記の抗体のCDR1-H、CDR2-H及びCDR3-Hを含む可変重鎖(VHH)からなり得る。抗体は、重鎖抗体、すなわちCH1ドメインを含んでも又は含まなくてもよい軽鎖を欠く抗体でもあり得る。
単一ドメイン抗体又はそのフラグメントは、ラクダ科の単一ドメイン抗体のフレームワーク領域及び任意選択的にラクダ科の単一ドメイン抗体の定常ドメインも含み得る。
抗VEGFR-2抗体は、Fv、Fab、F(ab’)2、Fab’、dsFv、(dsFv)2、scFv、sc(Fv)2及びダイアボディからなる群から選択される抗体フラグメント、特にヒト化抗体フラグメントでもあり得る。
抗体は、抗体断片から形成された二重特異性又は多重特異性抗体でもあり得、少なくとも1つの抗体断片は、本開示による抗体断片である。抗VEGFR-2抗体及びその断片は、当技術分野で周知の任意の技術によって産生することができる。特に、前記抗体は、既に記載されたような技術によって産生される。
抗VEGFR-2抗体及びその断片は、膜又は脂質小胞(例えば、リポソーム)などのベクターから単離された(例えば、精製された)又はベクターに含まれて使用することができる。
抗VEGFR-2抗体及びその断片は、当技術分野で公知の任意の技術、例えば、限定されないが、任意の化学的、生物学的、遺伝的又は酵素的技術により、単独で又は組み合わせて産生され得る。
組合せ処置
本開示によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するためのものである。本開示は、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートと組み合わせて癌を処置するために使用するための抗VEGFR-2抗体にも関する。
本開示によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するためのものである。本開示は、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートと組み合わせて癌を処置するために使用するための抗VEGFR-2抗体にも関する。
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、抗VEGFR-2抗体が、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの前、後又は同時に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、「と組み合わせて」という用語は、抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの連続投与又は同時投与を含む。癌(GC、GEJ癌、NSQ NSCLC)を処置する方法は、相加的又は相乗的活性のために抗CEACAM5抗体(例えば、ツサミタマブラブタンシン)を含む抗体-薬物コンジュゲートを抗VEGFR-2抗体と組み合わせて投与することを含む。
例えば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの「前に」投与される場合、抗VEGFR-2抗体は、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与の約72時間、約60時間、約48時間、約36時間、約24時間、約12時間、約10時間、約8時間、約6時間、約4時間、約2時間、約1時間、約30分、約15分又は約10分前に投与され得る。抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを「投与後」に投与する場合、抗VEGFR-2抗体は、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与の約10分後、約15分後、約30分後、約1時間後、約2時間後、約4時間後、約6時間後、約8時間後、約10時間後、約12時間後、約24時間後、約36時間後、約48時間後、約60時間後又は約72時間後に投与され得る。ADCを含む「同時」投与は、抗VEGFR-2抗体が、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与の5分未満(前、後又は同時に)以内に別個の剤形で患者に投与されるか、又は抗VEGFR-2抗体と抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの両方を含む単一の組合せ投与製剤又は別々の製剤として患者に投与され、一方が抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを含み、他方が抗VEGFR-2抗体を含むことを意味する。
いくつかの実施形態では、癌を処置する方法は、それを必要とする患者に、抗CEACAM5抗体を含む有効量の抗体-薬物コンジュゲートを、抗VEGFR-2抗体を投与する前に投与することである。
いくつかの実施形態では、癌を処置する方法が、それを必要とする患者に、抗CEACAM5抗体を含む抗CEACAM5抗体を含む有効量の抗体-薬物コンジュゲートを、抗VEGFR-2抗体を投与した後に投与することである。
本開示は、それを必要とする患者の癌の処置方法であって、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを投与することと、抗VEGFR-2抗体を、それを必要とする患者に投与することとを含む方法にも関する。
本開示は、癌を処置するために使用するための抗VEGFR-2抗体と抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートとを含む組合せにも関する。
本明細書に開示される処置方法又は使用は、腫瘍サイズの減少において相乗効果を達成し得る。
本明細書中に開示されるような処置方法又は使用は、腫瘍成長の阻害において相乗効果を達成し得る。
本開示は、抗VEGFR-2抗体と抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートとを含む、癌を処置するための医薬品を製造するための組合せにも関する。
一実施形態では、前記組合せは、抗VEGFR-2抗体と抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートとの同時、別個又は逐次投与を可能にする。
一実施形態では、前記組合せは、抗VEGFR-2抗体と、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートとの同時投与を可能にする。
一実施形態では、前記組合せは、抗VEGFR-2抗体と、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートとの別個の投与を可能にする。
一実施形態では、前記組合せは、抗VEGFR-2抗体及び抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの連続投与を可能にする。
さらなる実施形態では、本開示による組合せは医薬組合せである。
本開示は、抗VEGFR-2抗体を同時に、別々に又は逐次的に受ける、それを必要とする患者において癌を処置するために使用するための抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートにも関する。
一実施形態において、癌は、癌腫、肉腫又は芽細胞腫である。さらなる実施形態では、癌は癌腫である。
一実施形態によれば、癌はCEACAM5を発現する癌である。
一実施形態によれば、癌は、肝細胞癌、結腸直腸癌、胃癌、胃食道接合部(GEJ)腺癌、肺癌(例えば、非扁平上皮非小細胞肺癌)、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳癌、肝臓癌(例えば、胆管癌)、前立腺癌又は皮膚癌から選択される。
一実施形態によれば、癌は、胃癌又は胃食道接合部腺癌(GEJ)である。
一実施形態によれば、癌は胃癌である。
一実施形態によれば、癌は肺癌である。肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)であり得る。
一実施形態によれば、患者は、悪性腫瘍、特に悪性固形腫瘍、より具体的には局所進行性又は転移性固形悪性腫瘍を有する患者である。転移性固形悪性腫瘍は、転移性癌、例えば転移性癌腫であり得る。癌又は癌腫は、上記の通りであり得る。
いくつかの実施形態では、癌はCEACAM5陽性癌である。CEACAM5陽性癌は、CEACAM5の免疫組織化学的[IHC]強度が癌細胞の50%以上で2+以上であるか、又は細胞腫瘍(又は癌細胞)の1%以上且つ50%未満で2+以上の強度である癌として定義される。
特定の実施形態では、患者は、腫瘍細胞上のCEACAM5発現が陰性又は低い癌を有する。免疫組織化学(IHC)によって測定した場合、1%未満の細胞で2+以上の強度であると定義される腫瘍細胞上のCEACAM5発現が陰性又は低い。
特定の実施形態では、患者は、腫瘍細胞上に中程度のCEACAM5発現を有する癌を有する。腫瘍細胞上の中程度のCEACAM5発現は、免疫組織化学によって測定される場合、癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上の強度であると定義され得る。
特定の実施形態では、患者は、腫瘍細胞上のCEACAM5発現が高い癌を有する。腫瘍細胞上の高いCEACAM5発現は、免疫組織化学によって測定される場合、癌細胞の50%以上で2+以上の強度であると定義され得る。
いくつかの実施形態では、患者は、腫瘍細胞の少なくとも約50%において少なくとも約2+のCEACAM5免疫組織化学(IHC)強度として定義されるCEACAM5発現を有する癌を有する。
いくつかの実施形態によれば、抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、それを必要とする患者に同時に、別々に又は順次投与される。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、それを必要とする患者に同時に投与される。例えば、抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、サイクルの1日目にほぼ同時に投与される。抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの同時投与は、同じ経路によるものであり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、それを必要とする患者に別々に投与される。例えば、抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、サイクルの1日目に別々の経路によって又は前記患者の身体の別々の位置で投与される。抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの別個の投与は、同時に又は近い時間、例えば5分以下であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、それを必要とする患者に順次投与される。例えば、抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、サイクルの1日目に異なる時間に投与され、例えば抗CEACAM5抗体は、抗VEGFR-2抗体の1~3時間後に投与される。抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの逐次投与は、別々の経路又は同じ経路によるものであり得る。抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの逐次投与は、抗VEGFR-2抗体の後に抗CEACAM5抗体を投与することを含み得る。抗CEACAM5抗体は、抗VEGFR-2抗体の約0.5時間後、1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後又は約6時間後に投与され得る。抗CEACAM5抗体は、抗VEGFR-2抗体の約1時間後に投与され得る。
さらなる実施形態では、抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、(i)抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR-2抗体を含む単一の医薬組成物で、又は(ii)2つの別個の医薬組成物の形態で製剤化され、一方の医薬組成物は抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを含み、他方の医薬組成物は抗VEGFR-2抗体を含む。
さらなる実施形態では、抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、(i)抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR-2抗体並びに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む単一の医薬組成物で、又は(ii)2つの別個の医薬組成物の形態で製剤化され、1つの医薬組成物は、抗CEACAM5抗体及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む抗体-薬物コンジュゲートを含み、他の医薬組成物は、抗VEGFR-2抗体及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR-2抗体を2つの別々の医薬組成物で製剤化する場合、2つの別々の医薬組成物は、それを必要とする患者に同時に、別々に又は逐次的に投与され得る。いくつかの実施形態では、2つの別個の医薬組成物は、それを必要とする患者に連続的に投与され得る。
逐次投与では、抗VEGFR-2抗体の投与と抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートとの間の期間は、約数分~約数時間、数日又は数週間続き得る。いくつかの実施形態では、期間は、約5分~約3時間、例えば10分~約2.5時間、約30分~約2時間又は約1時間~約1.5時間の範囲であり得る。間の期間は、約5分、約10分、約30分、約1時間、1.5時間、約2時間、約2.5時間又は約3時間継続し得る。
いくつかの態様において、抗VEGFR-2は1時間にわたって投与される。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、1.5時間にわたって投与される。
いくつかの実施形態では、サイクルの同じ日の連続投与において、抗VEGFR-2抗体の投与と抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートとの間の期間は、約5分~約3時間、例えば10分~約2.5時間、約30分~約2時間又は約1時間~約1.5時間の範囲であり得る。サイクルの同じ日の連続投与では、間の期間は、約5分、約10分、約30分、約1時間、1.5時間、約2時間、約2.5時間又は約3時間継続し得る。
一実施形態では、サイクルの同じ日の連続投与において、抗VEGFR-2抗体の投与と抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートとの間の期間は、少なくとも1時間であり得る。
逐次投与では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、抗VEGFR-2抗体の後又は前に投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の前に投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR-2抗体の投与の順序は、すべての処置のサイクルで同じであり得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR-2抗体の投与順序は、処置のサイクルに沿って変化し得る。いくつかの実施形態では、処置の1つ又は複数のサイクルは、第1の投与順序を含み得、前記処置の1つ又は複数のサイクルは、第2の投与順序を含み得、第1及び第2の順序は異なる。
いくつかの実施形態では、例えば癌を処置するための使用において、処置の第1のサイクルでは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは抗VEGFR-2抗体の後に投与され得、その後の処置の追加のサイクルでは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは抗VEGFR-2抗体の後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、例えば癌を処置するための使用において、処置の第1のサイクルでは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは抗VEGFR-2抗体の後に投与され得、その後の処置の追加のサイクルでは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは抗VEGFR-2抗体の前に投与され得る。
いくつかの実施形態では、例えば癌を処置するための使用において、処置の第1のサイクルでは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは抗VEGFR-2抗体の前に投与され得、その後の処置の追加のサイクルでは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは抗VEGFR-2抗体の前に投与され得る。
いくつかの実施形態では、例えば癌を処置するための使用において、処置の第1のサイクルでは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは抗VEGFR-2抗体の前に投与され得、その後の処置の追加のサイクルでは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは抗VEGFR-2抗体の後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、例えば、胃癌、GEJ癌又は肺癌などの癌を処置するための使用において、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置のすべての追加のサイクルのために抗VEGFR-2抗体の後に投与され得る。
処置又は一連の処置は、少なくとも1サイクルの処置を含み得る。
いくつかの実施形態では、処置は、処置の第1のサイクル、すなわちサイクル1と、少なくとも1つの処置の追加のサイクル、すなわちサイクル2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16又はそれを超えるものとを含み得る。
第1のサイクル及び追加のサイクルは、同一であるか又は異なり得る。
例えば、第1のサイクルは、負荷用量(又は第1の用量)の投与を含むことができ、追加のサイクルは、後続用量(又は第2の)、すなわち負荷及び後続用量のための異なる用量の投与を含むことができる。
代わりに、第1のサイクル及び追加のサイクルは、同じ用量、すなわち負荷及び後続用量について同じ用量の投与を含み得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、第1のサイクルの負荷用量及び追加のサイクルの後続用量、すなわち負荷及び後続用量のための異なる用量で投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、第1のサイクル及び追加のサイクルで同じ用量、すなわち負荷及び後続用量に対して同じ用量で投与され得る。
いくつかの実施形態において、抗VEGFR-2抗体は、第1のサイクルでは負荷用量で投与され、追加のサイクルでは後続用量で投与される場合があり、すなわち負荷及び後続用量について異なる用量で投与される場合がある。
いくつかの態様において、抗VEGFR-2抗体は、第1のサイクル及び追加のサイクルにおいて同じ用量、すなわち負荷及び後続用量について同じ用量で投与される場合がある。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、第1のサイクルの負荷用量及び追加のサイクルの後続用量、すなわち負荷及び後続用量のための異なる用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体は、第1のサイクル及び追加のサイクルの同じ用量、すなわち負荷及び後続用量のための同じ用量で投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、第1のサイクル及び追加のサイクルで同じ用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体は、第1のサイクル及び追加のサイクルで同じ用量、すなわち負荷及び後続用量と同じ用量で投与され得る。
処置のサイクルは、約1~約6週間、1~4週間、1~3週間続き得る。
いくつかの実施形態では、処置のサイクルは、少なくとも約2週間続くことができる。
いくつかの実施形態では、処置のサイクルは、少なくとも約3週間続くことができる。
いくつかの実施形態では、処置のサイクルは、サイクルの少なくとも1日目、例えば1日目、2日目、3日目、4日目、5日目又は6日目の処置期間と、前記サイクルの完了まで続く休止期間とを含み得る。処置期間及び休止期間は、第1のサイクルと少なくとも1つの追加のサイクルとの間で同一であるか又は異なり得る。いくつかの実施形態では、処置期間及び休止期間は、第1のサイクルと少なくとも1つの追加のサイクルとの間で同一であり得る。
いくつかの実施形態では、処置のサイクル、すなわち第1のサイクル及び追加のサイクルは、サイクルの1日目の処置期間及び前記サイクルの完了まで続く休止期間を含み得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目及び処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に投与され得る。
抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の各サイクルの1日目に投与され得る。
処置(又は処置の経過)は、処置の少なくとも第1のサイクル(サイクル1)及び少なくとも1つのさらなる(後続の)サイクルを含み得る。処置は、2~16、3~15、4~14、5~13、6~12、7~11、8~10又は約9サイクルを含み得る。処置は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16又はそれを超えるサイクルを含み得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体と、抗VEGFR-2抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するための細胞傷害剤とを含む抗体-薬物コンジュゲートであって、60mg/m2~210mg/m2、又は約80~約170mg/m2、又は約100~約170mg/m2、又は約120~約170mg/m2、又は約135~約170mg/m2、又は約150~約170mg/m2の用量で投与される抗体-薬物コンジュゲートが開示される。
抗VEGFR-2抗体は、2mg/kg~20mg/kg、又は約4~約15mg/kg、又は約6~約10mg/kg、又は約8mg/kg、又は約10mg/kgの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、約60~約210mg/m2、又は約80~約170mg/m2、又は約100~約150mg/m2の用量で投与される。
様々な実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約60、70、80、90、100、110、120、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205又は約210mg/m2の用量で投与される。
様々な実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約60、80、100、120、135、150、170、180、190又は約210mg/m2の用量で投与される。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約80mg/m2の用量で投与される。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約100mg/m2の用量で投与される。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約120mg/m2の用量で投与される。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約135mg/m2の用量で投与される。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約150mg/m2の用量で投与される。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約170mg/m2の用量で投与される。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量(又は第1の用量)として約80、100、120、135、150又は約170mg/m2の用量で投与される。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約120、135、150又は約170mg/m2の用量で投与される。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約120、150又は約170mg/m2の用量で投与される。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約80mg/m2の用量で投与される。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約100mg/m2の用量で投与される。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約120mg/m2の用量で投与される。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約135mg/m2の用量で投与される。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約150mg/m2の用量で投与される。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約170mg/m2の用量で投与される。
一実施形態によれば、負荷用量は、2週間の処置のサイクルのためのものである。
一実施形態によれば、負荷用量は、3週間の処置のサイクルのためのものである。
負荷用量は、第1のサイクルの1日目に投与し得る。
第1のサイクルの1日目に抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は約170mg/m2の用量で投与することができる。
第1のサイクルの1日目に抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約120mg/m2、150mg/m2又は約170mg/m2の用量で投与することができる。
第1のサイクルの1日目に抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約80mg/m2又は約100mg/m2の用量で投与することができる。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約80、100、120、135、150又は約170mg/m2の用量で後続用量(又は第2の用量)として投与され得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として約80mg/m2の用量で投与され得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として約100mg/m2の用量で投与され得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として約120mg/m2の用量で投与され得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として約135mg/m2の用量で投与され得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として約150mg/m2の用量で投与し得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として約170mg/m2の用量で投与され得る。
後続用量は、第1のサイクル(後続又は追加のサイクル)に続いてサイクルの1日目に投与することができる。
追加のサイクル(第1のサイクルに続く少なくとも1サイクル)の1日目に抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約80mg/m2の用量で投与することができる。
追加のサイクル(第1のサイクルに続く少なくとも1サイクル)の1日目に抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量で投与することができる。
追加のサイクル(第1のサイクルに続く少なくとも1サイクル)の1日目に抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約120mg/m2の用量で投与することができる。
追加のサイクル(第1のサイクルに続く少なくとも1サイクル)の1日目に抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約135mg/m2の用量で投与することができる。
追加のサイクル(第1のサイクルに続く少なくとも1サイクル)の1日目に抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150mg/m2の用量で投与することができる。
追加のサイクル(第1のサイクルに続く少なくとも1サイクル)の1日目に抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約170mg/m2の用量で投与することができる。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約80、100、120、135、150又は約170mg/m2の用量において処置の第1のサイクルで例えば1日目に、次いで後続用量として約80、100、120、135、150又は約170mg/m2の用量で例えば1日目に追加のサイクルで投与される。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約100、120、135、150又は約170mg/m2の用量において処置の第1のサイクルで例えば1日目に、次いで後続用量として約80又は約100mg/m2の用量で例えば1日目に追加のサイクルで投与される。
抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は約170mg/m2の用量で追加のサイクルの1日目に約80mg/m2又は約100mg/m2の用量で投与し得る。
処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは、約80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は約170mg/m2の用量で投与され得、処置のサイクルは、2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約80mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約100mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約120mg/m2の用量レベルで投与され得、サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約135mg/m2の用量レベルで投与され得、サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約150mg/m2の用量レベルで投与され得、サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約170mg/m2の用量レベルで投与され得、サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約80mg/m2の用量で、且つ後続用量として約80mg/m2の用量で例えば1日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約100mg/m2の用量で、且つ後続用量として約100mg/m2の用量で例えば1日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約150mg/m2の用量で、且つ後続用量として約80mg/m2の用量で例えば1日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約150mg/m2の用量で、且つ後続用量として約100mg/m2の用量で例えば1日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約170mg/m2の用量で、且つ後続用量として約80mg/m2の用量で例えば1日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約170mg/m2の用量で、且つ後続用量として約100mg/m2の用量で例えば1日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、サイクル1で負荷用量として170mg/m2の用量で、且つ追加のサイクルで後続用量として100mg/m2の用量で投与し得る。サイクルは、約2又は3週間であり得る。
処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは、約80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は約170mg/m2の用量で投与され得、処置のサイクルは、3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約80mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約100mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約120mg/m2の用量レベルで投与され得、サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約135mg/m2の用量レベルで投与され得、サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約150mg/m2の用量レベルで投与され得、サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に約170mg/m2の用量レベルで投与され得、サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、全サイクル、すなわち第1及び追加のサイクルに約100mg/m2の用量で投与し得る。サイクルは、約2又は3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約80mg/m2の用量で、且つ後続用量として約80mg/m2の用量で例えば1日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約100mg/m2の用量で、且つ後続用量として約100mg/m2の用量で例えば1日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約120mg/m2の用量で、且つ後続用量として約120mg/m2の用量で例えば1日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約135mg/m2の用量で、且つ後続用量として約135mg/m2の用量で例えば1日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約150mg/m2の用量で、且つ後続用量として約150mg/m2の用量で例えば1日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約170mg/m2の用量で、且つ後続用量として約170mg/m2の用量で例えば1日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約3週間であり得る。
抗体-薬物コンジュゲートは、ツサミタマブラブタンシン(huMAb2-3-SPDB-DM4)であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、約2~約20mg/kg、又は約4~約15mg/kg、又は約6~約10mg/kg、又は約8mg/kgの用量で投与し得る。抗VEGFR-2抗体は、約2、4、6、8、10、12、14、16、18又は約20mg/kgの用量で投与し得る。
一実施形態において、抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgで投与し得る。
一実施形態において、抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgで投与し得る。
一実施形態では、抗VEGFR-2抗体は8mg/kgで投与され得、サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgで投与され得、サイクルは、約3週間であり得る。
抗VEGFR-2抗体の投与される用量は、処置の第1のサイクル及び追加のサイクルについて同じであり得る。
第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量で投与することができる。
追加のサイクル(第1のサイクルに続く少なくとも1サイクル)の1日目に抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量で投与することができる。
一実施形態によれば、抗VEGFR-2抗体は、処置の第1のサイクルの1日目に約8mg/kgの用量で投与され得、サイクルは、約2又は3週間であり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗VEGFR-2抗体は、処置の第1のサイクルの1日目に約10mg/kgの用量で投与され得、サイクルは、約2又は3週間であり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として、且つ約8mg/kgの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば1日目に投与し得る。サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗VEGFR-2抗体は、約10mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として、且つ約10mg/kgの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば1日目に投与され得る。サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗VEGFR-2抗体は、約10mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として、且つ約8mg/kgの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば1日目に投与し得る。サイクルは、約2又は3週間であり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
抗VEGFR-2抗体は、ラムシルマブであり得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約80mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約80mg/m2の用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得、抗VEGFR-2抗体は、負荷用量として約8mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として追加のサイクルで約8mg/kgの用量において例えば1日目に投与され得る。サイクルは、約2週間であり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約100mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約100mg/m2の用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得、抗VEGFR-2抗体は、負荷用量として約8mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約8mg/kgの用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得る。サイクルは、約2週間であり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約150mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約80mg/m2の用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得、抗VEGFR-2抗体は、負荷用量として約8mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として追加のサイクルで約8mg/kgの用量において例えば1日目に投与され得る。サイクルは、約2週間であり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約150mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約100mg/m2の用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得、抗VEGFR-2抗体は、負荷用量として約8mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約8mg/kgの用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得る。サイクルは、約2週間であり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約170mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約80mg/m2の用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得、抗VEGFR-2抗体は、負荷用量として約8mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約8mg/kgの用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得る。サイクルは、約2週間であり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約170mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約100mg/m2の用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得、抗VEGFR-2抗体は、負荷用量として約8mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約8mg/kgの用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得る。サイクルは、約2週間であり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約80mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約80mg/m2の用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得、抗VEGFR-2抗体は、負荷用量として約10mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約10mg/kgの用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得る。サイクルは、約3週間であり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約100mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約100mg/m2の用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得、抗VEGFR-2抗体は、負荷用量として約10mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約10mg/kgの用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得る。サイクルは、約3週間であり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約120mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約120mg/m2の用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得、抗VEGFR-2抗体は、負荷用量として約10mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約10mg/kgの用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得る。サイクルは、約3週間であり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約135mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約135mg/m2の用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得、抗VEGFR-2抗体は、負荷用量として約10mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約10mg/kgの用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得る。サイクルは、約3週間であり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約150mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約150mg/m2の用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得、抗VEGFR-2抗体は、負荷用量として約10mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に、且つ後続用量として約10mg/kgの用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得る。サイクルは、約3週間であり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
一実施形態によれば、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約170mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの1日目に且つ後続用量として約170mg/m2の用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与され得、抗VEGFR-2抗体は、負荷用量として約10mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に且つ後続用量として約10mg/kgの用量において追加のサイクルで例えば1日目に投与し得る。サイクルは、約3週間であり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
肺癌
いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、処置の第1のサイクルにおいて、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約80~約170mg/m2、例えば約80mg/m2、又は約100mg/m2、又は約120mg/m2、又は約135mg/m2、又は約150mg/m2又は約170mg/m2及び例えば約100mg/m2の用量で投与され得るようなものであり得る。本開示の医薬組成物又は組合せは、抗VEGFR-2抗体が約8mg/kg~約10mg/kgの用量で投与され得るようなものであり得る。
いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、処置の第1のサイクルにおいて、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約80~約170mg/m2、例えば約80mg/m2、又は約100mg/m2、又は約120mg/m2、又は約135mg/m2、又は約150mg/m2又は約170mg/m2及び例えば約100mg/m2の用量で投与され得るようなものであり得る。本開示の医薬組成物又は組合せは、抗VEGFR-2抗体が約8mg/kg~約10mg/kgの用量で投与され得るようなものであり得る。
いくつかの実施形態では、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約80mg/m2~約170mg/m2の範囲の用量で投与し得る。抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kg~約10mg/kgの用量で投与し得る。
様々な実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約80、90、100、110、120、130、135、140、145、150、155、160、165又は約170mg/m2の用量で投与し得る。
様々な実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、約8、8.5、9、9.5又は約10mg/kgの用量で投与し得る。
肺癌を処置するための使用では、処置の第1のサイクル、例えば上記のように、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約80mg/m2又は約100mg/m2又は約170mg/m2の用量で投与し得る。そのような用量は、負荷用量又は第1の用量であり得る。
非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用では、本開示の医薬組成物又は組合せは、例えば上に示されるように、処置の第1のサイクルにおいて、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約80mg/m2若しくは約100mg/m2、又は約120mg/m2、又は約135mg/m2、又は約150mg/m2、又は約170mg/m2の用量で投与され得るようなものであり得る。
肺癌を処置するための使用では、処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2又は150mg/m2の用量で投与することができる。そのような用量は、負荷用量であり得る。
肺癌を処置するための使用では、処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは80mg/m2又は100mg/m2の用量で投与され得、処置のサイクルは、2週間であり得る。
肺癌を処置するための使用では、処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは120mg/m2、135mg/m2又は150mg/m2の用量で投与され得、処置のサイクルは、3週間であり得る。
肺癌を処置するための使用では、処置の第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を8mg/kgの用量で投与し得、サイクルは、2週間であり得る。
肺癌を処置するための使用では、処置の第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約80mg/m2の用量で投与され得るようなものであり得る。投与は、処置の第1のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。サイクルは、約2週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約100mg/m2の用量で投与され得るようなものであり得る。投与は、処置の第1のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。サイクルは、約2週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約120mg/m2の用量で投与され得るようなものであり得る。投与は、処置の第1のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。サイクルは、約3週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約135mg/m2の用量で投与され得るようなものであり得る。投与は、処置の第1のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。サイクルは、約3週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約150mg/m2の用量で投与され得るようなものであり得る。投与は、処置の第1のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。サイクルは、約3週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約170mg/m2の用量で投与され得るようなものであり得る。投与は、処置の第1のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。サイクルは、約3週間であり得る。
上記のように、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用は、さらに処置の第1のサイクルに加えて、少なくとも1つの処置の追加のサイクルを含み得る。本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが処置の追加のサイクルで約80mg/m2又は約100mg/m2、約120mg/m2又は約135mg/m2又は約150mg/m2又は170mg/m2の用量において投与され得るようなものであり得る。投与は、処置の追加のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。そのような用量は、後続用量であり得る。
処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2又は150mg/m2の用量で投与し得る。
処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは80mg/m2又は100mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、2週間であり得る。
処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを120mg/m2、135mg/m2又は150mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間継続し得る。
処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を8mg/kgの用量で投与し得、サイクルは、2週間であり得る。
処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、肺癌を処置するための使用において、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約80mg/m2の用量で投与し得る。投与は、処置の追加のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。サイクルは、約2週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、肺癌を処置するための使用において、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約100mg/m2の用量で投与し得る。投与は、処置の追加のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。サイクルは、約2週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、肺癌を処置するための使用において、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約120mg/m2の用量で投与し得る。投与は、処置の追加のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。サイクルは、約3週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、肺癌を処置するための使用において、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約135mg/m2の用量で投与し得る。投与は、処置の追加のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。サイクルは、約3週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、肺癌を処置するための使用において、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約150mg/m2の用量で投与し得る。投与は、処置の追加のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。サイクルは、約3週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約170mg/m2の用量で投与し得る。投与は、処置の追加のサイクルの第1日目(1日目)に実施し得る。サイクルは、約3週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗体-薬物コンジュゲートが約80mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの第1日(1日目)に、且つ約80mg/m2の用量で追加のサイクルの第1日に投与され得るようなものであり得る。サイクルは、2週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗体-薬物コンジュゲートが約100mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの第1日(1日目)に、且つ約100mg/m2の用量で追加のサイクルの第1日に投与し得るようなものであり得る。サイクルは、2週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗体-薬物コンジュゲートが約120mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの第1日(1日目)に、且つ約120mg/m2の用量で追加のサイクルの第1日に投与し得るようなものであり得る。サイクルは、3週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗体-薬物コンジュゲートが約135mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの第1日(1日目)に、且つ約135mg/m2の用量で追加のサイクルの第1日に投与し得るようなものであり得る。サイクルは、3週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗体-薬物コンジュゲートが約150mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの第1日(1日目)に、且つ約150mg/m2の用量で追加のサイクルの第1日に投与し得るようなものであり得る。サイクルは、3週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約170mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの第1日(1日目)に、且つ約100又は170mg/m2の用量で追加のサイクルの第1日に投与し得るようなものであり得る。サイクルは、3週間継続し得る。
肺癌を処置するための使用において、処置の第1のサイクル及び/又は処置の追加のサイクルにおいて、例えば上記のように、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗VEGFR-2抗体が約8mg/kg又は約10mg/kgの用量で投与し得るようなものであり得る。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗VEGFR-2抗体が約8mg/kgの用量で投与し得るようなものであり得る。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗VEGFR-2抗体が約10mg/kgの用量で投与し得るようなものであり得る。投与は、(第1及び追加の)処置のサイクルの第1日(1日目)に実施し得る。
いくつかの実施形態では、サイクルは、約2又は3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗VEGFR-2抗体が約8mg/kgの用量で投与され得、サイクルが2週間であり得るようなものであり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗VEGFR-2抗体が約10mg/kgの用量で投与され得、サイクルが3週間であり得るようなものであり得る。
抗VEGFR-2抗体の投与される用量は、処置の第1のサイクル及び追加のサイクルについて同じであり得る。
第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量で投与し得る。
追加のサイクル(第1のサイクルに続く少なくとも1サイクル)の1日目に抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量で投与し得る。
一実施形態によれば、抗VEGFR-2抗体は、処置の第1のサイクルの1日目に約8mg/kgの用量で投与され得、サイクルは、約2又は3週間であり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗VEGFR-2抗体は、処置の第1のサイクルの1日目に約10mg/kgの用量で投与され得、サイクルは、約2又は3週間であり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として、且つ約8mg/kgの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば1日目に投与し得る。サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗VEGFR-2抗体は、約10mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として、且つ約10mg/kgの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば1日目に投与し得る。サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗VEGFR-2抗体は、約10mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として、且つ約8mg/kgの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば1日目に投与し得る。サイクルは、約2又は3週間であり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、処置の第1の及び追加のサイクルにおいて、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約80~約170mg/m2、例えば約100mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が約8又は約10mg/kgの用量で投与され得るようなものであり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第1のサイクルの1日目及び処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを80mg/m2の用量で投与し得、抗VEGFR-2抗体を8mg/kgの用量で投与し得、処置のサイクルが2週間であり得るようなものであり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第1のサイクルの1日目及び処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを100mg/m2の用量で投与し得、抗VEGFR-2抗体を8mg/kgの用量で投与し得、処置のサイクルが2週間であり得るようなものであり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、処置の第1の及び追加のサイクルにおいて、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約80~約170mg/m2、例えば約170mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が約8又は約10mg/kgの用量で投与され得るようなものであり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約3週間であり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第1のサイクルの1日目及び処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを120mg/m2の用量で投与し得、抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、処置のサイクルが3週間であり得るようなものであり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第1のサイクルの1日目及び処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを135mg/m2の用量で投与し得、抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、処置のサイクルが3週間であり得るようなものであり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第1のサイクルの1日目及び処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを150mg/m2の用量で投与し得、抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、処置のサイクルが3週間であり得るようなものであり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約80mg/m2であり得、且つ後続用量として追加のサイクルの1日目に約80mg/m2であり得、抗VEGFR-2抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第1のサイクルの1日目に約8mg/kgであり得、且つ追加のサイクルの1日目に後続用量として約8mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与される用量が処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約100mg/m2であり得、且つ後続用量として追加のサイクルの1日目に約100mg/m2であり得、抗VEGFR-2抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第1のサイクルの1日目に約8mg/kgであり得、且つ追加のサイクルの1日目に後続用量として約8mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与される用量が処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約120mg/m2であり得、且つ後続用量として追加のサイクルの1日目に約120mg/m2であり得、抗VEGFR-2抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第1のサイクルの1日目に約10mg/kgであり得、且つ追加のサイクルの1日目に後続用量として約10mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与される用量が処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約135mg/m2であり得、且つ後続用量として追加のサイクルの1日目に約135mg/m2であり得、抗VEGFR-2抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第1のサイクルの1日目に約10mg/kgであり得、且つ追加のサイクルの1日目に後続用量として約10mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与される用量が処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約150mg/m2であり得、且つ後続用量として追加のサイクルの1日目に約150mg/m2であり得、抗VEGFR-2抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第1のサイクルの1日目に約10mg/kgであり得、且つ追加のサイクルの1日目に後続用量として約10mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与される用量が処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約170mg/m2であり得、且つ後続用量として追加のサイクルの1日目に約170mg/m2であり得、抗VEGFR-2抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第1のサイクルの1日目に約10mg/kgであり得、且つ追加のサイクルの1日目に後続用量として約10mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体と抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲートの組合せは、患者の非小細胞肺癌、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの肺癌における使用のためのものであり得、患者は、CEACAM5陽性癌(50%以上の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的[IHC]強度又は1%以上且つ50%未満の癌細胞で2+以上の強度を有する癌として定義される)を有する。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体と抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲートの組合せは、患者の非小細胞肺癌、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの肺癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2の用量で投与され、サイクルは、2週間である。
いくつかの実施形態では、追加のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として8mg/kgの用量で投与され、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として80mg/m2の用量で投与され、サイクルは、2週間である。
いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有する。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体と抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲートの組合せは、患者の非小細胞肺癌、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの肺癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、100mg/m2の用量で投与され、サイクルは、2週間である。
いくつかの実施形態では、追加のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として8mg/kgの用量で投与され、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として100mg/m2の用量で投与され、サイクルは、2週間である。
いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有する。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体と抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲートの組合せは、患者の非小細胞肺癌、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの肺癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、120mg/m2の用量で投与され、サイクルは、3週間である。
いくつかの実施形態では、追加のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され、且つ連続して、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として120mg/m2の用量で投与され、サイクルは、3週間である。
いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有する。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体と抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲートの組合せは、患者の非小細胞肺癌、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの肺癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、135mg/m2の用量で投与され、サイクルは、3週間である。
いくつかの実施形態では、追加のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され、且つ連続して、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として135mg/m2の用量で投与され、サイクルは、3週間である。
いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有する。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体と抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲートの組合せは、患者の非小細胞肺癌、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの肺癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、150mg/m2の用量で投与され、サイクルは、3週間である。
いくつかの実施形態では、追加のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され、且つ連続して、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として150mg/m2の用量で投与され、サイクルは、3週間である。
いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有する。
特定の実施形態では、患者は、腫瘍細胞上のCEACAM5発現が高い癌を有する。腫瘍細胞上の高度のCEACAM5発現は、免疫組織化学(IHC)によって測定される場合、癌細胞の50%以上における2+以上の強度であると定義され得る。
肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)であり得る。
特定の実施形態では、体表面積(BSA)2.2m2超を有する患者について、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの用量は、2.2m2のBSAに基づいて計算することができる。
肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)であり得る。
いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、約10分~約48時間の期間又は約1時間~約48時間の期間、例えば1時間~4時間の期間にわたって用量を投与することを含む。この実施形態の一態様では、用量頻度は、1週間に2回から3週間に1回、例えば2週間ごと又は3週間ごとに変化する。
一実施形態では、処置期間は少なくとも4又は6ヶ月である。
胃癌及び胃食道腺癌(GEJ)癌
いくつかの実施形態では、例えば、胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌を処置するための使用において、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約80mg/m2~約170mg/m2又は約100mg/m2~約170mg/m2の範囲の用量、例えば約150mg/m2~約170mg/m2の用量で投与し得る。抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kg~約10mg/kgの用量で投与し得る。
いくつかの実施形態では、例えば、胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌を処置するための使用において、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約80mg/m2~約170mg/m2又は約100mg/m2~約170mg/m2の範囲の用量、例えば約150mg/m2~約170mg/m2の用量で投与し得る。抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kg~約10mg/kgの用量で投与し得る。
様々な実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約80、100、110、120、130、135、140、145、150、155、160、165又は約170mg/m2の用量で投与し得る。
様々な実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、約8、8.5、9、9.5又は約10mg/kgの用量で投与し得る。
胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌を処置するための使用では、処置の第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を8mg/kgの用量で投与し得、サイクルは、2週間であり得る。
胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌を処置するための使用では、処置の第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌を処置するための使用では、処置の第1のサイクルにおいて、例えば上記のように、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は約170mg/m2の用量で投与され得る。
胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌を処置するための使用では、処置の第1のサイクルにおいて、例えば上記のように、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として約120mg/m2、135mg/m2、約150mg/m2又は約170mg/m2の用量で投与され得る。
胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌を処置するための使用では、処置の第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与される。そのような用量は、負荷用量であり得る。処置のサイクルは、2週間又は3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約100mg/m2の用量で投与し得る。投与は、処置の第1のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。そのような用量は、負荷用量であり得る。処置のサイクルは、2週間又は3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約120mg/m2の用量で投与し得る。投与は、処置の第1のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。そのような用量は、負荷用量であり得る。処置のサイクルは、2週間又は3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約135mg/m2の用量で投与し得る。投与は、処置の第1のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。そのような用量は、負荷用量であり得る。処置のサイクルは、2週間又は3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約150mg/m2の用量で投与し得る。投与は、処置の第1のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。そのような用量は、負荷用量であり得る。処置のサイクルは、2週間又は3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約170mg/m2の用量で投与し得る。投与は、処置の第1のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。そのような用量は、負荷用量であり得る。処置のサイクルは、2週間又は3週間であり得る。
上記のように、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用は、処置の第1のサイクルに加えて、処置の少なくとも1つの追加のサイクルを含み得る。本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが処置の追加のサイクルで約80mg/m2又は約100mg/m2、約120mg/m2又は約135mg/m2又は約150mg/m2又は170mg/m2の用量において投与され得るようなものであり得る。投与は、処置の追加のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。そのような用量は、後続用量であり得る。
処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2又は150mg/m2の用量で投与し得る。
いくつかの実施形態では、処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートは80mg/m2又は100mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、2週間であり得る。
処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートを120mg/m2、135mg/m2又は150mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間継続し得る。
処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を8mg/kgの用量で投与し得、サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を10mg/kgの用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の追加のサイクルで約80mg/m2の用量において、すなわち後続用量として投与することができる。投与は、処置の追加のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。処置のサイクルは、2週間又は3週間であり得る。
抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の追加のサイクルで約100mg/m2の用量において、すなわち後続用量として投与することができる。投与は、処置の追加のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。処置のサイクルは、2週間又は3週間であり得る。
抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の追加のサイクルで約120mg/m2の用量において、すなわち後続用量として投与することができる。投与は、処置の追加のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。処置のサイクルは、2週間又は3週間であり得る。
抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の追加のサイクルで約135mg/m2の用量において、すなわち後続用量として投与することができる。投与は、処置の追加のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。処置のサイクルは、2週間又は3週間であり得る。
抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の追加のサイクルで約150mg/m2の用量において、すなわち後続用量として投与することができる。投与は、処置の追加のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。処置のサイクルは、2週間又は3週間であり得る。
抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、処置の追加のサイクルで約170mg/m2の用量において、すなわち後続用量として投与することができる。投与は、処置の追加のサイクルの第1日目(1日目)に実施され得る。処置のサイクルは、2週間又は3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するために、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約80mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの第1日(1日目)に、且つ追加のサイクルの第1日に約80mg/m2の用量で投与することができる。1サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するために、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの第1日(1日目)に、且つ追加のサイクルの第1日に約100mg/m2の用量で投与することができる。1サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するために、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約120mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの第1日(1日目)に、且つ追加のサイクルの第1日に約120mg/m2の用量で投与することができる。1サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するために、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約135mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの第1日(1日目)に、且つ追加のサイクルの第1日に約135mg/m2の用量で投与することができる。1サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するために、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの第1日(1日目)に、且つ追加のサイクルの第1日に約80mg/m2の用量で投与することができる。1サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するために、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの第1日(1日目)に、且つ追加のサイクルの第1日に約100mg/m2の用量で投与することができる。1サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するために、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの第1日(1日目)に、且つ追加のサイクルの第1日に約150mg/m2の用量で投与することができる。1サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するために、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約170mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの第1日(1日目)に、且つ追加のサイクルの第1日に約80mg/m2の用量で投与することができる。1サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するために、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約170mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの第1日(1日目)に、且つ追加のサイクルの第1日に約100mg/m2の用量で投与することができる。1サイクルは、2又は3週間であり得る。1サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するために、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約170mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの第1日(1日目)に、且つ追加のサイクルの第1日に約170mg/m2の用量で投与することができる。1サイクルは、3週間であり得る。
胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、処置の第1のサイクル及び/又は処置の追加のサイクルにおいて、例えば上記のように、抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kg又は約10mg/kgの用量で投与し得る。いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kgの用量で投与し得る。投与は、処置のサイクルの第1日(1日目)に実施し得る。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗VEGFR-2抗体が約10mg/kgの用量で投与し得るようなものであり得る。投与は、(第1及び追加の)処置のサイクルの第1日(1日目)に実施し得る。
いくつかの実施形態では、サイクルは、2又は3週間である。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗VEGFR-2抗体が約8mg/kgの用量で投与され得、サイクルが2週間であり得るようなものであり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗VEGFR-2抗体が約10mg/kgの用量で投与され得、サイクルが3週間であり得るようなものであり得る。
抗VEGFR-2抗体の投与される用量は、処置の第1のサイクル及び追加のサイクルについて同じであり得る。
第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量で投与することができる。
追加のサイクル(第1のサイクルに続く少なくとも1サイクル)の1日目に抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量で投与することができる。
一実施形態によれば、抗VEGFR-2抗体は、処置の第1のサイクルの1日目に約8mg/kgの用量で投与され得、サイクルは、約2又は3週間であり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗VEGFR-2抗体は、処置の第1のサイクルの1日目に約10mg/kgの用量で投与され得、サイクルは、約2又は3週間であり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗VEGFR-2抗体は、約8mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として、且つ約8mg/kgの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば1日目に投与され得る。サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、抗VEGFR-2抗体は、約10mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として、且つ約10mg/kgの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば1日目に投与され得る。サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、抗VEGFR-2抗体は、約10mg/kgの用量で処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として、且つ約8mg/kgの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば1日目に投与され得る。サイクルは、約2又は3週間であり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、処置の第1の及び追加のサイクルにおいて、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは約80~約170mg/m2、例えば約100mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が約8又は約10mg/kgの用量で投与され得るようなものであり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約2又は約3週間であり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの処置の追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートが80mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が8mg/kgの用量で投与され得、処置のサイクルが3週間であり得るようなものであり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの処置の追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートが100mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が8mg/kgの用量で投与され得、処置のサイクルが3週間であり得るようなものであり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの処置の追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートが120mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が10mg/kgの用量で投与され得、処置のサイクルが3週間であり得るようなものであり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの処置の追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートが135mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が10mg/kgの用量で投与され得、処置のサイクルが3週間であり得るようなものであり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートが150mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が8mg/kgの用量で投与され得、処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートが80mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が8mg/kgの用量で投与され得、処置のサイクルが2週間であり得るようなものであり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートが150mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が8mg/kgの用量で投与され得、処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートが100mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が8mg/kgの用量で投与され得、処置のサイクルが2週間であり得るようなものであり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの処置の追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートが150mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が10mg/kgの用量で投与され得、処置のサイクルが3週間であり得るようなものであり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートが170mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が8mg/kgの用量で投与され得、処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートが80mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が8mg/kgの用量で投与され得、処置のサイクルが2週間であり得るようなものであり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第1のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートが170mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が8mg/kgの用量で投与され得、処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートが100mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が8mg/kgの用量で投与され得、処置のサイクルが2週間であり得るようなものであり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第1のサイクルの1日目及び処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に抗体-薬物コンジュゲートが170mg/m2の用量で投与され得、抗VEGFR-2抗体が10mg/kgの用量で投与され得、処置のサイクルが3週間であり得るようなものであり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約80mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの1日目に約80mg/m2であり得、抗VEGFR-2抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第1のサイクルの1日目に約8mg/kg及び後続用量として追加のサイクルの1日目に約8mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約100mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの1日目に約100mg/m2であり得、抗VEGFR-2抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第1のサイクルの1日目に約8mg/kgであり得、且つ後続用量として追加のサイクルの1日目に約8mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約120mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの1日目に約120mg/m2であり得、抗VEGFR-2抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第1のサイクルの1日目に約10mg/kg及び後続用量として追加のサイクルの1日目に約10mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約135mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの1日目に約135mg/m2であり得、抗VEGFR-2抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第1のサイクルの1日目に約10mg/kg及び後続用量として追加のサイクルの1日目に約10mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約150mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの1日目に約80mg/m2であり得、抗VEGFR-2抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第1のサイクルの1日目に約8mg/kg及び後続用量として追加のサイクルの1日目に約8mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約150mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの1日目に約100mg/m2であり得、抗VEGFR-2抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第1のサイクルの1日目に約8mg/kg及び後続用量として追加のサイクルの1日目に約8mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約150mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの1日目に約150mg/m2であり得、抗VEGFR-2抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第1のサイクルの1日目に約10mg/kg及び後続用量として追加のサイクルの1日目に約10mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約170mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの1日目に約80mg/m2であり得、抗VEGFR-2抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第1のサイクルの1日目に約8mg/kg及び後続用量として追加のサイクルの1日目に約8mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約170mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの1日目に約100mg/m2であり得、抗VEGFR-2抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第1のサイクルの1日目に約8mg/kg及び後続用量として追加のサイクルの1日目に約8mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、胃癌(GC)又はGEJ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約170mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの1日目に約170mg/m2であり得、抗VEGFR-2抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第1のサイクルの1日目に約10mg/kg及び後続用量として追加のサイクルの1日目に約10mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体と抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌の処置に使用するためのものであり得、患者はCEACAM5陽性癌(50%以上の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的[IHC]強度又は1%以上且つ50%未満の癌細胞で2+以上のCEACAM5強度を有する癌として定義される)を有する。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体と抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、50%以上の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は1%以上且つ50%未満の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、150mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として8mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として80mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有する。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体と抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、50%以上の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は1%以上且つ50%未満の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、170mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として8mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として100mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有する。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体と抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、50%以上の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は1%以上且つ50%未満の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、追加のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有する。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体と抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、50%以上の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は1%以上且つ50%未満の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として80mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有する。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体と抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、50%以上の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は1%以上且つ50%未満の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、100mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として100mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有する。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体と抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、50%以上の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は1%以上且つ50%未満の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、120mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として120mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有する。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体と抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、50%以上の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は1%以上且つ50%未満の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、135mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として135mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有する。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体と抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、50%以上の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は1%以上且つ50%未満の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、150mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として150mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有する。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体と抗VEGFR-2抗体とを含む抗体-薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、50%以上の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は1%以上且つ50%未満の癌細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、170mg/m2の用量で投与され得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され得、その後、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを追加のサイクルの1日目に後続用量として170mg/m2の用量で投与し得、サイクルは、3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有する。
特定の実施形態では、患者は、腫瘍細胞上のCEACAM5発現が高い癌を有する。腫瘍細胞上の高度のCEACAM5発現は、免疫組織化学(IHC)によって測定される場合、癌細胞の50%以上における2+以上の強度であると定義され得る。
特定の実施形態では、体表面積(BSA)2.2m2超を有する患者について、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの用量は、2.2m2のBSAに基づいて計算することができる。
医薬組成物又は組合せ
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約60~約210mg/m2、又は約80~約170mg/m2、又は約100~約170mg/m2、又は約100~約150mg/m2の用量で投与されるようなものである。抗VEGFR-2抗体は、約2~約20mg/kg、又は約4~約15mg/kg、又は約6~約10mg/kg、又は約8mg/kg、又は約10mg/kgの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約60~約210mg/m2、又は約80~約170mg/m2、又は約100~約170mg/m2、又は約100~約150mg/m2の用量で投与されるようなものである。抗VEGFR-2抗体は、約2~約20mg/kg、又は約4~約15mg/kg、又は約6~約10mg/kg、又は約8mg/kg、又は約10mg/kgの用量で投与される。
本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが上記の用量で投与され得るようなものであり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約60~約210mg/m2、又は約80~約170mg/m2、又は約100~約150mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
様々な実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約60、80、70、90、100、110、120、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205又は約210mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
様々な実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約60、80、100、120、135、150、170、180、190又は約210mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約80mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約100mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約120mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約135mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約150mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが約170mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが負荷用量として約80、100、120、135、150又は170mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが負荷用量として約120、135、150又は170mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが負荷用量として約80mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが負荷用量として約100mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが負荷用量として約120mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが負荷用量として約135mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが負荷用量として約150mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが負荷用量として約170mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが、処置の第1のサイクルで負荷用量として約80、100、120、135、150又は170mg/m2の用量で投与され、次いで追加のサイクルで後続用量として約80、100、120、135、150又は170mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが後続用量として約80mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが後続用量として約100mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが後続用量として約120mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが後続用量として約135mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが後続用量として約150mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが後続用量として約170mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが処置の第1のサイクルで80mg/m2の用量レベルで投与され、サイクルが約2週間であるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが、処置の第1のサイクルで負荷用量として80mg/m2で、且つ後続用量として追加のサイクルで80mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが処置の第1のサイクルで100mg/m2の用量レベルで投与され、サイクルが約2週間であるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが処置の第1のサイクルで負荷用量として100mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルで100mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが処置の第1のサイクルで150mg/m2の用量レベルで投与され、サイクルが約2週間であるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが、処置の第1のサイクルで負荷用量として150mg/m2で、且つ後続用量として追加のサイクルで80mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが、処置の第1のサイクルで負荷用量として150mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルで100mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが処置の第1のサイクルで170mg/m2の用量で投与され、サイクルが約2又は3週間であるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが、処置の第1のサイクルで負荷用量として170mg/m2で、且つ後続用量として追加のサイクルで80mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約2又は3週間であり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが、処置の第1のサイクルで負荷用量として170mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルで100mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約2又は3週間であり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが処置の第1のサイクルで80mg/m2の用量レベルで投与され、サイクルが3週間であるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが、処置の第1のサイクルで負荷用量として80mg/m2で、且つ後続用量として追加のサイクルで80mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが処置の第1のサイクルで100mg/m2の用量レベルで投与され、サイクルが約3週間であるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが、処置の第1のサイクルで負荷用量として100mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルで80mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが処置の第1のサイクルで120mg/m2の用量レベルで投与され、サイクルが約3週間であるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが、処置の第1のサイクルで負荷用量として120mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルで120mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが処置の第1のサイクルで135mg/m2の用量レベルで投与され、サイクルが約3週間であるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが、処置の第1のサイクルで負荷用量として135mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルで135mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが処置の第1のサイクルで150mg/m2の用量レベルで投与され、サイクルが約3週間であるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが、処置の第1のサイクルで負荷用量として150mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルで150mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが処置の第1のサイクルで170mg/m2の用量レベルで投与され、サイクルが約3週間であるようなものであり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートが、処置の第1のサイクルで負荷用量として170mg/m2の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルで170mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートがすべてのサイクル、すなわち処置の第1のサイクル及び追加のサイクルで100mg/m2の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約2又は3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗VEGFR-2抗体が約2~約20mg/kg、又は約4~約15mg/kg、又は約6~約10mg/kg、又は約8mg/kgの用量で投与されるようなものであり得る。抗VEGFR-2抗体は、約2、4、6、8、10、12、14、16、18又は約20mg/kgの用量で投与し得る。
一実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗VEGFR-2抗体が8mg/kgで投与されるようなものであり得る。
一実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗VEGFR-2抗体が10mg/kgで投与されるようなものであり得る。
一実施形態では、抗VEGFR-2抗体は8mg/kgで投与され、サイクルは、約2週間である。
一実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗VEGFR-2抗体が10mg/kgで投与され、サイクルが約3週間であるようなものであり得る。
本開示の医薬組成物又は組合せは、抗VEGFR-2抗体の投与される用量が、処置の第1のサイクル及び追加のサイクルについて同じであり得るようなものであり得る。
本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約80mg/m2の用量であり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約80mg/m2の用量であり得、処置の第1のサイクルの1日目に抗VEGFR-2抗体の投与用量が負荷用量として約8mg/kgの用量であり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約8mg/kgの用量であり得るようなものであり得る。サイクルは、約2週間であり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約80mg/m2であり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約80mg/m2の用量であり得、抗VEGFR-2抗体の投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約10mg/kgであり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約10mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約100mg/m2の用量であり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約100mg/m2の用量であり得、抗VEGFR-2抗体の投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約8mg/kgの用量であり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約8mg/kgの用量であり得るようなものであり得る。サイクルは、約2週間であり得る。抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体抗体-薬物コンジュゲートの後に投与され得る。
本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約100mg/m2であり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約100mg/m2の用量であり得、抗VEGFR-2抗体の投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約10mg/kgであり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約10mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約120mg/m2であり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約120mg/m2の用量であり得、抗VEGFR-2抗体の投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約10mg/kgであり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約10mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約135mg/m2であり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約135mg/m2の用量であり得、抗VEGFR-2抗体の投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約10mg/kgであり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約10mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約150mg/m2であり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約80mg/m2の用量であり得、抗VEGFR-2抗体の投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約8mg/kgであり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約8mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約150mg/m2であり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約100mg/m2の用量であり得、抗VEGFR-2抗体の投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約8mg/kgであり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約8mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約150mg/m2であり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約150mg/m2の用量であり得、抗VEGFR-2抗体の投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約10mg/kgであり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約10mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約170mg/m2であり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約80mg/m2の用量であり得、抗VEGFR-2抗体の投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約8mg/kgであり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約8mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約170mg/m2であり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約100mg/m2の用量であり得、抗VEGFR-2抗体の投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約8mg/kgであり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約8mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約2週間であり得る。
本開示の医薬組成物又は組合せは、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約170mg/m2であり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約170mg/m2の用量であり得、抗VEGFR-2抗体の投与用量が、処置の第1のサイクルの1日目に負荷用量として約10mg/kgであり得、追加のサイクルの1日目に後続用量として約10mg/kgであり得るようなものであり得る。サイクルは、約3週間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約30分~約3時間、又は約45分~約2.5時間、又は約1時間~約2時間又は約1.5時間の範囲の期間投与し得る。いくつかの実施形態では、期間は、約1.5時間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体を約20分~約2.5時間、又は約30分~約2時間、又は約45分~約1.5時間、又は約1時間の範囲の期間投与し得る。いくつかの実施形態では、期間は、約1時間であり得る。
抗VEGFR-2抗体の投与と抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与との間の期間は、約20分~約5時間、約30分~約3時間、約40分~約2時間、約50分~約1.5時間の範囲であり得るか、又は約1時間継続し得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体の投与と抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの投与との間の期間は、約1時間であり得る。
いくつかの実施形態では、抗VEGFR-2抗体は、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートの前に投与される。
さらなる実施形態では、抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、約8~約16サイクルを含む処置のために投与され得る。一実施形態によれば、サイクルは、1週間サイクル、2週間サイクル、3週間サイクル、4週間サイクル、5週間サイクル、6週間サイクル又はそれを超える週間サイクルから選択され得る。
さらなる実施形態では、抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、第1のサイクル及び少なくとも1つの追加のサイクルで投与し得る。本明細書に開示される使用は、2~16サイクルを含み得る。
いくつかの実施形態では、(第1又は追加の)サイクルは、約2週間であり得る。
いくつかの実施形態では、(第1又は追加の)サイクルは、約3週間であり得る。
一実施形態によれば、1サイクルは、
- 抗VEGFR-2抗体を2~20mg/kgの用量でサイクルに少なくとも1回投与すること、及び
- 抗体-薬物コンジュゲートを60~210mg/m2の用量でサイクルに少なくとも1回投与すること
を含む。
- 抗VEGFR-2抗体を2~20mg/kgの用量でサイクルに少なくとも1回投与すること、及び
- 抗体-薬物コンジュゲートを60~210mg/m2の用量でサイクルに少なくとも1回投与すること
を含む。
一実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートをサイクルの1日目に60~210mg/m2の用量で投与する。
一実施形態では、抗VEGFR-2抗体をサイクルの1日目に2~20mg/kgの用量で投与する。
一実施形態では、抗VEGFR-2抗体をサイクルの2日目及び5日目に2~20mg/kgの用量で投与する。
一実施形態では、抗VEGFR-2抗体をサイクルの2日目に2~20mg/kgの用量で投与する。
一実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートをサイクルの1日目に約60、80、70、90、100、110、120、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205又は約210mg/m2の用量で投与する。
一実施形態では、抗VEGFR-2抗体をサイクルの1日目に約2、4、6、8、10、12、14、16、18又は約20mg/kgの用量で投与する。
一実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として80、100、120、135、150又は170mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの1日目に投与され、後続用量として100又は170mg/m2の用量で追加のサイクルの1日目に投与される。抗VEGFR-2抗体を処置の第1のサイクル及び追加のサイクルの1日目に約8又は10mg/kgの用量で投与する。
一実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として150又は170mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの1日目に投与され、後続用量として80又は100mg/m2の用量で追加のサイクルの1日目に投与される。抗VEGFR-2抗体を処置の第1のサイクル及び追加のサイクルの1日目に約8mg/kgの用量で投与する。サイクルは、2週間継続し得る。
一実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、負荷用量として100又は170mg/m2の用量で処置の第1のサイクルの1日目に投与され、後続用量として100又は170mg/m2の用量で追加のサイクルの1日目に投与される。抗VEGFR-2抗体を処置の第1のサイクル及び追加のサイクルの1日目に約8又は10mg/kgの用量で投与する。1サイクルは、2又は3週間継続し得る。
一実施形態では、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを処置の第1のサイクルの1日目に80又は100mg/m2の用量で、且つ追加のサイクルの1日目に80又は100mg/m2の用量で投与する。抗VEGFR-2抗体を処置の第1のサイクル及び追加のサイクルの1日目に約8mg/kgの用量で投与する。サイクルは、2週間継続し得る。
一実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、処置の第1のサイクルの1日目に170mg/m2の用量で、且つ追加のサイクルの1日目に100又は170mg/m2の用量で投与される。抗VEGFR-2抗体を処置の第1のサイクル及び追加のサイクルの1日目に約8又は10mg/kgの用量で投与する。1サイクルは、2又は3週間継続し得る。
いくつかの実施形態では、抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、1サイクルにつき1回投与し得る。投与は、各サイクルの1日目に行うことができる。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、1サイクル(第1のサイクル及び追加のサイクル)は、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100~約170mg/m2の用量、例えば約150mg/m2~約170mg/m2の用量、例えば約135mg/m2、約150mg/m2又は約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kg~約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100~約170mg/m2の用量、例えば約150mg/m2~約170mg/m2の用量、例えば約135mg/m2、約150mg/m2又は約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kg~約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
投与は、サイクルの1日目に行うことができる。
サイクルは、約2週間であり得る。
抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、第1のサイクルは、
i)前記抗体-薬物コンジュゲートを約150~約170mg/m2、例えば170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)前記抗体-薬物コンジュゲートを約150~約170mg/m2、例えば170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第1のサイクルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、第1のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150~約170mg/m2の用量、例えば150mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150~約170mg/m2の用量、例えば150mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第1のサイクルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、追加のサイクルであり得る。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。
サイクルは、2週間継続し得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、第1のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第1のサイクルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約80mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約80mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。サイクルは、2週間継続し得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、第1のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第1のサイクルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。サイクルは、2週間継続し得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、第1のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第1のサイクルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約80mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約80mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。サイクルは、2週間継続し得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、第1のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第1のサイクルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。サイクルは、2週間継続し得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、第1のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第1のサイクルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。サイクルは、3週間継続し得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、第1のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約120mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約120mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第1のサイクルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約120mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約120mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。サイクルは、3週間継続し得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、第1のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約135mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約135mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第1のサイクルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約135mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約135mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。サイクルは、3週間継続し得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、第1のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第1のサイクルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。サイクルは、3週間継続し得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、第1のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第1のサイクルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、胃癌又はGEJ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。サイクルは、3週間継続し得る。
いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、1サイクル(第1のサイクル及び追加のサイクル)は、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約80~約170mg/m2、例えば約80mg/m2又は約100mg/m2又は約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8~約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約80~約170mg/m2、例えば約80mg/m2又は約100mg/m2又は約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8~約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
投与は、サイクルの1日目に行うことができる。
そのような実施形態では、サイクルは、約2週間又は3週間である。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。
いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、1サイクル(第1のサイクル及び追加のサイクル)は、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約80又は約100mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約80又は約100mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
投与は、サイクルの1日目に行うことができる。
そのような実施形態では、サイクルは、約2週間である。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。
いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、1サイクル(第1のサイクル及び追加のサイクル)は、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100~約170mg/m2の用量、例えば約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの日に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8又は約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100~約170mg/m2の用量、例えば約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの日に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8又は約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
投与は、サイクルの1日目に行うことができる。
そのような実施形態では、サイクルは、約2週間又は3週間である。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。
いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、第1のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約80mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約80mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第1のサイクルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約80mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約80mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。サイクルは、2週間継続し得る。
いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、第1のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第1のサイクルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約100mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約8mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。サイクルは、2週間継続し得る。
いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、第1のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約120mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約120mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第1のサイクルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約120mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約120mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。サイクルは、3週間継続し得る。
いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、第1のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約135mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約135mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第1のサイクルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約135mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約135mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。サイクルは、3週間継続し得る。
いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、第1のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第1のサイクルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約150mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。サイクルは、3週間継続し得る。
いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、第1のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第1のサイクルであり得る。
いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを約170mg/m2の用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること;
ii)抗VEGFR-2抗体を約10mg/kgの用量でサイクルに1回、例えばサイクルの1日目に投与すること
を含む。
それらの実施形態では、抗体-薬物コンジュゲートは、抗VEGFR-2抗体の後に投与し得る。サイクルは、3週間継続し得る。
単位「mg/m2」は、1用量当たりに投与される患者の体表面1m2当たりのmg単位の化合物の量を示す。当業者は、患者の体表面に基づいて処置される化合物の必要量を決定する方法を承知しており、これは身長及び体重に基づいて計算することができる。
単位「mg/kg」は、1用量当たりに投与される患者の身体1kg当たりのmg単位の化合物の量を示す。当業者は、患者の体重に基づいて処置される化合物の必要量を決定する方法を承知している。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用において、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート及び抗VEGFR-2抗体の投与は、非経口経路によって行われ得る。適切な非経口経路は静脈内注入であり得る。
本開示は、抗CEACAM5抗体を含み、抗VEGFR-2抗体をさらに含む抗体-薬物コンジュゲートを含む医薬組成物にさらに関する。
本開示は、抗CEACAM5抗体、抗VEGFR-2抗体及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む抗体-薬物コンジュゲートを含む医薬組成物にさらに関する。
医薬組成物は、抗CEACAM5抗体と、ラムシルマブと、薬学的に許容される賦形剤とを含む抗体-薬物コンジュゲートを含み得る。
医薬組成物は、ツサミタマブラブタンシンと、ラムシルマブと、薬学的に許容される賦形剤とを含み得る。
いくつかの実施形態によれば、抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、2つの別個の医薬組成物の形態で製剤化することができ、(i)一方の医薬組成物が抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを含み、及び(ii)他方の医薬組成物が抗VEGFR-2抗体を含む。
いくつかの実施形態によれば、抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、2つの別個の医薬組成物の形態で製剤化することができ、(i)一方の医薬組成物は、抗CEACAM5抗体及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む抗体-薬物コンジュゲートを含み、及び(ii)他方の医薬組成物は、抗VEGFR-2抗体及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
本開示は、(i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを含む医薬組成物及び(ii)抗VEGFR-2抗体を含む医薬組成物を別々の製剤又は組み合わせた製剤で含むキットにさらに関する。
本開示は、(i)抗CEACAM5抗体と少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む抗体-薬物コンジュゲートを含む医薬組成物、及び(ii)別々の又は組み合わせた製剤で抗VEGFR-2抗体と少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を含むキットにさらに関する。
本開示は、抗CEACAM5抗体を含み、癌の処置に使用するための抗VEGFR-2抗体をさらに含む抗体-薬物コンジュゲートを含む医薬組成物にさらに関する。
本開示は、癌の処置に使用するための、抗CEACAM5抗体、抗VEGFR-2抗体及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む抗体-薬物コンジュゲートを含む医薬組成物にさらに関する。
本開示は、癌の処置に使用するための、(i)抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを含む医薬組成物及び(ii)抗VEGFR-2抗体を含む医薬組成物を別々の製剤又は組み合わせた製剤で含むキットにさらに関する。
本開示は、癌の処置に使用するための、(i)抗CEACAM5抗体と少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む抗体-薬物コンジュゲートを含む医薬組成物、及び(ii)別々の又は組み合わせた製剤で抗VEGFR-2抗体と少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を含むキットにさらに関する。
「薬学的賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」は、必要に応じて哺乳動物、特にヒトに投与した場合に有害なアレルギー反応又は他の不都合な反応を生じない分子実体及び組成物を指す。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、任意の種類の非毒性の固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、封入材料又は製剤補助剤を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体又は賦形剤」は、生理学的に適合性であるありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤などを含む。適切な担体、希釈剤及び/又は賦形剤の例としては、水、アミノ酸、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、リン酸緩衝液、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩;ヒスチジン、アルギニン、グリシン、プロリン、グリシルグリシンなどのアミノ酸及び誘導体;無機塩NaCl、塩化カルシウム;デキストロース、グリセロール、エタノール、スクロース、トレハロース、マンニトールなどの糖又はポリアルコール;ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポロキサマー188などの界面活性剤など、並びにそれらの組合せの1つ以上を含む。多くの場合、等張剤、例えば糖、ポリアルコール又は塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましく、製剤は、抗酸化剤、例えばトリプタミン及び安定化剤、例えばTween 20も含有し得る。
医薬組成物の形態、投与経路、投与量及びレジメンは、処置される状態、病気の重症度、患者の年齢、体重及び性別などに自然に依存する。
本開示の医薬組成物は、局所、経口、非経口、鼻腔内、静脈内、筋肉内、皮下又は眼内投与などのために製剤化することができる。一実施形態では、本開示の医薬組成物及び組合せは、静脈内投与のために製剤化される。
特に、医薬組成物は、注射可能な製剤に対して薬学的に許容されるビヒクル又は賦形剤を含有する。これらは、特に等張性の滅菌生理食塩水(リン酸一ナトリウム若しくは二ナトリウム、塩化ナトリウム、カリウム、カルシウム若しくはマグネシウムなど、又はこのような塩の混合物)又は場合に応じて滅菌水又は生理食塩水を添加すると注射可能な溶液の構成を可能にする乾燥組成物、特に凍結乾燥組成物であり得る。
医薬組成物は、薬物組合せデバイスを介して投与することができる。
投与に使用される用量は、様々なパラメータの関数として、特に使用モード、関連する病態又は所望の処置期間の関数として適合させることができる。
医薬組成物を調製するために、抗CEACAM5抗体及び抗VEGFR-2抗体を含む有効量の抗体-薬物コンジュゲートを薬学的に許容される担体又は水性媒体に溶解又は分散させることができる。
注射使用に適した医薬形態には、滅菌水溶液又は分散液;ゴマ油、落花生油又は水性プロピレングリコールを含む製剤;滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。すべての場合において、形態は、滅菌され、分解せずに送達するための適切な装置又はシステムで注射可能でなければならない。これは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。
遊離塩基又は薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液は、界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中及び油中で調製することもできる。保存及び使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートは、中性形態又は塩形態の組成物に製剤化することができる。薬学的に許容される塩には、酸付加塩(タンパク質の遊離アミノ基で形成される)が含まれ、無機酸、例えば塩酸若しくはリン酸又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸で形成される。遊離カルボキシル基で形成された塩は、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム又は水酸化第二鉄及び有機塩基、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、グリシン、ヒスチジン、プロカインなどから誘導することもできる。
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、それらの適切な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒でもあり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合に必要な粒径の後続により且つ界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物における使用によってもたらされ得る。
滅菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌された活性成分を、基本的な分散媒体及び上に列挙したものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分+任意の追加の所望の成分の粉末をその以前に滅菌濾過された溶液から得る真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
直接注射のためのより多くの又は高濃度の溶液の調製も企図され、溶媒としてのDMSOの使用は、極めて迅速な浸透をもたらし、高濃度の活性薬剤を小さい腫瘍領域に送達することが想定される。
製剤化すると、溶液は、投与製剤と適合する様式で、治療上有効な量で投与される。製剤は、上記の注射液の種類などの様々な剤形で容易に投与されるが、薬物放出カプセルなども使用することができる。
水溶液での非経口投与の場合、例えば、溶液は、必要に応じて適切に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、まず十分な生理食塩水又はグルコースで等張性にされるべきである。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用することができる滅菌水性媒体は、本開示に照らして当業者に公知である。例えば、1つの投与量を1mlの等張性NaCl溶液に溶解し、1000mlの皮下注入液に添加するか、又は提案された注入部位に注射することができる(例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences社」15th Edition,pages 1035-1038 and 1570-1580を参照されたい)。処置されている患者の状態に応じて、投与量のいくらかの変動が必然的に生じる。投与の責任者は、いずれにせよ、個々の患者に対する適切な用量を決定する。
非経口投与、例えば静脈内又は筋肉内注射用に製剤化された抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート、他の薬学的に許容される形態としては、例えば経口投与用の錠剤又は他の固体;時間放出カプセル;及び現在使用されている任意の他の形態が挙げられる。
一定の実施形態では、リポソーム及び/又はナノ粒子の使用が、宿主細胞へのポリペプチドの導入のために企図される。リポソーム及び/又はナノ粒子の形成及び使用は、当業者に公知である。
ナノカプセルは、一般に、安定且つ再現性のある方法で化合物を捕捉することができる。細胞内ポリマー過負荷による副作用を回避するために、そのような超微粒子(約0.1μmのサイズ)は、一般に、インビボで分解され得るポリマーを使用して設計される。生分解性ポリアルキル-シアノアクリレートナノ粒子又はこれらの要件を満たす生分解性ポリラクチド若しくはポリラクチドコグリコリドナノ粒子は、本開示での使用が企図され、そのような粒子は容易に作製され得る。
リポソームは、水性媒体中に分散し、自発的に多層同心二重層小胞(多層小胞(MLV)とも呼ばれる)を形成するリン脂質から形成される。MLVは、一般に、25nm~4μmの直径を有する。MLVの音波処理は、コアに水溶液を含有する、200から500Åの範囲の直径を有する小さい単層小胞(SUV)の形成をもたらす。リポソームの物理的特性は、pH、イオン強度及び二価カチオンの存在に依存する。
配列の簡単な説明
配列番号1~5は、抗CEACAM5抗体(huMAb2-3)の配列CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1及びCDR-L3を示す。
配列番号1~5は、抗CEACAM5抗体(huMAb2-3)の配列CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1及びCDR-L3を示す。
配列番号6は、抗CEACAM5抗体(huMAb2-3)の重鎖の可変ドメイン(VH)の配列を示す。
配列番号7は、抗CEACAM5抗体(huMAb2-3)の軽鎖の可変ドメイン(VL)の配列を示す。
配列番号8は、抗CEACAM5抗体(huMAb2-3)の重鎖配列を示す。
配列番号9は、抗CEACAM5抗体(huMAb2-3)の軽鎖配列を示す。
配列番号10は、抗VEGFR-2抗体ラムシルマブの重鎖配列を示す。
配列番号11は、抗VEGFR-2抗体ラムシルマブの軽鎖配列を示す。
配列番号12~17は、抗VEGFR-2抗体ラムシルマブの配列CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を示す。
実施例1:SCIDマウスにおける、皮下胃患者由来異種移植片STO-IND-0006に対する、抗muVEGFR-2抗体DC-101と組み合わせた抗体-薬物コンジュゲートhuMAb2-3-SPDB-DM4の活性。
DC-101は、ラムシルマブがマウスVEGFR-2と交差反応しないため、インビボ試験のためのラムシルマブの代用mAbとして頻繁に使用されるラット抗マウスVEGFR-2 mAbである。
DC-101は、ラムシルマブがマウスVEGFR-2と交差反応しないため、インビボ試験のためのラムシルマブの代用mAbとして頻繁に使用されるラット抗マウスVEGFR-2 mAbである。
実験手順
huMAb2-3-SPDB-DM4又は抗muVEGFR-2、DC-101の活性を、雌SCIDマウスにおいて皮下移植した、皮下胃患者由来異種移植片(PDX)、STO-IND-0006において単剤として又は組み合わせて評価した。対照群は未処置のままとした。使用される化合物の用量は、mg/kgで与えられる。
huMAb2-3-SPDB-DM4又は抗muVEGFR-2、DC-101の活性を、雌SCIDマウスにおいて皮下移植した、皮下胃患者由来異種移植片(PDX)、STO-IND-0006において単剤として又は組み合わせて評価した。対照群は未処置のままとした。使用される化合物の用量は、mg/kgで与えられる。
STO-IND-0006 PDXについては、腫瘍負荷量の中央値が172.5mm3に達した腫瘍移植後26日目にマウスを4群(n=10~12)に無作為化した。huMAb2-3-SPDB-DM4を5mg/kgで、24、31及び38日目に3週間のIV投与サイクル後に投与し、DC-101抗体を20mg/kgで、25、28、32、35、39及び42日目に3週間のIV投与サイクル後に投与した。
抗腫瘍活性の評価のために、動物の体重を毎日測定し、カリパスによって腫瘍を週に2回測定した。ナディア(群の平均)又は10%以上の薬物死で20%の重量減少を生じる投薬量を過剰に毒性の投薬量と見なした。動物の体重は腫瘍重量を含んでいた。腫瘍体積は、式mass(mm3)=[長さ(mm)×幅(mm)×幅(mm)]/2を使用して計算した。主要有効性エンドポイントは、ΔT/ΔC、パーセント中央値退縮、部分退縮及び完全退縮(PR及びCR)である。
各処置(T)及び対照(C)についての腫瘍体積の変化は、指定された観察日の腫瘍体積から最初の処置日(病期分類日)の腫瘍体積を差し引くことによって各腫瘍について計算される。処置群について中央値ΔTを計算し、対照群について中央値ΔCを計算する。次いで、比ΔT/ΔCが計算され、パーセンテージとして表される:ΔT/ΔC=(デルタT/デルタC)×100。
用量は、ΔT/ΔCが40%未満である場合に治療活性であり、ΔT/ΔCが10%未満である場合に非常に活性であると考えられる。ΔT/ΔCが0未満である場合、用量は非常に活性であると考えられ、退縮のパーセンテージは日付が付けられる(Plowman J,Dykes DJ,Hollingshead M,Simpson-Herren L and Alley MC.Human tumor xenograft models in NCI drug development.In:Feibig HH BA,editor.Basel:Karger.;1999 p 101-125)。
腫瘍退縮%は、最初の処置の1日目の体積と比較した、特定の観察日における処置群の腫瘍体積減少の%として定義される。
部分退縮(PR):腫瘍体積が処置開始時に腫瘍体積の50%まで減少する場合、退縮は部分的であると定義される。
完全退縮(CR):腫瘍体積=0mm3で完全退縮が達成される(CRは、腫瘍体積が記録できない場合に考慮される)。
結果
STO-IND-0006 PDXにおける実験の結果を図1及び表1に示す。
STO-IND-0006 PDXにおける実験の結果を図1及び表1に示す。
STO-IND-0006 PDXは攻撃的な腫瘍であり、悪液質であり得、体重減少を誘導し、対照群及びhuMAb2-3-SPDB-DM4群の両方において試験終了前に1匹のマウスの早すぎる倫理的安楽死を必要とする。huMAb2-3-SPDB-DM4及びDC-101を最大耐量(MTD)より低い用量で投与し、処置は十分に耐容性であり、さらなる毒性を誘発しなかった。
単一剤としてのhuMAb2-3-SPDB-DM4は不活性であり、D46でのΔT/ΔCは60%に等しい。単一剤としてのDC-101は、33%に等しいΔT/ΔCで活性であった(対照に対してp=0.0050)。
huMAb2-3-SPDB-DM4とDC-101との組合せは非常に活性であり、ΔT/ΔCは0%より低く(対照に対してp<0.0001)、腫瘍退縮は100%、9/9 PR及び6/9 CRであった。huMAb2-3-SPDB-DM4とDC-101との組合せの効果は、31日目から46日目まで、huMAb2-3-SPDB-DM4単独の効果と有意に異なり(huMAb2-3-SPDB-DM4群の試験終了)、31日目から56日目まで、DC-101単独の効果と有意に異なっていた。
STO-IND-0006 PDXにおける実験の結論として、3サイクルの処置後のhuMAb2-3-SPDB-DM4とDC-101との組合せは、単剤としてのhuMAb2-3-SPDB-DM4の活性の欠如及び単剤としてのDC-101の中程度の活性にもかかわらず、完全な退縮を誘導する非常に活性が高い。
実施例2:SCIDマウスにおける皮下胃患者由来異種移植片SA-STO-0014に対する、抗muVEGFR-2抗体DC-101と組み合わせた抗体-薬物コンジュゲートhuMAb2-3-SPDB-DM4の活性。
実験手順
huMAb2-3-SPDB-DM4及びDC-101の活性を、雌SCIDマウスにおいて皮下移植した皮下胃PDX、SA-STO-0014、移植皮下で単剤又は組み合わせて評価した。対照群は未処置のままとした。使用される化合物の用量は、mg/kgで与えられる。
実験手順
huMAb2-3-SPDB-DM4及びDC-101の活性を、雌SCIDマウスにおいて皮下移植した皮下胃PDX、SA-STO-0014、移植皮下で単剤又は組み合わせて評価した。対照群は未処置のままとした。使用される化合物の用量は、mg/kgで与えられる。
SA-STO-0014 PDXの場合、腫瘍負荷量の中央値が161.5mm3に達した腫瘍移植後26日目にマウスを4群(n=10~12)に無作為化した。huMAb2-3-SPDB-DM4を5mg/kgで、21日目及び28日目にIV投与の2週間のサイクル後に投与した。DC-101抗体を20mg/kgで、22、25、29及び32日目にIV投与の2週間のサイクル後に投与した。
抗腫瘍活性及び毒性評価の条件については上記の(実施例1)を参照されたい。
結果
SA-STO-0014 PDXの結果を図2及び表2に示す。
SA-STO-0014 PDXの結果を図2及び表2に示す。
huMAb2-3-SPDB-DM4及びDC-101処置は、耐容性が良好であり、毒性を誘発しなかった。
単一剤としてのhuMAb2-3-SPDB-DM4は非常に活性であり、D42でのΔT/ΔCは0%より低く(対照に対してp<0.0001)、腫瘍退縮は75%、7/10 PR及び3/10 CRであった。単一剤としてのDC-101は、36%に等しいΔT/ΔCで活性であった(対照に対してp<0.0001)。
huMAb2-3-SPDB-DM4とDC-101との組合せは非常に活性であり、ΔT/ΔCは0%より低く(対照に対してp<0.0001)、腫瘍退縮は83%、9/10 PR及び6/10 CRであった。huMAb2-3-SPDB-DM4とDC-101との組合せの効果は、53日目におけるhuMAb2-3-SPDB-DM4単独の効果とは有意に異なり、29日目から53日目までのDC-101単独の効果とは有意に異なっていた。
SA-STO-0014 PDXにおける実験の結論として、huMAb2-3-SPDB-DM4は非常に活性であり、2サイクルの処置後のhuMAb2-3-SPDB-DM4とDC-101との組合せは、単剤としてのhuMAb2-3-SPDB-DM4と比較して、より長い高い活性を維持することを可能にした。
実施例3:胃患者由来異種移植片(PDX)における抗血管内皮成長因子受容体-2(VEGFR-2)抗体と組み合わせた場合の有効性。
サイラムザ(登録商標)(ラムシルマブ)は、二次胃癌においてパクリタキセルと組み合わせて承認された抗VEGFR-2抗体である。ラムシルマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシン(本開示のADC)のインビボ評価を胃PDXに対して行い、臨床でのラムシルマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシンによるパクリタキセルの置換を支持する説得力のあるデータを提供した。ラムシルマブはマウスVEGFR-2に結合することができないため、マウス受容体(抗muVEGFR-2)を認識する代理抗体を使用して、患者由来異種移植片(PDX)移植マウスにおいてインビボ試験を行った。これらの動物への抗muVEGFR-2抗体の投与は、原発性ヒト胃腫瘍断片を含む一連の腫瘍型の成長を阻害することができた。
サイラムザ(登録商標)(ラムシルマブ)は、二次胃癌においてパクリタキセルと組み合わせて承認された抗VEGFR-2抗体である。ラムシルマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシン(本開示のADC)のインビボ評価を胃PDXに対して行い、臨床でのラムシルマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシンによるパクリタキセルの置換を支持する説得力のあるデータを提供した。ラムシルマブはマウスVEGFR-2に結合することができないため、マウス受容体(抗muVEGFR-2)を認識する代理抗体を使用して、患者由来異種移植片(PDX)移植マウスにおいてインビボ試験を行った。これらの動物への抗muVEGFR-2抗体の投与は、原発性ヒト胃腫瘍断片を含む一連の腫瘍型の成長を阻害することができた。
実験手順
癌胎児性抗原関連細胞接着分子5の発現は、上皮胃患者由来異種移植片PDX STO-IND-0006において極性化されている(すなわち高分化細胞の頂端側に限定される)。このPDXを有するSCIDマウスに対する、単独及び抗muVEGFR-2抗体と組み合わせたツサミタマブラブタンシンの抗腫瘍活性をパクリタキセル/抗muVEGFR-2抗体の組合せと比較して2週間の週サイクル後に評価した。
癌胎児性抗原関連細胞接着分子5の発現は、上皮胃患者由来異種移植片PDX STO-IND-0006において極性化されている(すなわち高分化細胞の頂端側に限定される)。このPDXを有するSCIDマウスに対する、単独及び抗muVEGFR-2抗体と組み合わせたツサミタマブラブタンシンの抗腫瘍活性をパクリタキセル/抗muVEGFR-2抗体の組合せと比較して2週間の週サイクル後に評価した。
処置を腫瘍移植後27日目に開始した。ツサミタマブラブタンシンを5mg/kgで27及び34日目にIV投与した。パクリタキセルを20mg/kgでIV投与した。
27日目及び34日目抗muVEGFR-2抗体を28、31、35及び38日目に20mg/kgでIV投与した(表10)。
主要有効性エンドポイントは、処置群と対照群との間の中央値の比(ΔT/ΔC)によって要約されたベースラインからの腫瘍体積変化を百分率で表したものであり、パーセント中央値退縮は、処置の1日目の体積と比較した、指定された観察日の処置群における腫瘍体積減少の%、腫瘍体積が処置開始時の腫瘍体積の少なくとも50%に減少する場合の部分退縮(PR)及び腫瘍体積を記録できない(すなわち14mm3未満である)場合、完全退縮(CR)として定義された。
パーセンテージで表されたΔT/ΔCの解釈は、以下の基準に基づいた:40%超:不活性;40%以下:活性;10%未満:非常に活性;0%未満:高活性。腫瘍のない生存者(TFS)は、試験終了時(すなわち腫瘍移植の120日後)に検出不能な腫瘍を有する動物の数として定義される。
結果
STO-IND-0006 PDXは、対照の未処置腫瘍担持マウスにおいてさえ、悪液質であり、体重減少(BWL)を誘発することが観察された。パクリタキセルを、非担癌マウスにおいて決定された最大耐量(MTD)で投与した。STO-IND-0006腫瘍を有するマウスでは、パクリタキセルについて単独で又は個々の劇的なBWL(20%超)又は死亡をもたらす組合せで、付加的なBWLが観察された。パクリタキセルで処置したすべての群又は活性が観察されなかった群(対照群及びツサミタマブラブタンシン処置群)について、48日目から体重減少が観察された。抗muVEGFR-2抗体及び抗muVEGFR-2抗体とのツサミタマブラブタンシンの組合せによって処置された群では、BWLは観察されなかった。
STO-IND-0006 PDXは、対照の未処置腫瘍担持マウスにおいてさえ、悪液質であり、体重減少(BWL)を誘発することが観察された。パクリタキセルを、非担癌マウスにおいて決定された最大耐量(MTD)で投与した。STO-IND-0006腫瘍を有するマウスでは、パクリタキセルについて単独で又は個々の劇的なBWL(20%超)又は死亡をもたらす組合せで、付加的なBWLが観察された。パクリタキセルで処置したすべての群又は活性が観察されなかった群(対照群及びツサミタマブラブタンシン処置群)について、48日目から体重減少が観察された。抗muVEGFR-2抗体及び抗muVEGFR-2抗体とのツサミタマブラブタンシンの組合せによって処置された群では、BWLは観察されなかった。
表10に示されるように、ツサミタマブラブタンシン単独では不活性であり、ΔT/ΔCは、91%に等しい。パクリタキセルは、単独で有意に活性であり、ΔT/ΔCは、28%に等しかった(p=0.0011)。抗muVEGFR-2抗体単独が有意に活性であり、ΔT/ΔCは、29%に等しかった(p=0.0011)。
ツサミタマブラブタンシンと抗muVEGFR-2抗体との組合せは、ΔT/ΔCが0%未満であり(p<0.0001)、腫瘍退縮が9匹のマウスの17%及び3匹のPRであり、有意に非常に活性であり、両方の単剤よりも有意に活性であり、このツサミタマブラブタンシン非感受性PDXにおける治療的相乗効果を示した。
実施例4:3週間の週1サイクル後の胃患者由来異種移植片STO-IND-0006。
実験手順
別の実験を、同じ患者由来異種移植片(PDX)に対して、ツサミタマブラブタンシンと抗muVEGFR-2抗体との組合せについて3週間の処置期間で行った。パクリタキセルとの組合せは、2週間の処置試験で観察されたパクリタキセルの毒性のために評価されなかった。
実験手順
別の実験を、同じ患者由来異種移植片(PDX)に対して、ツサミタマブラブタンシンと抗muVEGFR-2抗体との組合せについて3週間の処置期間で行った。パクリタキセルとの組合せは、2週間の処置試験で観察されたパクリタキセルの毒性のために評価されなかった。
処置を腫瘍移植後24日目に開始した。ツサミタマブラブタンシンを5mg/kgで24、31及び38日目にIV投与した。抗muVEGFR-2抗体を25、28、32、35、39及び42日目に20mg/kgでIV投与した(表11)。
結果
STO-IND-0006 PDXは悪液質であり、活性が観察されなかった群(対照群及びツサミタマブラブタンシン処置群)について、個体の急激な体重減少BWL(20%超)又は死亡を誘発した。抗muVEGFR-2抗体及び抗muVEGFR-2抗体とのツサミタマブラブタンシンの組合せによって処置された群では、BWLは観察されなかった。
STO-IND-0006 PDXは悪液質であり、活性が観察されなかった群(対照群及びツサミタマブラブタンシン処置群)について、個体の急激な体重減少BWL(20%超)又は死亡を誘発した。抗muVEGFR-2抗体及び抗muVEGFR-2抗体とのツサミタマブラブタンシンの組合せによって処置された群では、BWLは観察されなかった。
表11に示されるように、ツサミタマブラブタンシン単独では不活性であり、ΔT/ΔCは、60%に等しい。抗muVEGFR-2抗体のみが有意に活性であり、ΔT/ΔCは、33%に等しかった(p=0.0166)。
ツサミタマブラブタンシンと抗muVEGFR-2抗体との組合せは、ΔT/ΔCが0%未満(p<0.0001)、腫瘍退縮が100%、9匹のマウスのうちの9匹のPR及び9匹のマウスのうちの6匹のCRであり、有意に非常に活性であり、両方の単剤よりも有意に活性であり、このツサミタマブラブタンシン非感受性PDXにおける治療的相乗効果を示した。
結論として、パクリタキセルとツサミタマブラブタンシン非感受性PDXの両方において、ツサミタマブラブタンシンと抗muVEGFR-2抗体との組合せの相乗効果が観察された。ツサミタマブラブタンシンと抗muVEGFR-2抗体との組合せについての印象的な相乗効果(完全な退縮)が、ツサミタマブラブタンシン単独に対して非感受性のPDXにおける3週間の処置試験において観察された。パクリタキセルと抗muVEGFR-2抗体との組合せと比較して、ツサミタマブラブタンシンと抗muVEGFR-2抗体との組合せについて、より好ましい安全性プロファイルが観察された。これらのデータは、臨床における胃適応症のためのラムシルマブと組み合わせたパクリタキセルのツサミタマブラブタンシンへの置換を裏付けている。
実施例5:CEACAM5陽性腫瘍を有する進行性胃又は胃食道接合部(GEJ)腺癌を有する前処置参加者における抗VEGFR-2抗体ラムシルマブと組み合わせた抗体-薬物コンジュゲートhuMAb2-3-SPDB-DM4。
根拠
ラムシルマブと組み合わせたhuMAb2-3-SPDB-DM4活性の相乗効果は、満たされていない必要性が高い胃癌(GC)又は胃食道接合部(GEJ)腺癌患者の処置における改善された有効性をもたらし得る。さらに、この組合せは、パクリタキセルとラムシルマブとの組合せと比較して、より良好な安全性プロファイルを有し得る。
根拠
ラムシルマブと組み合わせたhuMAb2-3-SPDB-DM4活性の相乗効果は、満たされていない必要性が高い胃癌(GC)又は胃食道接合部(GEJ)腺癌患者の処置における改善された有効性をもたらし得る。さらに、この組合せは、パクリタキセルとラムシルマブとの組合せと比較して、より良好な安全性プロファイルを有し得る。
実験手順
CEACAM5陽性(50%以上の細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的[IHC]強度として定義される)腫瘍を有するGC又はGEJについて以前に処置された参加者において、抗VEGFR-2抗体ラムシルマブと組み合わせたhuMAb2-3-SPDB-DM4の推奨用量(RD)、安全性、薬物動態(PK)及び予備抗腫瘍活性を確認するために、単一群、処置、第2相非盲検、単一群臨床研究を行った。
CEACAM5陽性(50%以上の細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的[IHC]強度として定義される)腫瘍を有するGC又はGEJについて以前に処置された参加者において、抗VEGFR-2抗体ラムシルマブと組み合わせたhuMAb2-3-SPDB-DM4の推奨用量(RD)、安全性、薬物動態(PK)及び予備抗腫瘍活性を確認するために、単一群、処置、第2相非盲検、単一群臨床研究を行った。
参加者の参加基準は以下の通りであった。
年齢
インフォームドコンセントに署名する時点で少なくとも18歳(又は試験が行われている法域における法定の同意年齢)であること。
インフォームドコンセントに署名する時点で少なくとも18歳(又は試験が行われている法域における法定の同意年齢)であること。
参加者の種類及び疾患の特徴
組織学的又は細胞学的に確認された胃腺癌又はGEJ腺癌の診断。
組織学的又は細胞学的に確認された胃腺癌又はGEJ腺癌の診断。
転移性疾患又は局所的に進行した切除不能疾患。
治験責任医師によって決定されたRECIST 1.1による測定可能な疾患。
少なくとも1つの測定可能な病変が必要である。以前に放射線照射された腫瘍病変は、病変において進行が実証されている場合、測定可能であると見なされる。病変は、コンピュータ断層撮影(CT;好ましい)又は磁気共鳴画像法(MRI)スキャンで画像化される最長直径(短軸15mm以上を有さなければならないリンパ節を除く)が10mm以上でなければならない。
白金及び/又はフルオロピリミジン剤を含む一次治療中又は一次治療後の疾患進行の文書化及び適切な場合にはHER2治療。
化学療法の1つ以下の先行ラインが許容される。免疫チェックポイント阻害剤による以前の処置が可能である。白金及び/又はフルオロピリミジン処置の完了中又は完了後6ヶ月以内に疾患進行を有していた参加者に対するアジュバント/ネオアジュバント処置は、第1の選択処置と見なされる。
保管腫瘍試料中の腫瘍細胞集団の少なくとも50%を含む2+以上の強度の集中評価IHCアッセイによって前向きに実証されたCEACAM5の発現(又は入手できない場合には新鮮な生検試料)。
4~5μmの厚さで切片化したホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)腫瘍組織の少なくとも5枚の切りたてスライドが必要である。入手可能な材料が少ない場合、参加者は、提供者との議論後も適格であると考えることができ、提供可能な材料が重要な評価に十分であることを評価及び確認することができる。
Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)パフォーマンスステータス0-1。
性別、避妊/バリア法及び妊娠検査要件
全参加者(男性及び女性)
男性及び女性による避妊の使用は、臨床試験に参加している人のための避妊方法に関する地域の規制と一致するべきである。
全参加者(男性及び女性)
男性及び女性による避妊の使用は、臨床試験に参加している人のための避妊方法に関する地域の規制と一致するべきである。
a)男性参加者
男性参加者は、介入期間中及び試験介入の最後の用量後少なくとも4ヶ月間、以下に同意する場合、参加する資格がある。
・精子の提供を控えること
・さらに以下のいずれか:
- 好ましい通常の生活習慣として、異性間又は同性間の性交を禁酒し(長期的且つ持続的に禁酒する)、禁酒したままであることに同意すること、又は
- 以下に詳述するような避妊/バリアの使用に同意しなければならない:
他者への射精の通過を可能にする任意の活動に従事する場合、男性用コンドームを使用することに同意すること。
男性参加者は、介入期間中及び試験介入の最後の用量後少なくとも4ヶ月間、以下に同意する場合、参加する資格がある。
・精子の提供を控えること
・さらに以下のいずれか:
- 好ましい通常の生活習慣として、異性間又は同性間の性交を禁酒し(長期的且つ持続的に禁酒する)、禁酒したままであることに同意すること、又は
- 以下に詳述するような避妊/バリアの使用に同意しなければならない:
他者への射精の通過を可能にする任意の活動に従事する場合、男性用コンドームを使用することに同意すること。
b)女性参加者
女性参加者は、妊娠又は授乳中でない場合に参加する資格があり、以下の条件の少なくとも1つが適用される。
・妊娠可能な女性(WOCBP)ではないこと、又は
・WOCBPであり、介入期間中及び試験介入の最後の用量後の少なくとも7ヶ月間、非常に有効な避妊方法(年間失敗率1%未満)、好ましくは低いユーザ依存性の避妊方法を使用することに同意し、この期間中の生殖の目的のために卵(卵子、卵母細胞)を提供しないことに同意すること。
女性参加者は、妊娠又は授乳中でない場合に参加する資格があり、以下の条件の少なくとも1つが適用される。
・妊娠可能な女性(WOCBP)ではないこと、又は
・WOCBPであり、介入期間中及び試験介入の最後の用量後の少なくとも7ヶ月間、非常に有効な避妊方法(年間失敗率1%未満)、好ましくは低いユーザ依存性の避妊方法を使用することに同意し、この期間中の生殖の目的のために卵(卵子、卵母細胞)を提供しないことに同意すること。
WOCBPは、最初の用量の研究介入の前に、陰性の高感度妊娠検査(地域の規制によって要求される尿又は血清)を受けなければならない。治験責任医師は、初期の未検出の妊娠を有する女性を含めるリスクを減らすために、病歴、月経歴及び最近の性的活動のレビューを担当する。
インフォームドコンセント
署名されたインフォームドコンセントを与えることができる。
署名されたインフォームドコンセントを与えることができる。
スクリーニング前段階では、GC又はGEJの患者は、CEACAM5陽性細胞の割合及びCEACAM5発現の発現強度を評価するために腫瘍組織を中枢的に試験した。この分析のために、4~5μmの厚さで切片化したホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)腫瘍組織の少なくとも5枚の切りたてスライドを標準的な免疫組織化学プロトコルで分析した。簡単に記載すると、CEACAM5腫瘍発現を最新の利用可能な保管腫瘍試料(すなわち診断時に腫瘍組織を保存するか、手術時に腫瘍組織を保存するか又は試験に含める前で抗癌処置中ではない腫瘍試料を保存する)で予備スクリーニング時に評価した。腫瘍組織におけるCEACAM5発現のレベル及びパターンを、Dako/Agilent Autostainer Link 48 IHCプラットフォームで実行される抗CEACAM5抗体と共にIHCを使用して決定した。CEACAM5反応性の解釈は、腫瘍細胞におけるCEACAM5原形質膜染色(全体又は分極)のための半定量的パーセントスコア(2+以上の強度のパーセンテージを合計することによって計算される)又はHスコアを使用して、認定病理学者が行った。細胞質染色も評価した。
腫瘍試料中の腫瘍細胞集団の少なくとも50%を含む2+以上の強度のCEACAM5発現として定義される陽性結果を有する参加者のみがスクリーニング期に入った。
これは2部の研究であった。
パート1では、参加者は、サイクル1の1日目にラムシルマブ8mg/kg、引き続いて170mg/m2のhuMAb2-3-SPDB-DM4を投与されるか、又はサイクル2で、その後の(又は追加の)サイクルのすべてで2週間ごとに(Q2W)、ラムシルマブ8mg/kg、引き続いてhuMAb2-3-SPDB-DM4 100mg/m2を投与された(表3)。
huMAb2-3-SPDB-DM4の初回負荷用量をDL-1に減少させることが決定された場合(用量レベル-1)、150mg/m2のhuMAb2-3-SPDB-DM4負荷用量をサイクル1の1日目に参加者に投与した。
初期DLの耐容性を以下のように評価した:最初の3人の患者又は最初のDLで処置された6人の患者のうちの2人以上がDLTを示した場合、huMAb2-3-SPDB-DM4の用量をDL-1(8mg/kgのラムシルマブと組み合わせて150mg/m2)に減少させることが決定され得る。低下したDL(DL-1)の耐容性を少なくとも6名の参加者において評価した。
BSA=体表面積;DL-1=用量レベル-1;Q2W=2週間ごと。
huMAb2-3-SPDB-DM4の注入をラムシルマブ注入終了の少なくとも1時間後に少なくとも最初の2サイクル投与した。BSA 2.2m2超を有する参加者については、2.2m2のBSAに基づいてhuMAb2-3-SPDB-DM4用量を計算した。
試験のパート2では、パート1で確認された推奨用量(RD)を26人の追加の参加者の活動について評価した。パート1の推奨用量で処置された参加者を含む合計32人の参加者が活動について評価される。
参加者の研究期間には、以下が含まれた:
・スクリーニング期間:最大28日間
・処置期間:スクリーニングに成功した後、登録された参加者は、疾患の進行、許容できない有害事象(AE)、死亡、新しい抗癌療法の開始又は参加者若しくは研究者の処置を停止するという決定まで試験介入を受けた。処置の各サイクルは、2週間の期間を有した。試験介入を中止した後、参加者は、最後の投与のおよそ30日後又は参加者が処置終了評価のために別の抗癌療法を受ける前のどちらか早い方に試験施設に戻った。
・安全性フォローアップ訪問は、最後に投与した用量の約90日後に行った。進行中の関連有害事象が解消又は安定化された場合、さらなるフォローアップ訪問は必要ない。
・スクリーニング期間:最大28日間
・処置期間:スクリーニングに成功した後、登録された参加者は、疾患の進行、許容できない有害事象(AE)、死亡、新しい抗癌療法の開始又は参加者若しくは研究者の処置を停止するという決定まで試験介入を受けた。処置の各サイクルは、2週間の期間を有した。試験介入を中止した後、参加者は、最後の投与のおよそ30日後又は参加者が処置終了評価のために別の抗癌療法を受ける前のどちらか早い方に試験施設に戻った。
・安全性フォローアップ訪問は、最後に投与した用量の約90日後に行った。進行中の関連有害事象が解消又は安定化された場合、さらなるフォローアップ訪問は必要ない。
参加者に対する研究介入の予想される期間は、疾患進行日に基づいて様々であり;参加者あたりの試験の予想持続期間の中央値は34週間(スクリーニングについては最大4週間、処置については中央値18週間、処置終了評価及び安全性フォローアップ訪問については中央値12週間)と推定された。
利用可能であれば、中心ラインを介した薬物の注入が好ましい。投与前に、各参加者の用量を試験薬剤師によって個別に調製し、プロトコル番号、参加者番号及び処置説明でラベル付けした。
治験薬(IMP)
ラムシルマブは、huMAb2-3-SPDB-DM4 170又は150mg//m2の投与後及びhuMAb2-3-SPDB-DM4 100mg/m2の事前投与後に投与した。
・製剤:サイラムザ(登録商標)(ラムシルマブ)は、10mL又は50mLの単回使用バイアルで供給される注入用溶液の濃縮物である。各バイアルは、10mL中100mgのラムシルマブ(10mg/mL)又は50mL中500mgのラムシルマブ(10mg/mL)のいずれかを含有していた。
・投与経路:静脈内(IV)注入
・投与レジメン:ラムシルマブは、2週間ごとのサイクルの1日目に1時間かけて投与される8mg/kgのIV注入として投与された。
ラムシルマブは、huMAb2-3-SPDB-DM4 170又は150mg//m2の投与後及びhuMAb2-3-SPDB-DM4 100mg/m2の事前投与後に投与した。
・製剤:サイラムザ(登録商標)(ラムシルマブ)は、10mL又は50mLの単回使用バイアルで供給される注入用溶液の濃縮物である。各バイアルは、10mL中100mgのラムシルマブ(10mg/mL)又は50mL中500mgのラムシルマブ(10mg/mL)のいずれかを含有していた。
・投与経路:静脈内(IV)注入
・投与レジメン:ラムシルマブは、2週間ごとのサイクルの1日目に1時間かけて投与される8mg/kgのIV注入として投与された。
制御された注入ポンプを使用して、ラムシルマブを各サイクルの1日目に1時間かけて静脈内(IV)注入によって投与した。最初の注入が許容された場合、その後のすべてのラムシルマブ注入を30分かけて投与することができる。各処置サイクルの1日目に注入製剤の日に利用可能な最新の重量を使用して患者のBSAを決定した:治験責任医師の評価に従って合理的な時間枠で評価されたと仮定して、注入日の重量又は最新の重量。妥当な時間枠で評価された最新の重量で注入を調製した場合、これは記録されなければならない各サイクルのD1での重量の評価を妨げなかった。体重の変化が前のサイクルで体重の5%超である場合、用量を調整する必要があった。
huMAb2-3-SPDB-DM4は、ラムシルマブの前に170mg/m2又は150mg/m2で投与し、その後、100mg/m2で投与した。
・製剤:huMAb2-3-SPDB-DM4を、30mLのI型ガラスバイアルに含まれる125mgの注入用溶液のための25mLの抽出可能な体積の濃縮物として供給した。
・投与経路:IV注入
投与レジメン:170mg/m2又は150mg/m2のhuMAb2-3-SPDB-DM4負荷用量をサイクル1の1日目に1時間30分間にわたってIV注入によって投与し、続いて、サイクル2から2週間ごとに及び他のすべてのサイクルで100mg/m2を投与した。
・体表面積(BSA)2.2m2超を有する参加者については、2.2m2のBSAに基づいて用量を計算した。
・製剤:huMAb2-3-SPDB-DM4を、30mLのI型ガラスバイアルに含まれる125mgの注入用溶液のための25mLの抽出可能な体積の濃縮物として供給した。
・投与経路:IV注入
投与レジメン:170mg/m2又は150mg/m2のhuMAb2-3-SPDB-DM4負荷用量をサイクル1の1日目に1時間30分間にわたってIV注入によって投与し、続いて、サイクル2から2週間ごとに及び他のすべてのサイクルで100mg/m2を投与した。
・体表面積(BSA)2.2m2超を有する参加者については、2.2m2のBSAに基づいて用量を計算した。
制御された注入ポンプを使用して、huMAb2-3-SPDB-DM4を1時間30分間にわたってIV注入によって投与した。BSA2.2m2超を有する参加者について、huMAb2-3-SPDB-DM4の計算された用量は、2.2m2のBSAに基づいた。
投与された試験介入の概要
略語:IMP=治験薬;IV=静脈内;
Q2W=2週間ごと。
ahuMAb 2-3-SPDB-DM4の開始用量は170mg/m2である;用量を150mg/m 2(DL-1)に減少させることができる
Q2W=2週間ごと。
ahuMAb 2-3-SPDB-DM4の開始用量は170mg/m2である;用量を150mg/m 2(DL-1)に減少させることができる
IVヒスタミン-1受容体拮抗薬(ジフェンヒドラミン50mg IV又は同等物;例えば、局所的な承認及び入手可能性によるセチリジン、プロメタジン、デクスクロルフェニラミン)による事前投薬は、ラムシルマブ投与のおよそ少なくとも15分前に行った。
主要目的は、耐容性を評価すること及び進行した胃又は胃食道接合部(GEJ)腺癌集団においてラムシルマブと組み合わせて投与した場合の推奨されるhuMAb2-3-SPDB-DM4負荷用量Q2Wを確認すること及び進行した胃又はGEJ腺癌においてラムシルマブと組み合わせたhuMAb2-3-SPDB-DM4負荷用量Q2Wの抗腫瘍活性を評価することであった。
エンドポイントは、サイクル1及びサイクル2(C1D1~C2D14)での試験薬物関連用量制限毒性(DLT)の発生率及び固形腫瘍の奏効評価基準(RECIST)1.1による最良総合効果(BOR)として完全奏効(CR)又は部分奏効(PR)が確認された参加者の割合として定義される客観的奏効率(ORR)であった。国立癌研究所(NCI)有害事象共通用語規準(CTCAE)V5.0による処置下で発現した有害事象(TEAE)、重篤な有害事象(SAE)及び検査異常の発生率も記録した。疾患の進行又はIMPと明らかに無関係な原因による場合を除いて、処置の最初の2サイクルの間に発生する表5のすべてのAEをDLTと見なした。
RECIST 1.1による客観的奏効率(ORR)に関して、ラムシルマブと組み合わせたhuMAb2-3-SPDB-DM4の抗腫瘍活性の評価が、主要な有効性目標である。
処置されるすべての参加者は、腫瘍評価に基づいて含めるために、RECIST(固形腫瘍の応答評価基準)1.1に従って少なくとも1つの測定可能な病変を有さなければならない。腫瘍を胸部、腹部又は骨盤コンピュータ断層撮影(CT)スキャン又は磁気共鳴画像法(MRI)で評価した。臨床的に示される任意の他の検査を実施して、ベースラインで疾患状態を評価し、次いで、放射線学的疾患進行;さらなる抗癌療法の開始;死亡;又は副次評価項目のカットオフのいずれか早い方まで試験処置期間中6週間毎(±7日)に疾患状態を評価した。予定された腫瘍評価時点は、サイクル遅延の場合には変更されない。脳CTスキャン又はMRIを既知の安定病変についてのみ又は臨床的に適応がある場合にのみベースラインで実施し、ベースラインで脳病変を有する参加者についてのみ処置中に追跡した。確認放射線評価を応答の最初の文書化の少なくとも4週間後に行った。
結果
データは24人の患者について入手可能であった。
データは24人の患者について入手可能であった。
これらのデータは、概念実証が、胃癌(GC)又は高CEACAM5発現癌を有し、ラムシルマブ及びツサミタマブラブタンシンで処置されたGEJ患者において達成されたことを実証している。特に、これらのデータは、ツサミタマブラブタンシンとラムシルマブとの組合せが胃癌又はGEJ癌の処置に有効であるという結論を裏付けている。さらに、これらのデータは、ツサミタマブラブタンシンとラムシルマブとの組合せが、高CEACAM5を発現する胃癌又はGEJ癌の処置に特に有効であるという結論を裏付けている。
実施例6:非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)の前処置患者におけるラムシルマブと組み合わせた抗体-薬物コンジュゲートhuMAb2-3-SPDB-DM4。
根拠
進行した非小細胞肺癌(NSCLC)の処置は近年進歩しているが、疾患進行時に有効な新しい処置法が依然として必要とされている。ドセタキセルなどの全身性細胞傷害剤と組み合わせて血管新生の阻害剤を組み合わせる現在の治療アプローチは、重篤な血液学的及び他の毒性を伴う。腫瘍細胞を選択的に標的とする新しい細胞傷害性処置は、毒性を管理しながら有効性を改善する可能性を有する。この試験の目的は、CEACAM5陽性(CEACAM5≧50%)NSQ NSCLC腫瘍を有する患者におけるラムシルマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシン(huMAb2-3-SPDB-DM4)の安全性及び抗腫瘍活性(有効性)を評価することであった。
根拠
進行した非小細胞肺癌(NSCLC)の処置は近年進歩しているが、疾患進行時に有効な新しい処置法が依然として必要とされている。ドセタキセルなどの全身性細胞傷害剤と組み合わせて血管新生の阻害剤を組み合わせる現在の治療アプローチは、重篤な血液学的及び他の毒性を伴う。腫瘍細胞を選択的に標的とする新しい細胞傷害性処置は、毒性を管理しながら有効性を改善する可能性を有する。この試験の目的は、CEACAM5陽性(CEACAM5≧50%)NSQ NSCLC腫瘍を有する患者におけるラムシルマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシン(huMAb2-3-SPDB-DM4)の安全性及び抗腫瘍活性(有効性)を評価することであった。
いくつかの腫瘍細胞を標的化するために使用することができる1つの特徴は、癌胎児性抗原関連細胞接着分子5(CEACAM5)の表面発現である。結腸及び胃の腺癌並びにNSQ NSCLCを含むいくつかの上皮腫瘍で高レベルのCEACAM5発現が観察される。メイタンシノイドは、微小管形成を阻害して、インビトロで腫瘍細胞株に対して非常に強力な細胞毒性剤として作用する抗有糸分裂剤であり、IC 50値は、ドセタキセルを含む従来のチューブリン結合化合物よりも100~1000倍強力である。huMAb2-3-SPDB-DM4は、細胞傷害性メイタンシノイド剤(DM4)にコンジュゲートしたCEACAM5に対する抗体である。ドセタキセルと組み合わせて3週間毎に10mg/kg(Q3W)投与される、血管内皮増殖因子受容体-2(VEGFR-2)を阻害するヒトIgG1モノクローナル抗体であるラムシルマブ(サイラムザ(登録商標))は、転移性NSCLC患者の処置に承認されている。
実験手順
以前に白金ベースの化学療法及び免疫チェックポイント阻害剤で処置された、50%以上の細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的[IHC]強度として定義される、CEACAM5陽性腫瘍を有する転移性非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)患者においてラムシルマブと組み合わせて使用されるhuMAb2-3-SPDB-DM4の抗腫瘍活性、安全性及び薬物動態を評価するために、非盲検、単一アーム、多施設臨床試験を行った。中央IHCによってCEACAM5陽性であると判定されたNSQ NSCLCの参加者のみが、スクリーニング期中にプロトコルスクリーニング手順を受けた。
以前に白金ベースの化学療法及び免疫チェックポイント阻害剤で処置された、50%以上の細胞で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的[IHC]強度として定義される、CEACAM5陽性腫瘍を有する転移性非扁平上皮非小細胞肺癌(NSQ NSCLC)患者においてラムシルマブと組み合わせて使用されるhuMAb2-3-SPDB-DM4の抗腫瘍活性、安全性及び薬物動態を評価するために、非盲検、単一アーム、多施設臨床試験を行った。中央IHCによってCEACAM5陽性であると判定されたNSQ NSCLCの参加者のみが、スクリーニング期中にプロトコルスクリーニング手順を受けた。
参加者の参加基準は、以下の通りであった。
年齢
参加者は、インフォームドコンセントに署名する時点で18歳以上(18歳を超える場合に国の法定年齢)でなければならない。
参加者は、インフォームドコンセントに署名する時点で18歳以上(18歳を超える場合に国の法定年齢)でなければならない。
参加者の種類及び疾患の特徴
NSQ NSCLCの組織学的又は細胞学的に証明された診断。
NSQ NSCLCの組織学的又は細胞学的に証明された診断。
以下の2つの基準の両方を満たす転移性疾患の進行:
a)白金ベースの化学療法(少なくとも2サイクル)中又は後に進行性疾患を有すること。白金ベースの化学療法後のその後の治療は、別個のレジメンとは見なされない。処置完了の6ヶ月間又は6ヶ月以内に転移性疾患で再発した患者に対するアジュバント/ネオアジュバント処置は、第1の選択処置と見なされること、及び
b)1つの免疫チェックポイント阻害剤(抗PD1/PD-L1)の間又は後に進行性疾患を有すること;これは、単剤療法として又は白金ベースの化学療法(順序は問わない)と組み合わせて行うことができること。
a)白金ベースの化学療法(少なくとも2サイクル)中又は後に進行性疾患を有すること。白金ベースの化学療法後のその後の治療は、別個のレジメンとは見なされない。処置完了の6ヶ月間又は6ヶ月以内に転移性疾患で再発した患者に対するアジュバント/ネオアジュバント処置は、第1の選択処置と見なされること、及び
b)1つの免疫チェックポイント阻害剤(抗PD1/PD-L1)の間又は後に進行性疾患を有すること;これは、単剤療法として又は白金ベースの化学療法(順序は問わない)と組み合わせて行うことができること。
感作EGFR変異又はBRAF変異又はALK/ROS変化を有する腫瘍遺伝子型については、白金ベースの化学療法及び免疫チェックポイント阻害剤に加えて、その遺伝子型について承認された処置を受けている間に疾患の進行が実証された。
保管腫瘍試料(又は入手できない場合には新鮮生検試料)中の腫瘍細胞集団の少なくとも50%を含む2+以上の強度の集中評価免疫組織化学(IHC)アッセイによって前向きに実証されるCEACAM5の発現。厚さ4μmで切片化したホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)腫瘍組織の少なくとも5枚のスライドが必要である。利用可能な材料が少ない場合、患者は、提供者との議論後も適格であると考えることができ、提供可能な材料が重要な評価に十分であることを評価及び確認することができる。
局所治験責任医師の放射線評価によって決定されたRECIST v1.1による少なくとも1つの測定可能な病変。放射線照射病変は、放射線照射病変で進行が実証された場合にのみ測定可能であると考えることができる。
Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)パフォーマンスステータス0-1。
性別
すべて(男性又は女性)
すべて(男性又は女性)
男性又は女性による避妊使用は、臨床試験に参加している人のための避妊方法に関する地域の規制と一致するべきである。
a)男性参加者
男性参加者は、介入期間中及び試験介入の最後の投与後少なくとも4ヶ月間は避妊を使用することに同意しなければならない。
b)女性参加者
女性参加者は、妊娠しておらず、母乳を与えていない場合、参加する資格があり、以下の条件の少なくとも1つが適用される。
- 出産可能な女性(WOCBP)ではないこと、又は
- 介入期間中及び試験介入の最後の投与後の少なくとも7ヶ月間、避妊の指導に従うことに同意するWOCBP。
a)男性参加者
男性参加者は、介入期間中及び試験介入の最後の投与後少なくとも4ヶ月間は避妊を使用することに同意しなければならない。
b)女性参加者
女性参加者は、妊娠しておらず、母乳を与えていない場合、参加する資格があり、以下の条件の少なくとも1つが適用される。
- 出産可能な女性(WOCBP)ではないこと、又は
- 介入期間中及び試験介入の最後の投与後の少なくとも7ヶ月間、避妊の指導に従うことに同意するWOCBP。
インフォームドコンセント
署名されたインフォームドコンセントを与えることができる。
署名されたインフォームドコンセントを与えることができる。
スクリーニング前段階では、NSQ NSCLC患者の腫瘍組織を中央で試験して、腫瘍組織上のCEACAM5陽性細胞の割合及びCEACAM5発現の強度を評価した。この分析のために、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)腫瘍組織の少なくとも5×4μmスライドを標準的な免疫組織化学プロトコルに従って分析した。簡単に記載すると、CEACAM5腫瘍発現を最新の利用可能な保管腫瘍試料(すなわち診断時に腫瘍組織を保存するか、手術時に腫瘍組織を保存するか又は試験に含める前で抗癌処置中ではない腫瘍試料を保存する)で予備スクリーニング時に評価した。腫瘍組織におけるCEACAM5発現のレベル及びパターンを、Dako/Agilent Autostainer Link 48 IHCプラットフォームで実行される抗CEACAM5抗体と共にIHCを使用して決定した。CEACAM5反応性の解釈は、腫瘍細胞におけるCEACAM5原形質膜染色(全体又は分極)のための半定量的パーセントスコア(2+以上の強度のパーセンテージを合計することによって計算される)又はHスコアを使用して、認定病理学者が行った。細胞質染色も評価した。
腫瘍試料中の腫瘍細胞集団の少なくとも50%を含む2+以上の強度のCEACAM5発現として定義される陽性結果を有する参加者のみがスクリーニング期に入った。
主要目的は、耐容性を評価し、NSQ NSCLC集団におけるラムシルマブと組み合わせたhuMAb2-3-SPDB-DM4の推奨用量及びNSQ NSCLC集団におけるラムシルマブと組み合わせたhuMAb2-3-SPDB-DM4の抗腫瘍活性を確認することであった。エンドポイントは、サイクル1及びサイクル2(C1D1~C2D14)での試験薬物関連用量制限毒性(DLT)の発生率及び固形腫瘍の奏効評価基準(RECIST)v1.1に従って決定された最良総合効果(BOR)として完全奏効(CR)又は部分奏効(PR)が確認された参加者の割合として定義される客観的奏効率(ORR)であった。予想されるDLTには、角膜毒性が含まれたが、これに限定されなかった。また、国立癌研究所(NCI)有害事象共通用語規準(CTCAE)V5.0による処置下で発現した有害事象(TEAE)及び重篤な有害事象(SAE)及び検査異常の発生率を記録した。疾患の進行又はIMPと明らかに無関係な原因による場合を除いて、処置の最初の2サイクルの間に発生する表6のすべてのAEをDLTと見なした。
ラムシルマブと組み合わせたhuMAb2-3-SPDB-DM4の抗腫瘍活性の評価は、主要な有効性目標である。
処置されるすべての参加者は、腫瘍評価に基づく包含のために、RECIST v1.1に従って少なくとも1つの測定可能な病変を有さなければならない。腫瘍評価を8週間毎(±7日窓)に行い、予定された評価時点は、サイクル遅延の場合には変更しなかった。胸部-腹部-骨盤コンピュータ断層撮影(CT)スキャン又は磁気共鳴画像法(MRI)。臨床的に示される任意の他の検査を実施して、ベースラインで疾患状態を評価した。その後、放射線学的疾患の進行、さらなる抗癌療法の開始、死亡又は試験のカットオフのいずれか早い方まで、試験処置期間中8週間ごとに;最後のサイクルで既に行われている場合を除いて、試験処置の最後に行われる。確認放射線評価を応答の最初の文書化の少なくとも4週間後に行った。IMP中止後、過去4週間以内に実施されたイメージングなしの患者について且つ疾患の進行又は新規抗癌処置の開始、死亡又は試験カットオフ日のいずれか早い方まで、最後の腫瘍評価後12週間毎(±7日)にEOTで腫瘍評価を実施した。脳CTスキャン又はMRIをベースラインで実施し、ベースラインで脳病変を有する患者についてのみ追跡した。処置期間中の画像評価は、すべての時点についてサイクル1、1日目の日付を基準日付として使用して予定し、前の画像化時点の日付に基づいて予定しなかった。同じ腫瘍評価技術を所与の病変/参加者について試験全体を通して使用した。腫瘍応答の評価のためにRECIST v1.1基準に従った。
これは2部の研究であった。
パート1(安全性導入)では、参加者は、研究のその後の部分で使用される組合せの耐容性を評価するために、ラムシルマブ8mg/kgを投与された後、2週間ごとにhuMAb2-3-SPDB-DM4を投与された。最初の3名の参加者は、8mg/kgのラムシルマブを投与され、続いて2週間ごとに100mg/m2のhuMAb2-3-SPDB-DM4を投与された。huMAb2-3-SPDB-DM4の投与をラムシルマブ注入の完了の少なくとも1時間後に開始した(表7)。
huMAb2-3-SPDB-DM4の初回負荷用量をDL-1に減少させることが決定された場合(用量レベル-1)、80mg/m2のhuMAb2-3-SPDB-DM4負荷用量をサイクル1の1日目に参加者に投与した(表7)。
初期DLの耐容性を以下のように評価した:最初の3人の患者又は最初のDLで処置された6人の患者のうちの2人以上がDLTを示した場合、huMAb2-3-SPDB-DM4の用量をDL-1(8mg/kgのラムシルマブと組み合わせて80mg/m2)に減少させることが決定され得る。低下したDL(DL-1)の耐容性を少なくとも6名の参加者において評価した。
huMAb2-3-SPDB-DM4の注入をラムシルマブ注入終了の少なくとも1時間後に投与した。BSA 2.2m2超を有する患者について、huMAb2-3-SPDB-DM4用量を2.2m2のBSAに基づいて計算した。
パート2では、応答について評価可能な30名の処置参加者が計画された(RP2Dで処置された安全性導入からの6名の参加者が含まれた)。
参加者の研究期間には、以下が含まれた:
・スクリーニング期間:最大28日間
・処置期間:スクリーニングに成功した後、登録された参加者は、疾患の進行、許容できない有害作用(AE)又は参加者若しくは研究者が処置を停止すると決定するまで試験介入を受けた。処置の各サイクルは、2週間の期間を有した。試験介入を中止した後、参加者は、最後の治験薬(IMP)投与のおよそ30日後又は参加者が処置終了評価のために別の抗癌療法を受ける前のいずれか早い方に試験現場に戻った。
・安全性フォローアップ訪問は、IMPの最後の投与の約90日後に行った。進行中の関連AE/SAEが解消又は安定した場合、さらなるフォローアップ訪問は必要なかった。
・スクリーニング期間:最大28日間
・処置期間:スクリーニングに成功した後、登録された参加者は、疾患の進行、許容できない有害作用(AE)又は参加者若しくは研究者が処置を停止すると決定するまで試験介入を受けた。処置の各サイクルは、2週間の期間を有した。試験介入を中止した後、参加者は、最後の治験薬(IMP)投与のおよそ30日後又は参加者が処置終了評価のために別の抗癌療法を受ける前のいずれか早い方に試験現場に戻った。
・安全性フォローアップ訪問は、IMPの最後の投与の約90日後に行った。進行中の関連AE/SAEが解消又は安定した場合、さらなるフォローアップ訪問は必要なかった。
治験薬(IMP)
ラムシルマブは、huMAb2-3-SPDB-DM4を100mg/m2又は80mg/m2投与する前に投与した。
・製剤:サイラムザ(登録商標)(ラムシルマブ)は、10mL又は50mLの単回使用バイアルで供給される注入用溶液の濃縮物である。各バイアルは、10mL中100mgのラムシルマブ(10mg/mL)又は50mL中500mgのラムシルマブ(10mg/mL)のいずれかを含有する。
・投与経路:静脈内(IV)注入
・投与レジメン:ラムシルマブを2週間ごとのサイクルの1日目に1時間かけて8mg/kgのIV注入として投与した。各投与の前に、過敏反応を防ぐために(承認された製品ラベルに従ってIVヒスタミンH1アンタゴニストを用いて)事前投薬を行った。
ラムシルマブは、huMAb2-3-SPDB-DM4を100mg/m2又は80mg/m2投与する前に投与した。
・製剤:サイラムザ(登録商標)(ラムシルマブ)は、10mL又は50mLの単回使用バイアルで供給される注入用溶液の濃縮物である。各バイアルは、10mL中100mgのラムシルマブ(10mg/mL)又は50mL中500mgのラムシルマブ(10mg/mL)のいずれかを含有する。
・投与経路:静脈内(IV)注入
・投与レジメン:ラムシルマブを2週間ごとのサイクルの1日目に1時間かけて8mg/kgのIV注入として投与した。各投与の前に、過敏反応を防ぐために(承認された製品ラベルに従ってIVヒスタミンH1アンタゴニストを用いて)事前投薬を行った。
huMAb2-3-SPDB-DM4注入は、ラムシルマブ注入終了後1時間以上で開始した。
・製剤:huMAb2-3-SPDB-DM4を、30mLのI型ガラスバイアルに含まれる125mgの注入用溶液のための25mLの抽出可能な体積の濃縮物として供給した。
・投与経路:IV注入
・投与レジメン:huMAb2-3-SPDB-DM4 100mg/m2(SCが適切な用量と見なした場合には80mg/m2)を1日目に1時間30分かけて、次いで2週間ごとにIV注入によって投与した。
・体表面積(BSA)2.2m2超を有する患者について、huMAb2-3-SPDB-DM4の用量は、2.2m2のBSAに基づいて計算されるであろう。
・製剤:huMAb2-3-SPDB-DM4を、30mLのI型ガラスバイアルに含まれる125mgの注入用溶液のための25mLの抽出可能な体積の濃縮物として供給した。
・投与経路:IV注入
・投与レジメン:huMAb2-3-SPDB-DM4 100mg/m2(SCが適切な用量と見なした場合には80mg/m2)を1日目に1時間30分かけて、次いで2週間ごとにIV注入によって投与した。
・体表面積(BSA)2.2m2超を有する患者について、huMAb2-3-SPDB-DM4の用量は、2.2m2のBSAに基づいて計算されるであろう。
投与された試験介入の概要
結果
以下の表9は、NSQ NSCLC集団におけるラムシルマブと組み合わせたhuMAb2-3-SPDB-DM4の耐容性の評価及び推奨用量の確認の主要な目的に関する主要な結果をまとめたものである。
以下の表9は、NSQ NSCLC集団におけるラムシルマブと組み合わせたhuMAb2-3-SPDB-DM4の耐容性の評価及び推奨用量の確認の主要な目的に関する主要な結果をまとめたものである。
略語:AESI:特別な関心のある有害事象;SAE:重篤な有害事象;TEAE:処置下で発現した有害事象。
AESIは、治験責任医師による治験依頼者への継続的なモニタリング及び即時の通知が必要とされる、製品又はプログラムに特有の科学的及び医学的懸念のAE(重篤又は非重篤)である。研究中に考慮されたAESIは、例えば妊娠;グレード3以上の角膜症;バンドル分岐ブロック又は伝導欠陥;グレード3以上の肝酵素上昇(症候性又は無症候性);症候性過量投与(重篤又は非重篤);すべてのプロトコル定義DLTであった。
結果は、処置された6人の最初の患者でサイクル1及びサイクル2(DLT期間観察)中にDLTが報告されなかったことを示している。さらに、処置に関連する重篤な有害事象(SAE)は報告されなかった。
すべての患者がTEAEを経験し;より頻繁な全グレードTEAEは、3名の参加者(50%)における高血圧及び悪心であった。4人の患者がグレード3超の7つのTEAEを経験した(高血圧2、各1:肺炎、角膜症、肝機能異常、無力症、世界的な健康悪化)。
グレード3~4の貧血、好中球減少症又は血小板減少症は報告されなかった。グレード3~4のクレアチニン増加及びグレード3~4のAST/ALT増加は報告されなかった。1名の参加者は、次のサイクルで回復した+++ディップスティックでタンパク尿を有していた。
疾患進行による処置での2名の死亡(D32及びD38)。毒性による死亡は報告されなかった。
2人の患者がTEAE:サイクル6及び10での角膜症グレード3並びにサイクル1での無力症グレード3のためにサイクルが遅延したことを認め、1名の患者は、角膜症G3によるサイクル11からのhuMAb2-3-SPDB-DM4の用量の減少を認めている。
TEAEによる用量中断及び永続的な中断はなかった。
結論:huMAb2-3-SPDB-DM4 100mg/m2及びラムシルマブ8mg/kgの推奨用量の耐容性が確認された。
有効性に関する中間結果を以下の表に示す。
データは31人の患者について入手可能であった。
結論として、これらのデータは、ツサミタマブラブタンシンとラムシルマブとの組み合わせで処置されたNSCLC肺癌のサブセットにおいて概念実証が達成されたことを実証している。特に、これらのデータは、ツサミタマブラブタンシンとラムシルマブとの組合せが、肺癌の約60%を占めるサブタイプであるNSQ NSCLCの処置に有効であるという結論を裏付けている。さらに、これらのデータは、ツサミタマブラブタンシンとラムシルマブとの組合せが、NSQ NSCLC癌の約20%を占める腫瘍型である、高CEACAM5発現NSCLCの処置に特に有効であるという結論を裏付けている。
Claims (100)
- 抗VEGFR2抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するための、抗CEACAM5抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗CEACAM5抗体は、配列番号1からなるCDR-H1、配列番号2からなるCDR-H2、配列番号3からなるCDR-H3、配列番号4からなるCDR-L1、アミノ酸配列NTRからなるCDR-L2及び配列番号5からなるCDR-L3を含む、請求項1に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗CEACAM5抗体は、配列番号6からなる重鎖の可変ドメイン(VH)及び配列番号7からなる軽鎖の可変ドメイン(VL)を含む、請求項1又は2に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗CEACAM5抗体は、配列番号8からなる重鎖(VH)及び配列番号9からなる軽鎖(VL)を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 少なくとも1つの化学療法剤を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記化学療法剤は、放射性同位体、タンパク質毒素、低分子毒素及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項5に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記低分子毒素は、代謝拮抗剤、DNAアルキル化剤、DNA架橋剤、DNAインターカレート剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤及びそれらの組合せから選択される、請求項6に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記化学療法剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グルセオフルビン及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項5~7のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記メイタンシノイドは、N2’-デアセチル-N2’-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシン(DM1)又はN2’-デアセチル-N-2’(4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM4)及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項8に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗CEACAM5抗体は、切断性又は非切断性リンカーを介して前記少なくとも1つの化学療法剤に共有結合される、請求項5~9のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記リンカーは、N-スクシンイミジルピリジルジチオブチレート(SPDB)、4-(ピリジン-2-イルジスルファニル)-2-スルホ-酪酸(スルホ-SPDB)及びスクシンイミジル(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)からなる群から選択される、請求項10に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 配列番号8からなる重鎖(VH)及び配列番号9(huMAb2-3)からなる軽鎖(VL)を含み、且つN-スクシンイミジルピリジルジチオブチレート(SPDB)を介してN2’-デアセチル-N-2’(4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM4)に共有結合されるCEACAM5抗体を含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗体-薬物コンジュゲート及び前記抗VEGFR2抗体は、前記抗体-薬物コンジュゲート及び前記抗VEGFR2抗体を含む単一の医薬組成物に製剤化される、請求項1~12のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗体-薬物コンジュゲート及び前記抗VEGFR2抗体は、2つの別個の医薬組成物の形態で製剤化され、(i)一方の医薬組成物は、前記抗体-薬物コンジュゲートを含み、及び(ii)他方の医薬組成物は、前記抗VEGFR2抗体を含む、請求項1~12のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗体-薬物コンジュゲート及び前記抗VEGFR2抗体は、それを必要とする患者に別々に又は順次投与される、請求項14に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗VEGFR-2抗体の後に投与される、請求項15に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗体-薬物コンジュゲート及び前記抗VEGFR-2抗体は、処置の少なくとも1つのサイクルにわたって投与される、請求項1~16のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗体-薬物コンジュゲート及び前記抗VEGFR-2抗体は、処置の第1のサイクルの1日目に投与される、請求項1~17のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗体-薬物コンジュゲート及び前記抗VEGFR-2抗体は、処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に投与される、請求項1~18のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記処置のサイクルは、2週間又は3週間である、請求項17~19のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、CEACAM5発現癌である、請求項1~20のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌である、請求項1~21のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌である、請求項1~21のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、肝細胞癌、結腸直腸癌、胃癌、胃食道接合部(GEJ)腺癌、肺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳癌、肝臓癌(例えば、胆管癌)、前立腺癌及び皮膚癌から選択される、請求項1~23のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、胃癌、胃食道接合部(GEJ)腺癌及び肺癌から選択される、請求項1~24のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 60mg/m2~210mg/m2の用量で投与され、及び前記抗VEGFR-2抗体は、2mg/kg~20mg/kgの用量で投与される、請求項1~25のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌である、請求項1~26のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 80mg/m2~170mg/m2の用量で投与される、請求項1~27のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目に80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与される、請求項18~28のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗VEGFR-2抗体は、8mg/kg~10mg/kgの用量で投与される、請求項1~29のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目に80mg/m2、100mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、2週間である、請求項18~30のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目に80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、3週間である、請求項18~30のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目に120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、3週間である、請求項32に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、2週間である、請求項1~32のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、3週間である、請求項1~31又は33のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、肺癌であり、前記抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2~170mg/m2の用量で投与される、請求項1~35のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目に80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2又は150mg/m2の用量で投与される、請求項36に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目に80mg/m2又は100mg/m2の用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、2週間である、請求項36又は37に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され、及び前記サイクルは、2週間である、請求項36~38のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目に120mg/m2又は150mg/m2の用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、3週間である、請求項36又は37に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項36、37又は40のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2又は150mg/m2の用量で投与される、請求項36~41のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に80mg/m2又は100mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、2週間である、請求項36~39、41又は42のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され、及び前記サイクルは、2週間である、請求項36~39又は42~43のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に120mg/m2又は150mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間継続する、請求項36、37又は40~42のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項36、37、40~42又は45のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に80mg/m2の用量で投与され、且つ前記抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、2週間である、請求項36~39又は42~44のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に100mg/m2の用量で投与され、且つ前記抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、2週間である、請求項36~39又は42~44のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に120mg/m2の用量で投与され、且つ前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、3週間である、請求項36、37、40~42、45又は46のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に150mg/m2の用量で投与され、且つ前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、3週間である、請求項36、37、40~42、45又は46のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、患者の肺癌であり、前記患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、2週間である、請求項36~39若しくは42~44又は47のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 追加のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、後続用量として8mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として80mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、2週間である、請求項51に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、患者の肺癌であり、前記患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、100mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、2週間である、請求項36~39若しくは42~44又は48のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 追加のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、後続用量として8mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として100mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、2週間である、請求項53に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、患者の肺癌であり、前記患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、120mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項36、37、40~42、45、46又は49のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 追加のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され、且つ連続して、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として120mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項55に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、患者の肺癌であり、前記患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、150mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項36、37、40~42、45、46又は50のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 追加のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され、且つ連続して、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として150mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項57に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、胃癌又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり、前記抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2~170mg/m2の用量で投与される、請求項1~25のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目に80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与される、請求項59に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目に120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の負荷用量で投与され、及び前記サイクルは、2週間である、請求項59又は60に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目に150mg/m2又は170mg/m2の負荷用量で投与され、及び前記サイクルは、2週間である、請求項61に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に80mg/m2又は100mg/m2の後続用量で投与され、及び前記サイクルは、2週間である、請求項61又は62に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗VEGFR2抗体は、8mg/kgの用量で投与され、及び前記サイクルは、2週間である、請求項59~63のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 第1のサイクルの1日目に150mg/m2の負荷用量で投与され、且つ前記抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され、及び処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目において、前記抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2の後続用量で投与され、且つ前記抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、2週間である、請求項59~64のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 第1のサイクルの1日目に170mg/m2の負荷用量で投与され、且つ前記抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され、及び処置の少なくとも1つの追加のサイクルの1日目において、前記抗体-薬物コンジュゲートは、100mg/m2の後続用量で投与され、且つ前記抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、2週間である、請求項59~64のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり、前記患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、150mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、2週間である、請求項59~65のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 追加のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、後続用量として8mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として80mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、2週間である、請求項67に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり、前記患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、8mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、170mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、2週間である、請求項60~64又は66のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 追加のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、後続用量として8mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として100mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、2週間である、請求項69に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、135mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項59又は60に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 120mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項59、60又は71のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗VEGFR2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項59、60、71又は72のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に80mg/m2の用量で投与され、且つ前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、3週間である、請求項59、60又は71~73のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に100mg/m2の用量で投与され、且つ前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、3週間である、請求項59、60又は71~73のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に120mg/m2の用量で投与され、且つ前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、3週間である、請求項59、60又は71~73のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に135mg/m2の用量で投与され、且つ前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、3週間である、請求項59、60又は71~73のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に150mg/m2の用量で投与され、且つ前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、3週間である、請求項59、60又は71~73のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 処置の第1のサイクルの1日目及び少なくとも1つの追加のサイクルの1日目に170mg/m2の用量で投与され、且つ前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、3週間である、請求項59、60又は71~73のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり、前記患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項59、60又は71~79のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 追加のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、150mg/m2又は170mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項80に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり、前記患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、80mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項59、60若しくは71~74又は80のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 追加のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として80mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項82に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり、前記患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、100mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項59、60若しくは71~73、75又は80のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 追加のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として100mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項84に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり、前記患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、120mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項59、60若しくは71~73、76又は80のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 追加のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として120mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項86に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり、前記患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、135mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項59、60若しくは71~73、77又は80のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 追加のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として135mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項87に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり、前記患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、150mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項59、60若しくは71~73、78又は80のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 追加のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として150mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項90に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記癌は、患者の胃癌(GC)又は胃食道腺癌(GEJ)癌であり、前記患者は、癌細胞の50%以上で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度又は癌細胞の1%以上且つ50%未満で2+以上のCEACAM5免疫組織化学的強度を有するCEACAM5陽性癌を有し、第1のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、10mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、170mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項59、60若しくは71~73、79又は80のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 追加のサイクルの1日目において、前記抗VEGFR-2抗体は、後続用量として10mg/kgの用量で投与され、且つ続いて、抗CEACAM5抗体を含む前記抗体-薬物コンジュゲートは、後続用量として170mg/m2の用量で投与され、及び前記サイクルは、3週間である、請求項92に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- ツサミタマブラブタンシンである、請求項1~93のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 前記抗VEGFR-2抗体は、ラムシルマブである、請求項1~94のいずれか一項に記載の使用のための抗体-薬物コンジュゲート。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲートと、抗VEGFR2抗体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲートと、ラムシルマブと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- ツサミタマブラブタンシンと、ラムシルマブと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- (i)請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート及び薬学的に許容される賦形剤の医薬組成物と、(ii)抗VEGFR2抗体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物とを含むキット。
- 癌を処置するために使用するための、請求項96~98のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項99に記載のキット。
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