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JP2024520562A - アントラサイクリン抗体コンジュゲート - Google Patents

アントラサイクリン抗体コンジュゲート Download PDF

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JP2024520562A JP2023573598A JP2023573598A JP2024520562A JP 2024520562 A JP2024520562 A JP 2024520562A JP 2023573598 A JP2023573598 A JP 2023573598A JP 2023573598 A JP2023573598 A JP 2023573598A JP 2024520562 A JP2024520562 A JP 2024520562A
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cdr
alkyl
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seq
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パトリック・ジェイ・バーク
ジョセフ・ゼット・ハミルトン
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シージェン インコーポレイテッド
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Abstract

本開示は、とりわけ、がん等の様々な疾患の処置に有用な抗体薬物コンジュゲートを提供する。

Description

アントラサイクリンは、40年を超えて、抗がん療法で使用されてきた細胞傷害性化合物である。Mattarolloら、Cancer Res. 2011; 第71巻、4809～20頁を参照されたい。アントラサイクリンは、アントラサイクリン誘発心毒性の機構でもある、DNAトポイソメラーゼIIへの干渉を通してそれらの細胞傷害活性(cytoxotic activity)を主に発揮する。Dal Benら、Curr. Pharm. Des. 2007; 第13巻、第27号、2766～80頁を参照されたい。これらの化合物は、がん及び他の疾患の処置に有用であり得る一方、これらの治療有効性は、多くの場合、これらの用量依存的毒性により制限される。アントラサイクリン化学療法は、用量に関連する心筋細胞傷害及び左心室機能不全をもたらす死を引き起こす。臨床的な心不全は、最大5%の高リスクの患者において起こり得る。Henriksen、Heart、2018; 第104巻、第12号、971～77頁を参照されたい。これらの標的外効果は、ネモルビシン等のより最近開発された、細胞傷害性の高いアントラサイクリンで特に問題である。
細胞傷害性化合物の局所送達のための抗体-薬物コンジュゲート(ADC)の使用は、腫瘍細胞内に直接又は腫瘍細胞の近傍でのこれらの薬物の標的化された送達を提供する一方、これらの薬物の全身投与は、正常細胞に対して許容されないレベルの毒性をもたらし得る。例えば、Lambert、Curr. Opin. Pharmacol. 2005; 第5巻、543～49頁及びDoroninaら、Bioconj. Chem. 2006; 第17巻、114～24頁を参照されたい。ドキソルビシン及びダウノルビシンのコンジュゲート等のアントラサイクリンADCは研究されているが、臨床的使用のために承認されているものはない。例えば、Nagyら、Proc. Natl. Acad. Sci. 2000; 第97巻、829～34頁及びDubowchikら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002; 第12巻、1529～32頁を参照されたい。したがって、標的外効果を最小化すると同時に、所望の細胞に細胞傷害性効果を局在化させるために、非常に強力なアントラサイクリン化合物の標的化された送達が依然として必要とされている。
米国特許第9,000,130号 米国特許第10,960,083号 米国特許第4,816,567号 米国特許第4,816,397号 米国特許第5,585,089号 国際公開第WO87/02671号 欧州特許公開第0184187号 欧州特許公開第0171496号 欧州特許公開第0173494号 国際公開第WO86/01533号 欧州特許公開第012023号 米国特許第5,225,539号 国際特許公開第WO02/43661号 国際特許公開第WO2006/113909号 WO2009052431 WO2019040780 WO2012078668 WO2016149535 WO2012047724 WO2020/163225 WO2010/066803 WO2016201065 WO2019161174 PCT/US20/63390 WO2013/123152 PCT/US2020/054037 WO2020041541 WO2017083582 WO2013173496 WO2017004330 WO2017/143069 US9,150,658 米国特許第8,142,784号 WO2007/011968 EP0401384 PCT公開第WO90/12874号 米国特許第5,757,078号 米国特許第5,672,662号 米国特許第6,077,939号 US2016/0310612 PCT公開第WO2016/040684号
Mattarolloら、Cancer Res. 2011; 第71巻、4809～20頁 Dal Benら、Curr. Pharm. Des. 2007; 第13巻、第27号、2766～80頁 Henriksen、Heart、2018; 第104巻、第12号、971～77頁 Lambert、Curr. Opin. Pharmacol. 2005; 第5巻、543～49頁 Doroninaら、Bioconj. Chem. 2006; 第17巻、114～24頁 Nagyら、Proc. Natl. Acad. Sci. 2000; 第97巻、829～34頁 Dubowchikら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002; 第12巻、1529～32頁 Plosker、Adis Drug Eval. 2008; 第68巻、2535～51頁 Cardinaleら、Front. Cardiovasc. Med. 2020; 第7巻、第26号、1～14頁 Puorgerら、Biochemistry、2017; 第56巻、第21号、2641～50頁 Antosら、Curr. Protoc. Prot. Sci. 2009; 第15章、ユニット15～3 Guimaresら、Nat. Protoc. 2013; 第8巻、1787～99頁 P. H. Stahl及びC. G. Wermuth編、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use、Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA、2002 Tengら、1983、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 80:7308～7312頁 Kozborら、1983、Immunology Today 4:72～79頁 Olssonら、1982、Meth. Enzymol. 92:3～16頁 Kabatら、1991、Sequences of Proteins of Immunological Interest、Fifth Edition、National Institute of Health、Bethesda、Md Kabat Eら、1980、J. Immunology 125(3):961～969頁 Berterら、1988、Science 240:1041～1043頁 Liuら、1987、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439～3443頁 Liuら、1987、J. Immunol. 139:3521～3526頁 Sunら、1987、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:214～218頁 Nishimuraら、1987、Cancer. Res. 47:999～1005頁 Woodら、1985、Nature 314:446～449頁 Shawら、1988、J. Natl. Cancer Inst. 80:1553～1559頁 Morrison、1985、Science 229:1202～1207頁 Oiら、1986、BioTechniques 4:214頁 Jonesら、1986、Nature 321: 522～525頁 Verhoeyanら、1988、Science 239:1534頁 Beidlerら、1988、J. Immunol. 141:4053～4060頁 Maerleら、PLOS One 2019: 14(1); e0209860 Agardら、J. Am. Chem. Soc. 第126巻、15046～15047頁(2004) Laughlinら、Science、第320巻、664～667頁(2008) Beattyら、ChemBioChem、第11巻、2092～2095頁(2010) Van Geelら、Bioconjug. Chem. 第26巻、2233～2242頁(2015) Franke, A. E.、Sievers, E. L.及びScheinberg, D. A.、「Cell surface receptor-targeted therapy of acute myeloid leukemia: a review」Cancer Biother Radiopharm. 2000、15、459～76頁 Murray, J. L.、「Monoclonal antibody treatment of solid tumors: a coming of age」Semin Oncol. 2000、27、64～70頁 Breitling, F.及びDubel, S.、Recombinant Antibodies、John Wiley, and Sons、New York、1998 Toldら、2002、J. Org. Chem. 67:1866～1872頁 Hayら、1999、Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237頁 Rodriguesら、1995、Chemistry Biology 2:223頁 Stormら、1972、J. Amer. Chem. Soc. 94:5815頁 Amsberryら、1990、J. Org. Chem. 55:5867頁 Kingsburyら、1984、J. Med. Chem. 27:1447頁 Goodsonら(1990) Bio/Technology 8:343頁 Malikら(1992) Exp. Hematol. 20:1028～1035頁 Veroneseら、(1985) Appl. Biochem. Bioechnol 11:141～142頁 Veronese (2001) Biomaterials 22:405～417頁 Schwarzら(1990) Methods Enzymol. 184:160頁 Roseら(1991) Bioconjugate Chem. 2:154頁 Gaertnerら(1994) J. Biol. Chem. 269: 7224頁 Schmidt及びWittrup、Mol Cancer Ther 2009; 8:2861～2871頁 Mol Cancer Ther 2016 15(5)、938～945頁 Mol. Cancer Ther.、2018、17(8)、1752～1760頁
一部の実施形態は、構造:
Ab-(L-D)p
を有する抗体薬物コンジュゲート(ADC)又はその塩を提供し、
式中、
Abは、抗体であり、
Lはそれぞれ、Abにおけるシステイン残基の硫黄原子又はリジン残基のε-アミノ基を介して、Abに共有結合しており、
下付き文字pは、1～16の整数であり、
Dはそれぞれ、アントラサイクリンであり、
Lはそれぞれ、式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)-を有するリンカーであり、
Mは、スクシンイミド、加水分解されたスクシンイミド、アミド又はトリアゾールであり、Abに共有結合しており、
下付き文字aは、0又は1であり、
下付き文字yは、0又は1であり、
下付き文字wは、0又は1であり、
Aは、1～3つのRa1により場合により置換されているC2～10アルキレン;又は1～3つのRb1により場合により置換されている3～20員のヘテロアルキレンであり、
Ra1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、=O、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rb1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rd1及びRe1はそれぞれ、独立して、水素又はC1～3アルキルであり、
Wは、1～6個のアミノ酸であるか、又は
Wは、構造:
を有し、
式中、Suは、糖部分であり、
-OA-は、グリコシド結合の酸素原子を表し、
Rgはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2であり、
W1は、存在しない、又は*-C(=O)-O-若しくは*-O-C(=O)-であり、
は、A又はMへの共有結合を表し、
*は、Y又はXへの共有結合を表し、
Yは、自壊性部分、非自壊性の放出可能部分、又は非開裂性部分であり、
Xは、1～10個のアミノ酸であるか、又は
Xは、4～16員のヘテロアルキレンであり、1～3つの独立して選択されるRXにより場合により置換されており、
RXはそれぞれ、独立して、C2～C6アルキニル基、-NRX1RX2、又はヒドロキシル、-NRX1RX2、グアニジノ、1つ若しくは2つの-CO2H基、-C(=O)NRX1RX2、尿素、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、-SH、-SCH3、-SeCH3、若しくは、C2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより場合により置換されているC1～C6アルキル基であるか、又は
Xの同じ又は隣接する炭素原子に結合した2つのRXは、結合している炭素原子と一緒に、無置換の5～6員のヘテロシクリルを形成し、
RX1及びRX2はそれぞれ、独立して、水素又はC1～6アルキルであり、
Lは、PEG1～PEG72のPEG単位により場合により置換されている。
一部の実施形態は、構造:
Ab-(L-D)p
を有する抗体薬物コンジュゲート(ADC)又はその塩を提供し、
式中、
Abは、抗体であり、
Lはそれぞれ、Abにおけるシステイン残基の硫黄原子又はリジン残基のε-アミノ基を介して、Abに共有結合しており、
下付き文字pは、1～16の整数であり、
Dはそれぞれ、アントラサイクリンであり、
Lはそれぞれ、式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)-を有するリンカーであり、
Mは、スクシンイミド、加水分解されたスクシンイミド、アミド又はトリアゾールであり、Abに共有結合しており、
下付き文字aは、0又は1であり、
下付き文字yは、0又は1であり、
下付き文字wは、0又は1であり、
Aは、1～3つのRa1により場合により置換されているC2～10アルキレン;又は1～3つのRb1により場合により置換されている3～20員のヘテロアルキレンであり、
Ra1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、=O、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rb1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rd1及びRe1はそれぞれ、独立して、水素又はC1～3アルキルであり、
Wは、1～6個のアミノ酸であるか、又は
Wは、構造:
を有し、
式中、Suは、糖部分であり、
-OA-は、グリコシド結合の酸素原子を表し、
Rgはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2であり、
W1は、存在しない、又は*-C(=O)-O-若しくは*-O-C(=O)-であり、
は、A又はMへの共有結合を表し、
*は、Y又はXへの共有結合を表し、
Yは、自壊性部分、非自壊性の放出可能部分、又は非開裂性部分であり、
Xは、4～16員のヘテロアルキレンであり、1～3つの独立して選択されるRXにより場合により置換されており、
RXはそれぞれ、独立して、C2～C6アルキニル基、-NRX1RX2、又はヒドロキシル、-NRX1RX2、グアニジノ、1つ若しくは2つの-CO2H基、-C(=O)NRX1RX2、尿素、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、-SH、-SCH3、-SeCH3、若しくは、C2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより場合により置換されているC1～C6アルキル基であるか、又は
Xの同じ又は隣接する炭素原子に結合した2つのRXは、結合している炭素原子と一緒に、無置換の5～6員のヘテロシクリルを形成し、
RX1及びRX2はそれぞれ、独立して、水素又はC1～6アルキルであり、
Lは、PEG1～PEG72のPEG単位により場合により置換されている。
一部の実施形態は、構造:
Ab-(L-D)p
を有する抗体薬物コンジュゲート(ADC)又はその塩を提供し、
式中、
Abは、抗体であり、
Lはそれぞれ、Abにおけるシステイン残基の硫黄原子又はリジン残基のε-アミノ基を介して、Abに共有結合しており、
下付き文字pは、1～16の整数であり、
Dはそれぞれ、
であり、
は、Lへの共有結合を表し、
Lはそれぞれ、式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)-を有するリンカーであり、
Mは、スクシンイミド、加水分解されたスクシンイミド、アミド又はトリアゾールであり、Abに共有結合しており、
下付き文字aは、0又は1であり、
下付き文字yは、0又は1であり、
下付き文字wは、0又は1であり、
Aは、1～3つのRa1により場合により置換されているC2～10アルキレン;又は1～3つのRb1により場合により置換されている3～20員のヘテロアルキレンであり、
Ra1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、=O、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rb1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rd1及びRe1はそれぞれ、独立して、水素又はC1～3アルキルであり、
Wは、1～6個のアミノ酸であるか、又は
Wは、構造:
を有し、
式中、Suは、糖部分であり、
-OA-は、グリコシド結合の酸素原子を表し、
Rgはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2であり、
W1は、存在しない、又は*-C(=O)-O-若しくは*-O-C(=O)-であり、
は、A又はMへの共有結合を表し、
*は、Y又はXへの共有結合を表し、
Yは、自壊性部分、非自壊性の放出可能部分、又は非開裂性部分であり、
Xは、1～10個のアミノ酸であるか、又は
Xは、4～16員のヘテロアルキレンであり、1～3つの独立して選択されるRXにより場合により置換されており、
RXはそれぞれ、独立して、C2～C6アルキニル基、-NRX1RX2、又はヒドロキシル、-NRX1RX2、グアニジノ、1つ若しくは2つの-CO2H基、-C(=O)NRX1RX2、尿素、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、-SH、-SCH3、-SeCH3、若しくは、C2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより場合により置換されているC1～C6アルキル基であるか、又は
Xの同じ又は隣接する炭素原子に結合した2つのRXは、結合している炭素原子と一緒に、無置換の5～6員のヘテロシクリルを形成し、
RX1及びRX2はそれぞれ、独立して、水素又はC1～6アルキルであり、
Lは、PEG1～PEG72のPEG単位により場合により置換されている。
一部の実施形態は、構造:
Ab-(L-D)p
を有する抗体薬物コンジュゲート(ADC)又はその塩を提供し、
式中、
Abは、抗体であり、
Lはそれぞれ、Abにおけるシステイン残基の硫黄原子又はリジン残基のε-アミノ基を介して、Abに共有結合しており、
下付き文字pは、1～16の整数であり、
Dはそれぞれ、
であり、
は、Lへの共有結合を表し、
Lはそれぞれ、式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)-を有するリンカーであり、
Mは、スクシンイミド、加水分解されたスクシンイミド、アミド又はトリアゾールであり、Abに共有結合しており、
下付き文字aは、0又は1であり、
下付き文字yは、0又は1であり、
下付き文字wは、0又は1であり、
Aは、1～3つのRa1により場合により置換されているC2～10アルキレン;又は1～3つのRb1により場合により置換されている3～20員のヘテロアルキレンであり、
Ra1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、=O、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rb1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rd1及びRe1はそれぞれ、独立して、水素又はC1～3アルキルであり、
Wは、1～6個のアミノ酸であるか、又は
Wは、構造:
を有し、
式中、Suは、糖部分であり、
-OA-は、グリコシド結合の酸素原子を表し、
Rgはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2であり、
W1は、存在しない、又は*-C(=O)-O-若しくは*-O-C(=O)-であり、
は、A又はMへの共有結合を表し、
*は、Y又はXへの共有結合を表し、
Yは、自壊性部分、非自壊性の放出可能部分、又は非開裂性部分であり、
Xは、4～16員のヘテロアルキレンであり、1～3つの独立して選択されるRXにより場合により置換されており、
RXはそれぞれ、独立して、C2～C6アルキニル基、-NRX1RX2、又はヒドロキシル、-NRX1RX2、グアニジノ、1つ若しくは2つの-CO2H基、-C(=O)NRX1RX2、尿素、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、-SH、-SCH3、-SeCH3、若しくは、C2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより場合により置換されているC1～C6アルキル基であるか、又は
Xの同じ又は隣接する炭素原子に結合した2つのRXは、結合している炭素原子と一緒に、無置換の5～6員のヘテロシクリルを形成し、
RX1及びRX2はそれぞれ、独立して、水素又はC1～6アルキルであり、
Lは、PEG1～PEG72のPEG単位により場合により置換されている。
一部の実施形態は、本明細書に記載されているADCの分布を含むADC組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも1種の薬学的に許容される担体を更に含む。
一部の実施形態は、それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載されているADCを対象に投与する工程を含む方法を提供する。
一部の実施形態は、それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載されているADC組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
一部の実施形態は、それを必要とする対象における自己免疫障害を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載されているADCを対象に投与する工程を含む方法を提供する。
一部の実施形態は、それを必要とする対象における自己免疫障害を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載されているADC組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
L540cy CD30+ホジキンリンパ腫を伴うSCIDマウス異種移植片モデルにおけるcAC10-PNU抗体-薬物コンジュゲートの活性を例示するグラフである。 DEL/BVR MDR+、CD30+未分化大細胞型リンパ腫を伴うSCIDマウス異種移植片モデルにおけるcAC10-PNU抗体-薬物コンジュゲートの活性を例示するグラフである。
標的細胞に対して局所的な細胞傷害性応答、従って、活性の向上及び標的外毒性の低減を引き起こすことができる抗体アントラサイクリン-薬物コンジュゲート(ADC)が、本明細書において提供される。例えば、本明細書において提供されるADCは、アントラサイクリンの全身投与の場合に観察されることが多い毒性に比べて、好中球減少症、脱毛症及び心毒性等の標的外毒性の低減を引き起こすことができる。例えば、Plosker、Adis Drug Eval. 2008; 第68巻、2535～51頁を参照されたい。実際に、1960年代でのこれらの導入から、アントラサイクリン誘発心毒性は、臨床におけるこれらの化合物の使用において主な制限因子となっている。Cardinaleら、Front. Cardiovasc. Med. 2020; 第7巻、第26号、1～14頁を参照されたい。本開示は、これらの化合物の全身投与及び同時に起こるその有害作用を回避すると同時に、標的細胞への損傷を最大化にするアントラサイクリンの標的化された送達を提供する。
定義
特に定義しない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語はすべて、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。方法及び物質は、本出願において使用するために本明細書に記載されている。本開示の一部の態様では、当分野で公知の他の好適な方法及び物質も使用される。物質、方法及び例は、単なる例示であり、限定を意図するものではない。本明細書において言及されている刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー及び他の参照物はすべて、それらの全体が参照により組み込まれている。矛盾する場合には、本明細書(定義を含む)が優先する。商標名が本明細書において使用されている場合、その商標名は、文脈によって特に示されない限り、商標名の製品の製品製剤、ジェネリック薬及び医薬品有効成分を含む。
用語「a」、「an」又は「the」は、本明細書において使用する場合、1つのメンバーを含む態様を含むだけではなく、1超のメンバーを含む態様も含む。例えば、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が他のことを明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「1つのリンカー(a linker)」の言及は、1つ又は複数のこのようなリンカーの言及が含まれ、「細胞(the cell)」の言及は、複数のこのような細胞の言及を含む。
用語「約」は、数又は数値範囲を言及する場合、言及されているその数又は数値範囲が、例えば、実験変動及び/又は統計学的実験誤差の範囲内の概数であること、及びしたがって、この数又は数値範囲は、明記した数又は数値範囲の最大で±10%と様々になり得ることを意味する。本明細書に記載されているADCの分布を含むADC組成物を言及する場合、組成物中の抗体にコンジュゲートされているアントラサイクリン化合物の数平均は、整数になり得るか、又は特に、抗体が部分的に搭載されることになる場合、非整数になり得る。したがって、平均薬物搭載量の値の前に列挙される用語「約」は、ADC組成物内の薬物搭載における予期される変動を占めることが意図されている。
用語「抗体」は、本明細書において使用する場合、所望の生物活性を示す、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、一特異的抗体、多重特異的抗体(例えば、二重特異的抗体)(無傷抗体及び抗原結合性抗体断片、及び鎖間ジスルフィド結合の1つ又は複数が破壊されている、その還元形態を含む)を包含し、但し、抗原結合性抗体断片は、本明細書に記載されているリンカー(L)等の結合した基の所望の数に対する必要な結合部位の数を有することを条件とする。一部の実施形態では、リンカーは、スクシンイミド又は加水分解されたスクシンイミドを介して、鎖間ジスルフィド結合の還元後のシステイン残基、及び/又は遺伝子操作によって導入されたシステイン残基の硫黄原子に結合している。抗体の天然形態は四量体であり、免疫グロブリン鎖の2つの同一な対からなり、各対は、1つの軽鎖及び1つの重鎖を有する。各対において、軽鎖及び重鎖可変ドメイン(VL及びVH)は、一緒になって、抗原への結合を主に担っている。軽鎖及び重鎖可変ドメインは、「相補性決定領域」又は「CDR」とも呼ばれる、3つの超可変領域によって分断されたフレームワーク領域からなる。軽鎖及び重鎖はまた、免疫系によって認識されて、これと相互作用することができる定常領域を含有する。(例えば、Janewayら、2001、Immuno. Biology、5th Ed.、Garland Publishing、New Yorkを参照されたい)。抗体には、アイソタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD及びIgA)又はその部分クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)が含まれる。抗体は、任意の好適な種から誘導可能である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト又はマウス起源であり、一部の実施形態では、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体である。抗体は、様々な程度にフコシル化され得るか、又はアフコシル化され得る。
用語「モノクローナル抗体」とは、本明細書において使用する場合、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、この集団を構成する個々の抗体は、微量で存在し得る考えられる天然の変異を除くと、同一であるということである。モノクローナル抗体とは、高度に特異的であり、単一抗原部位に対して指向性がある。修飾語句「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から得られるものとしての抗体の特性を示し、任意の特定の方法によって抗体を生成することが必要であると解釈されるべきではない。
「無傷抗体」とは、抗原結合性可変領域、及び抗体クラスに適切な場合、軽鎖定常ドメイン(CL)及び重鎖定常ドメイン、CH1、CH2、CH3及びCH4を含むものである。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン(例えば、ヒト天然配列定常ドメイン)又はそのアミノ酸配列バリアントのどちらかである。
「抗体断片」は、抗原結合領域又はその可変領域を含む、無傷抗体の一部を含む。本開示の抗体断片は、リンカー及び/又はリンカー-薬物化合物の結合のための部位を提供する、少なくとも1つの(天然又は操作された)システイン残基を含む。一部の実施形態では、抗体断片は、Fab、Fab’又はF(ab’)2を含む。
「抗原」とは、抗体が特異的に結合する実体のことである。
本明細書において使用する場合、用語「操作されたシステイン残基」又は「eCys残基」とは、抗体に組み込まれたシステインアミノ酸又はその誘導体を指す。それらの実施形態では、1つ又は複数のeCys残基は、抗体に組み込むことができ、通常、eCys残基は、抗体の重鎖又は軽鎖のどちらかに組み込まれる。一般に、抗体へのeCys残基の組込みは、親抗体の核酸配列を変異させて、システイン又はその誘導体を有する1種又は複数のアミノ酸残基をコードさせることによって行われる。好適な変異は、システイン又はその誘導体を有する抗体の軽鎖又は重鎖における所望の残基の置換、抗体の軽鎖又は重鎖における所望の位置での追加のシステイン又はその誘導体の組込み、並びにアミノ酸の所望の重鎖若しくは軽鎖のN末端及び/又はC末端に追加のシステイン又はその誘導体を付加することを含む。更なる情報は、その内容の全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第9,000,130号に見出すことができる。システイン(Cys)の誘導体には、以下に限定されないが、ベータ-2-Cys、ベータ-3-Cys、ホモシステイン及びN-メチルシステインが含まれる。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、1種又は複数の操作されたシステイン(eCys)残基を有するものを含む。一部の実施形態では、システイン(Cys)の誘導体には、以下に限定されないが、ベータ-2-Cys、ベータ-3-Cys、ホモシステイン及びN-メチルシステインが含まれる。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、1種又は複数の操作されたリジン(eLys)残基を有するものを含む。一部の実施形態では、1種若しくは複数の天然のリジン及び/又はeLys残基は、薬物-リンカー中間体(本明細書に記載されているADCを形成する)とコンジュゲートする前に活性化させる。一部の実施形態では、活性化は、抗体を、スクシンイミジルエステル並びにマレイミド、ピリジルジスルフィド(pyridyldisulfidem)及びヨードアセトアミドからなる群から選択される官能基を含む化合物と接触させる工程を含む。
用語「特異的結合」及び「特異的に結合する」は、抗体又はその抗体断片が、その対応する標的抗原に選択的に結合し、多数の他の抗原には結合しないことを意味する。通常、抗体又は抗体断片は、少なくとも約1×10-7M、例えば、10-8M～10-9M、10-10M、10-11M又は10-12Mの親和性で結合し、所定の抗原又は密接に関連する抗原以外の非特異的抗原(例えば、BSA、カゼイン)に対する結合親和性よりも少なくとも2倍高い親和性で、所定の抗原に結合する。
用語「アミノ酸」とは、本明細書において使用する場合、天然、非天然、非古典的及びタンパク質構成アミノ酸を指す。例示的なアミノ酸には、以下に限定されないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、リジン、ロイシン、セリン、チロシン、トレオニン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン、バリン、システイン、メチオニン、オルニチン、β-アラニン、シトルリン、オルニチン、セリンメチルエーテル、アスパラギン酸メチルエステル、グルタミン酸メチルエステル、ホモセリンメチルエーテル、N,N-ジメチルリジン、メチオニンスルホキシド、γ-カルボキシ-グルタミン酸、α-アミノ酪酸、α-アミノイソ酪酸、ノルバリン、ナフチルアラニン、O-アリルチロシン、プロパルギルグリシン、2-アミノブタ-3-イン酸及びセレノメチオニンが含まれる。
「天然アミノ酸」とは、本明細書において使用する場合、天然に存在するアミノ酸、すなわちL又はD-立体配置におけるアルギニン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リジン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、セリン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トレオニン、システイン、メチオニン、ロイシン、アスパラギン、イソロイシン及びバリン又はその残基を指す。
「非天然アミノ酸」とは、本明細書において使用する場合、天然アミノ酸の主鎖構造を有するが、天然アミノ酸に存在しないアルファ炭素に結合した側鎖基を有する、アルファ-アミノを含有する酸又はその残基を指す。
「非古典的アミノ酸」とは、本明細書において使用する場合、カルボン酸に対してアルファの炭素に結合しているそのアミン置換基を有しておらず、したがって、アルファ-アミノ酸ではない、アミンを含有する酸化合物を指す。非古典的アミノ酸には、メチレンが天然アミノ酸又は非天然アミノ酸においてカルボン酸とアミノ官能基との間に挿入されているβ-アミノ酸が含まれる。
「ペプチド」とは、本明細書において使用する場合、1個のアミノ酸のカルボン酸基は、ペプチド配列において隣のアミノ酸のアルファ-アミノ基と共にアミド結合を形成する、2個以上のアミノ酸のポリマーを指す。ペプチドは、L-若しくはD-立体配置における天然に存在するアミノ酸並びに/又は非天然及び/若しくは非古典的アミノ酸からなり得る。
ペプチドは、L-若しくはD-立体配置における天然に存在するアミノ酸又は非天然若しくは非古典的アミノ酸からなり得、以下に限定されないが、オルニチン、シトルリン、ジアミノ酪酸、ノルロイシン、ピリルアラニン、チエニルアラニン、ナフチルアラニン及びフェニルグリシンが含まれる。非天然及び非古典的アミノ酸の他の例は、アルファ及びアルファ-二置換アミノ酸、N-アルキルアミノ酸、乳酸、天然アミノ酸のハロゲン化物誘導体、例えばトリフルオロチロシン、p-Cl-フェニルアラニン、p-Br-フェニルアラニン、p-F-フェニルアラニン、L-アリル-グリシン、ベータ-アラニン、L-アルファ-アミノ酪酸、L-ガンマ-アミノ酪酸、L-アルファ-アミノイソ酪酸、L-イプシロン-アミノカプロン酸、7-アミノヘプタン酸、L-メチオニンスルホン、L-ノルロイシン、L-ノルバリン、p-ニトロ-L-フェニルアラニン、L-ヒドロキシプロリン、L-チオプロリン、フェニルアラニン(Phe)のメチル誘導体、例えば4-メチル-Phe、ペンタメチル-Phe、L-Phe(4-アミノ)、L-Tyr(メチル)、L-Phe(4-イソプロピル)、L-Tic(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシル酸)、L-ジアミノプロピオン酸、L-Phe(4-ベンジル)、2,4-ジアミノ酪酸、4-アミノ酪酸(ガンマ-Abu)、2-アミノ酪酸(アルファ-Abu)、6-アミノヘキサン酸(イプシロン-Ahx)、2-アミノイソ酪酸(Aib)、3-アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、ホモシトルリン、システイン酸、t-ブチルグリシン、t-ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フルオロアミノ酸、ベータ-メチルアミノ酸、アルファ-メチルアミノ酸、N-メチルアミノ酸、ナフチルアラニン等である。
「ソルターゼ酵素認識モチーフ」とは、本明細書において使用する場合、ペプチド転移のための部位として1種又は複数のソルターゼ酵素により認識されている天然アミノ酸の配列を指す。一部の実施形態では、認識モチーフは、配列LPXTGを含み、「X」とは、任意の天然アミノ酸を指す。一部の実施形態では、認識モチーフは、そのそれぞれがソルターゼ認識モチーフを開示する目的のみのために参照により本明細書に組み込まれている、Puorgerら、Biochemistry、2017; 第56巻、第21号、2641～50頁、Antosら、Curr. Protoc. Prot. Sci. 2009; 第15章、ユニット15～3、Guimaresら、Nat. Protoc. 2013; 第8巻、1787～99頁、又は米国特許第10,960,083号のいずれかに記載されている。
「糖部分」とは、本明細書において使用する場合、一価のモノサッカライド基、例えば、ピラノース又はフラノースを指す。糖部分は、ヘミアセタール又はカルボン酸(ペンダント-CH2OH基の酸化に起因)を含んでもよい。一部の実施形態では、糖部分は、β-D立体構造にある。一部の実施形態では、糖部分は、グルコース、グルクロン酸又はマンノース基である。
用語「阻害する」又は「の阻害」は、測定可能な量、低下すること、又は完全に阻止すること(例えば、100%の阻害)を意味する。
用語「治療有効量」とは、哺乳動物における疾患又は障害を処置するのに有効な、(本明細書に記載されている)ADC又はその塩の量を指す。がんの場合、ADC又は化合物の治療有効量は、以下の生物学的作用:がん細胞の数の低下;腫瘍サイズの低下;末梢臓器へのがん細胞の浸潤の阻害;腫瘍転移の阻害;腫瘍成長のある程度の阻害;及び/又はがんに関連する症状の1つ若しくは複数のある程度の軽減のうちの1つ又は複数を実現する。がん治療法に関すると、効力は、一部の態様では、疾患進行(TTP)までの時間を評価することによって、及び/又は奏効率(RR)を決定することによって測定される。
用語「実質的な」又は「実質的に」とは、集団、混合物又は試料の大多数、すなわち>50%、通常、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%超を指す。
用語「細胞内で開裂した」及び「細胞内開裂」とは、代謝過程又は細胞内で起こる反応を指し、この場合、細胞機構は、ADC又はその断片に作用して、ADCに由来する遊離薬物又はその他の分解生成物を細胞内に放出する。したがって、そのような代謝過程又は反応に由来する部分は、細胞内代謝物である。
用語「がん」及び「がん性」とは、哺乳動物における、調節されない細胞成長を通常、特徴とする、生理的状態又は障害を指すか、又はこれであることを説明する。「腫瘍」は、複数のがん性細胞を含む。
「自己免疫障害」とは、本明細書において使用する場合、個体自身の組織又はタンパク質から生じ、これらに対して指向性がある疾患又は障害を指す。
「対象」とは、本明細書において使用する場合、本明細書に記載されているADC又はADC組成物が投与される個体を指す。「対象」の例には、以下に限定されないが、ヒト、ラット、マウス、モルモット、非ヒト霊長類、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、鳥及び家禽等の哺乳動物が含まれる。通常、対象は、ラット、マウス、イヌ、非ヒト霊長類又はヒトである。一部の実施形態では、対象はヒトである。
用語「処置する」又は「処置」とは、治療的処置、及び再発を防止する予防的手段を指し、その目的は、例えば、がんの発症又はがんが広がること等の、望ましくない生理的変化又は障害を阻害することである。本開示の目的の場合、有益な臨床結果又は所望の臨床結果は、以下に限定されないが、検出可能であるか又は検出不可能であるかにかかわらず、症状の緩和、疾患の程度の縮小、疾患状態の安定化(すなわち、悪化しない)、疾患進行の遅延又は緩徐、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解(部分的又は完全にかかわらない)を含む。「処置」はまた、一部の態様では、処置を受けない場合に予想される生存と比べて、生存が長くなることも意味する。
がんの文脈において、用語「処置すること」は、がん細胞若しくは腫瘍の成長を阻害すること、がん細胞の複製を阻害すること、総合的な腫瘍負荷を軽減すること、又はがん細胞の数を低下させること、及び疾患に関連する1つ若しくは複数の症状を改善することのうちのいずれか又は全部を含む。
自己免疫障害の文脈において、用語「処置すること」は、自己免疫抗体を産生する細胞を含むが、限定されない、自己免疫障害状態に関連する細胞の複製を阻害すること、自己免疫-抗体負荷を軽減すること、及び自己免疫障害のうちの1つ又は複数の症状を改善することのうちのいずれか又は全部を含む。
用語「塩」とは、本明細書において使用する場合、薬物単位(D)(例えば、アントラサイクリン)、本明細書に記載されているもの等のリンカー、薬物-リンカー中間体又はADC等の、化合物の有機塩又は無機塩を指す。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも1つのアミノ基を含有し、したがって、酸付加塩は、アミノ基と共に形成され得る。例示的な塩には、以下に限定されないが、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩(すなわち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩))が含まれる。塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオン等の別の分子を含むことを含んでもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる、有機部分又は無機部分のいずれかであってもよい。更に、塩は、その構造内に1個又は1個より多い荷電原子を有する。塩の部分として複数の荷電原子が存在する場合では、複数の対イオンが存在することができる。したがって、塩は、1個若しくは複数の荷電原子及び/又は1つ若しくは複数の対イオンを有することができる。「薬学的に許容される塩」とは、本明細書に記載されている通り、対象に投与するのに好適な塩のことであり、一部の態様では、P. H. Stahl及びC. G. Wermuth編、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use、Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA、2002によって記載されている塩を含み、その塩に関する一覧表示は、その全体が参照により具体的に組み込まれている。一部の実施形態では、本明細書に記載されているADCは、薬学的に許容される塩の形態で存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在する。
用語「アントラサイクリン」とは、本明細書において使用する場合、縮合四環式環系を含有し、S.ペウケチウス(S. peucetius)等のある種のストレプトマイセス属(Streptomyces)の細菌から単離される1つのクラスの化合物を指す。この用語はまた、単離したアントラサイクリンの誘導体(例えば、半合成誘導体)及び代謝物を含む。アントラサイクリンには、以下に限定されないが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネモルビシン、イダルビシン(idrarubicin)、エピルビシン、アクラルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ドキサゾリジン、カルビシン、ミトキサントロン及びPNU-159682が含まれる。
用語「互変異性体」とは、本明細書において使用する場合、化合物であって、その構造が、原子の配列が著しく異なるが、容易かつ速やかな平衡で存在する化合物を指し、本明細書において提供される化合物は、様々な互変異性体として図示されてもよいこと、及び化合物が互変異性体の形態を有する場合、互変異性体の形態のすべてが、本開示の範囲内にあることが意図されており、化合物の命名は、いかなる互変異性体も排除しないことを理解されたい。
用語「場合により置換されている」とは、置換されているか、又は置換されていないかのどちらか一方である、表示した基を指す。
用語「アルキル」とは、表示数の炭素原子を有する無置換の直鎖状又は分岐状飽和炭化水素(例えば、「C1～C4アルキル」、「C1～C6アルキル」、「C1～C8アルキル」又は「C1～C10」アルキルは、それぞれ、1～4個、～6個、1～8個又は1～10個の炭素原子を有する)を指し、親アルカンから水素原子の1個を除去することによって誘導される。代表的な直鎖「C1～C8アルキル」基は、以下に限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル及びn-オクチルを含む一方、分岐状C1～C8アルキルは、以下に限定されないが、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル及び2-メチルブチルを含む。
用語「アルキレン」とは、明記した数の炭素原子からなる、二価の無置換の飽和な分岐状又は直鎖炭化水素(例えば、C1～C6アルキレンは、1～6個の炭素原子を有する)であって、親アルカンの同じ炭素原子又は2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することによって誘導される2個の一価中心を有する、炭化水素を指す。アルキレン基は、例えば、炭素主鎖上(-CHF-又は-CF2-として)、又は直鎖若しくは分岐状アルキレンの末端炭素上(例えば、-CHF2又は-CF3)に1～6つのフルオロ基により置換され得る。アルキレン基には、以下に限定されないが:メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、n-プロピレン(-CH2CH2CH2-)、n-プロピレン(-CH2CH2CH2-)、n-ブチレン(-CH2CH2CH2CH2-)、ジフルオロメチレン(-CF2-)、テトラフルオロエチレン(-CF2CF2-)等が含まれる。
用語「アルキニル」とは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合及び表示数の炭素原子を有する、無置換の直鎖又は分岐状炭化水素(例えば、「C2～C8アルキニル」又は「C2～C10」アルキニルは、それぞれ、2～8個又は2～10個の炭素原子を有する)を指す。炭素原子数が表示されていない場合、アルキニル基は、2～6個の炭素原子を有する。
用語「ヘテロアルキル」とは、明記した数の合計原子、並びにO、N、Si及びSからなる群から選択される少なくとも1個(例えば、1～15個)のヘテロ原子を有する、安定な直鎖又は分岐状鎖飽和炭化水素を指す。ヘテロアルキル基の炭素及びヘテロ原子は、酸化され得(例えば、ケトン、N-オキシド、スルホン等を形成する)、窒素原子は、四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置及び/若しくは分岐状ヘテロアルキル基の末端を含むヘテロアルキル基の任意の終端、並びに/又はヘテロアルキル基が分子の残部に結合している位置に位置することができる。ヘテロアルキル基は、例えば、炭素主鎖上(-CHF-又は-CF2-として)、又は直鎖若しくは分岐状ヘテロアルキルの末端炭素上(例えば、-CHF2又は-CF3)の1～6つのフルオロ基により置換され得る。ヘテロアルキル基の例は、以下に限定されないが、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)2、-C(=O)-NH-CH2-CH2-NH-CH3、-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)2、-C(=O)-NH-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH3、-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH2-NH(CH3)、-O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2、-O-CH2-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-NH(CH3)、-O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2、-CH2-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-NH-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、及び-Si(CH3)3を含む。例えば、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3等の最大で2個のヘテロ原子が連続していてもよい。末端ポリエチレングリコール(PEG)部分は、ヘテロアルキル基のタイプである。
用語「ヘテロアルキレン」とは、ヘテロアルキル(本明細書において定義されている)から誘導される、二価の無置換直鎖基又は分岐状基を指す。ヘテロアルキレン基の例は、以下に限定されないが、-NH-CH2-CH2-NH-、-NH-CH2-CH2-CH2-NH-、-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-CF2-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-C(=O)-NH-CH2-CH2-NH-CH2- -C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-、-C(=O)-NH-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH2-、-C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-C(=O)-、-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-N+(CH3)2-、-NH-CH2-CH2(NH2)-CH2-、及び-NH-CH2-CH2(NHCH3)-CH2-を含む。二価ポリエチレングリコール(PEG)部分は、ヘテロアルキレン基のタイプである。一部の実施形態では、ヘテロアルキレン基は、ジグリシン、トリグリシン、テトラグリシン及び高次のポリグリシンペプチド等のポリグリシン鎖を含まない。一部の実施形態では、ヘテロアルキレン基は、ヘテロアルキル(本明細書において定義されている)から誘導される直鎖基であり、ヘテロアルキル(本明細書において定義されている)から誘導される分岐状の基を含まない。
用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して、分子に結合した、本明細書において定義されているアルキル基を指す。例えば、アルコキシ基には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ及びn-ヘキソキシが含まれる。
用語「ハロアルキル」とは、表示数の炭素原子を有する無置換の直鎖又は分岐状飽和炭化水素(例えば、「C1～C4アルキル」、「C1～C6アルキル」、「C1～C8アルキル」又は「C1～C10」アルキルは、それぞれ、1～4個、～6個、1～8個又は1～10個の炭素原子を有する)であって、アルキル基の少なくとも1個の水素原子が、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード)により置き換えられている、炭化水素を指す。炭素原子数が表示されていない場合、ハロアルキル基は、1～6個の炭素原子を有する。代表的なC1～6ハロアルキル基は、以下に限定されないが、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び1-クロロイソプロピルを含む。
用語「シクロアルキル」とは、表示数の炭素原子を有する、環式の飽和又は部分不飽和な炭化水素(例えば、「C3～8シクロアルキル」又は「C3～6」シクロアルキルは、それぞれ、3～8個又は3～6個の炭素原子を有する)を指す。炭素原子数が表示されていない場合、シクロアルキル基は、3～6個の炭素原子を有する。シクロアルキル基は、架橋、縮合及びスピロ環系、並びに環の1つが芳香族であり、もう一方が不飽和である、架橋二環式系を含む。代表的な「C3～6シクロアルキル」基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。シクロアルケニル及びシクロアルキニルは、それぞれ、少なくとも1つの二重結合又は少なくとも1つの三重結合を有するシクロアルキル基の種類である。
用語「アリール」とは、親芳香族環系の単一炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される、6～10個の炭素原子からなる、一価の無置換炭素環式芳香族炭化水素基を指す。アリール基は、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニル等を含む。
用語「複素環」及び「ヘテロシクリル」とは、本明細書において互換的に使用され、1つ又は複数の環原子がヘテロ原子(例えば、酸素、窒素及び硫黄)である、架橋、縮合及びスピロ環系を含む、飽和又は部分不飽和な、環又は縮合多環系を指す。複素環は、環系内の原子の総数によって記載することができ、例えば、3～10員の複素環は、3～10個の総環原子を有する。この用語は、環内に、約1～6個の炭素原子、並びに酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される約1～3個のヘテロ原子を有する、飽和又は部分不飽和な単環(例えば、3、4、5、6又は7員環)を含む。環は、1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)のオキソ基により置換されていてもよく、硫黄原子及び窒素原子もまた、それらの酸化形態で存在してもよい。このような環は、以下に限定されないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル及びピペリジニルを含む。用語「複素環」及び「ヘテロシクリル」はまた、縮合多環系(例えば、2環、3環又は4環を構成する環系)を含み、この場合、単一複素環(上で定義)は、1つ又は複数の複素環(例えば、デカヒドロナフチリジン(decahydronapthyridinyl)、炭素環(例えば、デカヒドロキノリル)又はアリールと縮合され得る。縮合多環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して、互いに連結することができる。縮合多環系(複素環については、上で定義した通り)の結合点は、環の複素環、アリール及び炭素環の部分を含めた、縮合多環系の任意の位置に存在することができることを理解されたい。複素環又は複素環縮合多環系の場合の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子(例えば、窒素)を含めた、複素環又は複素環縮合多環系の任意の好適な原子に存在することができることがやはり理解されるべきである。例示的な複素環には、以下に限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、1,2-ジヒドロピリジニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソリル及び1,4-ベンゾジオキサニルが含まれる。
用語「ヘテロアリール」とは、単環内又は縮合環系内に、O、N及びSからなる群から選択される、少なくとも1個のヘテロ原子を有する、芳香族炭化水素環系を指す。環又は環系は、共役π系中に、4n+2個の電子を有しており、この場合、共役π系に寄与するすべての原子が、同一平面に存在する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、5～10個の総環原子、及び1個、2個又は3個のヘテロ原子を有する(「5～10員のヘテロアリール」と称される)。ヘテロアリール基には、以下に限定されないが、イミダゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、ピロール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン及びインドールが含まれる。
用語「ヒドロキシル」とは、-OH基を指す。
用語「シアノ」とは、-CN基を指す。
用語「オキソ」とは、=O基を指す。
用語「アシル」とは、C=O(カルボニル)基により化合物の残部に連結される、本明細書において定義されているアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基を指す。
用語「カルボキシアミド」とは、-C(=O)NRR’基を指し、R及びR’は、本明細書において定義されている水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。
キラル中心を有する本明細書に記載されている化合物は、光学活性形態及びラセミ形態で存在してもよく、これらの形態で単離され得ることが当業者によって理解されよう。
本明細書において使用する場合、用語「遊離薬物」とは、抗体に共有結合していない、生物活性な種を指す。したがって、遊離薬物は、ADCからの開裂直後に存在する化合物を指す。放出機構は、ADC中の開裂性リンカーを介するもの、又はADCの細胞内変換若しくは代謝によるものとすることができる。遊離薬物は、所望の生物学的作用を発揮することが可能な、薬理学的活性種である。一部の実施形態では、薬理学的活性種は、親薬物単独である。一部の実施形態では、薬理学的活性種は、ADCの構成成分又は痕跡(例えば、リンカー、スクシンイミド、加水分解されたスクシンイミド及び/又はその後の細胞内代謝を受けていない抗体の構成成分)に結合した親薬物である。一部の実施形態では、遊離薬物とは、本明細書に記載されているアントラサイクリン化合物又はその塩を指し、例えば、X、Y、W、A及びMのうちの1つ又は複数は存在しない。一部の実施形態では、遊離薬物は、PNU-159682又はその塩を指す。
本明細書において使用する場合、用語「薬物単位」とは、本明細書に記載されているADCにおいて、抗体にコンジュゲートされている遊離薬物を指す。
抗体薬物コンジュゲート(ADC)
一部の実施形態は、構造:
Ab-(L-D)p
を有する抗体薬物コンジュゲート(ADC)又はその塩を提供し、
式中、
Abは、抗体であり、
Lはそれぞれ、Abにおけるシステイン残基の硫黄原子又はリジン残基のε-アミノ基を介して、Abに共有結合しており、
下付き文字pは、1～16の整数であり、
Dはそれぞれ、アントラサイクリンであり、
Lはそれぞれ、式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)-を有するリンカーであり、
Mは、スクシンイミド、加水分解されたスクシンイミド、アミド又はトリアゾールであり、Abに共有結合しており、
下付き文字aは、0又は1であり、
下付き文字yは、0又は1であり、
下付き文字wは、0又は1であり、
Aは、1～3つのRa1により場合により置換されているC2～10アルキレン;又は1～3つのRb1により場合により置換されている3～20員のヘテロアルキレンであり、
Ra1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、=O、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rb1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rd1及びRe1はそれぞれ、独立して、水素又はC1～3アルキルであり、
Wは、1～6個のアミノ酸であるか、又は
Wは、構造:
を有し、
式中、Suは、糖部分であり、
-OA-は、グリコシド結合の酸素原子を表し、
Rgはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2であり、
W1は、存在しない、又は*-C(=O)-O-若しくは*-O-C(=O)-であり、
は、A又はMへの共有結合を表し、
*は、Y又はXへの共有結合を表し、
Yは、自壊性部分、非自壊性の放出可能部分、又は非開裂性部分であり、
Xは、1～10個のアミノ酸であるか、又は
Xは、4～16員のヘテロアルキレンであり、1～3つの独立して選択されるRXにより場合により置換されており、
RXはそれぞれ、独立して、C2～C6アルキニル基、-NRX1RX2、又はヒドロキシル、-NRX1RX2、グアニジノ、1つ若しくは2つの-CO2H基、-C(=O)NRX1RX2、尿素、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、-SH、-SCH3、-SeCH3、若しくは、C2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより場合により置換されているC1～C6アルキル基であるか、又は
Xの同じ又は隣接する炭素原子に結合した2つのRXは、結合している炭素原子と一緒に、無置換の5～6員のヘテロシクリルを形成し、
RX1及びRX2はそれぞれ、独立して、水素又はC1～6アルキルであり、
Lは、PEG1～PEG72のPEG単位により場合により置換されている。
一部の実施形態は、構造:
Ab-(L-D)p
を有する抗体薬物コンジュゲート(ADC)又はその塩を提供し、
式中、
Abは、抗体であり、
Lはそれぞれ、Abにおけるシステイン残基の硫黄原子又はリジン残基のε-アミノ基を介して、Abに共有結合しており、
下付き文字pは、1～16の整数であり、
Dはそれぞれ、アントラサイクリンであり、
Lはそれぞれ、式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)-を有するリンカーであり、
Mは、スクシンイミド、加水分解されたスクシンイミド、アミド又はトリアゾールであり、Abに共有結合しており、
下付き文字aは、0又は1であり、
下付き文字yは、0又は1であり、
下付き文字wは、0又は1であり、
Aは、1～3つのRa1により場合により置換されているC2～10アルキレン;又は1～3つのRb1により場合により置換されている3～20員のヘテロアルキレンであり、
Ra1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、=O、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rb1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rd1及びRe1はそれぞれ、独立して、水素又はC1～3アルキルであり、
Wは、1～6個のアミノ酸であるか、又は
Wは、構造:
を有し、
式中、Suは、糖部分であり、
-OA-は、グリコシド結合の酸素原子を表し、
Rgはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2であり、
W1は、存在しない、又は*-C(=O)-O-若しくは*-O-C(=O)-であり、
は、A又はMへの共有結合を表し、
*は、Y又はXへの共有結合を表し、
Yは、自壊性部分、非自壊性の放出可能部分、又は非開裂性部分であり、
Xは、4～16員のヘテロアルキレンであり、1～3つの独立して選択されるRXにより場合により置換されており、
RXはそれぞれ、独立して、C2～C6アルキニル基、-NRX1RX2、又はヒドロキシル、-NRX1RX2、グアニジノ、1つ若しくは2つの-CO2H基、-C(=O)NRX1RX2、尿素、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、-SH、-SCH3、-SeCH3、若しくはC2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより場合により置換されているC1～C6アルキル基であるか、又は
Xの同じ又は隣接する炭素原子に結合した2つのRXは、結合している炭素原子と一緒に、無置換の5～6員のヘテロシクリルを形成し、
RX1及びRX2はそれぞれ、独立して、水素又はC1～6アルキルであり、
Lは、PEG1～PEG72のPEG単位により場合により置換されている。
一部の実施形態では、アントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネモルビシン、イダルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ドキサゾリジン、カルビシン、ミトキサントロン及びPNU-159682からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Dはそれぞれ、
からなる群から選択され、
式中、
は、Lへの共有結合を表す。
一部の実施形態では、D-Xはそれぞれ、
からなる群から選択され、式中、RXは、本明細書に記載されており、
は、Y、W、A又はMへの共有結合を表す。
一部の実施形態は、構造:
Ab-(L-D)p
を有する抗体薬物コンジュゲート(ADC)又はその塩を提供し、
式中、
Abは、抗体であり、
Lはそれぞれ、Abにおけるシステイン残基の硫黄原子又はリジン残基のε-アミノ基を介して、Abに共有結合しており、
下付き文字pは、1～16の整数であり、
Dはそれぞれ、
であり、
は、Lへの共有結合を表し、
Lはそれぞれ、式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)-を有するリンカーであり、
Mは、スクシンイミド、加水分解されたスクシンイミド、アミド又はトリアゾールであり、Abに共有結合しており、
下付き文字aは、0又は1であり、
下付き文字yは、0又は1であり、
下付き文字wは、0又は1であり、
Aは、1～3つのRa1により場合により置換されているC2～10アルキレン;又は1～3つのRb1により場合により置換されている3～20員のヘテロアルキレンであり、
Ra1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、=O、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rb1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rd1及びRe1はそれぞれ、独立して、水素又はC1～3アルキルであり、
Wは、1～6個のアミノ酸であるか、又は
Wは、構造:
を有し、
式中、Suは、糖部分であり、
-OA-は、グリコシド結合の酸素原子を表し、
Rgはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2であり、
W1は、存在しない、又は*-C(=O)-O-若しくは*-O-C(=O)-であり、
は、A又はMへの共有結合を表し、
*は、Y又はXへの共有結合を表し、
Yは、自壊性部分、非自壊性の放出可能部分、又は非開裂性部分であり、
Xは、1～10個のアミノ酸であるか、又は
Xは、4～16員のヘテロアルキレンであり、1～3つの独立して選択されるRXにより場合により置換されており、
RXはそれぞれ、独立して、C2～C6アルキニル基、-NRX1RX2、又はヒドロキシルに、-NRX1RX2、グアニジノ、1つ若しくは2つの-CO2H基、-C(=O)NRX1RX2、尿素、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、-SH、-SCH3、-SeCH3、若しくは、C2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより場合により置換されているC1～C6アルキル基であるか、又は
Xの同じ又は隣接する炭素原子に結合した2つのRXは、結合している炭素原子と一緒に、無置換の5～6員のヘテロシクリルを形成し、
RX1及びRX2はそれぞれ、独立して、水素又はC1～6アルキルであり、
Lは、PEG1～PEG72のPEG単位により場合により置換されている。
一部の実施形態は、構造:
Ab-(L-D)p
を有する抗体薬物コンジュゲート(ADC)又はその塩を提供し、
式中、
Abは、抗体であり、
Lはそれぞれ、Abにおけるシステイン残基の硫黄原子又はリジン残基のε-アミノ基を介して、Abに共有結合しており、
下付き文字pは、1～16の整数であり、
Dはそれぞれ、
であり、
は、Lへの共有結合を表し、
Lはそれぞれ、式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)-を有するリンカーであり、
Mは、スクシンイミド、加水分解されたスクシンイミド、アミド又はトリアゾールであり、Abに共有結合しており、
下付き文字aは、0又は1であり、
下付き文字yは、0又は1であり、
下付き文字wは、0又は1であり、
Aは、1～3つのRa1により場合により置換されているC2～10アルキレン;又は1～3つのRb1により場合により置換されている3～20員のヘテロアルキレンであり、
Ra1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、=O、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rb1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rd1及びRe1はそれぞれ、独立して、水素又はC1～3アルキルであり、
Wは、1～6個のアミノ酸であるか、又は
Wは、構造:
を有し、
式中、Suは、糖部分であり、
-OA-は、グリコシド結合の酸素原子を表し、
Rgはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2であり、
W1は、存在しない、又は*-C(=O)-O-若しくは*-O-C(=O)-であり、
は、A又はMへの共有結合を表し、
*は、Y又はXへの共有結合を表し、
Yは、自壊性部分、非自壊性の放出可能部分、又は非開裂性部分であり、
Xは、4～16員のヘテロアルキレンであり、1～3つの独立して選択されるRXにより場合により置換されており、
RXはそれぞれ、独立して、C2～C6アルキニル基、-NRX1RX2、又はヒドロキシル、-NRX1RX2、グアニジノ、1つ若しくは2つの-CO2H基、-C(=O)NRX1RX2、尿素、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、-SH、-SCH3、-SeCH3、若しくは、C2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより場合により置換されているC1～C6アルキル基であるか、又は
Xの同じ又は隣接する炭素原子に結合した2つのRXは、結合している炭素原子と一緒に、無置換の5～6員のヘテロシクリルを形成し、
RX1及びRX2はそれぞれ、独立して、水素又はC1～6アルキルであり、
Lは、PEG1～PEG72のPEG単位により場合により置換されている。
一部の実施形態では、ADCは、構造:
を有し、
式中、
RXXはそれぞれ、独立して、水素又はC1～3アルキルであり、
n1は、0～4の整数であり、
n2は、1～4の整数であり、
n3は、1～4の整数であり、
AA1はそれぞれ、アラニン、グリシン、リジン、セリン、アスパラギン酸、アスパラギン酸メチルエステル、N,N-ジメチル-リジン、フェニルアラニン、シトルリン、バリン、アスパラギン、ホモセリンメチルエーテル、イソロイシン、ロイシン、グルタミン酸、ヒスチジン、アルギニン、トレオニン、O-メチルセリン、O-メチルアスパラギン酸、O-メチルグルタミン酸、N-メチルリジン、O-メチルチロシン、O-メチルヒスチジン及びO-メチルトレオニンからなる群から独立して選択され、
AA2はそれぞれ、アラニン、グリシン、リジン、セリン、アスパラギン酸、アスパラギン酸メチルエステル、N,N-ジメチル-リジン、フェニルアラニン、シトルリン、バリン、アスパラギン、ホモセリンメチルエーテル、イソロイシン、ロイシン、グルタミン酸、ヒスチジン、アルギニン、トレオニン、O-メチルセリン、O-メチルアスパラギン酸、O-メチルグルタミン酸、N-メチルリジン、O-メチルチロシン、O-メチルヒスチジン及びO-メチルトレオニンからなる群から独立して選択され、
Abは、抗体であり、
pは、1～16の整数である。
一部の実施形態では、AA1はそれぞれ、アラニン、グリシン、バリン及びセリンからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、n1は、0である。一部の実施形態では、n1は、1である。一部の実施形態では、n1は、2である。一部の実施形態では、n1は、3である。
一部の実施形態では、AA2はそれぞれ、アラニン、グリシン、バリン、セリン、ロイシン及びアスパラギン酸からなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、AA2はそれぞれ、アラニン及びバリンからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、n2は、2である。一部の実施形態では、(AA2)n2は、-Ala-Val-である。
一部の実施形態では、n3は、1である。
一部の実施形態では、ADCは、構造:
を有し、
式中、
RXXはそれぞれ、独立して、水素又はC1～3アルキルであり、
n1は、0～4の整数であり、
AA1はそれぞれ、アラニン、グリシン、リジン、セリン、アスパラギン酸、アスパラギン酸メチルエステル、N,N-ジメチル-リジン、フェニルアラニン、シトルリン、バリン、アスパラギン、ホモセリンメチルエーテル、イソロイシン、ロイシン、グルタミン酸、ヒスチジン、アルギニン、トレオニン、O-メチルセリン、O-メチルアスパラギン酸、O-メチルグルタミン酸、N-メチルリジン、O-メチルチロシン、O-メチルヒスチジン及びO-メチルトレオニンからなる群から独立して選択され、
n3は、1～4の整数であり、
Abは、抗体であり、
pは、1～16の整数である。
一部の実施形態では、n1は、0である。一部の実施形態では、n1は、1である。一部の実施形態では、n1は、2である。一部の実施形態では、n1は、3である。一部の実施形態では、n1が3である場合、少なくとも1個のAA1は、グリシンではない。
一部の実施形態では、AA1はそれぞれ、アラニン、グリシン、バリン、セリン、ロイシン、アルギニン及びアスパラギン酸からなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、AA1はそれぞれ、アラニン、グリシン、バリン及びセリンからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、n1は、3であり、AA1はそれぞれ、アラニン、グリシン、バリン、セリン、ロイシン、アルギニン及びアスパラギン酸からなる群から独立して選択され、少なくとも1個のAA1は、グリシンではない。
一部の実施形態では、n3は、1である。
一部の実施形態では、ADCは、構造:
を有し、
式中、
RXXは、水素又はC1～3アルキルであり、
n4は、2～8の整数であり、
n3は、1～4の整数であり、
Abは、抗体であり、
pは、1～16の整数である。
一部の実施形態では、n4は、3～6の整数である。
一部の実施形態では、n3は、1である。
一部の実施形態では、ADCは、
又は上述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される構造を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されているADCは、塩の形態で存在する。一部の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、下付き文字pは、1～8、4～12又は8～16の整数である。一部の実施形態では、下付き文字pは、偶数である。一部の実施形態では、下付き文字pは、2、4、6、8、10、12、14又は16である。一部の実施形態では、下付き文字pは、2、4、6又は8である。
一部の実施形態では、Lはそれぞれ、システイン残基の硫黄原子を介してAbに共有結合する。一部の実施形態では、システイン残基のうちの1個又は複数は、操作されたシステイン残基である。一部の実施形態では、システイン残基はそれぞれ、操作されたシステイン残基である。一部の実施形態では、システイン残基のうちの1個又は複数は、天然のシステイン残基である。一部の実施形態では、システイン残基はそれぞれ、天然のシステイン残基である。一部の実施形態では、硫黄原子はそれぞれ、鎖間ジスルフィド結合の還元後のシステイン残基に由来する。
一部の実施形態では、Lはそれぞれ、リジン残基のε-アミノ基を介してAbに共有結合する。
一部の実施形態では、ADCは、遊離薬物(本明細書において定義されている)として、(i)Dに結合したリンカーの成分;(ii)L-Dに結合したその後の細胞内代謝を受けていない抗体の成分;及び/又は(iii)親化合物Dを放出することが可能である。一部の実施形態では、遊離薬物は、抗体により標的化した作用の意図された部位で放出される。一部の実施形態では、遊離薬物は、抗体により標的化した作用の意図された部位の内部で放出される。
抗体
一部の実施形態では、抗体は、ポリクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体は、キメラである。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化されている。一部の実施形態では、抗体は、抗原結合断片である。
有用なポリクローナル抗体は、免疫付与動物の血清に由来する抗体分子の不均質集団である。有用なモノクローナル抗体は、特定の抗原決定基(例えば、がん若しくは免疫細胞抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学物質、核酸又はその断片)に対する抗体の均一集団である。目的の抗原に対するモノクローナ
ル抗体(mAb)は、培養物中の連続細胞系によって、抗体分子の産生をもたらす、当分野で公知の任意の技法を使用することによって、調製することができる。
有用なモノクローナル抗体は、以下に限定されないが、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体又はキメラヒト-マウス(又は、他の種)モノクローナル抗体を含む。抗体は、完全長抗体及びその抗原結合断片を含む。ヒトモノクローナル抗体は、当分野で公知の様々な技法のいずれかによって作製することができる(例えば、Tengら、1983、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 80:7308～7312頁; Kozborら、1983、Immunology Today 4:72～79頁;及びOlssonら、1982、Meth. Enzymol. 92:3～16頁)。
一部の実施形態では、抗体は、標的細胞(例えば、がん細胞抗原)に特異的に結合する抗体、又はがん細胞若しくはマトリックスに結合した他の抗体の機能的に活性な断片、誘導体又は類似体を含む。この点では、「機能的に活性な」は、断片、誘導体又は類似体が、標的細胞に特異的に結合することが可能であることを意味する。どのCDR配列が抗原に結合するかを決定するため、当分野において公知の結合アッセイ方法のいずれかによる抗原との結合アッセイに、CDR配列を含有する合成ペプチドが、通常、使用される(例えば、Biacoreアッセイ)(例えば、Kabatら、1991、Sequences of Proteins of Immunological Interest、Fifth Edition、National Institute of Health、Bethesda、Md; Kabat Eら、1980、J. Immunology 125(3):961～969頁を参照されたい)。
更に、標準組換えDNA技法を使用して通常得られる、ヒト部分及び非ヒト部分の両方を含む、キメラ抗体及びヒト化モノクローナル抗体等の組換え抗体が、有用な抗体である。キメラ抗体は、様々な部分が、例えば、マウスモノクローナルに由来する可変領域、及びヒト免疫グロブリンに由来する定常領域を有するもの等の、異なる動物種から誘導される分子である。例えば、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第4,816,567号;及び米国特許第4,816,397号を参照されたい。ヒト化抗体は、非ヒト種に由来する1つ又は複数のCDR、及びヒト免疫グロブリン分子に由来するフレームワーク領域を有する非ヒト種に由来する抗体分子である。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第5,585,089号を参照されたい。このようなキメラ抗体及びヒト化モノクローナル抗体は、例えば、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている、国際公開第WO87/02671号;欧州特許公開第0184187号;欧州特許公開第0171496号;欧州特許公開第0173494号;国際公開第WO86/01533号;米国特許第4,816,567号;欧州特許公開第012023号; Berterら、1988、Science 240:1041～1043頁; Liuら、1987、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439～3443頁; Liuら、1987、J. Immunol. 139:3521～3526頁; Sunら、1987、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:214～218頁; Nishimuraら、1987、Cancer. Res. 47:999～1005頁; Woodら、1985、Nature 314:446～449頁;及びShawら、1988、J. Natl. Cancer Inst. 80:1553～1559頁; Morrison、1985、Science 229:1202～1207頁; Oiら、1986、BioTechniques 4:214頁;米国特許第5,225,539号; Jonesら、1986、Nature 321: 522～525頁; Verhoeyanら、1988、Science 239:1534頁;及びBeidlerら、1988、J. Immunol. 141:4053～4060頁に記載されている方法を使用して、当分野で公知の組換えDNA技法によって生成することができる。
一部の実施形態では、抗体は、完全ヒト抗体である。一部の実施形態では、抗体は、内因性免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の遺伝子を発現することができないが、ヒト重鎖及び軽鎖の遺伝子を発現することができる、トランスジェニックマウスを使用して生成される。
一部の実施形態では、抗体は、無傷抗体又は完全還元抗体である。用語「完全に還元された」とは、リンカー(L)に結合することができる8つのチオールをもたらすように、4つの鎖間ジスルフィド連結基のすべてが還元されている抗体を指すことが意図される。
抗体への結合は、天然及び/若しくは操作されたシステイン基から、又は対応するリンカー中間体との環化付加反応(クリック反応等)に関与するよう操作されているアミノ酸残基から、チオエーテル連結基を介することができる。例えば、Maerleら、PLOS One 2019: 14(1); e0209860を参照されたい。一部の実施形態では、抗体は、無傷抗体若しくは完全還元抗体であるか、又は本明細書に記載されているADCの他の構成成分の結合のための、例えばクリックケミストリー又は他の環化付加反応(例えば、ディールスアルダー反応又は他の[3+2]若しくは[4+2]環化付加)に関与することができる官能基により修飾された、操作されたシステイン基を有する抗体である。例えば、Agardら、J. Am. Chem. Soc. 第126巻、15046～15047頁(2004)、Laughlinら、Science、第320巻、664～667頁(2008)、Beattyら、ChemBioChem、第11巻、2092～2095頁(2010)、及びVan Geelら、Bioconjug. Chem. 第26巻、2233～2242頁(2015)を参照されたい。
がん又は免疫細胞抗原に特異的に結合する抗体は、市販されているか、又は例えば、化学合成若しくは組換え発現技法等の、当業者に公知の任意の方法によって生成される。がん又は免疫細胞抗原に特異的に結合する抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、GenBankデータベース若しくは類似のデータベース、公開文献から、又は常套的なクローニング及び配列決定によって得ることができる。
一部の実施形態では、抗体は、がんの処置に使用することができる(例えば、FDA及び/又はEMAにより承認された抗体)。一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗体は、アベルマブ、デュルバルマブ、ダラツムマブ、エロツズマブ、ネシツムマブ、アテゾリズマブ、ニボルマブ、ジヌツキシマブ、ベバシズマブ、ペムブロリズマブ、ラムシルマブ、アレムツズマブ、ペルツズマブ、オビヌツズマブ、イピリムマブ、デノスマブ、オファツムマブ、カトゥマキソマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、カムレリズマブ、huJ591、JS001、hu3S193、TRC093、TRC105、AGEN1181、AGEN2034、MEDI4736、NEO-102、MK-0646、ZKAB001、TB-403、GLS-010、CT-011、INCMGA00012、AGEN1884、MK-3475、GC1118、DS-8201a、CC-95251、Sym004、CS1001及びREGN2810からなる群から選択される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗体は、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、モガムリズマブ、セツキシマブ及びジヌツキシマブからなる群から選択される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗体は、リツキシマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗体は、オビヌツズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗体は、オファツムマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗体は、トラスツズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗体は、アレムツズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗体は、モガムリズマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗体は、セツキシマブである。一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗体は、ジヌツキシマブである。
がん又は免疫細胞抗原に特異的に結合する抗体は、市販されているか、又は例えば、組換え発現技法等の、当業者に公知の任意の方法によって生成される。がん又は免疫細胞抗原に特異的に結合する抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、GenBankデータベース若しくは類似のデータベース、公開文献から、又は常套的なクローニング及び配列決定によって得ることができる。
一部の実施形態では、抗体は、リンパ球表面に発現する受容体又は受容体複合体に特異的に結合することができる。受容体又は受容体複合体は、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーメンバー、TNF受容体スーパーファミリーメンバー、インテグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レクチン若しくは補体制御タンパク質、又は他の免疫細胞を発現する表面受容体を含むことができる。
一部の実施形態では、抗体は、がん細胞抗原に特異的に結合することができる。一部の実施形態では、抗体は、免疫細胞抗原に特異的に結合することができる。ADC中の抗体構成成分は、残基形態の抗体であり、こうして、本明細書に記載されているADC構造中の「Ab」は、抗体の構造を組み込むことが理解されよう。
がんの処置に使用することができる抗体、及び腫瘍関連抗原に特異的に結合する抗体の非限定例は、Franke, A. E.、Sievers, E. L.及びScheinberg, D. A.、「Cell surface receptor-targeted therapy of acute myeloid leukemia: a review」Cancer Biother Radiopharm. 2000、15、459～76頁; Murray, J. L.、「Monoclonal antibody treatment of solid tumors: a coming of age」Semin Oncol. 2000、27、64～70頁; Breitling, F.及びDubel, S.、Recombinant Antibodies、John Wiley, and Sons、New York、1998に開示されており、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
例示的な抗原を以下に提示する。表示した抗原に結合する例示的な抗体は括弧内に示す。
一部の実施形態では、抗原は、腫瘍関連抗原である。一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、膜貫通タンパク質である。例えば、以下の抗原:ANTXR1、BAFF-R、CA9(例示的な抗体ではジレンツキシマブが含まれる)、CD147(例示的な抗体ではガビリモマブ及びメツズマブ(metuzumab)が含まれる)、CD19、CD20(例示的な抗体ではジボジリマブ及びイブリツモマブチウキセタンが含まれる)、PD-L1としても知られているCD274(例示的な抗体ではアデブレリマブ、アテゾリズマブ、ガリブリマブ(garivulimab)、デュルバルマブ及びアベルマブが含まれる)、CD30(例示的な抗体ではイラツムマブ及びブレンツキシマブが含まれる)、CD33(例示的な抗体ではリンツズマブが含まれる)、CD352、CD45(例示的な抗体ではアパミスタマブが含まれる)、CD47(例示的な抗体ではレタプリマブ(letaplimab)及びマグロリマブが含まれる)、CLPTM1L、DPP4、EGFR、ERVMER34-1、FASL、FSHR、FZD5、FZD8、GUCY2C(例示的な抗体ではインデュサツマブが含まれる)、IFNAR1(例示的な抗体ではファラリモマブが含まれる)、IFNAR2、LMP2、MLANA、SIT1、TLR2/4/1(例示的な抗体ではトマラリマブが含まれる)、TM4SF5、TMEM132A、TMEM40、UPK1B、VEGF並びにVEFGR2(例示的な抗体ではゲンツキシマブが含まれる)は、膜貫通タンパク質である。
一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、膜貫通輸送タンパク質である。例えば、以下の抗原:ASCT2(例示的な抗体ではイダクタマブ(idactamab)が含まれる)、MFSD13A、ミンクル、NOX1、SLC10A2、SLC12A2、SLC17A2、SLC38A1、SLC39A5、LIV1としても知られているSLC39A6(例示的な抗体ではラディラツズマブが含まれる)、SLC44A4、SLC6A15、SLC6A6、SLC7A11及びSLC7A5は、膜貫通輸送タンパク質である。
一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、膜貫通又は膜関連糖タンパク質である。例えば、以下の抗原:CA-125、CA19-9、CAMPATH-1(例示的な抗体ではアレムツズマブが含まれる)、癌胎児性抗原(例示的な抗体ではアルシツモマブ、セルグツズマブ、アムナロイキン及びラベツズマブが含まれる)、CD112、CD155、CD24、CD247、CD37(例示的な抗体ではリロトマブが含まれる)、CD38(例示的な抗体ではフェルザルタマブが含まれる)、CD3D、CD3E(例示的な抗体ではフォラルマブ及びテプリズマブが含まれる)、CD3G、CD96、CDCP1、CDH17、CDH3、CDH6、CEACAM1、CEACAM6、CLDN1、CLDN16、CLDN18.1(例示的な抗体ではゾルベツキシマブが含まれる)、CLDN18.2(例示的な抗体ではゾルベツキシマブが含まれる)、CLDN19、CLDN2、CLEC12A(例示的な抗体ではテポディタマブが含まれる)、DPEP1、DPEP3、DSG2、エンドシアリン(例示的な抗体ではオンツキシズマブが含まれる)、ENPP1、EPCAM(例示的な抗体ではアデカツムマブが含まれる)、FN、FN1、Gp100、GPA33、gpNMB(例示的な抗体ではグレムバツムマブが含まれる)、ICAM1、L1CAM、LAMP1、CD228としても知られているMELTF、NCAM1、ネクチン-4(例示的な抗体ではエンホルツマブが含まれる)、PDPN、PMSA、PROM1、PSCA、PSMA、Siglecs1-16、SIRPa、SIRPg、TACSTD2、TAG-72、テネイシン、TFとしても知られている組織因子(例示的な抗体ではチソツマブが含まれる)並びにULBP1/2/3/4/5/6は、膜貫通又は膜関連糖タンパク質である。
一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、膜貫通又は膜関連受容体キナーゼである。例えば、以下の抗原:ALK、Axl(例示的な抗体ではティルベスタマブが含まれる)、BMPR2、DCLK1、DDR1、EPHA受容体、EPHA2、HER2としても知られているERBB2(例示的な抗体ではトラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ及びマルゲツキシマブが含まれる)、ERBB3、FLT3、PDGFR-B(例示的な抗体ではリヌクマブが含まれる)、PTK7(例示的な抗体ではコフェツズマブが含まれる)、RET、ROR1(例示的な抗体ではシルムツズマブが含まれる)、ROR2、ROS1並びにTie3は、膜貫通又は膜関連受容体キナーゼである。
一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、膜関連又は膜局在性タンパク質である。例えば、以下の抗原:ALPP、ALPPL2、ANXA1、FOLR1(例示的な抗体ではファルレツズマブが含まれる)、IL13Ra2、IL1RAP(例示的な抗体ではニダニリマブが含まれる)、NT5E、OX40、Ras変異体、RGS5、RhoC、SLAMF7(例示的な抗体ではエロツズマブが含まれる)及びVSIRは、膜関連又は膜局在性タンパク質である。
一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、膜貫通Gタンパク質共役受容体(GPCR)である。例えば、以下の抗原:CALCR、CD97、GPR87及びKISS1Rは、GPCRである。
一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、細胞表面関連又は細胞表面受容体である。例えば、以下の抗原:B7-DC、BCMA、CD137、CD244、CD3(例示的な抗体ではオテリキシズマブ及びビシリズマブが含まれる)、CD48、CD5(例示的な抗体ではゾリモマブアリトックスが含まれる)、CD70(例示的な抗体ではクサツズマブ及びボルセツズマブが含まれる)、CD74(例示的な抗体ではミラツズマブが含まれる)、CD79A、CD-262(例示的な抗体ではチガツズマブが含まれる)、DR4(例示的な抗体ではマパツムマブが含まれる)、FAS、FGFR1、FGFR2(例示的な抗体ではアプルツマブが含まれる)、FGFR3(例示的な抗体ではボファタマブが含まれる)、FGFR4、GITR(例示的な抗体ではラギフィリマブが含まれる)、Gpc3(例示的な抗体ではラギフィリマブが含まれる)、HAVCR2、HLA-E、HLA-F、HLA-G、LAG-3(例示的な抗体ではエンセリマブ(encelimab)が含まれる)、LY6G6D、LY9、MICA、MICB、MSLN、MUC1、MUC5AC、NY-ESO-1、OY-TES1、PVRIG、シアリル-トムセン-ヌーボ-抗原(Sialyl-Thomsen-nouveau-antigen)、精液タンパク質17、TNFRSF12並びにuPARは、細胞表面関連及び/又は細胞表面受容体である。
一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、ケモカイン受容体又はサイトカイン受容体である。例えば、以下の抗原:CD115(例示的な抗体ではアキサチリマブ、カビラリズマブ及びエマクツズマブが含まれる)、CD123、CXCR4(例示的な抗体ではウロクプルマブが含まれる)、IL-21R並びにIL-5R(例示的な抗体ではベンラリズマブが含まれる)は、ケモカイン受容体又はサイトカイン受容体である。
一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、共刺激性表面発現タンパク質である。例えば、以下の抗原:B7-H3(例示的な抗体ではエノブリツズマブ及びオムブルタマブが含まれる)、B7-H4、B7-H6並びにB7-H7は、共刺激性表面発現タンパク質である。
一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、転写因子又はDNA結合タンパク質である。例えば、以下の抗原:ETV6-AML、MYCN、PAX3、PAX5及びWT1は、転写因子である。以下のタンパク質:BORISは、DNA結合タンパク質である。
一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、膜内在性タンパク質である。例えば、以下の抗原:SLITRK6(例示的な抗体ではシルトラツマブが含まれる)、UPK2及びUPK3Bは、膜内在性タンパク質である。
一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、インテグリンである。例えば、以下の抗原:アルファvベータ6、ITGAV(例示的な抗体ではアビツズマブが含まれる)、ITGB6及びITGB8は、インテグリン抗原である。
一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、糖脂質である。例えば、以下:FucGM1、GD2(例示的な抗体ではジヌツキシマブが含まれる)、GD3(例示的な抗体ではミツモマブが含まれる)、GloboH、GM2及びGM3(例示的な抗体ではラコツモマブが含まれる)は、糖脂質抗原である。
一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、細胞表面ホルモン受容体である。例えば、以下の抗原:AMHR2及びアンドロゲン受容体は、細胞表面ホルモン受容体である。
一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、膜貫通又は膜関連プロテアーゼである。例えば、以下の抗原:ADAM12、ADAM9、TMPRSS11D及びメタロプロテイナーゼは、膜貫通又は膜関連プロテアーゼである。
一部の実施形態では、腫瘍関連抗原は、がんを有する個体において異常に発現している。例えば、以下の抗原:AFP、AGR2、AKAP-4、ARTN、BCR-ABL、C5補体、CCNB1、CSPG4、CYP1B1、De2-7 EGFR、EGF、Fas関連抗原1、FBP、G250、GAGE、HAS3、HPV E6 E7、hTERT、IDO1、LCK、レグマイン、LYPD1、MAD-CT-1、MAD-CT-2、MAGEA3、MAGEA4、MAGEC2、MerTk、ML-IAP、NA17、NY-BR-1、p53、p53変異体、PAP、PLAVI、ポリシアル酸、PR1、PSA、肉腫転座切断点、SART3、sLe、SSX2、サバイビン、Tn、TRAIL、TRAIL1、TRP-2及びXAGE1は、がんを有する個体において異常に発現され得る。
一部の実施形態では、抗原は、免疫細胞関連抗原である。一部の実施形態では、免疫細胞関連抗原は、膜貫通タンパク質である。例えば、以下の抗原:BAFF-R、CD163、CD19、CD20(例示的な抗体ではリツキシマブ、オクレリズマブ、ジボジリマブ;イブリツモマブチウキセタンが含まれる)、CD25(例示的な抗体ではバシリキシマブが含まれる)、PD-L1としても知られているCD274(例示的な抗体ではアデブレリマブ、アテゾリズマブ、ガリブリマブ、デュルバルマブ及びアベルマブが含まれる)、CD30(例示的な抗体ではイラツムマブ及びブレンツキシマブが含まれる)、CD33(例示的な抗体ではリンツズマブが含まれる)、CD352、CD45(例示的な抗体ではアパミスタマブが含まれる)、CD47(例示的な抗体ではレタプリマブ及びマグロリマブが含まれる)、CTLA4(例示的な抗体ではイピリムマブが含まれる)、FASL、IFNAR1(例示的な抗体ではファラリモマブが含まれる)、IFNAR2、LAYN、LILRB2、LILRB4、PD-1(例示的な抗体ではイピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、バルスチリマブ、ブディガリマブ、ゲプタノリマブ、トリパリマブ及びピジリズマブ(pidilizumabsf)が含まれる)、SIT1並びにTLR2/4/1(例示的な抗体ではトマラリマブが含まれる)は、膜貫通タンパク質である。
一部の実施形態では、免疫細胞関連抗原は、膜貫通輸送タンパク質である。例えば、ミンクルは、膜貫通輸送タンパク質である。
一部の実施形態では、免疫細胞関連抗原は、膜貫通又は膜関連糖タンパク質である。例えば、以下の抗原:CD112、CD155、CD24、CD247、CD28、CD30L、CD37(例示的な抗体ではリロトマブが含まれる)、CD38(例示的な抗体ではフェルザルタマブが含まれる)、CD3D、CD3E(例示的な抗体ではフォラルマブ及びテプリズマブが含まれる)、CD3G、CD44、CLEC12A(例示的な抗体ではテポディタマブが含まれる)、DCIR、DCSIGN、デクチン1、デクチン2、ICAM1、LAMP1、Siglecs1-16、SIRPa、SIRPg並びにULBP1/2/3/4/5/6は、膜貫通又は膜関連糖タンパク質である。
一部の実施形態では、免疫細胞関連抗原は、膜貫通又は膜関連受容体キナーゼである。例えば、以下の抗原:Axl(例示的な抗体ではティルベスタマブが含まれる)及びFLT3は、膜貫通又は膜関連受容体キナーゼである。
一部の実施形態では、免疫細胞関連抗原は、膜関連又は膜局在性タンパク質である。例えば、以下の抗原:CD83、IL1RAP(例示的な抗体ではニダニリマブが含まれる)、OX40、SLAMF7(例示的な抗体ではエロツズマブが含まれる)及びVSIRは、膜関連又は膜局在性タンパク質である。
一部の実施形態では、免疫細胞関連抗原は、膜貫通Gタンパク質共役受容体(GPCR)である。例えば、以下の抗原:CCR4(例示的な抗体ではモガムリズマブ-kpkcが含まれる)、CCR8及びCD97は、GPCRである。
一部の実施形態では、免疫細胞関連抗原は、細胞表面関連又は細胞表面受容体である。例えば、以下の抗原:B7-DC、BCMA、CD137、CD2(例示的な抗体ではシプリズマブが含まれる)、CD244、CD27(例示的な抗体ではバルリルマブが含まれる)、CD278(例示的な抗体ではフェラジリマブ及びボプラテリマブが含まれる)、CD3(例示的な抗体ではオテリキシズマブ及びビシリズマブが含まれる)、CD40(例示的な抗体ではダセツズマブ及びルカツムマブが含まれる)、CD48、CD5(例示的な抗体ではゾリモマブアリトックスが含まれる)、CD70(例示的な抗体ではクサツズマブ及びボルセツズマブが含まれる)、CD74(例示的な抗体ではミラツズマブが含まれる)、CD79A、CD-262(例示的な抗体ではチガツズマブが含まれる)、DR4(例示的な抗体ではマパツムマブが含まれる)、GITR(例示的な抗体ではラギフィリマブが含まれる)、HAVCR2、HLA-DR、HLA-E、HLA-F、HLA-G、LAG-3(例示的な抗体ではエンセリマブが含まれる)、MICA、MICB、MRC1、PVRIG、シアリル-トムセン-ヌーボ-抗原、TIGIT(例示的な抗体ではエチギリマブが含まれる)、Trem2並びにuPARは、細胞表面関連及び/又は細胞表面受容体である。
一部の実施形態では、免疫細胞関連抗原は、ケモカイン受容体又はサイトカイン受容体である。例えば、以下の抗原:CD115(例示的な抗体ではアキサチリマブ、カビラリズマブ及びエマクツズマブが含まれる)、CD123、CXCR4(例示的な抗体ではウロクプルマブが含まれる)、IL-21R並びにIL-5R(例示的な抗体ではベンラリズマブが含まれる)は、ケモカイン受容体又はサイトカイン受容体である。
一部の実施形態では、免疫細胞関連抗原は、共刺激性表面発現タンパク質である。例えば、以下の抗原:B7-H3(例示的な抗体ではエノブリツズマブ及びオムブルタマブが含まれる)、B7-H4、B7-H6並びにB7-H7は、共刺激性表面発現タンパク質である。
一部の実施形態では、免疫細胞関連抗原は、表在性膜タンパク質である。例えば、以下の抗原:B7-1(例示的な抗体ではガリキシマブが含まれる)及びB7-2は、表在性膜タンパク質である。
一部の実施形態では、免疫細胞関連抗原は、がんを有する個体において異常に発現している。例えば、以下の抗原:C5補体、IDO1、LCK、MerTk及びTyrolは、がんを有する個体において異常に発現され得る。
一部の実施形態では、抗原は、間質細胞関連抗原である。一部の実施形態では、間質細胞関連抗原は、膜貫通又は膜関連タンパク質である。例えば、以下の抗原:FAP(例示的な抗体ではシブロツズマブが含まれる)、IFNAR1(例示的な抗体ではファラリモマブが含まれる)及びIFNAR2は、膜貫通又は膜関連タンパク質である。
一部の実施形態では、抗原はCD30である。一部の実施形態では、抗体は、国際特許公開第WO02/43661号に記載されているもの等の、CD30に結合する抗体又は抗原結合断片である。一部の実施形態では、抗CD30抗体は、国際特許公開第WO02/43661号に記載されている、cAC10である。cAC10は、ブレンツキシマブとしても知られている。一部の実施形態では、抗CD30抗体は、cAC10のCDRを含む。一部の実施形態では、CDRは、Kabatナンバリングスキームによって定義される通りである。一部の実施形態では、CDRは、Chothiaナンバリングスキームによって定義される通りである。一部の実施形態では、CDRは、IMGTナンバリングスキームによって定義される通りである。一部の実施形態では、CDRは、AbMナンバリングスキームによって定義される通りである。一部の実施形態では、抗CD30抗体は、それぞれ、配列番号1、2、3、4、5及び6のアミノ酸配列を含む、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗CD30抗体は、配列番号7のアミノ酸配列に少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%又は100%が同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8のアミノ酸配列に少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%又は100%が同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CD30抗体は、配列番号9又は配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗原は、CD70である。一部の実施形態では、抗体は、国際特許公開第WO2006/113909号に記載されているもの等の、CD70に結合する抗体又は抗原結合断片である。一部の実施形態では、抗体は、国際特許公開第WO2006/113909号に記載されている、h1F6抗CD70抗体である。h1F6は、ボルセツズマブとしても知られている。一部の実施形態では、抗CD70抗体は、配列番号12の3つのCDRを含む重鎖可変領域及び配列番号13の3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、CDRは、Kabatナンバリングスキームによって定義される通りである。一部の実施形態では、CDRは、Chothiaナンバリングスキームによって定義される通りである。一部の実施形態では、CDRは、IMGTナンバリングスキームによって定義される通りである。一部の実施形態では、CDRは、AbMナンバリングスキームによって定義される通りである。一部の実施形態では、抗CD70抗体は、配列番号12のアミノ酸配列に少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%又は100%が同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号13のアミノ酸配列に少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%又は100%が同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗CD30抗体は、配列番号14のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗原は、インターロイキン-1受容体アクセサリータンパク質(IL1RAP)である。IL1RAPは、IL1受容体(IL1R1)の補助受容体であり、インターロイキン-1(IL1)シグナル伝達に必要とされる。IL1は、ある特定の化学療法レジメンに対する耐性に関付けられている。IL1RAPは、がん細胞及び腫瘍微小環境の両方において様々な固形腫瘍で過剰発現されるが、正常細胞においては発現が低い。IL1RAPはまた、造血幹細胞及び前駆細胞において過剰発現し、したがって、慢性骨髄性白血病(CML)の標的とするため候補となる。IL1RAPはまた、急性骨髄性白血病(AML)において過剰発現することが示されている。IL1RAPに結合する抗体は、細胞へのIL-1及びIL-33からのシグナル伝達を遮断することができ、NK細胞が腫瘍細胞を認識し、その後、抗体依存性細胞障害(ADCC)により死滅させることを可能にする。
一部の実施形態では、抗原は、ASCT2である。ASCT2はまた、SLC1A5としても知られている。ASCT2は、遍在的に発現され、広い特異性の、ナトリウム依存性中性アミノ酸交換体である。ASCT2は、グルタミン輸送に関与する。ASCT2は、異なるがんにおいて過剰発現し、予後不良に密接に関係する。ASCT2を下方制御することで、細胞内グルタミンレベル及びグルタチオン産生を含む下流のグルタミン代謝を抑制することが示されている。多くのがんにおける高い発現により、ASCT2は、潜在的な治療標的である。これらは、成長及び増殖の減弱化、アポトーシス及び自食の増大、頭頚部扁平上皮癌(HNSCC)における酸化ストレス及びmTORC1経路抑制をもたらす。更に、ASCT2をサイレンシングすることで、HNSCCにおいてセツキシマブに対する応答を改善した。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、TROP2に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号16、17、18、19、20及び21のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、サシツズマブである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号24、25、26、27、28及び29のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ダトポタマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、MICAに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号32、33、34、35、36及び37のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号39のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、h1D5v11 hIgG1Kである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号40、41、42、43、44及び45のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号47のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、MICA.36 hIgG1K G236Aである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号48、49、50、51、52及び53のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号55のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、h3F9 H1L3 hIgG1Kである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号56、57、58、59、60及び61のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号62のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号63のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、CM33322 Ab28 hIgG1Kである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD24に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号64、65、66、67、68及び69のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号71のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、SWA11である。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ITGavに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号72、73、74、75、76及び77のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号78のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号79のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、インテツムマブである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号80、81、82、83、84及び85のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号86のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号87のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、アビツズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、gpA33に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号88、89、90、91、92及び93のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号94のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号95のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、IL1Rapに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号96、97、98、99、100及び101のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号103のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ニダニリマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、EpCAMに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号104、105、106、017、108及び109のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号110のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号111のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、アデカツムマブである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号112、113、114、115、116及び117のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号118のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号119のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、Ep157305である。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号120、121、122、123、124及び125のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号126のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号127のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、Ep3-171である。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号128、129、130、131、132及び133のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号134のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号135のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、Ep3622w94である。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号136、137、138、139、140及び141のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号142のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号143のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、EpING1である。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号144、145、146、147、148及び149のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号150のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号151のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、EpAb2-6である。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD352に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号152、153、154、155、156及び157のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号158のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号159のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、h20F3である。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CS1に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号160、161、162、163、164及び165のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号166のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号167のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、エロツズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD38に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号168、169、170、171、172及び173のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号174のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号175のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ダラツムマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD25に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号176、177、178、179、180及び181のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号183のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ダクリズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ADAM9に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号184、185、186、187、188及び189のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号190のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号191のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、chMAbA9-Aである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号192、193、194、195、196及び197のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号198のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号199のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、hMAbA9-Aである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD59に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号200、201、202、203、204及び205のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号206のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号207のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD25に結合する。一部の実施形態では、抗体は、クローン123である。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD229に結合する。一部の実施形態では、抗体は、h8A10である。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD19に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号208、209、210、211、212及び213のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号214のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号215のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、hBU12としても知られている、デニンツズマブである。WO2009052431を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD70に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号216、217、218、219、220及び221のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号222のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号223のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ボルセツズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、B7H4に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号224、225、226、227、228及び229のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号230のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号231のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ミルゾタマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD138に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号232、233、234、235、236及び237のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号238のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号239のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、インダツキシマブ(indatuxumab)である。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD166に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号240、241、242、243、244及び245のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号246のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号247のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、プラルザタマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD51に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号248、249、250、251、252及び253のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号254のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号255のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、インテツムマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD56に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号256、257、258、259、260及び261のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号262のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号263のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ロルボツズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD74に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号264、265、266、267、268及び269のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号270のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号271のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ミラツズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CEACAM5に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号272、273、274、275、276及び277のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号278のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号279のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ラベツズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CanAgに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号280、281、282、283、284及び285のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号286のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号287のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、カンツズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、DLL-3に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号288、289、290、291、292及び293のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号294のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号295のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ロバルピツズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、DPEP-3に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号296、297、298、299、300及び301のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号302のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号303のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、タムリンタマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、EGFRに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号304、305、306、307、308及び309のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号310のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号311のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ラプリツキシマブである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号312、313、314、315、316及び317のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号318のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号319のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ロサツキシズマブである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号320、321、322、323、324及び325のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号326のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号327のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、セルクルタマブである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号328、329、330、331、332及び333のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号334のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号335のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、セツキシマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、FRaに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号336、337、338、339、340及び341のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号342のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号343のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ミルベツキシマブである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号344、345、346、347、348及び349のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号350のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号351のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ファルレツズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、MUC-1に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号352、353、354、355、356及び357のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号358のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号359のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ガチポツズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、メソテリンに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号360、361、362、363、364及び365のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号366のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号367のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、アネツマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ROR-1に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号368、369、370、371、372及び373のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号374のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号375のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ジロベルタマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ASCT2に結合する。一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、B7H4に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号376、377、378、379、380及び381のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号382のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号383のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、20502である。WO2019040780を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、B7-H3に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号384、385、386、387、388及び389のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号390のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号391のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、chAb-A(BRCA84D)である。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号392、393、394、395、396及び397のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号398のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号399のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、hAb-Bである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号400、401、402、403、404及び405のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号406のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号407のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、hAb-Cである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号408、409、410、411、412及び413のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号414のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号415のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、hAb-Dである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号416、417、418、419、420及び421のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号422のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号423のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、chM30である。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号424、425、426、427、428及び429のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号430のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号431のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、hM30-H1-L4である。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号432、433、434、435、436及び437のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号438のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号439のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、AbV_huAb18-v4である。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号440、441、442、443、444及び445のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号446のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号447のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、AbV_huAb3-v6である。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号448、449、450、451、452及び453のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号454のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号455のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、AbV_huAb3-v2.6である。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号456、457、458、459、460及び461のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号462のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号463のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、AbV_huAb13-v1-CRである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号464、465、466、467、468及び469のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号470のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号471のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、8H9-6mである。一部の実施形態では、抗体は、配列番号472のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号473のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、m8517である。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号474、475、476、477、478及び479のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号480のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号481のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、TPP-5706である。一部の実施形態では、抗体は、配列番号482のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号483のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、TPP-6642である。一部の実施形態では、抗体は、配列番号484のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号485のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、TPP-6850である。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CDCP1に結合する。一部の実施形態では、抗体は、10D7である。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、HER3に結合する。一部の実施形態では、抗体は、配列番号486のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号487のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、パトリツマブである。一部の実施形態では、抗体は、配列番号488のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号489のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、セリバンツマブである。一部の実施形態では、抗体は、配列番号490のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号491のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、エルゲムツマブ(elgemtumab)である。一部の実施形態では、抗体は、配列番号492のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号493のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗体は、ルムレツズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、RONに結合する。一部の実施形態では、抗体は、Zt/g4である。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、クローディン-2に結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、HLA-Gに結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、PTK7に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号494、495、496、497、498及び499のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号500のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号501のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、PTK7 mab 1である。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号502、503、504、505、506及び507のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号508のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号509のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、PTK7 mab 2である。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号510、511、512、513、514及び515のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号516のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号517のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、PTK7 mab 3である。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、LIV1に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号518、519、520、521、522及び523のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号524のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号525のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、hLIV22及びhglgとしても知られている、ラディラツズマブである。WO2012078668を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、avb6に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号526、527、528、529、530及び531のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号532のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号533のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、h2A2である。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号534、535、536、537、538及び539のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号540のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号541のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、h15H3である。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD48に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号542、543、544、545、546及び547のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号548のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号549のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、hMEM102である。WO2016149535を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、PD-L1に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号550、551、552、553、554及び555のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号556のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号557のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、SG-559-01 LALA mAbである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、IGF-1Rに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号558、559、560、561、562及び563のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号564のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号565のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、シクスツムマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、クローディン-18.2に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号566、567、568、569、570及び571のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号572のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号573のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ゾルベツキシマブ(175D10)である。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号574、575、576、577、578及び579のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号580のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号581のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、163E12である。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ネクチン-4に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号582、583、584、585、586及び587のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号588のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号589のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、エンホルツマブである。WO2012047724を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、SLTRK6に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号590、591、592、593、594及び595のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号596のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号597のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、シルトラツマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD228に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号598、599、600、601、602及び603のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号604のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号605のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、hL49である。WO2020/163225を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD142(組織因子;TF)に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号606、607、608、609、610及び611のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号612のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号613のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、チソツマブである。WO2010/066803を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、STnに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号614、615、616、617、618及び619のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号620のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号621のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、h2G12である。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD20に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号622、623、624、625、626及び627のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号628のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号629のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、リツキシマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、HER2に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号630、631、632、633、634及び635のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号636のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号637のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、トラスツズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、FLT3に結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD46に結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、GloboHに結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、AG7に結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、メソテリンに結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、FCRH5に結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ETBRに結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Tim-1に結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、SLC44A4に結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ENPP3に結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD37に結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CA9に結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Notch3に結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、EphA2に結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、TRFCに結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、PSMAに結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、LRRC15に結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、5T4に結合する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD79bに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号638、639、640、641、642及び643のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号644のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号645のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ポラツズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、NaPi2Bに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号646、647、648、649、650及び651のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号652のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号653のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、リファスツズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Muc16に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号654、655、656、657、658及び659のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号660のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号661のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ソフィツズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、STEAP1に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号662、663、664、665、666及び667のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号668のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号669のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、バンドルツズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、BCMAに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号670、671、672、673、674及び675のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号676のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号677のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ベランタマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、c-Metに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号678、679、680、681、682及び683のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号684のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号685のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、テリソツズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、EGFRに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号686、687、688、689、690及び691のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号692のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号693のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、デパツキシズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、SLAMF7に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号694、695、696、697、698及び699のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号700のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号701のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、アジンツキシズマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、SLITRK6に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号702、703、704、705、706及び707のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号708のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号709のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、シルトラツマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、C4.4aに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号710、711、712、713、714及び715のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号716のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号717のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ルパルツマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、GCCに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号718、719、720、721、722及び723のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号724のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号725のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、インデュサツマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Axlに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号726、727、728、729、730及び731のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号732のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号733のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、エナポタマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、gpNMBに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号734、735、736、737、738及び739のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号740のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号741のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、グレムバツムマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、プロラクチン受容体に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号742、743、744、745、746及び747のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号748のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号749のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ロリンサタマブ(rolinsatamab)である。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、FGFR2に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号750、751、752、753、754及び755のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号756のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号757のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、アプルツマブである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CDCP1に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号758、759、760、761、762及び763のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号764のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号765のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化CUB4 #135 HC4-Hである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号766、767、768、769、770及び771のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号772のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号773のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、CUB4である。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号774、775、776、777、778及び779のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号780のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号781のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、CP13E10-WTである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号782、783、784、785、786及び787のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号788のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号789のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、CP13E10-54HCv13-89LCv1である。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ASCT2に結合する。一部の実施形態では、抗体は、配列番号790のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号791のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、KM8094aである。一部の実施形態では、抗体は、配列番号792のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号793のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、KM8094bである。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号794、795、796、797、798及び799のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号800のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号801のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、KM4018である。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD123に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号802、803、804、805、806及び807のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号808のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号809のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、h7G3である。WO2016201065を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、GPC3に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号810、811、812、813、814及び815のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号816のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号817のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、hGPC3-1である。WO2019161174を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、B6Aに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号818、819、820、821、822及び823のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号824のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号825のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、h2A2である。PCT/US20/63390を参照されたい。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号826、827、828、829、830及び831のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号832のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号833のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、h15H3である。WO2013/123152を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、PD-L1に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号834、835、836、837、838及び839のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号840のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号841のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、SG-559-01である。PCT/US2020/054037を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、TIGITに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号842、843、844、845、846及び847のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号848のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号849のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、クローン13(ADI-23674又はmAb13としても知られている)である。WO2020041541を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、STNに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号850、851、852、853、854及び855のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号856のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号857のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、2G12-2B2である。WO2017083582を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、CD33に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号858、859、860、861、862及び863のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号864のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号865のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、h2H12である。WO2013173496を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、NTBA(CD352としても知られている)に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号866、867、868、869、870及び871のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号872のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号873のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、h20F3 HDLDである。WO2017004330号を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、BCMAに結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号874、875、876、877、878及び879のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号880のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号881のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、SEA-BCMA(hSG16.17としても知られている)である。WO2017/143069を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、組織因子(TFとしても知られている)に結合する。一部の実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号882、883、884、885、886及び887のアミノ酸配列を含むCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号888のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号889のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、チソツマブである。WO2010/066803及びUS9,150,658を参照されたい。
一部の実施形態では、抗体は、非標的化抗体、例えば非結合性又は対照抗体である。
リンカー
本明細書に記載されている通り、リンカー(L)は、DをAbと連結する任意選択の基である。
一部の実施形態では、リンカー(L)は、式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)-を有し、式中、
Mは、スクシンイミド、加水分解されたスクシンイミド、アミド又はトリアゾールであり、
Xは、1～10個のアミノ酸であるか、又は
Xは、4～16員のヘテロアルキレンであり、1～3つの独立して選択されるRXにより場合により置換されており、
RXはそれぞれ、独立して、C2～C6アルキニル基、-NRX1RX2、又はヒドロキシル、-NRX1RX2、グアニジノ、1つ若しくは2つの-CO2H基、-C(=O)NRX1RX2、尿素、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、-SH、-SCH3、-SeCH3、若しくはC2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより場合により置換されているC1～C6アルキル基であるか、又は
Xの同じ又は隣接する炭素原子に結合した2つのRXは、結合している炭素原子と一緒に、無置換の5～6員のヘテロシクリルを形成し、
RX1及びRX2はそれぞれ、独立して、水素又はC1～6アルキルであり、
Aは、1～3つのRa1により場合により置換されているC2～10アルキレン;又は1～3つのRb1により場合により置換されている3～20員のヘテロアルキレンであり、
Ra1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、=O、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rb1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、=O、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rd1及びRe1はそれぞれ、独立して、水素又はC1～3アルキルであり、
下付き文字aは、0又は1であり、
Wは、2～6個のアミノ酸であるか、又は構造:
を有し、
式中、Suは、糖部分であり、
-OA-は、グリコシド結合の酸素原子を表し、
Rgはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2であり、
W1は、存在しない、又は*-C(=O)-O-若しくは*-O-C(=O)-であり、
は、A又はMへの共有結合を表し、
*は、Y又はXへの共有結合を表し、
下付き文字wは、0又は1であり、
Yは、自壊性部分、非自壊性の放出可能部分、又は非開裂性部分であり、
下付き文字yは、0又は1である。
一部の実施形態では、下付き文字aは、0である。一部の実施形態では、下付き文字aは、1である。一部の実施形態では、下付き文字wは、0である。一部の実施形態では、下付き文字wは、1である。一部の実施形態では、下付き文字yは、0である。一部の実施形態では、下付き文字yは、1である。一部の実施形態では、下付き文字a+y+w=1である。一部の実施形態では、下付き文字a+y+w=2である。一部の実施形態では、下付き文字a+y+w=3である。一部の実施形態では、下付き文字a+y+w=0である(すなわち、リンカー(L)は-M-X-である)。
一部の実施形態では、Xは、1～10個のアミノ酸、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の独立して選択されるアミノ酸である。一部の実施形態では、Xは、1個のアミノ酸である。一部の実施形態では、Xは、2個のアミノ酸である。一部の実施形態では、Xは、3個のアミノ酸である。一部の実施形態では、Xは、4個のアミノ酸である。一部の実施形態では、Xは、5、6又は7個のアミノ酸である。一部の実施形態では、Xは、8、9又は10個のアミノ酸である。
一部の実施形態では、Xのうちの1～10個のアミノ酸はそれぞれ、天然アミノ酸から独立して選択される。一部の実施形態では、Xのうちの1～10個のアミノ酸はそれぞれ、非天然アミノ酸から独立して選択される。一部の実施形態では、Xのうちの1～10個のアミノ酸はそれぞれ、非古典的アミノ酸から独立して選択される。一部の実施形態では、Xのうちの1～10個のアミノ酸はそれぞれ、天然アミノ酸、非天然アミノ酸及び/又は非古典的アミノ酸の組合せから独立して選択される。
一部の実施形態では、Xは、任意のグリシン残基を含まない。一部の実施形態では、Xは、ジグリシン、トリグリシン、テトラグリシン、ペンタグリシン又はヘキサグリシン等の任意の隣接するグリシン残基を含まない。一部の実施形態では、Xは、1つ又は複数の隣接していないグリシン残基を含む。
一部の実施形態では、Xは、ソルターゼ酵素認識モチーフではない。
一部の実施形態では、Xは、-Leu-Pro-*-Thr-Gly-、-Gly-Thr-*-Pro-Leu-、-Gly-Ser-*-Pro-Leu-、-Gly-Thr-*-Ala-Leu-、-Gly-Thr-*-Pro-Leu-、-Gly-Ser-*-Pro-Leu-、-Gly-Thr-*-Ala-Leu-、-Thr-*-Pro-Leu-、-Ser-*-Pro-Leu-、-Thr-*-Ala-Leu-、-Thr-*-Pro-Leu-、-Ser-*-Pro-Leu-、-Thr-*-Ala-Leu-、-Gln-Pro-Gln-Thr-Asp-ではなく、*は、任意の天然アミノ酸である。
一部の実施形態では、Xは、-Lys-Pro-Gly-Thr-Gly-又は-Asp-Pro-Gln-Thr-Gln-ではない。
一部の実施形態では、Xは、1～3個の独立して選択されるRXにより場合により置換されている4～16員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Xは、1～3個の独立して選択されるRXにより場合により置換されている4～12員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Xは、1～3個の独立して選択されるRXにより場合により置換されている4～8員のヘテロアルキレンである。
一部の実施形態では、Xは、1～3個の独立して選択されるRXにより置換されている4～16員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Xは、1～3個の独立して選択されるRXにより置換されている4～12員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Xは、1～3個の独立して選択されるRXにより置換されている4～8員のヘテロアルキレンである。
一部の実施形態では、Xは、3個の独立して選択されるRXにより置換されている4～16員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Xは、3個の独立して選択されるRXにより置換されている4～12員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Xは、3個の独立して選択されるRXにより置換されている4～8員のヘテロアルキレンである。
一部の実施形態では、Xは、1つ又は2つの独立して選択されるRXにより置換されている4～16員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Xは、1つ又は2つの独立して選択されるRXにより置換されている4～12員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Xは、1つ又は2つの独立して選択されるRXにより置換されている4～8員のヘテロアルキレンである。
一部の実施形態では、Xは、2個の独立して選択されるRXにより置換されている4～16員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Xは、2個の独立して選択されるRXにより置換されている4～12員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Xは、2個の独立して選択されるRXにより置換されている4～8員のヘテロアルキレンである。
一部の実施形態では、Xは、1個のRXにより置換されている4～16員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Xは、1個のRXにより置換されている4～12員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Xは、1個のRXにより置換されている4～8員のヘテロアルキレンである。
一部の実施形態では、RXはそれぞれ、独立して、C2～C6アルキニル基、-NRX1RX2、又はヒドロキシル、-NRX1RX2、グアニジノ、1つ若しくは2つの-CO2H基、-C(=O)NRX1RX2、尿素、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、-SH、-SCH3、-SeCH3、若しくは、C2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより場合により置換されているC1～C6アルキル基であり、RX1及びRX2はそれぞれ、独立して、水素又はC1～6アルキルである。
一部の実施形態では、1つのRXは、ヒドロキシル、-NRX1RX2、グアニジノ、1つ若しくは2つの-CO2H基、-C(=O)NRX1RX2、尿素、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、-SH、-SCH3、-SeCH3、又は、C2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより場合により置換されているC1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、1つのRXは、ヒドロキシル、-NRX1RX2、グアニジノ、1つ若しくは2つの-CO2H基、-C(=O)NRX1RX2、尿素、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、-SH、-SCH3、-SeCH3、又は、C2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより置換されているC1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、1つのRXは、ヒドロキシルにより置換されているC1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、1つのRXは、グアニジノにより置換されているC1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、1つのRXは、1つ又は2つの-CO2H基により置換されているC1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、1つのRXは、1つの-CO2H基により置換されているC1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、1つのRXは、2つの-CO2H基により置換されているC1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、1つのRXは、尿素により置換されているC1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、1つのRXは、フェニルにより置換されているC1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、1つのRXは、ナフチルにより置換されているC1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、1つのRXは、インドリルにより置換されているC1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、1つのRXは、イミダゾリルにより置換されているC1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、1つのRXは、-SH、-SCH3又は-SeCH3により置換されているC1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、1つのRXは、C2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより置換されているC1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、1つのRXは、-C(=O)NRX1RX2により置換されているC1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、1つのRXは、-NRX1RX2により置換されているC1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、1つのRXは、-NRX1RX2である。
一部の実施形態では、RX1及びRX2はそれぞれ、独立して、C1～6アルキルである。一部の実施形態では、RX1及びRX2はそれぞれ、メチルである。一部の実施形態では、RX1及びRX2はそれぞれ、水素である。一部の実施形態では、RX1及びRX2の一方は、水素であり、RX1及びRX2の他方は、C1～6アルキルである。一部の実施形態では、RX1及びRX2の一方は、水素であり、RX1及びRX2の他方は、メチルである。
一部の実施形態では、1つのRXは、C2～C6アルキニル基である。
一部の実施形態では、Xは、2つのRXにより置換されており、RXはそれぞれ、独立して選択される無置換C1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、Xは、1つのRXにより置換されており、RXは、無置換C1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、Xは、2つのRXにより置換されており、2つのRXは、Xの同じ又は隣接する炭素原子に結合しており、結合している炭素原子と一緒に、無置換の5～6員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、Xは、2つのRXにより置換されており、2つのRXは、Xの同じ炭素原子に結合しており、結合している炭素原子と一緒に、無置換の5～6員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、Xは、2つのRXにより置換されており、2つのRXは、Xの隣接する炭素原子に結合しており、結合している炭素原子と一緒に、無置換の5～6員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、2つのRXは、結合している炭素原子と一緒に、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンからなる群から選択される無置換の5～6員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、2つのRXは、結合している炭素原子と一緒に、無置換ピロリジンを形成する。
一部の実施形態では、Xは、2つのRXにより置換しており、一方のRXは、C2～C6アルキニル基、-NRX1RX2、又はヒドロキシル、-NRX1RX2、グアニジノ、1つ若しくは2つの-CO2H基、-C(=O)NRX1RX2、尿素、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、-SH、-SCH3、-SeCH3、若しくは、C2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより場合により置換されているC1～C6アルキル基であり、RX1及びRX2はそれぞれ、独立して、水素又はC1～6アルキルであり、他方のRXは、無置換C1～C6アルキル基である。
一部の実施形態では、Xは、1、2又は3つのメチル基により置換されている。一部の実施形態では、Xは、1つ又は2つの(N)-メチル基により置換されている(すなわち、Xは、Xの窒素原子においてメチル基により置換されている)。一部の実施形態では、Xは、ジェミナルジメチル基(同じ原子に結合する2つのメチル基)により置換されている。
一部の実施形態では、Xは、C1～C6アルキルにより場合により置換されている-NH(C2～C6アルキレン)NH-である。一部の実施形態では、Xは、C1～C6アルキルにより場合により置換されている-NH(C2～C3アルキレン)NH-である。一部の実施形態では、Xは、2つの独立して選択されるC1～C6アルキル基により場合により置換されている-NH(C2～C6アルキレン)NH-である。一部の実施形態では、Xは、2つの独立して選択されるC1～C6アルキル基により場合により置換されている-NH(C2～C3アルキレン)NH-である。一部の実施形態では、Xは、##-NH(C2～C6アルキレン)NH-(PEG2～PEG4)-であり、##は、Dへの結合を表す。
一部の実施形態では、Xは、##-NH(C2～C6アルキレン)-であり、##は、Dへの結合を表す。一部の実施形態では、Xは、##-NH(C2～C6アルキレン)-(PEG2～PEG4)-であり、##は、Dへの結合を表す。一部の実施形態では、Xは、##-NH(C2～C6アルキレン)NH-[(C(O)CH2NH]1～2-又は##-NH(C2～C6アルキレン)NH-[(C(O)CHRXNH]1～3-であり、RXは、-OHにより場合により置換されているC1～3アルキルであり、##は、Dへの結合を表す。一部の実施形態では、Xは、##-[NHCH2C(O)]1～3-NH(C2～C6アルキレン)NH-又は##-[NHCHRXC(O)]1～3-NH(C2～C6アルキレン)NH-であり、RXは、-OHにより場合により置換されているC1～3アルキルであり、##は、Dへの結合を表す。一部の実施形態では、Xは、##-NRX(C2～C6アルキレン)NRX-であり、RXは、C1～3アルキルであり、##は、Dへの結合を表す。一部の実施形態では、Xは、##-[NHCH2C(O)]1～3-又は##-[NHCHRXC(O)]1～3-であり、RXは、-OHにより場合により置換されているC1～3アルキルであり、##は、Dへの結合を表す。
一部の実施形態では、Xは、無置換の4～16員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Xは、無置換の4～12員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Xは、無置換の4～8員のヘテロアルキレンである。
一部の実施形態では、Xは、
からなる群から選択され、波線は、Y、W、A又はMへの共有結合を表し、*は、Dへの共有結合を表す。
一部の実施形態では、Xは、
からなる群から選択され、波線は、Y、W、A又はMへの共有結合を表し、*は、Dへの共有結合を表す。
一部の実施形態では、Xは、
ではなく、波線は、Y、W、A又はMへの共有結合を表し、*は、Dへの共有結合を表す。
一部の実施形態では、Xは、PEG1～PEG8ではない。一部の実施形態では、Xは、PEG1ではない。一部の実施形態では、Xは、PEG2ではない。一部の実施形態では、Xは、PEG3ではない。一部の実施形態では、Xは、PEG4ではない。一部の実施形態では、Xは、PEG5ではない。一部の実施形態では、Xは、PEG6ではない。一部の実施形態では、Xは、PEG7ではない。一部の実施形態では、Xは、PEG8ではない。
一部の実施形態では、D-Xはそれぞれ、
であり、式中、
は、Y、W、A又はMへの共有結合を表す。
一部の実施形態では、D-Xはそれぞれ、
であり、式中、
は、Y、W、A又はMへの共有結合を表す。一部の実施形態では、D-Xはそれぞれ、
であり、式中、
は、Y、W、A又はMへの共有結合を表す。一部の実施形態では、D-Xはそれぞれ、
であり、式中、
は、Y、W、A又はMへの共有結合を表す。
一部の実施形態では、D-Xはそれぞれ、
であり、式中、
は、Y、W、A又はMへの共有結合を表す。一部の実施形態では、D-Xはそれぞれ、
であり、式中、
は、Y、W、A又はMへの共有結合を表す。一部の実施形態では、D-Xはそれぞれ、
であり、式中、
は、Y、W、A又はMへの共有結合を表す。一部の実施形態では、D-Xはそれぞれ、
であり、式中、
は、Y、W、A又はMへの共有結合を表す。
一部の実施形態では、下付き文字yは、0である。一部の実施形態では、下付き文字yは、1である。
一部の実施形態では、Yは、自壊性部分、非自壊性の放出可能部分又は非開裂性部分である。一部の実施形態では、Yは、自壊性部分又は非自壊性の放出可能部分である。一部の実施形態では、Yは、自壊性部分である。一部の実施形態では、Yは、非自壊性部分である。
非自壊性部分は、酵素による開裂を必要とするものであり、この場合、基の一部又は全部が、ADCからの開裂後、薬物単位に結合したままであり、こうして、遊離薬物が形成される。非自壊性部分の例には、以下に限定されないが、-グリシン-;-グリシン-グリシン-;及びハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2から独立して選択される1～4個の置換基により場合により置換されているp-アミノベンジルアルコール(PAB)が含まれる。Yを有するADCが-グリシン-であるか、又は-グリシン-グリシン-が、酵素による開裂を受ける場合(例えば、がん細胞に関連するプロテアーゼ、又はリンパ球にするプロテアーゼによる)、薬物単位は、ADCから開裂され、こうして、遊離薬物は、Yに由来するグリシン又はグリシン-グリシン基を含む。一部の実施形態では、独立した加水分解反応が、標的細胞内で、又はこの近傍で起こり、遊離薬物からグリシン又はグリシン-グリシン基が更に開裂される。例えば、ハロゲン、シアノ及びニトロから独立して選択される1～4個の置換基により場合により置換されているPABを含む非自壊性リンカーを伴うADCは、リンカーの酵素による開裂を(例えば、がん細胞関連プロテアーゼ又はリンパ球関連プロテアーゼを介して)受け、場合により置換されているPABを含む遊離薬物を放出することができる。この化合物は、PABの1,6-脱離を更に受け、遊離薬物からYの任意の部分を除去することができる。例えば、Toldら、2002、J. Org. Chem. 67:1866～1872頁を参照されたい。一部の実施形態では、本明細書に記載されている非自壊性部分の酵素による開裂は、任意の更なる加水分解工程をもたらさない。
自壊性基の他の例には、以下に限定されないが、2-アミノイミダゾール-5-メタノール誘導体(例えば、Hayら、1999、Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237頁を参照されたい)、オルト又はパラ-アミノベンジルアセタール、置換及び無置換の4-アミノ酪酸アミド(例えば、Rodriguesら、1995、Chemistry Biology 2:223頁を参照されたい)、適切に置換されているビシクロ[2.2.1]及びビシクロ[2.2.2]環系(例えば、Stormら、1972、J. Amer. Chem. Soc. 94:5815頁を参照されたい)、2-アミノフェニルプロピオン酸アミド(例えば、Amsberryら、1990、J. Org. Chem. 55:5867頁を参照されたい)、並びにグリシンのα位において置換されているアミン含有薬物の脱離(例えば、Kingsburyら、1984、J. Med. Chem. 27:1447頁を参照されたい)等の、PAB基に電子的に類似した芳香族化合物が含まれる。
一部の実施形態では、Yは、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2から独立して選択される1～4個の置換基により場合により置換されているp-アミノベンジルアルコール(PAB)である。一部の実施形態では、Yは、無置換p-アミノベンジルアルコール(PAB)である。
一部の実施形態では、Yは、糖部分により場合により置換されているパラ-アミノベンジルオキシ-カルボニル(PABC)基である。一部の実施形態では、Yは、-グリシン-又は-グリシン-グリシン-である。一部の実施形態では、Yは、分岐状ビス(ヒドロキシメチル)スチレン(BHMS)単位(複数の薬物単位を組み込む(及びこれを放出する)ことができる)である。
一部の実施形態では、Yは、
である。
一部の実施形態では、下付き文字wは、0である。一部の実施形態では、下付き文字wは、1である。
一部の実施形態では、Wは、単一のアミノ酸である。一部の実施形態では、Wは、単一の天然アミノ酸である。一部の実施形態では、Wは、2～6個のアミノ酸を含むペプチドであり、アミノ酸はそれぞれ、独立して、天然又は非天然アミノ酸である。一部の実施形態では、アミノ酸はそれぞれ、独立して、天然アミノ酸である。一部の実施形態では、Wは、2～6個のアミノ酸を含むペプチドであり、アミノ酸はそれぞれ、非天然アミノ酸から独立して選択される。一部の実施形態では、Wは、2～6個のアミノ酸を含むペプチドであり、アミノ酸はそれぞれ、非古典的アミノ酸から独立して選択される。一部の実施形態では、Wは、2～6個のアミノ酸を含むペプチドであり、アミノ酸はそれぞれ、天然アミノ酸、非天然アミノ酸及び/又は非古典的アミノ酸の組合せから独立して選択される。一部の実施形態では、Wは、1～3個のアミノ酸を含むペプチドであり、アミノ酸はそれぞれ、天然アミノ酸、非天然アミノ酸及び/又は非古典的アミノ酸の組合せから独立して選択される。一部の実施形態では、Wは、ジペプチドである。一部の実施形態では、Wは、トリペプチドである。一部の実施形態では、Wは、テトラペプチドである。一部の実施形態では、Wは、ペンタペプチドである。一部の実施形態では、Wは、ヘキサペプチドである。
一部の実施形態では、Wのアミノ酸はそれぞれ、バリン、アラニン、β-アラニン、グリシン、リジン、ロイシン、フェニルアラニン、プロリン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン酸、ホモセリンメチルエーテル、アスパラギン酸メチルエステル、N,N-ジメチルリジン、アルギニン、シトルリン、イソロイシン、ヒスチジン、トレオニン、O-メチルセリン、O-メチルアスパラギン酸、O-メチルグルタミン酸、N-メチルリジン、O-メチルチロシン、O-メチルヒスチジン及びO-メチルトレオニンからなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Wは、アスパラギン酸である。一部の実施形態では、Wは、リジンである。一部の実施形態では、Wは、グリシンである。一部の実施形態では、Wは、アラニンである。一部の実施形態では、Wは、アスパラギン酸メチルエステルである。一部の実施形態では、Wは、N,N-ジメチルリジンである。一部の実施形態では、Wは、ホモセリンメチルエーテルである。一部の実施形態では、Wは、セリンである。
一部の実施形態では、Wは、バリン-アラニン、バリン-シトルリン及びフェニルアラニン-リジンからなる群から選択されるジペプチドである。一部の実施形態では、Wは、バリン-アラニンである。一部の実施形態では、Wは、バリン-シトルリンである。一部の実施形態では、Wは、フェニルアラニン-リジンである。
一部の実施形態では、Wが2～6個のアミノ酸である場合、アミノ酸はそれぞれ、バリン、アラニン、β-アラニン、リジン、ロイシン、フェニルアラニン、プロリン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン酸、ホモセリンメチルエーテル、アスパラギン酸メチルエステル、N,N-ジメチルリジン、アルギニン、バリン-アラニン、バリン-シトルリン、フェニルアラニン-リジン及びシトルリンからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、Wは、2～6個のアミノ酸であり、WとXとの間又はWとYとの間の結合は、腫瘍関連プロテアーゼにより酵素的に開裂可能である。一部の実施形態では、腫瘍関連プロテアーゼは、カテプシンである。一部の実施形態では、腫瘍関連プロテアーゼは、カテプシンB、C又はDである。
一部の実施形態では、Wは、任意のグリシン残基を含まない。一部の実施形態では、Wは、ジグリシン、トリグリシン、テトラグリシン、ペンタグリシン又はヘキサグリシン等の任意の隣接するグリシン残基を含まない。一部の実施形態では、Wは、1つ又は複数の隣接していないグリシン残基を含む。
一部の実施形態では、Wは、ソルターゼ酵素認識モチーフではない。
一部の実施形態では、Wは、-Leu-Pro-*-Thr-Gly-、-Gly-Thr-*-Pro-Leu-、-Gly-Ser-*-Pro-Leu-、-Gly-Thr-*-Ala-Leu-、-Gly-Thr-*-Pro-Leu-、-Gly-Ser-*-Pro-Leu-、-Gly-Thr-*-Ala-Leu-、-Thr-*-Pro-Leu-、-Ser-*-Pro-Leu-、-Thr-*-Ala-Leu-、-Thr-*-Pro-Leu-、-Ser-*-Pro-Leu-、-Thr-*-Ala-Leu-、-Gln-Pro-Gln-Thr-Asp-ではなく、*は、任意の天然アミノ酸である。
一部の実施形態では、Wは、-Lys-Pro-Gly-Thr-Gly-又は-Asp-Pro-Gln-Thr-Gln-ではない。
一部の実施形態では、Wは、以下の構造:
を有し、
式中、Suは、糖部分であり、
-OA-は、グリコシド結合の酸素原子を表し、
Rgはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2であり、
W1は、存在しない、又は*-C(=O)-O-若しくは*-O-C(=O)-であり、
は、A又はMへの共有結合を表し、
*は、Y又はXへの共有結合を表す。
一部の実施形態では、-OA-は、グリコシド結合の酸素原子を表す。一部の実施形態では、グリコシド結合は、β-グルクロニダーゼ又はα-マンノシダーゼ開裂部位をもたらす。一部の実施形態では、β-グルクロニダーゼ又はα-マンノシダーゼ開裂部位は、ヒトリソソームβ-グルクロニダーゼによって、又はヒトリソソームα-マンノシダーゼによって開裂可能である。
一部の実施形態では、Wは、
である。一部の実施形態では、Wは、
である。一部の実施形態では、Wは、
である。
一部の実施形態では、Rgはそれぞれ、水素である。一部の実施形態では、1つのRgは水素であり、残りのRgは、独立して、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2である。一部の実施形態では、2つのRgは水素であり、残りのRgは、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2である。
一部の実施形態では、一方のRgは、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2であり、他方のRgは、水素である。
一部の実施形態では、OA-Suは、生理的pHにおいて電荷は中性である。一部の実施形態では、OA-Suは、マンノースである。一部の実施形態では、OA-Suは、
である。一部の実施形態では、OA-Suは、カルボキシレート部分を含む。一部の実施形態では、OA-Suは、グルクロン酸である。一部の実施形態では、OA-Suは、
である。
一部の実施形態では、Wは、
である。一部の実施形態では、Wは、
である。一部の実施形態では、Wは、
である。一部の実施形態では、Wは、
である。
一部の実施形態では、W1は、存在しない。一部の実施形態では、W1は、*-C(=O)-O-である。一部の実施形態では、W1は、存在しない、又は*-O-C(=O)-である。一部の実施形態では、W1は、*-O-C(=O)-である。
一部の実施形態では、Wは、開裂可能な単位である。一部の実施形態では、Wは、ペプチドの開裂可能な単位である。一部の実施形態では、Wは、グルクロニド単位である。
一部の実施形態では、
Aは、1～3個のRa1により場合により置換されているC2～10アルキレンであり、
Ra1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、=O、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
Rd1及びRe1はそれぞれ、独立して、水素又はC1～3アルキルであり、
Wは、2～6個のアミノ酸であり、
Wは、ソルターゼ酵素認識モチーフではなく、
を含まず、
Yは、自壊性部分、非自壊性の放出可能部分、又は非開裂性部分であり、
Lは、PEG1～PEG72のPEG単位により場合により置換されている。
一部の実施形態では、
Aは、1～3個のRa1により場合により置換されているC2～10アルキレンであり、
Ra1はそれぞれ、=O、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1及び-C(=O)NRd1Re1からなる群から独立して選択され、
Rd1及びRe1はそれぞれ、独立して、水素又はC1～3アルキルであり、
Wは、2～6個のアミノ酸であり、
Wは、ソルターゼ酵素認識モチーフではなく、
を含まず、
Yは、自壊性部分、非自壊性の放出可能部分、又は非開裂性部分であり、
Lは、PEG1～PEG72のPEG単位により場合により置換されている。
一部の実施形態では:
下付き文字yは、0であり、
下付き文字wは、0であり、
下付き文字aは、1であり、
D-Xはそれぞれ、
であり、式中、
は、Aへの共有結合を表す。
一部の実施形態では、下付き文字aは、0である。一部の実施形態では、下付き文字aは、1である。
一部の実施形態では、Aは、1～3個のRa1により場合により置換されているC2～10アルキレンである。一部の実施形態では、Aは、1～3個のRa1により場合により置換されているC4～10アルキレンである。一部の実施形態では、Aは、1つのRa1により置換されているC2～10アルキレンである。一部の実施形態では、Aは、1つのRa1により置換されているC4～10アルキレンである。一部の実施形態では、Aは、1つのRa1により置換されているC4～8アルキレンである。
一部の実施形態では、Ra1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、=O、-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Ra1はそれぞれ、C1～6アルキルである。一部の実施形態では、Ra1はそれぞれ、C1～6ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ra1はそれぞれ、C1～6アルコキシである。一部の実施形態では、Ra1はそれぞれ、C1～6ハロアルコキシである。一部の実施形態では、Ra1はそれぞれ、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ra1はそれぞれ、-OHである。一部の実施形態では、Ra1はそれぞれ、=Oである。一部の実施形態では、Ra1はそれぞれ、-NRd1Re1である。一部の実施形態では、Ra1はそれぞれ、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1である。一部の実施形態では、Ra1はそれぞれ、-C(=O)NRd1Re1である。一部の実施形態では、Ra1はそれぞれ、-C(=O)(C1～6アルキル)である。一部の実施形態では、Ra1はそれぞれ、-C(=O)O(C1～6アルキル)である。一部の実施形態では、出現するRa1の1つは、-NRd1Re1である。一部の実施形態では、出現するRa1の1つは、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1である。一部の実施形態では、出現するRa1の1つは、-(C1～2アルキレン)-NRd1Re1である。一部の実施形態では、Aは、1つ又は2つのRa1により置換されているC2～20アルキレンであり、Ra1はそれぞれ、=Oである。
一部の実施形態では、Rd1及びRe1は、独立して、水素又はC1～3アルキルである。一部の実施形態では、Rd1及びRe1の一方は、水素であり、Rd1及びRe1の他方は、C1～3アルキルである。一部の実施形態では、Rd1とRe1のどちらも、水素又はC1～3アルキルである。一部の実施形態では、Rd1とRe1のどちらも、C1～3アルキルである。一部の実施形態では、Rd1とRe1のどちらも、メチルである。
一部の実施形態では、Aは、無置換C2～10アルキレンである。一部の実施形態では、Aは、無置換C2～6アルキレンである。一部の実施形態では、Aは、無置換C4～8アルキレンである。一部の実施形態では、Aは、無置換C4～10アルキレンである。
一部の実施形態では、Aは、1～3個のRb1により場合により置換されている3～20員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Aは、1～3個のRb1により場合により置換されている3～12員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Aは、1～3個のRb1により場合により置換されている4～12員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Aは、1～3個のRb1により場合により置換されている4～8員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Aは、1つのRb1により置換されている3～20員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Aは、1つのRb1により置換されている3～12員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Aは、1つのRb1により置換されている4～12員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Aは、1つのRb1により置換されている4～8員のヘテロアルキレンである。
一部の実施形態では、Rb1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、Rb1はそれぞれ、C1～6アルキルである。一部の実施形態では、Rb1はそれぞれ、C1～6ハロアルキルである。一部の実施形態では、Rb1はそれぞれ、C1～6アルコキシである。一部の実施形態では、Rb1はそれぞれ、C1～6ハロアルコキシである。一部の実施形態では、Rb1はそれぞれ、ハロゲンである。一部の実施形態では、Rb1はそれぞれ、-OHである。一部の実施形態では、Rb1はそれぞれ、-NRd1Re1である。一部の実施形態では、Rb1はそれぞれ、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1である。一部の実施形態では、Rb1はそれぞれ、C(=O)NRd1Re1である。一部の実施形態では、Rb1はそれぞれ、-C(=O)(C1～6アルキル)である。一部の実施形態では、Rb1はそれぞれ、-C(=O)O(C1～6アルキル)である。一部の実施形態では、出現するRb1の1つは、-NRd1Re1である。一部の実施形態では、出現するRb1の1つは、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1である。一部の実施形態では、出現するRb1の1つは、-(C1～2アルキレン)-NRd1Re1である。
一部の実施形態では、Rd1及びRe1は、独立して、水素又はC1～3アルキルである。一部の実施形態では、Rd1及びRe1の一方は、水素であり、Rd1及びRe1の他方は、C1～3アルキルである。一部の実施形態では、Rd1とRe1のどちらも、水素又はC1～3アルキルである。一部の実施形態では、Rd1とRe1のどちらも、C1～3アルキルである。一部の実施形態では、Rd1とRe1のどちらも、メチルである。
一部の実施形態では、Aは、3～20員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Aは、3～12員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Aは、4～12員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Aは、4～8員のヘテロアルキレンである。
一部の実施形態では、Aは、
からなる群から選択され、波線は、W、Y又はXへの共有結合を表し、*は、Mへの共有結合連結基を表す。
一部の実施形態では、Aは、-(CH2)1～6-、-C(O)(CH2)1～6-#、-[NHC(O)(CH2)1～4]1～3-#及び-NH(CH2)1～6[NHC(O)(CH2)1～4]1～2-#から選択され、#は、Mへの結合を表す。
一部の実施形態では、Mは、スクシンイミドである。一部の実施形態では、Mは、加水分解されたスクシンイミドである。加水分解されたスクシンイミドは、2つの位置異性体の形態で存在することがあることが理解されよう。それらの形態は、Mの加水分解に関して以下に例示され、この場合、加水分解に起因する位置異性体を表す構造は、式M’及びM”であり、波線は、抗体への共有結合の点を表し、波線bは、Aへの共有結合の点を表す。
一部の実施形態では、M’は、
である。一部の実施形態では、M’は、
である。一部の実施形態では、M”は、
である。一部の実施形態では、M”は、
である。
一部の実施形態では、-M-A-は、
からなる群から選択され、
下付き文字mは、1又は2であり、Qは、-NH-(C1～C5アルキレン)-C(=O)-である、又は存在せず、
Abは、抗体であり、波線は、W、Y又はXへの共有結合を表す。
一部の実施形態では、-M-A-は、
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、-M-A-は、
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Qは、-NH-CH2-C(=O)-である。一部の実施形態では、Qは、存在しない。
一部の実施形態では、-M-A-は、
である。
一部の実施形態では、-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)-は、非自壊性放出可能リンカーであり、これは、ADCが一旦、標的細胞内に内在化されると、遊離薬物の放出をもたらす。一部の実施形態では、-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)-は、放出可能リンカーであり、これは、標的化細胞による、又はその近傍における、遊離薬物の放出をもたらす。一部の実施形態では、放出可能リンカーは、ペプチド開裂部位、糖開裂部位又はジスルフィド開裂部位等の認識部位を有する。一部の実施形態では、各放出可能リンカーは、ジペプチドである。一部の実施形態では、各放出可能リンカーは、ジスルフィドである。一部の実施形態では、各放出可能リンカーは、ヒドラゾンである。一部の実施形態では、放出可能リンカーはそれぞれ、Val-Cit-、-Phe-Lys-及び-Val-Ala-からなる群から独立して選択される。一部の実施形態では、放出可能リンカーはそれぞれ、スクシンイミド又は加水分解されたスクシンイミドに結合している場合、スクシンイミド-カプロイル(mc)、スクシンイミド-カプロイル-バリン-シトルリン(sc-vc)、スクシンイミド-カプロイル-バリン-シトルリン-パラアミノベンジルオキシカルボニル(sc-vc-PABC)及びSDPr-vc(この場合、「S」とはスクシンイミドを指す)からなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)-は、非開裂性リンカーを含む。非開裂性リンカーは、当分野で公知であり、「Y」基として本明細書に記載されているADCとの使用のために適合され得る。非開裂性リンカーは、一般に、安定的に、及び共有結合により、薬物単位を抗体に連結することが可能であり、酸誘導性開裂、光誘導性開裂、ペプチダーゼ又はエステラーゼ誘導性開裂、及びジスルフィド結合開裂等の開裂に対して、実質的に耐性がある。遊離薬物は、タンパク質分解性抗体の分解等の、代替機構を介して、非開裂性リンカーを含有するADCから放出され得る。一部の実施形態では、薬物単位は、ADCの一部として、生物学的作用を発揮することができる(すなわち、リンカーを介して、抗体に依然としてコンジュゲートされている間)。
非開裂性リンカー-マレイミド及び非開裂性リンカー-スクシンイミド化合物を形成する試薬は、当分野で公知であり、本明細書における使用のために適合され得る。例示的な試薬は、6-マレイミドカプロン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(MCC)、N-スクシンイミジル4-(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)、N-スクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)-シクロヘキサン-1-カルボキシ-(6-アミドカプロエート)(LC-SMCC)、マレイミドウンデカン酸N-スクシンイミジルエステル(KMUA)、γ-マレイミド酪酸N-スクシンイミジルエステル(GMBS)、c-マレイミドカプロン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(EMCS)、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS)、N-(α-マレイミドアセトキシ)-スクシンイミドエステル[AMAS]、スクシンイミジル-6-(β-マレイミドプロピオンアミド)ヘキサノエート(SMPH)、N-スクシンイミジル4-(p-マレイミドフェニル)-ブチレート(SMPB)及びN-(p-マレイミドフェニル)イソシアネート(PMPI)、N-スクシンイミジル-4-(ヨードアセチル)-アミノベンゾエート(STAB)、N-スクシンイミジルヨードアセテート(SIA)、N-スクシンイミジルブロモアセテート(SBA)及びN-スクシンイミジル3-(ブロモアセトアミド)プロピオネート(SBAP)等の、マレイミド又はハロアセチルをベースとする部分を含む。本明細書に記載されているADCにおいて使用するための更なる「A-M」基は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第8,142,784号に見出すことができる。
一部の実施形態では、Yは、
であり、波線は、W、A又はMへの連結を表し、*は、本明細書に記載されているADCにおけるXへの連結を表す。
一部の実施形態では、-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)-は、非放出性リンカーを含み、ADCが標的細胞に内在化されて、分解した後に、遊離薬物が放出されて、遊離薬物が遊離する。
一部の実施形態では、下付き文字yは、0であり、下付き文字wは、1であり、下付き文字aは、1であり、Mは、スクシンイミド又は加水分解されたスクシンイミドである。
一部の実施形態では、下付き文字yは、0であり、下付き文字wは、1であり、下付き文字aは、1であり、Mは、スクシンイミド又は加水分解されたスクシンイミドであり、Wは、以下の構造:
を有し:
式中、Suは、糖部分であり、
-OA-は、グリコシド結合の酸素原子を表し、
Rgはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2であり、
W1は、存在せず、
波線は、Aへの共有結合を表し、
*は、Xへの共有結合を表す。
一部の実施形態では、下付き文字yは、0であり、下付き文字wは、1であり、下付き文字aは、1であり、Mは、スクシンイミド又は加水分解されたスクシンイミドであり、Wは、以下の構造:
を有し:
式中、Suは、糖部分であり、
-OA-は、グリコシド結合の酸素原子を表し、
Rgはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2であり、
W1は、*-C(=O)-O-であり、
波線は、Aへの共有結合を表し、
*は、Xへの共有結合を表す。
一部の実施形態では、下付き文字yは、1であり、下付き文字wは、1であり、下付き文字aは、1であり、Mは、スクシンイミド又は加水分解されたスクシンイミドである。一部の実施形態では、Yは、PAB基であり、Wは、ジペプチドである。
一部の実施形態では、Aは、Mに共有結合し、Yは、Xに結合し、Mは、Abに結合する。
一部の実施形態では、Aは、PEG2～PEG8を含む。一部の実施形態では、Xは、PEG2～PEG6を含む。一部の実施形態では、X及びAの一方のみが、PEG2～PEG8を含む。一部の実施形態では、Xは、PEG2～PEG8を含まない。一部の実施形態では、Aは、PEG2～PEG8を含まない。一部の実施形態では、X及びAは、それぞれ、X又はA基の一部としてPEG2～PEG8を含まない(すなわち、X及び/又はAは、本明細書に記載されているPEGにより場合により置換され得る)。
一部の実施形態では、リンカー(L)は、PEG2～PEG20からなる群から選択されるポリエチレングリコール部分により置換されている。一部の実施形態では、Lは、PEG2、PEG4、PEG6、PEG8、PEG10、PEG12、PEG16及びPEG20からなる群から選択されるポリエチレングリコール部分により置換されている。一部の実施形態では、Lは、PEG2～PEG20からなる群から選択されるポリエチレングリコール部分により置換されていない。
一部の実施形態では、Aは、PEG2～PEG20からなる群から選択されるポリエチレングリコール部分により置換されている。一部の実施形態では、Wは、PEG2～PEG20からなる群から選択されるポリエチレングリコール部分により置換されている。一部の実施形態では、Yは、PEG2～PEG20からなる群から選択されるポリエチレングリコール部分により置換されている。一部の実施形態では、Xは、PEG2～PEG20からなる群から選択されるポリエチレングリコール部分により置換されている。一部の実施形態では、リンカー(L)は、1つのポリエチレングリコール部分により置換されている。一部の実施形態では、リンカー(L)は、2つ又は3つの独立して選択されるポリエチレングリコール部分により置換されている。
多分散PEG、単分散PEG及び個別のPEGを使用して、ADC及びその中間体を作製することができる。多分散PEGは、サイズ及び分子量が不均質な混合物である一方、単分散PEGは、通常、不均質混合物から精製され、したがって、単一鎖長及び分子量をもたらす。個別のPEGは、段階的に合成され、重合過程によらない。個別のPEGは、規定鎖長及び指定鎖長を有する単一分子をもたらす。PEG単位の-CH2CH2O-サブユニットの数は、例えば、PEG8～PEG24及びPEG12～PEG24とそれぞれ称される、8～24又は12～24の範囲にある。
PEG単位とも称される、本明細書において提供されるPEG部分は、1つ又は複数のポリエチレングリコール鎖を含む。ポリエチレングリコール鎖は、例えば、直鎖状、分岐状又は星形状の立体配置で一緒に連結されている。通常、PEG単位のポリエチレングリコール鎖の少なくとも1つは、ADCの構成成分上の適切な部位への共有結合のため、一方の末端において誘導体化されている(例えば、L)。ADCへの例示的な結合は、条件非依存的開裂性連結基又は条件依存的(conditionally)開裂性連結基による。例示的な結合は、アミド連結基、エーテル連結基、エステル連結基、ヒドラゾン連結基、オキシム連結基、ジスルフィド連結基、ペプチド連結基又はトリアゾール連結基を介する。一部の実施形態では、ADCへの結合は、条件非依存的開裂性連結基による。一部の実施形態では、ADCの結合は、エステル連結基、ヒドラゾン連結基、オキシム連結基又はジスルフィド連結基を介さない。一部の実施形態では、ADCへの結合は、ヒドラゾン連結基を介さない。
条件依存的な開裂性連結基とは、血漿中で循環している間、実質的に開裂しにくいが、細胞内環境又は腫瘍内環境において開裂しやすい、連結基を指す。条件非依存的な開裂性連結基は、ADCが投与される対象において、生物学的に関連するいずれの環境でも、実質的に開裂しにくいものである。WO2007/011968(その全体が参照により組み込まれている)により記載されている、ヒドラゾンの化学的加水分解、ジスルフィド結合の還元、及びペプチド結合又はグルクロニド単位のグリコシド結合の酵素による開裂は、条件依存的な開裂性連結基の例である。
一部の実施形態では、PEG単位は、LにおいてADC(又はその中間体)に直接、結合している。それらの実施形態では、PEG単位の他方の末端は遊離しており、拘束されておらず(すなわち、共有結合していない)、一部の実施形態では、メトキシ、カルボン酸、アルコール又は他の好適な官能基である。メトキシ、カルボン酸、アルコール又は他の好適な官能基は、PEG単位の末端ポリエチレングリコールサブユニットのためのキャップとして働く。拘束されていないとは、PEG単位が、その拘束されていない部分において、薬物単位、抗体、又は薬物単位及び/若しくは抗体への連結性構成成分に共有結合していないことが意図される。このような配列により、十分な長さのPEG単位が、コンジュゲート形態にある薬物に関して、すなわち薬物単位(D)として、平行な向きをとることが可能となる。PEG単位が、1つ超のポリエチレングリコール鎖を含む実施形態の場合、複数のポリエチレングリコール鎖が独立して選択され、例えば、同じ又は異なる化学部分(例えば、異なる分子量のポリエチレングリコール鎖又は-CH2CH2O-サブユニットの数)である。複数のポリエチレングリコール鎖を有するPEG単位は、単結合部位において、ADCに結合している。当業者は、PEG単位は、反復ポリエチレングリコールサブユニットを含むことに加え、非PEG物質(例えば、複数のポリエチレングリコール鎖を互いにカップリングすることを容易にするため、又はADCへのカップリングを容易にするため)も含有してもよいことを理解していよう。非PEG物質とは、反復-CH2CH2O-サブユニットの部分ではない、PEG単位中の原子を指す。本明細書において提供される一部の実施形態では、PEG単位は、非PEG要素を介して、互いに結合した2つのモノマー状ポリエチレングリコール鎖を含む。本明細書において提供される他の実施形態では、PEG単位は、ADCに結合している中央部のコアに結合している(すなわち、PEG単位自体は分岐状である)、2つの直鎖状ポリエチレングリコール鎖を含む。
当業者に利用可能ないくつかのPEG結合方法が存在する:例えば、Goodsonら(1990) Bio/Technology 8:343頁(部位特異的変異誘発後のグリコシル化部位におけるインターロイキン-2のPEG化);EP0401384(G-CSFへのPEGのカップリング);Malikら(1992) Exp. Hematol. 20:1028～1035頁(塩化トレシルを使用する、GM-CSFのPEG化);PCT公開第WO90/12874号(システイン特異的mPEG誘導体を使用する、組換え導入したシステイン残基を含有するエリスロポエチンのPEG化);米国特許第5,757,078号(EPOペプチドのPEG化);米国特許第5,672,662号(生物工学用途のためのプロピオン酸又はブタン酸及びそれらの機能的誘導体で一置換されているポリ(エチレングリコール)及び関連ポリマー);米国特許第6,077,939号(ペプチドのN末端α-炭素のPEG化);Veroneseら、(1985) Appl. Biochem. Bioechnol 11:141～142頁(PEG-ニトロフェニルカーボネート(「PEG-NPC」)又はPEG-トリクロロフェニルカーボネートによるペプチドのN末端α-炭素のPEG化);及びVeronese (2001) Biomaterials 22:405～417頁(ペプチド及びタンパク質のPEG化に関する総説)を参照されたい。
例えば、PEG単位は、ポリエチレングリコール含有化合物及びアミノ酸残基の反応性基を介して、アミノ酸残基に共有結合されてもよい。アミノ酸残基の反応性基は、活性化PEG分子(例えば、遊離アミノ基又はカルボキシル基)に対して反応性であるものを含む。例えば、N末端アミノ酸残基及びリジン(K)残基は、遊離アミノ基を有する;C末端アミノ酸残基は、遊離カルボキシル基を有する。チオール基(例えば、システイン残基に見出される)もまた、PEGへの共有結合を形成するための反応性基として有用である。更に、ポリペプチドのC末端において特異的に活性化基(例えば、ヒドラジド、アルデヒド及び芳香族アミノ基)を導入するための酵素支援法が記載されている。Schwarzら(1990) Methods Enzymol. 184:160頁; Roseら(1991) Bioconjugate Chem. 2:154頁;及びGaertnerら(1994) J. Biol. Chem. 269: 7224頁を参照されたい。
一部の実施形態では、ポリエチレングリコール含有化合物は、異なる反応性部分を有する、メトキシル化PEG(「mPEG」)を使用して、アミノ基への共有結合を形成する。このような反応性部分の非限定例には、スクシンイミジルスクシネート(SS)、スクシンイミジルカーボネート(SC)、mPEG-イミデート、パラ-ニトロフェニルカーボネート(NPC)、スクシンイミジルプロピオネート(SPA)及び塩化シアヌルが含まれる。このようなmPEGの非限定例には、mPEG-スクシンイミジルスクシネート(mPEG-SS)、mPEG2-スクシンイミジルスクシネート(mPEG2-SS);mPEG-スクシンイミジルカーボネート(mPEG-SC)、mPEG2-スクシンイミジルカーボネート(mPEG2-SC);mPEG-イミデート、mPEG-パラ-ニトロフェニルカーボネート(mPEG-NPC)、mPEG-イミデート;mPEG2-パラ-ニトロフェニルカーボネート(mPEG2-NPC);mPEG-スクシンイミジルプロピオネート(mPEG-SPA);mPEG2-スクシンイミジルプロピオネート(mPEG-SPA);mPEG-N-ヒドロキシ-スクシンイミド(mPEG-NHS);mPEG2-N-ヒドロキシ-スクシンイミド(mPEG2-NHS);mPEG-塩化シアヌル;mPEG2-塩化シアヌル;mPEG2-リジノール-NPC及びmPEG2-Lys-NHSが含まれる。
一般に、PEGを構成するポリエチレングリコール鎖の少なくとも1つが、ADCへの共有結合をもたらすように、官能基化されている。PEGへの前駆体であるポリエチレングリコール含有化合物の官能基化は、例えば、アミン、チオール、NHSエステル、マレイミド、アルキン、アジド、カルボニル又は他の官能基を介するものを含む。一部の実施形態では、PEGは、ADCにカップリングする非PEG物質(すなわち、-CH2CH2O-を含まない物質)を更に含むか、又はポリエチレングリコール含有化合物若しくはPEGを構築する際に、2つ以上のポリエチレングリコール鎖のカップリングを容易にする。
一部の実施形態では、ADC中のPEG単位の存在は、得られたADCの薬物動態に対して潜在的な2つの影響を有することが可能である。影響の1つは、薬物単位の曝露された疎水性要素によって誘発される非特異的な相互作用の低下に起因するクリアランスの低下(及び、その結果生じる曝露の増大)である。第2の影響は、ADCの分子量の増加に時として起因する体積及び分布の速度の低下である。ポリエチレングリコールサブユニットの数が増加することによって、コンジュゲートの流体力学的半径が増大し、通常、拡散率の減少をもたらす。拡散率の低下は、ひいては、通常、ADCが腫瘍内に浸透する能力を低下させる。Schmidt及びWittrup、Mol Cancer Ther 2009; 8:2861～2871頁を参照されたい。これらの2つの競合する薬物動態作用のために、ADCのクリアランスを減少させ、よって、血漿中曝露を増大させるほど十分に大きいが、意図する標的細胞集団にADCが到達する能力を妨害する程度にまでその拡散率を大きく低下させる程には大きくないPEG単位を使用することが望ましい可能性がある。例えば、参照により本明細書に組み込まれている、US2016/0310612の実施例1、18及び21(例えば、特定の薬物単位、リンカー及び/又は薬物-リンカー化合物に関するPEG単位の最適サイズを選択するための方法に関する)を参照されたい。
一部の実施形態では、PEG単位は、1つ又は複数の直鎖状ポリエチレングリコール鎖を含み、それぞれが、少なくとも2個のサブユニット、少なくとも3個のサブユニット、少なくとも4個のサブユニット、少なくとも5個のサブユニット、少なくとも6個のサブユニット、少なくとも7個のサブユニット、少なくとも8個のサブユニット、少なくとも9個のサブユニット、少なくとも10個のサブユニット、少なくとも11個のサブユニット、少なくとも12個のサブユニット、少なくとも13個のサブユニット、少なくとも14個のサブユニット、少なくとも15個のサブユニット、少なくとも16個のサブユニット、少なくとも17個のサブユニット、少なくとも18個のサブユニット、少なくとも19個のサブユニット、少なくとも20個のサブユニット、少なくとも21個のサブユニット、少なくとも22個のサブユニット、少なくとも23個のサブユニット又は少なくとも24個のサブユニットを有する。一部の実施形態では、PEGは、合わせた合計が、少なくとも8個のサブユニット、少なくとも10個のサブユニット又は少なくとも12個のサブユニットを含む。一部のこのような実施形態では、PEGは、合わせた合計が約72個以下のサブユニットを含む。一部のこのような実施形態では、PEGは、合わせた合計が約36個以下のサブユニットを含む。一部の実施形態では、PEGは、約8～約24個のサブユニット(PEG8～PEG24と称する)を含む。
一部の実施形態では、PEG単位は、合わせた合計が、2～72個、2～60個、2～48個、2～36個若しくは2～24個のサブユニット、3～72個、3～60個、3～48個、3～36個若しくは3～24個のサブユニット、4～72個、8～60個、4～48個、4～36個若しくは4～24個のサブユニット、5～72個、5～60個、5～48個、5～36個若しくは5～24個のサブユニット、6～72個、6～60個、6～48個、6～36個若しくは6～24個のサブユニット、7～72個、7～60個、7～48個、7～36個若しくは7～24個のサブユニット、8～72個、8～60個、8～48個、8～36個若しくは8～24個のサブユニット、9～72個、9～60個、9～48個、9～36個若しくは9～24個のサブユニット、10～72個、10～60個、10～48個、10～36個若しくは10～24個のサブユニット、11～72個、11～60個、11～48個、11～36個若しくは11～24個のサブユニット、12～72個、12～60個、12～48個、12～36個若しくは12～24個のサブユニット、13～72個、13～60個、13～48個、13～36個若しくは13～24個のサブユニット、14～72個、14～60個、14～48個、14～36個若しくは14～24個のサブユニット、15～72個、15～60個、15～48個、15～36個若しくは15～24個のサブユニット、16～72個、16～60個、16～48個、16～36個若しくは16～24個のサブユニット、17～72個、17～60個、17～48個、17～36個若しくは17～24個のサブユニット、18～72個、18～60個、18～48個、18～36個若しくは18～24個のサブユニット、19～72個、19～60個、19～48個、19～36個若しくは19～24個のサブユニット、20～72個、20～60個、20～48個、20～36個若しくは20～24個のサブユニット、21～72個、21～60個、21～48個、21～36個若しくは21～24個のサブユニット、22～72個、22～60個、22～48個、22～36個若しくは22～24個のサブユニット、23～72個、23～60個、23～48個、23～36個若しくは23～24個のサブユニット、又は24～72個、24～60個、24～48個、24～36個若しくは24個のサブユニットを含む。一部の実施形態では、PEG単位は、合わせた合計が、2～24個のサブユニット、2～16個のサブユニット、2～12個のサブユニット、2～8個のサブユニット又は2～6個のサブユニットを含む。
本明細書に提供されている実施形態のいずれかに使用され得る例示的な直鎖状PEGは、以下の通りである:
(式中、波線は、ADCへの結合部位を表し、下付き文字bはそれぞれ、2～12からなる群から独立して選択され、下付き文字cはそれぞれ、1～72、8～72、10～72、12～72、6～24又は8～24からなる群から独立して選択される)。一部の実施形態では、下付き文字bはそれぞれ、2～6である。一部の実施形態では、下付き文字cはそれぞれ、約2、約4、約8、約12又は約24である。
一部の実施形態では、下付き文字b及び下付き文字cの合計(b+c)は、6～72の範囲である。一部の実施形態では、下付き文字b及び下付き文字cの合計(b+c)は、8～72の範囲である。一部の実施形態では、下付き文字b及び下付き文字cの合計(b+c)は、10～72の範囲である。一部の実施形態では、下付き文字b及び下付き文字cの合計(b+c)は、12～72の範囲である。一部の実施形態では、下付き文字b及び下付き文字cの合計(b+c)は、6～24の範囲である。一部の実施形態では、下付き文字b及び下付き文字cの合計(b+c)は、8～24の範囲である。一部の実施形態では、下付き文字b及び下付き文字cの合計(b+c)は、12～36の範囲である。一部の実施形態では、下付き文字b及び下付き文字cの合計(b+c)は、24～48の範囲である。一部の実施形態では、下付き文字b及び下付き文字cの合計(b+c)は、36～72の範囲である。一部の実施形態では、下付き文字b及び下付き文字cの合計(b+c)は、約8、約12又は約24である。
本明細書に記載されている通り、PEG単位は、得られたADCのクリアランスを改善させるが、腫瘍中に浸透するADCの能力に有意に影響を及ぼさないように選択され得る。
一部の実施形態では、PEG部分は、約300ダルトン～約5,000ダルトン;約300ダルトン～約4,000ダルトン;約300ダルトン～約3,000ダルトン;約300ダルトン～約2,000ダルトン;約300ダルトン～約1,000ダルトン;又は間の任意の値である。一部の実施形態では、PEG部分は、少なくとも8個、10個又は12個のサブユニットを有する。一部の実施形態では、PEG単位は、PEG8～PEG72、例えば、PEG8、PEG10、PEG12、PEG16、PEG20、PEG24、PEG28、PEG32、PEG36、PEG48又はPEG72である。
一部の実施形態では、ADCのPEG化とは別に、ADC中に存在する他のPEGサブユニットは存在しない(すなわち、A及びX等の、本明細書において提供されるコンジュゲート及びリンカーの他の構成成分のいずれかの部分として、PEGサブユニットは存在しない)。一部の実施形態では、PEGとは別に、ADC又はその中間体中に、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、3個以下、2個以下又は1個以下の他のポリエチレングリコール(-CH2CH2O-)サブユニット(すなわち、本明細書において提供されるADC(又はその中間体)の他の構成成分中に、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個又は1個以下の他のポリエチレングリコールサブユニット)が存在する。
PEG単位のポリエチレングリコールサブユニットを述べる場合、及び文脈に応じて、サブユニット数は、例えば、ADC又はその中間体の集団を述べる場合、及び/又は多分散PEGを使用する場合、数平均を表すことができることが認識されよう。
ADCの使用方法
一部の実施形態では、本明細書に記載されているADC、又は薬学的に許容されるその塩を使用して、標的細胞にコンジュゲート薬物を送達する。理論によって拘泥されないが、一部の実施形態では、ADCは、標的細胞の表面の抗原と結合する。次に、薬物単位は、遊離薬物として放出され、その生物学的作用を誘発することができる(細胞傷害性作用として)。薬物単位はまた、抗体若しくは抗体の一部、及び/又はリンカーに結合した状態のままであり、その生物学的作用を誘発することができる。
一部の実施形態は、それを必要とする対象におけるウイルス又は細菌感染を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載されているADC又はその塩を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
一部の実施形態は、それを必要とする対象における自己免疫障害を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載されているADC又はその塩を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
一部の実施形態は、それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、本明細書に記載されているADC又はその塩の治療有効量を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
一部の実施形態は、それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、本明細書に記載されているADC又はその塩を含む治療有効量の組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
一部の実施形態は、それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載されているADC又はその塩を、別の抗がん治療法(例えば、手術及び放射線療法)及び/又は抗がん剤(例えば、ニボルマブ又はペムブロリズマブ等の免疫療法)と組み合わせて、対象に投与する工程を含む方法を提供する。本明細書に記載されているADCは、抗がん治療法及び/又は抗がん剤、及び/又は手術の投与前、その最中又はその後に、対象に投与され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されているADCは、放射線照射による処置後、及び/又は手術後に対象に投与され得る。
一部の実施形態は、抗がん剤に対して獲得された耐性を遅延又は予防の方法であって、治療有効量の本明細書に記載されているADC又はその塩を、抗がん剤に対して獲得された耐性を発症又は有するリスクにある患者に投与する工程を含む方法を提供する。一部の実施形態では、患者は、ある用量の抗がん剤が(例えば、ある用量の本明細書に記載されているADC又はその塩が患者に投与される時間と実質的に同じ時間に)投与される。
一部の実施形態は、対象における、抗がん剤に耐性ながんの発症を遅延及び/又は予防する方法であって、対象に、治療有効量の抗がん剤を投与する前、その最中又はその後に、治療有効量の本明細書に記載されているADC又はその塩を投与する工程を含む方法を提供する。
本明細書に記載されているADCは、それを必要とする対象において、がん細胞の増殖を阻害するため、がん細胞におけるアポトーシスを引き起こすため、がん細胞の食作用を増大するため、及び/又はがんを処置するために有用である。したがって、ADCは、がんを処置するための様々な状況において使用することができる。ADCを使用して、薬物をがん細胞に送達することができる。理論によって拘泥されないが、一部の実施形態では、ADCの抗体は、がん細胞に関連する抗原に結合する、又はこれと会合する。抗原は、がん細胞に結合することができるか、又はがん細胞に関連する細胞外マトリックスタンパク質とすることができる。一部の実施形態では、薬物単位は、がん細胞の外側でADCから開裂される。一部の実施形態では、薬物単位は、抗原に結合した抗体に結合した状態のままでいる。
一部の実施形態では、抗体は、がん細胞に結合する。一部の実施形態では、抗体は、がん細胞の表面に存在する、がん細胞抗原に結合する。一部の実施形態では、抗体は、腫瘍細胞又はがん細胞に関連する細胞外マトリックスタンパク質である、がん細胞抗原に結合する。一部の実施形態では、ADCの抗体は、がん関連細胞に、若しくはがん関連細胞表面の抗原に結合するか、又はこれらと会合する。一部の実施形態では、がん関連細胞は、腫瘍、例えばがん関連線維芽(cancer-associated fibroblast:CAF)における間質細胞である。
一部の実施形態では、ADCの抗体は、免疫細胞若しくは免疫細胞関連抗原に結合する、又はこれに会合する。抗原は、免疫細胞に結合することができるか、又は免疫細胞に関連する細胞外マトリックスタンパク質とすることができる。薬物は、免疫細胞の近傍で放出され、こうして、がん細胞を攻撃するための免疫細胞を動員/活性化することができる。一部の実施形態では、薬物単位は、免疫細胞の外側でADCから開裂される。一部の実施形態では、薬物単位は、抗原に結合した抗体に結合した状態のままでいる。一部の実施形態では、免疫細胞は、リンパ球、抗原提示細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、好中球、好酸球、好塩基球、肥満細胞、自然リンパ球細胞又は上述のいずれかの組合せである。一部の実施形態では、免疫細胞は、B細胞、形質細胞、T細胞、NKT細胞、ガンマデルタT細胞、単球、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、好中球、好酸球、好塩基球、肥満細胞、及び上述のいずれかの組合せからなる群から選択される。
特定のがん細胞に対する抗体の特異性は、最も効果的に処置される腫瘍又はがんを判定するために重要となり得る。例えば、造血組織がん細胞表面に存在するがん細胞抗原を標的とするADCは、一部の実施形態では、血液悪性疾患を処置する。一部の実施形態では、ADCは、固形腫瘍を処置するため、このような固形腫瘍の異常細胞表面に存在するがん細胞抗原を標的とする。一部の実施形態では、ADCは、例えば、リンパ腫(ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫)及び白血病等の造血組織がんの異常細胞を指向する。
一部の実施形態では、以下に限定されないが、腫瘍、転移又は制御されない細胞成長を特徴とする異常細胞を特徴とする他の疾患若しくは障害を含めたがんは、ADCの投与によって処置又は阻害される。
一部の実施形態では、対象は、がんに対する処置をこれまでに受けたことがない。一部の実施形態では、これまでの処置は、手術、放射線療法、1つ若しくは複数の抗がん剤の投与、又は上述のいずれかの組合せである。
本明細書に記載されている方法のいずれかにおいて、がんは、腺癌、副腎皮質癌、副腎神経芽腫、肛門扁平上皮癌、虫垂腺癌、膀胱尿路上皮癌、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨脊索腫、慢性リンパ球性骨髄白血病、急性骨髄性非リンパ球性骨髄白血病、骨髄リンパ増殖性疾患、骨髄多発性骨髄腫、骨肉腫、脳星状細胞腫、脳神経膠芽腫、脳髄芽腫、脳髄膜腫、脳乏突起膠腫、乳腺腺様嚢胞癌、乳癌、非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌、乳腺浸潤性小葉癌、乳腺化生癌、子宮頸部神経内分泌癌、子宮頸部扁平上皮癌、結腸腺癌、結腸カルチノイド腫瘍、十二指腸腺癌、類内膜腫瘍、食道腺癌、食道癌及び胃癌、眼内黒色腫、眼内扁平上皮癌、目の涙管癌、卵管漿液性癌、胆嚢腺癌、胆嚢グロムス腫瘍、胃食道接合部腺癌、頭頸部腺様嚢胞癌、頭頸部癌、頭頸部神経芽腫、頭頸部扁平上皮癌、腎臓発色団癌、腎髄様癌、腎臓腎細胞癌、腎臓腎乳頭癌、腎臓肉腫様癌、腎臓尿路上皮癌、腎臓癌、リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝胆管癌、肝臓肝細胞癌、肝臓癌、肺腺癌、肺腺扁平上皮癌、肺の非定型カルチノイド、肺癌肉腫、肺大細胞神経内分泌癌、肺非小細胞肺癌、肺肉腫、肺肉腫様癌、肺小細胞癌、肺小細胞未分化癌、肺扁平上皮癌、上部気道消化管扁平上皮癌、上部気道消化管癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ節リンパ腫、リンパ節リンパ腫濾胞性リンパ腫、縦郭B細胞リンパ節リンパ腫(lymph node lymphoma mediastinal B-cell)、リンパ節リンパ腫形質芽球性肺腺癌、リンパ腫濾胞性リンパ腫(lymphoma follicular lymphoma)、非ホジキンリンパ腫、上咽頭及び副鼻腔の未分化癌、卵巣癌、卵巣癌肉腫、卵巣明細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣顆粒膜細胞腫瘍、卵巣漿液性癌、膵臓癌、膵管腺癌、膵臓神経内分泌癌、腹膜中皮腫、腹膜漿液性癌、胎盤絨毛癌、胸膜中皮腫、前立腺腺房腺癌、前立腺癌、直腸腺癌、直腸扁平上皮癌、皮膚付属器癌、皮膚基底細胞癌、皮膚黒色腫、皮膚メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、小腸腺癌、小腸消化管間質腫瘍(GIST)、大腸/結腸癌、大腸腺癌、軟部組織血管肉腫、軟部組織ユーイング肉腫、軟部組織血管内皮腫、軟部組織炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、軟部組織平滑筋肉腫、軟部組織脂肪肉腫、軟部組織神経芽腫、軟部組織傍神経節腫、軟部組織血管周囲上皮細胞腫瘍、軟部組織肉腫、軟部組織滑膜肉腫、胃腺癌、びまん性型胃腺癌、腸型胃腺癌(stomach adenocarcinoma intestinal type)、腸型胃腺癌、胃平滑筋肉腫、胸腺癌、リンパ球性胸腺胸腺腫(thymus thymoma lymphocytic)、甲状腺乳頭癌、原発不明腺癌、原発不明癌、原発不明悪性新生物、リンパ球新生物、原発不明黒色腫、原発不明肉腫様癌、原発不明扁平上皮癌、未知の未分化神経内分泌癌、原発不明未分化小細胞癌、子宮癌肉腫、子宮内膜腺癌、子宮内膜類内膜腺癌(uterus endometrial adenocarcinoma endometrioid)、乳頭性漿液状子宮内膜腺癌(uterus endometrial adenocarcinoma papillary serous)及び子宮平滑筋肉腫からなる群から選択される。
一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載されているADC又はその塩と共に、1種又は複数の追加的な抗がん剤が同時に投与される。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載されているADC又はその塩と共に、放射線療法を同時に受けている。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載されているADC又はその塩の投与後に、1種又は複数の追加的な抗がん剤が投与される。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載されているADC又はその塩の投与後に、放射線療法を受ける。
一部の実施形態では、対象は、例えば、許容されない副作用又は耐容されない副作用のために、事前の治療を中断しており、事前の治療は、毒性が高すぎるか、又は対象が事前の治療に耐性を発症している。
一部の実施形態は、疾患若しくは障害を遅延又は予防する方法であって、疾患又は障害を発症するリスクのある患者に、治療有効量の本明細書に記載されているADC又はその塩、及び疾患又は障害に対するワクチンを対象に投与する工程を含む方法を提供する。一部の実施形態では、疾患又は障害は、本明細書に記載されているがんである。一部の実施形態では、疾患又は障害はウイルス病原体である。一部の実施形態では、ワクチンは、皮下投与される。一部の実施形態では、ワクチンは、筋肉内投与される。一部の実施形態では、ADC及びワクチンは、同一経路により投与される(例えば、ADC及びワクチンはどちらも、皮下投与される)。一部の実施形態では、ADC又はその塩、及びワクチンは、様々な経路により投与される。一部の実施形態では、ワクチン、及びADC又はその塩は、単一製剤で提供される。一部の実施形態では、ワクチン、及びADC又はその塩は、個別の製剤で提供される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されているADCは、塩の形態で存在する。一部の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
組成物及びADCの投与方法
一部の実施形態は、本明細書に記載されているADCの分布を含むADC組成物を提供する。一部の実施形態では、本組成物は、本明細書に記載されているADCの分布及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む。一部の実施形態では、投与経路は、非経口である。非経口投与には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技法が含まれる。一部の実施形態では、本組成物は、非経口投与される。それらの実施形態の1つでは、ADCは、静脈内投与される。投与は、通常、任意の便利な経路により、例えば、注入又はボーラス注射による。
ADCの組成物は、対象への組成物の投与時に、ADCを生体利用可能にするよう製剤化される。組成物は、1つ又は複数の注射可能な投与量単位の形態にあり得る。
組成物の調製に使用される物質は、使用される量で非毒性であり得る。組成物中の活性成分の最適投与量は、様々な因子に依存することが当業者に明白であろう。関連因子には、非限定的に、動物のタイプ(例えば、ヒト)、化合物の特定の形態、投与方法及び使用される組成物が含まれる。
一部の実施形態では、ADC組成物は、例えば、投与前に液体に復元するのに好適な、凍結乾燥粉末としての固体である。一部の実施形態では、ADC組成物は、溶液剤又は懸濁液剤等の、液体組成物である。液体組成物又は懸濁液は、注射による送達に有用であり、凍結乾燥固体は、注射に好適な希釈剤を使用する液体剤又は懸濁液剤として復元するのに好適である。注射により投与される組成物では、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散化剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤及び等張剤のうちの1種又は複数が、通常、含まれる。
一部の実施形態では、液体組成物はまた、それらが溶液、懸濁液又は他の同様の形態であるかにかかわらず、以下:注射用水、生理食塩水溶液、生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、溶媒又は懸濁媒体として働くことができる合成モノグリセリド又はジグリセリド(digylceride)等の不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコール又は他の溶媒等の滅菌希釈剤;ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤;アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤;アミノ酸、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等の緩衝剤;非イオン性界面活性剤、ポリオール等の洗剤;及び塩化ナトリウム又はデキストロース等の張度を調節するための作用剤のうちの1種又は複数を含むことができる。非経口組成物は、ガラス、プラスチック若しくは他の材料から作製されている、アンプル、使い捨てシリンジ又は多回用量用バイアル中に、通常、入れられている。一部の実施形態では、滅菌希釈剤は、生理食塩水を含む。一部の実施形態では、滅菌希釈剤は、生理食塩水である。一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、滅菌の注射可能な液状組成物である。
特定の障害又は状態の処置に有効なADCの量は、標準的な臨床的技法によって通常決まる、障害又は状態の性質に依存する。更に、インビトロ又はインビボアッセイが時として使用され、最適投与量範囲を特定する一助となる。組成物に使用される正確な用量はまた、非経口投与の経路、及び疾患又は障害の深刻度にも依存し、医師の判断及び各対象の状況に応じて決定されるべきである。
一部の実施形態では、本組成物は、好適な投与量が得られるよう、有効量のADCを含む。通常、この量は、組成物の質量基準で、少なくとも約0.01%のADCである。
一部の実施形態では、対象に投与されるADCの組成物の投与量は、約0.01mg/kg～約100mg/kg、1kgあたり約1～約100mg、又は対象の体重の1kgあたり、約0.1～約25mgである。一部の実施形態では、対象に投与される投与量は、対象の体重の1kgあたり、約0.01mg～約15mgである。一部の実施形態では、対象に投与される投与量は、対象の体重の1kgあたり、約0.1mg～約15mgである。一部の実施形態では、対象に投与される投与量は、対象の体重の1kgあたり、約0.1mg～約20mgである。一部の実施形態では、投与される投与量は、対象の体重の1kgあたり、約0.1mg～約5mg又は約0.1mg～約10mgである。一部の実施形態では、投与される投与量は、対象の体重の1kgあたり、約1mg～約15mgである。一部の実施形態では、投与される投与量は、対象の体重の1kgあたり、約1mg～約10mgである。一部の実施形態では、投与される投与量は、処置サイクルにわたり、対象の体重の1kgあたり、約0.1～約4mg、約0.1～約3.2mg又は約0.1～約2.7mgである。
用語「担体」とは、化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント又は賦形剤を指す。このような医薬用担体は液体である。水は、化合物が静脈内投与される場合の例示的な担体である。生理食塩水溶液及び水性デキストロース及びグリセロール溶液もまた、注射溶液の場合、液体担体として有用である。好適な医薬用担体はまた、グリセロール、プロピレン、グリコール又はエタノールを含む。本発明の組成物はまた、所望の場合、一部の実施形態では、湿潤剤若しくは乳化剤、及び/又はpH緩衝化剤を微量、含有する。
一部の実施形態では、ADCは、動物、特にヒトへの静脈内投与に適合させた組成物として、常套的手段に準拠して製剤化される。通常、静脈内投与向けの担体又はビヒクルは、滅菌の等張性緩衝水溶液である。一部の実施形態では、本組成物は、注射部位における疼痛を緩和するため、リグノカイン等の局所麻酔剤を更に含む。一部の実施形態では、製剤のADC及び残りは、例えば、活性剤の量を表示するアンプル若しくは小袋等の気密密閉容器中での乾燥した凍結乾燥粉末又は水不含濃縮物として、単位剤形で、個別に供給されるか、又は一緒に混合されて供給されるかのどちらかである。ADCが、注入によって投与されることになる場合、例えば、滅菌医薬品グレードの水又は生理食塩水を含有する注入用ボトルを用いて分注される場合がある。ADCが注射によって投与される場合、滅菌注射用水又は生理食塩水のアンプルは、成分を投与前に混合することができるよう、通常、提供される。
組成物は、無菌で実質的に等張性のものとして、及び米国食品医薬品局の医薬品の製造管理及び品質管理に関する基準(GMP)の規制のすべてに完全に準拠して、一般に製剤化される。
薬物-リンカー中間体(L1-D)
一部の実施形態は、式L1-Dを有する化合物又はその塩を提供し、
L1は、式M1-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)-を有するリンカー中間体であり、
A、W、Y、Xは、リンカー(L)に関して定義されている通りであり、
下付き文字a、w及びyはそれぞれ、独立して、0又は1であり、
下付き文字a、w及びyの合計は、1、2又は3であり、
Dは、本明細書に記載されているADCに関して定義されている通りである。
一部の実施形態では、M1は、抗体と反応して、共有結合(Ab-M結合)を形成する官能基を含む。一部の実施形態では、M1は、マレイミド、アジド、C2～C6アルキニル、1つ又は2つのフルオロにより場合により置換されているシクロアルキニル(例えば、シクロオクチニル又はDIFO)、スルフヒドリル、スクシンイミジルエステル(例えば、N-ヒドロキシスクシンイミジル(NHS)又はスルホ-NHSエステル)、4-ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、イソチオシアネート、アルファ-ハロケトン、アルファ-O-スルホネート(例えば、メシル又はトシル)ケトン、アルキルヒドラジン、ヒドラジド及びヒドロキシルアミンからなる群から選択される。一部の実施形態では、M1は、マレイミド、アジド、C2～C6アルキニル、1つ又は2つのフルオロにより場合により置換されているシクロアルキニル(例えば、シクロオクチニル又はDIFO)、スルフヒドリル、スクシンイミジルエステルからなる群から選択される。抗体と反応して、共有結合を形成する官能基の更なる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、PCT公開第WO2016/040684号に記載されている。
一部の実施形態では、M1は、
であり、波線は、L1の残り(例えば、A、W、Y又はX)への共有結合を表し、Eは、ハロゲン又は-O(SO2)-E’であり、E’は、本明細書に記載されているアルキル、アリール又はアルキルにより置換されているアリール(例えば、トシル又はメシル)である。
一部の実施形態では、M1は、
であり、波線は、L1の残り(例えば、A、W、Y又はX)への共有結合を表し、E1は、ハロゲン、-O-N-スクシンイミド、-O-(アリール)であり、アリールは、ニトロ、4つ若しくは5つのフルオロ、-OC(=O)-O(C1～C6アルキル)又は-OC(=O)-O(アリール)により置換されている。
一部の実施形態では、M1は、
であり、波線は、L1の残り(例えば、A、W、Y又はX)への共有結合を表し、E2は、本明細書に記載されているアリール又はヘテロアリールである。
一部の実施形態では、M1は、
であり、波線は、L1の残り(例えば、A、W、Y又はX)への共有結合を表し、Qは、結合又はC1～C10アルキレンである。
一部の実施形態では、M1は、
であり、波線は、L1の残り(例えば、A、W、Y又はX)への共有結合を表し、Q1は、C1～C10アルキレンである。
一部の実施形態では、M1は、
であり、波線は、L1の残り(例えば、A、W、Y又はX)への共有結合を表し、Q1は、C1～C10アルキレンである。
一部の実施形態では、M1は、
であり、波線は、L1の残り(例えば、A、W、Y又はX)への共有結合を表し、Q1は、C1～C10アルキレンである。
一部の実施形態では、M1は、
であり、波線は、L1の残り(例えば、A、W、Y又はX)への共有結合を表し、E3及びE4は、水素、ハロゲン、C1～C6アルキル及び-O(SO2)-E5からなる群から独立して選択され、E5は、本明細書に記載されているアルキル、アリール又はアルキルにより置換されているアリール(例えば、トシル又はメシル)である。
一部の実施形態では、M1は、
であり、E3とE4のどちらも、水素である。したがって、一部の実施形態では、M1は、
(マレイミド)である。
一部の実施形態では、-M1-A-は
であり、
式中、下付き文字mは、1又は2であり、Qは、-NH-(C1～C5アルキレン)-C(=O)-であるか、又は存在せず、Rhは、水素又は窒素保護基であり、
波線は、W、Y又はXへの共有結合を表す。
一部の実施形態では、Qは、-NH-CH2-C(=O)-である。一部の実施形態では、Qは、存在しない。
一部の実施形態では、窒素保護基は、酸不安定性保護基である。一部の実施形態では、窒素保護基は、カルバメート保護基である。一部の実施形態では、窒素保護基は、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)又はカルボキシベンジル(Cbz)である。
一部の実施形態では、-M1-A-は、
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、L1-Dの化合物は、Table 1(表2)に示す化合物又はその塩から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている式L1-Dの化合物は、塩の形態で存在する。一部の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
合成手順 - 市販の一般的な無水溶媒はすべて、更に精製することなく使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage Isolera Oneフラッシュ精製システム(Charlotte社、NC)で行った。UPLC-MSシステムは、Acquity Ultra Performance LCに接続したWaters SQD2質量分析計又はAcquity H-class Ultra Performance LCに接続したWaters Xevo G2 ToFのどちらか一方からなった。分析に使用したHPLCカラムは、CORTECS C18 2.1x50mm、1.6μmの逆相カラムであった。分析物を、0.5mL/分の流量で、3%アセトニトリル/97%水～100%アセトニトリルのグラジエントで行うことにより溶出した。有機アセトニトリル(MeCN)及び水性移動相は、0.1%(v/v)のギ酸(グラジエント1)又はMeCN/水中の10mMの塩化アンモニウム(NH4Cl)、pH4.5(グラジエント2)のどちらか一方で修飾した。分取HPLCは、2998フォトダイオードアレイ検出器と対にするWaters Prep 150 LCシステムを使用し、C12 Phenomenex Synergi 10.0x250mm、4μm、80Å逆相カラムを使用し、水(溶媒A)中の0.1%(v/v)のトリフルオロ酢酸(TFA)又は10mMのNH4Cl及びMeCN又はMeCN(溶媒B)中の0.1%(v/v)のTFAで溶出して行った。精製方法は、全体的に、1時間で90%の水性溶媒Aから10%の溶媒Aに傾斜する、溶媒Aから溶媒Bの直線グラジエントからなった。流量は、254nmで紫外線(UV)によりモニタリングすると、4.6mL/分であった。
(実施例1)
(2S,4S)-4-(((2R,4S,5S,6S)-4-アミノ-5-ヒドロキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボン酸(2)
ドキソルビシン(1、14mg、26μmol)を、MeOH(3mL)及びH2O(2mL)の混合物に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4、7mg、31μmol)のH2O(1mL)中溶液を、撹拌しながら上記の溶液に添加した。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、物質を更に精製することなくその後の工程で使用した。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=1.19分;m/z(ESI+)計算値530.17[M+H]+;実測値530.54。
(実施例2)
(2S,4S)-2,5,12-トリヒドロキシ-4-(((2R,4S,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-((S)-2-メトキシモルホリノ)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-7-メトキシ-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボン酸(4)
ネモルビシン(3、MedChemExpress社、10mg、16μmol)を、MeOH(0.6mL)及びH2O(0.4mL)の混合物に溶解した。NaIO4(25mg、117μmol)のH2O(0.2mL)中溶液を、撹拌しながら上記の溶液に添加した。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、物質を更に精製することなくその後の工程で使用した。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=1.30分;m/z(ESI+)計算値630.22[M+H]+;実測値630.46。
(実施例3)
(2S,4S)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボン酸(6)
PNU-159682(5、Levena Biopharma社カタログ番号、50mg、78μmol)を、MeOH(3mL)及びH2O(2mL)の混合物に溶解した。NaIO4(25mg、117μmol)のH2O(1mL)中溶液を、撹拌しながら上記の溶液に添加した。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、物質を更に精製することなくその後の工程で使用した。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=1.59分;m/z(ESI+)計算値628.20[M+H]+;実測値628.60。
(実施例4)
(2S,4S)-N-(2-アミノエチル)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド(9)
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(2-((2S,4S)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド)エチル)カルバメート(8):
PNU-OH(6、28mg、45μmol)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HATU、34mg、90μmol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF、0.90mL)に溶解した。N-Fmoc-エチレンジアミン塩酸塩(7、Santa Cruz Biotech社、25mg、90μmol)を固体として上記の溶液に添加して、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、31μL、179μmol)を添加した。15分後、反応混合物を0.5mLのMeCN及び0.5mLの0.05%(v/v)の水性TFAで希釈し、移動相改質剤としてTFAを使用して分取LCにより精製して、8(13mg、33%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=2.26分;m/z(ESI+)計算値892.33[M+H]+;実測値892.48。
(2S,4S)-N-(2-アミノエチル)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド(9):
Fmoc-EDA-PNU(8、5mg、6μmol)を、DMF(0.18mL)及びピペリジン(45μL)の混合物に溶解した。15分後、反応混合物を0.5mLのMeCN及び0.5mLの0.05%(v/v)の水性TFAで希釈し、移動相改質剤としてTFAを使用して分取LCにより精製して、9(2.4mg、60%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=1.24分;m/z(ESI+)計算値670.26[M+H]+;実測値670.41。
(実施例5)
N-(2-アミノエチル)-3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロペンアミド(13)
tert-ブチル(2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)エチル)カルバメート(12):
火炎乾燥したフラスコに、3-(マレイミド)プロピオン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(mp-OSu 10、50mg、188μmol)、無水DMF(0.75mL)及びDIPEA(101μL、564μmol)を投入した。N-Boc-エチレンジアミン(11、169μmol、27μL)を最小体積のDMFに希釈し、撹拌しながらmp-OSu溶液に滴下添加した。反応物を、101μLの氷酢酸(AcOH)を添加することによって30分後にクエンチし、反応混合物を最小体積の1:1 MeCN:0.05%(v/v)水性TFAで希釈し、移動相改質剤としてTFAを使用して分取LCにより精製して、12(34mg、58%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=1.28分;m/z(ESI+)計算値334.14[M+Na]+;実測値334.39。
N-(2-アミノエチル)-3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロペンアミド(13):
mp-EDA-Boc(12、34mg、108μmol)を無水ジクロロメタン(DCM、0.8mL)に溶解し、氷浴を使用して0℃に冷却した。TFA(0.2mL)を、撹拌しながら上記の溶液に滴下添加した。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を更に精製することなくその後の工程で使用した。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=0.42分;m/z(ESI+)計算値234.19[M+Na]+;実測値234.08。
(実施例6)
(2S,4S)-N-(2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)エチル)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド(14)
PNU-OH(6、10mg、16μmol)及びHATU(6mg、16μmol)を無水DMF(0.17mL)に溶解した。mp-EDA(13、3mg、16μmol)を、DMF(0.17mL)の溶液として、撹拌しながら上記の溶液に添加し、続いてDIPEA(8μL、48μmol)を添加した。15分後、反応混合物を0.5mLのMeCN及び0.5mLの10mM水性NH4Clで希釈し、移動相改質剤としてNH4Clを使用して分取LCにより精製して、14(4mg、30%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント2):HPLC保持時間=1.72分;m/z(ESI+)計算値821.29[M+H]+;実測値821.65。
(実施例7)
N-(2-((2-((2-((2-アミノエチル)アミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロペンアミド(17)
tert-ブチル(15-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-4,7,10,13-テトラオキソ-3,6,9,12-テトラアザペンタデシル)カルバメート(16):
火炎乾燥したフラスコに、H-Gly3-OH(15、71mg、376μmol)、mp-OSu(10、100mg、376μmol)及び無水ジメチルスルホキシド(DMSO、3.76mL)を投入した。DIPEA(262μL、1.5mmol)を上記の溶液に添加し、反応混合物をN2下、一晩撹拌した。次いで、HATU(157mg、414μmol)を反応混合物に添加し、続いてBoc-EDA(11、60μL、376μmol)を添加した。30分後、反応混合物を、分取LC上に直接ローディングし、所望の生成物を、移動相改質剤としてTFAを使用して精製して、16(91mg、50%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=1.06分;m/z(ESI+)計算値483.22[M+H]+;実測値483.47。
N-(2-((2-((2-((2-アミノエチル)アミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロペンアミド(17):
mp-Gly3-EDA-Boc(16、91mg、188μmol)を無水DCM(1.6mL)に溶解し、0℃に冷却した。TFA(0.4mL)を、撹拌しながらこの溶液に滴下添加した。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を更に精製することなくその後の工程で使用した。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=0.43分;m/z(ESI+)計算値383.17[M+H]+;実測値383.36。
(実施例8)
(2S,4S)-N-(15-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-4,7,10,13-テトラオキソ-3,6,9,12-テトラアザペンタデシル)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド(18)
PNU-OH(6、5mg、8μmol)及びHATU(3mg、7μmol)を無水DMF(0.2mL)に溶解した。mp-Gly3-EDA(17、3mg、6μmol)を、DMF(0.2mL)の溶液として、撹拌しながら上記の溶液に添加し、続いてDIPEA(4μL、25μmol)を添加した。15分後、反応混合物を0.5mLのMeCN及び0.5mLの10mM水性NH4Clで希釈し、移動相改質剤としてNH4Clを使用して分取LCにより精製して、18(4mg、30%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント2):HPLC保持時間=1.48分;m/z(ES+)計算値992.35[M+H]+;実測値992.87。
(実施例9)
N-(14-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)-3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロペンアミド(20)
火炎乾燥したフラスコに、mp-OSu(10、25mg、94μmol)、無水DMF(0.94mL)及びDIPEA(65μL、376μmol)を投入した。Boc-PEG4-NH2(19、30μL、94μmol)を最小体積のDMFに溶解し、撹拌しながらmp-OSu溶液に滴下添加した。溶媒を減圧下で除去し、次いで得られた残りを0.8mLのDCM及び0.2mLのTFAに再溶解した。30分後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残りを最小体積の1:1 MeCN:0.05%(v/v)水性TFAに再可溶化し、移動相改質剤としてTFAを使用して分取LCにより精製して、20(40mg、87%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=0.71分;m/z(ESI+)計算値388.21[M+H]+;実測値388.39。
(実施例10)
(2S,4S)-N-(18-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-16-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサ-15-アザオクタデシル)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド(21)
PNU-OH(6、5mg、8μmol)及びHATU(1.7mg、4.3μmol)を無水DMF(0.13mL)に溶解した。mp-PEG4-NH2(20、1.7mg、4.3μmol)を、DMF(0.13mL)の溶液として添加し、続いてDIPEA(3μL、17μmol)を添加した。15分後、反応混合物を0.5mLのMeCN及び0.5mLの0.05%(v/v)の水性TFAで希釈し、移動相改質剤としてTFAを使用して分取LCにより精製して、21(2.2mg、51%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=1.65分;m/z(ESI+)計算値997.40[M+H]+;実測値997.92。
(実施例11)
4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(2-((2S,4S)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド)エチル)カルバメート(24)
4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(2-アミノエチル)カルバメート(23):
火炎乾燥したフラスコに、無水DMF(0.38mL)中のmp-ValAlaPAB-OPFP(22、25mg、38μmol)及びBoc-EDA(11、7μL、42μmol)を投入した。DIPEA(27μL、153μmol)を、撹拌しながら上記の溶液に添加した。30分後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残りを、更に30分間、DCM(0.3mL)及びTFA(76μL)に再可溶化した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残りを最小体積の1:1 MeCN:0.05%(v/v)水性TFAに再溶解し、移動相改質剤としてTFAを使用して分取LCにより精製して、23(8mg、33%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=0.93分;m/z(ESI+)計算値531.26[M+H]+;実測値531.58。
4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(2-((2S,4S)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド)エチル)カルバメート(24):
PNU-OH(6、5.4mg、8.6μmol)及びHATU(3.6mg、9.5μmol)を無水DMF(0.34mL)に溶解した。mp-ValAlaPAB-EDA(23、4.6mg、8.6μmol)を、DMF(0.34mL)の溶液として添加し、続いてDIPEA(6.0μL、34μmol)を添加した。15分後、反応混合物を0.5mLのMeCN及び0.5mLの10mM水性NH4Clで希釈し、移動相改質剤としてNH4Clを使用して分取LCにより精製して、24(0.8mg、8%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント2):HPLC保持時間=1.83分;m/z(ESI+)計算値1140.44[M+H]+;実測値1140.75。
(実施例12)
4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(1,6,9,12-テトラオキソ-1-((2S,4S)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-イル)-2,5,8,11-テトラアザトリデカン-13-イル)カルバメート(29)
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(2,2-ジメチル-4,9,12,15-テトラオキソ-3-オキサ-5,8,11,14-テトラアザヘキサデカン-16-イル)カルバメート(26):
Fmoc-Gly3-OH(25、50mg、122μmol)及びHATU(46mg、122μmol)を無水DMF(1.2mL)に溶解した。Boc-EDA(11、19μL、122μmol)を、攪拌しながらこの溶液に添加し、続いてDIPEA(85μL、486μmol)を添加した。15分後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(DCM直線グラジエント中の2%～20%のMeOH)により精製して、26(66mg、99%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=1.79分;m/z(ESI+)計算値554.26[M+H]+;実測値554.45。
tert-ブチル(2-(2-(2-(2-アミノアセトアミド)アセトアミド)アセトアミド)エチル)カルバメート(27):
Boc-EDA-Gly3-Fmoc(26、66mg、119μmol)を、1:1(v/v)DCM及びジエチルアミン(各々1.21mL)の予め混合した溶液に溶解した。30分後、MeOHを、沈殿物すべてが溶解するまで、反応混合物に滴下添加した。その後、MTBEを、著しい沈殿が観察されるまで滴下添加し、次いで反応物を-20℃に冷却し、1時間撹拌した。得られた固体を、フリット漏斗を使用して収集し、MeOHに再可溶化し、乾燥して、27(28mg、71%)を得た。この粗生成物を更に精製することなくその後の工程で使用した。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=0.78分;m/z(ESI+)計算値332.20[M+H]+;実測値332.31。
4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(2-((2-((2-((2-アミノエチル)アミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバメート(28):
火炎乾燥したフラスコに、無水DMF(0.85mL)中のmp-ValAlaPAB-OPFP(22、55mg、84μmol)及びBoc-EDA-Gly3(27、28mg、84μmol)を投入した。DIPEA(59μL、338μmol)を、撹拌しながら上記の溶液に添加した。30分後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残りを、DCM(0.68mL)及びTFA(0.17μL)に再可溶化し、更に30分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残りを最小体積の1:1 MeCN:0.05%(v/v)水性TFAに再溶解し、移動相改質剤としてTFAを使用して分取LCにより精製して、28(38mg、64%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=0.92分;m/z(ESI+)計算値702.32[M+H]+;実測値702.30。
4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(1,6,9,12-テトラオキソ-1-((2S,4S)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-イル)-2,5,8,11-テトラアザトリデカン-13-イル)カルバメート(29):
PNU-OH(6、10mg、16μmol)及びHATU(6mg、16μmol)を無水DMF(0.32mL)に溶解した。mp-ValAlaPAB-EDA-Gly3(28、11mg、16μmol)を、DMF(0.2mL)の溶液として上記の溶液に添加し、続いてDIPEA(11μL、64μmol)を添加した。15分後、反応混合物を0.5mLのMeCN及び0.5mLの10mM水性NH4Clで希釈し、移動相改質剤としてNH4Clを使用して分取LCにより精製して、29(11mg、53%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント2):HPLC保持時間=1.58分;m/z(ESI+)計算値1311.51[M+H]+;実測値1311.87。
(実施例13)
4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジルメチル(2-((2S,4S)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-N-メチル-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド)エチル)カルバメート(32)
4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジルメチル(2-(メチルアミノ)エチル)カルバメート(31):
火炎乾燥したフラスコに、無水DMF(0.23mL)中のmp-ValAlaPAB-OPFP(22、20mg、31μmol)及びBoc-N,N-DiMeEDA(30、13μL、61μmol)を投入した。DIPEA(21μL、122μmol)を、撹拌しながら上記の溶液に添加した。30分後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残りを、DCM(0.18mL)及びTFA(46μL)に再可溶化し、更に30分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残りを最小体積の1:1 MeCN:0.05%(v/v)水性TFAに溶解し、移動相改質剤としてTFAを使用して分取LCにより精製して、31(3.1mg、18%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=0.96分;m/z(ESI+)計算値559.29[M+H]+;実測値559.10。
4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジルメチル(2-((2S,4S)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-N-メチル-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド)エチル)カルバメート(32):
PNU-OH(6、5.2mg、8.3μmol)及びHATU(3.2mg、8.3μmol)を無水DMF(0.14mL)に溶解した。mp-ValAlaPAB-N,N-DiMeEDA(31、3.1mg、5.5μmol)を、DMF(0.14mL)の溶液として添加し、続いてDIPEA(3.9μL、22μmol)を添加した。15分後、反応混合物を0.5mLのMeCN及び0.5mLの0.05%(v/v)の水性TFAで希釈し、移動相改質剤としてTFAを使用して分取LCにより精製して、32(2.1mg、33%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=1.83分;m/z(ESI+)計算値1168.47[M+H]+;実測値1168.65。
(実施例14)
(2S,4S)-N-(15-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-4,7,10,13-テトラオキソ-3,6,9,12-テトラアザペンタデシル)-2,5,12-トリヒドロキシ-4-(((2R,4S,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-((S)-2-メトキシモルホリノ)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-7-メトキシ-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド(33)
ネモルビシン-OH(4、3.7mg、5.9μmol)及びHATU(2.5mg、6.5μmol)を無水DMF(0.15mL)に溶解した。mp-Gly3-EDA(17、2.9mg、5.9μmol)を、DMF(0.15mL)の溶液として、撹拌しながら上記の溶液に添加し、続いてDIPEA(4μL、24μmol)を添加した。15分後、反応混合物を最小体積の1:1 MeCN:0.05%(v/v)水性TFAで希釈し、移動相改質剤としてTFAを使用して分取LCにより精製して、33(1.0mg、17%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=1.19分;m/z(ESI+)計算値994.37[M+H]+;実測値995.07。
(実施例15)
(2S,4S)-N-(2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)エチル)-2,5,12-トリヒドロキシ-4-(((2R,4S,5S,6S)-5-ヒドロキシ-4-((S)-2-メトキシモルホリノ)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-7-メトキシ-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド(34)
ネモルビシン-OH(4、23mg、37μmol)及びHATU(21mg、55μmol)を無水DMF(0.73mL)に溶解した。mp-EDA(13、12mg、37μmol)を、DMF(0.12mL)の溶液として、撹拌しながら上記の溶液に添加し、続いてDIPEA(25μL、148μmol)を添加した。15分後、反応混合物を0.5mLのMeCN及び0.5mLの0.05%(v/v)の水性TFAで希釈し、移動相改質剤としてTFAを使用して分取LCにより精製して、34(7.0mg、23%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント1):HPLC保持時間=1.54分;m/z(ESI+)計算値823.30[M+H]+;実測値823.37。
(実施例16)
4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(2-(2-((2S,4S)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド)アセトアミド)エチル)カルバメート(36)
mp-ValAlaPAB-EDA-Gly(35、9mg、15μmol)、PNU-OH(6、9mg、15μmol)及びHATU(6mg、15μmol)を無水DMF(0.30mL)に溶解した。反応物を0℃に冷却し、続いてDIPEA(8μL、44μmol)を添加した。15分後、反応混合物を8μLのAcOHでクエンチし、0.5mLのMeCN及び0.5mLの10mM水性NH4OAcで希釈し、次いで移動相改質剤としてNH4OAcを使用して分取LCにより精製して、36(2mg、13%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント2):HPLC保持時間=1.72分;m/z(ESI+)計算値1197.46[M+H]+;実測値1197.80。
(実施例17)
4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル((R)-1-オキソ-1-((2-((2S,4S)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド)エチル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバメート(38)
mp-ValAlaPAB-Ala(D)-EDA(37、9mg、15μmol)、PNU-OH(6、9mg、15μmol)及びHATU(6mg、15μmol)を無水DMF(0.30mL)に溶解した。反応物を0℃に冷却し、続いてDIPEA(8μL、44μmol)を添加した。15分後、反応混合物を8μLのAcOHでクエンチし、0.5mLのMeCN及び0.5mLの10mM水性NH4OAcで希釈し、次いで移動相改質剤としてNH4OAcを使用して分取LCにより精製して、38(4mg、24%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント2):HPLC保持時間=1.73分;m/z(ESI+)計算値1211.48[M+H]+;実測値1211.85。
(実施例18)
4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル((S)-1-オキソ-1-((2-((2S,4S)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド)エチル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバメート(40)
mp-ValAlaPAB-Ala-EDA(39、9mg、15μmol)、PNU-OH(6、9mg、15μmol)及びHATU(6mg、15μmol)を無水DMF(0.30mL)に溶解した。反応物を0℃に冷却し、続いてDIPEA(8μL、44μmol)を添加した。15分後、反応混合物を8μLのAcOHでクエンチし、0.5mLのMeCN及び0.5mLの10mM水性NH4OAcで希釈し、次いで移動相改質剤としてNH4OAcを使用して分取LCにより精製して、40(4mg、24%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント2):HPLC保持時間=1.76分;m/z(ESI+)計算値1211.48[M+H]+;実測値1211.85。
(実施例19)
4-((S)-2-((S)-2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)-3-メチルブタンアミド)プロパンアミド)ベンジル(2-オキソ-2-((2-((2S,4S)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド)エチル)アミノ)エチル)カルバメート(42)
mp-ValAlaPAB-Gly-EDA(41、9mg、15μmol)、PNU-OH(6、9mg、15μmol)及びHATU(6mg、15μmol)を無水DMF(0.30mL)に溶解した。反応物を0℃に冷却し、続いてDIPEA(8μL、44μmol)を添加した。15分後、反応混合物を8μLのAcOHでクエンチし、0.5mLのMeCN及び0.5mLの10mM水性NH4OAcで希釈し、次いで移動相改質剤としてNH4OAcを使用して分取LCにより精製して、42(4mg、24%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント2):HPLC保持時間=1.71分;m/z(ESI+)計算値1197.46[M+H]+;実測値1197.80。
(実施例20)
(2S,4S)-N-(2-(2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)アセトアミド)エチル)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド(44)
PNU-OH(6、17mg、27μmol)及びHATU(10mg、27μmol)を無水DMF(0.30mL)に溶解し、0℃に冷却した。DIPEA(14μL、81μmol)を添加し、反応物を5分間予め活性化させた。mp-Gly-EDA(43、7mg、27μmol)に最小のDMFを添加した。15分後、反応混合物を14μLのAcOHでクエンチし、0.5mLのMeCN及び0.5mLの10mM水性NH4OAcで希釈し、次いで移動相改質剤としてNH4OAcを使用して分取LCにより精製して、44(1mg、4%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント2):HPLC保持時間=1.57分;m/z(ESI+)計算値878.31[M+H]+;実測値878.59。
(実施例21)
(2S,4S)-N-(2-((S)-2-(3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパンアミド)プロパンアミド)エチル)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド(46)
mp-Ala-EDA(45、4mg、13μmol)、PNU-OH(6、7mg、12μmol)及びHATU(5mg、12μmol)を無水DMF(0.26mL)に溶解した。反応物を0℃に冷却し、続いてDIPEA(7μL、39μmol)を添加した。15分後、反応混合物を7μLのAcOHでクエンチし、0.5mLのMeCN及び0.5mLの10mM水性NH4OAcで希釈し、次いで移動相改質剤としてNH4OAcを使用して分取LCにより精製して、46(3mg、24%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント2):HPLC保持時間=1.61分;m/z(ESI+)計算値892.33[M+H]+;実測値892.55。
(実施例22)
(2S,4S)-N-((8S,11S)-15-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-11-イソプロピル-8-メチル-4,7,10,13-テトラオキソ-3,6,9,12-テトラアザペンタデシル)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-4-(((1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-メトキシ-1-メチルオクタヒドロ-1H-ピラノ[4’,3’:4,5]オキサゾロ[2,3-c][1,4]オキサジン-3-イル)オキシ)-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-カルボキサミド(48)
mp-ValAlaGly-EDA(47、6mg、14μmol)、PNU-OH(6、9mg、114μmol)及びHATU(5mg、14μmol)を無水DMF(0.28mL)に溶解した。反応物を0℃に冷却し、続いてDIPEA(7μL、42μmol)を添加した。15分後、反応混合物を7μLのAcOHでクエンチし、0.5mLのMeCN及び0.5mLの10mM水性NH4OAcで希釈し、次いで移動相改質剤としてNH4OAcを使用して分取LCにより精製して、48(1.4mg、10%)を得た。分析UPLC-MS(グラジエント2):HPLC保持時間=1.61分;m/z(ESI+)計算値1048.41[M+H]+;実測値1048.68。
インビトロでのアッセイ
対数期増殖においてTable 2～4(表3～5)に一覧表示する細胞系の細胞培養物を、96ウェルプレートに播種し、20%のFBSを補給した150μLのRPMI 1640を含有する細胞培養培地中で24時間成長させた(Mol. Cancer Ther.、2016、15(5)、938～945頁及びMol. Cancer Ther.、2018、17(8)、1752～1760頁を参照されたい)。細胞培養培地における遊離薬物又は抗体-薬物コンジュゲートの段階希釈(0.004nMと1μMとの間の最終濃度)を、4x作業濃度で調製し、各希釈物の50μLを96ウェルプレートに添加した。薬物又はADCの添加に続いて、細胞を37℃で4日間、試験物品(遊離薬物又はADC)と共にインキュベートした。96時間後、成長阻害を、CellTiter-Glo(登録商標)(Promega社、Madison、WI)により評価し、発光をプレートリーダー(ブランド、モデル)で測定した。IC50値は、三連で決定し、未処置の対照に比べて細胞成長の50%の低下をもたらす濃度として本明細書では定義される。
(A)アントラサイクリン遊離薬物
細胞を、Table 2(表3)に一覧表示するアントラサイクリン類似体で96時間処置し、次いで上記の手順に記載されている生存率について評価した。IC50範囲は以下の通りである:Aは、IC50<10nMを表す;Bは、10nM≦IC50<100nMを表す;Cは、100nM≦IC50<1000nMを表す;Dは、IC50≧1000nMを表す。NDは、特定の化合物に対するアッセイで決定されない値を表す。
ドキソルビシン(1)は、13～390nMの範囲のIC50値で試験したがん系に対して細胞傷害性活性を呈した。カルボン酸誘導体(DOX-COOH、2)を形成するドキソルビシンの酸化は、細胞傷害性活性の完全な喪失をもたらし、IC50≧1000nMである。ネモルビシン(3)は、2～3nMの効力を呈したが、対応するネモルビシン-COOH誘導体(4)への酸化の際、効力をおおよそ一桁失った。PNU-159682(5)は、試験した細胞系の多くに対して、およそ0.01nMのIC50を伴う最も強力な試験した類似体であり、IC50値<0.004nMで786-Oの場合が最小であった。カルボン酸誘導体(PNU-COOH、6)へのPNU-159682の酸化により、5～19nMの範囲に効力がわずかに低下した。エチレンジアミンリンカーへのアミドカップリングによるPNU-COOH誘導体の修飾で、PNU-159682に比べて5個の細胞系のうちの4個において効力が増加した、PNU-EDA誘導体(9)が得られた。しかし、グリシントリペプチドによる化合物9の更なる修飾(PNU-EDA-Gly3、市販)は、13～890nMの範囲のIC50を伴い、9と比較して効力の低下をもたらした。
(B)インビトロでのアッセイ-アントラサイクリンADC。
ADCを、鎖間ジスルフィドを完全に還元して8-コンジュゲート可能システイン/抗体を明らかにし、その後、マレイミド含有薬物-リンカー(化合物14、18、21、24、29、32、33、34及び48)と共にアルキル化することにより調製した（Mol. Cancer Ther. 2018、17(8). 1752～1760頁に記載されている手順に従った）。抗体cOKT9のコンジュゲートをアントラサイクリンリンカーと共に調製した。がん細胞系を、96時間、cOKT9 ADC(8:1の平均DAR)で処置し、次いで生存率について評価した。IC50はTable 3(表4)に示す。IC50範囲は以下の通りである:Aは、IC50<10ng/mLを表す;Bは、10ng/mL≦IC50<100ng/mLを表す;Cは、100ng/mL≦IC50<1000ng/mLを表す;Dは、IC50≧1000ng/mLを表す。NDは、特定の化合物に対するアッセイで決定されない値を表す。
Table 3(表4)に要約する結果では、ネモルビシンリンカー33及び34を有するコンジュゲートが、試験したがん細胞系のパネルで不活性であったことが示される。対照的に、PNU薬物-リンカー24、32、29、18、14及び21を有するコンジュゲートは、L540cy、786-O、BxPC3及びHL60細胞系で活性であり、コンジュゲート48は、L540cy、786-O及びBxPC3で活性であり、1～150ng/mlの範囲のIC50であった。多剤耐性HL60/RV細胞系では、PNU薬物-リンカー24及び32を有するコンジュゲートのみが活性であった。
4の平均DARを有する、薬物-リンカー24、32、29、18、14及び48にコンジュゲートしたcAC10抗体を含む抗CD30 ADCを、CD30を発現するリンパ腫細胞系パネルに対して評価するために調製した。Table 4(表5)に要約するデータが示す通り、ドキソルビシンリンカー33を有するコンジュゲートは、IC50値>20,000ng/ml(試験した最大用量)で不活性であった。PNUリンカー24、32、29、18及び14を有する抗CD30コンジュゲートは、L540cy、DEL及びKarpas299リンパ腫細胞系で活性であり、コンジュゲート48は、L540cy及びDEL細胞系で活性であり、0.2～4ng/mLの範囲のIC50であった。多剤耐性L428リンパ腫細胞系では、PNUリンカー32、18及び14を含有する抗CD30コンジュゲートは活性を呈し、3～610ng/mlの範囲のIC50であった。抗CD30 PNUコンジュゲートはすべて、免疫学的特異性を有するようであり、IC50は、CD30陽性細胞系に比べて、CD30陰性Ramos NHL細胞系でおよそ1～2対数単位低い。IC50範囲は以下の通りである:Aは、IC50<1ng/mLを表す;Bは、1ng/mL≦IC50<10ng/mLを表す;Cは、10ng/mL≦IC50<100ng/mLを表す;Dは、100ng/mL≦IC50<500ng/mLを表す;Eは、IC50≧500ng/mLを表す。
インビボ異種移植片モデル
実験はすべて、実験動物管理公認協会により完全に認定された施設で、動物実験委員会に従って実施した。効力実験を、L540cyホジキンリンパ腫及びDEL/BVR未分化大細胞型リンパ腫異種移植片モデルを使用して実施した(Mol. Cancer Ther.、2018、17(8)、1752～1760頁)。腫瘍細胞を、細胞懸濁液として、雌の免疫不全SCIDマウスにおいて皮下に埋め込んだ。腫瘍移植後、平均腫瘍体積が約100mm3に達した場合、マウスを試験群に無作為化した。ADCは、腹腔内注射を介して1回投与した。時間の関数として腫瘍体積を、式(LxW2)/2を使用して決定した。動物は、腫瘍体積が約1000mm3に達した場合、安楽死させた。
(A)L540cy CD30+ホジキンリンパ腫異種移植片モデル
PNU薬物-リンカー29、18及び14を有する抗CD30コンジュゲートを、上記のCD30を発現する異種移植片モデルで評価した。S239C変異を伴うcAC10抗体を、2の平均DARで、PNU薬物リンカーにコンジュゲートして、ADC薬物動態の効果を最小化する。腫瘍を有するマウスには、平均腫瘍体積が100mm3に達すると(典型的には8日目)、単回用量の試験物品を腹腔内(i.p.)投与した。3つの試験物品はすべて、図1に示す通り、完全な退縮において大部分の動物で活性であった。未処置マウスは、陰性対照として使用した。
(B)DEL/BVR MDR+、CD30+未分化大細胞型リンパ腫
PNU薬物-リンカー29、18及び14を有する抗CD30コンジュゲートを、DEL/BVR MDR+、CD30+未分化大細胞型リンパ腫異種移植片モデルで更に評価した。S239C変異を伴うcAC10抗体を、2の平均DARで、PNU薬物リンカーにコンジュゲートして、ADC薬物動態の効果を最小化する。腫瘍を有するマウスには、平均腫瘍体積が100mm3に達すると(典型的には4日目)、3mg/kgの単回用量の試験物品を腹腔内(i.p.)投与した。PNUリンカー18及び14を有するコンジュゲートは、腫瘍成長の抑制において有効であることが示され、ほとんどすべての動物は、処置後の18日で持続的な完全な退縮にあった。しかし、PNUリンカー29を含むコンジュゲートは効果的ではないようであり、最低限の腫瘍成長の遅延のみをもたらした(図2)。未処置マウスは、陰性対照として使用した。
本開示に引用されている参考文献の各々の内容の全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
本開示のいくつかの実施形態が記載されている。それでもなお、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な修正が行われてもよいことが理解される。したがって、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (155)

  1. 構造:
    Ab-(L-D)p
    を有する抗体薬物コンジュゲート(ADC)又はその塩
    (式中、
    Abは、抗体であり、
    Lはそれぞれ、Abにおけるシステイン残基の硫黄原子又はリジン残基のε-アミノ基を介して、Abに共有結合しており、
    下付き文字pは、1～16の整数であり、
    Dはそれぞれ、
    であり、
    は、Lへの共有結合を表し、
    Lはそれぞれ、式-M-(A)a-(W)w-(Y)y-(X)-を有し、
    Mは、スクシンイミド、加水分解されたスクシンイミド、アミド又はトリアゾールであり、Abに共有結合しており、
    下付き文字aは、0又は1であり、
    下付き文字yは、0又は1であり、
    下付き文字wは、0又は1であり、
    Aは、1～3つのRa1により場合により置換されているC2～10アルキレン;又は1～3つのRb1により場合により置換されている3～20員のヘテロアルキレンであり、
    Ra1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、=O、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
    Rb1はそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
    Rd1及びRe1はそれぞれ、独立して、水素又はC1～3アルキルであり、
    Wは、1～6個のアミノ酸であるか、又は
    Wは、構造:
    を有し、
    式中、Suは、糖部分であり、
    -OA-は、グリコシド結合の酸素原子を表し、
    Rgはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2であり、
    W1は、存在しない、又は*-C(=O)-O-若しくは*-O-C(=O)-であり、
    は、A又はMへの共有結合を表し、
    *は、Y又はXへの共有結合を表し、
    Yは、自壊性部分、非自壊性の放出可能部分、又は非開裂性部分であり、
    Xは、4～16員のヘテロアルキレンであり、1～3つの独立して選択されるRXにより場合により置換されており、
    RXはそれぞれ、独立して、C2～C6アルキニル基、-NRX1RX2、又はヒドロキシル、-NRX1RX2、グアニジノ、1つ若しくは2つの-CO2H基、-C(=O)NRX1RX2、尿素、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、-SH、-SCH3、-SeCH3、若しくは、C2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより場合により置換されているC1～C6アルキル基であるか、又は
    Xの同じ又は隣接する炭素原子に結合した2つのRXは、結合している炭素原子と一緒に、無置換の5～6員のヘテロシクリルを形成し、
    RX1及びRX2はそれぞれ、独立して、水素又はC1～6アルキルであり、
    Lは、PEG1～PEG72のPEG単位により場合により置換されている)。
  2. Mが、スクシンイミドである、請求項1に記載のADC。
  3. Mが、加水分解されたスクシンイミドである、請求項1に記載のADC。
  4. Mが、アミドである、請求項1に記載のADC。
  5. Mが、トリアゾールである、請求項1に記載のADC。
  6. 下付き文字aが、1である、請求項1～5のいずれか一項に記載のADC。
  7. Aが、1～3個のRa1により場合により置換されているC2～10アルキレンである、請求項1～6のいずれか一項に記載のADC。
  8. Aが、1～3個のRa1により置換されているC2～10アルキレンである、請求項1～7のいずれか一項に記載のADC。
  9. Aが、1つのRa1により置換されているC2～10アルキレンである、請求項1～8のいずれか一項に記載のADC。
  10. Aが、1つのRa1により置換されているC4～10アルキレンである、請求項1～9のいずれか一項に記載のADC。
  11. Aが、無置換C2～10アルキレンである、請求項1～7のいずれか一項に記載のADC。
  12. Aが、1～3個のRb1により場合により置換されている3～20員のヘテロアルキレンである、請求項1～6のいずれか一項に記載のADC。
  13. Aが、1～3個のRb1により場合により置換されている4～12員のヘテロアルキレンである、請求項1～6又は12のいずれか一項に記載のADC。
  14. Aが、1つのRb1により置換されている3～20員のヘテロアルキレンである、請求項1～6又は12～13のいずれか一項に記載のADC。
  15. Aが、1つのRb1により置換されている4～12員のヘテロアルキレンである、請求項1～6又は12～14のいずれか一項に記載のADC。
  16. Aが、無置換の3～20員のヘテロアルキレンである、請求項1～6又は12のいずれか一項に記載のADC。
  17. Aが、-(CH2)1～6-、-C(O)(CH2)1～6-#、-[NHC(O)(CH2)1～4]1～3-#及び-NH(CH2)1～6[NHC(O)(CH2)1～4]1～2-#から選択され、#が、Mへの結合を表す、請求項1～6のいずれか一項に記載のADC。
  18. 下付き文字aが、0である、請求項1～5のいずれか一項に記載のADC。
  19. 下付き文字wが、1である、請求項1～18のいずれか一項に記載のADC。
  20. Wが、構造:
    を有する、請求項1～19のいずれか一項に記載のADC
    (式中、
    Suは、糖部分であり、
    -OA-は、グリコシド結合の酸素原子を表し、
    Rgはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2であり、
    W1は、存在しない、又は*-C(=O)-O-若しくは*-O-C(=O)-であり、
    は、A又はMへの共有結合を表し、
    *は、Y又はXへの共有結合を表す)。
  21. W1が、存在しない、請求項1～20のいずれか一項に記載のADC。
  22. W1が、*-C(=O)-O-である、請求項1～20のいずれか一項に記載のADC。
  23. W1が、*-O-C(=O)-である、請求項1～20のいずれか一項に記載のADC。
  24. 一方のRgが、ハロゲン、C1～C6アルコキシ、-N(C1～C6アルキル)2、-NHC(=O)(C1～C6アルキル)、-CN、-CF3、アシル、カルボキシアミド、C1～C6アルキル又は-NO2であり、残りのRgが、水素である、請求項1～23のいずれか一項に記載のADC。
  25. Rgがそれぞれ、水素である、請求項1～23のいずれか一項に記載のADC。
  26. Wが、2～6個のアミノ酸である、請求項1～19のいずれか一項に記載のADC。
  27. Wが、1～3個のアミノ酸である、請求項1～19のいずれか一項に記載のADC。
  28. Wのアミノ酸がそれぞれ、アラニン、グリシン、リジン、セリン、アスパラギン酸、アスパラギン酸メチルエステル、N,N-ジメチル-リジン、フェニルアラニン、シトルリン、バリン、アスパラギン、ホモセリンメチルエーテル、イソロイシン、ロイシン、グルタミン酸、ヒスチジン、アルギニン、トレオニン、O-メチルセリン、O-メチルアスパラギン酸、O-メチルグルタミン酸、N-メチルリジン、O-メチルチロシン、O-メチルヒスチジン及びO-メチルトレオニンからなる群から独立して選択される、請求項1～19又は26～27のいずれか一項に記載のADC。
  29. Wが、ジペプチドである、請求項1～19又は26～28のいずれか一項に記載のADC。
  30. Wが、-Gly-Gly-、-Val-Ala-、-Val-Cit-又は-Asp-Ala-ではない、請求項27に記載のADC。
  31. Wが、トリペプチドである、請求項1～19又は26～28のいずれか一項に記載のADC。
  32. Wが、トリグリシンではない、請求項31に記載のADC。
  33. Wが、テトラペプチドである、請求項1～19又は26～28のいずれか一項に記載のADC。
  34. Wが、テトラグリシンではない、請求項33に記載のADC。
  35. Wが、ペンタペプチドである、請求項1～19又は26～28のいずれか一項に記載のADC。
  36. Wが、ペンタグリシンではない、請求項35に記載のADC。
  37. Wが、ヘキサペプチドである、請求項1～19又は26～28のいずれか一項に記載のADC。
  38. Wが、ヘキサグリシンではない、請求項37に記載のADC。
  39. Wが、ソルターゼ認識モチーフではない、請求項1～19又は26～38のいずれか一項に記載のADC。
  40. Wが、-Leu-Pro-**-Thr-Gly-、-Gly-Thr-**-Pro-Leu-、-Gly-Ser-**-Pro-Leu-、-Gly-Thr-**-Ala-Leu-、-Gly-Thr-**-Pro-Leu-、-Gly-Ser-**-Pro-Leu-、-Gly-Thr-**-Ala-Leu-、-Thr-**-Pro-Leu-、-Ser-**-Pro-Leu-、-Thr-**-Ala-Leu-、-Thr-**-Pro-Leu-、-Ser-**-Pro-Leu-、-Thr-**-Ala-Leu-又は-Gln-Pro-Gln-Thr-Asp-ではなく、**が、任意の天然アミノ酸である、請求項39に記載のADC。
  41. Wが、-Lys-Pro-Gly-Thr-Gly-又は-Asp-Pro-Gln-Thr-Gln-ではない、請求項40に記載のADC。
  42. 下付き文字wが、0である、請求項1～18のいずれか一項に記載のADC。
  43. 下付き文字yが、1である、請求項1～42のいずれか一項に記載のADC。
  44. Yが、自壊性部分である、請求項1～43のいずれか一項に記載のADC。
  45. Yが、
    である、請求項1～44のいずれか一項に記載のADC。
  46. Yが、非開裂性部分である、請求項1～43のいずれか一項に記載のADC。
  47. Yが、シクロヘキサンカルボキシル、ウンデカノイル、カプロイル、ヘキサノイル、ブタノイル又はプロピオニル基である、請求項1～43又は46のいずれか一項に記載のADC。
  48. Yが、PEG4～PEG12である、請求項1～43又は46のいずれか一項に記載のADC。
  49. 下付き文字yが、0である、請求項1～42のいずれか一項に記載のADC。
  50. Xが、1～3個の独立して選択されるRXにより場合により置換されている4～16員のヘテロアルキレンである、請求項1～49のいずれか一項に記載のADC。
  51. Xが、1～3個の独立して選択されるRXにより場合により置換されている4～12員のヘテロアルキレンである、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  52. Xが、1～3個の独立して選択されるRXにより場合により置換されている4～8員のヘテロアルキレンである、請求項1～51のいずれか一項に記載のADC。
  53. Xが、1つ又は2つの独立して選択されるRXにより置換されている4～16員のヘテロアルキレンである、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  54. Xが、1つ又は2つの独立して選択されるRXにより置換されている4～12員のヘテロアルキレンである、請求項1～51のいずれか一項に記載のADC。
  55. Xが、1つ又は2つの独立して選択されるRXにより置換されている4～8員のヘテロアルキレンである、請求項1～54のいずれか一項に記載のADC。
  56. Xが、1つのRXにより置換されている4～16員のヘテロアルキレンである、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  57. Xが、1つのRXにより置換されている4～12員のヘテロアルキレンである、請求項1～51のいずれか一項に記載のADC。
  58. Xが、1つのRXにより置換されている4～8員のヘテロアルキレンである、請求項1～57のいずれか一項に記載のADC。
  59. RXがそれぞれ、独立して、C2～C6アルキニル基、-NRX1RX2、又はヒドロキシル、-NRX1RX2、グアニジノ、1つ若しくは2つの-CO2H基、-C(=O)NRX1RX2、尿素、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、-SH、-SCH3、-SeCH3、若しくは、C2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより場合により置換されているC1～C6アルキル基である、請求項1～58のいずれか一項に記載のADC。
  60. RX1及びRX2がそれぞれ、独立して、水素又はC1～6アルキルである。
  61. 1つのRXが、ヒドロキシル、-NRX1RX2、グアニジノ、1つ若しくは2つの-CO2H基、-C(=O)NRX1RX2、尿素、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、-SH、-SCH3、-SeCH3、又は、C2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより場合により置換されている、C1～C6アルキル基である、請求項1～59のいずれか一項に記載のADC。
  62. 1つのRXが、ヒドロキシル、-NRX1RX2、グアニジノ、1つ若しくは2つの-CO2H基、-C(=O)NRX1RX2、尿素、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、-SH、-SCH3、-SeCH3、又は、C2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより置換されている、C1～C6アルキル基である、請求項1～60のいずれか一項に記載のADC。
  63. 1つのRXが、ヒドロキシルにより置換されているC1～C6アルキル基である、請求項1～61のいずれか一項に記載のADC。
  64. 1つのRXが、グアニジノにより置換されているC1～C6アルキル基である、請求項1～61のいずれか一項に記載のADC。
  65. 1つのRXが、1つ又は2つの-CO2H基により置換されているC1～C6アルキル基である、請求項1～61のいずれか一項に記載のADC。
  66. 1つのRXが、1つの-CO2H基により置換されているC1～C6アルキル基である、請求項1～61又は64のいずれか一項に記載のADC。
  67. 1つのRXが、2つの-CO2H基により置換されているC1～C6アルキル基である、請求項1～61又は64のいずれか一項に記載のADC。
  68. 1つのRXが、尿素により置換されているC1～C6アルキル基である、請求項1～61のいずれか一項に記載のADC。
  69. 1つのRXが、フェニルにより置換されているC1～C6アルキル基である、請求項1～61のいずれか一項に記載のADC。
  70. 1つのRXが、ナフチルにより置換されているC1～C6アルキル基である、請求項1～61のいずれか一項に記載のADC。
  71. 1つのRXが、インドリルにより置換されているC1～C6アルキル基である、請求項1～61のいずれか一項に記載のADC。
  72. 1つのRXが、イミダゾリルにより置換されているC1～C6アルキル基である、請求項1～61のいずれか一項に記載のADC。
  73. 1つのRXが、-SH、-SCH3又は-SeCH3により置換されているC1～C6アルキル基である、請求項1～61のいずれか一項に記載のADC。
  74. 1つのRXが、C2～C6アルケニルにより場合により置換されている4-ヒドロキシフェニルにより置換されているC1～C6アルキル基である、請求項1～61のいずれか一項に記載のADC。
  75. 1つのRXが、-C(=O)NRX1RX2により置換されているC1～C6アルキル基である、請求項1～61のいずれか一項に記載のADC。
  76. 1つのRXが、-NRX1RX2により置換されているC1～C6アルキル基である、請求項1～61のいずれか一項に記載のADC。
  77. 1つのRXが、-NRX1RX2である、請求項1～58のいずれか一項に記載のADC。
  78. RX1及びRX2がそれぞれ、独立して、C1～6アルキルである、請求項1～61又は74～76のいずれか一項に記載のADC。
  79. RX1及びRX2がそれぞれ、メチルである、請求項1～60又は74～77のいずれか一項に記載のADC。
  80. RX1及びRX2がそれぞれ、水素である、請求項1～61又は74～76のいずれか一項に記載のADC。
  81. RX1及びRX2の一方は、水素であり、RX1及びRX2の他方は、C1～6アルキルである、請求項1～76のいずれか一項に記載のADC。
  82. RX1及びRX2の一方は、水素であり、RX1及びRX2の他方は、メチルである、請求項1～76又は80のいずれか一項に記載のADC。
  83. 1つのRXが、C2～C6アルキニル基である、請求項1～59のいずれか一項に記載のADC。
  84. Xが、2つのRXにより置換されており、RXがそれぞれ、独立して選択される無置換C1～C6アルキル基である、請求項1～55のいずれか一項に記載のADC。
  85. Xが、2つのRXにより置換されており、2つのRXが、Xの同じ又は隣接する炭素原子に結合しており、2つのRXが、結合している炭素原子と一緒に、無置換の5～6員のヘテロシクリルを形成する、請求項1～55のいずれか一項に記載のADC。
  86. Xが、2つのRXにより置換されており、2つのRXが、Xの隣接する炭素原子に結合しており、2つのRXが、結合している炭素原子と一緒に、無置換の5～6員のヘテロシクリルを形成する、請求項1～55又は84のいずれか一項に記載のADC。
  87. Xが、2つのRXにより置換されており、2つのRXが、Xの隣接する炭素原子に結合しており、2つのRXが、結合している炭素原子と一緒に、無置換ピロリジンを形成する、請求項1～55又は84～85のいずれか一項に記載のADC。
  88. Xが、2つのRXにより置換されており、2つのRXが、Xの同じ炭素原子に結合しており、2つのRXが、結合している炭素原子と一緒に、無置換の5～6員のヘテロシクリルを形成する、請求項1～55又は84のいずれか一項に記載のADC。
  89. Xが、1つのRXにより置換されており、RXが、無置換C1～C6アルキル基である、請求項1～59のいずれか一項に記載のADC。
  90. Xが、C1～C6アルキルにより場合により置換されている-NH(C2～C6アルキレン)NH-である、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  91. Xが、C1～C6アルキルにより場合により置換されている-NH(C2～C3アルキレン)NH-である、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  92. Xが、2つの独立して選択されるC1～C6アルキル基により場合により置換されている-NH(C2～C6アルキレン)NH-である、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  93. Xが、2つの独立して選択されるC1～C6アルキル基により場合により置換されている-NH(C2～C3アルキレン)NH-である、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  94. Xが、##-NH(C2～C6アルキレン)NH-(PEG2～PEG4)-であり、##が、Dへの結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  95. Xが、##-NH(C2～C6アルキレン)-であり、##が、Dへの結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  96. Xが、##-NH(C2～C6アルキレン)-(PEG2～PEG4)-であり、##が、Dへの結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  97. Xが、##-NH(C2～C6アルキレン)NH-[(C(O)CH2NH]1～2-又は##-NH(C2～C6アルキレン)NH-[(C(O)CHRXNH]1～3-であり、RXが、-OHにより場合により置換されているC1～3アルキルであり、##が、Dへの結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  98. Xが、##-[NHCH2C(O)]1～3-NH(C2～C6アルキレン)NH-又は##-[NHCHRXC(O)]1～3-NH(C2～C6アルキレン)NH-であり、RXが、-OHにより場合により置換されているC1～3アルキルであり、##が、Dへの結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  99. Xが、##-NRX(C2～C6アルキレン)NRX-であり、RXが、C1～3アルキルであり、##が、Dへの結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  100. Xが、##-[NHCH2C(O)]1～3-又は##-[NHCHRXC(O)]1～3-であり、RXが、-OHにより場合により置換されているC1～3アルキルであり、##が、Dへの結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  101. Xが、無置換の4～16員のヘテロアルキレンである、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  102. Xが、無置換の4～12員のヘテロアルキレンである、請求項1～50又は100のいずれか一項に記載のADC。
  103. Xが、無置換の4～8員のヘテロアルキレンである、請求項1～50又は100～101のいずれか一項に記載のADC。
  104. Xが、
    からなる群から選択され、X中の波線が、Y、W、A又はMへの共有結合を表し、X中の*が、Dへの共有結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  105. Xが、
    からなる群から選択され、X中の波線が、Y、W、A又はMへの共有結合を表し、X中の*が、Dへの共有結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  106. Xが、
    ではなく、X中の波線が、Y、W、A又はMへの共有結合を表し、X中の*が、Dへの共有結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  107. D-Xがそれぞれ、
    であり、式中、
    が、Y、W、A又はMへの共有結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  108. D-Xがそれぞれ、
    であり、式中、
    が、Y、W、A又はMへの共有結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  109. D-Xがそれぞれ、
    であり、式中、
    が、Y、W、A又はMへの共有結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  110. D-Xがそれぞれ、
    であり、式中、
    が、Y、W、A又はMへの共有結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  111. D-Xがそれぞれ、
    であり、式中、
    が、Y、W、A又はMへの共有結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  112. D-Xがそれぞれ、
    であり、式中、
    が、Y、W、A又はMへの共有結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  113. D-Xがそれぞれ、
    であり、式中、
    が、Y、W、A又はMへの共有結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  114. D-Xがそれぞれ、
    であり、式中、
    が、Y、W、A又はMへの共有結合を表す、請求項1～50のいずれか一項に記載のADC。
  115. Aが、1～3個のRa1により場合により置換されているC2～10アルキレンであり、
    Ra1がそれぞれ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、=O、-NRd1Re1、-(C1～6アルキレン)-NRd1Re1、-C(=O)NRd1Re1、-C(=O)(C1～6アルキル)及び-C(=O)O(C1～6アルキル)からなる群から独立して選択され、
    Rd1及びRe1がそれぞれ、独立して、水素又はC1～3アルキルであり、
    Wが、2～6個のアミノ酸であり、
    Wが、ソルターゼ酵素認識モチーフではなく、
    を含まず、
    Yが、自壊性部分、非自壊性の放出可能部分、又は非開裂性部分であり、
    Lが、PEG1～PEG72のPEG単位により場合により置換されている、
    請求項1に記載のADC。
  116. Lが、PEG1～PEG72のPEG単位により置換されている、請求項1～114のいずれか一項に記載のADC。
  117. Aが、PEG1～PEG72のPEG単位により置換されている、請求項1～115のいずれか一項に記載のADC。
  118. Lが、PEG1～PEG72のPEG単位により置換されていない、請求項1～115のいずれか一項に記載のADC。
  119. 下付き文字yが、0であり、
    下付き文字wが、0であり、
    下付き文字aが、1であり、
    D-Xがそれぞれ、
    であり、式中、
    が、Y、W、A又はMへの共有結合を表す、
    請求項1に記載のADC。
  120. 構造:
    を有するADC
    (式中、
    RXXはそれぞれ、独立して、水素又はC1～3アルキルであり、
    n1は、0～4の整数であり、
    n2は、1～4の整数であり、
    n3は、1～4の整数であり、
    AA1はそれぞれ、アラニン、グリシン、リジン、セリン、アスパラギン酸、アスパラギン酸メチルエステル、N,N-ジメチル-リジン、フェニルアラニン、シトルリン、バリン、アスパラギン、ホモセリンメチルエーテル、イソロイシン、ロイシン、グルタミン酸、ヒスチジン、アルギニン、トレオニン、O-メチルセリン、O-メチルアスパラギン酸、O-メチルグルタミン酸、N-メチルリジン、O-メチルチロシン、O-メチルヒスチジン及びO-メチルトレオニンからなる群から独立して選択され、
    AA2はそれぞれ、アラニン、グリシン、リジン、セリン、アスパラギン酸、アスパラギン酸メチルエステル、N,N-ジメチル-リジン、フェニルアラニン、シトルリン、バリン、アスパラギン、ホモセリンメチルエーテル、イソロイシン、ロイシン、グルタミン酸、ヒスチジン、アルギニン、トレオニン、O-メチルセリン、O-メチルアスパラギン酸、O-メチルグルタミン酸、N-メチルリジン、O-メチルチロシン、O-メチルヒスチジン及びO-メチルトレオニンからなる群から独立して選択され、
    Abは、抗体であり、
    pは、1～16の整数である)。
  121. AA1がそれぞれ、アラニン、グリシン、バリン及びセリンからなる群から独立して選択される、請求項121に記載のADC。
  122. n1が、0である、請求項120又は121に記載のADC。
  123. n1が、1である、請求項120又は121に記載のADC。
  124. n1が、2である、請求項120又は121に記載のADC。
  125. n1が、3である、請求項120又は121に記載のADC。
  126. AA2がそれぞれ、アラニン、グリシン、バリン、セリン、ロイシン及びアスパラギン酸からなる群から独立して選択される、請求項120～125のいずれか一項に記載のADC。一部の実施形態では、AA2はそれぞれ、アラニン及びバリンからなる群から独立して選択される。
  127. n2が、2である、請求項120～126のいずれか一項に記載のADC。
  128. (AA2)n2が、-Ala-Val-である、請求項127に記載のADC。
  129. 構造:
    を有するADC
    (式中、
    RXXはそれぞれ、独立して、水素又はC1～3アルキルであり、
    n1は、0～4の整数であり、
    AA1はそれぞれ、アラニン、グリシン、リジン、セリン、アスパラギン酸、アスパラギン酸メチルエステル、N,N-ジメチル-リジン、フェニルアラニン、シトルリン、バリン、アスパラギン、ホモセリンメチルエーテル、イソロイシン、ロイシン、グルタミン酸、ヒスチジン、アルギニン、トレオニン、O-メチルセリン、O-メチルアスパラギン酸、O-メチルグルタミン酸、N-メチルリジン、O-メチルチロシン、O-メチルヒスチジン及びO-メチルトレオニンからなる群から独立して選択され、
    n3は、1～4の整数であり、
    Abは、抗体であり、
    pは、1～16の整数である)。
  130. n1が、0である、請求項129に記載のADC。
  131. n1が、1である、請求項129に記載のADC。
  132. n1が、2である、請求項129に記載のADC。
  133. n1が、3である、請求項129に記載のADC。
  134. n1が3である場合、少なくとも1個のAA1が、グリシンではない、請求項129に記載のADC。
  135. AA1がそれぞれ、アラニン、グリシン、バリン、セリン、ロイシン、アルギニン及びアスパラギン酸からなる群から独立して選択される、請求項129～134のいずれか一項に記載のADC。一部の実施形態では、AA1はそれぞれ、アラニン、グリシン、バリン及びセリンからなる群から独立して選択される。
  136. n1が、3であり、
    AA1がそれぞれ、アラニン、グリシン、バリン、セリン、ロイシン、アルギニン及びアスパラギン酸からなる群から独立して選択され、少なくとも1個のAA1が、グリシンではない、
    請求項129に記載のADC。
  137. 構造:
    を有するADC
    (式中、
    RXXは、水素又はC1～3アルキルであり、
    n4は、2～8の整数であり、
    n3は、1～4の整数であり、
    Abは、抗体であり、
    pは、1～16の整数である)。
  138. n4が、3～6の整数である、請求項137に記載のADC。
  139. n3が、1である、請求項120～138のいずれか一項に記載のADC。
  140. 抗体が、ヒト化抗体である、請求項1～139のいずれか一項に記載のADC。
  141. 抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1～140のいずれか一項に記載のADC。
  142. 抗体が、フコシル化されている、請求項1～141のいずれか一項に記載のADC。
  143. 抗体が、アフコシル化されている、請求項1～141のいずれか一項に記載のADC。
  144. Lがそれぞれ、システイン残基の硫黄原子を介してAbに共有結合する、請求項1～143のいずれか一項に記載のADC。
  145. Lがそれぞれ、リジン残基のε-アミノ基を介してAbに共有結合する、請求項1～143のいずれか一項に記載のADC。
  146. 下付き文字pが、1～8の整数である、請求項1～145のいずれか一項に記載のADC。
  147. 下付き文字pが、4～12の整数である、請求項1～145のいずれか一項に記載のADC。
  148. 下付き文字pが、8～16の整数である、請求項1～145のいずれか一項に記載のADC。
  149. 下付き文字pが、2、4、6又は8である、請求項1～147のいずれか一項に記載のADC。
  150. 請求項1～139のいずれか一項に記載のADC又はその塩の分布を含む組成物。
  151. 少なくとも1種の薬学的に許容される担体を更に含む、請求項150に記載の組成物。
  152. それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の請求項1～139のいずれか一項に記載のADC又はその塩を対象に投与する工程を含む方法。
  153. それを必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の請求項150又は151に記載の組成物を対象に投与する工程を含む方法。
  154. それを必要とする対象における自己免疫障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項1～139のいずれか一項に記載のADC又はその塩を対象に投与する工程を含む方法。
  155. それを必要とする対象における自己免疫障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項150又は151に記載の組成物を対象に投与する工程を含む方法。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019023247A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Immutics, Inc. TREATMENT OF CANCER BY BLOCKING THE INTERACTION OF TIM-3 AND ITS LIGAND
WO2019183551A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against mica and/or micb and uses thereof
JP2023528797A (ja) 2020-05-26 2023-07-06 トゥルーバインディング，インコーポレイテッド ガレクチン－３を遮断することにより炎症性疾患を処置する方法
AU2023408438A1 (en) * 2022-12-22 2025-07-03 Merck Sharp & Dohme Llc Pnu anthracycline-derived linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2024235133A1 (zh) * 2023-05-12 2024-11-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 多环类药物偶联物及其制备方法和用途
WO2024235120A1 (zh) * 2023-05-12 2024-11-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 稠环化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2036891B (en) 1978-12-05 1983-05-05 Windsor Smith C Change speed gear
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
EP0247091B1 (en) 1985-11-01 1993-09-29 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
ATE135370T1 (de) 1988-12-22 1996-03-15 Kirin Amgen Inc Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5166322A (en) 1989-04-21 1992-11-24 Genetics Institute Cysteine added variants of interleukin-3 and chemical modifications thereof
JP2763020B2 (ja) 1995-04-27 1998-06-11 日本電気株式会社 半導体パッケージ及び半導体装置
US5672662A (en) 1995-07-07 1997-09-30 Shearwater Polymers, Inc. Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications
AU3908597A (en) 1996-08-02 1998-02-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Polypeptides having a single covalently bound n-terminal water-soluble polymer
US7090843B1 (en) 2000-11-28 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
EP1753463A2 (en) 2004-06-01 2007-02-21 Genentech, Inc. Antibody drug conjugates and methods
JP5122441B2 (ja) 2005-04-19 2013-01-16 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド ヒト化抗ｃｄ７０結合剤およびその使用
SI1912671T1 (en) 2005-07-18 2018-01-31 Seattle Genetics, Inc. Conjugates beta-glucuronide linker-drug
UA109633C2 (uk) 2008-12-09 2015-09-25 Антитіло людини проти тканинного фактора
CN103068406B (zh) 2010-06-08 2017-06-30 基因泰克公司 半胱氨酸改造的抗体和偶联物
IL311145B1 (en) 2010-09-29 2025-04-01 Seagen Inc Antibody drug conjugates (ADC) that bind to 191P4D12 proteins
SG189252A1 (en) 2010-12-06 2013-05-31 Miles Arnone Enhanced slot-machine for casino applications
CA2862319C (en) 2012-02-17 2021-11-30 Seattle Genetics, Inc. Antibodies to integrin .alpha.v.beta.6 and use of same to treat cancer
US20130309223A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Seattle Genetics, Inc. CD33 Antibodies And Use Of Same To Treat Cancer
CA2921707C (en) 2013-10-15 2023-03-28 Seattle Genetics, Inc. Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics
SI3191502T1 (sl) 2014-09-11 2021-10-29 Seagen Inc Ciljana dostava zdravilnih snovi, ki vsebujejo terciarne amine
MX389728B (es) 2014-12-23 2025-03-20 Nbe Therapeutics Ag Conjugados de farmacos proteinas de union que comprenden derivados de antraciclina.
HK1248538A1 (zh) 2015-03-18 2018-10-19 西雅图基因公司 Cd48抗體和其綴合物
MX2017017049A (es) 2015-06-30 2018-03-06 Seattle Genetics Inc Anticuerpos anti antigeno de celulas nk y linfocitos t y b (ntb-a) y composiciones y metodos relacionados.
IL302822A (en) 2015-11-12 2023-07-01 Seagen Inc Glycan-interacting compounds and methods of use
SG11201806261XA (en) 2016-02-17 2018-09-27 Seattle Genetics Inc Bcma antibodies and use of same to treat cancer and immunological disorders
US11306144B2 (en) 2017-08-25 2022-04-19 Five Prime Therapeutics, Inc. B7-H4 antibodies and methods of use thereof
AR114112A1 (es) 2018-02-15 2020-07-22 Seattle Genetics Inc Anticuerpos de glipicano 3 y conjugados de los mismos
WO2020041541A2 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Seattle Genetics, Inc. Anti-tigit antibodies
CN113710271B (zh) 2019-02-05 2025-03-04 西根股份有限公司 抗cd228抗体和抗体-药物缀合物
GB201908886D0 (en) * 2019-06-20 2019-08-07 Almac Discovery Ltd Anthracycline derivatives

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