JP2023543080A

JP2023543080A - ピロロ複素環系誘導体の結晶及びその製造方法

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Publication number: JP2023543080A
Application number: JP2023519720A
Authority: JP
Inventors: 先▲強▼ 周; 成邵; 凌峰尤; 振▲興▼ 杜; 捷王
Original assignee: Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd; Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd; Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-09-29
Filing date: 2021-09-29
Publication date: 2023-10-12
Also published as: KR20230079120A; US20230331731A1; EP4223758A4; AU2021354821A1; CA3194077A1; CN116437915B; WO2022068860A1; EP4223758A1; TW202221001A; CN116437915A

Abstract

ピロロ複素環系誘導体の結晶及びその製造方法を提供する。具体的には、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩の結晶及びその製造方法に関し、提供された式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩の結晶は良好な安定性を有し、より良く臨床治療に使用できる。【化１】TIFF2023543080000042.tif28168

Description

本出願は出願日が２０２０年９月２９日である中国特許出願第２０２０１１０４９４０２２号の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。

本発明は、新規なピロロ複素環系誘導体の結晶及びその製造方法に関し、医薬製造の分野に属する。

正常細胞の増殖、分化、代謝、アポトーシスは、生体内の細胞シグナル伝達経路によって厳密に調節されている。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ、ＭＡＰＫ）はシグナル伝達経路において非常に重要な役割を果たし、細胞外シグナル調節キナーゼ（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ、ＥＲＫ）はＭＡＰＫファミリーの一員である。ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫステップにより、外因性の刺激シグナルがＥＲＫに伝達され、活性化されたＥＲＫが細胞核に移行して転写因子の活性を調節することで、細胞の増殖、分化、アポトーシスなどの生物学的機能を調節したり、又はサイトゾルの細胞骨格成分をリン酸化することで、細胞形態の調節と細胞骨格の再分布に関与したりする。

ＲＡＳとＲＡＦ遺伝子の突然変異は、ＭＡＰＫ－ＥＲＫシグナル伝達経路の持続的な活性化をもたらし、細胞の悪性への転換、異常増殖を促し、最終的に腫瘍を生成する（ＲｏｂｅｒｔｓＰＪら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００７，２６（２２），３２９１－３３１０）。ＭＥＫ阻害剤とＢ－ＲＡＦ阻害剤を併用することで、Ｂ－ＲＡＦ阻害剤による腫瘍増殖抑制効果をさらに高めることができ、ＢＲＡＦＶ６００ＥとＶ６００Ｋ突然変異を持つメラノーマ患者の無病進行期と全生存率を顕著に高めることができる（ＦｒｅｄｅｒｉｃｋＤＴら，ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１３．１９（５），１２２５－１２３１）。Ｂ－ＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤の併用は腫瘍を抑制する効果があるが、その効果は短期間であり、ほとんどの患者は２～１８ヶ月以内に薬剤耐性を獲得し、腫瘍はさらに悪化する。Ｂ－ＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤の耐性の発生機序は非常に複雑であり、ほとんどはＥＲＫシグナル伝達経路の再活性化に直接関係している（ＳｍａｌｌｅｙＩら，ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１８，８（２），１４０－１４２）。したがって、新規なＥＲＫ阻害剤の開発は、ＭＡＰＫシグナル伝達経路に突然変異がある患者だけでなく、Ｂ－ＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤に耐性のある患者にも有効である。

Ｂ－ＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤は、腫瘍の増殖を阻害しながら、腫瘍の免疫微小環境を調節する役割を果たす。Ｂ－ＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤は、腫瘍特異的抗原の発現を増強し、抗原特異的Ｔ細胞による腫瘍の認識と殺傷を改善し、免疫細胞の移動と浸潤を促進することができる。動物モデルでは、Ｂ－ＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤で処理した後、腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１の発現が増強され、チェックポイント（ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ）分子の抗体（例えばＰＤ－１抗体、ＣＴＬＡ４抗体）と併用した場合、Ｂ－ＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤の単独使用の場合よりも腫瘍増殖抑制効果が優れていることが示された（ＢｏｎｉＡら，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１０，７０（１３），５２１３－５２１９）。研究によると、ＥＲＫ阻害剤はＢ－ＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤と類似しており、チェックポイント抗体と併用することで腫瘍の微小環境を調節する役割を果たし、細胞傷害性Ｔ細胞の機能を高め、腫瘍増殖を阻害する効果を達成することができる。

現在、多くの化合物が開発されている。その中で、ＢｉｏＭｅｄＶａｌｌｅｙＤｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ社のＢＶＤ－５２３は臨床第２相にあり、Ｍｅｒｃｋ社のＭＫ－８３５３とＡｓｔｅｘ社のＡｓｔｅｘ－０２９は臨床第１相にある。関連する特許には、国際公開第１９９９／０６１４４０号、国際公開第２００１／０５６５５７号、国際公開第２００１／０５６９９３号、国際公開第２００１／０５７０２２号、国際公開第２００２／０２２６０１号、国際公開第２０１２／１１８８５０号、国際公開第２０１３／０１８７３３号、国際公開第２０１４／１７９１５４号、国際公開第２０１５／１０３１３３号、国際公開第２０１６／１９２０６３号、国際公開第２０１７／１８０８１７号、国際公開第２０１８／０４９１２７号がある。

国際公開第１９９９／０６１４４０号国際公開第２００１／０５６５５７号国際公開第２００１／０５６９９３号国際公開第２００１／０５７０２２号国際公開第２００２／０２２６０１号国際公開第２０１２／１１８８５０号国際公開第２０１３／０１８７３３号国際公開第２０１４／１７９１５４号国際公開第２０１５／１０３１３３号国際公開第２０１６／１９２０６３号国際公開第２０１７／１８０８１７号国際公開第２０１８／０４９１２７号

ＲｏｂｅｒｔｓＰＪら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００７，２６（２２），３２９１－３３１０ＦｒｅｄｅｒｉｃｋＤＴら，ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１３．１９（５），１２２５－１２３１ＳｍａｌｌｅｙＩら，ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１８，８（２），１４０－１４２ＢｏｎｉＡら，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１０，７０（１３），５２１３－５２１９

本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩を提供し、前記薬学的に許容される塩は、フマル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、塩酸塩又は臭化水素酸塩から選択される。

本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物と、フマル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、塩酸塩又は臭化水素酸塩とを反応させるステップを含む、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比が１：１又は２：１である式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩を提供する。

本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とを反応させるステップを含む、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩の製造方法を提供する。

本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、１０．６７１、２２．７３５、２８．６８１、２９．３０２において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩ型結晶を提供する。

本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、１０．６７１、１６．２２８、１９．８３２、２２．７３５、２３．５２６、２８．６８１、２９．３０２において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩ型結晶を提供する。

本開示の別の態様は、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比が１：１であり、
１）式（Ｉ）で表される化合物、フマル酸を酢酸エチルから選択される溶媒に溶解させるステップと、
２）式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比が１：１～１．５から選択される、結晶を析出させるステップとを含む、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩ型結晶の製造方法を提供する。

本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸との物質量比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、７．７８３、９．１５１、１２．３７８、１４．８０８、１８．５７４、２５．７５５、２６．８０２において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＩ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸との物質量比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、７．７８３、９．１５１、１０．２９２、１２．３７８、１４．８０８、１８．５７４、１９．６３２、２０．６７７、２２．３０５、２３．３９４、２５．７５５、２６．８０２、２７．６８４において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＩ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸との物質量比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、７．７８３、９．１５１、１０．２９２、１２．３７８、１４．８０８、１６．３８６、１８．５７４、１９．６３２、２０．６７７、２２．３０５、２３．３９４、２４．０５３、２４．４９５、２５．７５５、２６．８０２、２７．６８４、２８．８７７、２９．６８１、３１．８５１において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＩ型結晶を提供する。

本開示の別の態様は、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比が１：１であり、
１）式（Ｉ）で表される化合物、フマル酸をエタノール又はアセトニトリル溶液に溶解させるステップと、
２）式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比が１：１～１．５から選択される、結晶を析出させるステップとを含む、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＩ型結晶の製造方法を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比が２：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、４．８７７、１０．６０１、１３．８２７、１４．８６７、１６．２７２、１８．８７４、２３．９２１、２６．３６７において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＩＩ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比が２：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、４．８７７、９．６６４、１０．６０１、１１．７４５、１３．８２７、１４．８６７、１６．２７２、１７．８８５、１８．８７４、２０．６９５、２１．３２０、２２．２０４、２３．９２１、２６．３６７において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＩＩ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比が２：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、４．８５４、１０．６１３、１３．６９２、２３．５２３、２４．２５２、２５．９２５において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＶ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比が２：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、４．８５４、９．７８５、１０．６１３、１３．６９２、１４．７９４、１８．４２４、１９．１０７、２０．４０９、２３．５２３、２４．２５２、２５．９２５において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＶ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比が２：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、４．８５４、８．６５０、９．７８５、１０．６１３、１１．６５８、１２．４４９、１３．６９２、１４．７９４、１５．３９３、１６．２５７、１７．８６４、１８．４２４、１９．１０７、２０．４０９、２１．３２２、２２．５１０、２３．５２３、２４．２５２、２５．９２５、２８．３８２において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＶ型結晶を提供する。

式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＶ型結晶の製造方法であって、前記式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比が２：１であり、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＩＩ型結晶を湿度が５０％を超える環境に置く、製造方法。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物のシュウ酸塩を提供する。

本開示はさらに、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、１４．２３５、１５．９８３、１７．８８２、２６．９２３において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のシュウ酸塩のａ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１である式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩を提供する。

本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、４．５１０、１８．１７０、２３．９７３、２４．８６４、２６．３０６、２８．２０９において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のａ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、４．５１０、１８．１７０、１９．９５９、２１．８４２、２３．９７３、２４．８６４、２６．３０６、２８．２０９、３１．９９５において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のａ型結晶を提供する。

本開示の別の態様は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１であり、１）式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸をイソプロパノール溶液に溶解させるステップと、２）前記式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１～１．５から選択される、結晶を析出させるステップとを含む、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のａ型結晶の製造方法を提供する。

本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、４．７４４、１０．０２４、１１．９３１、１５．９６９、１９．１７１、２５．２９１、２８．００６において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のｂ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、４．７４４、１０．０２４、１１．９３１、１４．４２０、１５．１８５、１５．９６９、１７．２４９、１９．１７１、２０．４０５、２４．１１０、２５．２９１、２８．００６、３０．２１６、３２．３８０において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のｂ型結晶を提供する。

本開示の別の態様は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１であり、１）式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸を酢酸エチル溶液に溶解させるステップと、２）前記式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１～１．５から選択される、結晶を析出させるステップとを含む、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のｂ型結晶の製造方法を提供する。

本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、４．６１０、９．８４０、１０．７０８、１１．４１４、１２．３２９、１８．４８５、１８．８８３、１９．３２８、２６．１６０において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のｃ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、４．６１０、９．８４０、１０．７０８、１１．４１４、１２．３２９、１４．３４６、１５．２６２、１６．６５５、１７．２９８、１８．４８５、１８．８８３、１９．３２８、２３．９２８、２６．１６０、２８．３８９において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のｃ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、４．６１０、９．８４０、１０．７０８、１１．４１４、１２．３２９、１２．３９５、１４．３４６、１５．２６２、１５．９６２、１６．６５５、１７．２９８、１８．４８５、１８．８８３、１９．３２８、２２．２５０、２３．９２８、２６．１６０、２８．３８９、３１．１６２において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のｃ型結晶を提供する。

本開示の別の態様は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１であり、１）式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸をアセトニトリル溶液に溶解させるステップと、２）前記式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１０～２：１から選択される、結晶を析出させるステップとを含む、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のｃ型結晶の製造方法を提供する。

本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、６．６７９、９．３４６、１３．４７６、１４．０７６、１５．３８８、１９．１８３において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のｄ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、６．６７９、８．４０５、９．３４６、１０．１７０、１３．４７６、１４．０７６、１５．３８８、１９．１８３、２１．２２８、２６．２４７において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のｄ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、６．６７９、８．４０５、９．３４６、１０．１７０、１０．８７６、１３．４７６、１４．０７６、１５．３８８、１６．９９３、１９．１８３、２０．２８６、２１．２２８、２２．２８６、２３．８９４、２４．６３９、２６．２４７、２７．０７０、２８．４０３において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のｄ型結晶を提供する。

本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、６．１９３、１０．００９、１３．６４６、１７．５８２、１７．９９６、１８．７５８、２２．７３３、２４．７６６において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のｅ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、６．１９３、１０．００９、１３．６４６、１６．３７５、１７．５８２、１７．９９６、１８．７５８、１９．３０６、２０．１８１、２２．７３３、２４．７６６において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のｅ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、６．１９３、１０．００９、１１．５９１、１３．６４６、１６．３７５、１７．５８２、１７．９９６、１８．７５８、１９．３０６、２０．１８１、２２．７３３、２４．７６６、２５．３３２、２６．６０１、２７．３０３、２８．８５９、３１．４４７において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のｅ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物のコハク酸塩を提供する。

本開示はさらに、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、５．６４０、１０．７２０、１３．３８４、１５．２０８、１６．２４４、１９．９９２、２１．６６９、２３．８３９、２４．８２６において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のコハク酸塩のα型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、５．６４０、１０．７２０、１３．３８４、１５．２０８、１６．２４４、１７．２８０、１８．０２０、１８．９０７、１９．９９２、２１．６６９、２３．８３９、２４．８２６において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のコハク酸塩のα型結晶を提供する。

本開示はさらに、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、５．１６０、１７．９５１、２０．６１８、２５．５５７、２６．５４５において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物のコハク酸塩のβ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物と臭化水素酸とのモル比が１：１である式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩を提供する。

さらに、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と臭化水素酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、６．６５６、９．５５２、１４．１１０、１９．０９５、２０．０９２、２５．２２０、２７．１１９において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩のα型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と臭化水素酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、６．６５６、９．５５２、１３．７７８、１４．１１０、１９．０９５、１９．５２２、２０．０９２、２１．４２２、２５．２２０、２５．８３７、２７．１１９において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩のα型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と臭化水素酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、６．６５６、９．５５２、１３．７７８、１４．１１０、１９．０９５、１９．５２２、２０．０９２、２１．４２２、２２．２７６、２２．９８８、２３．６５３、２５．２２０、２５．８３７、２６．２１７、２７．１１９、３１．１０７、３１．８６７、３２．７６９、３４．８１０において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩のα型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物と臭化水素酸とのモル比が１：２である式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩を提供する。

本開示は、式（Ｉ）で表される化合物と臭化水素酸塩とを反応させるステップを含む、式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩の方法を提供する。

さらに、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と臭化水素酸とのモル比が１：２であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、７．３６３、１２．９１４、１５．３９２、１６．８６５、１７．２１７、１９．７０４、２１．９９９、２２．５１５、２４．７６９、２７．０５６、２８．２３６において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩のβ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と臭化水素酸とのモル比が１：２であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、７．３６３、１２．９１４、１４．３５１、１５．３９２、１６．８６５、１７．２１７、１９．７０４、２１．９９９、２２．５１５、２４．７６９、２７．０５６、２８．２３６、２９．２３４において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩のβ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と臭化水素酸とのモル比が１：２であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、７．３６３、１２．９１４、１４．３５１、１５．３９２、１６．８６５、１７．２１７、１９．４５２、１９．７０４、２１．９９９、２２．５１５、２３．２７５、２４．２１３、２４．７６９、２７．０５６、２８．２３６、２９．２３４、２９．７６４、３１．２５１、３２．８８７において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩のβ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と臭化水素酸とのモル比が１：２であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、５．４６３、１６．５６７、２１．２２７、２５．７８４、２６．６４３、２８．３２１、３３．７８８において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩のγ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と臭化水素酸とのモル比が１：２であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、５．４６３、１６．５６７、１９．７３３、２１．２２７、２２．３３２、２５．０１４、２５．７８４、２６．６４３、２８．３２１、３０．２９８、３２．１７０、３３．７８８、３６．２１１、３７．９３９において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩のγ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物と塩酸とのモル比が１：１である式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩を提供する。

さらに、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と塩酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、５．１８７、９．４０７、９．８４８、１０．３８８、１７．３５４、１８．０４１、２６．２３４において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩のＩ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と塩酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、５．１８７、８．１３１、９．４０７、９．８４８、１０．３８８、１７．３５４、１８．０４１、１８．９２４、２３．８３０、２５．４４９、２６．２３４、２６．７２４、２７．３６２、２７．９０２、２９．２７５、３１．５８１において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩のＩ型結晶を提供する。

さらに、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と塩酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、１３．７２８、１７．９４８、２２．６７８、２５．５２５、２７．３５６、２９．５４３において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と塩酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、１３．７２８、１７．９４８、２０．５９３、２２．６７８、２５．５２５、２７．３５６、２９．５４３において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶を提供する。

さらに、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と塩酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、５．８５４、８．９８３、１１．９０２、１３．１８１、１８．１５９、２０．０７１、２１．３７１、２４．１８０、２５．０６６、２６．４６９、２７．０８６、２７．７２９、２８．６１５において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩のＩＩＩ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と塩酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、５．８５４、８．９８３、１１．９０２、１３．１８１、１６．８７６、１８．１５９、２０．０７１、２１．３７１、２２．７９９、２４．１８０、２５．０６６、２６．４６９、２７．０８６、２７．７２９、２８．６１５、２９．８２７、３０．９０４、３１．９３５、３３．５７１、３４．９０５、３７．２６５において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩のＩＩＩ型結晶を提供する。

さらに、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と塩酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、５．６９３、１２．４７４、１４．４７４、１７．８４０、２２．２３１、２３．９３８、２６．８６６、２９．２０７において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩のＩＶ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と塩酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、５．６９３、１２．４７４、１４．４７４、１７．３５２、１７．８４０、１９．５９６、２２．２３１、２３．１０９、２３．９３８、２４．５７３、２６．８６６、２７．８４１、２９．２０７、３３．４５２、３４．９１５において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩のＩＶ型結晶を提供する。

さらに、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と塩酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、７．４７６、１４．３４６、１５．１８１、１７．１８５、２１．６０６、２２．７７０、２４．２７９、２４．９５２、２８．３３６において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩のＶ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と塩酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、７．４７６、９．５３６、１３．４４７、１４．３４６、１５．１８１、１７．１８５、１８．４２２、２１．６０６、２２．７７０、２４．２７９、２４．９５２、２８．３３６、２９．７７３において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩のＶ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と塩酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、７．４７６、９．５３６、１２．３４９、１３．４４７、１４．３４６、１５．１８１、１５．６３９、１６．６９４、１７．１８５、１８．４２２、１８．８５９、２１．６０６、２２．７７０、２３．４２５、２４．２７９、２４．９５２、２６．９９０、２８．３３６、２８．７７２、２９．７７３、３０．８４６において特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩のＶ型結晶を提供する。

選択可能な実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩の結晶において、前記２θ角の誤差範囲は±０．３である。

選択可能な実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩の結晶において、前記２θ角の誤差範囲は±０．２である。

いくつかの実施形態において、本開示に記載の結晶の製造方法は、ろ過、洗浄、又は乾燥ステップをさらに含む。

本開示は、前記式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される塩の結晶から製造された医薬組成物をさらに提供する。

本発明は、成分ｉ）前記式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩、又は薬学的に許容される塩の結晶、及び成分ｉｉ）薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤から任意に選択されるものを含む、医薬組成物をさらに提供する。

本開示は、前記成分ｉ）及び成分ｉｉ）を混合するステップを含む医薬組成物の製造方法をさらに提供する。

本開示は、がん、炎症、又は他の増殖性疾患を治療又は予防するための薬物の製造における前記式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩、又は前記式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩の結晶、又は前記組成物、又は前記方法から製造された組成物の使用をさらに提供し、好ましくはがんであり、前記がんは、メラノーマ、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、鼻咽頭がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、膵臓がん、子宮頸がん、卵巣がん、乳がん、膀胱がん、前立腺がん、白血病、頭頸部扁平上皮がん、子宮頸がん、甲状腺がん、リンパ腫、肉腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、骨髄腫、星状細胞腫及び神経膠腫から選択される。

本開示に記載の「２θ又は２θ角」は回折角を指し、θはブラッグ角であり、単位は°又は度であり、各特徴的なピーク２θの誤差範囲は±０．２０であり、－０．２０、－０．１９、－０．１８、－０．１７、－０．１６、－０．１５、－０．１４、－０．１３、－０．１２、－０．１１、－０．１０、－０．０９、－０．０８、－０．０７、－０．０６、－０．０５、－０．０４、－０．０３、－０．０２、－０．０１、０．００、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０であってもよい。

本開示に記載の「結晶を析出させる」には、攪拌晶析、スラリー晶析、及び揮発晶析が含まれるが、これらに限定されない。

本開示に記載の乾燥温度は、一般に２５℃～１００℃であり、好ましくは４０℃～７０℃であり、常圧下で乾燥してもよく、減圧下で乾燥してもよい。

本願における式（Ｉ）で表される化合物と、フマル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、塩酸塩又は臭化水素酸塩とを反応させるステップは、例えばエステル系溶媒、具体的には酢酸エチル；例えばアルコール系溶媒、具体的にはメタノール、エタノール、又はイソプロパノール；例えばニトリル系溶媒、具体的にはアセトニトリル、プロピオニトリル；例えばケトン系溶媒、具体的にはアセトン；例えばエーテル系溶媒、具体的にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル；例えばアルカン系溶媒、具体的にはｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、又は水、又は上記溶媒の混合溶媒という適切な溶媒から任意に選択されて行われる。

式（Ｉ）で表される化合物の非晶質のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＩ型結晶のＤＳＣスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＩ型結晶のＴＧＡスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＩ型結晶のＤＶＳスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＩ型結晶のＤＶＳ前後のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＩＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＶ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物のシュウ酸塩のａ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のａ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のｂ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のｃ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩の非晶質のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のｄ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物のマレイン酸塩のｅ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物のコハク酸塩のα型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物のコハク酸塩のβ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩のα型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩のβ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩のγ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩のＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩のＩＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩のＩＩＩ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩のＩＶ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩のＶ型結晶のＸＲＰＤスペクトルである。

以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明の実施例は、本発明の技術的解決策を説明するためにのみ使用され、本発明の実質と範囲を限定するものではない。

実験で使用された機器の試験条件：
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は１０^－６（ｐｐｍ）の単位で与えられる。ＮＭＲの測定はＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気装置又はＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥＮＥＯ５００Ｍを用い、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。

ＭＳの測定はＡｇｉｌｅｎｔ１２００／１２９０ＤＡＤ－６１１０／６１２０ＱｕａｄｒｕｐｏｌｅＭＳ液体質量分析計を用いる（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＭＳモデル：６１１０／６１２０ＱｕａｄｒｕｐｏｌｅＭＳ）。

ｗａｔｅｒｓＡＣＱｕｉｔｙＵＰＬＣ－ＱＤ／ＳＱＤ（メーカー：ｗａｔｅｒｓ、ＭＳモデル：ｗａｔｅｒｓＡＣＱｕｉｔｙＱｄａＤｅｔｅｃｔｏｒ／ｗａｔｅｒｓＳＱＤｅｔｅｃｔｏｒ）
ＴＨＥＲＭＯＵｌｔｉｍａｔｅ３０００－ＱＥｘａｃｔｉｖｅ（メーカー：ＴＨＥＲＭＯ、ＭＳモデル：ＴＨＥＲＭＯＱＥｘａｃｔｉｖｅ）

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、ＡｇｉｌｅｎｔＨＰＬＣ１２００ＤＡＤ、ＡｇｉｌｅｎｔＨＰＬＣ１２００ＶＷＤ及びＴｈｅｒｍｏＵ３０００ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフィーを用いる。

キラルＨＰＬＣ分析測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ＤＡＤ高速液体クロマトグラフィーを用いる。

高速液体の製造はＷａｔｅｒｓ２５４５－２７６７、Ｗａｔｅｒｓ２７６７－ＳＱＤｅｔｅｃｏｒ２、ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ－２０ＡＰ及びＧｉｌｓｏｎＧＸ－２８１分取クロマトグラフを用いる。

キラル調製はＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ－２０ＡＰ分取クロマトグラフを用いる。

イオンクロマトグラフィーは、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＤｉｏｎｅｘＩｎｔｅｒｇｒｉｏｎ、カラムタイプ：ＤｉｏｎｅｘＩｏｎＰａｃＴＭＡＳ１１－ＨＣ（４μｍ、４×２５０ｃｍ）を用いる。ＸＲＰＤは粉末Ｘ線回折測定であり、測定はＢＲＵＫＥＲＤ８ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＸ線回折計を用いて行われ、特定の収集情報はＣｕ陽極（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、Ｃｕ－Ｋa線（l＝１．５４１８A）である。スキャンモード：q／２q、スキャン範囲（２ｑ範囲）：５～５０°。

ＤＳＣは示差走査熱量測定であり、測定はＭＥＴＴＬＥＲＴＯＬＥＤＯＤＳＣ３＋示差走査熱量計を採用し、昇温速度は１０℃／ｍｉｎであり、特定の温度範囲は対応するスペクトル（多くは２５～３００又は２５～３５０℃）を参照し、窒素パージ速度は５０ｍＬ／ｍｉｎである。

ＴＧＡは熱重量分析測定であり、測定はＭＥＴＴＬＥＲＴＯＬＥＤＯＴＧＡ２熱重量分析装置を採用し、昇温速度は１０℃／ｍｉｎであり、特定の温度範囲は対応するスペクトル（多くは２５～３００℃）を参照し、窒素パージ速度は５０ｍＬ／ｍｉｎである。

ＤＶＳは動的水分吸着測定であり、測定はＳＭＳＤＶＳＡｄｖａｎｔａｇｅを採用し、２５℃で、湿度変化は５０％－９５％－０％－９５％－５０％であり、ステップは１０％（最後のステップは５％）（湿度の特定の範囲は対応するスペクトルを基準とし、ここではほとんどの使用方法として記載）であり、判断基準はｄｍ／ｄｔが０．００２％以下である。

実施例で特に明記しない限り、溶液は水溶液を意味する。

実施例で特に明記しない限り、反応温度は室温であり、２０℃～３０℃である。

実施例における反応プロセスのモニタリングは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を採用し、反応に使用される展開剤、化合物の精製に使用されるカラムクロマトグラフィーの溶離剤系と薄層クロマトグラフィーの展開剤系は、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系を含み、溶媒の体積比は化合物の極性によって調節され、トリエチルアミンや酢酸などの塩基性又は酸性の試薬を少量加えて調節されてもよい。

実施例１
（Ｓ）－２－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－６－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－オン１

ステップ１
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－クロロフェニル）エチルアミン１ｂ

（Ｓ）－２－アミノ－２－（３－クロロフェニル）エタノール１ａ（４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、ＢｉｄｅＰｈａｒｍａｔｅｃｈＬｔｄ．）、イミダゾール（３．２ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷冷下でｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（５．２ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、１４時間攪拌して反応させた。水を加え、ジクロロメタンで抽出した（８０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｃを用いて精製して、標題化合物１ｂ（６．５ｇ）を取得し、収率は９７％であった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８６．１［Ｍ＋１］

ステップ２
（Ｓ）－Ｎ－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－クロロフェニル）エチルアミン１ｄ

４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－ホルムアルデヒド１ｃ（２．３７ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、ＢｉｄｅＰｈａｒｍａｔｅｃｈＬｔｄ．）、化合物１ｂ（３．９ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を３時間撹拌して反応させた。１００ｍＬのメタノールを加えて希釈し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５１６ｍｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌して反応させた。水を加え、反応液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｃを用いて精製して、標題化合物１ｄ（４．８ｇ）を取得し、収率は７９％であった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４４．２［Ｍ＋１］

ステップ３
（Ｓ）－６－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－クロロフェニル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－オン１ｅ

化合物１ｄ（４．８ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、氷冷下でＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（２．４５ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）を加えて０．５時間攪拌し、水素化ナトリウム（６０％、６２１ｍｇ、１６．２２μｍｏｌ）を加えて室温で１４時間撹拌して反応させた。飽和塩化アンモニウムを加えた。反応液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｃを用いて精製して、標題化合物１ｅ（４．０ｇ）を取得し、収率は７８％であった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．１［Ｍ＋１］

ステップ４
（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－クロロフェニル）エチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－オン１ｆ

アルゴン雰囲気下で、化合物１ｅ（４．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させ、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビス（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．２４ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．３４ｇ、３４．０４ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．２４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を順次に加え、９０℃で２時間撹拌した。冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮し、、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｃを用いて精製して、標題化合物１ｆ（２．０ｇ）を取得し、収率は４５％であった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１７．２［Ｍ＋１］

ステップ５
４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン１ｉ

Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ホルムアミド１ｈ（３２４．８２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１７／８０９７９」に開示された方法で製造）を１５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（６０％、３１１．４７ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌して反応させ、４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン１ｇ（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応を続けた。２０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせて減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより展開剤系Ｃを用いて得られた残留物を精製して、標題化合物１ｉ（２７０ｍｇ）を取得し、収率は４９．６％であった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１０．３［Ｍ＋１］

ステップ６
（Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（３－クロロフェニル）エチル）－６－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３（２Ｈ）－オン１ｊ

アルゴン雰囲気下で、化合物１ｆ（９８．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、予め調製された４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン１ｉ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を２０ｍＬの１，４－ジオキサンと４ｍＬの水に懸濁し、８０℃に加熱し、１４時間撹拌して反応させた。冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を回収し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａを用いて精製して、標題化合物１ｊ（１００ｍｇ）を取得し、収率は９２％であった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．３［Ｍ＋１］

ステップ７
（Ｓ）－２－（１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－６－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－３－オン１

化合物１ｊ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下し、加えた後、４時間撹拌して反応させた。飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを７に調整し、ジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａを用いて精製して、標題化合物１（１５ｍｇ）を取得し、収率は１８％であった。生成物は粉末Ｘ線回折によって測定され、非晶質であり、ＸＲＰＤスペクトルは図１に示された通りである。

ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．１［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３３（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。

生物学的評価
試験例１：ＥＲＫ１酵素活性試験
１．試験の目的
本実験の目的は、ＥＲＫ１酵素活性に対する化合物の阻害能力を検出するために、ＩＣ_５０の大きさに基づいて化合物のインビトロ活性を評価することである。本実験ではＡＤＰ－Ｇｌｏ^TMキナーゼ試験キット（ＫｉｎａｓｅＡｓｓａｙＫｉｔ）を使用し、酵素の作用により、基質がリン酸化されると同時にＡＤＰを生成し、ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を加えて反応系における未反応のＡＴＰを除去し、キナーゼ検出試薬（Ｋｉｎａｓｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｒｅａｇｅｎｔ）は反応で生成されたＡＤＰを検出する。化合物存在下でシグナル値を測定することにより、化合物の阻害率を算出する。

２．実験方法
酵素と基質の調製：ＥＲＫ１（１８７９－ＫＳ－０１０、Ｒ＆Ｄ）と基質（ＡＳ－６１７７７、ａｎａｓｐｅｃ）をバッファーでそれぞれ０．７５ｎｇ／μＬと１００μＭに調製し、次いで酵素溶液と基質溶液を２：１の体積比で混合溶液に調製して、用意した。ＡＴＰをバッファーで３００μＭに希釈し、化合物をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、ＳｈａｎｇｈａｉＴｉｔａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＣｏ．，Ｌｔｄ．）に溶解させ、初期濃度２０ｍＭの保存液を調製し、次いで化合物をＢｒａｖｏで調製した。最後に、３８４ウェルプレートの各ウェルにそれぞれ３μＬの酵素と基質の混合液、１μＬの異なる濃度の化合物（初期濃度は５０μＭ、４倍希釈）を加え、３０℃で１０分間インキュベートし、最後に、各ウェルに１μＬ３００μＭのＡＴＰ溶液を加え、３０℃で２時間インキュベートした。次に、５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏを加え、３０℃で４０分間インキュベートし、次に１０μＬのキナーゼ検出バッファー（Ｋｉｎａｓｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｂｕｆｆｅｒ）を加え、３０℃で４０分間インキュベートした。３８４ウェルプレートを取り出し、マイクロプレートリーダー（ＢＭＧｌａｂｔｅｃｈ、ＰＨＥＲＡｓｔａｒＦＳ）に置き、マイクロプレートリーダーで化学発光を測定した。

３．データ分析
ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ５を使用してデータを処理・分析した。化合物のＩＣ_５０値が得られ、結果は以下の表１に示された通りである。

結論：本開示化合物は、ＥＲＫ１酵素活性に対して明らかな阻害効果を有する。

試験例２：ＥＲＫ２酵素活性試験
１．試験の目的
本実験の目的は、ＥＲＫ２酵素活性に対する化合物の阻害能力を検出するために、ＩＣ_５０の大きさに基づいて化合物のインビトロ活性を評価することである。本実験ではＡＤＰ－Ｇｌｏ^TMキナーゼ試験キット（ＫｉｎａｓｅＡｓｓａｙＫｉｔ）を使用し、酵素の作用により、基質がリン酸化されると同時にＡＤＰを生成し、ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を加えて反応系における未反応のＡＴＰを除去し、キナーゼ検出試薬（Ｋｉｎａｓｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｒｅａｇｅｎｔ）は反応で生成されたＡＤＰを検出する。化合物存在下でシグナル値を測定することにより、化合物の阻害率を算出する。

２．実験方法
酵素と基質の調製：ＥＲＫ２（１２３０－ＫＳ－０１０、Ｒ＆Ｄ）と基質（カスタムポリペプチド、ＧＬＢｉｏｃｈｅｍ）をバッファー（４０ｍＭＴｒｉｓ、２０ｍＭＭｇＣｌ_２、０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、５０μＭＤＴＴ）で０．７５ｎｇ／μＬと１５００μＭに調製し、次いで酵素溶液と基質溶液を２：１の体積比で混合溶液に調製し、用意した。ＡＴＰをバッファーで５００μＭに希釈し、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、ＳｈａｎｇｈａｉＴｉｔａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＣｏ．，Ｌｔｄ．）で化合物を溶解させ、初期濃度２０ｍＭの保存液を調製し、次いで化合物をＢｒａｖｏで調製した。最後に、３８４ウェルプレートの各ウェルにそれぞれ３μＬの酵素と基質の混合液、１μＬの異なる濃度の化合物（初期濃度は５０μＭ、４倍希釈）を加え、３０℃で１０分間インキュベートし、最後に、各ウェルに１μＬ５００μＭのＡＴＰ溶液を加え、３０℃で２時間インキュベートする。次に、５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏを加え、３０℃で４０分間インキュベートし、次に１０μＬのキナーゼ検出バッファー（Ｋｉｎａｓｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｂｕｆｆｅｒ）を加え、３０℃で４０分間インキュベートした。３８４ウェルプレートを取り出し、マイクロプレートリーダー（ＢＭＧｌａｂｔｅｃｈ、ＰＨＥＲＡｓｔａｒＦＳ）に置き、マイクロプレートリーダーで化学発光を測定した。

３．データ分析
ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ５を使用してデータを処理・分析した。化合物のＩＣ_５０値が得られ、結果は以下の表２に示された通りである。

結論：本開示化合物は、ＥＲＫ２酵素活性に対して明らかな阻害効果を有する。

試験例３：化合物によるＣｏｌｏ２０５腫瘍細胞のインビトロ増殖阻害試験
１．試験の目的
本実験の目的は、Ｃｏｌｏ２０５細胞（ＣＣＬ－２２２、ＡＴＣＣ）のインビトロ増殖に対する化合物の阻害活性を検出することである。異なる濃度の化合物で細胞をインビトロで処理し、３日間培養した後、ＣＴＧ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ(R) ＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔＣｅｌｌＶｉａｂｉｌｉｔｙＡｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ、製品番号：Ｇ７５７３）試薬を用いて細胞の増殖を検出し、ＩＣ_５０値に基づいて当該化合物のインビトロ活性を評価する。

２．実験方法
次に、Ｃｏｌｏ２０５細胞のインビトロ増殖阻害試験の方法を例として、本開示において本開示化合物による腫瘍細胞のインビトロ増殖阻害活性試験の方法を例示的に説明する。本方法は、他の腫瘍細胞に対するインビトロ増殖阻害活性の試験にも適用できるが、これに限定されない。

Ｃｏｌｏ２０５を消化し、遠心分離して再懸濁し、単細胞懸濁液を均一に混合し、細胞培養液（ＲＰＭＩ１６４０＋２％ＦＢＳ）で生存細胞密度を５．０×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整し、９５μｌ／ウェルで９６ウェル細胞培養プレートに添加した。９６ウェルプレートの周辺ウェルに１００μＬの培地のみを加えた。培養プレートをインキュベーターで２４時間インキュベートする（３７℃、５％ＣＯ_２）。

ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、ＳｈａｎｇｈａｉＴｉｔａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＣｏ．，Ｌｔｄ．）で化合物を溶解させ、初期濃度２０ｍＭの保存液を調製した。低分子化合物の初期濃度は２ｍＭであり、４倍希釈により、９ポイントを希釈し、１０番目のポイントはＤＭＳＯである。別の９６ウェルプレートを取り、各ウェルに９０μＬの細胞培養液（ＲＰＭＩ１６４０＋２％ＦＢＳ）を加え、次に各ウェルに１０μＬの異なる濃度の試験サンプルを加え、よく混合してから、細胞培養プレートに５μｌの異なる濃度の試験サンプルを加え、サンプルごとに二つのダブルウェルを設定した。培養プレートをインキュベーターで３日間インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ_２）。９６ウェル細胞培養プレートを取り出し、各ウェルに５０μｌのＣＴＧ溶液を加え、室温で１０分間インキュベートした。マイクロプレートリーダー（ＢＭＧｌａｂｔｅｃｈ、ＰＨＥＲＡｓｔａｒＦＳ）に置き、マイクロプレートリーダーで化学発光を測定した。

３．データ分析
ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ５を使用してデータを処理・分析した。実験例の結果は以下の表３に示された通りである。

薬物動態評価
試験例４．本開示化合物のマウス薬物動態試験
１．要約
マウスを試験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて、実施例３、実施例１０、実施例１５及び実施例２０の化合物をマウスに胃内投与した後、異なる時点の血漿中の薬物濃度を測定する。本開示化合物のマウス体内における薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特徴を評価する。

２．試験方法
２．１試験薬品
実施例１の化合物。

２．２試験動物
３６匹のメスのＣ５７マウスを４つのグループに均等に分け、マウスはＳｈａｎｇｈａｉＪｉｅＳｉＪｉｅＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、動物生産許可番号はＳＣＸＫ（上海）２０１３－０００６である。

２．３薬物の調製
一定量の化合物を秤量し、５％容量のＤＭＳＯと５％Ｔｗｅｅｎ８０を加えて溶解させ、９０％の生理食塩水を加えて０．１ｍｇ／ｍｌの無色透明の溶液を調製した。

２．４投与
Ｃ５７マウスは一晩絶食した後、胃内投与し、投与量はいずれも２ｍｇ／ｋｇであり、投与容量はいずれも０．２ｍｌ／１０ｇである。

３．操作
マウスに胃内投与し、投与前及び投与後０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１１．０、２４．０時間に０．１ｍｌ採血し、ヘパリン化試験管に入れ、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、血漿を分離し、－２０℃で保存した。

異なる濃度の薬物の注射投与後のマウス血漿における試験化合物の含有量の測定：投与後各時点のマウス血漿２５μｌを採取し、内部標準溶液カンプトテシン（ＣｈｉｎａＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｆｏｒＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＣｏｎｔｒｏｌ）５０μｌ（１００ｎｇ／ｍＬ）、アセトニトリル２００μｌを加え、５分間ボルテックスして混合し、１０分間遠心分離し（４０００ｒｐｍ）、血漿サンプルから４μｌの上清液を採取してＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。

４．薬物動態パラメータの結果

結論：本開示化合物の薬物動態学的吸収は比較的良く、薬物動態学的利点を有する。

実施例２フマル酸塩のＩ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物の非晶質（１００ｍｇ、２２２．２８μｍｏｌ）を２ｍＬの酢酸エチルに加え、６０℃に昇温し、フマル酸２９ｍｇを加え、３０分間攪拌し、徐々に室温に冷却し、室温で２時間攪拌した。固体を徐々に析出させ、吸引ろ過し、ろ過ケーキを集め、少量の酢酸エチルでろ過ケーキを洗浄し、４０℃の真空下で乾燥させ、固体（１０１．１ｍｇ、収率：８０．４％）を得た。得られた生成物の^１Ｈ－ＮＭＲは以下に示された通りであり、核磁気データによると、当該塩における式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比は、１：１．２６であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．１３（ｂｒ，２Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．９４－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。

粉末Ｘ線回折測定により、当該生成物をＩ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図２に示された通りであり、ピーク位置は表５に示された通りである。

実施例３フマル酸塩のＩＩ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物の非晶質（１００ｍｇ、２２２．２８μμｍｏｌ）を２ｍＬのエタノールに加え、６０℃に昇温し、フマル酸２９ｍｇを加え、３０分間攪拌し、室温に冷却し、２時間撹拌を続けた。固体を徐々に析出させ、吸引ろ過し、ろ過ケーキを集め、少量のエタノールでろ過ケーキを洗浄し、４０℃の真空下で乾燥させ、固体（８０ｍｇ、収率：６３．６％）を得た。得られた生成物の^１Ｈ－ＮＭＲは以下に示された通りであり、核磁気データによると、当該塩における式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比は、１：０．９３であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．１３（ｂｒ，２Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．９４－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。

粉末Ｘ線回折測定により、当該生成物をＩＩ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図３に示された通りであり、ピーク位置は表６に示された通りである。

ＤＳＣスペクトルは図４に示された通りであり、吸熱ピーク値が５８．８０℃、１６１．４１℃である。ＴＧＡスペクトルは図５に示された通りであり、２５℃～１３０℃で１．５２％の重量減少があり、１３０℃～２８０℃で１４．５４％の重量減少がある。

ＤＶＳ測定により、通常の保管条件（即ち、２５℃、６０％ＲＨ）において、当該サンプルの吸湿重量増加は約２．３８％であり、加速実験条件（即ち、７０％ＲＨ）において、吸湿重量増加は約２．７５％であり、極限条件（９０％ＲＨ）において、吸湿重量増加は約３．８５％である。０％～９５％ＲＨの湿度変化の間、当該サンプルの脱着プロセスは吸着プロセスと一致しない（図６参照）。ＤＶＳ測定後、結晶を再測定し、結晶は変化していない（図７参照）。

実施例４フマル酸塩のＩＩＩ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物の非晶質（１００ｍｇ、２２２．２８μｍｏｌ）を５ｍｌのアセトニトリルに加え、次いで２７．０ｍｇのフマル酸を加え、５０℃で１２～３６時間撹拌し、吸引ろ過し、４０℃の真空下で乾燥させ、粉末Ｘ線回折測定により、当該生成物をＩＩＩ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図８に示された通りであり、ピーク位置は表７に示された通りである。核磁気データによると、当該塩における式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比は、２：１であった。

実施例５フマル酸塩のＩＶ型結晶の製造
１００ｍｇのフマル酸塩のＩＩＩ型結晶のサンプルを９３％ＲＨに一晩置き、粉末Ｘ線回折測定により、当該生成物をＩＶ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図９に示された通りであり、ピーク位置は表８に示された通りである。ＴＧＡスペクトルによると、当該結晶は３０～１００℃で０．７３％の重量減少があり、１２０～２００℃で１０．８９％の重量減少があった。ＤＳＣスペクトルによると、当該結晶は一つの吸熱ピークを有し、ピーク値は１４８．３℃であった。核磁気データによると、当該塩における式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比は、２：１であった。

実施例６シュウ酸塩のａ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物の非晶質１００ｍｇを秤量し、１０．５ｍｇのシュウ酸及び５ｍｌのｎ－ヘキサンを加え、５０℃で２４～３６時間撹拌し、吸引ろ過し、４０℃の真空下で乾燥させて、固体を得た。粉末Ｘ線回折測定により、当該生成物をａ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図１０に示された通りであり、ピーク位置は表９に示された通りである。

実施例７マレイン酸塩のａ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物の非晶質（１００ｍｇ、２２２．２８μｍｏｌ）を２ｍＬのイソプロパノールに加え、６０℃に昇温し、マレイン酸２９ｍｇを加え、６０℃で３０分間攪拌し、室温に冷却し、室温で２時間攪拌した。少量の固体を徐々に析出させ、室温で一晩撹拌し続け、固体を多く析出させ、吸引ろ過し、ろ過ケーキを集め、少量のイソプロパノールでろ過ケーキを洗浄し、４０℃の真空下で乾燥させて９０．１ｍｇの生成物を得た。得られた生成物の^１Ｈ－ＮＭＲは以下に示された通りであり、核磁気データによると、当該塩における式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比は、１：０．９５であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．３３（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．９４－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。

粉末Ｘ線回折測定により、当該生成物をａ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図１１に示された通りであり、ピーク位置は表１０に示された通りである。

実施例８マレイン酸塩のｂ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物の非晶質（１００ｍｇ、２２２．２８μｍｏｌ）を酢酸エチル２ｍＬに加え、６０℃に昇温し、マレイン酸２９ｍｇを加え、６０℃で３０分間攪拌し、室温に冷却し、室温で２時間攪拌した。固体を徐々に析出させ、室温で一晩撹拌し続け、吸引ろ過し、ろ過ケーキを集め、少量の酢酸エチルでろ過ケーキを洗浄し、４０℃の真空下で乾燥させて１２５．１ｍｇの生成物を得た。

得られた生成物の^１Ｈ－ＮＭＲは以下に示された通りであり、核磁気データによると、当該塩における式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比は、１：０．９７であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．９４－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。

粉末Ｘ線回折測定により、当該生成物をｂ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図１２に示された通りであり、ピーク位置は表１１に示された通りである。

実施例９マレイン酸塩のｃ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物の非晶質１００ｍｇを、１３．５ｍｇのマレイン酸及び２ｍｌのアセトニトリルに加え、５０℃で３時間攪拌し、吸引ろ過し、４０℃の真空下で乾燥させて固体を得た。得られた生成物の^１Ｈ－ＮＭＲは以下に示された通りであり、核磁気データによると、当該塩における式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比は、１：１であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．９４－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）

粉末Ｘ線回折測定により、当該生成物をｃ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図１３に示された通りであり、ピーク位置は表１２に示された通りである。

実施例１０非晶質マレイン酸塩の製造
式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに加え、マレイン酸１２９ｍｇを加え、６０℃に昇温し、３０分間攪拌し、スピン蒸発させ、標題生成物（６０５ｍｇ、収率：９６．２％）を得た。

得られた生成物の^１Ｈ－ＮＭＲは以下に示された通りであり、核磁気データによると、当該塩における式（Ｉ）で表される化合物とマレイン酸とのモル比は、１：１であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．３３（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．９４－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）

粉末Ｘ線回折測定により、当該生成物は非晶質であり、ＸＲＰＤスペクトルは図１４に示された通りである。

実施例１１マレイン酸塩のｄ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物の非晶質マレイン酸塩（実施例１０）（３６ｍｇ、６３．６μｍｏｌ）をトルエン０．４ｍＬに加え、室温で７２時間スラリー化して攪拌し、ろ過し、ろ過ケーキを集め、４０℃の真空下で乾燥させ、標題生成物（２６．０ｍｇ、収率：７３．４％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．３１（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．９４－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。

粉末Ｘ線回折測定により、当該生成物をｄ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図１５に示された通りであり、ピーク位置は表１３に示された通りである。

実施例１２マレイン酸塩のｅ型結晶の製造
マレイン酸塩のｃ型結晶を６０℃の条件下で一晩乾燥させて、固体を得た。粉末Ｘ線回折測定により、当該生成物をｅ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図１６に示された通りであり、ピーク位置は表１４に示された通りである。

実施例１３コハク酸塩のα型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基１００ｍｇを秤量し、コハク酸１３．８ｍｇ及びイソプロピルエーテル５ｍｌを加え、５０℃で１２～３６時間撹拌し、吸引ろ過し、４０℃の真空下で乾燥させ、当該生成物をα型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図１７に示された通りであり、ピーク位置は表１５に示された通りである。

実施例１４コハク酸塩のβ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基１００ｍｇを秤量し、コハク酸１３．８ｍｇ及びアセトニトリル５ｍｌを加え、５０℃で１２～３６時間撹拌し、吸引ろ過し、４０℃の真空下で乾燥させ、当該生成物をβ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図１８に示された通りであり、ピーク位置は表１６に示された通りである。

実施例１５臭化水素酸塩のα型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基１００ｍｇを秤量し、７μＬの臭化水素酸及びアセトニトリル５ｍｌを加え、５０℃で２～３６時間撹拌し、吸引ろ過し、４０℃の真空下で乾燥させ、生成物はイオンクロマトグラフィーにより測定され、臭素イオンの含有量は７．６％であり、当該塩における式（Ｉ）で表される化合物と臭化水素酸とのモル比は１：１であり、当該生成物をα型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図１９に示された通りであり、ピーク位置は表１７に示された通りである。ＴＧＡスペクトルによると、当該結晶は３０～１７０℃で０．２７％の重量減少があり、１９０～２９０℃で１４．４７％の重量減少がある。ＤＳＣスペクトルによると、当該結晶は吸熱ピークを有し、ピーク値は１７５．８５℃である。

実施例１６臭化水素酸塩のβ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基１００ｍｇを秤量し、１４μｌの臭化水素酸及びアセトニトリル５ｍｌを加え、５０℃で２時間撹拌し、吸引ろ過し、４０℃の真空下で乾燥させ、生成物はイオンクロマトグラフィーにより測定され、臭素イオンの含有量は１４．３％であり、当該塩における式（Ｉ）で表される化合物と臭化水素酸とのモル比は１：２であり、当該生成物をβ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図２０に示された通りであり、ピーク位置は表１８に示された通りである。ＴＧＡスペクトルによると、当該結晶は３０～１３０℃で０．５８％の重量減少があり、１５０～２９０℃で１７．２６％の重量減少がある。ＤＳＣスペクトルによると、当該結晶は吸熱ピークを有し、ピーク値は２１３．８６℃である。

実施例１７臭化水素酸塩のγ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基１００ｍｇを秤量し、臭化水素酸１４μｌ及びアセトニトリル５ｍｌを加え、５０℃で３６時間撹拌し、吸引ろ過し、４０℃で１時間真空下で乾燥させ、当該生成物をγ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図２１に示された通りであり、ピーク位置は表１９に示された通りである。

実施例１８塩酸塩のＩ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基１００ｍｇを秤量し、２０μＬの塩酸及びアセトニトリル５ｍｌを加え、５０℃で３６時間撹拌し、吸引ろ過し、４０℃の真空下で乾燥させ、当該生成物はイオンクロマトグラフィーにより測定され、塩素イオンの含有量は６．５２％であり、当該塩における式（Ｉ）で表される化合物と塩酸とのモル比は１：１であり、当該生成物をＩ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図２２に示された通りであり、ピーク位置は表２０に示された通りである。

実施例１９塩酸塩のＩＩ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基１００ｍｇを秤量し、２０μＬの塩酸及びエタノール５ｍｌを加え、５０℃で１時間攪拌して清澄化し、室温で１時間冷却し、２５℃で３６時間撹拌し、吸引ろ過し、４０℃の真空下で乾燥させ、当該生成物はイオンクロマトグラフィーにより測定され、塩素イオンの含有量は６．８８％であり、当該塩における式（Ｉ）で表される化合物と塩酸とのモル比は１：１であり、当該生成物をＩＩ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図２３に示された通りであり、ピーク位置は表２１に示された通りである。

実施例２０塩酸塩のＩＩＩ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基１００ｍｇを秤量し、１０μＬの塩酸及びエタノール５ｍｌを加え、５０℃で１時間攪拌して清澄化し、室温で１時間冷却し、２５℃で３６時間撹拌し、吸引ろ過し、４０℃の真空下で乾燥させ、当該生成物はイオンクロマトグラフィーにより測定され、塩素イオンの含有量は６．８２％であり、当該塩における式（Ｉ）で表される化合物と塩酸とのモル比は１：１であり、当該生成物をＩＩＩ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図２４に示された通りであり、ピーク位置は表２２に示された通りである。

実施例２１塩酸塩のＩＶ型結晶の製造
塩酸塩のＩ型結晶を１３５℃（１０Ｋ／ｍｉｎ）に加熱し、当該生成物をＩＶ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図２５に示された通りであり、ピーク位置は表２３に示された通りである。

実施例２２塩酸塩のＶ型結晶の製造
式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基１００ｍｇを秤量し、４０μＬの塩酸及びエタノール１０ｍｌを加え、５０℃で１時間攪拌して清澄化し、２５℃で３～１２時間攪拌し、吸引ろ過し、４０℃で１時間真空下で乾燥させ、当該生成物をＶ型結晶と定義し、ＸＲＰＤスペクトルは図２６に示された通りであり、ピーク位置は表２４に示された通りである。

実施例２３影響因子の安定性に関する研究
臭化水素酸塩のα型結晶、臭化水素酸塩のβ型結晶、フマル酸のＩＩ型結晶、フマル酸塩のＩＶ型結晶の４種類の結晶を開口で広げて置き、それぞれ光照射（４５００Ｌｕｘ）、高温（４０℃、６０℃）、高湿（ＲＨ７５％、ＲＨ９２．５％）条件下でのサンプルの安定性を考察し、サンプリング期間は３０日間であった。

結論：影響因子の実験により、高温４０℃と６０℃、高湿７５％と９２．５％の条件下で、臭化水素酸塩のα型結晶、臭化水素酸塩のβ型結晶、フマル酸塩のＩＩ型結晶、フマル酸塩のＩＶ型結晶は、比較的に良好な物理的、化学的安定性を有している。

実施例２４長期／加速安定性研究
１、臭化水素酸塩のα型結晶を、それぞれ２５℃、６０％ＲＨと４０℃、７５％ＲＨの条件下に置いてその安定性を考察した。

長期／加速安定性実験によると、臭化水素酸塩のα型結晶が長期加速安定性条件下で１ヶ月間放置された場合、良好な物理的、化学的安定性を有している。

２、臭化水素酸塩のβ型結晶を、それぞれ２５℃、６０％ＲＨと４０℃、７５％ＲＨの条件下に放置してその安定性を考察した。

長期／加速安定性実験によると、臭化水素酸塩のβ型結晶が長期加速安定性条件下で１ヶ月間放置された場合、良好な物理的、化学的安定性を有している。

３、フマル酸塩のＩＶ型結晶を、それぞれ２５℃、６０％ＲＨと４０℃、７５％ＲＨの条件下に放置してその安定性を考察した。

長期／加速安定性実験によると、フマル酸塩のＩＶ型結晶が長期加速安定性条件下で１ヶ月間放置された場合、良好な物理的、化学的安定性を有している。

４、フマル酸塩のＩＩ型結晶に６ヶ月の長期（２５℃、６０％ＲＨ）、加速（４０℃、７５％ＲＨ）安定性考察を行い、結果は以下の表に示された通りである。

実験的結論：結果によると、式１の化合物のフマル酸塩のＩＩ型結晶のサンプルが、長期（２５℃、６０％ＲＨ）、加速（４０℃、７５％ＲＨ）の条件下で６ヶ月間放置された場合に、良好な物理的、化学的安定性を有している。

実施例２５非晶質フマル酸塩の製造
５００ｍｇの式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基をメタノール１０ｍＬに溶解させ、フマル酸１ｅｑを加え、６０酸で３０分間撹拌し、スピン乾燥させて固体が得られ、ＸＲＰＤにより非晶質であった。

Claims

フマル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、塩酸塩、リンゴ酸塩又は臭化水素酸塩から選択される、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比が１：１又は２：１である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩。
式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、１０．６７１、２２．７３５、２８．６８１、２９．３０２において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩ型結晶。
式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸との物質量比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、７．７８３、９．１５１、１２．３７８、１４．８０８、１８．５７４、２５．７５５、２６．８０２において特徴的なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＩ型結晶。
式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比が２：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、４．８７７、１０．６０１、１３．８２７、１４．８６７、１６．２７２、１８．８７４、２３．９２１、２６．３６７において特徴なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＩＩ型結晶。
式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とのモル比が２：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、４．８５４、１０．６１３、１３．６９２、２３．５２３、２４．２５２、２５．９２５において特徴的なピークを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＩＶ型結晶。
式（Ｉ）で表される化合物と臭化水素酸とのモル比が１：１又は１：２である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩。
式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と臭化水素酸とのモル比が１：１であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、６．６５６、９．５５２、１４．１１０、１９．０９５、２０．０９２、２５．２２０、２７．１１９において特徴なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩のα型結晶。
前記式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩において、式（Ｉ）で表される化合物と臭化水素酸とのモル比が１：２であり、回折角２θ角で表される粉末Ｘ線回折スペクトルが、７．３６３、１２．９１４、１５．３９２、１６．８６５、１７．２１７、１９．７０４、２１．９９９、２２．５１５、２４．７６９、２７．０５６、２８．２３６において特徴なピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物の臭化水素酸塩のβ型結晶。
２θ角の誤差範囲が±０．３であり、好ましくは±０．２である、請求項３～６、８～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶、臭化水素酸塩の結晶。
成分ｉ）請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩、又はその結晶、又はその混合物、及び
成分ｉｉ）１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤、を含む、医薬組成物。
式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩、又はその結晶、又はその混合物を含む組成物の製造方法であって、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩、又はその結晶、又はその混合物と、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを混合するステップを含む、製造方法。
がん、炎症、又は他の増殖性疾患を治療又は予防するための薬物の製造における請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩、又はその結晶、又はその混合物、或いは請求項１１に記載の医薬組成物の使用であって、好ましくは、がんであり、前記がんは、メラノーマ、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、鼻咽頭がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、膵臓がん、子宮頸がん、卵巣がん、乳がん、膀胱がん、前立腺がん、白血病、頭頸部扁平上皮がん、子宮頸がん、甲状腺がん、リンパ腫、肉腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、骨髄腫、星状細胞腫及び神経膠腫から選択される、使用。
式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸とを反応させるステップを含む、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸の製造方法。