JP2024539442A - β－ラクタマーゼ阻害剤中間体及び調製方法 - Google Patents

Abstract

オキサジアゾール系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法を提供し、それは、溶媒において、脱水剤及び塩基の存在下で、式１８で示される化合物及び／又はその互変異性体に示される閉環反応を行い、式１９で示される化合物及び／又はその互変異性体を得るステップ（ａ）、及び／又は溶媒において、酸性条件下で、式１９で示される化合物に示される互変異性化反応を行い、その互変異性体である式２０で示される化合物を得るステップ（ｂ）を含む。当該方法を用いてβ－ラクタマーゼ阻害剤及び中間体を調製することで、低コストであり、肝心な反応の再現性と拡大性を向上させ、従来技術に比べて総収率が著しく向上し、反応ステップ数が減少され、エコ且つ安全、効率的で簡便な技術的利点を有し、工業化生産に適している。
【化１】

Description

本願は、出願日が２０２１／１１／１７の中国特許出願２０２１１１３６４８２１Ｘ及び出願日が２０２１／１１／１７の中国特許出願２０２１１１３６４８２６２の優先権を主張する。上記中国特許出願の全文は、本願に援用される。

本発明は、β－ラクタマーゼ阻害剤中間体及び調製方法に関する。

β－ラクタム系抗生物質は、最初に臨床的に用いられた抗生物質である。ペニシリンＧが最初のβ－ラクタム系抗生物質として臨床への適用に成功して以来、β－ラクタム系抗生物質は急速な発展を遂げた。さまざまな構造タイプのβ－ラクタム系抗生物質は開発され、且つ臨床的に広く適用されており、好ましい効果を実現した。しかし、細菌の細胞がβ－ラクタマーゼを生成し、抗生物質を不活性化させることができるため、細菌のβ－ラクタム系抗生物質に対する薬剤耐性を生じさせる。β－ラクタマーゼは、β－ラクタム環の加水分解を触媒する酵素であり、β－ラクタム抗生物質の抗菌活性を不活性化させ、且つ細菌がβ－ラクタム抗生物質に対する薬剤耐性を有することを可能にする。β－ラクタマーゼは、分子構造中のアミノ酸配列の差異により、Ａクラス、Ｂクラス、Ｃクラス及びＤクラスなどに分類できる。Ａクラスのβ－ラクタマーゼは、好ましくはペニシリン系抗生物質を加水分解し、Ｂクラスのβ－ラクタマーゼは、カルバペネム系抗生物質を含む各種のβ－ラクタム系抗生物質を加水分解することができ、Ｃクラスのβ－ラクタマーゼは、セファロスポリン系抗生物質をより効果的に加水分解することができ、そしてＤクラスのβ－ラクタマーゼは、オキサシリン及びクロキサシリンを加水分解する傾向がある。細菌、特にグラム陰性菌のβ－ラクタム系抗生物質に対する薬剤耐性は、通常、β－ラクタマーゼにより仲介したものである。

β－ラクタマーゼに対する阻害は、β－ラクタム系抗生物質の分解を遅延又は阻害し、且つβ－ラクタム系抗生物質に対する薬剤耐性が生じた細菌のβ－ラクタム系抗生物質に対する感度を回復させることができる。現在、臨床的には、β－ラクタマーゼとβ－ラクタム系抗生物質を併用することにより、β－ラクタマーゼのβ－ラクタム系抗生物質に対する加水分解活性を不活性化させることができ、それによって細菌のβ－ラクタム系抗生物質に対する感度を高め、薬剤耐性の問題を減少又は克服した。従来技術では、複数種の細菌に対するβ－ラクタマーゼ阻害剤、例えば、ＷＯ２０１３１４９１２１Ａ１、ＷＯ２０１４１４１１３２Ａ１、ＵＳ２０１３０２９６２９０Ａ１、ＷＯ２０１３０３０７３５Ａ１、ＷＯ２０１５１１０９６３Ａ１、ＷＯ２０１５１５０８９０Ａ１、ＷＯ２０１５１５９２６５Ａ１、ＷＯ２０１５１７３６６３、ＷＯ２０１５１７３６６５Ａ１、ＷＯ２０１７０５５９２２Ａ１で開示されたジアザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン系化合物が開示されている。そして、例えばクラブラン酸、タゾバクタム、アビバクタム、Ｒｅｌｅｂａｃｔａｍなどの複数種のβ－ラクタマーゼ阻害剤が市販されている。しかし、上記β－ラクタマーゼ阻害剤のβ－ラクタマーゼに対する阻害効果が十分に望ましいものではない。そのため、現在、新規β－ラクタマーゼ阻害剤に対するニーズが高く、β－ラクタム抗生物質と組み合わせてβ－ラクタム抗生物質に対する耐性を有する細菌により引き起こされる感染を治療することが期待される。

特許出願ＷＯ２０１９１４４９１２Ａ１では、比較的に好ましい静菌活性を有する、下記式Ｉで示されるβ－ラクタマーゼ阻害剤が開示されている。

当該特許出願は、以下の反応経路を開示している：
そのうち、（１）ステップ１では、縮合剤ＨＡＴＵなどを用いて縮合するが、ＨＡＴＵ縮合剤は非常にコストが高く、サンプルのみに適しており、（２）ＳＭ－６及びＳＭ－７は酸性系において不安定であり、（３）原料ＳＭ－１から合計９ステップの反応を要する。

そのため、元の調製方法は、反応経路が長く、反応条件が過酷であり、大規模な工業的生産に不向きであり、収率に更なる向上の余地がある。

本発明の解決しようとする課題は、従来の式Ｉで示されるβ－ラクタマーゼ阻害剤の調製方法の、長い合成経路、低い総収率、有毒・有害である危険若しくは高価な試薬の使用、過酷な反応条件、及び（又は）悪い反応再現性と拡大性などの、大規模な合成に不向きであるという技術的欠点を克服するために、β－ラクタマーゼ阻害剤中間体及び調製方法、並びに中間体を提供することである。従来技術に比べて、本発明により提供される調製方法は、出発原料が安価で入手しやすく、有毒・有害及び（又は）危険な試薬並びに過酷な反応条件を回避し、反応ステップ数が著しく短縮され、総収率が著しく向上し、反応再現性と拡大性が著しく改善され、工業的合成に更に適する。

本発明は、下記技術案により上記課題を解決する。

本発明は、式８で示されるジアザビシクロオクタン系化合物の調製方法を提供し、それは、トリホスゲンと溶媒との混合物を、式７で示される化合物及び／又はその塩、塩基と溶媒との混合物に加え、以下に示されるアミド化閉環反応を行い、式８で示されるジアザビシクロオクタン系化合物を得ればよいというステップを含み、

そのうち、上記溶媒は、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、ジクロロメタン）及び芳香族炭化水素系溶媒（例えば、トルエン）のうちの１種又は複数種であってもよい。上記溶媒の用量は、反応に影響を与えなければよく、例えば、トリホスゲンと溶媒との混合物におけるトリホスゲンの質量百分率は、１０％であってもよい。上記式７で示される化合物及び／又はその塩、塩基と溶媒との混合物において、上記溶媒と上記式７で示される化合物との体積質量比は、３ ｍＬ／ｇであってもよい。

上記式７で示される化合物の塩は、塩酸塩、例えば２当量の塩酸であってもよい。

上記塩基は、有機塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンＤＩＰＥＡ及び／又はトリエチルアミンであってもよい。

上記塩基と上記式７で示される化合物とのモル比は、４：１であってもよく、或いは、上記塩基と上記式７で示される化合物の塩とのモル比は、６：１であってもよい。

上記トリホスゲンと上記式７で示される化合物及び／又はその塩とのモル比は、０．３５：１～０．５：１、例えば０．３８：１～０．４：１であってもよい。

上記の示されるアミド化閉環反応の温度は、－１０℃～０℃であってもよい。

上記アミド化閉環反応は、好ましくは、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われる。

上記調製方法は、内部温度１０℃～３０℃で、上記塩基を上記式７で示される化合物及び／又はその塩と溶媒との混合物に加えた後、１０％トリホスゲンと溶媒との溶液を加え、示されるアミド化閉環反応を行い、式８で示されるジアザビシクロオクタン系化合物を得ればよいというステップであってもよい。

上記アミド化閉環反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよい。一般には、上記式７で示される化合物が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。上記アミド化閉環反応の時間は、好ましくは８時間～１５時間、例えば９時間～１０時間である。

上記ステップは、後処理を更に含んでもよく、上記後処理は、上記アミド化反応終了後、水及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えて混合し、分離して得られた有機相を洗浄し、有機相を濃縮し、アセトンを加えて濃縮すればよいというステップを含んでもよい。上記クエンチは、１５℃～２５℃に制御して上記式７で示される化合物の５倍質量比の水及び７倍質量比のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えることであってもよく、上記洗浄は、上記式７で示される化合物の８倍質量比の５％炭酸ナトリウムと５％塩化ナトリウムとの混合水溶液、５倍質量比の飽和塩化ナトリウム水溶液を順に加えて洗浄することであってもよい。上記濃縮は、温度を５５℃以下に制御して減圧濃縮することであってもよい。

ある実施形態において、上記式８で示されるジアザビシクロオクタン系化合物の調製方法は、上記式７で示される化合物及び／又はその塩酸塩の調製方法を更に含み、
それは、
（１）溶媒において、硫酸の存在下で、式６で示される化合物を酸と反応させ、混合物Ａを得るステップと、
（２）還元剤を混合物Ａに加えて還元反応を行い、式７で示される化合物を得ればよいというステップと、を含み、

そのうち、上記溶媒は、エステル系溶媒、例えば酢酸エチルであってもよい。上記溶媒の用量は、反応に影響を与えなければよく、例えば、上記溶媒と上記式６で示される化合物との体積質量比は、９ ｍＬ／ｇ～１５ ｍＬ／ｇ、例えば１２ ｍＬ／ｇであってもよい。

上記硫酸と上記化合物６とのモル比は、４：１～１２：１、例えば１２：１であってもよい。

上記硫酸は、濃硫酸と上記溶媒との溶液の形態で加えられてもよく、上記溶液において、濃硫酸と上記溶媒との質量比は、１．４：１であってもよい。

ステップ（１）の反応温度は、－４５℃～－５℃、例えば－３５℃～－２５℃であってもよい。

ステップ（１）の反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式６で示される化合物が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。上記反応の時間は、好ましくは１０時間～３０時間、例えば２１時間である。

ステップ（１）の反応終了後、後処理を行わずにそのままステップ（２）に用いて上記還元反応を行って上記化合物７を調製してもよい。

上記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、ボランジメチルスルフィド、水素化トリエチルホウ素リチウム、例えば水素化ホウ素ナトリウムであってもよい。

上記還元剤と上記式６で示される化合物とのモル比は、４：１～６：１、例えば４：１であってもよい。

上記還元反応の温度は、－７０℃～－３５℃、例えば－７０℃～－６０℃であってもよい。

上記還元反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式７で示される化合物が増加しなくなった時点を反応の終点とする。上記還元反応の時間は、好ましくは２時間～１０時間、例えば４時間である。

上記ステップ（２）は、後処理を更に含んでもよく、上記後処理は、上記還元反応終了後、水を加えて反応をクエンチし、アンモニア水を加えて反応を中和し、分離して得られた有機相を濃縮し、エタノールを加えて濃縮し、上記化合物７を得ればよいというステップを含んでもよく、
或いは、エタノール、塩化水素を加え続けて塩を形成し、晶析した後にろ過し、ろ過ケーキをエタノールで洗浄し、（５０℃で真空で）乾燥させ、上記化合物７の塩酸塩を得ればよいというステップを含んでもよい。上記クエンチは、０℃～１０℃においてもよく、上記アンモニア水の濃度は、２５％であってもよく、上記塩化水素は、塩化水素のエタノール溶液、例えば４ Ｍの塩化水素エタノール溶液であってもよい。

上記調製方法は、上記化合物６を調製する方法を更に含んでもよく、それは、溶媒において、塩基の存在下で、式５で示される化合物とＯ－フェニルヒドロキシルアミン又はその塩にシッフ塩基反応を行い、上記化合物６を得ればよいというステップを含み、

そのうち、上記溶媒は、アルコール系溶媒及び／又はエステル系溶媒であってもよく、上記アルコール系溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール及びｔｅｒｔ－ペンタノールのうちの１種又は複数種であってもよく、上記エステル系溶媒は、酢酸エチルであってもよい。上記溶媒の用量は、反応に影響を与えなければよく、例えば、上記溶媒と上記式５で示される化合物との体積質量比は、８ ｍＬ／ｇ～１２ ｍＬ／ｇであってもよい。

上記式５で示される化合物とＯ－フェニルヒドロキシルアミン又はその塩とのモル比は、１．１５：１～１．５：１、例えば１．５：１であってもよい。

上記Ｏ－フェニルヒドロキシルアミン塩は、その塩酸塩であってもよい。

上記塩基は、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムであってもよい。

上記塩基と上記Ｏ－フェニルヒドロキシルアミンの塩とのモル比は、２：１．５であってもよい。

上記塩基と上記式５で示される化合物とのモル比は、１．５：１～２：１、例えば２：１であってもよい。

上記シッフ塩基反応は、好ましくは、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われる。

上記シッフ塩基反応の温度は、１５℃～４５℃、例えば１５℃～２５℃であってもよい。

好ましくは、上記化合物６を調製する方法は、溶媒において、１５℃～２５℃で、上記塩基を上記Ｏ－フェニルヒドロキシルアミン又はその塩と溶媒との混合物に加え、更に上記式５で示される化合物と溶媒との混合物を加え、上記シッフ塩基反応を行い、上記化合物６を得ればよいというステップを含む。

上記シッフ塩基反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式５で示される化合物が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。上記閉環反応の時間は、好ましくは１時間～１０時間、例えば３時間である。

上記ステップは、後処理を更に含んでもよく、上記後処理は、上記シッフ塩基反応終了後、濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル及び水を加えて抽出し、有機相にクエン酸水溶液を加えて洗浄するステップを含んでもよい。有機相に炭酸水素ナトリウム溶液を加えて洗浄し、有機相を濃縮し、酢酸エチルを加えて減圧濃縮し、上記化合物６を得ればよい。上記クエン酸水溶液は、１０％クエン酸水溶液であってもよく、上記洗浄は、２回であってもよく、上記炭酸水素ナトリウム溶液は、５％炭酸水素ナトリウム溶液であってもよく、上記濃縮は、温度を５０℃未満に制御して減圧濃縮することであってもよい。

上記調製方法は、上記化合物５を調製する方法を更に含んでもよく、それは、
溶媒において、触媒及びリガンドの存在下で、式４で示される化合物に以下に示される閉環反応を行い、上記化合物５を得ればよいというステップを含み、

そのうち、上記溶媒は、芳香族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒及びエステル系溶媒のうちの１種又は複数種であってもよく、上記芳香族炭化水素系溶媒は、トルエンであってもよく、上記アルコール系溶媒は、ｔｅｒｔ－ペンタノール及び／又はｔｅｒｔ－アミルアルコールであってもよく、上記エーテル系溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル及び／又はテトラヒドロフランであってもよく、上記アミド系溶媒は、ＤＭＡｃ及び／又はＤＭＦであってもよく、上記エステル系溶媒は、酢酸イソプロピルであってもよく、例えば、トルエンである。上記溶媒の用量は、反応に影響を与えなければよく、例えば、上記溶媒と上記式４で示される化合物との体積質量比は、２ ｍＬ／ｇ～３ ｍＬ／ｇであってもよい。

上記触媒は、クロロシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、１，５－シクロオクタジエンイリジウム塩化物二量体、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体、酢酸銅、ヨウ化銅、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トランス－ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）及びトリフルオロ酢酸パラジウムのうちの１種又は複数種、例えばクロロシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）であってもよい。

上記触媒と上記式４で示される化合物とのモル比は、０．０１～０．１、例えば０．０１５：１であってもよい。

好ましくは、上記閉環反応に、当分野の当該反応における通常のリガンドを更に加えてもよく、上記リガンドはホスフィンリガンド、例えばトリフェニルホスフィンであってもよい。上記リガンドと上記式４で示される化合物とのモル比は、０．０１～０．１、例えば０．０４：１であってもよい。

上記閉環反応は、好ましくは、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われる。

上記閉環反応の温度は、６０℃～１１０℃、例えば９５℃～１０５℃であってもよい。

上記閉環反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式４で示される化合物が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。上記閉環反応の時間は、好ましくは１時間～５時間、例えば２時間である。

上記ステップは、後処理を更に含んでもよく、上記後処理は、上記閉環反応終了後、水を加えて洗浄し、有機相を濃縮すればよいというステップを含んでもよい。

上記調製方法は、上記化合物４を調製する方法を更に含んでもよく、それは、
溶媒において、塩基の存在下で、式３で示される化合物とトリメチルスルホキソニウムヨージドに以下に示される開環反応を行い、上記化合物４を得ればよいというステップを含み、

そのうち、上記溶媒は、エーテル系溶媒とジメチルスルホキシドとの混合物であってもよく、上記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであってもよく、上記エーテル系溶媒とジメチルスルホキシドとの体積比は、１：１．２～３：１、例えば５：３であってもよい。

上記塩基は、アルカリ金属アルコラート、例えばカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであってもよい。

上記塩基と上記式３で示される化合物とのモル比は、当分野の当該反応における通常のモル比、例えば１：１～１．４：１、例えば１．１５：１～１．２：１であってもよい。

上記トリメチルスルホキソニウムヨージドと上記式３で示される化合物とのモル比は、当分野の当該反応における通常のモル比、例えば１：１～１．４：１、例えば１．１５：１～１．２：１であってもよい。

上記開環反応は、好ましくは、アルゴンガス又は窒素ガスであってもよい不活性ガスで行われる。

上記開環反応の温度は、－２０℃～３０℃であってもよい。

上記ステップは、好ましくは、塩基及びトリメチルスルホキソニウムヨージドを、一部のエーテル系溶媒及びジメチルスルホキシドにおいて混合した後、残部のエーテル系溶媒及び上記式３で示される化合物を順に加え、上記開環反応を行うことである。上記混合の温度は、２０℃～３０℃であってもよく、上記開環反応の温度は、－１０℃～０℃であってもよい。

上記開環反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式３で示される化合物が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。上記開環反応の時間は、好ましくは５時間～２４時間、例えば１２時間である。

上記ステップは、後処理を更に含んでもよく、上記後処理は、上記開環反応終了後、有機溶媒及び５％塩化アンモニウム溶液を順に加え、分層させ、水相を有機溶媒で洗浄し、合わせた有機相を５％～２％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、有機相を濃縮すればよいというステップを含んでもよい。

上記調製方法は、上記式３で示される化合物を調製する方法を更に含んでもよく、それは、
溶媒において、Ｚｎ／Ｃｕ又はＺｎ／Ａｇ試薬の存在下で、式５９で示される化合物とメチル化試薬に以下に示されるシクロプロピル化反応を行い、式３で示される化合物を得ればよいというステップを含み、

そのうち、上記溶媒は、アミド系溶媒、例えばＤＭＦであってもよい。上記溶媒の用量は、反応に影響を与えなければよく、例えば、上記溶媒と上記式５９で示される化合物との体積質量比は、５ ｍＬ／ｇ～３０ ｍＬ／ｇ、例えば１０ ｍＬ／ｇであってもよい。

上記Ｚｎ／Ｃｕ又はＺｎ／Ａｇ試薬と上記式５９で示される化合物とのモル比は、０．５：１～３：１、例えば２：１であってもよい。

上記メチル化試薬は、ジブロモメタン及び／又はジヨードメタンであってもよい。

上記メチル化試薬と上記式５９で示される化合物とのモル比は、１．５：１～３：１、例えば２：１であってもよい。

上記シクロプロピル化反応は、好ましくは、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われる。

上記シクロプロピル化反応の温度は、１５℃～４５℃、例えば３０℃～４０℃であってもよい。

上記シクロプロピル化反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式５９で示される化合物が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。上記シクロプロピル化反応の時間は、好ましくは１０時間～３０時間、例えば１７時間である。

上記ステップは、後処理を更に含んでもよく、上記後処理は、上記シクロプロピル化反応終了後、酢酸エチル、塩化アンモニウム水溶液（例えば、５％）を順に加え、（珪藻土により）ろ過し、分離し、酢酸エチルで水相を洗浄し、塩化ナトリウム水溶液（例えば、５％）で合わせた有機相を洗浄し、濃縮し、メタノール及び水を加え、固体を析出させ、ろ過し、乾燥すればよいというステップを含んでもよい。

ある実施形態において、上記調製方法は、式５９で示される化合物を調製する方法を更に含み、それは、
溶媒において、塩基、ホルムアルデヒド水溶液又はパラホルムアルデヒド、相間移動触媒の存在下で、式５８で示される化合物に以下に示される反応を行い、式５９で示される化合物を得ればよいというステップを含み、

そのうち、上記溶媒は、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのうちの１種又は複数種であってもよく、上記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフラン及び／又は１，４－ジオキサンであってもよく、上記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、上記エステル系溶媒は、酢酸エチルであってもよく、上記ニトリル系溶媒は、アセトニトリルであってもよく、上記ケトン系溶媒は、アセトンであってもよく、例えば、ジクロロメタンである。上記溶媒の用量は、反応に影響を与えなければよく、例えば、上記溶媒と上記式５８で示される化合物との体積質量比は、８ ｍＬ／ｇ～１２ ｍＬ／ｇであってもよい。

上記相間移動触媒は、第四級アンモニウム塩、例えばテトラｎ－ブチルアンモニウムヨージドＴＢＡＩ及び／又はテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物ＴＢＡＦ．３Ｈ_２Ｏであってもよい。上記相間移動触媒と上記式５８で示される化合物とのモル比は、０．０４：１～０．０５：１、例えば０．０４５：１であってもよい。

上記塩基は、無機塩基及び／又は有機塩基であってもよく、上記無機塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩及びアルカリ金属アルコラートのうちの１種又は複数種であってもよく、上記アルカリ金属炭酸塩は、炭酸カリウム及び／又は炭酸セシウムであってもよく、上記アルカリ金属炭酸水素塩は、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸水素ナトリウムであってもよく、上記アルカリ金属アルコラートは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであってもよく、上記有機塩基は、トリエチルアミン及び／又はジイソプロピルアミンであってもよく、例えば、炭酸カリウムである。

上記塩基と上記式５８で示される化合物とのモル比は、２：１～３：１であってもよい。

上記ホルムアルデヒド水溶液中のホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドと上記式５８で示される化合物とのモル比は、１：１～６：１、例えば３．４：１であってもよい。

好ましくは、上記塩基及び上記ホルムアルデヒド水溶液又はパラホルムアルデヒドは、数回に分けて加えられ、例えば平均３回に分けて加えられる。

上記反応は、好ましくは、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われる。

上記反応の温度は、１５℃～５５℃、例えば３５℃～４５℃であってもよい。

上記反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式５８で示される化合物が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。上記反応の時間は、好ましくは１０時間～３０時間、例えば１５時間である。

上記ステップは、後処理を更に含んでもよく、上記後処理は、上記反応終了後、５％塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、分離して得られた有機相を洗浄し、濃縮すればよいというステップを含んでもよい。

上記調製方法は、上記式５８で示される化合物を調製する方法を更に含んでもよく、それは、
溶媒において、塩基の存在下で、式５７で示される化合物と塩化ベンゾイルに以下に示されるベンゾイル化反応を行い、式５８で示される化合物を得ればよいというステップを含み、

そのうち、上記溶媒は、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及びハロゲン化炭化水素系溶媒のうちの１種又は複数種であってもよく、上記ケトン系溶媒は、アセトンであってもよく、上記ニトリル系溶媒は、アセトニトリルであってもよく、上記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであってもよく、上記エステル系溶媒は、酢酸エチルであってもよく、上記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、例えば、テトラヒドロフランである。上記溶媒の用量は、反応に影響を与えなければよく、例えば、上記溶媒と上記式５７で示される化合物との体積質量比は、５ ｍＬ／ｇ～１０ ｍＬ／ｇであってもよい。

上記塩化ベンゾイルと上記式５７で示される化合物とのモル比は、１．０５：１～１．１：１であってもよい。

上記塩基は、アルカリ金属アルコラート及び／又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＬｉＨＭＤＳであってもよく、上記アルカリ金属アルコラートは、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのうちの１種又は複数種であってもよい。

上記塩基と上記式５７で示される化合物とのモル比は、１．４：１～２．５：１であってもよい。

上記ベンゾイル化反応は、好ましくは、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われる。

上記ベンゾイル化反応の温度は、－６５℃～２５℃、例えば－１５℃～－５℃であってもよい。

上記ベンゾイル化反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式５７で示される化合物が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。上記反応の時間は、好ましくは１時間である。

好ましくは、上記式５８で示される化合物を調製する方法は、－１５℃～５℃で、上記塩基、塩化ベンゾイルを、上記式５７で示される化合物と上記溶媒との混合物に順に加えて上記ベンゾイル化反応を行い、上記式５８で示される化合物を得ればよいというステップを含む。

上記ステップは、後処理を更に含んでもよく、上記後処理は、上記ベンゾイル化反応終了後、１０％クエン酸水溶液を加えて反応をクエンチし、分離して得られた有機相を洗浄し、濃縮すればよいというステップを含んでもよい。

ある実施形態において、上記調製方法は、式５７で示される化合物の調製方法を更に含み、それは、
溶媒において、塩基及び相間移動触媒の存在下で、式５６で示される化合物とブロモベンジルに以下に示されるベンジル化反応を行い、上記式５７で示される化合物を得ればよいというステップを含み、

上記ベンジル化反応の操作及び条件は、当分野の当該反応における通常の操作及び条件であってもよく、例えば、上記溶媒は、エステル系溶媒、例えば酢酸エチルであってもよい。上記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムであってもよい。上記相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムブロミドＴＢＡＢであってもよい。

本発明は、式７で示されるジアザビシクロオクタン系化合物の調製方法を提供し、それは、
（１）溶媒において、硫酸の存在下で、式６で示される化合物を酸と反応させ、混合物Ａを得るステップと、
（２）還元剤を混合物Ａに加えて還元反応を行い、式７で示される化合物を得ればよいというステップと、を含み、

上記調製方法における操作及び条件は、上記式８で示されるジアザビシクロオクタン系化合物の調製方法のうちの、式７で示される化合物の調製における操作及び条件と同じであってもよい。

本発明は、式６で示される化合物の調製方法を提供し、それは、
溶媒において、塩基の存在下で、式５で示される化合物とＯ－フェニルヒドロキシルアミン又はその塩にシッフ塩基反応を行い、式６で示される化合物を得ればよいというステップを含み、

上記調製方法における操作及び反応条件は、上記式８で示されるジアザビシクロオクタン系化合物の調製方法のうちの、式６で示される化合物の調製における操作及び条件と同じであってもよい。

本発明は、式５で示される化合物の調製方法を提供し、それは、
溶媒において、触媒及びリガンドの存在下で、式４で示される化合物に以下に示される閉環反応を行い、式５で示される化合物を得ればよいというステップを含み、

上記調製方法における操作及び反応条件は、上記式８で示されるジアザビシクロオクタン系化合物の調製方法のうちの、式５で示される化合物の調製における操作及び条件と同じであってもよい。

本発明は、式３で示される化合物の調製方法を提供し、それは、
溶媒において、Ｚｎ／Ｃｕ又はＺｎ／Ａｇ試薬の存在下で、式５９で示される化合物とメチル化試薬に以下に示されるシクロプロピル化反応を行い、式３で示される化合物を得ればよいというステップを含み、

上記調製方法における操作及び反応条件は、上記式８で示されるジアザビシクロオクタン系化合物の調製方法のうちの、式３で示される化合物の調製における操作及び条件と同じであってもよい。

本発明は、式５９で示される化合物の調製方法を提供し、それは、
溶媒において、塩基、ホルムアルデヒド水溶液又はパラホルムアルデヒド、相間移動触媒の存在下で、式５８で示される化合物に以下に示される反応を行い、式５９で示される化合物を得ればよいというステップを含み、

上記調製方法における操作及び反応条件は、上記式８で示されるジアザビシクロオクタン系化合物の調製方法のうちの、式５９で示される化合物の調製における操作及び条件と同じであってもよい。

本発明は、式５８で示される化合物の調製方法を更に提供し、それは、
溶媒において、塩基の存在下で、式５７で示される化合物と塩化ベンゾイルに以下に示されるベンゾイル化反応を行い、式５８で示される化合物を得ればよいというステップを含み、

上記調製方法における操作及び反応条件は、上記に記載の上記式８で示されるジアザビシクロオクタン系化合物を調製する調製方法のうちの、式５８で示される化合物の調製方法における操作及び条件と同じである。

本発明は、式５、６、５８で示される化合物を提供し、

本発明は、オキサジアゾール系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法を更に提供し、それは、以下のステップ（ａ）及び／又はステップ（ｂ）を含む：
ステップ（ａ）：
溶媒において、脱水剤及び塩基の存在下で、式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体に示される閉環反応を行い、式１９で示されるオキサジアゾール系化合物及び／又はその互変異性体を得ればよく、

ステップ（ｂ）：有機溶媒及び水において、酸性条件下で、式１９で示されるヒドラジド系化合物に示される互変異性化反応を行い、その互変異性体である式２０で示されるオキサジアゾール系化合物を得ればよく、

そのうち、上記式１８で示されるヒドラジド系化合物の互変異性体は、式１８’で示され、上記式１９で示されるオキサジアゾール系化合物の互変異性体は、式２０で示され、

上記ステップ（ａ）において、上記溶媒は、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及びハロゲン化炭化水素系溶媒のうちの１種又は複数種であってもよく、上記芳香族炭化水素系溶媒は、トルエンであってもよく、上記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであってもよく、上記エステル系溶媒は、酢酸エチルであってもよく、上記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよい。上記溶媒の用量は、反応に影響を与えなければよく、例えば、上記溶媒と上記式１８で示される化合物との体積質量比は、６．５ ｍＬ／ｇ～１０ ｍＬ／ｇであってもよい。

上記ステップ（ａ）において、上記脱水剤は、バージェス試薬（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬、Ｎ－（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバミン酸メチル）であってもよい。上記脱水剤と上記式１８で示される化合物とのモル比は、２：１～１０：１、例えば４．６：１であってもよい。

上記ステップ（ａ）において、上記塩基は、有機塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び／又はトリエチルアミンであってもよい。上記塩基と上記式１８で示される化合物とのモル比は、４：１～６．５：１、例えば４．１：１、６．２：１であってもよい。

上記閉環反応は、好ましくは、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われる。

上記閉環反応の温度は、１０℃～４５℃、例えば２５℃～３５℃であってもよい。

上記閉環反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式１８で示される化合物が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。例えば、式１８で示される化合物が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とし、上記閉環反応の時間は、好ましくは１０時間～３０時間、例えば２０時間である。

上記ステップ（ａ）は、後処理を更に含んでもよく、上記後処理は、上記閉環反応終了後、水を加えて反応をクエンチし、分離して得られた有機相を洗浄すればよいというステップを含んでもよい。上記クエンチは、１５℃～２５℃に制御して上記式１８で示される化合物の５倍～１０倍質量比の水を加えることであってもよく、上記洗浄は、上記式１８で示される化合物の５倍～１０倍質量比の飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて洗浄することであってもよい。本発明のある実施形態において、好ましくは、後処理された式２０で示される化合物を含む有機相を精製せずに、そのまま次の反応に投入してもよい。

上記ステップ（ｂ）において、上記有機溶媒は、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及びハロゲン化炭化水素系溶媒のうちの１種又は複数種であってもよく、上記芳香族炭化水素系溶媒は、トルエンであってもよく、上記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであってもよく、上記エステル系溶媒は、酢酸エチルであってもよく、上記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよい。上記水と上記有機溶媒との体積比は、１．３：１～１：１であってもよい。上記溶媒の用量は、反応に影響を与えなければよく、例えば、上記水と上記式１９で示される化合物との質量比は、５倍～１０倍であってもよい。

上記ステップ（ｂ）において、上記酸性条件はｐＨ６～ｐＨ８であってもよく、上記酸性条件は、５％クエン酸を加えて調節することにより得られてもよく、上記５％クエン酸の添加温度は、１５℃～２５℃であってもよい。

上記互変異性化反応の温度は、１０℃～４５℃、例えば３５℃～４５℃であってもよい。

上記互変異性化反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式１９で示される化合物が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。上記互変異性化反応の時間は、好ましくは１０時間～３０時間、例えば２０時間である。

上記ステップは、後処理を更に含んでもよく、上記後処理は、上記互変異性化反応終了後、ｎ－ヘプタンを加え、攪拌し、５℃～１５℃に降温し、攪拌し、ろ過し、水ですすぎ、乾燥すればよいというステップを含んでもよい。上記ｎ－ヘプタンは、好ましくは滴下され、上記ｎ－ヘプタンの添加温度は、１５℃～２５℃であってもよく、上記ｎ－ヘプタンと上記式２０で示される化合物との質量比は、３：１であってもよく、上記撹拌の時間は、３時間であってもよく、上記すすぎにおける水と上記式２０で示される化合物との質量比は、３：１であってもよい。

上記ステップ（ｂ）において、上記式１９で示されるヒドラジド系化合物は、ステップ（ａ）により調製することができる。

上記ステップ（ａ）は、式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を調製する方法を更に含んでもよく、それは、
溶媒において、式２４で示される酸無水物系化合物と式１７で示されるヒドラジン系化合物及び／又はその互変異性体にアミド化反応を行い、上記式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を得ればよいというステップ（ｃ）を含み、

そのうち、上記溶媒は、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及びハロゲン化炭化水素系溶媒のうちの１種又は複数種であってもよく、上記芳香族炭化水素系溶媒は、トルエンであってもよく、上記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであってもよく、上記エステル系溶媒は、酢酸エチルであってもよく、上記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよい。上記溶媒の用量は、反応に影響を与えなければよく、例えば、上記溶媒と上記式１７で示される化合物との体積質量比は、１０ ｍＬ／ｇ～２０ ｍＬ／ｇであってもよい。

上記式２４で示される酸無水物系化合物と上記式１７で示されるヒドラジン系化合物及び／又はその互変異性体とのモル比は、１．３：１～１：１．３、例えば１：１．２であってもよい。

上記アミド化反応の温度は、－１５℃～０℃、例えば－１０℃～０℃であってもよい。

好ましくは、それは、温度を－１０℃～０℃に制御し、上記式２４で示される酸無水物系化合物と上記溶媒との混合物を、上記式１７で示される化合物と上記溶媒との混合物に加え、上記アミド化反応を行い、上記式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を得ればよいというステップである。

上記アミド化反応は、好ましくは、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われる。

上記アミド化反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式２４で示される化合物が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。上記アミド化反応の時間は、好ましくは１時間～３時間、例えば１時間である。

上記ステップ（ｃ）は、後処理を更に含んでもよく、上記後処理は、上記アミド化反応終了後、有機相を洗浄した後、酢酸エチルで有機溶媒の置換を行い、且つ水で洗浄した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えて混合して沈殿させ、ろ過し、洗浄し、乾燥すればよいというステップを含み、上記洗浄は、水及び５％炭酸水素ナトリウム溶液を反応系の０．３倍体積の用量で、好ましくは１０℃で順に洗浄することであってもよく、上記有機溶媒の置換は、洗浄後の有機相を（生成物の２倍～４倍体積まで）濃縮し、（生成物の４倍～５倍体積の）酢酸エチルを加えて混合し、（生成物の約４倍体積まで）濃縮し、（生成物の９倍～１０倍体積の）酢酸エチル及び（生成物の２倍～３倍体積の）水を加えて混合し、分離して得られた有機相を（生成物の４倍～６倍体積まで）濃縮すれば、結晶化ステップに用いることができる、というステップであってもよい。上記沈殿は、（生成物の３倍～５倍体積の）メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えて混合し、降温して固体を析出させることであってもよく、上記混合の温度は、３５℃～４５℃であってもよく、上記降温は、１０℃～２０℃に降温することであってもよく、上記固体洗浄は、ろ過後に（生成物の０．８倍～１倍体積の）酢酸エチルとメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとの混合溶液（体積比１．２：１）で洗浄することであってもよい。

上記アミド化反応の原料は、上記式２４で示される酸無水物系化合物と、上記式１７で示されるヒドラジン系化合物及び／又はその互変異性体、並びに上記溶媒である。

ある実施形態において、上記に記載の上記式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を調製する方法は、以下の方案（ｉ）及び／又は方案（ｉｉ）を含んでもよい：
方案（ｉ）は、上記式２４で示される酸無水物系化合物を調製する方法であって、溶媒において、塩基の存在下で、式９で示されるカルボン酸系化合物と塩化ピバロイルにアシル化反応を行い、上記式２４で示される酸無水物系化合物を得ればよいというステップ（ｄ）を含み、

方案（ｉｉ）は、上記式１７で示されるヒドラジン系化合物を調製する方法であって、ヒドラジンと式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体に以下に示されるヒドラジド化反応を行い、上記式１７で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を得ればよいというステップ（ｅ）を含み、

ステップ（ｄ）において、上記式９で示されるカルボン酸系化合物と塩化ピバロイルとのモル比は、１：１～１：１．６、例えば１：１．１であってもよい。

上記溶媒は、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及びハロゲン化炭化水素系溶媒のうちの１種又は複数種であってもよく、上記芳香族炭化水素系溶媒は、トルエンであってもよく、上記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであってもよく、上記エステル系溶媒は、酢酸エチルであってもよく、上記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよい。上記溶媒の用量は、反応に影響を与えなければよく、例えば、上記溶媒と上記式９で示される化合物との体積質量比は、１０ ｍＬ／ｇ～２０ ｍＬ／ｇであってもよい。

上記塩基は、有機塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンＤＩＰＥＡ、ピリジン及びトリエチルアミンのうちの１種又は複数種であってもよい。

上記塩基と上記式９で示されるカルボン酸系化合物とのモル比は、３：１～１：１、例えば２：１であってもよい。

上記アシル化反応は、好ましくは、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われる。

上記アシル化反応の温度は、－１０℃～１０℃、例えば－１０℃～０℃であってもよい。

上記ステップ（ｄ）は、好ましくは、－５℃以下で、上記塩基、塩化ピバロイルを、上記式９で示される化合物と上記溶媒との混合物に順にに加えた後、－１０℃～０℃で上記アシル化反応を行い、上記式２４で示される酸無水物系化合物を得ればよいことである。

上記アシル化反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式９で示される化合物が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。上記アミド化反応の時間は、好ましくは１時間～３時間、例えば２．５時間である。

上記アシル化反応終了後、後処理を行わずにそのまま上記アミド化反応に用いてもよい。

ステップ（ｅ）において、上記ヒドラジンと上記式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体とのモル比は、１．５：１～３：１であってもよい。

上記ヒドラジンは、ヒドラジン水和物、例えば８０％のヒドラジン水和物であってもよい。

上記溶媒は、アルコール系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒及びハロアルカンのうちの１種又は複数種であり、上記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールのうちの１種又は複数種であってもよく、上記芳香族炭化水素系溶媒は、トルエンであってもよく、上記ハロアルカンは、ジクロロメタンであってもよい。上記溶媒の用量は、反応に影響を与えなければよく、例えば、上記溶媒と上記式１６で示される化合物との体積質量比は、１０ ｍＬ／ｇ～２０ ｍＬ／ｇ、例えば１２ ｍＬ／ｇであってもよい。

上記ヒドラジド化反応は、好ましくは、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われる。

上記ヒドラジド化反応の温度は、－２０℃～１０℃、例えば－１０℃～５℃であってもよい。

上記ステップ（ｅ）は、好ましくは、温度を５℃以下に制御し、ヒドラジンを上記式１６で示されるアザ複素環式化合物と上記溶媒との混合物に加え、上記ヒドラジド化反応を行い、上記式１７で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を得ればよいというステップである。

上記ヒドラジド化反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式１６で示される化合物が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。上記ヒドラジド化反応の時間は、好ましくは１時間～３時間、例えば１時間である。

上記ステップ（ｅ）は、後処理を更に含んでもよく、上記後処理は、上記ヒドラジド化反応終了後、（１０％）塩化アンモニウム水溶液及びジクロロメタンを順に加えて混合し、分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、濃縮すれば、そのまま次のアミド化反応に用いることができる、というステップを含む。

上記方案（ｉｉ）は、式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体を調製する方法を更に含んでもよく、それは、
溶媒において、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びヨウ素の存在下で、式１５で示されるグアニジン系化合物に以下に示されるＡｐｐｅｌ反応及び閉環反応を行い、上記式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体を得ればよいというステップ（ｆ）を含み、

そのうち、上記トリフェニルホスフィンと上記式１５で示されるグアニジン系化合物とのモル比は、１．１：１～１．３：１であってもよい。

上記イミダゾールと上記式１５で示されるグアニジン系化合物とのモル比は、２．２：１～２．６：１であってもよい。

上記ヨウ素と上記式１５で示されるグアニジン系化合物とのモル比は、１．１：１～１．３：１であってもよい。

上記溶媒は、ニトリル系溶媒及び／又はハロゲン化炭化水素系溶媒であってもよく、上記ニトリル系溶媒は、アセトニトリルであってもよく、上記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、上記溶媒の用量は、反応に影響を与えなければよく、例えば、上記溶媒と上記式１５で示される化合物との体積質量比は、１６ ｍＬ／ｇ～４０ ｍＬ／ｇであってもよい。

上記Ａｐｐｅｌ反応及び閉環反応の温度は、－１０℃～１０℃、例えば－５℃～５℃であってもよい。

上記Ａｐｐｅｌ反応及び閉環反応は、好ましくは、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われる。

ステップ（ｆ）は、好ましくは、上記式１５で示されるグアニジン系化合物と上記溶媒との混合物を、上記ヨウ素、トリフェニルホスフィン、イミダゾールと上記溶媒との混合物に滴下することである。

ステップ（ｆ）は、好ましくは、－５℃～５℃で、ヨウ素をトリフェニルホスフィン、イミダゾールと上記溶媒との混合物に数回に分けて加えて反応系１を得た後、更に上記式１５で示されるグアニジン系化合物と上記溶媒との混合物を、上記反応系１に加えて上記Ａｐｐｅｌ反応及び閉環反応を行い、上記式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体を得ればよいということである。上記式１５で示されるグアニジン系化合物と上記溶媒との混合物を、好ましくは上記反応系１に滴下する。

上記閉環反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式１５で示される化合物が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。上記Ａｐｐｅｌ反応及び閉環反応の時間は、好ましくは１時間～３時間、例えば１時間である。

上記ステップ（ｆ）は、後処理を更に含んでもよく、上記後処理は、上記閉環反応終了後、（５％）Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液を加え、分離して得られた有機相を水で洗浄し、濃縮し、ＤＭＦ及びｎ－ヘプタン（質量比≒１４：１）を加えて混合し、濃縮し、水を加えて混合し、ろ過し、ろ過ケーキをＤＭＦ／水（体積比≒１：１）で洗浄し、酢酸エチルを加えて溶解し、水を加えて（２回）洗浄し、濃縮し、ｎ－ヘプタン及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（質量比≒１：１）を加えて混合し、ろ過し、ろ過ケーキを洗浄し、乾燥させ、上記式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体を得ればよいというステップを含んでもよい。例えば、－５℃～５℃で（５％）Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液を加える。

上記方案（ｉｉ）において、上記式１５で示されるグアニジン系化合物は、有機溶媒及び水において、塩基の存在下で、式１３で示される化合物と式１４で示される化合物に以下に示されるイミド化反応を行い、上記式１５で示されるグアニジン系化合物を得ればよい、というステップにより調製することができ、

そのうち、上記式１３で示される化合物と上記式１４で示される化合物とのモル比は、１：１であってもよい。

上記有機溶媒は、ニトリル系溶媒及び／又はハロゲン化炭化水素系溶媒であってもよく、上記ニトリル系溶媒は、アセトニトリルであってもよく、上記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよい。上記溶媒の用量は、反応に影響を与えなければよく、例えば、上記有機溶媒と上記式１４で示される化合物との体積質量比は、６ ｍＬ／ｇ～１５ ｍＬ／ｇ、例えば８ ｍＬ／ｇ～１０ ｍＬ／ｇであってもよい。

上記イミド化反応は、好ましくは、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われる。

上記イミド化反応の温度は、１０℃～４０℃、例えば２０℃～３０℃であってもよい。

上記塩基は、アルカリ金属の炭酸塩及び／又は炭酸水素塩、例えば炭酸カリウム及び／又は炭酸水素カリウムであってもよい。

上記水と上記塩基との質量比は、１．５～２．５：１、例えば２：１であってもよい。

上記イミド化反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式１５で示される化合物が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。上記イミド化反応の時間は、好ましくは１０時間～２０時間、例えば１６時間である。

上記ステップ（ｆ）は、後処理を更に含んでもよく、上記後処理は、上記イミド化反応終了後、水を加えて有機相を（例えば、２回）洗浄し、分離して得られた有機相を濃縮すればよいというステップを含んでもよい。

本発明において、上記互変異性体は、

断片を含む化合物が互いに互変異性体であることを意味する。

本発明は、式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体、式１７で示されるヒドラジン系化合物及び／又はその互変異性体、式２４で示される酸無水物系化合物、式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を提供し、

である。

本発明は、式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法を提供し、それは、
溶媒において、式２４で示される酸無水物系化合物と式１７で示されるヒドラジン系化合物及び／又はその互変異性体にアミド化反応を行い、式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を得ればよいというステップを含み、

上記式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法における操作及び反応条件は、上記オキサジアゾール系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法のうちの、上記式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を調製する方法における操作及び反応条件と同じであってもよい。

本発明は、式２４で示される酸無水物系化合物の調製方法を提供し、それは、溶媒において、塩基の存在下で、式９で示されるカルボン酸系化合物と塩化ピバロイルにアシル化反応を行い、上記式２４で示される酸無水物系化合物を得ればよいというステップを含み、

上記式２４で示される酸無水物系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法における操作及び反応条件は、上記オキサジアゾール系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法のうちの、上記式２４で示される酸無水物系化合物及び／又はその互変異性体を調製する方法における操作及び反応条件と同じであってもよい。

本発明は、式１７で示されるヒドラジン系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法を提供し、それは、
ヒドラジンと式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体に以下に示されるヒドラジド化反応を行い、上記式１７で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を得ればよいというステップを含み、

上記式１７で示されるヒドラジン系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法における操作及び反応条件は、上記オキサジアゾール系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法のうちの、上記式１７で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を調製する方法における操作及び反応条件と同じであってもよい。

本発明は、式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体の調製方法を提供し、それは、
溶媒において、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びヨウ素の存在下で、式１５で示されるグアニジン系化合物にＡｐｐｅｌ反応及び以下に示される閉環反応を行い、上記式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体を得ればよいというステップを含み、

上記式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体の調製方法における反応条件及び操作は、上記オキサジアゾール系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法のうちの、上記式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体を調製する方法における反応条件及び操作と同じであってもよい。

本発明は、β－ラクタマーゼ阻害剤及び中間体の調製方法を提供し、それは、以下の方案である：
方案１、式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法であって、それは、以下のステップを含む：
ステップ（１）：以下のステップ（ａ）及び／又はステップ（ｂ）を含み、
ステップ（ａ）：
溶媒において、脱水剤及び塩基の存在下で、式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体に示される閉環反応を行い、式１９で示されるオキサジアゾール系化合物及び／又はその互変異性体を得ればよく、

ステップ（ｂ）：溶媒において、酸性条件下で、式１９で示されるヒドラジド系化合物に示される互変異性化反応を行い、その互変異性体である式２０で示されるオキサジアゾール系化合物を得ればよく、

ステップ（２）：溶媒において、パラジウム触媒及び水素ガスの存在下で、上記式２０で示されるイミダゾリン系化合物及び／又はその互変異性体に示される脱ベンジル化反応を行い、式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体を得ればよく、上記式２０で示されるイミダゾリン系化合物及び／又はその互変異性体の調製は、上記ステップ（ａ）又は（ｂ）と同じであり、

方案２、式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法であって、それは、以下のステップを含む：
ステップ（１）：方案１のステップ（１）と同じであり、
ステップ（２）：方案１のステップ（２）と同じであり、
ステップ（３）：溶媒において、ピリジン及びスルホン化試薬の存在下で、上記式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体に示されるスルホン化反応を行い、式２２で示されるスルホキシ系化合物及び／又はその互変異性体を得ればよく、

方案３、式Ｉで示されるイミン系化合物の調製方法であって、それは、以下のステップを含む：
ステップ（１）～（３）：方案２のステップ（１）～（３）と同じであり、
ステップ（４）：水及び有機溶媒において、上記式２２で示されるスルホキシ系化合物及び／又はその互変異性体に示される脱アミノ保護基反応を行い、式Ｉで示されるイミン系化合物を得ればよく、

方案１のステップ（１）において、上記反応操作及び条件は、上記オキサジアゾール系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法における反応操作及び条件と同じである。

方案１のステップ（２）において、上記溶媒は、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒及びハロゲン化炭化水素系溶媒のうちの１種又は複数種であってもよく、上記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールのうちの１種又は複数種であってもよく、上記ハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、上記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであってもよく、上記アミド系溶媒は、ジメチルアセトアミドＤＭＡｃ及び／又はＮ－メチルピロリドンＮＭＰであってもよい。例えば、テトラヒドロフランである。上記溶媒の用量は、反応に影響を与えなければよく、例えば、上記溶媒と上記式２０で示されるイミダゾリン系化合物及び／又はその互変異性体との体積質量比は、１５ ｍＬ／ｇ～２７ ｍＬ／ｇであってもよい。

上記パラジウム触媒は、パラジウム炭素、水酸化パラジウムであってもよく、例えば１０％パラジウム炭素（ドライベース）である。

上記パラジウム触媒と上記式２０で示されるイミダゾリン系化合物及び／又はその互変異性体との質量比は、０．０２：１～０．９：１、例えば０．０９：１であってもよい。

上記水素ガスの圧力は、０．３ ＭＰａ～０．５ ＭＰａであってもよい。

上記脱ベンジル化反応の温度は、０℃～４０℃、例えば１０℃～２０℃であってもよい。

上記脱ベンジル化反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式２０で示されるイミダゾリン系化合物及び／又はその互変異性体が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。上記脱ベンジル化反応の時間は、好ましくは１０時間～３０時間、例えば２４時間である。

上記方案１は、後処理を更に含んでもよく、上記後処理は、上記脱ベンジル化反応終了後、ジメチルスルホキシドを加えて混合、ろ過し、ろ過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を合わせ、メルカプトシリカゲル及び活性炭（質量比１：１）を加え、混合し、ろ過し、ろ過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を合わせ、濃縮し、水及びアセトニトリル（質量比１．２７：１）を加えて混合し、ろ過し、すすぎ、乾燥すればよいというステップを含んでもよい。上記ジメチルスルホキシドの用量は、上記式２０で示されるイミダゾリン系化合物及び／又はその互変異性体の１０倍～１２倍であってもよく、上記メルカプトシリカゲル及び活性炭の用量は、上記式２０で示されるイミダゾリン系化合物及び／又はその互変異性体の０．１６倍であってもよく、上記水及びアセトニトリルの用量は、上記式２０で示されるイミダゾリン系化合物及び／又はその互変異性体の１４倍～１５倍であってもよい。

上記方案２のステップ（３）において、上記溶媒は、ハロゲン化炭化水素系溶媒及び／又はニトリル系溶媒であってもよく、上記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、上記ニトリル系溶媒は、アセトニトリルであってもよい。例えば、アセトニトリルである。上記溶媒の用量は、反応に影響を与えなければよく、例えば、上記溶媒と上記式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体との体積質量比は、５ ｍＬ／ｇ～２０ ｍＬ／ｇであってもよい。

上記スルホン化試薬は、三酸化硫黄ピリジン、三酸化硫黄トリエチルアミン及び三酸化硫黄トリメチルアミンのうちの１種又は複数種であってもよい。

上記三酸化硫黄ピリジンと上記式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体との質量比は、１．２：１～６：１、例えば１．２：１～５．９７：１であってもよい。

上記ピリジンと上記式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体との質量比は、２．５：１～６．２５：１であってもよい。

上記スルホン化反応の温度は、１５℃～３５℃、例えば２５℃～３５℃であってもよい。

上記スルホン化反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。上記スルホン化反応の時間は、好ましくは５時間～１０時間、例えば６時間である。

上記方案２のステップ（３）は、後処理を更に含んでもよく、上記後処理は、上記スルホン化反応終了後、活性炭を加えて混合し、ろ過し、ろ過ケーキをアセトニトリルで洗浄し、ろ液を合わせればよいというステップを含んでもよい。上記ろ液をそのまま次の反応に用いてもよい。

上記方案３のステップ（４）において、上記有機溶媒は、ニトリル系溶媒であってもよく、上記ニトリル系溶媒は、アセトニトリルであってもよい。上記水及び有機溶媒の用量は、反応に影響を与えなければよく、例えば、上記溶媒と上記式２２で示されるスルホキシ系化合物及び／又はその互変異性体との体積質量比は、９ ｍＬ／ｇ～１１ ｍＬ／ｇであってもよい。

上記脱アミノ保護基反応の温度は、１８℃～４０℃、例えば３０℃～４０℃であってもよい。

上記脱アミノ保護基反応のプロセスは、当分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）を用いて検出されてもよく、一般には、上記式２２で示されるスルホキシ系化合物及び／又はその互変異性体が消失したか又は反応しなくなった時点を反応の終点とする。上記脱アミノ保護基反応の時間は、好ましくは３時間～１０時間、例えば５時間である。

上記方案３のステップ（４）は、反応終了後、０℃～１０℃に降温し、固体を析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを１０％アセトニトリル水溶液で洗浄し、ジメチルスルホキシドを加え、４５℃～６５℃に昇温して混合し、この温度でアセトニトリルを滴下し、０℃～１０℃に降温して混合し、固体を析出させ、ろ過し、ろ過ケーキをアセトニトリルですすいた後、水を加え、温度を２０℃～３０℃に制御して混合し、０℃～１０℃に降温し、混合し、固体を析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄し、乾燥すればよいというステップを更に含んでもよい。

本発明は、β－ラクタマーゼ阻害剤の調製方法であって、以下のステップ：

溶媒において、塩基及び相間移動触媒の存在下で、式５６で示される化合物とブロモベンジルに以下に示されるベンジル化反応を行い、上記式５７で示される化合物を得るステップ１と、
溶媒において、塩基の存在下、式５７で示される化合物と塩化ベンゾイルに以下に示されるベンゾイル化反応を行い、上記式５８で示される化合物を得るステップ２と、
溶媒において、塩基、ホルムアルデヒド水溶液又はパラホルムアルデヒド、相間移動触媒の存在下で、式５８で示される化合物に以下に示される反応を行い、式５９で示される化合物を得ればよいというステップ３と、
溶媒において、Ｚｎ／Ｃｕ又はＺｎ／Ａｇ試薬の存在下で、式５９で示される化合物とメチル化試薬に以下に示されるシクロプロピル化反応を行い、式３で示される化合物を得るステップ４と、
溶媒において、塩基の存在下で、式３で示される化合物とトリメチルスルホキソニウムヨージドに以下に示される開環反応を行い、上記化合物４を得るステップ５と、
溶媒において、触媒及びリガンドの存在下で、式４で示される化合物に以下に示される閉環反応を行い、上記化合物５を得るステップ６と、
溶媒において、塩基の存在下で、式５で示される化合物とＯ－フェニルヒドロキシルアミン又はその塩にシッフ塩基反応を行い、上記化合物６を得るステップ７と、
（１）溶媒において、硫酸の存在下で、式６で示される化合物を酸と反応させ、混合物Ａを得て、（２）還元剤を混合物Ａに加えて還元反応を行い、式７で示される化合物を得るステップ８と、
トリホスゲンと溶媒との混合物を、式７で示される化合物及び／又はその塩、塩基と溶媒との混合物に加え、以下に示されるアミド化閉環反応を行い、式８で示されるジアザビシクロオクタン系化合物を得るステップ９と、
有機溶媒及び水において、式８で示される化合物に塩基を加え、加水分解して式９で示される化合物を得るステップ１０と、
溶媒において、塩基の存在下で、式９で示されるカルボン酸系化合物と塩化ピバロイルにアシル化反応を行い、上記式２４で示される酸無水物系化合物を得るステップ１１と、
有機溶媒及び水において、塩基の存在下で、式１３で示される化合物と式１４で示される化合物に以下に示されるイミド化反応を行い、上記式１５で示されるグアニジン系化合物を得るステップ１２と、
溶媒において、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びヨウ素の存在下で、式１５で示されるグアニジン系化合物に以下に示されるＡｐｐｅｌ反応及び閉環反応を行い、上記式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体を得るステップ１３と、
ヒドラジンと式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体に以下に示されるヒドラジド化反応を行い、上記式１７で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を得るステップ１４と、
式２４で示される酸無水物系化合物と式１７で示されるヒドラジン系化合物及び／又はその互変異性体にアミド化反応を行い、上記式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を得るステップ１５と、
溶媒において、脱水剤及び塩基の存在下で、式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体に示される閉環反応を行い、式１９で示されるオキサジアゾール系化合物及び／又はその互変異性体を得るステップ１６と、
有機溶媒及び水において、酸性条件下で、式１９で示されるヒドラジド系化合物に示される互変異性化反応を行い、その互変異性体である式２０で示されるオキサジアゾール系化合物を得るステップ１７と、
溶媒において、パラジウム触媒及び水素ガスの存在下で、上記式２０で示されるイミダゾリン系化合物及び／又はその互変異性体に示される脱ベンジル化反応を行い、式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体を得るステップ１８と、
溶媒において、ピリジン及びスルホン化試薬の存在下で、上記式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体に示されるスルホン化反応を行い、式２２で示されるスルホキシ系化合物及び／又はその互変異性体を得るステップ１９と、
水及び有機溶媒において、上記式２２で示されるスルホキシ系化合物及び／又はその互変異性体に示される脱アミノ保護基反応を行い、式Ｉで示されるイミン系化合物を得るステップ２０と、を含むことを特徴とする調製方法を提供する。

上記調製方法における各ステップの反応の操作及び条件は、本発明における上記任意の方案の対応する反応の操作及び条件と同じであってもよい。

分野の常識から逸脱することなく、上記好ましい条件の各々を任意に組み合わせることができ、本発明の各好ましい実例が得られる。

本発明に用いる試薬及び原料は市販されている。

本発明の積極的な進歩効果は、本発明により提供される方法を用いて上記β－ラクタマーゼ阻害剤及び中間体を調製することで、低コストであり、肝心な反応の再現性と拡大性を向上させ、従来技術に比べて総収率が著しく向上し、反応ステップ数が減少され、エコ且つ安全、効率的で簡便な技術的利点を有し、工業化生産に適していることである。

以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明を記載の実施例の範囲に限定するものではない。下記の実施例において、具体的な条件を明記していない実験方法は、通常の方法と条件に従い、又は商品の取扱書に従って選ばれる。

ＸＮＷ２１０００３の合成

実施例１
ＸＮＷ２１００５７の調製

反応釜を窒素ガスで置換した後、１０００ ｍＬの酢酸エチル、１００ ｇのＸＮＷ２１００５６、６６．３ ｇのＫ_２ＣＯ_３、１０ ｇのＴＢＡＢを順に加え、内部温度を２０℃～３０℃に調節し、この温度下で７４．６ ｇのＢｎＢｒを滴下し、４５℃～５５℃に昇温し、この温度で７時間反応させ、反応が完了するまでサンプリングして中間制御し、転化率は９９．１％であった。

系を１５℃～２５℃に降温し、ろ過し、ろ液に５００ ｍＬの５％塩化ナトリウム溶液を加え、撹拌し、静置して分層させ、温度を５０℃未満に制御しながら液体が滴下しなくなるまで有機相を減圧濃縮し、３００ ｍＬのｎ－ヘプタンを加え、５０℃未満で液体が滴下しなくなるまで有機相を減圧濃縮し続け、３００ ｍＬのｎ－ヘプタンを加え、５０℃未満で液体が滴下しなくなるまで有機相を減圧濃縮し続け、３００ ｍＬのｎ－ヘプタンを加え、１５℃～２５℃で２時間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを１００ ｍＬのｎ－ヘプタンで洗浄した。湿潤生成物を５０℃で真空乾燥し、１２８ ｇの白色固体ＸＮＷ２１００５７を得た。純度は９６．０％、ｅｅ値は９９．７６％、含有量は９８％、収率は９１％であった。

実施例２
ＸＮＷ２１００５８の調製

反応釜を窒素ガスで置換した後、２５０ ｍＬのテトラヒドロフラン、５１ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１００５７を順に加え、内部温度を－１５℃～－５℃に調節し、この温度で２３．１ ｇ（１．０５ ｅｑ．）の塩化ベンゾイルを滴下し、３７．６ ｇ（２．５ ｅｑ．）のナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを１０回に分けて加え、この温度で１時間反応させ続け、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。

系の温度を－５℃～５℃に調整し、２５０ ｍＬの１０％クエン酸溶液を加え、撹拌し、静置して分層させ、液体が滴下しなくなるまで有機相を減圧濃縮し、２５０ ｍＬのエタノールを加え、液体が滴下しなくなるまで有機相を減圧濃縮し続け、２５０ ｍＬのエタノールを加え、液体が滴下しなくなるまで有機相を減圧濃縮し、２５０ ｍＬのエタノールと２５０ ｍＬの水を加え、２０℃～２５℃で１時間撹拌し、ろ過した。湿潤生成物を真空乾燥し、４６ ｇの白色固体ＸＮＷ２１００５８を得た。純度は９２．９％、収率は７０％であった。

実施例３
ＸＮＷ２１００５９の調製（１）

反応釜を窒素ガスで置換した後、２００ ｍＬのジクロロメタン、２１ ｇのＸＮＷ２１００５８、１．５ ｇのパラホルムアルデヒド、６．９ ｇの炭酸カリウム及び０．８ ｇのＴＢＡＩを順に加え、内部温度を３５℃～４５℃に調節し、この温度で２時間反応させ、１．５ ｇのパラホルムアルデヒド及び６．９ ｇの炭酸カリウムを加え、２時間反応させ続け、１．５ ｇのパラホルムアルデヒド及び６．９ ｇの炭酸カリウムを加え、１１時間反応させ続け、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。

系の温度を２０℃～２５℃に調整し、１５０ ｍＬの５％塩化アンモニウム溶液を加え、攪拌し、静置して分層させ、有機相を１００ ｍＬの水で洗浄し、液体が滴下しなくなるまで有機相を減圧濃縮し、１８ ｇの油状物の粗製品ＸＮＷ２１００５９を得た。純度は６９．６％、含有量は５６．１％、収率は７０％であった。

ＸＮＷ２１００５９の調製（２）

反応釜を窒素ガスで置換した後、５ ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、０．５ ｇのＸＮＷ２１００５８、０．１４ ｇのホルムアルデヒド水溶液、０．１６ ｇの炭酸カリウム及び０．１９ ｇのテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物を順に加え、内部温度を３５℃～４５℃に調節し、この温度で３時間反応させ、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。

系の温度を２０℃～２５℃に調整し、１０ ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル及び１０ ｍＬの水を加え、攪拌し、静置して分層させ、水相を１０ ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで１回抽出し、有機相を合わせ、液体が滴下しなくなるまで有機相を減圧濃縮し、０．３６ ｇの油状物の粗製品ＸＮＷ２１００５９を得た。純度は８５％、収率は８０％であった。

実施例４
ＸＮＷ２１０００３の調製（１）

反応釜を窒素ガスで置換した後、３０ ｍＬのＤＭＦ、３ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１００５９、１．０５ ｇ（２．０ ｅｑ．）のＺｎ／Ｃｕ、２．８ ｇ（２．０ ｅｑ．）のジブロモメタンを順に加え、内部温度を３０℃～４０℃に調節し、この温度で１７時間反応させ、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。

系の温度を２５℃に調整し、３０ ｍＬの酢酸エチルを加え、３０ ｍＬの５％塩化アンモニウム溶液を滴下し、撹拌し、珪藻土でろ過し、静置して分層させ、水相を３０ ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、有機相を合わせ、１５ ｍＬの５％塩化ナトリウムで洗浄し、液体が滴下しなくなるまで有機相を減圧濃縮し、１８ ｍＬのメタノール及び９ ｍＬの水を加え、撹拌し、ろ過して４．８ ｇの湿潤粗製品ＸＮＷ２１０００３を得た。純度は８２．３％、含有量は４１．１％、収率は７０％であった。^１Ｈ ＮＭＲ， ＣＤＣｌ_３， ７．３７～７．２６（ｍ， ５ Ｈ）， ５．２２～５．２１（ｍ， ２ Ｈ），４．７４～４．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．５６～２．４９（ｍ， １ Ｈ）， １．９３～１．８７（ｍ， １ Ｈ）， １．４５（ｓ， ９ Ｈ）， １．３２～１．１５（ｍ， ２ Ｈ）， ０．８０～０．７２（ｍ， ２ Ｈ）， １．２８～１．２１（ｍ， ２ Ｈ）， １．０７～０．８８（ｍ， ２ Ｈ）， ０．７１（ｓ， ２Ｈ）），Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｚ＝７１３．３， ２Ｍ＋Ｎａ）。

ＸＮＷ２１０００３の調製（２）

反応釜を窒素ガスで置換した後、３０ ｍＬのＤＭＦ、２．９６ ｇ（５．０ ｅｑ．）のＺｎ／Ａｇ、７ ｇ（５．０ ｅｑ．）のジブロモメタンを順に加え、内部温度を２０℃～３０℃に調節し、３ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１００５９のＤＭＦ（１５ ｍＬ）溶液を滴下し、この温度で６時間反応させ、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。

珪藻土でろ過し、ろ過ケーキを３０ ｍＬの酢酸エチルですすぎ、４５ ｍＬの水を滴下し、撹拌し、静置して分層させ、有機相を１５ ｍＬの水で洗浄し、液体が滴下しなくなるまで有機相を減圧濃縮し、１８ ｍＬのメタノールと９ ｍＬの水を加え、撹拌し、ろ過し、湿潤生成物を乾燥して２．１９ ｇのＸＮＷ２１０００３を得た。収率は７０％であった。^１Ｈ ＮＭＲ， ＣＤＣｌ_３， ７．３７～７．２６（ｍ， ５ Ｈ）， ５．２２～５．２１（ｍ， ２ Ｈ），４．７４～４．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．５６～２．４９（ｍ， １ Ｈ）， １．９３～１．８７（ｍ， １ Ｈ）， １．４５（ｓ， ９ Ｈ）， １．３２～１．１５（ｍ， ２ Ｈ）， ０．８０～０．７２（ｍ， ２ Ｈ）， １．２８～１．２１（ｍ， ２ Ｈ）， １．０７～０．８８（ｍ， ２ Ｈ）， ０．７１（ｓ， ２Ｈ）），Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｚ＝７１３．３， ２Ｍ＋Ｎａ）。

Ｚｎ／Ａｇ試薬の調製：反応釜を窒素ガスで保護し、５０ ｍＬの酢酸を加え、撹拌し、５０ ｍｇの酢酸銀を加え、系を加熱還流し、５．５８ ｇの亜鉛粉を加え、系を２０℃～３０℃に降温し、ろ過し、ろ過ケーキを反応釜に入れ、５０ ｍＬのテトラヒドロフランを加えて３０分間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを反応釜に入れ、５０ ｍＬのテトラヒドロフランを加えて３０分間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを乾燥して５．２ ｇのＺｎ／Ａｇ試薬を得た。

ＸＮＷ２１０００９の合成

実施例５
ＸＮＷ２１０００２の調製

反応釜を窒素ガスで置換した後、３０ ｍＬの酢酸エチル、１０ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１０００１、６．３ ｇ（１．１ ｅｑ．）の炭酸カリウムを順に加え、温度を３０℃以下に制御して７．１ ｇ（１．０ ｅｑ．）の臭化ベンジルを滴下し、内部温度を４７℃～５８℃に調節し、２４時間以上攪拌し、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。

反応液を１０℃～３０℃に降温し、反応液に３０ ｇの水を加えて攪拌し、静置して分層させ、有機相を収集し、３６ ｇのＸＮＷ２１０００２酢酸エチル溶液を得て、純度は９７．５％、含有量は３５．６％、収率は９３．４％であった。^１Ｈ ＮＭＲ， ＤＭＳＯ－ｄ_６， ７．３８～７．３７（ｍ， ５ Ｈ）， ５．２２～５．０６（ｍ， ２ Ｈ），４．４１～４．３３（ｍ， １Ｈ）， ３．３６～３．２８（ｍ， １ Ｈ）， ３．２２～３．１５（ｍ， １ Ｈ）， ２．３６～２．２９（ｍ， １ Ｈ）， １．７０～１．６０（ｍ， １ Ｈ）， １．３９～１．２８（ｍ， ９ Ｈ）， ０．５４～０．３４（ｍ， ４ Ｈ）），Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｚ＝６８５．３， ２Ｍ＋Ｎａ）。

実施例６
ＸＮＷ２１０００３の調製

反応釜を窒素ガスで置換した後、５００ ｍＬの水、０．４５ ｇ（０．０１ ｅｑ．）の酸化ルテニウム一水和物、２５０ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１０００２酢酸エチル溶液（含有量４０％）、２００ ｍＬの酢酸エチルを順に加え、温度を１５℃～２５℃に制御して１７７．５ ｇ（０．２７ ｅｑ．）の過ヨウ素酸ナトリウムを数回に分けて加え、３０分間反応させ続け、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。

反応液に３０ ｇの珪藻土を加え、３０分間攪拌し続け、反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケーキを１００ ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、ろ液を３０分間攪拌し、静置して分層させ、有機相を収集し、ろ過ケーキを５００ ｍＬの酢酸エチルに入れて３０分間攪拌し、ろ過、ろ液を収集し、上記有機相とろ液を合わせ、５４４．４ ｇの１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて洗浄し、温度を５０℃以下に制御しながら有機相を１倍～１．５倍体積まで減圧濃縮し、４００ ｍＬのｎ－ヘプタンを加え、１倍～１．５倍体積まで減圧濃縮し続け、３００ ｍＬのｎ－ヘプタンを加え、２倍～３倍体積まで減圧濃縮し続け、１０℃～３０℃で２時間攪拌し、ろ過し、ろ過ケーキを５０ ｍＬのｎ－ヘプタンですすぎ、湿潤生成物を５０℃で真空乾燥し、８８．２ ｇの白色固体ＸＷＮ２１０００３を得て、含有量は９８．４％、純度は９７％、収率は８３％であった。^１Ｈ ＮＭＲ， ＣＤＣｌ_３， ７．３７～７．２６（ｍ， ５ Ｈ）， ５．２２～５．２１（ｍ， ２ Ｈ），４．７４～４．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．５６～２．４９（ｍ， １ Ｈ）， １．９３～１．８７（ｍ， １ Ｈ）， １．４５（ｓ， ９ Ｈ）， １．３２～１．１５（ｍ， ２ Ｈ）， ０．８０～０．７２（ｍ， ２ Ｈ）， １．２８～１．２１（ｍ， ２ Ｈ）， １．０７～０．８８（ｍ， ２ Ｈ）， ０．７１（ｓ， ２Ｈ）），Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｚ＝７１３．３， ２Ｍ＋Ｎａ）。

実施例７
ＸＮＷ２１０００４の調製

反応釜を窒素ガスで置換した後、１０００ ｍＬのテトラヒドロフラン、１５１ ｇ（１．２ ｅｑ．）のトリメチルスルホキソニウムヨージド、７３．７ ｇ（１．１５ ｅｑ．）のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、１２００ ｍＬのジメチルスルホキシドを順に加え、内部温度を２０℃～３０℃に調節して２時間攪拌し、使用に備えた。

別の反応釜を窒素ガスで置換した後、１０００ ｍＬのテトラヒドロフラン、２００ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１０００３を順に加え、内部温度を－１０℃～０℃に調節し、この温度で上記の調製された溶液を滴下し、１２時間反応させ続け、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。

反応液に１０００ ｍＬのトルエンを順に加え、１５℃以下に制御しながら１０００ ｍＬの５％塩化アンモニウム溶液を加え、温度を１５℃～２５℃に制御しながら３０分間撹拌し、静置して分層させ、水相を６００ ｍＬのトルエンで洗浄し、有機相を合わせ、有機相を１０００ ｍＬの５％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、更に１０００ ｍＬの２％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を３００ ｇの無水硫酸マグネシウムで乾燥し、反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケーキを６００ ｍＬのトルエンで洗浄し、ろ液を合わせ、ジャケット温度を４０℃未満に制御しながらろ液を７ Ｖ～９ Ｖまで減圧濃縮し、１３６６．５ ｇのＸＮＷ２１０００４トルエン溶液を得た。純度は８３％、含有量は１３．７％、収率は７５％であった。^１Ｈ ＮＭＲ， ＣＤＣｌ_３， ７．３７（ｓ， ５ Ｈ）， ６．０１～５．９８（ｍ， １ Ｈ），５．２１～５．１１（ｍ， ２ Ｈ）， ４．４２～４．１５（ｍ， ２ Ｈ）， ３．３５～３．３４（ｍ， ６ Ｈ）， ２．３７～２．３１（ｍ， １ Ｈ）， １．７４～１．６４（ｍ， ２ Ｈ）， １．４３（ｓ， ９ Ｈ）， １．２８～１．２１（ｍ， ２ Ｈ）， １．０７～０．８８（ｍ， ２ Ｈ）， ０．７１（ｓ， ２Ｈ）），Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｚ＝４３８．２，Ｍ＋Ｈ）。

実施例８
ＸＮＷ２１０００５の調製

反応釜を窒素ガスで置換した後、１００ ｍＬのトルエン、０．２５ ｇ（０．０４ ｅｑ．）のトリフェニルホスフィン及び０．２５ ｇ（０．０１４ ｅｑ．）のクロロシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）を順に加え、内部温度を９５℃～１０５℃に調節し、この温度で４２ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１０００４トルエン溶液を加え、この温度で２時間反応させ、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。

系の温度を２０℃～３０℃に調整し、５０ ｍＬの水を加えて撹拌し、静置して分層させ、液体が滴下しなくなるまで有機相を減圧濃縮し、８０ ｍＬのエタノールを加え、液体が滴下しなくなるまで有機相を減圧濃縮し続け、８０ ｍＬのエタノールを加え、液体が滴下しなくなるまで有機相を減圧濃縮し続け、３８．５ ｇのＸＮＷ２１０００４エタノール溶液を得た。純度は７５．７％、含有量は１８．１％、収率は８５％であった。^１Ｈ ＮＭＲ， ＣＤＣｌ_３， ７．３８～７．３７（ｍ， ５ Ｈ）， ５．３０～５．１０（ｍ， ２ Ｈ），５．００～４．６９（ｍ， １ Ｈ）， ４．３２～４．１１（ｍ， ２ Ｈ）， ２．４３～２．３１（ｍ， １ Ｈ）， ２．０４～１．９８（ｍ， １ Ｈ）， １．５９（ｓ， ２ Ｈ）， １．４９～１．４０ （ｍ， １０ Ｈ）， １．２１～１．０５（ｍ， １ Ｈ）， ０．８５～０．５６（ｍ， ２ Ｈ）），Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｚ＝７４１．３， ２Ｍ＋Ｎａ）。

実施例９
ＸＮＷ２１０００６の調製

反応釜を窒素ガスで置換した後、３７０ ｇのエタノールを順に加え、温度を１５℃～２５℃に調節し、７３．７ｇ（１．５ ｅｑ．）のＯ－フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、５４．２ ｇ（２．０ ｅｑ．）の炭酸水素ナトリウムを数回に分けて加え、この温度で１．５時間撹拌し、この温度で８００ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１０００５のエタノール溶液を滴下し（実施例８の方法を参照して調製された）、３時間反応させ、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。

ジャケット温度を６０℃未満に制御し、明らかな留分がなくなるまで減圧濃縮し、５２３ ｇのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、３３５．７ ｇの水を加え、２０℃～３０℃で３０分間攪拌し、静置して分層させ、有機相に６７８ ｇの１０％クエン酸水溶液を加えて攪拌し、静置して分層させ、有機相に３３９ ｇの１０％クエン酸水溶液を加えて攪拌し、静置して分層させ、反応が完了するまで有機相をサンプリングして検出し、有機相に２４０ ｇの５％炭酸水素ナトリウム溶液を加えて攪拌し、静置して分層させ、ジャケット温度を５０℃未満に制御し、液体が滴下しなくなるまで有機相を減圧濃縮し、１５０ ｇの酢酸エチルを加え、明らかな留分がなくなるまで減圧濃縮し続け、２９０ ｇの酢酸エチルを加え、４７７．４ ｇのＸＮＷ２１０００６酢酸エチル溶液を得た。純度は７８．３％、含有量は２８．３％、収率は９０％であった。^１Ｈ ＮＭＲ， ＤＭＳＯ－ｄ_６， ７．３７～７．２８（ｍ， １０ Ｈ）， ５．３０～５．１０（ｍ， ２ Ｈ），５．００～４．６９（ｍ， １ Ｈ）， ４．２６～４．１１（ｍ， ２ Ｈ）， ２．４３～２．３１（ｍ， １ Ｈ）， ２．０４～１．９８（ｍ， １ Ｈ）， １．５９（ｓ， ２ Ｈ）， １．４９～１．４０ （ｍ， １０ Ｈ）， １．２１～１．０５（ｍ， １ Ｈ）， ０．８５～０．５６（ｍ， ２ Ｈ），Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｚ＝４８７．２， Ｍ＋Ｎａ）。

実施例１０
ＸＮＷ２１０００７の調製

反応釜を窒素ガスで置換した後、６８４ ｇ（１ ｅｑ．実施例６の方法を参照して調製された）のＸＮＷ２１０００６の酢酸エチル溶液、６０６ ｇの酢酸エチルを順に加え、内部温度を
－３５℃～－２５℃に調節し、この温度で、６５３ ｇの予め調製された濃硫酸酢酸エチル溶液（３８３ ｇ（１２ ｅｑ．）の濃硫酸及び２７０ ｇの酢酸エチル）を徐々に滴下し、２１時間反応させ続け、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。

系の温度を－７０℃～－６０℃に調整し、この温度で４９．０３ ｇ（４ ｅｑ．）の水素化ホウ素ナトリウムを数回に分けて加え、４時間反応させ続け、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。

系の温度を徐々に０℃～１０℃に昇温し、温度を０℃～１０℃に制御しながら予め０℃～１０℃に冷却した９０６ ｇの水に反応液を徐々に滴下し、温度を５℃～２５℃に制御しながら６６７ ｇの２５％アンモニア水を徐々に加え、静置して分層させ、ジャケット温度を５０℃未満に制御しながら明らかな留分がなくなるまで有機相を濃縮し、７２０ ｍＬのエタノールを加え、明らかな留分がなくなるまで濃縮し続け、７２０ ｍＬのエタノールを加え、室温で２１５ ｇの４ Ｍの塩化水素エタノール溶液を滴下し、６時間反応させ続け、室温で攪拌し、晶析後にろ過し、ろ過ケーキを１４２ ｍＬのエタノールで洗浄し、湿潤生成物を５０℃で１２時間真空乾燥し、９０．１ ｇの白色固体ＸＮＷ２１０００７を得た。純度は９２．３％、含有量は９７．７％、収率は７０％であった。^１Ｈ ＮＭＲ， ＤＭＳＯ－ｄ_６， ９．９０～９．７７（ｍ， ２ Ｈ）， ８．３６（ｓ， ２ Ｈ）， ７．４３～７．２８（ｍ， １０ Ｈ）， ５．２６（ｓ， ２ Ｈ）， ４．７１～４．６７（ｍ， ２ Ｈ）， ４．３４（ｓ， １ Ｈ）， ３．５１～３．４５（ｍ， １ Ｈ）， ３．１１～３．０７（ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７～２．０２（ｍ， １ Ｈ）， １．８１～１．７６（ｍ， １ Ｈ）， ０．７０～０．６２（ｍ， ２ Ｈ）， ０．４０～０．３７（ｍ， １ Ｈ）， ０．２０～０．１７（ｍ， １ Ｈ）），Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｚ＝３６７．２， Ｍ－２ＨＣｌ＋Ｈ）。

実施例１１
ＸＮＷ２１０００８の調製

反応釜を窒素ガスで置換した後、１３５ ｇのアセトニトリルを順に加えて攪拌し、内部温度を１０℃～３０℃に調整し、１５ ｇのトリホスゲンを加え、トリホスゲンが完全に溶解するまで攪拌して１０％トリホスゲンアセトニトリル溶液を得て、使用に備えた。

別の反応釜を用意し、窒素ガスで置換した後、１５６ ｇのアセトニトリル、５１．２ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１０００７を順に加え、内部温度を１０℃～２０℃に調整し、内部温度を１０℃～３０℃に制御しながら８８．３ ｇ（６．０ ｅｑ．）のＤＩＰＥＡを徐々に加え、系の内部温度を－１０℃～０℃に調整し、この温度で１２７．０ ｇ（０．３７６ ｅｑ．）の上記調製された１０％トリホスゲンアセトニトリル溶液を徐々に加え、１時間反応させ続け、反応が完了するまでサンプリングして中間制御し、（中間制御が不合格の場合、中間制御結果に応じてトリホスゲンアセトニトリル溶液を追加した）。系の温度を３０℃～４０℃に調整し、８時間反応させ続け、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。

系の温度を１５℃～２５℃に調整し、この温度で２５０ ｇの水及び３７０ ｇのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、３０分間攪拌し続け、静置して分層させ、有機相に４００ ｇの５％炭酸ナトリウムと５％塩化ナトリウムとの混合水溶液を加え、３０分間攪拌し、静置して分層させ、有機相に２５０ ｇの塩化ナトリウム溶液を加え、３０分間攪拌し、静置して分層させ、温度を５５℃以下に制御しながら有機相を１ Ｖまで減圧濃縮し、１８５ ｇのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、３０分間攪拌し、静置して分層させ、温度を５５℃以下に制御しながら有機相を１ Ｖまで減圧濃縮し、１９７ ｇのアセトンを加え、温度を５５℃以下に制御しながら明らかな液体が出なくなるまで有機相を減圧濃縮し、５５．３ ｇの油状物ＸＮＷ２１０００８を得た。純度は８７．６％、含有量は７７％、収率は９３％であった。

実施例１２
ＸＮＷ２１０００９の調製

方案１
反応釜を窒素ガスで置換した後、４４２ ｍＬのアセトン、５５．３ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１０００８、１１０ ｍＬの水を順に加え、内部温度を－１０℃～０℃に調節し、この温度で１７１．６５ ｇ（０．９ ｅｑ．）の８５％水酸化カリウム水溶液を徐々に加え、２時間反応させ続け、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。

温度を－１０℃～１０℃に制御し、１００ ｍＬの水及び１５０ ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えて撹拌し、静置して分層させ、水相を１５０ ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、水相を更に１５０ ｍＬ×２の酢酸イソプロピルで２回洗浄した。水相に１５ ｍＬの３１％濃塩酸を加えてｐＨを１～２に調節し、２５０ ｍＬの酢酸エチルを加えて攪拌し、静置して分層させ、水相に更に１５０ ｍＬの酢酸エチルを加えて攪拌し、静置して分層させ、２回の酢酸エチル相を合わせ、５５℃以下で酢酸エチル相を１ Ｖ～２ Ｖまで減圧濃縮し、１５０ ｍＬの酢酸エチルを加え、５５℃以下で有機相を１ Ｖ～２ Ｖまで減圧濃縮し、２００ ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、５５℃以下で有機相を２ Ｖまで減圧濃縮し、２００ ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、１５℃～２５℃まで勾配降温し、２時間攪拌し続け、ろ過し、湿潤生成物を２５ ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、湿潤生成物を５０℃で真空乾燥し、２１ ｇのＸＮＷ２１０００９を得た。純度は９７．２％、含有量は９４．６％、収率は５９％であった。（^１Ｈ ＮＭＲ， ＤＭＳＯ－ｄ_６， １２．８７（ｓ， １ Ｈ）， ７．４５～７．３３（ｍ， ５ Ｈ）， ４．９４～４．８６（ｍ， ２ Ｈ）， ３．９８～３．９６（ｍ， １ Ｈ）， ３．０１～２．９２（ｍ， ２ Ｈ）， ２．９１（ｓ， １ Ｈ）， ２．２７～２．１９（ｍ， １ Ｈ）， １．４９～１．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ０．５７～０．５２（ｍ， １ Ｈ）， ０．３９～０．３１（ｍ， ２ Ｈ）， ０．２６～０．２３（ｍ， １ Ｈ）），Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｚ＝６２７．２， ２Ｍ＋Ｎａ）。

方案２
反応釜を窒素ガスで置換した後、１５０ ｍＬのアセトン、２０ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１０００８、４０ ｍＬの水を順に加え、内部温度を－１０℃～０℃に調節し、この温度で６３．１ ｇ（１．０ ｅｑ．）の８５％水酸化カリウム水溶液を徐々に加え、２時間反応させ続け、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。

温度を－１０℃～１０℃に制御し、４０ ｍＬの水を加え、１００ ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し、水相を更に６０ ｍＬ×３の酢酸エチルで２回洗浄した。水相に１００ ｍＬのジクロロメタンを加え、３１％濃塩酸でｐＨを１～２に調節し、分層させ、水相を６０ ｍＬのジクロロメタンで抽出し、２回のジクロロメタン相を合わせ、有機相を６０ ｍＬ×２の５％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を１ Ｖ～２ Ｖまで減圧濃縮し、１００ ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、有機相を２ Ｖまで減圧濃縮し、１５℃～２５℃に降温して２０時間撹拌し続け、ろ過し、湿潤生成物を１０ ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、湿潤生成物を５０℃で真空乾燥し、１０．６３ ｇのＸＮＷ２１０００９白色固体を得た。純度は９６％、収率は６９％であった。（^１Ｈ ＮＭＲ， ＤＭＳＯ－ｄ_６， １２．８７（ｓ， １ Ｈ）， ７．４５～７．３３（ｍ， ５ Ｈ）， ４．９４～４．８６（ｍ， ２ Ｈ）， ３．９８～３．９６（ｍ， １ Ｈ）， ３．０１～２．９２（ｍ， ２ Ｈ）， ２．９１（ｓ， １ Ｈ）， ２．２７～２．１９（ｍ， １ Ｈ）， １．４９～１．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ０．５７～０．５２（ｍ， １ Ｈ）， ０．３９～０．３１（ｍ， ２ Ｈ）， ０．２６～０．２３（ｍ， １ Ｈ）），Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｚ＝６２７．２， ２Ｍ＋Ｎａ）。

実施例１３

反応釜を窒素ガスで置換した後、２６６ ｇのジクロロメタン、２０ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１００１３、２５．３４ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１００１４、１０．４２ ｇ（１．３ ｅｑ．）の炭酸水素カリウム及び２０ ｇの水を順に加え、内部温度を２０℃～３０℃に調節し、この温度で１６時間反応させ、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。

系に１８０ ｇの水を加え、３０分間攪拌し、３０分間静置して分層させ、有機相に１００ ｇの水を加えて洗浄し、温度を４５℃未満に制御しながら有機相を２ Ｖ～３ Ｖまで減圧濃縮し、濃縮液に２６６ ｇのジクロロメタンを加え、ＸＮＷ２１００１５のジクロロメタン溶液を得た。

窒素ガス保護下で別の反応釜に５３２ ｇのジクロロメタン、２７．２８ ｇ（１．３ ｅｑ．）のトリフェニルホスフィン及び１４．１６ ｇ（２．６ ｅｑ．）のイミダゾールを加え、内部温度を－５℃～５℃に調節し、この温度で２６．４ ｇ（１．３ ｅｑ．）のヨウ素を系内に数回に分けて加え、１時間攪拌し続け、この温度でＸＮＷ２１００１５のジクロロメタン溶液を反応系内に滴下し、１時間反応させ続け、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。

－５℃～５℃で反応液に２１０ ｇの５％Ｎａ_２ＳＯ_３溶液を加え、室温まで自然昇温し、静置して分層させ、有機相を１００ ｇの水で洗浄し、温度を４５℃未満に制御しながら有機相を２ Ｖ～３ Ｖまで減圧濃縮し、濃縮液に２８６ ｇのＤＭＦと２０ ｇのｎ－ヘプタンを加え、溶媒が蒸発しなくなるまで濃縮し続け、濃縮液温度を２０℃～３０℃に調整し、この温度で３００ ｇの水を滴下し、この温度で２時間以上撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを３００ ｇのＤＭＦ／水＝１：１で洗浄した。湿潤生成物と３６４ ｇの酢酸エチルを反応釜に加え、２０℃～３０℃で２時間以上かけて清澄になるまで撹拌し、この温度で２００ ｇの水を加え、静置して分層させ、１００ ｇの水で有機相を洗浄し、温度を５０℃未満に制御しながら有機相を２ Ｖ～３ Ｖまで減圧濃縮し、濃縮液に５５ ｇのｎ－ヘプタンと５９ ｇのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、室温で２時間攪拌し、ろ過し、ろ液を３０ ｇのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄した。湿潤生成物を５０℃で真空乾燥して、２１．１ ｇのＸＮＷ２１００１６を得た。純度は９９．８％、ｅｅ値＞９９％、収率は５８．３％であった。^１Ｈ ＮＭＲ， ＤＭＳＯ－ｄ_６， ９．００ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３８～７．３１（ｍ， ５ Ｈ）， ５．２３～５．１３（ｍ， ２ Ｈ）， ４．４８～４．４６（ｍ， １ Ｈ）， ４．０２～３．７６（ｍ， ２ Ｈ）， １．４４～１．４１（ｍ， １８ Ｈ））。

実施例１４

方案１
反応釜を窒素ガスで置換した後、９００ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１００１６、１０６７０ ｇのメタノールを順に加え、撹拌し、系を－２０℃～１０℃に降温し、５℃を超えないように制御しながら４０５ ｇ（３．０ ｅｑ．）の８０％ヒドラジン水和物を滴下した後、－５℃～５℃で１時間反応させ、温度を５℃を超えないように制御しながら９０００ ｇの１０％塩化アンモニウム溶液を滴下し、引き続きこの温度で１１８８０ ｇのジクロロメタンを加え、撹拌し、静置して分層させ、有機相を収集し、水相を３５６０ ｇのジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、有機相を９０００ ｇの水で洗浄し、有機相を４０℃以下で２倍～４倍体積まで減圧濃縮し、１１８８０ ｇのジクロロメタンを加えて２倍～４倍体積まで減圧濃縮し続け、５９４０ ｇのジクロロメタンを加え、９７２０ ｇのＸＮＷ２１００１７ジクロロメタン溶液を得て、純度は９５．９％、含有量は７．３％、収率は９６．３％をであった。^１Ｈ ＮＭＲ， ＣＤＣｌ_３， ９．７０８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０９８ （ｓ， １ Ｈ），４．５９８～４．６４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７４～４．０２１ （ｔ， １ Ｈ）， ３．９４７～３．９６８ （ｄ， １ Ｈ）， ３．８９５ （ｓ， ２ Ｈ）， １．１５１～１．５２２ （ｍ， １８ Ｈ）），Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｚ＝３４４．１９３９， Ｍ＋Ｈ）。

方案２
反応釜を窒素ガスで置換した後、９００ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１００１６、２１３３ ｇのメタノール及び１１８８０ ｇのジクロロメタンを順に加えて撹拌し、系を－５℃～５℃に降温し、この温度で４０５ ｇ（３．０ ｅｑ．）の８０％ヒドラジン水和物を滴下した後、－５℃～５℃で４時間～６時間反応させ、反応が完了するまでサンプリングして中間制御し、温度を－５℃～５℃に制御しながら４５００ ｇの１０％塩化アンモニウム溶液を滴下し、撹拌し、静置して分層させ、有機相を一時的に保存し、水相を３５６４ ｇのジクロロメタンで抽出し、２回の有機相を合わせ、有機相を９０００ ｇの水で洗浄し、有機相を４０℃以下で２倍～４倍体積まで減圧濃縮し、１１８８０ ｇのジクロロメタンを加えて２倍～４倍体積まで減圧濃縮し続け、５９４０ ｇのジクロロメタンを加えて、９５４８ ｇのＸＮＷ２１００１７ジクロロメタン溶液を得て、純度は９６．１％、含有量は７．５％、収率は９７．２％であった。^１Ｈ ＮＭＲ， ＣＤＣｌ_３， ９．７０８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０９８ （ｓ， １ Ｈ），４．５９８～４．６４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７４～４．０２１ （ｔ， １ Ｈ）， ３．９４７～３．９６８ （ｄ， １ Ｈ）， ３．８９５ （ｓ， ２ Ｈ）， １．１５１～１．５２２ （ｍ， １８ Ｈ）），Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｚ＝３４４．１９３９， Ｍ＋Ｈ）。

実施例１５

反応釜を窒素ガスで置換した後、５００ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１０００９と６６００ ｇのジクロロメタンを順に加え、－５℃まで降温し、２６０ ｇ（２．０ ｅｑ．）のピリジンを加え、－５℃以下に２２０ ｇ（１．１ ｅｑ．）の塩化ピバロイルを滴下し、滴下終了後に－１０℃～０℃で２．５時間反応させ続け、反応が完了するまでサンプリングして中間制御し、ＸＭＷ２１００２４ジクロロメタン溶液を得て使用に備えた。

別の反応釜で窒素ガスで置換した後、９７２０ ｇ（１．２ ｅｑ．）のＸＮＷ２１００１７ジクロロメタン溶液（含有量７．３％）を加え、系を－１０℃～０℃に降温し、上記で得られたＸＮＷ２１００２４ジクロロメタン溶液を０℃以下に制御しながら滴下し、滴下終了後に－１０℃～０℃で１時間反応させ続け、反応が完了するまでサンプリングして中間制御し、１０℃未満に制御しながら５０００ ｇの水を滴下し、撹拌し、静置して分層させ、有機相を収集し、有機相を５０００ ｇの５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、４５℃未満に制御しながら２倍～４倍体積まで減圧濃縮し、４５００ ｇの酢酸エチルを加え、４倍容量まで濃縮し続け、９０００ ｇの酢酸エチルと２５００ ｇの水を加え、撹拌し、静置して分層させ、有機相を４倍～６倍体積まで減圧濃縮し、３５℃～４５℃で３７００ ｇのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、この温度で３時間撹拌し、１０℃～２０℃に降温して３時間撹拌し続け、ろ過し、湿潤生成物を４５０ ｇの酢酸エチルと３７０ ｇのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとの混合溶液で洗浄し、湿潤生成物を乾燥して８４５ ｇのＸＮＷ２１００１８を得て、純度は９８．８％、収率は７９．２％であった。^１Ｈ ＮＭＲ， ＣＤＣｌ_３， ９．８９７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．８６５ （ｓ， １ Ｈ），８．９６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５９～７．４５４ （ｍ， ５ Ｈ）， ４．９１７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９７１～３．９９８ （ｄ， １ Ｈ）， ３．９４４～３．９６４ （ｄ， １ Ｈ）， ３．７７７～３．８８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７５１～３．７６１ （ｓ， １ Ｈ）， ２．９９０～３．０１２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．０９４～２．１５１ （ｄｄ， １Ｈ）， １．５５１～１．５８８ （ｄ， １Ｈ）， １．４１０～１．４７０ （ｍ， １８Ｈ）， ０．５５６～０．５８０ （ｄ， １Ｈ）， ０．３３９～０．３９５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ０．２０２～０．２３５（ｄ， １Ｈ）），Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｚ＝６２８．３１６６， Ｍ＋Ｈ）。

中間体調製スクリーニング：
（１）塩化ピバロイルの代わりにトリホスゲン（０．４７ ｅｑ．）を使用し、反応温度を
－１０℃～５℃とし、他の操作は上記と同様であり、調製して得られた対応する中間体の収率は６０％であり、
（２）塩化ピバロイルの代わりに、Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカーボネート（１．０６ ｅｑ．～１．８ ｅｑ．）を使用し、反応温度を－１０℃～３５℃とし、他の操作は上記と同様であり、収率は４３％～５５％であった。

実施例１６

反応釜を窒素ガスで置換した後、１２００ ｇ（４．６３ ｅｑ．）のバージェス試薬と５６７０ ｇの酢酸エチル、５７０ ｇ（４．１ ｅｑ．）のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び７００ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１００１８を順に加え、２５℃～３５℃で２０時間反応させ、反応が完了するまでサンプリングして中間制御し、１５℃～２５℃に制御しながら３５００ ｇの水を加え、撹拌し、静置して分層させ、有機相を収集し、有機相を７０００ ｇの３％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相に７０００ ｇの水を加え、温度を１５℃～２５℃に制御しながら系中水相ｐＨを５％クエン酸で６～８に調節し、３５℃～４５℃に昇温し、２０時間反応させ続け、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。１５℃～２５℃に降温し、２３９０ ｇのｎ－ヘプタンを滴下し、３時間攪拌し続け、５℃～１５℃に降温し、３時間攪拌し、ろ過し、２８００ ｇの水で湿潤生成物をすすぎ、湿潤生成物を乾燥し、５１０ ｇの白色固体ＸＮＷ２１００２０を得て、純度は９８．７４％、収率は７７．２％であった。（^１Ｈ ＮＭＲ， ＣＤＣｌ_３， ９．７３０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３５７～７．４２９ （ｍ， ５ Ｈ），５．４００～５．４３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９１～５．０７０ （ｄｄ， ２ Ｈ）， ４．７９５～４．８１４ （ｄ， １ Ｈ）， ４．０７４～４．０９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６８０ （ｓ， １ Ｈ）， ２．７０６～２．９９５ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．４４１～２．６８６ （ｄｄ， １ Ｈ）， １．７１１～１．７４９ （ｄ， １Ｈ）， １．３３７～１．５３７ （ｍ， １８Ｈ）， ０．７８０～０．８０２ （ｄ， １Ｈ）， ０．５４２～０．５６６ （ｄ， １Ｈ）， ０．４４８～０．４７１（ｄ， １Ｈ）， ０．１５５～０．１７９（ｄ， １Ｈ）），Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｚ＝６１０．１９７９， Ｍ＋Ｈ）。

実施例１７

方案１
反応釜を窒素ガスで置換した後、８８８０ ｇのテトラヒドロフラン、４００ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１００２０及び３６ ｇ（０．０９倍重量）の１０％パラジウム炭素（ドライベース）を順に加え、１０℃～２０℃に制御し、０．３ ＭＰａ～０．５ ＭＰａの水素圧で２４時間反応させ、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。４４００ ｇのジメチルスルホキシドを加え、１５℃～３０℃に昇温して６０分間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを７１２ ｇのテトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を合わせ、３２ ｇのメルカプトシリカゲルと３２ ｇの活性炭を加え、１５℃～２５℃で４時間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを７１２ ｇのテトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を合わせ、温度を３０℃未満に制御しながら１０倍～１１倍体積まで減圧濃縮し、３２００ ｇの水と２５２０ ｇのアセトニトリルを１０℃～２５℃で滴下し、３時間撹拌し続け、ろ過し、湿潤生成物を１２００ ｇの水ですすぎ、湿潤生成物を乾燥し、２９９ ｇのＸＮＷ２１００２１を得て、純度は９５．７％、収率は８７．７％であった。（^１Ｈ ＮＭＲ， ＣＤＣｌ_３， ９．７３９ （ｓ， １ Ｈ）， ５．３８９～５．４３３ （ｄｄ， １ Ｈ），４．７９０～４．８０９ （ｄ， １Ｈ）， ４．０７４～４．１９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１８０～３．２１８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０９６～３．１２５ （ｄ， １ Ｈ）， ２．９９０～２．９９９ （ｄ， １ Ｈ）， ２．６７０～２．７２８ （ｄｄ， １ Ｈ）， １．７９１～１．８２９ （ｄ， １ Ｈ）， １．４８５～１．５４１ （ｍ， １８Ｈ）， ０．７７８～０．８７９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５０３～０．５５４ （ｄ， １Ｈ）， ０．３３０～０．３６７ （ｍ １Ｈ）），Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｚ＝５２０．１５５４， Ｍ＋Ｈ）。

方案２
反応釜を窒素ガスで置換した後、３０９０ ｇのＮ－メチルピロリドン、２００ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１００２０及び１８ ｇ（０．０９倍重量）の１０％パラジウム炭素（ドライベース）を順に加え、１０℃～２０℃に制御しながら０．８ ＭＰａ～１．２ ＭＰａの水素圧下で１０時間～１５時間反応させ、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。ろ過し、ろ過ケーキを４１２ ｇのＮ－メチルピロリドンで洗浄し、ろ液を合わせ、１６ ｇのメルカプトシリカゲルと１６ ｇの活性炭を加え、１５℃～２５℃で４時間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを４１２ ｇのＮ－メチルピロリドンで洗浄し、ろ液を合わせ、温度を１０℃～２５℃に制御しながら６０００ ｇの精製水を滴下し、この温度で２時間～６時間撹拌し続け、ろ過し、湿潤生成物を８００ ｇの水ですすぎ、湿潤生成物を乾燥し、１６１．９ ｇのＸＮＷ２１００２１を得て、純度は９７．２％、収率は９５．０％であった。（^１Ｈ ＮＭＲ， ＣＤＣｌ_３， ９．７３９ （ｓ， １ Ｈ）， ５．３８９～５．４３３ （ｄｄ， １ Ｈ），４．７９０～４．８０９ （ｄ， １Ｈ）， ４．０７４～４．１９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１８０～３．２１８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０９６～３．１２５ （ｄ， １ Ｈ）， ２．９９０～２．９９９ （ｄ， １ Ｈ）， ２．６７０～２．７２８ （ｄｄ， １ Ｈ）， １．７９１～１．８２９ （ｄ， １ Ｈ）， １．４８５～１．５４１ （ｍ， １８Ｈ）， ０．７７８～０．８７９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５０３～０．５５４ （ｄ， １Ｈ）， ０．３３０～０．３６７ （ｍ １Ｈ）），Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｚ＝５２０．１５５４， Ｍ＋Ｈ）。

実施例１８

反応釜を窒素ガスで置換した後、２０ ｇ（１．０ ｅｑ．）のＸＮＷ２１００２１、７９ ｇのアセトニトリル、１０．６６ ｇ（３．５ ｅｑ．）のピリジン及び２１．４４ ｇ（３．５ ｅｑ．）の三酸化硫黄ピリジンを順に加え、温度を２５℃～３５℃に調節し、６時間反応させ、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。１５℃～２５℃に降温し、１．６ ｇの活性炭を加え、１５℃～２５℃で１時間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを３０ ｇのアセトニトリルですすいだ。ろ液を合わせ、２００ ｇの水を加え、４５℃未満の温度に制御しながら９倍～１１倍体積まで減圧濃縮し、７９ ｇのアセトニトリル及び２０ ｇの水を加え、９倍～１１倍体積まで濃縮し続けた。３０℃～４０℃で５時間反応させ、反応が完了するまでサンプリングして中間制御した。反応液を０℃～１０℃に降温し、３時間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを４０ ｇの冷たい１０％アセトニトリル水溶液で洗浄し、湿潤生成物を乾燥し、１０．８ ｇの類白色固体ＸＮＷ２１００２３を得て、純度は９８．７％、収率は７０％であった。（^１Ｈ ＮＭＲ， ＤＭＳＯ－ｄ_６， ８．７３１（ｓ， １ Ｈ）， ８．２６３（ｓ， １ Ｈ），８．０６３（ｓ， ２Ｈ）， ５．４３４～５．４７２（ｄｄ， １ Ｈ）， ４．７６４～４．７８３（ｄ， １ Ｈ）， ４．０１５～４．０６６ （ｔ， １ Ｈ）， ３．８６２～３．９０１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３３１～３．３８０ （ｄ， １ Ｈ）， ３．０３０～３．０６９ （ｄｄ， １ Ｈ）， ２．８４６～２．８７６（ｄ， １Ｈ）， ２．４０１～２．４５８（ｍ， １Ｈ）， １．６６１～１．７００（ｄ， １Ｈ）， ０．６２６～０．６３５（ｄ， １Ｈ）， ０．５７９～０．６０６（ｄ， １Ｈ）， ０．４３１～０．４５４（ｄ， １Ｈ）， ０．３６１～０．４１９（ｄ， １Ｈ）），Ｍ／Ｓ：（ｍ／ｚ＝４００．１０６５， Ｍ＋Ｈ）。

以上、本発明の具体的実施態様を説明したが、当業者には、これらは例示的説明に過ぎず、本発明の原理及び実質を逸脱しない前提で、これらの実施態様を変形又は修正することができることが理解されるはずである。従い、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲に限定されるものである。

Claims (17)

1. β－ラクタマーゼ阻害剤の調製方法であって、それは、
   
   溶媒において、塩基及び相間移動触媒の存在下で、式５６で示される化合物とブロモベンジルに示されるベンジル化反応を行い、前記式５７で示される化合物を得るステップ１と、
   溶媒において、塩基の存在下、式５７で示される化合物と塩化ベンゾイルに示されるベンゾイル化反応を行い、前記式５８で示される化合物を得るステップ２と、
   溶媒において、塩基、ホルムアルデヒド水溶液又はパラホルムアルデヒド、相間移動触媒の存在下で、式５８で示される化合物に示される反応を行い、式５９で示される化合物を得ればよいというステップ３と、
   溶媒において、Ｚｎ／Ｃｕ又はＺｎ／Ａｇ試薬の存在下で、式５９で示される化合物とメチル化試薬に示されるシクロプロピル化反応を行い、式３で示される化合物を得るステップ４と、
   溶媒において、塩基の存在下で、式３で示される化合物とトリメチルスルホキソニウムヨージドに示される開環反応を行い、前記化合物４を得るステップ５と、
   溶媒において、触媒及びリガンドの存在下で、式４で示される化合物に示される閉環反応を行い、前記化合物５を得るステップ６と、
   溶媒において、塩基の存在下で、式５で示される化合物とＯ－フェニルヒドロキシルアミン又はその塩にシッフ塩基反応を行い、前記化合物６を得るステップ７と、
   （１）溶媒において、硫酸の存在下で、式６で示される化合物を酸と反応させ、混合物Ａを得て、（２）還元剤を混合物Ａに加えて還元反応を行い、式７で示される化合物を得るステップ８と、
   トリホスゲンと溶媒との混合物を、式７で示される化合物及び／又はその塩、塩基と溶媒との混合物に加え、示されるアミド化閉環反応を行い、式８で示されるジアザビシクロオクタン系化合物を得るステップ９と、
   有機溶媒及び水において、式８で示される化合物に塩基を加え、加水分解して式９で示される化合物を得るステップ１０と、
   溶媒において、塩基の存在下で、式９で示されるカルボン酸系化合物と塩化ピバロイルにアシル化反応を行い、前記式２４で示される酸無水物系化合物を得るステップ１１と、
   有機溶媒及び水において、塩基の存在下で、式１３で示される化合物と式１４で示される化合物に示されるイミド化反応を行い、前記式１５で示されるグアニジン系化合物を得るステップ１２と、
   溶媒において、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びヨウ素の存在下で、式１５で示されるグアニジン系化合物に示されるＡｐｐｅｌ反応及び閉環反応を行い、前記式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体を得るステップ１３と、
   ヒドラジンと式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体に示されるヒドラジド化反応を行い、前記式１７で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を得るステップ１４と、
   式２４で示される酸無水物系化合物と式１７で示されるヒドラジン系化合物及び／又はその互変異性体にアミド化反応を行い、前記式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を得るステップ１５と、
   溶媒において、脱水剤及び塩基の存在下で、式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体に示される閉環反応を行い、式１９で示されるオキサジアゾール系化合物及び／又はその互変異性体を得るステップ１６と、
   有機溶媒及び水において、酸性条件下で、式１９で示されるヒドラジド系化合物に示される互変異性化反応を行い、その互変異性体である式２０で示されるオキサジアゾール系化合物を得るステップ１７と、
   溶媒において、パラジウム触媒及び水素ガスの存在下で、前記式２０で示されるイミダゾリン系化合物及び／又はその互変異性体に示される脱ベンジル化反応を行い、式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体を得るステップ１８と、
   溶媒において、ピリジン及びスルホン化試薬の存在下で、前記式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体に示されるスルホン化反応を行い、式２２で示されるスルホキシ系化合物及び／又はその互変異性体を得るステップ１９と、
   水及び有機溶媒において、前記式２２で示されるスルホキシ系化合物及び／又はその互変異性体に示される脱アミノ保護基反応を行い、式Ｉで示されるイミン系化合物を得るステップ２０と、を含む、ことを特徴とする、β－ラクタマーゼ阻害剤の調製方法。
2. ステップ１において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記溶媒は、エステル系溶媒、例えば酢酸エチルであり、
   （２）前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムであり、
   （３）前記相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムブロミドであり、
   ステップ２において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記溶媒は、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及びハロゲン化炭化水素系溶媒のうちの１種又は複数種であり、前記ケトン系溶媒は、アセトンであってもよく、前記ニトリル系溶媒は、アセトニトリルであってもよく、前記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであってもよく、前記エステル系溶媒は、酢酸エチルであってもよく、前記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、
   （２）前記溶媒と前記式５７で示される化合物との体積質量比は、５ ｍＬ／ｇ～１０ ｍＬ／ｇであり、
   （３）前記塩化ベンゾイルと前記式５７で示される化合物とのモル比は、１．０５：１～１．１：１であり、
   （４）前記塩基は、アルカリ金属アルコラート及び／又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、前記アルカリ金属アルコラートは、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのうちの１種又は複数種であってもよく、
   （５）前記塩基と前記式５７で示される化合物とのモル比は、１．４：１～２．５：１であり、
   （６）前記ベンゾイル化反応は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われ、
   （７）前記ベンゾイル化反応の温度は、－６５℃～２５℃、例えば－１５℃～－５℃であり、
   （８）前記式５８で示される化合物を調製する方法は、－１５℃～－５℃で、前記塩基、塩化ベンゾイルを、前記式５７で示される化合物と前記溶媒との混合物に順に加えて前記ベンゾイル化反応を行い、前記式５８で示される化合物を得るステップを含み、
   前記ステップ３において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記溶媒は、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのうちの１種又は複数種であり、前記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフラン及び／又は１，４－ジオキサンであってもよく、前記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、前記エステル系溶媒は、酢酸エチルであってもよく、前記ニトリル系溶媒は、アセトニトリルであってもよく、前記ケトン系溶媒は、アセトンであってもよく、
   （２）前記溶媒と前記式５８で示される化合物との体積質量比は、８ ｍＬ／ｇ～１２ ｍＬ／ｇであり、
   （３）前記相間移動触媒は、第四級アンモニウム塩、例えばテトラｎ－ブチルアンモニウムヨージド及び／又はテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物であり、
   （４）前記相間移動触媒と前記式５８で示される化合物とのモル比は、０．０４：１～０．０５：１、例えば０．０４５：１であり、
   （５）前記塩基は、無機塩基及び／又は有機塩基であり、前記無機塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩及びアルカリ金属アルコラートのうちの１種又は複数種であってもよく、前記アルカリ金属炭酸塩は、炭酸カリウム及び／又は炭酸セシウムであってもよく、前記アルカリ金属炭酸水素塩は、炭酸水素カリウム及び／又は炭酸水素ナトリウムであってもよく、前記アルカリ金属アルコラートは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであってもよく、前記有機塩基は、トリエチルアミン及び／又はジイソプロピルアミンであってもよく、
   （６）前記塩基と前記式５８で示される化合物とのモル比は、２：１～３：１であり、
   （７）前記ホルムアルデヒド水溶液中のホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドと前記式５８で示される化合物とのモル比は、１：１～６：１、例えば３．４：１であり、
   （８）前記ステップにおいて、前記塩基及び前記ホルムアルデヒド水溶液又はパラホルムアルデヒドは、数回に分けて加えられ、例えば平均３回に分けて加えられ、
   （９）前記反応は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われ、
   （１０）前記反応の温度は、１５℃～５５℃、例えば３５℃～４５℃であり、
   前記ステップ４において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記溶媒は、アミド系溶媒、例えばＤＭＦであり、
   （２）前記溶媒と前記式５９で示される化合物との体積質量比は、５ ｍＬ／ｇ～３０ ｍＬ／ｇ、例えば１０ ｍＬ／ｇであり、
   （３）前記Ｚｎ／Ｃｕ又はＺｎ／Ａｇ試薬と前記式５９で示される化合物とのモル比は、０．５：１～３：１、例えば２：１であり、
   （４）前記メチル化試薬は、ジブロモメタン及び／又はジヨードメタンであり、
   （５）前記メチル化試薬と前記式５９で示される化合物とのモル比は、１．５：１～３：１、例えば２：１であり、
   （６）前記シクロプロピル化反応は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われ、
   （７）前記シクロプロピル化反応の温度は、１５℃～４５℃、例えば３０℃～４０℃であり、
   前記ステップ５において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記溶媒はエーテル系溶媒とジメチルスルホキシドとの混合物であり、前記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであってもよく、
   （２）前記エーテル系溶媒とジメチルスルホキシドとの体積比は、１：１．２～３：１、例えば５：３であり、
   （３）前記塩基は、アルカリ金属アルコラート、例えばカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり、
   （４）前記塩基と前記式３で示される化合物とのモル比は、１：１～１．４：１、例えば１．１５：１～１．２：１であり、
   （５）前記トリメチルスルホキソニウムヨージドと前記式３で示される化合物とのモル比は、１：１～１．４：１、例えば１．１５：１～１．２：１であり、
   （６）前記開環反応は、アルゴンガス又は窒素ガスであってもよい不活性ガスで行われ、
   （７）前記開環反応の温度は、－２０℃～３０℃であり、
   （８）前記ステップは、塩基及びトリメチルスルホキソニウムヨージドを、一部のエーテル系溶媒及びジメチルスルホキシドにおいて混合した後、残部のエーテル系溶媒及び前記式３で示される化合物を順に加え、前記開環反応を行い、前記混合の温度は２０℃～３０℃であってもよく、前記開環反応の温度は－１０℃～０℃であってもよいステップであり、
   前記ステップ６において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記溶媒は、芳香族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒及びエステル系溶媒のうちの１種又は複数種であり、前記芳香族炭化水素系溶媒は、トルエンであってもよく、前記アルコール系溶媒は、ｔｅｒｔ－ペンタノール及び／又はｔｅｒｔ－アミルアルコールであってもよく、前記エーテル系溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル及び／又はテトラヒドロフランであってもよく、前記アミド系溶媒は、ＤＭＡｃ及び／又はＤＭＦであってもよく、前記エステル系溶媒は、酢酸イソプロピルであってもよく、
   （２）前記溶媒と前記式４で示される化合物との体積質量比は、２ ｍＬ／ｇ～３ ｍＬ／ｇであり、
   （３）前記触媒は、クロロシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、１，５－シクロオクタジエンイリジウム塩化物二量体、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体、酢酸銅、ヨウ化銅、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トランス－ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）及びトリフルオロ酢酸パラジウムのうちの１種又は複数種、例えばクロロシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）であり、
   （４）前記触媒と前記式４で示される化合物とのモル比は、０．０１～０．１、例えば０．０１５：１であり、
   （５）前記閉環反応にリガンドを更に加え、前記リガンドはトリフェニルホスフィンであってもよく、
   （６）前記閉環反応にリガンドを更に加え、前記リガンドと前記式４で示される化合物とのモル比は、０．０１～０．１、例えば０．０４：１であり、
   （７）前記閉環反応は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われ、
   （８）前記閉環反応の温度は、６０℃～１１０℃、例えば９５℃～１０５℃であり、
   前記ステップ７において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記溶媒は、アルコール系溶媒及び／又はエステル系溶媒であり、前記アルコール系溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール及びｔｅｒｔ－ペンタノールのうちの１種又は複数種であってもよく、前記エステル系溶媒は、酢酸エチルであってもよく、
   （２）前記溶媒と前記式５で示される化合物との体積質量比は、８ ｍＬ／ｇ～１２ ｍＬ／ｇであり、
   （３）前記式５で示される化合物とＯ－フェニルヒドロキシルアミン又はその塩とのモル比は、１．１５：１～１．５：１、例えば１．５：１であり、
   （４）前記Ｏ－フェニルヒドロキシルアミン塩は、その塩酸塩であり、
   （５）前記塩基は、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムであり、
   （６）前記塩基と前記Ｏ－フェニルヒドロキシルアミンの塩とのモル比は、２：１．５であり、
   （７）前記塩基と前記式５で示される化合物とのモル比は、１．５：１～２：１、例えば２：１であり、
   （８）前記シッフ塩基反応は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われ、
   （９）前記シッフ塩基反応の温度は、１５℃～４５℃、例えば１５℃～２５℃であり、
   （１０）前記化合物６を調製する方法は、溶媒において、１５℃～２５℃で、前記塩基を前記Ｏ－フェニルヒドロキシルアミン又はその塩と溶媒との混合物に加え、更に前記式５で示される化合物と溶媒との混合物を加え、前記シッフ塩基反応を行い、前記化合物６を得るステップを含み、
   前記ステップ８において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記ステップ（１）において、前記溶媒は、エステル系溶媒、例えば酢酸エチルであり、
   （２）前記ステップ（１）において、前記溶媒と前記式６で示される化合物との体積質量比は、９ ｍＬ／ｇ～１５ ｍＬ／ｇ、例えば１２ ｍＬ／ｇであり、
   （３）前記ステップ（１）において、前記硫酸と前記化合物６とのモル比は、４：１～１２：１であり、
   （４）前記ステップ（１）において、前記硫酸は、濃硫酸と前記溶媒との溶液の形態で加えられ、前記溶液において、濃硫酸と前記溶媒との質量比は、１．４：１であってもよく、
   （５）ステップ（１）の反応温度は、－４５℃～－５℃、例えば－３５℃～－２５℃であり、
   （６）ステップ（１）の反応終了後、後処理を行わずにそのままステップ（２）に用いて前記還元反応を行って前記化合物７を調製し、
   （７）前記ステップ（２）において、前記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、ボランジメチルスルフィド、水素化トリエチルホウ素リチウム、例えば水素化ホウ素ナトリウムであり、
   （８）前記ステップ（２）において、前記還元剤と前記式６で示される化合物とのモル比は、４：１～６：１、例えば４：１であり、
   （９）前記ステップ（２）において、前記還元反応の温度は、－７０℃～－３５℃、例えば－７０℃～－６０℃であり、
   前記ステップ９において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記溶媒は、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素系溶媒及び芳香族炭化水素系溶媒のうちの１種又は複数種であり、前記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、例えばジクロロメタンであり、前記芳香族炭化水素系溶媒は、例えばトルエンであり、
   （２）前記トリホスゲンと溶媒との混合物におけるトリホスゲンの質量百分率は、１０％であり、
   （３）前記式７で示される化合物及び／又はその塩、塩基と溶媒との混合物において、前記溶媒と前記式７で示される化合物及び／又はその塩との体積質量比は、３ ｍＬ／ｇであり、
   （４）前記式７で示される化合物の塩は、塩酸塩、例えば２当量の塩酸であり、
   （５）前記塩基は、有機塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び／又はトリエチルアミンであり、
   （６）前記塩基と前記式７で示される化合物とのモル比は、４：１であり、或いは、前記塩基と前記式７で示される化合物の塩とのモル比は、６：１であり、
   （７）前記トリホスゲンと前記式７で示される化合物及び／又はその塩とのモル比は、０．３５：１～０．５：１、例えば０．３８：１～０．４：１であり、
   （８）前記の示されるアミド化閉環反応の温度は、－１０℃～０℃であり、
   （９）前記アミド化閉環反応は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われ、
   （１０）前記調製方法は、内部温度１０℃～３０℃で、前記塩基を前記式７で示される化合物及び／又はその塩と溶媒との混合物に加えた後、－１０℃～０℃で１０％トリホスゲンと溶媒との溶液を加え、示されるアミド化閉環反応を行い、式８で示されるジアザビシクロオクタン系化合物を得ればよいというステップであり、
   前記ステップ１０において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記式８で示されるジアザビシクロオクタン系化合物と塩基とのモル比は、１：１～１：０．９であり、
   （２）前記有機溶媒は、アセトンであり、
   （３）前記有機溶媒と水との体積比は、４：１～３：１であり、
   （４）前記塩基は、水酸化カリウム水溶液、例えば８５％水酸化カリウム水溶液であり、
   （５）前記加水分解反応は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われ、
   （６）前記加水分解反応の温度は、－１０℃～１０℃、例えば－１０℃～０℃であり、
   前記ステップ１１において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記式９で示されるカルボン酸系化合物と塩化ピバロイルとのモル比は、１：１～１：１．６、例えば１：１．１であり、
   （２）前記溶媒は、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及びハロゲン化炭化水素系溶媒のうちの１種又は複数種であり、前記芳香族炭化水素系溶媒は、トルエンであってもよく、前記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであってもよく、前記エステル系溶媒は、酢酸エチルであってもよく、前記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、
   （３）前記溶媒と前記式９で示される化合物との体積質量比は、１０ ｍＬ／ｇ～２０ ｍＬ／ｇであり、
   （４）前記塩基は、有機塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及びトリエチルアミンのうちの１種又は複数種であり、
   （５）前記塩基と前記式９で示されるカルボン酸系化合物とのモル比は、３：１～１：１、例えば２：１であり、
   （６）前記アシル化反応は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われ、
   （７）前記アシル化反応の温度は、－１０℃～１０℃、例えば－１０℃～０℃であり、
   （８）－５℃以下で、前記塩基、塩化ピバロイルを、前記式９で示される化合物と前記溶媒との混合物に順に加えた後、－１０℃～０℃で前記アシル化反応を行い、前記式２４で示される酸無水物系化合物を得て、
   （９）前記アシル化反応終了後、後処理を行わずにそのまま前記アミド化反応に用い、
   前記ステップ１２において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記式１３で示される化合物と前記式１４で示される化合物とのモル比は、１：１であり、
   （２）前記有機溶媒は、ニトリル系溶媒及び／又はハロゲン化炭化水素系溶媒であり、前記ニトリル系溶媒は、アセトニトリルであってもよく、前記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、
   （３）前記有機溶媒と前記式１４で示される化合物との体積質量比は、６ ｍＬ／ｇ～１５ ｍＬ／ｇ、例えば８ ｍＬ／ｇ～１０ ｍＬ／ｇであり、
   （４）前記イミド化反応は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われ、
   （５）前記イミド化反応の温度は、１０℃～４０℃、例えば２０℃～３０℃であり、
   （６）前記塩基は、アルカリ金属の炭酸塩及び／又はアルカリ金属の炭酸水素塩、例えば炭酸カリウム及び／又は炭酸水素カリウムであり、
   （７）前記水と前記塩基との質量比は、１．５～２．５：１、例えば２：１であり、
   前記ステップ１３において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記トリフェニルホスフィンと前記式１５で示されるグアニジン系化合物とのモル比は、１．１：１～１．３：１であり、
   （２）前記イミダゾールと前記式１５で示されるグアニジン系化合物とのモル比は、２．２：１～２．６：１であり、
   （３）前記ヨウ素と前記式１５で示されるグアニジン系化合物とのモル比は、１．１：１～１．３：１であり、
   （４）前記溶媒は、ニトリル系溶媒及び／又はハロゲン化炭化水素系溶媒であり、前記ニトリル系溶媒は、アセトニトリルであってもよく、前記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、
   （５）前記溶媒と前記式１５で示される化合物との体積質量比は、１６ ｍＬ／ｇ～４０ ｍＬ／ｇであり、
   （６）前記Ａｐｐｅｌ反応及び閉環反応の温度は、－１０℃～１０℃、例えば－５℃～５℃であり、
   （７）前記Ａｐｐｅｌ反応及び閉環反応は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われ、
   （８）前記式１５で示されるグアニジン系化合物と前記溶媒との混合物を、前記ヨウ素、トリフェニルホスフィン、イミダゾールと前記溶媒との混合物に滴下し、
   （９）－５℃～５℃で、ヨウ素をトリフェニルホスフィン、イミダゾールと前記溶媒との混合物に数回に分けて加えて反応系１を得た後、更に前記式１５で示されるグアニジン系化合物と前記溶媒との混合物を、前記反応系１に加えて前記Ａｐｐｅｌ反応及び閉環反応を行い、前記式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体を得て、
   前記ステップ１４において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記ヒドラジンと式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体とのモル比は、１．５：１～３：１であり、
   （２）前記ヒドラジンは、ヒドラジン水和物、例えば８０％のヒドラジン水和物であり、
   （３）前記溶媒は、アルコール系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒及びハロアルカンのうちの１種又は複数種であり、前記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールのうちの１種又は複数種であってもよく、前記芳香族炭化水素系溶媒は、トルエンであってもよく、前記ハロアルカンは、ジクロロメタンであってもよく、
   （４）前記溶媒と前記式１６で示される化合物との体積質量比は、１０ ｍＬ／ｇ～２０ ｍＬ／ｇ、例えば１２ ｍＬ／ｇであり、
   （５）前記ヒドラジド化反応は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われ、
   （６）前記ヒドラジド化反応の温度は、－２０℃～１０℃、例えば－１０℃～５℃であり、
   （７）温度を５℃以下に制御し、ヒドラジンを前記式１６で示されるアザ複素環式化合物と前記溶媒との混合物に加え、前記ヒドラジド化反応を行い、前記式１７で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を得て、
   前記ステップ１５において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記溶媒は、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及びハロゲン化炭化水素系溶媒のうちの１つ又は複数であり、前記芳香族炭化水素系溶媒は、トルエンであってもよく、前記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであってもよく、前記エステル系溶媒は、酢酸エチルであってもよく、前記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、
   （２）前記溶媒と前記式１７で示される化合物との体積質量比は、１０ ｍＬ／ｇ～２０ ｍＬ／ｇであり、
   （３）前記式２４で示される酸無水物系化合物と前記式１７で示されるヒドラジン系化合物及び／又はその互変異性体とのモル比は、１．３：１～１：１．３、例えば１：１．２であり、
   （４）前記アミド化反応の温度は、－１５℃～０℃、例えば－１０℃～０℃であり、
   （５）温度を－１０℃～０℃に制御し、前記式２４で示される酸無水物系化合物と前記溶媒との混合物を、前記式１７で示される化合物と前記溶媒との混合物に加え、前記アミド化反応を行い、前記式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を得るステップであり、
   （６）前記アミド化反応は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われ、
   （７）前記アミド化反応の原料は、前記式２４で示される酸無水物系化合物と、式１７で示されるヒドラジン系化合物及び／又はその互変異性体、並びに前記溶媒であり、
   前記ステップ１６において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記溶媒は、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及びハロゲン化炭化水素系溶媒のうちの１種又は複数種であり、前記芳香族炭化水素系溶媒は、トルエンであってもよく、前記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであってもよく、前記エステル系溶媒は、酢酸エチルであってもよく、前記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、
   （２）前記溶媒と前記式１８で示される化合物との体積質量比は、６．５ ｍＬ／ｇ～１０ ｍＬ／ｇであり、
   （３）前記脱水剤は、バージェス試薬であり、
   （４）前記脱水剤と前記式１８で示される化合物とのモル比は、２：１～１０：１、例えば４．６：１であり、
   （５）前記塩基は、有機塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び／又はトリエチルアミンであり、
   （６）前記塩基と前記式１８で示される化合物とのモル比は、４：１～６．５：１、例えば４．１：１、６．２：１であり、
   （７）前記閉環反応は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで行われ、
   （８）前記閉環反応の温度は、１０℃～４５℃、例えば２５℃～３５℃であり、
   前記ステップ１７において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記有機溶媒は、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒及びハロゲン化炭化水素系溶媒のうちの１つ又は複数であり、前記芳香族炭化水素系溶媒は、トルエンであってもよく、前記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであってもよく、前記エステル系溶媒は、酢酸エチルであってもよく、前記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、
   （２）前記水と前記有機溶媒との体積比は、１．３：１～１：１であり、
   （３）前記水と前記式１９で示される化合物との質量比は、５倍～１０倍であり、
   （４）前記酸性条件は、ｐＨ６～ｐＨ８であり、
   （５）前記酸性条件は、５％クエン酸を加えて調節することにより得られ、前記５％クエン酸の添加温度は、１５℃～２５℃であってもよく、
   前記ステップ１８において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記溶媒は、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒及びハロゲン化炭化水素系溶媒のうちの１種又は複数種であり、前記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールのうちの１種又は複数種であってもよく、前記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、前記エーテル系溶媒は、テトラヒドロフランであってもよく、前記アミド系溶媒は、ジメチルアセトアミド及び／又はＮ－メチルピロリドンであってもよく、
   （２）前記溶媒と前記式２０で示されるイミダゾリン系化合物及び／又はその互変異性体との体積質量比は、１５ ｍＬ／ｇ～２７ ｍＬ／ｇであり、
   （３）前記パラジウム触媒は、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、例えば１０％パラジウム炭素であり、
   （４）前記パラジウム触媒と前記式２０で示されるイミダゾリン系化合物及び／又はその互変異性体との質量比は、０．０２：１～０．９：１、例えば０．０９：１であり、
   （５）前記水素ガスの圧力は、０．３ ＭＰａ～０．５ ＭＰａであり、
   （６）前記脱ベンジル化反応の温度は、０℃～４０℃、例えば１０℃～２０℃であり、
   前記ステップ１９において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記溶媒は、ハロゲン化炭化水素系溶媒及び／又はニトリル系溶媒であり、前記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンであってもよく、前記ニトリル系溶媒は、アセトニトリルであってもよく、
   （２）前記溶媒と前記式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体との体積質量比は、５ ｍＬ／ｇ～２０ ｍＬ／ｇであり、
   （３）前記スルホン化試薬は、三酸化硫黄ピリジン、三酸化硫黄トリエチルアミン及び三酸化硫黄トリメチルアミンのうちの１種又は複数種であり、
   （４）前記三酸化硫黄ピリジンと前記式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体との質量比は、１．２：１～６：１であり、
   （５）前記ピリジンと前記式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体との質量比は、２．５：１～６．２５：１であり、
   （６）前記スルホン化反応の温度は、１５℃～３５℃、例えば２５℃～３５℃であり、
   前記ステップ２０において、以下の条件の１つ又は複数を満たす：
   （１）前記有機溶媒は、ニトリル系溶媒であり、前記ニトリル系溶媒は、アセトニトリルであってもよく、
   （２）前記有機溶媒と前記式２２で示されるスルホキシ系化合物及び／又はその互変異性体との体積質量比は、９ ｍＬ／ｇ～１１ ｍＬ／ｇであり、
   （３）前記脱アミノ保護基反応の温度は、１８℃～４０℃、例えば３０℃～４０℃である、ことを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
3. 式８で示されるジアザビシクロオクタン系化合物の調製方法であって、それは、
   トリホスゲンと溶媒との混合物を、式７で示される化合物及び／又はその塩、塩基と溶媒との混合物に加え、以下に示されるアミド化閉環反応を行い、式８で示されるジアザビシクロオクタン系化合物を得るステップを含み、
   
   そのうち、前記調製方法における操作及び条件は、請求項１又は２のいずれか１項に記載の調製方法のうちの、式８で示される化合物を調製する方法における操作及び条件と同じであってもよい、調製方法。
4. 式７で示される化合物の調製方法であって、それは、
   （１）溶媒において、硫酸の存在下で、式６で示される化合物を酸と反応させ、混合物Ａを得るステップと、
   （２）還元剤を混合物Ａに加えて還元反応を行い、式７で示される化合物を得るステップと、を含み、
   
   そのうち、前記調製方法における操作及び条件は、請求項１～２のいずれか１項に記載の調製方法のうちの、式７で示される化合物を調製する方法における操作及び条件と同じであってもよい、ことを特徴とする、調製方法。
5. 式６で示される化合物の調製方法であって、それは、
   溶媒において、塩基の存在下で、式５で示される化合物とＯ－フェニルヒドロキシルアミン又はその塩にシッフ塩基反応を行い、式６で示される化合物を得るステップを含み、
   
   そのうち、前記調製方法における操作及び条件は、請求項１～２のいずれか１項に記載の調製方法のうちの、式６で示される化合物を調製する方法における操作及び条件と同じであってもよい、ことを特徴とする、調製方法。
6. 式５で示される化合物の調製方法であって、それは、
   溶媒において、触媒及びリガンドの存在下で、式４で示される化合物に以下に示される閉環反応を行い、式５で示される化合物を得るステップを含み、
   
   そのうち、前記調製方法における操作及び条件は、請求項１～２のいずれか１項に記載の調製方法のうちの、式５で示される化合物を調製する方法における操作及び条件と同じであってもよい、ことを特徴とする、調製方法。
7. 式３で示される化合物の調製方法であって、それは、
   溶媒において、Ｚｎ／Ｃｕ又はＺｎ／Ａｇ試薬の存在下で、式５９で示される化合物とメチル化試薬に以下に示されるシクロプロピル化反応を行い、式３で示される化合物を得るステップを含み、
   
   そのうち、前記調製方法における操作及び条件は、請求項１～２のいずれか１項に記載の調製方法のうちの、式３で示される化合物を調製する方法における操作及び条件と同じであってもよい、ことを特徴とする、調製方法。
8. 式５９で示される化合物の調製方法であって、それは、
   溶媒において、塩基、ホルムアルデヒド水溶液又はパラホルムアルデヒド、相間移動触媒の存在下で、式５８で示される化合物に以下に示される反応を行い、式５９で示される化合物を得るステップを含み、
   
   そのうち、前記調製方法における操作及び条件は、請求項１～２のいずれか１項に記載の調製方法のうちの、式５９で示される化合物を調製する方法における操作及び条件と同じであってもよい、ことを特徴とする、調製方法。
9. 式５８で示される化合物の調製方法であって、それは、
   溶媒において、塩基の存在下で、式５７で示される化合物と塩化ベンゾイルに以下に示されるベンゾイル化反応を行い、式５８で示される化合物を得るステップを含み、
   
   そのうち、前記調製方法における操作及び条件は、請求項１～２のいずれか１項に記載の調製方法のうちの、式５８で示される化合物を調製する方法における操作及び条件と同じであってもよい、ことを特徴とする、調製方法。
10. オキサジアゾール系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法であって、以下のステップ（ａ）及び／又はステップ（ｂ）を含む：
    ステップ（ａ）：
    溶媒において、脱水剤及び塩基の存在下で、式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体に示される閉環反応を行い、式１９で示されるオキサジアゾール系化合物及び／又はその互変異性体を得て、
    
    ステップ（ｂ）：
    有機溶媒及び水において、酸性条件下で、式１９で示されるヒドラジド系化合物に示される互変異性化反応を行い、その互変異性体である式２０で示されるオキサジアゾール系化合物を得て、
    
    そのうち、前記調製方法における操作及び条件は、請求項１～２のいずれか１項に記載の調製方法のうちの、式１９及び２９で示される化合物を調製する方法における操作及び条件と同じであってもよい、ことを特徴とする、調製方法。
11. 式５、６、５８で示される化合物、式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体、式１７で示されるヒドラジン系化合物及び／又はその互変異性体、式２４で示される酸無水物系化合物、式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体、
    
    である。
12. 式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法であって、それは、
    溶媒において、式２４で示される酸無水物系化合物と式１７で示されるヒドラジン系化合物及び／又はその互変異性体にアミド化反応を行い、式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を得るステップを含み、
    
    前記式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法における操作及び反応条件は、請求項１又は２に記載の調製方法のうちの、前記式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を調製する方法における操作及び反応条件と同じであってもよい、ことを特徴とする、調製方法。
13. 式２４で示される酸無水物系化合物の調製方法であって、それは、
    溶媒において、塩基の存在下で、式９で示されるカルボン酸系化合物と塩化ピバロイルにアシル化反応を行い、前記式２４で示される酸無水物系化合物を得るステップを含み、
    
    前記式２４で示される酸無水物系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法における操作及び反応条件は、請求項１又は２のいずれか１項に記載の調製方法のうちの、前記式２４で示される酸無水物系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法における操作及び反応条件と同じであってもよい、ことを特徴とする、調製方法。
14. 式１７で示されるヒドラジン系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法であって、それは、
    ヒドラジンと式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体に以下に示されるヒドラジド化反応を行い、前記式１７で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を得るステップを含み、
    
    前記式１７で示されるヒドラジン系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法における操作及び反応条件は、請求項１又は２のいずれか１項に記載の調製方法のうちの、前記式１７で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体を調製する方法における操作及び反応条件と同じであってもよい、ことを特徴とする、調製方法。
15. 式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体の調製方法であって、それは、
    溶媒において、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びヨウ素の存在下で、式１５で示されるグアニジン系化合物に以下に示されるＡｐｐｅｌ反応及び閉環反応を行い、前記式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体を得るステップを含み、
    
    前記式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体の調製方法における反応条件及び操作は、請求項１又は２のいずれか１項に記載の調製方法のうちの、前記式１６で示されるアザ複素環式化合物及び／又はその互変異性体を調製する方法における操作及び反応条件と同じであってもよい、ことを特徴とする、調製方法。
16. β－ラクタマーゼ阻害剤及び中間体の調製方法であって、以下のいずれかの方案である：
    方案１、式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法であって、それは、以下のステップを含む：
    ステップ（１）：以下のステップ（ａ）及び／又はステップ（ｂ）を含み、
    ステップ（ａ）：
    溶媒において、脱水剤及び塩基の存在下で、式１８で示されるヒドラジド系化合物及び／又はその互変異性体に示される閉環反応を行い、式１９で示されるオキサジアゾール系化合物及び／又はその互変異性体を得て、
    
    ステップ（ｂ）：溶媒において、酸性条件下で、式１９で示されるヒドラジド系化合物に示される互変異性化反応を行い、その互変異性体である式２０で示されるオキサジアゾール系化合物を得て、
    
    ステップ（２）：溶媒において、パラジウム触媒及び水素ガスの存在下で、前記式２０で示されるイミダゾリン系化合物及び／又はその互変異性体に示される脱ベンジル化反応を行い、式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体を得て、
    
    方案２、式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体の調製方法であって、それは、以下のステップを含む：
    ステップ（１）：方案１のステップ（１）と同じであり、
    ステップ（２）：方案１のステップ（２）と同じであり、
    ステップ（３）：溶媒において、ピリジン及びスルホン化試薬の存在下で、前記式２１で示されるヒドロキシルアミン系化合物及び／又はその互変異性体に示されるスルホン化反応を行い、式２２で示されるスルホキシ系化合物及び／又はその互変異性体を得て、
    
    方案３、式Ｉで示されるイミン系化合物の調製方法であって、それは、以下のステップを含む：
    ステップ（１）～（３）：方案２のステップ（１）～（３）と同じであり、
    ステップ（４）：水及び有機溶媒において、前記式２２で示されるスルホキシ系化合物及び／又はその互変異性体に示される脱アミノ保護基反応を行い、式Ｉで示されるイミン系化合物を得る、
    
    ことを特徴とする、調製方法。
17. 以下の条件のうちの１つ又は複数を満たす：
    （１）方案１において、前記調製方法における反応操作及び条件は、請求項１～２のいずれか１項に記載の調製方法のうちの、対応する反応操作及び条件と同じであり、
    （２）方案２において、前記調製方法における反応操作及び条件は、請求項１～２のいずれか１項に記載の調製方法のうちの、対応する反応操作及び条件と同じであり、
    （３）方案３において、前記調製方法における反応操作及び条件は、請求項１～２のいずれか１項に記載の調製方法のうちの、対応する反応操作及び条件と同じである、ことを特徴とする、請求項１６に記載の調製方法。