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JP2023542503A - タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質及びその使用方法 - Google Patents

タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質及びその使用方法 Download PDF

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JP2023542503A
JP2023542503A JP2023516486A JP2023516486A JP2023542503A JP 2023542503 A JP2023542503 A JP 2023542503A JP 2023516486 A JP2023516486 A JP 2023516486A JP 2023516486 A JP2023516486 A JP 2023516486A JP 2023542503 A JP2023542503 A JP 2023542503A
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alkylene
cycloalkyl
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ジェニファー エム． フロスト
クリストス エコノム
アンドリュー ボグダン
ステイシー フォス
チャオミン ション
スペンサー オー． ショルツ
エリック ボイト
エリオット ピー． ファルネイ
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カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー
アッヴィ・インコーポレイテッド
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Abstract

本明細書では、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）及び／またはタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰＮ１）を阻害するため、ならびにＰＴＰＮ１またはＰＴＰＮ２阻害物質の処置に良好に応答する関連疾患、障害、及び状態、例えば、がんまたは代謝疾患を処置するために有用な、式（Ｉ）の化合物を含む化合物、組成物、及び方法が提供される。TIFF2023542503000168.tif37143

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年９月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／０７７，３３０号の利益及び優先権を主張するものであり、同出願の開示内容の全体を、あらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
背景
チェックポイント遮断（例えばＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４遮断抗体）を含む免疫回避機構を標的とするがん免疫療法レジメンは、種々のがんを処置するのに有効であり、従来の療法に対して不応性の一部集団における転帰を劇的に改善することが示されている。しかしながら、不完全な臨床応答及び内因性抵抗性または獲得抵抗性の発生のため、チェックポイント遮断が有効であり得る患者集団は依然として限られている。
タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）は、Ｔ細胞タンパク質チロシンホスファターゼ（ＴＣ－ＰＴＰ）としても知られ、リン酸基をチロシン基質から除去することによって複数の細胞制御プロセスをコントロールするホスホ－チロシン特異的ホスファターゼのクラス１サブファミリーの細胞内メンバーである。ＰＴＰＮ２は遍在性に発現するが、発現は造血細胞及び胎盤細胞において最も高い（Ｍｏｓｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８９：４９９－５０３；１９９２（非特許文献１））。ヒトにおいて、ＰＴＰＮ２の発現は、２つのスプライスバリアント、すなわち、スプライスジャンクション上流のＣ末端に核局在化シグナルを含む４５ｋＤａの形態、及びＣ末端ＥＲ保持モチーフを有する４８ｋＤａの標準的形態の存在によって、転写後にコントロールされる（Ｔｉｌｌｍａｎｎ Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １４：３０３０－３０４０；１９９４（非特許文献２））。４５ｋＤａのアイソフォームは、ある特定の細胞ストレス条件下でサイトゾルに受動移入することができる。いずれのアイソフォームも、Ｎ末端のホスホ－チロシンホスファターゼ触媒ドメインを共通して有する。ＰＴＰＮ２は、非受容体チロシンキナーゼ（例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ３）、受容体チロシンキナーゼ（例えばＩＮＳＲ、ＥＧＦＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲ）、転写因子（例えばＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５ａ／ｂ）、及びＳｒｃファミリーキナーゼ（例えばＦｙｎ、Ｌｃｋ）のシグナリングを負に制御する。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の重要な負の制御因子として、ＰＴＰＮ２は、ＩＦＮγを含むサイトカイン受容体を介したシグナリングを直接制御するように機能する。ＰＴＰＮ２触媒ドメインは、ＰＴＰＮ１（別名ＰＴＰ１Ｂ）と７４％の配列相同性を共有し、同様の酵素動態を共有する（Ｒｏｍｓｉｃｋｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ ４１４：４０－５０；２００３（非特許文献３））。
マウスＢ１６Ｆ１０移植可能腫瘍モデルにおけるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ゲノム編集を使用した機能喪失型インビボ遺伝子スクリーンのデータは、腫瘍細胞におけるＰｔｐｎ２遺伝子の欠失により、ＧＭ－ＣＳＦ分泌ワクチン（ＧＶＡＸ）とＰＤ－１チェックポイント遮断の免疫療法レジメンに対する応答が改善したことを示している（Ｍａｎｇｕｓｏ Ｒ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５４７：４１３－４１８；２０１７（非特許文献４））。Ｐｔｐｎ２の喪失は、抗原提示及び成長抑制に対するＩＦＮγ媒介性効果を増強して、腫瘍を免疫療法に感作した。同じスクリーンにより、ＰＤ－Ｌ１及びＣＤ４７を含め、免疫回避に関与することが知られている遺伝子もまた、免疫療法の選択圧下で枯渇していたが、ＩＦＮγシグナリング経路に関与する遺伝子は、ＩＦＮＧＲ、ＪＡＫ１、及びＳＴＡＴ１を含め濃縮されていたことが明らかになった。これらの観察は、ＩＦＮγ感知及びシグナリングを増強する治療戦略が、がん免疫療法レジメンの効力の増強において果たす推定上の役割を示している。
タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰＮ１）は、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）としても知られ、インスリン及びレプチンのシグナリングにおいて重要な役割を果たすことが示されており、インスリンとレプチンの両方の受容体シグナリング経路を下方制御する一次機構である（Ｋｅｎｎｅｒ Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１：１９８１０－１９８１６，１９９６（非特許文献５））。ＰＴＰＮ１欠損の動物は、改善されたグルコース制御及び脂質プロファイルを有し、高脂肪食を与えたときに体重増加しにくい（Ｅｌｃｈｅｂｌｙ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３：１５４４－１５４８，１９９９（非特許文献６））。したがって、ＰＴＰＮ１阻害物質は、２型糖尿病、肥満症、及び代謝症候群の処置に有用であると期待される。
Ｍｏｓｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８９：４９９－５０３；１９９２ Ｔｉｌｌｍａｎｎ Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １４：３０３０－３０４０；１９９４ Ｒｏｍｓｉｃｋｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ ４１４：４０－５０；２００３ Ｍａｎｇｕｓｏ Ｒ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５４７：４１３－４１８；２０１７ Ｋｅｎｎｅｒ Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１：１９８１０－１９８１６，１９９６ Ｅｌｃｈｅｂｌｙ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３：１５４４－１５４８，１９９９
概要
本開示は、少なくとも部分的に、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）及び／またはタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１型（（ＰＴＰＮ１）、別名タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ））を阻害するための化合物、組成物、及び方法に関する。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるのは、本明細書において開示される化合物を含む、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、ＰＴＰＮ２及び／またはＰＴＰＮ１の阻害物質である。他の実施形態では、本明細書において開示されるのは、有効量の本明細書において開示される化合物を投与することを含む、疾患または障害、例えば、がん、２型糖尿病、肥満症、代謝疾患、またはＰＴＰＮ２もしくはＰＴＰＮ１阻害物質の処置に良好に応答するあらゆる他の疾患、障害、もしくは疾病を処置する方法である。
例えば、本明細書において開示されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2023542503000002
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｚは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３’）、結合、及びＮ（Ｒ８）からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
Ｒ１’は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルからなる群から選択され、
ここで、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、かつ
ＺがＣ（Ｈ）（Ｒ３）である場合、Ｒ２は－ＣＨ２－ＣＨ３ではなく、
Ｒ２’は、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－フェニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、重水素、－ヒドロキシル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
Ｒ３’は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
Ｒ４’は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｇは、各存在について、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯｗ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～６アルキレン－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－からなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
Ｒｈは、各存在について、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＰは、各存在について、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－カルボニル－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及びＲａＲｂＮ－カルボニル－Ｎ（Ｒａ）－からなる群から独立的に選択され、
Ｒａ及びＲｂは、各存在について、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から独立的に選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよいか、
またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよく
Ｒｃは、各存在について、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、及びフェニルからなる群から独立的に選択され、かつ
ｗは、０、１、または２である。
また本明細書において開示されるのは、式（ＩＩ）：
Figure 2023542503000003
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＸＩＩ１は、Ｏ及びＣ（ＲＩＩ１）（ＲＩＩ１’）からなる群から選択され、
ＸＩＩ４は、Ｏ及びＣ（ＲＩＩ４）（ＲＩＩ４’）からなる群から選択され、
ここで、ＸＩＩ１及びＸＩＩ４のうちの少なくとも１つはＯであり、
ＲＩＩ１及びＲＩＩ１’は、水素、ハロゲン、－ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ（ＲＩＩａ）、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩｈで任意で置換されていてもよく、かつ
ＲＩＩ２が、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、または－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルである場合、ＸＩＩ１はＣ（ＲＩＩ１）（ＲＩＩ１’）であり、ＸＩＩ４はＯであり、
ＲＩＩ２’は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、または－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩｈで任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩ３及びＲＩＩ３’は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩ４及びＲＩＩ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
ＲＩＩ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
ＲＩＩｇは、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＩＩｂＮ－ＳＯｗ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～６アルキレン－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－からなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－は、ＲＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩｈは、各存在について、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩＰは、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－カルボニル－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－カルボニル－Ｎ（ＲＩＩａ）－からなる群から独立的に選択され、
ＲＩＩａ及びＲＩＩｂは、各存在について、水素及びＣ１～３アルキルからなる群から独立的に選択され、ここで、Ｃ１～３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよいか、
またはＲＩＩａ及びＲＩＩｂは、それらが結合している窒素と一緒に４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
ｗは、０、１、または２である。
さらに本明細書において開示されるのは、式（ＩＩＩ）：
Figure 2023542503000004
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＲＩＩＩ１は、水素、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩＩ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ５は、水素、ハロゲン、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
ＲＩＩＩ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
ＲＩＩＩｇは、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＩＩＩｂＮ－ＳＯｗ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～６アルキレン－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－、及び５～６員ヘテロアリールからなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－、及び５～６員ヘテロアリールは、ＲＩＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩＩｈは、各存在について、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールからなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールは、ＲＩＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩＩＰは、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－カルボニル－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及びＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－カルボニル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－からなる群から独立的に選択され、
ＲＩＩＩａ及びＲＩＩＩｂは、各存在について、水素及びＣ１～３アルキルからなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよいか、
またはＲＩＩＩａ及びＲＩＩＩｂは、それらが結合している窒素と一緒に４～６員ヘテロシクリルを形成し、
ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
かつ
ｗは、０、１、または２である。
さらに本明細書において開示されるのは、
５－［（３Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝（４，４－２Ｈ２）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－スルホンアミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシミダミド、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－３－メチルブタン－１－スルホンアミド、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－７－［（２－フルオロ－３－メチルブチル）アミノ］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２Ｈ９）ブチルアミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシ－７－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］（６，６，７，８，８－２Ｈ５）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（チオフェン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（ピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロピル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（ピリダジン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（オキサン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（オキサン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
２－（｛［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル、
５－｛（７Ｒ）－７－［（３－エトキシプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－（｛［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（オキソラン－３－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－｛［２，２－ジメチル－３－（ピロリジン－１－イル）プロピル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛［５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル］メチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－メトキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（オキソラン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－｛［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メトキシプロピル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（オキサン－４－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（オキセタン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（ピリダジン－４－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－ヒドロキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］（６，６，７，８，８－２Ｈ５）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］（６，６，７，８，８－２Ｈ５）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－メチルブチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（５－アミノ－３，３－ジメチルペンチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（オキサン－４－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－（｛２－［１－（アミノメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－（｛２－［１－（２－アミノエチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－３－｛［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロピル］アミノ｝－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－３－（｛［１－（フルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（オキソラン－３－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－３－（｛［（１ＲＳ，５ＳＲ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝アミノ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［（３－フェニルシクロブチル）メチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－フェニルプロピル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メチルペンチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝カルバメート、
ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート、
５－｛（６Ｒ，７Ｓ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［（３－シクロプロピルプロピル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ，４Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート、
５－｛７－［（ブチルアミノ）メチル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（５Ｒ，７Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（５Ｓ，７Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ，８Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３，８－ジヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アセトアミド、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｓ）－７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ，８Ｒ）－１－フルオロ－３，８－ジヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（５－アミノ－４，４－ジフルオロペンチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－（ブチルアミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（６Ｓ，７Ｓ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
及びそれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物は、本開示の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物として製剤される。
また本明細書において開示されるのは、がんの処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、有効量の本明細書において開示される化合物を追加の治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は免疫療法剤である。例えば、いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される。
例えば、本明細書において開示されるのは、がんの処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、有効量の本明細書において開示される化合物を患者に投与することを含む、方法である。
さらに本明細書において提供されるのは、２型糖尿病の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、有効量の本明細書において開示される化合物を患者に投与することを含む、方法である。
本明細書において開示されるのは、例えば、肥満症の処置及び／またはコントロールをそれを必要とする患者において行う方法であって、有効量の本明細書において開示される化合物を患者に投与することを含む、方法である。
例えば、本明細書において開示されるのは、さらなる体重増加の阻害をそれを必要とする過体重または肥満の患者において行う方法であって、有効量の本明細書において開示される化合物を患者に投与することを含む、方法である。
さらに本明細書において開示されるのは、代謝疾患の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、有効量の本明細書において開示される化合物を患者に投与することを含む、方法である。
いくつかの実施形態では、本方法は、がんの処置を含む。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、乳癌、多発性骨髄腫、黒色腫、または分泌細胞癌を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、代謝疾患の処置を含む。いくつかの実施形態では、代謝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満症、２型糖尿病、心疾患、粥状硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、代謝症候群、またはＫｅａｒｎｓ－Ｓａｙｒｅ病を含む。
また本明細書において開示されるのは、がんの処置をそれを必要とする患者において行うのに使用される組成物であって、本明細書において開示される化合物を追加の治療剤と組み合わせて含む、組成物である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は免疫療法剤である。例えば、いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される。
例えば、本明細書において開示されるのは、がんの処置をそれを必要とする患者において行うのに使用される組成物であって、本明細書において開示される化合物を含む、組成物である。
さらに本明細書において提供されるのは、２型糖尿病の処置をそれを必要とする患者において行うのに使用される組成物であって、本明細書において開示される化合物を含む、組成物である。
本明細書において開示されるのは、例えば、肥満症の処置及び／またはコントロールをそれを必要とする患者において行うのに使用される組成物であって、本明細書において開示される化合物を含む、組成物である。
例えば、本明細書において開示されるのは、さらなる体重増加の阻害をそれを必要とする過体重または肥満の患者において行うのに使用される組成物であって、本明細書において開示される化合物を含む、組成物である。
さらに本明細書において開示されるのは、代謝疾患の処置をそれを必要とする患者において行うのに使用される組成物であって、本明細書において開示される化合物を含む、組成物である。
いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、乳癌、多発性骨髄腫、黒色腫、または分泌細胞癌を含む。いくつかの実施形態では、代謝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満症、２型糖尿病、心疾患、粥状硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、代謝症候群、またはＫｅａｒｎｓ－Ｓａｙｒｅ病を含む。
配列表の簡単な説明
本明細書には、本明細書において開示されるアミノ酸配列を含む、配列番号１から配列番号３を含む「ＣＬＳ－０２３ＷＯ＿ＡＢＶ１２５７９ＷＯＯ１ ＳＥＱ ＩＤ Ｌｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称の配列表の全体が参照により援用される。同配列表は、ＡＳＣＩＩテキストフォーマットでＥＦＳにより、本明細書と共に提出されている。同配列表は、２０２１年９月９日に最初に作成され、７，３０６バイトのサイズである。
詳細な説明
本開示は、少なくとも部分的に、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）及び／またはタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１型（（ＰＴＰＮ１）、別名タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ））を阻害するための化合物、組成物、及び方法に関する。
定義
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義を、以下に詳細に記載する。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の見返しに従って識別され、特定の官能基は、一般的に同書に記載されるとおり定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書で使用される略語は、化学分野及び生物学分野における従来の意味を有する。本明細書に示される化学構造及び化学式は、化学分野において知られる化学原子価の標準規則に従って構築される。
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって様々な異性体形態、例えば、エナンチオマー及び／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態にあり得るか、またはラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態にあり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に知られる方法によって混合物から単離され得るか、または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本開示は、さらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、かつ代替的に、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載される化合物を包含する。
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰にある）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」形態のエナンチオマー過剰にある。「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」という用語は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９９重量％超、９９．５重量％超、または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。ある特定の実施形態では、重量は、化合物のすべてのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
本明細書において提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＲ化合物及び多くて約５重量％のＳ化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＳ化合物及び多くて約５重量％のＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、活性成分は、賦形剤または担体をほとんどまたは全く用いずに製剤され得る。
本明細書で使用される「同位体濃縮バリアント」とは、１つ以上の同位体置換を有する本開示の化合物で、１個以上の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているものを指す。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。例えば、水素（Ｈ）は、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体形態にあってもよく、炭素（Ｃ）は、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体形態にあってもよく、酸素（Ｏ）は、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態にあってもよいなどということである。例えば、本明細書において開示される同位体濃縮バリアントは、１個以上の水素原子が重水素に置き換えられていてもよい。
「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」という冠詞は、冠詞の文法上の目的語の１つまたは複数（すなわち少なくとも１つ）を指すために本明細書で使用され得る。例として、「類似体（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つの類似体または複数の類似体を意味する。
値の範囲が記載されている場合、範囲内の各値及び部分的範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１～６アルキル」または「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ５、及びＣ５～Ｃ６アルキルを包含することが意図される。
以下の用語は、以下に呈示される意味を有するように意図され、本開示の説明及び意図される範囲を理解するのに有用である。
「アルキル」は、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐状の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１～２０アルキル」または「Ｃ１～Ｃ２０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～１２アルキル」または「Ｃ１～Ｃ１２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～８アルキル」または「Ｃ１～Ｃ８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６アルキル」または「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルキル」または「Ｃ１～Ｃ５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルキル」または「Ｃ１～Ｃ４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３アルキル」または「Ｃ１～Ｃ３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２アルキル」または「Ｃ１～Ｃ２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキル」または「Ｃ２～Ｃ６アルキル」）。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、三級アミル（Ｃ５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の追加の例は、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などを含む。アルキル基の各存在は、独立的に、任意で置換されていてもよく、すなわち、非置換であってもよく（「非置換アルキル」）、または１個以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されていてもよい（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１～１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１～６アルキルである。一般的なアルキルの略語には、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が含まれる。
「アルキレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、限定するものではないが－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－に例示されるような、アルキルに由来する二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基が本開示において好ましい。「アルケニレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルケンに由来する二価ラジカルを意味する。アルキレン基は、例えば、１～６員アルキレンと記載される場合があり、ここで「員」という用語は、部分内の水素ではない原子を指す。
「アルケニル」とは、２～２０個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、三重結合を有しない、直鎖または分岐状の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２～２０アルケニル」または「Ｃ２～Ｃ２０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～１０アルケニル」または「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～８アルケニル」または「Ｃ２～Ｃ８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルケニル」または「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～５アルケニル」または「Ｃ２～Ｃ５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～４アルケニル」または「Ｃ２～Ｃ４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～３アルケニル」または「Ｃ２～Ｃ３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニルなど）または末端（１－ブテニルなど）であり得る。Ｃ２～Ｃ４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルケニル基の例としては、前述のＣ２～４アルケニル基のほか、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などを含む。アルケニル基の各存在は、独立的に、任意で置換されていてもよく、例えば、非置換であってもよく（「非置換アルケニル」）、または１個以上の置換基、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されていてもよい（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ２～１０アルケニルである。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２～６アルケニルである。
「アリール」とは、６～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を芳香族環系に備える（「Ｃ６～Ｃ１４アリール」）、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配置で６、１０、または１４個のπ電子を共有している）のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、６～１０員アリールと記載される場合があり、ここで「員」という用語は、部分内の水素ではない環原子を指す。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の各存在は、独立的に、任意で置換されていてもよく、例えば、非置換であってもよく（「非置換アリール」）、または１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換アリール」）。ある特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。ある特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。
ある特定の実施形態では、アリール基は、ハロ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロキシ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、及びアミノから選択される基のうちの１つ以上で置換されている。
代表的な置換アリールの例は、以下：
Figure 2023542503000005
を含み、式中、Ｒ５６及びＲ５７のうちの１つは水素であってもよく、Ｒ５６及びＲ５７のうちの少なくとも１つは、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、４～１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ－アルキル、Ｓ（Ｏ）－アルキル、Ｓ（Ｏ）２－アルキル、Ｓ－アリール、Ｓ（Ｏ）－アリール、Ｓ（Ｏ２）－アリールから各々独立的に選択されるか、またはＲ５６及びＲ５７は結合して、原子数５～８で、Ｎ、Ｏ、もしくはＳの群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意で含む環式環（飽和または不飽和）を形成してもよい。
縮合ヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基は、以下：
Figure 2023542503000006
を含み、式中、各Ｗ’は、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、各Ｙ’は、カルボニル、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６６は独立的に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上記の例は、置換されていてもよく、または非置換であってもよく、上記の各ヘテロアリール例の二価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。
「ハロ」または「ハロゲン」は、独立的にまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）の原子を意味する。「ハライド」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物の原子を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基は、フッ素または塩素のいずれかである。
さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意図する。例えば、「ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアルキル」という用語は、単独でまたは別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、少なくとも１個の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、非環状の安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素原子及び硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意で四級化されていてもよい。ヘテロ原子（複数可）のＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残部に結合している位置に置かれていてもよい。例示的なヘテロアルキル基としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、及び－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。最大２または３個のヘテロ原子が、例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続してもよい。「ヘテロアルキル」の記述に続いて、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ３、－ＮＲＢＲＣなどの特定のヘテロアルキル基が記述される場合、ヘテロアルキル及び－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ３または－ＮＲＢＲＣなどの用語は、余剰でもなく相互排他的でもないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確にするために記述される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ３、－ＮＲＢＲＣなどのような特定のヘテロアルキル基を除外するものと解釈されてはならない。
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、限定するものではないが－ＣＨ２Ｏ－及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－に例示されるような、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基は、例えば、２～７員ヘテロアルキレンと記載される場合があり、ここで「員」という用語は、部分内の水素ではない原子を指す。ヘテロアルキレン基に関しては、ヘテロ原子が鎖末端のいずれかまたは両方を占有してもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。またさらに、アルキレン及びヘテロアルキレンの連結基に関しては、連結基の向きは、連結基の式が記載される方向によって示唆されるものではない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－と－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表し得る。
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を芳香族環系に備え、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される、５～１０員単環式または二環式の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配置で６または１０個のπ電子を共有している）のラジカルを指す（「５～１０員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」には、上記で定義されたヘテロアリール環が１個以上のアリール基と縮合し、結合点がアリールまたはヘテロアリール環のいずれかにある環系も含まれ、かかる場合には、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）は、結合点は、いずれの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）のいずれにあってもよい。ヘテロアリール基は、例えば、６～１０員ヘテロアリールと記載される場合があり、ここで「員」という用語は、部分内の水素ではない環原子を指す。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を芳香族環系に備え、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される、５～１０員芳香族環系である（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を芳香族環系に備え、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される、５～８員芳香族環系である（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を芳香族環系に備え、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される、５～６員芳香族環系である（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の各存在は、独立的に、任意で置換されていてもよく、すなわち、非置換であってもよく（「非置換ヘテロアリール」）、または１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換の５～１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換された５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基は、限定するものではないが、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基は、限定するものではないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルを含む。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基は、限定するものではないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルを含む。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基は、限定するものではないが、テトラゾリルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基は、限定するものではないが、ピリジニルを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基は、限定するものではないが、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルを含む。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基は、限定するものではないが、それぞれ、トリアジニル及びテトラジニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基は、限定するものではないが、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルを含む。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基は、限定するものではないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルを含む。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基は、限定するものではないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルを含む。
代表的なヘテロアリールの例は、次式：
Figure 2023542503000007
を含み、式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６５は独立的に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。
「シクロアルキル」とは、非芳香族環系に３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３～１０シクロアルキル」または「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）及び０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８シクロアルキル」または「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６シクロアルキル」または「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０シクロアルキル」または「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、４～７員シクロアルキルと記載される場合があり、ここで「員」という用語は、部分内の水素ではない環原子を指す。例示的なＣ３～Ｃ６シクロアルキル基は、限定するものではないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを含む。例示的なＣ３～Ｃ８シクロアルキル基は、限定するものではないが、前述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基のほか、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、クバニル（ｃｕｂａｎｙｌ）（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）などを含む。例示的なＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基は、限定するものではないが、前述のＣ３～Ｃ８シクロアルキル基のほか、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などを含む。先述の例が示すように、ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または二環式系（「二環式シクロアルキル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系を含むかのいずれかであり、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。「シクロアルキル」には、上記で定義されたシクロアルキル環が１個以上のアリール基と縮合し、結合点がシクロアルキル環上にある環系も含まれ、かかる場合には、炭素の数はやはり、シクロアルキル環系における炭素の数を指定する。シクロアルキル基の各存在は、独立的に、任意で置換されていてもよく、例えば、非置換であってもよく（「非置換シクロアルキル」）、または１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である（「Ｃ３～１０シクロアルキル」または「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８シクロアルキル」または「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６シクロアルキル」または「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～６シクロアルキル」または「Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０シクロアルキル」または「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５～Ｃ６シクロアルキル基のほか、シクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基のほか、シクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。特に指定しない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立的に、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１個以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立的に選択される、３～１０員非芳香族環系のラジカルを指す（「３～１０員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系のいずれであってもよく、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」には、上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のシクロアルキル基と縮合し、結合点がシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環のいずれかにある環系、または上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合し、結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含まれ、かかる場合には、環員の数はやはり、ヘテロシクリル環系における環員の数を指定する。ヘテロシクリル基は、例えば、３～７員ヘテロシクリルと記載される場合があり、ここで「員」という用語は、部分内の水素ではない環原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素を指す。ヘテロシクリルの各存在は、独立的に、任意で置換されていてもよく、例えば、非置換であってもよく（「非置換ヘテロシクリル」）、または１個以上の置換基で置換されていてもよい（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換の３～１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換された３～１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立的に選択される、５～１０員非芳香族環系である（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される、５～８員非芳香族環系である（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される、５～６員非芳香族環系である（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル－２，５－ジオンを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンを含む。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを含む。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、トリアジナニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルを含む。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定するものではないが、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルを含む。Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６－二環式複素環式環とも称される）は、限定するものではないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどを含む。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６－二環式複素環式環とも称される）は、限定するものではないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の説明のための例：
Figure 2023542503000008
に示され、式中、各Ｗ”は、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、各Ｙ”は、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６７は独立的に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、－Ｓ－アルキル、－Ｓ－アリール、－Ｓ（Ｏ）－アルキル、－Ｓ（Ｏ）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－アリールからなる群から選択される１個以上の基で任意で置換されていてもよい。置換基には、例えば、ラクタム及び尿素誘導体をもたらすカルボニルまたはチオカルボニルが含まれる。
「窒素含有ヘテロシクリル」基とは、少なくとも１個の窒素原子を含む４～７員の非芳香族環式基で、限定するものではないが、例えばモルホリン、ピペリジン（例えば２－ピペリジニル、３－ピペリジニル及び４－ピペリジニル）、ピロリジン（例えば２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２－ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びＮ－アルキルピペラジン、例えばＮ－メチルピペラジンを意味する。特定の例は、アゼチジン、ピペリドン、及びピペラゾンを含む。
「アミノ」とは、－ＮＲ７０Ｒ７１基を指し、ここでＲ７０及びＲ７１は、各々独立的に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、アミノはＮＨ２を指す。
「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物の窒素原子のうちの１個以上は、存在する場合、対応するＮ－オキシドに酸化されている。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、本明細書で定義するように、任意で置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換」という用語は、「任意で」という用語が先行するか否かにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容できる置換基、例えば、置換すると、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的に変換しない化合物を生じる置換基で置き換えられていることを意味する。特に示さない限り、「置換された」基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造における複数の位置が置換される場合、置換基は各位置で同じであるか、あるいは異なっている。「置換」という用語は、安定な化合物の形成をもたらす、有機化合物のあらゆる許容できる置換基、例えば本明細書に記載される置換基のいずれかでの置換を含むことが想定される。本開示は、安定な化合物に到達するように、そのような組み合わせのすべてを想定する。本開示の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載される水素置換基及び／または任意の好適な置換基を有し得る。
２個以上の置換基が、任意で、結合して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい。そのようないわゆる環形成置換基は、典型的には、環状基礎構造に結合した状態で見出されるが、必ずしもそうであるとは限らない。一実施形態において、環形成置換基は、基礎構造の隣接環員に結合している。例えば、環状基礎構造の隣接環員に結合した２個の環形成置換基によって、縮合環構造が作られる。別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の単一の環員に結合している。例えば、環状基礎構造の単一の環員に結合した２個の環形成置換基によって、スピロ環式構造が作られる。さらに別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の非隣接環員に結合している。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハライドイオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＳＯ４ －、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホン酸、エタン－１－スルホン酸－２－スルホン酸など）、及びカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸など）が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意図する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含むとき、塩基付加塩は、そのままでまたは好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含むとき、酸付加塩は、そのままでまたは好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツノロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄ）などのような有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９（１９７７）を参照されたい）。本開示のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性の両方の官能基を含む。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体も本開示に好適である。塩は、対応する遊離塩基形態である水性または他のプロトン性溶媒に、より可溶性である傾向がある。他の場合では、調製物は、第１のバッファー中の、例えば、４．５～５．５のｐＨ範囲の１ｍＭ～５０ｍＭのヒスチジン、０．１％～２％のスクロース、２％～７％のマンニトール中の凍結乾燥粉末で、使用前に第２のバッファーと組み合わせられるものであってもよい。
したがって、本開示の化合物は、薬学的に許容される酸との塩などの塩として存在することができる。本開示は、かかる塩を含む。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の様式で単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理的特性において、様々な塩形態と異なる。
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、本開示の方法において使用される化合物の酸または塩基塩を指す。許容される塩の説明のための例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。
本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合を有し、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体配置の観点から（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、または（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－のアミノ酸として定義することができる立体異性体形態、及び個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、当技術分野において、合成及び／または単離するには不安定過ぎることが公知であるものは含まない。本開示は、ラセミ体及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことが意図される。光学的に活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－、または（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分割することができる。本明細書に記載される化合物がオレフィン結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に指定しない限り、化合物はＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有し、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造配列または構成に関しては異なる化合物を指す。
本明細書で使用する場合、「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態へと容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
当業者には、本開示の特定の化合物が互変異性体形態で存在する場合があり、かかる互変異性体形態の化合物すべてが本開示の範囲内であることが明らかであろう。
他の定義
「処置すること」または「処置」には、疾患の症状、合併症、もしくは生化学的兆候の発生の防止もしくは遅延、症状の緩和もしくは回復、または疾患、状態、もしくは障害のさらなる進行の抑止もしくは阻害が含まれる。「処置すること」または「処置」は、状態、疾患、障害などの改善をもたらす、例えば減弱、低減、調節、または消失などの任意の効果を含む。例えば、本明細書における特定の方法は、がんの発生、成長、転移、もしくは進行を減少させるもしくは低減させるもしくは防止すること、またはがんの症状を減少させることにより、がんを処置する。「処置すること」という用語及びその活用形は、傷害、病状、状態、または疾患の防止（例えば、本明細書に記載される疾患、障害、または状態の１つ以上の症状の発生の防止）を含む。
「有効量」とは、規定の目的を達成する（例えば、その投与が目的とする効果を達成する、疾患を処置する、酵素活性を低減させる、酵素活性を増加させる、または疾患もしくは状態の１つ以上の症状を低減させる）のに十分な量である。「有効量」の一例は、疾患の1つの症状または複数の症状の処置、防止、または低減に寄与するのに十分な量であり、これは「治療有効量」と称される場合もある。薬物の「予防有効量」は、対象に投与されたときに、例えば、傷害、疾患、病状もしくは状態の発生（もしくは再発）の防止もしくは遅延、または傷害、疾患、病状、もしくは状態の発生（もしくは再発）の可能性、もしくはそれらの症状の低減などの、意図される予防効果を有する薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも１用量の投与によって生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じる場合もある。したがって、予防有効量は、１回以上の投与で投与することができる。正確な量は処置の目的によって決まり、当業者が公知の技術を使用して確認することができる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）。
1つの症状または複数の症状の「低減」（及びこの表現の文法的均等物）は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の減少、または症状（複数可）の消失を意味する。
「対照」または「対照実験」は、その平易な通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または変数の省略を除き、並列実験として処理される実験を指す。いくつかの事例では、対照は、実験効果の評価における比較の基準として使用される。
「接触させること」は、その平易な通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの別個の種（例えば、生体分子を含む化学化合物、または細胞）が反応する、相互作用する、または物理的に接するように、それらを十分に近接させるプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物は、加えた試薬間の反応から直接生成される場合もあれば、反応混合物において生成され得る、加えた試薬のうちの１つ以上に由来する中間体から生成される場合もあることを理解されたい。「接触させること」という用語には、２つの種を反応させる、相互作用させる、または物理的に接するようにすることが含まれ得、ここで２つの種は、本明細書に記載される化合物及びタンパク質または酵素、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）またはタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰＮ１）であり得る。
本明細書における定義では、タンパク質と阻害物質（例えば、アンタゴニスト）の相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、タンパク質の活性または機能に、阻害物質の非存在下でのタンパク質の活性または機能と比べて負の影響を与える（例えば、減少させる）ことを意味する。いくつかの実施形態では、阻害は、疾患または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態では、阻害は、シグナル伝達経路またはシグナリング経路の活性の低減を指す。したがって、阻害には、少なくとも部分的に、刺激を部分的もしくは全体的に遮断すること、活性化を減少させる、防止する、もしくは遅延させること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量を不活性化する、脱感作する、もしくは下方制御することが含まれる。いくつかの実施形態では、阻害は、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）またはタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰＮ１）の活性を減少させることを指す。したがって、阻害には、少なくとも部分的に、刺激を部分的もしくは全体的に減少させること、活性化を減少させるもしくは低減させること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性、もしくはタンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体２型（ＰＴＰＮ２）もしくはタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰＮ１）の量を不活性化する、脱感作する、もしくは下方制御することが含まれ得る。
それを必要とする「患者」または「対象」とは、本明細書において提供される化合物または医薬組成物の投与によって処置され得る疾患または状態を患っているまたは患いやすい生体を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ（ｃｏｗ）、シカ、及び哺乳動物ではない他の動物が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、患者は家庭用動物である。いくつかの実施形態では、患者はイヌである。いくつかの実施形態では、患者はオウムである。いくつかの実施形態では、患者は家畜である。いくつかの実施形態では、患者は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、患者はネコである。いくつかの実施形態では、患者はウマである。いくつかの実施形態では、患者はウシである。いくつかの実施形態では、患者はイヌである。いくつかの実施形態では、患者はネコである。いくつかの実施形態では、患者は類人猿である。いくつかの実施形態では、患者はサルである。いくつかの実施形態では、患者はマウスである。いくつかの実施形態では、患者は実験動物である。いくつかの実施形態では、患者はラットである。いくつかの実施形態では、患者はハムスターである。いくつかの実施形態では、患者は試験動物である。いくつかの実施形態では、患者は新生動物である。いくつかの実施形態では、患者はヒト新生児である。いくつかの実施形態では、患者は新生哺乳動物である。いくつかの実施形態では、患者は高齢動物である。いくつかの実施形態では、患者はヒト高齢者である。いくつかの実施形態では、患者は高齢哺乳動物である。いくつかの実施形態では、患者は老齢患者である。
「疾患」、「障害」、または「状態」とは、本明細書において提供される化合物、医薬組成物、または方法で処置可能な患者または対象の存在状態または健康状態を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物及び方法は、例えば、本明細書において開示される化合物、その薬学的に許容される塩、または本明細書において開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の投与による、疾患、障害、または状態の１つ以上の症状の低減または消失を含む。
本明細書で使用される「シグナリング経路」という用語は、細胞成分及び任意で細胞外成分（例えばタンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）間の一連の相互作用で、１つの成分における変化を１つ以上の他の成分に伝え、次にこれが変化を追加の成分に伝えることができ、この変化が任意で他のシグナリング経路成分に伝播されるものを指す。
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」とは、対象への活性剤の投与及び対象による吸収を助け、患者に対して著しく有害な毒性効果を引き起こすことなく本開示の組成物に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸加リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、香味料、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色料などが挙げられる。かかる調製物は、滅菌し、所望により、本開示の化合物と有害に反応しない、滑沢剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、バッファー、着色物質及び／または芳香族物質などの助剤と混合してもよい。当業者には、他の薬学的賦形剤も本開示において有用であることが理解されよう。
「調製物」という用語は、活性化合物と担体としての封入材料の製剤で、活性成分が他の担体の有無を問わず担体によって包囲され、したがってそれと会合しているカプセルとなったものを含むことが意図される。同様に、カシェー及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェー、及びトローチ剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用することができる。
本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内もしくは皮下投与、または例えば小型浸透圧ポンプなどの徐放デバイスの植え込みを意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む、任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、及び頭蓋内が含まれる。他の送達形式としては、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが挙げられるが、これらに限定されない。「共投与」とは、本明細書に記載される化合物または組成物が、１つ以上の追加の療法（例えば、抗がん剤、化学療法剤、または免疫療法剤）の投与と同時、その直前、またはその直後に投与されることを意味する。本明細書に記載される化合物または組成物は、患者に単独で投与してもよいし、または共投与してもよい。共投与は、個別または組み合わせ（複数の化合物または薬剤）の化合物または組成物の同時または順次の投与を含むことを意図する。したがって、調製物はまた、所望により、他の活性物質と（例えば代謝分解を低減させるために）組み合わせることもできる。
本明細書で使用される「ＰＴＰＮ２」という用語は、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体２型を指す。「ＰＴＰＮ１」という用語は、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１型（ＰＴＰＮ１）、別名タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）を指す。
化合物
本明細書において開示されるのは、例えば、式（Ｉ）：
Figure 2023542503000009
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｚは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３’）、結合、及びＮ（Ｒ８）からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
Ｒ１’は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルからなる群から選択され、
ここで、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、かつ
ＺがＣ（Ｈ）（Ｒ３）である場合、Ｒ２は－ＣＨ２－ＣＨ３ではなく、
Ｒ２’は、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－フェニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、重水素、－ヒドロキシル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
Ｒ３’は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
Ｒ４’は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｇは、各存在について、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯｗ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～６アルキレン－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－からなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
Ｒｈは、各存在について、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＰは、各存在について、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－カルボニル－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及びＲａＲｂＮ－カルボニル－Ｎ（Ｒａ）－からなる群から独立的に選択され、
Ｒａ及びＲｂは、各存在について、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から独立的に選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよいか、
またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
Ｒｃは、各存在について、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、及びフェニルからなる群から独立的に選択され、かつ
ｗは、０、１、または２である。
例えば、本明細書において開示される化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2023542503000010
によって表され得るか、またはその薬学的に許容される塩であり得、
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
Ｒ１’は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルからなる群から選択され、
ここで、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
Ｒ２’は、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－フェニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、重水素、－ヒドロキシル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
Ｒ３’は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
Ｒ４’は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒｇは、各存在について、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯｗ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～６アルキレン－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－からなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
Ｒｈは、各存在について、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＰは、各存在について、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－カルボニル－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及びＲａＲｂＮ－カルボニル－Ｎ（Ｒａ）－からなる群から独立的に選択され、
Ｒａ及びＲｂは、各存在について、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から独立的に選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよいか、
またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
Ｒｃは、各存在について、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、及びフェニルからなる群から独立的に選択され、かつ
ｗは、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素及び重水素からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素及びフッ素からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ヒドロキシルである。
様々な実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）及び－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒａは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは水素である。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000011
からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023542503000012
からなる群から選択される。
様々な実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキルまたは－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023542503000013
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキルである。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000014
であり得る。
様々な実施形態において、Ｒ２は、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルからなる群から選択され、
ここで、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよい。
様々な実施形態において、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ２は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、重水素、フッ素、ヒドロキシル、ＮＲａＲｂ－、及びＣ１～６アルコキシからなる群から各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは各々水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ５アルキルである。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000015
からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023542503000016
からなる群から選択され得る。
いくつかの他の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ２は、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、及びＣ１～６アルコキシからなる群から各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルコキシは、１、２、または３個のフッ素で任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒａは水素である。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000017
からなる群から選択され得る。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000018
からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023542503000019
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023542503000020
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が
Figure 2023542503000021
である場合、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの１つ以上は水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2023542503000022
であり、Ｒ５はフッ素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2023542503000023
であり、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの１つ以上は重水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 2023542503000024
である。
様々な実施形態において、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000025
によって表され得る。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023542503000026
によって表され得る。
様々な実施形態において、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキルである。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000027
であり得る。
様々な実施形態において、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フッ素、シアノ、及びＣ１～６アルキルからなる群から各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、及び－ＮＨ２からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000028
からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023542503000029
からなる群から選択され得る。
いくつかの他の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023542503000030
からなる群から選択され得る。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023542503000031
からなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルまたは－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルまたは－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであり、Ｒ２は、フッ素、シアノ、及びＣ１～６アルキルからなる群から各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、及び－ＮＨ２からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023542503000032
からなる群から選択される。
様々な実施形態において、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つまたは２つのＣ１～６アルキルで任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000033
からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023542503000034
からなる群から選択され得る。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023542503000035
によって表され得る。
様々な実施形態において、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ２は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つまたは２つのＣ１～６アルキルで任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000036
からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023542503000037
からなる群から選択され得る。
いくつかの他の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023542503000038
からなる群から選択され得る。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023542503000039
からなる群から選択され得る。
様々な実施形態において、Ｒ２は、水素及びヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＮＨ２である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ２は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、各存在について、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ、及びＲａＲｂＮ－からなる群から各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、－ＯＣＨ３、
Figure 2023542503000040
からなる群から選択され得る。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルであり、Ｒ２は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、または３個のフッ素原子で任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000041
によって表され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルである。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000042
によって表され得る。
他の実施形態では、Ｒ２は、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１、２、または３個のフッ素原子で任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000043
からなる群から選択され得る。
他の実施形態では、Ｒ２は、４～６員ヘテロシクリルであり、４～６員ヘテロシクリルは、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、置換可能な環窒素原子は、４～６員ヘテロシクリルが前記環窒素原子を含む場合、Ｒｈで任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２はピロリジニルであってもよく、ピロリジニルはＲｈで任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒｈは、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－からなる群から選択される。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000044
からなる群から選択され得る。
さらなる実施形態では、Ｒ２は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニルである。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000045
によって表され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３である。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000046
からなる群から選択され得る。
例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000047
からなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１～６アルキルである。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000048
によって表され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３～６シクロアルキルであり、Ｒ２は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000049
によって表され得る。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000050
として表され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、水素、重水素、及びヒドロキシルからなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒ２’は、水素及び－ＮＨ２からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素及び重水素からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ヒドロキシルである。
いくつかの他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ３は、－ＯＣＨ３、
Figure 2023542503000051
からなる群から選択され得る。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ３は、
Figure 2023542503000052
からなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素及びメチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素及びフッ素からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、存在する場合、水素である。
さらに本明細書において開示されるのは、式Ｉ（ｃ）：
Figure 2023542503000053
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルからなる群から選択され、
ここで、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
Ｒ２’は、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－フェニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒｇは、各存在について、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯｗ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～６アルキレン－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－からなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
Ｒｈは、各存在について、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＰは、各存在について、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－カルボニル－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及びＲａＲｂＮ－カルボニル－Ｎ（Ｒａ）－からなる群から独立的に選択され、
Ｒａ及びＲｂは、各存在について、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から独立的に選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよいか、
またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
Ｒｃは、各存在について、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、及びフェニルからなる群から独立的に選択され、かつ
Ｗは、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、及び－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、
Figure 2023542503000054
からなる群から選択され得る。
さらに本明細書において開示されるのは、式Ｉ（ｄ）：
Figure 2023542503000055
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルである。
他の実施形態では、Ｒ４は水素である。さらなる実施形態では、Ｒ５は、水素及びフッ素からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ６は水素である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ７は水素である。
また本明細書において開示されるのは、式（ＩＩ）：
Figure 2023542503000056
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＸＩＩ１は、Ｏ及びＣ（ＲＩＩ１）（ＲＩＩ１’）からなる群から選択され、
ＸＩＩ４は、Ｏ及びＣ（ＲＩＩ４）（ＲＩＩ４’）からなる群から選択され、
ここで、ＸＩＩ１及びＸＩＩ４のうちの少なくとも１つはＯであり、
ＲＩＩ１及びＲＩＩ１’は、水素、ハロゲン、－ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ（ＲＩＩａ）、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩｈで任意で置換されていてもよく、かつ
ＲＩＩ２が、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、または－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルである場合、ＸＩＩ１はＣ（ＲＩＩ１）（ＲＩＩ１’）であり、ＸＩＩ４はＯであり、
ＲＩＩ２’は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、または－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩｈで任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩ３及びＲＩＩ３’は、水素、－ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩ４及びＲＩＩ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
ＲＩＩ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
ＲＩＩｇは、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＩＩｂＮ－ＳＯｗ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～６アルキレン－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－からなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－は、ＲＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩｈは、各存在について、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩＰは、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－カルボニル－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－カルボニル－Ｎ（ＲＩＩａ）－からなる群から独立的に選択され、
ＲＩＩａ及びＲＩＩｂは、各存在について、水素及びＣ１～３アルキルからなる群から独立的に選択され、ここで、Ｃ１～３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよいか、
またはＲＩＩａ及びＲＩＩｂは、それらが結合している窒素と一緒に４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
ｗは、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、ＲＩＩ５は、水素及び重水素からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＩＩ６は重水素である。いくつかの実施形態では、ＲＩＩ７は重水素である。いくつかの他の実施形態では、ＲＩＩ５、ＲＩＩ６、及びＲＩＩ７は各々水素である。
いくつかの実施形態では、ＲＩＩ１及びＲＩＩ１’は、存在する場合、各々水素である。いくつかの実施形態では、ＲＩＩ４及びＲＩＩ４’は、存在する場合、各々水素である。
様々な実施形態において、本明細書において開示される化合物は、
Figure 2023542503000057
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
様々な実施形態において、ＲＩＩ２は、－ＮＨ（ＲＩＩａ）または－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、ＲＩＩａは水素である。
様々な実施形態において、ＲＩＩ２は、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキルであり、ＲＩＩ２は、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ＲＩＩ２は、フッ素及びＣ１～６アルコキシからなる群から各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルコキシは、１、２、または３個のフッ素で任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩ２は、
Figure 2023542503000058
からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態では、ＲＩＩ２は、
Figure 2023542503000059
からなる群から選択され得る。
様々な実施形態において、ＲＩＩ２は、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであり、ＲＩＩ２は、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ＲＩＩ２は、フッ素、Ｃ１～６アルキル、及びフェニルからなる群から各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキルは、１、２、または３個のフッ素で任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩ２は、
Figure 2023542503000060
からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態では、ＲＩＩ２は、
Figure 2023542503000061
からなる群から選択され得る。
様々な実施形態において、ＲＩＩ２は、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、ＲＩＩ２は、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、置換可能な環窒素原子は、４～７員ヘテロシクリルが前記環窒素原子を含む場合、ＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ＲＩＩ２は、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－で任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩ２は、
Figure 2023542503000062
からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態では、ＲＩＩ２は、
Figure 2023542503000063
からなる群から選択され得る。
様々な実施形態において、ＲＩＩ２は、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルである。例えば、ＲＩＩ２は、
Figure 2023542503000064
によって表され得る。ある特定の実施形態では、ＲＩＩ２は、
Figure 2023542503000065
によって表され得る。
いくつかの実施形態では、ＲＩＩ２’は水素である。
いくつかの実施形態では、ＲＩＩａは、存在する場合、は水素である。
いくつかの他の実施形態では、本明細書において開示される化合物は、
Figure 2023542503000066
によって表される。
例えば、ＲＩＩ２及びＲＩＩ２’は、水素及び－ＣＨ３からなる群から各々独立的に選択され得る。例えば、ＲＩＩ３及びＲＩＩ３’は、水素及び－ＣＨ３からなる群から各々独立的に選択され得る。
また本明細書において開示されるのは、式（ＩＩＩ）：
Figure 2023542503000067
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＲＩＩＩ１は、水素、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩＩ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ５は、水素、ハロゲン、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
ＲＩＩＩ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
ＲＩＩＩ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
ＲＩＩＩｇは、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＩＩＩｂＮ－ＳＯｗ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～６アルキレン－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－、及び５～６員ヘテロアリールからなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－、及び５～６員ヘテロアリールは、ＲＩＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩＩｈは、各存在について、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールからなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールは、ＲＩＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
ＲＩＩＩＰは、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－カルボニル－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及びＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－カルボニル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－からなる群から独立的に選択され、
ＲＩＩＩａ及びＲＩＩＩｂは、各存在について、水素及びＣ１～３アルキルからなる群から独立的に選択され、
ここで、Ｃ１～３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよいか、
またはＲＩＩＩａ及びＲＩＩＩｂは、それらが結合している窒素と一緒に４～６員ヘテロシクリルを形成し、
ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
かつ
ｗは、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、ＲＩＩＩ１は、水素及びオキソからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＩＩＩ６は重水素である。いくつかの実施形態では、ＲＩＩＩ７は重水素である。いくつかの他の実施形態では、ＲＩＩＩ５、ＲＩＩＩ６、及びＲＩＩＩ７は各々水素である。
いくつかの実施形態では、ＲＩＩＩ３、ＲＩＩＩ４、及びＲＩＩＩ４’のうちの２つ以上は水素である。いくつかの実施形態では、ＲＩＩＩ３、ＲＩＩＩ４、及びＲＩＩＩ４’は各々水素である。
様々な実施形態において、本明細書において開示される化合物は、
Figure 2023542503000068
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
様々な実施形態において、ＲＩＩＩ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＩＩＩａＲＩＩＩｂ、及び－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＮＲＩＩＩａＲＩＩＩｂからなる群から選択され、ＲＩＩＩ２は、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、水素、
Figure 2023542503000069
からなる群から選択され得る。
ある特定の実施形態では、ＲＩＩＩ２が水素または
Figure 2023542503000070
である場合、ＲＩＩＩ１は水素ではない。
いくつかの他の実施形態では、ＲＩＩＩ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、ＲＩＩＩ２は、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、水素、
Figure 2023542503000071
からなる群から選択され得る。
いくつかの他の実施形態では、ＲＩＩＩ２は、４～７員ヘテロシクリルであり、４～７員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、置換可能な環窒素原子は、４～７員ヘテロシクリルが前記環窒素原子を含む場合、ＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2023542503000072
からなる群から選択され得る。
いくつかの他の実施形態では、ＲＩＩＩ２は、５～６員ヘテロアリールであり、５～６員ヘテロアリールは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、置換可能な環窒素原子は、４～７員ヘテロシクリルが前記環窒素原子を含む場合、ＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2023542503000073
によって表され得る。
いくつかの他の実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールであり、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、置換可能な環窒素原子は、４～７員ヘテロアリールが前記環窒素原子を含む場合、ＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2023542503000074
からなる群から選択され得る。
いくつかの他の実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ１～６アルキレン－フェニルであり、ＲＩＩＩ２は、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2023542503000075
からなる群から選択され得る。
いくつかの他の実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリルであり、－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、置換可能な環窒素原子は、－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリルが前記環窒素原子を含む場合、ＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2023542503000076
からなる群から選択され得る。
いくつかの他の実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ＲＩＩＩ２は、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2023542503000077
からなる群から選択される。
いくつかの他の実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキルであり、ＲＩＩＩ２は、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2023542503000078
からなる群から選択され得る。
いくつかの他の実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキルであり、ＲＩＩＩ２は、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2023542503000079
からなる群から選択され得る。
いくつかの他の実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキルであり、ＲＩＩＩ２は、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2023542503000080
によって表され得る。
いくつかの他の実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキルである。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2023542503000081
によって表され得る。
いくつかの他の実施形態では、ＲＩＩＩ２は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、置換可能な環窒素原子は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが前記環窒素原子を含む場合、ＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい。例えば、ＲＩＩＩ２は、
Figure 2023542503000082
からなる群から選択され得る。
さらに本明細書において開示されるのは、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロプロピルエチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－メトキシエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（５－フルオロ－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－メトキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メトキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２，２－ジフルオロ－２－フェニルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３－シクロプロピル－２，２－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［メチル（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－メチルペンチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［４，４，４－トリフルオロ－３－（トリフルオロメチル）ブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｓ）－７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（ピリジン－２－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７ＲＳ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３ＲＳ）－ピロリジン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７ＲＳ）－７－［（３ＲＳ）－１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７ＲＳ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３ＳＲ）－ピロリジン－３－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７ＲＳ）－７－［（３ＳＲ）－１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メチルペンタノイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メチルペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イルフェニルカルバメート、
４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝－２，２－ジメチルブタンニトリル、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３－メトキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（５，５，５－トリフルオロペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛（３－メチルブチル）［（ピリジン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（ピリジン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－２－ヒドロキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［２－（ジフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ペンタンイミドイル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（３－シクロプロピルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（６，６，６－トリフルオロヘキシル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（アゼチジン－３－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（プロパン－２－イル）アミノ］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛（３－メチルブチル）［２－（ピリジン－２－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
３－ヒドロキシブチル８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［３－（プロパン－２－イル）ピロリジン－１－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２－シクロヘキシルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（ブチルアミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（２－シクロヘキシルエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２Ｒ）－２－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（ピロリジン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（ピリジン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２－シクロブチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［３－（トリメチルシリル）プロピル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛３－［ヒドロキシ（ジメチル）シリル］プロピル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－３－メチルブタンイミドアミド、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（オキサン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロブチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－｛［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルペンチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（３－エチルペンチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチルブチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（ピリジン－３－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピリミジン－５－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（オキサン－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（２－シクロヘキシル－２－ヒドロキシエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（２－メトキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－メトキシプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（３－アミノプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（ピペリジン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－メチルブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛１－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］アゼチジン－３－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］メチル｝－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルペンタンニトリル、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（ピペリジン－４－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（モルホリン－４－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［（１ｓ，３ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛１－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ピペリジン－４－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛２－［１－（ジフルオロメチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（プロパ－２－エン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ’－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－プロピル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］ベンゾヒドラジド、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシプロピル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ピリジン－４－イル）シクロプロピル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（２－シクロペンチル－２－メトキシエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［（２Ｒ）－２－アミノ－４－シクロヘキシルブタノイル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛３－［（プロパン－２－イル）オキシ］プロピル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛２－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－プロピル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
５－｛（７Ｓ）－７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキサン－４－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキソラン－２－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
５－｛２－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛［ビス（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
５－（２－｛２－［３，５－ジメチル－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］エチル｝－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛［（３－シクロプロピルプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（１－エチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（１－メチルシクロプロピル）エチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－［（オキセタン－３－イル）メチル］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－フェニルエチル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
５－［２－（３－シクロヘキシルプロピル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［３－（２，２－ジメチルシクロプロピル）プロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｓ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メトキシブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛２－メチル－３－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］プロピル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［４－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）ブチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－ペンチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－２－［３－（４－フルオロフェニル）プロピル］－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル［（１ｒ，４ｒ）－４－｛２－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エチル｝シクロヘキシル］カルバメート、
５－｛２－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）プロピル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（３，５，５－トリメチルヘキシル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛８－フルオロ－２－［３－（２－フルオロフェニル）プロピル］－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
３－ヒドロキシブチル４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート、
５－（２－｛［（２－シクロブチルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［６－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛６－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［６－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－メチルブトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル（２－｛［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）カルバメート、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛６－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［６－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛２－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチル］－４，４，８－トリフルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アセトアミド、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（４－メチルペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝（４，４－２Ｈ２）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－スルホンアミド、
８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシミダミド、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－３－メチルブタン－１－スルホンアミド、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－７－［（２－フルオロ－３－メチルブチル）アミノ］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２Ｈ９）ブチルアミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシ－７－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］（６，６，７，８，８－２Ｈ５）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（チオフェン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（ピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロピル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（ピリダジン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（オキサン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（オキサン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
２－（｛［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル、
５－｛（７Ｒ）－７－［（３－エトキシプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－（｛［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（オキソラン－３－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－｛［２，２－ジメチル－３－（ピロリジン－１－イル）プロピル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛［５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル］メチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－メトキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（オキソラン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－｛［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メトキシプロピル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（オキサン－４－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（オキセタン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（ピリダジン－４－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－ヒドロキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］（６，６，７，８，８－２Ｈ５）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］（６，６，７，８，８－２Ｈ５）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－メチルブチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（５－アミノ－３，３－ジメチルペンチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（オキサン－４－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－（｛２－［１－（アミノメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－（｛２－［１－（２－アミノエチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－３－｛［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロピル］アミノ｝－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－３－（｛［１－（フルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（オキソラン－３－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－３－（｛［（１ＲＳ，５ＳＲ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝アミノ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［（３－フェニルシクロブチル）メチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－フェニルプロピル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メチルペンチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝カルバメート、
ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート、
５－｛（６Ｒ，７Ｓ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［（３－シクロプロピルプロピル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ，４Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート、
５－｛７－［（ブチルアミノ）メチル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（５Ｒ，７Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（５Ｓ，７Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ，８Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３，８－ジヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アセトアミド、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｓ）－７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ，８Ｒ）－１－フルオロ－３，８－ジヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（７Ｒ）－７－［（５－アミノ－４，４－ジフルオロペンチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（７Ｒ）－７－（ブチルアミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（６Ｓ，７Ｓ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
及びそれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンまたはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンである。
いくつかの実施形態では、化合物は、５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023542503000083
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023542503000084
である。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物は、本開示の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物として製剤される。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物は、経口投与用に製剤されている。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物は、表１に示される化合物から選択される。
（表１）本開示の例示的な化合物
Figure 2023542503000085
Figure 2023542503000086
Figure 2023542503000087
Figure 2023542503000088
Figure 2023542503000089
Figure 2023542503000090
Figure 2023542503000091
Figure 2023542503000092
Figure 2023542503000093
Figure 2023542503000094
Figure 2023542503000095
Figure 2023542503000096
Figure 2023542503000097
Figure 2023542503000098
Figure 2023542503000099
Figure 2023542503000100
Figure 2023542503000101
Figure 2023542503000102
Figure 2023542503000103
例示的な化合物を作製する方法
本開示の化合物は、化合物を調製することのできる手段を例示する以下の合成スキーム及び方法と関連付けるとよりよく理解され得る。本開示の化合物は、種々の合成手順によって調製することができる。代表的な合成手順をスキーム１～２４に示すが、これらに限定するものではない。変数Ｒ１、ＲＩＩ１、ＲＩＩ１’、ＲＩＩＩ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＩＩ３、ＲＩＩ３’、ＲＩＩＩ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＩＩ５、ＲＩＩＩ５、Ｒ６、ＲＩＩ６、ＲＩＩＩ６，Ｒ７、ＲＩＩ７、ＲＩＩＩ７、Ｒａ、及びＲｃは、本明細書に、例えば発明の概要に詳述したように定義される。
スキーム１：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000104
スキーム１に示すように、式（１－４）の化合物は、式（１－１）の化合物から調製することができ、式中、Ｒ５＊はＲ５、ＲＩＩ５、またはＲＩＩＩ５であり、Ｒ６＊はＲ６、ＲＩＩ６、またはＲＩＩＩ６であり、Ｒ７＊はＲ７、ＲＩＩ７、またはＲＩＩＩ７である。以下の実施例及びスキームに記載されるように調製される式（１－１）の化合物（式中、ＰＧ１はベンジルなどの保護基である）は、第１のステップにおいて、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下で、冷却した（－１０～１０℃）ジクロロメタンなどだがこれに限定されない溶媒中に用意しておいたクロロスルホニルイソシアネートとｔｅｒｔ－ブタノールの混合物と反応させることができる。次いでこの中間体を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩酸などの酸性条件下で処理すると、式（１－２）の化合物を得ることができる。式（１－２）の化合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中のナトリウムメトキシドなどのアルコキシド塩基と、環境温度またはその付近で反応させると、式（１－３）の化合物を得ることができる。式（１－３）の化合物の保護基ＰＧ１を除去すると、式（１－４）の化合物を得ることができる。ＰＧ１がベンジル基であるとき、脱保護は接触水素化によって達成することができる。式（１－４）の化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム２：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000105
スキーム２に示すように、式（２－４）の化合物は、式（２－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ１はベンジルなどだがこれに限定されない保護基である。式（２－１）の化合物を、触媒またはプレ触媒、炭酸セシウムなどの塩基、ならびにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び水などの加熱溶媒混合物を含むパラジウム触媒クロスカップリング条件下で水とクロスカップリングさせると、式（２－２）の化合物を得ることができる。式（２－２）の化合物を、炭酸セシウムなどの塩基及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下で、式Ｒ２ａ－ＬＧ１（式中、Ｒ２ａは、任意で置換されているＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルＣ１～６アルキレン、または（３～６員ヘテロシクリル）Ｃ１～６アルキレンであり、ＬＧ１は、塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基である）の化合物でアルキル化すると、式（２－３）の化合物を得ることができる。２，２，２－トリフルオロエタノールなどの溶媒中で３０～５０時間にわたり、接触水素化（１３０～１５０ｐｓｉ）を使用して、式（２－３）の化合物を式（２－４）の化合物に変換すると、保護基ＰＧ１を除去し、また芳香族環を還元することができる。あるいは、当業者に公知の方法論を使用して式（２－３）の化合物を脱保護すると、式（２－５）の化合物を得ることができる。ＰＧ１がベンジルであるとき、冷ジクロロメタン中のペンタメチルベンゼンの存在下で、式（２－３）の化合物を三塩化ホウ素で処理すると、式（２－５）の化合物が得られる。次いで、式（２－５）の化合物を、酢酸中の接触水素化条件下で式（２－４）の化合物に変換することができる。式（２－４）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム３：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000106
スキーム３に示すように、式（３－３）の化合物は、式（２－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ１はベンジルなどだがこれに限定されない保護基である。式（２－１）の化合物を、触媒またはプレ触媒、リガンド、炭酸セシウムなどの塩基、及びｔｅｒｔ－アミルアルコールなどの加熱溶媒を含むパラジウム触媒クロスカップリング条件下で、式Ｒ３ａ－ＮＨ２（式中、Ｒ３ａは、任意で置換されているＣ１～６アルキル、任意で置換されているＣ１～６シクロアルキルＣ１～６アルキレン、任意で置換されている４～６員ヘテロシクリル、任意で置換されている（４～６員ヘテロシクリル）Ｃ１～６アルキレン、任意で置換されている（５～６員ヘテロアリール）Ｃ１～６アルキレン、または任意で置換されているフェニル－Ｃ１～６アルキレンである）のアミンとクロスカップリングさせると、式（３－１）の化合物を得ることができる。式（３－１）の化合物を、スキーム２に記載したように脱保護すると、式（３－２）の化合物を得ることができる。酢酸またはメタノールと酢酸の混合物中の接触水素化条件を使用して、式（３－２）の化合物を式（３－３）の化合物に還元することができる。式（３－３）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム４：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000107
スキーム４に示すように、式（４－３）の化合物は、式（２－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ１はベンジルなどだがこれに限定されない保護基である。当業者に公知の方法論を使用して式（２－１）の化合物を脱保護すると、式（４－１）の化合物を得ることができる。ＰＧ１がベンジルであるとき、冷ジクロロメタン中のペンタメチルベンゼンの存在下で、式（２－１）の化合物を三塩化ホウ素で処理すると、式（４－１）の化合物が得られる。式（４－１）の化合物を、Ｒ４ａ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｂ（ＯＲ４ｂ）２（式中、－Ｂ（ＯＲ４ｂ）２は、ボロン酸またはボロネートを表し、Ｒ４ａは、任意で置換されているＣ３～６シクロアルキル及び任意で置換されている４～６員ヘテロシクリルである）と、例えばＳｕｚｕｋｉ反応条件下でクロスカップリングさせると、式（４－２）の化合物を得ることができる。２，２，２－トリフルオロエタノールなどだがこれに限定されない溶媒中の接触水素化条件下で式（４－２）の化合物を還元すると、式（４－３）の化合物が得られる。式（４－３）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム５：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000108
スキーム５に示すように、式（５－６）の化合物は、式（５－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ１はベンジルなどだがこれに限定されない保護基である。式（５－１）の化合物を、冷テトラヒドロフランなどの溶媒中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミンの存在下で、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イドなどの塩基と反応させ、次いで臭化アリル（５－２）で処理すると、式（５－３）の化合物を得ることができる。式（５－３）の化合物を３ステップのヒドロホウ素化－酸化手順で処理すると、式（５－４）の化合物を得ることができる。次いで、式（５－４）の化合物を適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件下で反応させると、式（５－５）のクロマンを得ることができる。当業者に公知の方法論を使用して式（５－５）の化合物を脱保護すると、式（５－６）の化合物を得ることができる。ＰＧ１がベンジルであるとき、冷ジクロロメタン中のペンタメチルベンゼンの存在下で、式（５－５）の化合物を三塩化ホウ素で処理すると、式（５－６）の化合物が得られる。式（５－６）の化合物は、式（ＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム６：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000109
スキーム６に示すように、式（６－４）の化合物は、式（６－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ１はベンジルなどだがこれに限定されない保護基である。式（６－１）の化合物は、スキーム５における式（５－３）の化合物と同様に調製され、水とクロスカップリングさせると式（６－２）の化合物を得ることができる。冷ジクロロメタン中のペンタメチルベンゼンの存在下で、式（６－２）の化合物を三塩化ホウ素と反応させると、式（６－３）の化合物を得ることができる。式（６－３）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸銀などの銀塩の存在下で環化すると、式（６－４）の化合物を得ることができる。式（６－４）の化合物は、式（ＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム７：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000110
スキーム７に示すように、式（７－５）の化合物は、式（７－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ２は（メトキシエトキシ）メチルなどだがこれに限定されない保護基である。式（７－１）の化合物を、パラジウム触媒、リガンド、及び塩基の存在下でＨ２ＮＣＨ２ＣＯ２－ｔ－Ｂｕとクロスカップリングさせると、式（７－２）の化合物を得ることができる。次いで式（７－２）の化合物を、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下で、冷却したジクロロメタンなどだがこれに限定されない溶媒中に用意しておいたクロロスルホニルイソシアネートとｔｅｒｔ－ブタノールの混合物と反応させると、式（７－３）の化合物を得ることができる。次いで式（７－３）の化合物を、２－メチルテトラヒドロフランなどの加熱溶媒中で、メタノール中のＭｇ（ＯＣＨ３）２と反応させると、式（７－４）の環化化合物を得ることができる。次いで、当業者に公知であり特定の保護基に依存する条件下で、保護基ＰＧ２を除去することにより、式（７－４）の化合物を式（７－５）の化合物に変換することができる。ＰＧ２が（メトキシエトキシ）メチルであるとき、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌなどの酸での処理により、式（７－５）の化合物が得られる。式（７－５）の化合物は、式（ＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム８：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000111
スキーム８に示すように、式（８－５）の化合物は、式（８－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ２は（メトキシエトキシ）メチルなどだがこれに限定されない保護基である。したがって、式（８－１）の化合物は、当業者に公知の条件下で、アミン、Ｈ２ＮＣ（Ｒ６）（Ｒ７）ＣＯ２－ｔ－Ｂｕとクロスカップリングさせることができる。冷却したジクロロメタンなどの溶媒中に用意しておいたクロロスルホニルイソシアネートとアリルアルコールの混合物で後に処理すると、式（８－２）の化合物が得られる。ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、式（８－２）の化合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理すると、対応する１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン部分を得ることができる。次いで、ギ酸などだがこれに限定されない酸性条件下での処理によってジオキソラン部分を除去すると、式（８－３）の化合物を得ることができる。式（８－３）の化合物をアミン、（Ｒ３ａ）（Ｒａ）ＮＨ（式中、Ｒ３ａはスキーム３に記載したとおりである）で還元的アミノ化すると、式（８－４）の化合物を得ることができる。あるいは、Ｒ３ａ及びＲａ、ならびにそれらが結合している窒素を連結して４～８員複素環を形成してもよく、これを式（８－３）の化合物の還元的アミノ化に使用してもよい。保護基ＰＧ２を、当業者に公知であり特定の保護基に依存するように除去すると、式（８－５）の化合物を得ることができる。ＰＧ２が（メトキシエトキシ）メチルであるとき、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌなどの酸での処理により、式（８－５）の化合物が得られる。式（８－５）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム９：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000112
スキーム９に示すように、式（９－４）の化合物は、式（２－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基であり、ＰＧ１はベンジルなどだがこれに限定されない保護基である。式（２－１）の化合物を、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件などのパラジウム触媒反応条件下で、式（９－１）（式中、－Ｂ（ＯＲ４ｂ）２は、ボロン酸またはボロネートを表し、ＰＧ３は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどのアミン保護基であり、「ｈｅｔ」は、環窒素を含むヘテロシクリルである）の化合物とクロスカップリングさせると、式（９－２）の化合物を得ることができる。接触水素化条件下で処理すると、ヘテロシクリル環が飽和し、保護基ＰＧ１が除去されて、式（９－３）の化合物が得られる。式（９－３）の化合物を接触水素化条件下でさらに還元させてもよく、保護基ＰＧ３を第２のステップで除去すると、式（９－４）の化合物を得ることができる。ＰＧ３がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであるとき、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸での処理が保護基の除去に好適である。式（９－４）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。式（９－４）の化合物をアルキル化またはアシル化などによってさらに修飾すると、式（Ｉ）のさらなる化合物を得ることができる。
スキーム１０：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000113
スキーム１０に示すように、式（１０－８）、式（１０－１０）、及び式（１０－１１）の化合物は、式（１０－１）の化合物から調製することができ、式中、ＬＧ２は塩素、臭素、またはヨウ素などの脱離基であり、ＰＧ１はベンジルなどだがこれに限定されない保護基である。式（１０－１）の化合物は、式（１０－２）の化合物と還元的アミノ化条件下で反応させることができる。形成されたアミンをｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどだがこれに限定されない窒素保護基で後に保護すると、式（１０－３）の化合物がもたらされる。式（１０－３）の化合物をｎ－ブチルリチウムで処理して環化すると、式（１０－４）の化合物を得ることができる。加熱したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの加熱溶媒中の１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジンなどだがこれに限定されない塩基の存在下で、式（１０－４）の化合物のアミド窒素をブロモ酢酸、ＢｒＣ（ＲＩＩＩ６）（ＲＩＩＩ７）ＣＯ２ＣＨ３でアルキル化すると、式（１０－５）の化合物を得ることができる。カルボニルは、３ステッププロセスで対応するメチレンに還元することができる。第１のステップでは、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤での処理により、対応するアルコールがもたらされる。第２のステップでは、塩基の存在下での１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）での処理により、対応する１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオエートが得られる。第３のステップにおいて１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオエートを水素化トリブチル錫及びトリエチルボランで処理すると、式（１０－６）のテトラヒドロイソキノリンを得ることができる。式（１０－６）の化合物を、温めたメタノール中のナトリウムメトキシドで処理すると、トリフルオロアセチル部分を除去することができる。冷却したジクロロメタンなどの溶媒中に用意しておいたクロロスルホニルイソシアネートとアリルアルコールの混合物で後に処理すると、ａｌｌｏｃ－スルホニルウレアが得られる。ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、ａｌｌｏｃ－スルホニルウレアをテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理すると、式（１０－７）の化合物の対応する１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン部分を得ることができる。保護基ＰＧ１及びＰＧ３を同時に除去することにより、式（１０－８）の化合物が得られる。ＰＧ１がベンジルであり、ＰＧ３がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであるとき、冷ジクロロメタン中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼンの存在下で三塩化ホウ素によって処理すると、ベンジル及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の両方が除去される。あるいは、保護基ＰＧ３を式（１０－７）の化合物から選択的に除去して式（１０－９）の化合物を得ることもできる。ＰＧ３がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであるとき、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸での処理により、式（１０－９）の化合物が得られる。式（１０－９）の化合物をアミド結合形成条件下で式Ｒ１０ａ－ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒ１０ａは、任意で置換されているＣ１～６アルキルである）のカルボン酸で処理し、次いでＰＧ１を後に除去すると、式（１０－１０）の化合物を得ることができる。一組のアミド結合形成条件は、ジクロロメタンなどの溶媒中のジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下での２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）による処理を含む。ＰＧ１がベンジルであるとき、冷ジクロロメタン中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼンの存在下で三塩化ホウ素によって処理すると、ベンジル保護基が除去される。式（１０－９）の化合物を、式Ｒ１０ｂ－ＬＧ１（式中、Ｒ１０ｂは、任意で置換されているＣ１～６アルキル、任意で置換されている－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、任意で置換されているＣ１～６アルキレン－フェニル、任意で置換されているＣ１～６アルキレン－（４～６員）ヘテロシクリル、及び任意で置換されているＣ１～６アルキレン－（５～６員）ヘテロアリールであり、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基である）の化合物でアルキル化し、次いで脱保護して、式（１０－１１）の化合物を得ることもできる。一組のアルキル化条件は、温めたアセトニトリル中の炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、式（１０－９）の化合物を式Ｒ１０ｂ－ＬＧ１の化合物で処理することを含む。次いで、ＰＧ１がベンジルであるとき、冷ジクロロメタン中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼンの存在下で三塩化ホウ素によって処理すると、ベンジル保護基が除去され、式（１０－１１）の化合物がもたらされる。式（１０－８）、式（１０－１０）、及び式（１０－１１）の化合物は、式（ＩＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム１１：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000114
スキーム１１に示すように、式（１１－２）の化合物は、式（１０－９）の化合物から調製することができ、式中、ＰＧ１はベンジルなどだがこれに限定されない保護基である。式（１０－９）の化合物を式Ｒ１１ａ＝Ｏの化合物と還元的アミノ化条件下で反応させると、式（１１－１）の化合物を得ることができる。Ｒ１１ａは、任意で置換されているＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～７シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、４～８員複素環、－（４～７員複素環）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールである。Ｒ１１ａは、ＲＩＩＩ２について記載したように任意で置換されていてもよい。Ｒ１１ａ＝Ｏは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｈ－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、Ｈ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、Ｈ－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、４～８員複素環、Ｈ－（４～７員複素環）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールの対応するアルデヒドまたは対応するケトンである。当業者に公知でありＰＧ１の性質に依存する方法を使用して式（１１－１）の化合物を脱保護すると、式（１１－１）の化合物を得ることができる。ＰＧ１がベンジルであるとき、冷ジクロロメタン中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼンの存在下で三塩化ホウ素によって処理すると、ベンジル保護基が除去され、式（１１－２）の化合物がもたらされる。あるいは、ＰＧ１がベンジルであるとき、接触水素化または移動水素化の条件下での処理により、ベンジル保護基が除去され、式（１１－２）の化合物がもたらされる。式（１１－１）の化合物及び式（１１－２）の化合物は、当業者に公知の方法論を使用してさらに修飾され得る。式（１１－２）の化合物は、式（ＩＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム１２：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000115
スキーム１２に示すように、式（１２－５）の化合物は、式（１２－１）の化合物から調製することができ、式中、Ｒ１０ｂは、任意で置換されているＣ１～６アルキル、任意で置換されている－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、任意で置換されているＣ１～６アルキレン－フェニル、任意で置換されているＣ１～６アルキレン－（４～６員）ヘテロシクリル、及び任意で置換されているＣ１～６アルキレン－（５～６員）ヘテロアリールである。式（１２－１）の化合物（式中、ＰＧ１はベンジルなどの保護基である）は、３ステッププロセスで式（１２－２）の化合物に変換することができる。式（１２－１）の化合物のジオキソランは、当業者に公知の酸性条件下で除去することができる。還元的アミノ化は、アミン部分、－ＮＨ２を導入し得る。還元的アミノ化は当業者に公知の条件下で行うことができる。一組の立体選択的条件は、一塩基性リン酸ナトリウム、塩酸、ｓｅｃ－ブチルアミン、ピリドキサール－５－ホスフェート、及びＣｏｄｅｘｉｓ（登録商標）ＡＴＡ－０２５での処理を含む。得られたアミンは、ベンジルオキシカルボニル（ＰＧ３）保護基を形成する塩基の存在下で、クロロギ酸ベンジルで処理することにより、ベンジルオキシカルボニルとして保護され得る。次いで、スキーム８に記載したチアジアゾリジン－トリオン形成手順を使用して、式（１２－２）の化合物を式（１２－３）の化合物に変換することができる。式（１２－２）の化合物を、スキーム１０に記載したようにＲ１０ｂ－ＬＧ１でアルキル化すると、式（１２－４）の化合物を得ることができる。ＰＧ１及びＰＧ３に応じて、式（１２－４）の化合物の保護基をステップ毎または同時に除去して、式（１２－５）の化合物を得ることができる。例えば、ＰＧ１がベンジルであり、ＰＧ３がベンジルオキシカルボニルであるとき、冷ジクロロメタン中のペンタメチルベンゼンの存在下で三塩化ホウ素によって処理すると、両方の保護基が同時に除去される。式（１２－５）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム１３：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000116
スキーム１３に示すように、式（１３－２）の化合物は、式（１０－９）の化合物から調製することができる。式（１０－９）の化合物は、第三級アミンなどだがこれに限定されない塩基の存在下で、トリホスゲンと反応させることができる。アミン、Ｒ１０ｂ－ＮＨ２（式中、Ｒ１０ｂは、任意で置換されているＣ１～６アルキル、任意で置換されている－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、任意で置換されているＣ１～６アルキレン－フェニル、任意で置換されているＣ１～６アルキレン－（４～６員）ヘテロシクリル、及び任意で置換されているＣ１～６アルキレン－（５～６員）ヘテロアリールである）で後に処理すると、式（１３－１）の化合物がもたらされる。保護基ＰＧ１の除去は、当業者に公知でありＰＧ１に依存する方法論を使用して達成される。ＰＧ１がベンジルであるとき、冷ジクロロメタン中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼンの存在下で三塩化ホウ素によって処理すると、ベンジル保護基が除去され、式（１３－２）の化合物がもたらされる。式（１３－２）の化合物は、式（ＩＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム１４：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000117
スキーム１４に示すように、式（１４－１）の化合物は、式（１０－８）の化合物から調製することができる。式（１０－８）の化合物を式Ｒ１１ａ＝Ｏの化合物と還元的アミノ化条件下で反応させると、式（１４－１）の化合物を得ることができる。Ｒ１１ａは、任意で置換されているＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～７シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、４～８員複素環、－（４～７員複素環）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールである。Ｒ１１ａは、ＲＩＩＩ２について記載したように任意で置換されていてもよい。Ｒ１１ａ＝Ｏは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～７シクロアルキル、Ｈ－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、Ｈ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、Ｈ－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、４～８員複素環、Ｈ－（４～７員複素環）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールの対応するアルデヒドまたは対応するケトンである。還元的アミノ化は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素ナトリウムなどの従来の試薬または固体支持された均等物を用いて行うことができる。式（１４－１）の化合物は、当業者に公知の方法論を使用してさらに修飾され得る。式（１４－１）の化合物は、式（ＩＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム１５：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000118
スキーム１５に示すように、式（１５－４）の化合物は、式（１５－１）の化合物から調製することができる。式（１５－１）の化合物を、触媒またはプレ触媒、任意のリガンド、炭酸セシウムなどの塩基、及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの加熱溶媒を含むパラジウム触媒クロスカップリング条件下で水とクロスカップリングさせると、式（１５－２）の化合物を得ることができる。式（１５－２）の化合物を、式Ｒ１５ａ－ＬＧ１（式中、Ｒ１５ａは、任意で置換されているＣ１～６アルキル、任意で置換されている－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、任意で置換されているＣ１～６アルキレン－フェニル、任意で置換されているＣ１～６アルキレン－（４～６員）ヘテロシクリル、及び任意で置換されているＣ１～６アルキレン－（５～６員）ヘテロアリールであり、ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、またはスルホン酸などの脱離基である）の化合物でアルキル化し、次いで脱保護すると、式（１５－３）の化合物を得ることができる。一組のアルキル化条件は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、式（１５－２）の化合物を式Ｒ１５ａ－ＬＧ１の化合物で処理することを含む。次いで、ＰＧ１がベンジルであるとき、１０％パラジウム炭素の存在下で、エタノール中のギ酸アンモニウムで処理すると、ベンジル保護基が除去され、式（１５－３）の化合物がもたらされる。式（１５－３）の化合物を、トリフルオロエタノールなどの溶媒中の１０％パラジウム炭素の存在下で、水素（およそ１２０ｐｓｉ）で還元すると、式（１５－４）の化合物を得ることができる。式（１５－４）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム１６：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000119
スキーム１６に示すように、式（１６－３）の化合物は、式（１５－１）の化合物から調製することができる。式（１５－１）の化合物を、触媒またはプレ触媒、任意のリガンド、炭酸セシウムなどの塩基、及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの加熱溶媒混合物を含むパラジウム触媒クロスカップリング条件下で、アミン、Ｒ１６ａ－ＮＨ２とクロスカップリングさせると、式（１６－１）の化合物を得ることができる。保護基ＰＧ１は、当業者に公知であり使用される特定の保護基に依存する条件下で除去することができる。ＰＧ１がベンジルであるとき、冷ジクロロメタン中のペンタメチルベンゼンの存在下での三塩化ホウ素による処理、あるいは移動水素化条件下での処理により、保護基が除去され、式（１６－２）の化合物が得られる。式（１６－２）の化合物を、トリフルオロエタノールなどの溶媒中の１０％パラジウム炭素の存在下で、水素（およそ１２０ｐｓｉ）で還元すると、式（１６－３）の化合物を得ることができる。式（１６－３）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム１７：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000120
スキーム１７に示すように、式（１７－７）の化合物は、式（１７－１）の化合物から調製することができる。式（１７－１）の化合物（式中、ＬＧ２はクロロ、ブロモ、またはヨードなどの脱離基であり、ＰＧ１はベンジルなどの保護基である）を、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基で処理し、次いで式（１７－２）（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり、Ｒ１７ａは、任意で置換されているアルキル、任意で置換されている－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、または任意で置換されている－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルである）のオキサチアゾリジン２，２－ジオキシドで処理すると、式（１７－３）の化合物を得ることができる。式（１７－３）の化合物は、塩基及びヨウ化カリウムの存在下で、ブロモ酢酸メチルでアルキル化することができる。次いで、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムとのクロスカップリングにより、式（１７－４）の化合物が供給される。Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムの存在下でオスミウム酸カリウム二水和物を用い、式（１７－４）の化合物を対応するアルデヒドに酸化することができる。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの存在下で、中間体アルデヒドをトリエチルシランで環化すると、式（１７－５）の化合物を得ることができる。トリフルオロアセトアミド基は、ナトリウムメトキシドでの処理によって式（１７－５）の化合物から除去することができる。スキーム８に記載したステップに従ってチアジアゾリジン－トリオンを形成し、式（１７－６）の化合物を得ることができる。当業者に公知の条件を使用して、保護基Ｂｏｃ及びＰＧ１を式（１７－６）の化合物から、ＰＧ１に応じて同時にまたはステップ毎に除去すると、式（１７－７）の化合物を得ることができる。例えば、ＰＧ１がベンジルであるとき、移動水素化によってＰＧ１が選択的に除去される。後にジオキサン中の塩酸に曝露すると、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基が除去される。式（１７－７）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム１８：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000121
スキーム１８に示すように、式（１８－７）の化合物及び式（１８－８）の化合物は、式（１８－１）の化合物から調製することができる。式（１８－１）の化合物（式中、ＰＧ１はベンジルなどの保護基である）は、３ステッププロセスで式（１８－２）の化合物に変換することができる。式（１８－１）の化合物をクロスカップリング反応条件下で処理すると、二環式構造が形成される。ベンジル基は、１，２－ジクロロエタンなどの溶媒中のクロロギ酸１－クロロエチル及び８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンでの処理により、テトラヒドロイソキノリンの窒素から選択的に除去することができる。曝露されたアミンは、テトラヒドロフランと水の混合物などの溶媒中の炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下で、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートで処理することにより、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルとして保護され得る。式（１８－２）の化合物を四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムで酸化すると、対応するケトンである式（１８－３）の化合物を得ることができる。式（１８－３）の化合物を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）で処理すると、ケトンを対応するジフルオロメチレンに変換することができる。メタノール中の炭酸カリウムで後に処理すると、トリフルオロアセチル部分が除去されて式（１８－４）の化合物が得られる。式（１８－４）の化合物を、スキーム８に記載したように処理すると、チアジアゾリジン－トリオンを構築し、式（１８－５）の化合物を得ることができる。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いるような酸性条件下での処理により、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基を式（１８－５）の化合物から除去すると、式（１８－６）の化合物を得ることができる。式（１８－６）の化合物を還元的アミノ化し、次いで当業者に公知の手順を使用して脱保護すると、式（１８－７）の化合物を得ることができ、式中、Ｒ１８ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、または－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールである。式（１８－６）の化合物は、式（１８－８）の化合物に変換することもできる。式（１８－６）の化合物は、第三級アミン塩基の存在下で、４－ニトロフェニルカルボノクロリデートで処理することができる。次いで、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基の存在下で、アルコールＲ１８ｂ－ＯＨ（式中、Ｒ１８ｂは、任意で置換されているＣ１～６アルキルである）で処理し、続いてＰＧ１保護基を除去すると、式（１８－８）の化合物が得られる。式（１８－７）及び式（１８－８）の化合物は、式（ＩＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム１９：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000122
スキーム１９に示すように、式（１９－２）の化合物は、式（１９－１）の化合物から得ることができる。式（１９－１）の化合物は、実施例に記載するように調製することができる。当業者に公知の条件下で、式（１９－１）の化合物を、アルデヒドまたはケトン（Ｒ１９ａ＝Ｏ）で還元的アミノ化すると、式（１９－２）の化合物を得ることができる。Ｒ１９ａは、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、または－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、各部分は、任意で置換されていてもよい。式（１９－２）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム２０：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000123
スキーム２０に示すように、式（２０－９）の化合物は、式（２０－１）の化合物から調製することができる。式（２０－１）の式の化合物を、ジイソプロピルアミドリチウムなどの塩基で処理し、次いで式（２０－２）（式中、ＰＧ４は、シリルエーテルなどのヒドロキシル保護基である）の化合物と反応させると、式（２０－３）の化合物を得ることができる。式（２０－３）の化合物を、塩基及びヨウ化カリウムの存在下で、ブロモ酢酸メチルでアルキル化すると、式（２０－４）の化合物を得ることができる。式（２０－４）の化合物の保護基ＰＧ４は、当業者に公知の条件下で選択的に除去することができる。この中間体をクロスカップリング反応条件下で分子内環化すると、式（２０－５）の化合物を得ることができる。式（２０－５）の化合物を、スキーム８に記載したように処理すると、チアジアゾリジン－トリオンを構築し、式（２０－６）の化合物を得ることができる。保護基のＰＧ１及びＢｏｃは、当業者に公知の条件下で順次除去することができる。例えば、ＰＧ１がベンジルであるとき、移動水素条件により、ベンジル基が選択的に除去されて、式（２０－７）の化合物が得られる。その後、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いるような酸性条件下での処理により、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基を除去すると、式（２０－８）の化合物を得ることができる。式（２０－８）の化合物を、アルデヒド、Ｒ２０ａ－ＣＨＯ（式中、Ｒ２０ａは、任意で置換されているＣ１～５アルキル、任意で置換されている－Ｃ１～５アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、または任意で置換されている－Ｃ１～５アルキレン－４～６員ヘテロシクリルである）で還元的アミノ化すると、式（２０－９）の化合物を得ることができる。式（２０－９）の化合物は、式（ＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム２１：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000124
スキーム２１に示すように、式（２１－２）の化合物は、式（１２－３）の化合物から調製することができる。式（１２－３）の式の化合物は、当業者に公知の条件下で、両方の保護基ＰＧ１及びＰＧ３を脱保護することができる。例えば、ＰＧ３がベンジルオキシカルボニルであり、ＰＧ１がベンジルであるとき、水酸化パラジウム炭素などの触媒の存在下での水素化により、式（２１－１）の化合物が得られる。式（２１－１）の化合物を、式Ｒ２１ａ－ＣＨＯ（式中、Ｒ２１ａは、任意で置換されている－Ｃ１～７アルキル、任意で置換されている－Ｃ１～５アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、任意で置換されている－Ｃ１～５アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、任意で置換されているＣ１～５アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、任意で置換されている－Ｃ１～５アルキレン－５～６員ヘテロアリール、または任意で置換されている－Ｃ１～５アルキレン－フェニルである）のアルデヒドで還元的アミノ化すると、式（２１－２）の化合物を得ることができる。式（２１－２）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム２２：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000125
スキーム２２に示すように、式（２２－２）の化合物及び式（２２－３）の化合物は、式（８－３）の化合物から調製することができる。したがって、式（８－３）の式の化合物を酢酸アンモニウムと還元的アミノ化条件下で反応させると、式（２２－２）の化合物を得ることができる。式（２２－１）の化合物をアルデヒド、Ｒ２１ａ－ＣＨＯ（式中、Ｒ２１ａはスキーム２１に記載したとおりである）で還元的アミノ化し、その後に中間体を脱保護すると、式（２１－２）の化合物を得ることができる。式（２２－１）の化合物を塩化スルホニル、Ｒ２２ａ－ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ２２ａは、任意で置換されているＣ１～６アルキルである）と反応させ、その後に中間体を脱保護すると、式（２２－２）の化合物を得ることもできる。式（２１－２）の化合物及び式（２２－２）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム２３：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000126
スキーム２３に示すように、式（２３－１）の化合物及び式（２３－２）の化合物は、式（１０－９）の化合物から調製することができる。したがって、式（１０－９）の化合物を、塩化スルファモイル、Ｒ２３ａ－ＮＨ－ＳＯ２－Ｃｌ（式中、Ｒ２３ａは、任意で置換されているＣ１～６アルキルである）と、第三級アミン塩基などの塩基の存在下で反応させ、その後、当業者に公知の条件下で脱保護すると、式（２３－１）の化合物を得ることができる。あるいは、式（１０－９）の化合物を、シアナミド、Ｒ２３ａ－ＮＨ－ＣＮと、第三級アミン塩基などの塩基の存在下で反応させ、その後、当業者に公知の条件下で脱保護すると、式（２３－２）の化合物を得ることができる。式（２３－１）の化合物及び式（２３－２）の化合物は、式（ＩＩＩ）の代表的な化合物である。
スキーム２４：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000127
スキーム２４に示すように、式（２４－６）の化合物は、式（２４－１）の化合物から調製することができる。式（２４－１）の化合物を（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨＣＯ２ＥｔとＷｉｔｔｉｇ反応条件下で反応させ、次いで同時に還元（二重結合）及び脱保護すると、式（２４－２）の化合物を得ることができる。式（２４－２）の化合物を４ステッププロセスで変換すると、式（２４－３）の化合物を得ることができる。第１のステップでは、フェノール保護基を導入することができる。第２のステップでは、エチルエステルを加水分解して対応するカルボン酸にすることができる。第３のステップでは、カルボン酸部分を第三級アミン塩基などの塩基の存在下でクロロギ酸エチルとの反応により活性化することができる。第４のステップでは、アジ化ナトリウムでの処理により、式（２４－３）のアシルアジドがもたらされる。式（２４－３）の化合物をＣｕｒｔｉｕｓ転位反応条件下でｔ－ブタノールにより処理すると中間体を得ることができ、これをｔｅｒｔ－ブチルグリシンとクロスカップリングすると式（２４－４）の化合物が得られる。式（２４－４）の化合物を、スキーム８に記載したように処理すると、チアジアゾリジン－トリオンを構築することができる。その後のアミン保護基の除去により、式（２４－５）の化合物が得られる。式（２４－５）の化合物を、アルデヒド、Ｒ２４ａＣＨＯ（式中、Ｒ２４ａは、－Ｃ１～６アルキルまたは－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルである）で還元的アミノ化し、その後にフェノール保護基を除去すると、式（２４－６）の化合物を得ることができる。式（２４－６）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム２５：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000128
スキーム２５に示すように、式（２５－６）の化合物は、式（２５－１）の化合物から調製することができる。式（２５－１）（式中、ＰＧ１はベンジルなどの保護基であり、ＰＧ３はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどのアミン保護基である）の化合物は、実施例に記載されるように、または当業者に公知の方法論を用いて調製することができる。式（２５－１）の化合物をオレフィンメタセシス反応条件下で反応させると、式（２５－２）の化合物を得ることができる。式（２５－２）の化合物のトリフルオロアセチル部分は、温めたメタノール中のナトリウムメトキシドを用いるような加水分解条件下で除去することができる。冷却したジクロロメタンなどの溶媒中に用意しておいたクロロスルホニルイソシアネートとアリルアルコールの混合物で後に処理し、続いて炭酸カリウムなどの塩基の存在下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）によって処理すると、式（２５－３）の化合物の対応する１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン部分を得ることができる。式（２５－３）の化合物を、冷却したジクロロメタン中の炭酸水素ナトリウムの存在下の３－クロロペルオキシ安息香酸で処理すると、式（２５－４）の化合物にエポキシ化することができる。ＰＧ１がベンジルであるとき、式（２５－４）の化合物を接触水素化条件下で処理すると、保護基ＰＧ１を除去し、同時にエポキシド環を開いて、式（２５－５）の化合物を得ることができる。ＰＧ３がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであるとき、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸での処理が保護基の除去に好適である。その後、アルデヒド、Ｒ２５ＣＨＯでの還元的アミノ化により、式（２５－６）の化合物が得られる。式（２５－６）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム２６：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000129
スキーム２６に示すように、式（２４－６）の化合物は、式（２４－４）の化合物から代替的な合成順序で調製することもできる。式（２４－４）の化合物を、スキーム８に記載したように処理すると、チアジアゾリジン－トリオンを構築することができる。その後、ＰＧ１がベンジルであるとき、移動水素化条件下で保護基ＰＧ１を除去すると、式（２６－１）の化合物が得られる。式（２６－１）の化合物のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸など、当業者に公知の酸性条件下で除去することができる。その後、アルデヒド、Ｒ２４ａＣＨＯ（式中、Ｒ２４ａは、－Ｃ１～６アルキルまたは－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルである）での還元的アミノ化により、式（２４－６）の化合物が得られる。式（２４－６）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム２７：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000130
スキーム２７に示すように、式（２７－５）の化合物は、式（２７－１）の化合物から調製することができる。式（２７－１）（式中、ＰＧ１はベンジルなどの保護基であり、ＰＧ３はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどのアミン保護基である）の化合物は、実施例に記載されるように調製することができる。式（２７－１）の化合物を、パラジウム触媒下で、Ｈｅｃｋ反応条件などのＣ－Ｃクロスカップリング反応条件下で式（２７－１）の化合物と環化させると、式（２７－２）の化合物を得ることができる。式（２７－２）の化合物のトリフルオロアセチル部分は、温めたメタノール中のナトリウムメトキシドを用いるような加水分解条件下で除去することができる。冷却したジクロロメタンなどの溶媒中に用意しておいたクロロスルホニルイソシアネートとアリルアルコールの混合物で後に処理し、続いて炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、またはナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）によって処理すると、式（２７－３）の化合物の対応する１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン部分を得ることができる。接触移動水素化により、式（２７－３）の化合物中の二重結合を還元し、同時に保護基ＰＧ１（ＰＧ１がベンジルなどの保護基であるとき）を除去して、式（２７－４）の化合物を得ることができる。式（２７－４）の化合物は、キラルクロマトグラフィーにより、それぞれのエナンチオマーに分離することができる。ＰＧ３がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどのアミン保護基であるとき、酸性条件（ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩酸）などの当業者に公知の条件下で保護基ＰＧ３を除去すると、式（２７－５）の化合物を得ることができる。式（２７－４）及び式（２７－５）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム２８：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000131
スキーム２８に示すように、式（２８－８）の化合物は、式（２８－１）の化合物から調製することができる。ジイソプロピルアミドリチウムの存在下で、式（２８－１）（式中、Ｂｎはベンジルである）の化合物を冷却したフランと反応させると、式（２８－２）の化合物を得ることができる。温めたテトラヒドロフラン中で、テトラフルオロホウ酸アンモニウム、（Ｒ）－１－［（Ｓｐ）－２－（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、及びビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートの存在下で、式（２８－２）の化合物をジベンジルアミンと反応させると、式（２８－３）の化合物を得ることができる。式の化合物は、キラルクロマトグラフィーを使用することで、それぞれのエナンチオマーに分離することができる。式（２８－３）の化合物中の二重結合を還元して式（２８－４）の化合物を得ることは、温水とテトラヒドロフランの混合物中の４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド及び酢酸ナトリウムでの処理によって達成することができる。アミノエステル、Ｈ２ＮＣ（Ｒ６）（Ｒ７）ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３と、式（２８－４）の化合物とのカップリングを、２－メチル－２－ブタノールなどの溶媒中、１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン及びトリフルオロ酢酸ナトリウム、ならびにナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒、ＲｏｃｋＰｈｏｓなどのリガンドの触媒混合物の存在下で行うと、式（２８－５）の化合物が得られる。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、冷却したジクロロメタンなどの溶媒中に用意しておいたクロロスルホニルイソシアネートとアリルアルコールの混合物で処理し、続いてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸カリウムまたはナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で加熱したメタノール中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）によって処理すると、式（２８－６）の化合物の対応する１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン部分を得ることができる。式（２８－６）の化合物のベンジル基を接触水素化条件下で除去すると、式（２８－７）の化合物を得ることができる。式（２８－７）の化合物を、アルデヒド、Ｒ２８ＣＨＯ（式中、Ｒ２８は、－Ｃ１～５アルキル、－Ｃ２～５アルケニル、－Ｃ１～５アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～５アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～５アルキレン－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ１～５アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～５アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～５アルキレン－４～６員ヘテロシクリルである）で還元的アミノ化すると、式（２８－８）の化合物を得ることができる。式（２８－７）の化合物及び式（２８－７）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム２９：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000132
スキーム２９に示すように、式（２９－４）の化合物は、式（２９－１）の化合物から調製することができる。式（２９－１）（式中、Ｂｎはベンジルである）の化合物は、実施例に記載するように調製することができる。式（２９－１）の化合物は、アルデヒド、Ｒ２８ＣＨＯでの還元的アミノ化に続いて、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）カルバメートなどのアミンの保護によって式（２９－２）の化合物に変換することができる。式（２９－２）の化合物は、式（２８－４）の化合物から式（２８－６）の化合物への変換についてスキーム２８に記載した合成方法論を使用することにより、式（２９－３）の化合物に変換することができる。式（２９－３）の化合物のベンジル部分とベンジルオキシカルボニル部分の両方の除去を接触水素化条件下で達成すると、式（２９－４）の化合物を得ることができる。式（２９－４）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
スキーム３０：本開示の例示的な化合物の代表的な合成スキーム
Figure 2023542503000133
スキーム３０に示すように、式（３０－５）の化合物は、式（２５－２）の化合物から調製することができる。式（２５－２）（式中、ＰＧ１はベンジルなどの保護基であり、ＰＧ３はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどのアミン保護基である）の化合物を、水と酢酸エチルの冷却混合物中の炭酸水素ナトリウムの存在下で、ペルオキソモノ硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥ（登録商標））によって酸化すると、対応するエポキシドを得ることができる。その後、接触水素化条件下でＰＧ１を除去すると、式（３０－１）の化合物が得られる。（３０－１）の化合物を接触水素化条件下で処理してエポキシドを開くこともできる。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの塩基の存在下での臭化ベンジルによる処理のような、ＰＧ１の再導入により、式（３０－２）の化合物が供給される。式（３０－２）の化合物は、例えばＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンにより、対応するケトンに酸化することができる。水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤でのケトンの還元により、反転したアルコールが得られる。シリルエーテルとしての新しく生じたアルコールの保護を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中のイミダゾールの存在下で、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシランでの処理によって達成すると、式（３０－３）の化合物を得ることができる。式（３０－３）の化合物は、式（２７－２）の化合物から式（２７－３）の化合物への変換についてスキーム２７に記載した合成方法論を使用することにより、対応する１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンに変換することができる。ＰＧ３、典型的にはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルの除去は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩酸などの酸での処理によって達成することができ、式（３０－４）の化合物をもたらす。式（３０－４）の化合物は、アルデヒド、Ｒ２８ＣＨＯで還元的アミノ化することができる。その後、接触水素化を使用してＰＧ１を除去し、続いて、水とテトラヒドロフランの混合物中の酢酸による処理でＰＧ４を除去すると、式（３０－５）の化合物が得られる。式（３０－５）の化合物は、式（Ｉ）の代表的な化合物である。
医薬組成物
本開示は、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、医薬組成物中に有効量で提供される。いくつかの実施形態では、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態では、有効量は、予防有効量である。
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野において公知である任意の方法によって調製され得る。一般に、そのような調製方法は、本開示の化合物（「活性成分」）を担体及び／または１つ以上の他の補助成分と関連付け、その後、必要であれば、及び／または望ましい場合、生成物を所望の単回もしくは複数回投与単位に成形及び／または梱包するステップを含む。医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として調製、梱包、及び／または販売され得る。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、既定量の活性成分を含む医薬組成物の個別量である。活性成分の量は、対象に投与される活性成分の投与量、及び／またはそのような投与量の便利な一部、例えばそのような投与量の半分もしくは３分の１などにほぼ等しい。
本開示の医薬組成物における、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、薬学的に許容される賦形剤、及び／または任意の追加の成分の相対量は、処置される対象の同一性、サイズ、及び／または状態に応じ、さらに、組成物が投与される経路に応じて変動し得る。例として、組成物は、本明細書において開示される化合物を０．１％～１００％（ｗ／ｗ）含み得る。
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、共に製剤される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、希釈剤、またはビヒクルを指す。本開示の医薬組成物の製造において有用な薬学的に許容される賦形剤は、医薬製剤の分野で周知であるもののうち任意のものであり、不活性希釈剤、分散剤及び／または造粒剤、界面活性剤及び／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／または油を含む。本開示の医薬組成物の製造において有用な薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の組成物は、経口的に、非経口的に（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、膣に、または植え込みリザーバを介して投与され得る。いくつかの実施形態では、提供される化合物または組成物は、静脈内投与可能及び／または経口投与可能である。
本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、腹腔内、病巣内、及び頭蓋内の注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、皮下、腹腔内、または静脈内に投与される。本開示の組成物の無菌の注射可能形態は、水性または油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤され得る。無菌の注射可能調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌固定油が溶媒または懸濁媒として従来用いられている。
本開示の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液を含むがこれらに限定されない、経口的に許容される任意の剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用に必要とされるとき、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加され得る。いくつかの実施形態では、提供される経口製剤は、即時放出または持続／遅延放出のために製剤される。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤、トローチ剤、及び香錠を含め、頬側または舌下投与に好適である。本明細書において開示される化合物は、マイクロカプセル形態にあってもよい。
本開示の組成物は、アプリケータスティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末、及びエアロゾルとして製剤され、経皮的に、局所経路によって送達することができる。経口調製物としては、患者による摂取に好適な錠剤、丸剤、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、トローチ剤、カシェー、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。固形調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェー、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。液体調製物としては、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。本開示の組成物は、持続放出及び／または快適さを提供するための成分をさらに含んでもよい。そのような成分としては、高分子量アニオン性粘液様ポリマー、ゲル化多糖類、及び微粉化薬物担体基材が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、及び同第４，８６１，７６０号にさらに詳細に記載されている。これらの特許の内容全体は、全体としてあらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。本開示の組成物はまた、体内で徐放されるようにマイクロスフェアとして送達することもできる。例えば、マイクロスフェアは、皮下でゆっくりと放出する薬物含有マイクロスフェアの皮内注射を介して（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３－６４５，１９９５を参照）、生分解性及び注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７－８６３，１９９５を参照）、または経口投与用のマイクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９－６７４，１９９７を参照）投与することができる。別の実施形態では、本開示の組成物の製剤は、細胞膜と融合するかまたは取り込まれるリポソームの使用によって、例えば、リポソームに結合し、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合して飲食作用をもたらす受容体リガンドを用いることによって、送達することができる。リポソームを使用することによって、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを担持する場合、または別様に特定の器官に優先的に方向付けられる場合、本開示の組成物の送達をインビボで標的細胞に集中させることができる（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３－３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８－７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６－１５８７，１９８９を参照されたい）。本開示の組成物は、ナノ粒子として送達することもできる。
あるいは、本開示の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤形態で投与され得る。本開示の薬学的に許容される組成物はまた、特に、処置の標的が、目、皮膚、または下部腸管の疾患を含め、局所適用によって容易に到達可能な範囲または器官を含むとき、局所的に投与され得る。好適な局所製剤は、これらの範囲または器官の各々に対して容易に調製される。
いくつかの実施形態では、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を緩徐化させることが望ましいことが多い。これは、難水溶性を有する結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、したがってその溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
本明細書において提供される医薬組成物の説明は主に、ヒトへの投与に好適な医薬組成物を対象としているが、当業者には、かかる組成物が一般的にあらゆる種類の動物への投与に好適であることが理解されよう。ヒトへの投与に好適な医薬組成物を改変して組成物を様々な動物への投与に好適なものにすることは十分に理解されており、通常の技能を有する獣医薬理学者であれば、通常の実験をもってそのような改変を設計する及び／または行うことができる。
本明細書において提供される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、典型的に単位剤形で、例えば、単一の単位剤形で製剤される。しかしながら、本開示の組成物の合計一日使用量は、合理的な医学的判断の範囲内で担当医師によって決定されることは理解されよう。任意の特定の対象または生物についての具体的な治療有効用量レベルは、処置される疾患及び障害の重症度、用いられる具体的な活性成分の活性、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、全体的な健康、性別、及び食事、用いられる具体的な活性成分の投与時間、投与経路、及び排泄速度、処置の持続期間、用いられる具体的な活性成分と併用されるまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野で周知の同様の要因を含め、種々の要因に依存する。
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は対象毎に異なり、例えば、対象の種、年齢、及び全体的状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（複数可）の同一性、投与形式などに依存する。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日毎、毎週、２週間おき、３週間おき、または４週間おきに送達され得る。ある特定の実施形態では、所望の投与量は、複数の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、またはそれ以上の投与）を使用して送達され得る。
本明細書に記載される用量範囲は、提供される医薬組成物を成人に投与するための指針を提供するものであることが理解されよう。例えば小児または青年に投与される量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与されるものより低いかまたは同じであってもよい。
本明細書において開示される化合物または組成物が１つ以上の追加の医薬品と組み合わせて投与され得ることも理解されよう。化合物または組成物は、そのバイオアベイラビリティを改善する、その代謝を低減及び／または改変する、その排泄を阻害する、及び／または体内におけるその分布を改変する追加の医薬品と組み合わせて投与してもよい。また、用いられる療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成してもよく、及び／または異なる効果を達成してもよいことが理解されよう。
化合物または組成物は、例えば併用療法として有用であり得る、１つ以上の追加の医薬品と同時に、その前に、またはその後に投与してもよい。医薬品は、治療的に活性な薬剤を含む。医薬品は、予防的に活性な薬剤も含む。追加の医薬品は各々、その医薬品について決定された用量及び／またはタイムスケジュールで投与され得る。追加の医薬品は、互いと一緒に、及び／または本明細書に記載される化合物もしくは組成物と共に単一用量で投与されてもよく、または異なる用量で別々に投与されてもよい。あるレジメンで用いる特定の組み合わせは、本発明の化合物と追加の医薬品との適合性、及び／または達成されるべき所望の治療効果及び／または予防効果を考慮に入れる。一般に、組み合わせて利用される追加の医薬品は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低い。
例示的な追加の医薬品としては、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び疼痛緩和剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬品は、薬物化合物（例えば、連邦規制基準（ＣＦＲ）に規定されるように米国食品医薬品局によって承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞などの有機小分子を含む。
本開示によって提供される医薬組成物は、活性成分（例えば、諸実施形態または諸実施例を含む、本明細書に記載される化合物）が、治療有効量で、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、処置される状態に依存する。疾患を処置する方法において投与されるとき、かかる組成物は、所望の結果、例えば、標的分子（例えばＰＴＰＮ２及び／またはＰＴＰＮ１）の活性の阻害、及び／または疾患症状の低減、消失、もしくは進行の緩徐化を達成するのに有効な量の活性成分を含む。本明細書において開示される化合物の治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内である。
哺乳動物に投与される投与量及び頻度（単回投与または複数投与）は、種々の要因、例えば、哺乳動物が別の疾患を患っているか、及びその投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、肥満度指数、及び食事；処置される疾患の症状の性質及び程度、併用処置の種類、処置される疾患に起因する合併症、または健康に関連する他の問題に応じて様々であり得る。本明細書において開示される方法、化合物、及び組成物と併せて、他の治療レジメンまたは薬剤を使用してもよい。確立された投与量（例えば、頻度及び持続期間）の調整及び操作は、十分に当業者の能力の範囲内である。
本明細書に記載される化合物のいずれについても、治療有効量はまず、細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知である方法を使用して測定したときに、本明細書に記載される方法を達成することができる活性化合物（複数可）の濃度となる。
当技術分野で周知であるように、ヒトで使用される治療有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であることが見出された濃度を達成するように製剤され得る。ヒトにおける投与量は、化合物の有効性をモニタリングし、上述のように投与量を上方または下方に調整することによって調整することができる。上述の方法及び他の方法に基づいてヒトにおける最大の効力を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
投与量は、患者及び用いられる化合物の要件に応じて変化させることができる。患者に投与される用量は、本開示においては、患者において有益な治療応答を経時的にもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズはまた、あらゆる有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定される。特定の状況に関する適切な投与量の決定は、医師の技術の範囲内である。概して、処置は、化合物の最適用量より少ない少量の投与量で開始される。その後、投与量は、その状況下で最適な効果が到達されるまで少しずつ増加される。投与量及び間隔は、処置される特定の臨床兆候に有効な投与化合物のレベルをもたらすように、個々に調整することができる。これにより、個々の疾患状態の重症度に見合った治療レジメンが提供される。
本明細書で提供する教示を利用すれば、実質的な毒性をもたらさず、特定の患者が示す臨床症状を処置するのに有効である有効な予防的または治療的処置レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の力価、相対的なバイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与形式、ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮して、活性化合物を慎重に選択することを伴うべきである。
本開示には、キット（例えば、医薬パック）も包含される。本明細書において提供されるキットは、疾患（例えば、がん、２型糖尿病、肥満症、代謝疾患、または本明細書に記載される他の疾患もしくは状態）を防止及び／または処置するのに有用であり得る。
提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための薬学的賦形剤を含む第２の容器を任意でさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、容器内に提供される本発明の医薬組成物または化合物及び第２の容器は、１つの単位剤形を形成するように組み合わされる。
したがって、一態様において提供されるのは、本明細書において開示される化合物を含む第１の容器を含むキットである。ある特定の実施形態では、キットは、対象における増殖性疾患を防止及び／または処置するのに有用である。ある特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載される疾患を防止及び／または処置するために本開示の化合物を対象に投与するための説明書をさらに含む。
処置の方法
本開示は、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を含む、化合物、組成物、及び方法を特長とする。いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、組成物、及び方法は、疾患、障害、または状態の防止または処置において使用される。例示的な疾患、障害、または状態としては、がん、２型糖尿病、代謝症候群、肥満症、または代謝疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
がん
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、がんを処置するために使用される。本明細書で使用される場合、「がん」は、ヒトのがん及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などを指し、固形癌及びリンパ系癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、子宮癌、精巣癌、神経膠腫、食道癌、肝癌、例えば肝臓癌、リンパ腫、例えば急性Ｂリンパ芽球性リンパ腫、非Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫（例えば、Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫、小細胞型リンパ腫、及び大細胞型リンパ腫）、Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫、白血病（例えばＡＭＬ、ＡＬＬ、及びＣＭＬ）、及び／または多発性骨髄腫を含む。いくつかのさらなる事例では、「がん」は、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移癌、または癌腫を指す。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、白血病、リンパ腫、癌腫、及び肉腫を含め、哺乳動物に見出されるあらゆる種類のがん、新生物または悪性腫瘍を指す。本明細書において提供される化合物、医薬組成物、または方法で処置され得る例示的ながんとしては、リンパ腫、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌（例えば、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法耐性、ハーセプチン耐性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン耐性、タモキシフェン耐性、腺管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣癌、膵癌、肝癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、腺癌、肺大細胞癌、肺小細胞癌、カルチノイド、肉腫）、多形神経膠芽腫、神経膠腫、または黒色腫が挙げられる。追加の例としては、甲状腺癌、内分泌系癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸部癌、肝癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中皮腫、卵巣癌、肉腫、胃癌、子宮癌または髄芽腫、Ｈｏｄｇｋｉｎ病、非Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖器癌、悪性高カルシウム血症、子宮体癌、副腎皮質癌、膵内分泌部もしくは膵外分泌部の新生物、甲状腺髄様癌、甲状腺髄様癌腫、黒色腫、大腸癌、乳頭様甲状腺癌、肝細胞癌、乳頭Ｐａｇｅｔ病、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵星細胞癌、肝星細胞癌、または前立腺癌が挙げられる。
「白血病」という用語は、血液形成器官の進行性悪性疾患を広く指し、一般に、血液及び骨髄における白血球及びその前駆体の増殖及び発達の異常を特徴とする。白血病は一般に、（１）疾患の持続期間及び特徴に基づいて急性または慢性に、（２）関与する細胞の種類に基づいて骨髄系（骨髄性）、リンパ系（リンパ性）、または単球性に、及び（３）血液中の異常細胞の数の増加または非増加に基づいて白血性または非白血性（亜白血性）に臨床分類される。本明細書において提供される化合物、医薬組成物、または方法で処置することのできる例示的な白血病としては、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、Ｇｒｏｓｓ白血病、ヘアリーセル白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ性白血病、リンパ系白血病、リンパ肉腫細胞白血病、マスト細胞白血病、巨核球白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球白血病、骨髄球性白血病、骨髄系顆粒球性白血病、骨髄単球系白血病、Ｎａｅｇｅｌｉ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、Ｒｉｅｄｅｒ細胞白血病、Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病、または未分化細胞白血病が挙げられる。
「肉腫」という用語は、一般には、胎生結合組織のような物質からなり、繊維状または均質な物質に包埋された、密に詰まった細胞から概して構成されている腫瘍を指す。本明細書において提供される化合物、医薬組成物、または方法で処置することのできる肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、Ａｂｅｍｅｔｈｙ肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛癌、胎児性肉腫、Ｗｉｌｍｓ腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、Ｅｗｉｎｇ肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、Ｈｏｄｇｋｉｎ肉腫、突発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽細胞肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽細胞肉腫、Ｊｅｎｓｅｎ肉腫、Ｋａｐｏｓｉ肉腫、Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、骨膜傍肉腫、網状赤血球肉腫、Ｒｏｕｓ肉腫、漿液嚢肉腫、滑膜肉腫、または毛細管拡張性肉腫が挙げられる。
「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味するものとする。本明細書において提供される化合物、医薬組成物、または方法で処置することのできる黒色腫としては、例えば、末端性ほくろ性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、Ｃｌｏｕｄｍａｎ黒色腫、Ｓ９１黒色腫、Ｈａｒｄｉｎｇ－Ｐａｓｓｅｙ黒色腫、若年性黒色腫、ほくろ悪性黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、または表在性広範黒色腫が挙げられる。
「癌腫」という用語は、周囲の組織に浸潤し、転移を引き起こす傾向のある上皮細胞からなる悪性新生物を指す。本明細書において提供される化合物、医薬組成物、または方法で処置することのできる例示的な癌腫としては、例えば、髄様甲状腺癌、家族性髄様甲状腺癌、腺房癌、腺房細胞癌、腺嚢胞癌、腺様嚢胞癌、腺腫性癌、副腎皮質癌、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌、基底細胞癌腫、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、大脳癌、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、面皰癌、子宮体癌（ｃｏｒｐｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、円柱状細胞癌、腺管癌腫、腺管癌、硬性癌、胎児性癌、脳様癌、類表皮癌、上皮アデノイド癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｅ ａｄｅｎｏｉｄｅｓ）、外向発育癌、潰瘍癌、線維癌、膠様癌腫、コロイド腺癌、巨細胞癌、巨細胞癌腫、腺癌（ｇｌａｎｄｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血様癌、肝細胞癌、Ｈｕｒｔｈｌｅ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌、乳児胎児性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌腫、Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ癌腫、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌、レンズ状癌腫、脂肪腫様癌、小葉癌、リンパ上皮癌、髄様癌、髄様癌腫、黒色癌、軟性癌、粘液性癌腫、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘膜類表皮癌、粘液癌、粘液性癌、粘液腫様癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、骨様癌（ｏｓｔｅｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、髄質様癌、腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓａｒｃｏｍａｔｏｄｅｓ）、シュナイダー癌腫、スキルス癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、バレイショ状癌、回転楕円面細胞癌腫、紡錘体細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、紐様癌、毛細管拡張性癌、毛細管拡張様癌、移行上皮細胞癌、結節癌、管状癌、結節癌腫、いぼ状癌、または絨毛様癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、膵癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞癌を処置するために使用される。例えば、本明細書における特定の方法は、がんの発生、成長、転移、または進行を減少させる、または低減させる、または防止することにより、がんを処置する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、がんの症状を減少させるまたは消失させることにより、がんを処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤と組み合わせて、本明細書に記載されるがん（例えば、膵癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞癌）を処置するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、化合物（本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物）及び組成物（例えば、本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物）は、例えば、本明細書に記載される疾患または障害（例えば、細胞成長異常、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されるがん））を患う対象（例えば、ヒト対象）を処置するために、がん免疫療法（例えば、チェックポイント遮断抗体）と共に使用される。本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、及び免疫療法を、がんなどの細胞成長異常を有する対象に投与することを含む。例示的な免疫療法としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、リガンド、抗体）である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路を阻害する化合物である。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ＳＴＩＮＧ経路をアゴナイズする化合物である。がん免疫療法とは、がんを処置するための免疫系の使用を指す。がんを処置するために使用される免疫療法の３つの群は、細胞ベース療法、抗体ベース療法、及びサイトカイン療法を含む。すべての群が、免疫系によって検出され得るわずかに異なる構造（例えば、分子構造；抗原、タンパク質、分子、炭水化物）をがん細胞がその表面上に提示することを利用する。がん免疫療法（例えば、抗腫瘍免疫療法または抗腫瘍免疫療法薬）は、免疫チェックポイント抗体（例えば、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－Ｌ２抗体、ＣＴＬＡ－４抗体、ＴＩＭ３抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＧＩＴ抗体）、及びがんワクチン（例えば、抗腫瘍ワクチン、またはペプチドなどの新生抗原に基づくワクチン、またはＲＮＡワクチン）を含むが、これらに限定されない。
細胞ベースの療法（例えば、がんワクチン）は、通常、がんを患う対象の血液または腫瘍のいずれかから免疫細胞を除去することを含む。腫瘍に特異的な免疫細胞を活性化し、成長させ、がんを患う対象に戻すことで、免疫細胞が、がんに対する免疫応答をもたらす。この方法で使用され得る細胞型は、例えば、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、樹状細胞、ＣＡＲ－Ｔ療法（例えば、特定の抗原を標的とするように工学操作されたＴ細胞であるキメラ抗原受容体Ｔ細胞）、ＴＩＬ療法（例えば、腫瘍浸潤リンパ球の投与）、ＴＣＲ遺伝子療法、タンパク質ワクチン、及び核酸ワクチンである。例示的な細胞ベースの療法は、Ｐｒｏｖｅｎｇｅである。いくつかの実施形態では、細胞ベースの療法は、ＣＡＲ－Ｔ療法である。
インターロイキン－２及びインターフェロン－アルファは、免疫系の挙動を制御し協調させるタンパク質であるサイトカインの例である。
新生抗原を用いるがんワクチン
新生抗原は、腫瘍特異的変異遺伝子によってコードされる抗原である。技術的革新により、腫瘍特異的変異の結果として生じる患者特異的新生抗原に対する免疫応答を分析することが可能になり、新たなデータは、かかる新生抗原の認識が臨床的免疫療法の活性の主な要因であることを示唆している。これらの観察は、新生抗原の負荷が、がん免疫療法におけるバイオマーカーを形成し得ることを示す。この種類の抗原に対するＴ細胞反応性を選択的に増強する、多くの新規治療アプローチが開発されている。新生抗原を標的とする１つのアプローチは、がんワクチンによるものである。これらのワクチンは、ペプチドまたはＲＮＡ、例えば、合成ペプチドまたは合成ＲＮＡを使用して開発され得る。
抗体療法は、免疫系によって産生され、細胞の表面上の標的抗原に結合する抗体タンパク質である。抗体は、典型的に、単数または複数の免疫グロブリン遺伝子、またはその断片によってコードされる。正常な生理機能では、抗体は、病原体と戦うために免疫系によって使用される。各抗体は１つまたは数種のタンパク質に対して特異的であり、がん抗原に結合するものは、例えば、がんの処置のために使用される。抗体は、抗原またはエピトープに特異的に結合することができる（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９３）。特異的結合は、タンパク質の不均質集団及び他の生物学的製剤の存在下でも、対応する抗原またはエピトープに対して生じる。抗体の特異的結合は、抗体が、無関係の抗原に対する結合よりも実質的に高い親和性で、その標的抗原またはエピトープに結合することを示す。親和性の相対差は、多くの場合で少なくとも２５％超、より多くの場合で少なくとも５０％超、最も多くの場合で少なくとも１００％超である。相対差は、例えば、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍であってもよい。
例示的な種類の抗体としては、限定するものではないが、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、一本鎖抗体、抗体結合性断片、及びダイアボディが挙げられる。がん抗原に結合すると、抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を誘導し、補体系を活性化し、受容体がそのリガンドと相互作用するのを防止し、または化学療法もしくは放射線のペイロードを送達することができ、これらはすべて、細胞死をもたらし得る。がんの処置のための例示的な抗体としては、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びピディリズマブが挙げられるが、これらに限定されない。
チェックポイント遮断抗体
本明細書に記載される方法は、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される疾患または障害を患うヒト対象を処置することを含み、本方法は、がん免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物（例えば、阻害物質または抗体）である。免疫チェックポイントタンパク質は、正常な生理条件下では、免疫系が例えば病原体感染に応答しているとき、自己寛容を維持し（例えば、自己免疫を防止し）、組織を損傷から保護する。免疫チェックポイントタンパク質は、重要な免疫耐性機構として腫瘍により制御不全になり得る（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２－２６４）。共刺激性受容体のアゴニストまたは阻害性シグナルのアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイントタンパク質）は、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。免疫チェックポイントを遮断する抗体は、腫瘍細胞を直接標的とはしないが、典型的にはリンパ球受容体またはそのリガンドを標的として、内因性抗腫瘍活性を増強する。
例示的なチェックポイント遮断抗体としては、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、抗ＬＡＧ３（例えば、リンパ球活性化遺伝子３に対する抗体）、及び抗ＴＩＭ３（例えば、Ｔ細胞膜タンパク質３に対する抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、イピリムマブ及びトレメリムマブが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗ＰＤ－１リガンドとしては、ＰＤ－Ｌ１（例えば、Ｂ７－Ｈ１及びＣＤ２７４）及びＰＤ－Ｌ２（例えば、Ｂ７－ＤＣ及びＣＤ２７３）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗ＰＤ－１抗体としては、ニボルマブ（例えば、ＭＤＸ－１１０６、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＯＮＯ－４５３８））、ＣＴ－０１１、ＡＭＰ－２２４、ペンブロリズマブ（商品名Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、及びＭＫ－３４７５が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＰＤ－Ｌ１特異的抗体としては、ＢＭＳ９３６５５９（例えば、ＭＤＸ－１１０５）、ＭＥＤＩ４７３６及びＭＰＤＬ－３２８０Ａが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なチェックポイント遮断抗体としては、ＩＭＰ３２１及びＭＧＡ２７１も挙げられるが、これらに限定されない。
制御性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、またはＴ－ｒｅｇ）はまた、自己抗原と非自己（例えば、外来）抗原との区別を監視するのに関与しており、多くのがんにおける免疫応答の抑制において重要な機構を表し得る。Ｔ－ｒｅｇ細胞は、胸腺から生じる場合もあれば（例えば、「天然Ｔ－ｒｅｇ」）、末梢性寛容誘導の状況下では成熟Ｔ細胞から分化する場合もある（例えば、「誘導性Ｔ－ｒｅｇ」）。したがって、Ｔ－ｒｅｇ細胞の作用を最小限に抑える戦略は、腫瘍に対する免疫応答を促進すると期待される。
ＩＤＯ経路阻害物質
ＩＤＯ経路は、Ｔ細胞機能を抑制し、局所腫瘍免疫回避を可能にすることにより、免疫応答を制御する。抗原提示細胞（ＡＰＣ）によるＩＤＯ発現は、トリプトファンの枯渇を引き起こし、抗原特異的Ｔ細胞のエネルギー及び制御性Ｔ細胞の動員をもたらし得る。いくつかの腫瘍は、ＩＤＯを発現して自身を免疫系から守りさえする。ＩＤＯまたはＩＤＯ経路を阻害する化合物は、免疫系を活性化して、がん（例えば対象の腫瘍）を攻撃する。例示的なＩＤＯ経路阻害物質としては、インドキシモド、エパカドスタット、及びＥＯＳ２００２７１が挙げられる。
ＳＴＩＮＧ経路アゴニスト
ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇｅｎｅ）は、サイトゾルの核酸リガンドに応答するＩ型インターフェロンの活性化において重要な役割を果たすアダプタータンパク質である。抗腫瘍免疫応答の誘導におけるＳＴＩＮＧ経路の関与を示す証拠がある。例えば、がん細胞におけるＳＴＩＮＧ依存性経路の活性化は、免疫細胞の腫瘍浸潤及び抗がん免疫応答の調節をもたらし得る。ＳＴＩＮＧアゴニストは、がん治療薬の一種として開発されている。例示的なＳＴＩＮＧアゴニストとしては、ＭＫ－１４５４及びＡＤＵ－Ｓ１００が挙げられる。
共刺激性抗体
本明細書に記載される方法は、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される疾患または障害を患うヒト対象を処置することを含み、本方法は、がん免疫療法（例えば、免疫療法剤）を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、共刺激性阻害物質または抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、抗４－１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＧＩＴＲ、抗ＣＤ２７及び抗ＣＤ４０、ならびにそれらのバリアントを枯渇させるまたは活性化することを含む。
本開示の方法は、治療有効量の本明細書に記載される化合物の単回及び複数回の投与を想定する。化合物、例えば、本明細書に記載される化合物は、対象の状態の性質、重症度、及び程度に応じて規則的な間隔で投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、単回用量で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、複数用量で投与される。
代謝疾患
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、代謝疾患を処置するために使用される。本明細書で使用される場合、「代謝疾患」という用語は、対象の代謝プロセスに影響を与える疾患または状態を指す。本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物で処置することのできる例示的な代謝疾患としては、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満症、心疾患、粥状硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、または妊娠糖尿病）、代謝症候群、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはＫｅａｒｎｓ－Ｓａｙｒｅ病が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、疾患の症状を減少または消失させることにより、代謝疾患（例えば、本明細書に記載される代謝疾患）を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、処置の方法は、高血圧、高血糖値、体重増加、疲労、霧視、腹痛、鼓腸、便秘、下痢、黄疸などを含む症状を減少または消失させることを含む。いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、組成物中の単一の薬剤として、または組成物中の別の薬剤と組み合わせて、代謝疾患を処置するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される化合物は、本開示の化合物、例えば式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物として提供される。本方法の諸実施形態では、本開示の化合物、例えば式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、第２の薬剤（例えば治療剤）と共投与される。本方法の他の実施形態では、本開示の化合物、例えば式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、治療有効量で投与される第２の薬剤（例えば治療剤）と共投与される。
併用療法
本開示は、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、及び第２の薬剤（例えば第２の治療剤）を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、第２の薬剤（例えば第２の治療剤）を治療有効量で含む。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、がん、代謝疾患（例えば、２型糖尿病または肥満症）、またはＰＴＰＮ２もしくはＰＴＰＮ１阻害物質の処置に良好に応答する疾患もしくは障害を処置するための薬剤である。
本明細書に記載される化合物は、相互に組み合わせて使用してもよく、がん、代謝疾患（例えば、２型糖尿病または肥満症）、またはＰＴＰＮ２もしくはＰＴＰＮ１阻害物質の処置に良好に応答する疾患もしくは障害を処置するのに有用であることが知られている他の活性剤と組み合わせて使用してもよく、あるいは単独では有効でない場合があるが活性剤の効力に寄与し得る補助剤と組み合わせて使用してもよい。
いくつかの実施形態では、共投与は、１つの活性剤を、第２の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。共投与は、２つの活性剤を同時に、ほぼ同時（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内）に、または任意の順番で連続的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、共投与は、合剤、すなわち、両方の活性剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態では、活性剤は、別々に製剤することができる。別の実施形態では、活性剤及び／または補助剤は、互いに連結または共役されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、がん、代謝疾患（例えば、２型糖尿病または肥満症）、またはＰＴＰＮ２もしくはＰＴＰＮ１阻害物質の処置に良好に応答する疾患もしくは障害の処置のために組み合わせてもよい。諸実施形態において、第２の薬剤は、抗がん剤である。諸実施形態において、第２の薬剤は、化学療法薬である。諸実施形態において、第２の薬剤は、代謝疾患を処置するための薬剤である。諸実施形態において、第２の薬剤は、抗糖尿病剤である。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、抗肥満剤である。
抗がん剤
「抗がん剤」は、その平易な通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害物質、調節因子）を指す。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、化学療法薬である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、がんを処置する方法において有用性を有する、本明細書において特定される薬剤である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、がんの処置のために、ＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制当局によって承認されている薬剤である。抗がん剤の例としては、ＭＥＫ（例えばＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害物質（例えばＸＬ５１８、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ－０９７３、ＡＲＲＹ－１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ））、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン）、代謝拮抗薬（例えば、５－アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキセート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害物質（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えばシスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリングの阻害物質（例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３－９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害物質、ｍＴＯＲ阻害物質、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシフォール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１－７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０－ｅｐｉ－１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害物質；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗ドーサライジング形態形成タンパク質－１；抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アクシナスタチン１；アクシナスタチン２；アクシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害物質；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリアポックスＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害物質；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害物質（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス－ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デクスイホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；９－ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害物質；ゲムシタビン；グルタチオン阻害物質；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子－１受容体阻害物質；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４－；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン－Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害物質；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害物質；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害物質；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害物質；多発性腫瘍抑制因子１ベースの療法；マスタード抗がん剤；マイカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスティップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節因子；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；０６－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害物質；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベータ阻害物質；白金複合体；白金化合物；白金－トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビス－アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害物質；プロテインＡベースの免疫調節因子；タンパク質キナーゼＣ阻害物質；タンパク質キナーゼＣ阻害物質、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害物質；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート（ｐｙｒｉｄｏｘｙｌａｔｅｄ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質；ｒａｓ阻害物質；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害物質；デメチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）；レニウムＲｅ １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢｌ；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サル
グラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物；セムスチン；老化由来阻害物質１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害物質；シグナル伝達調節因子；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害物質；幹細胞分裂阻害物質；スチピアミド；ストロメライシン阻害物質；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害物質；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；サイマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリン錫；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害物質；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害物質；チロホスチン；ＵＢＣ阻害物質；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビンタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ジメシル酸ビスナフィド；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イイモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含む）、インターフェロンアルファ－２ａ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎｌ；インターフェロンアルファ－ｎ３；インターフェロンベータ－ｌａ；インターフェロンガンマ－ｌｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；酢酸リュープロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；ビングリシネートスルフェート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩、Ｇ２－Ｍ期の細胞を抑止する及び／または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤（例えばＴａｘｏｌ、すなわちパクリタキセル）、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわちＲ－５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわちＤＬＳ－１０及びＮＳＣ－３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（すなわちＣＩ－９８０として）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ディスコデルモリド（すなわちＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６として）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわちＥ－７０１０）、アルトリルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ）（例えばアルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えばスポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、セマドチン塩酸塩（すなわちＬＵ－１０３７９３及びＳＣ－Ｄ－６６９３５６）、エポチロン（例えばエポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわちデスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわちＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（すなわちＢＭＳ－３１０７０５）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（すなわちデスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６－フルオロエポチロン、アウリスタチンＰＥ（すなわちＮＳＣ－６５４６６３）、ソブリドチン（すなわちＴＺＴ－１０２７）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ－４５７７）、ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ－４７７－Ｐ）、ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１ １２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわちＷＳ－９８８５Ｂ）、ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわちＩＬＸ－６５１及びＬＵ－２２３６５１）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわちＬＹ－３５５７０３）、ＡＣ－７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわちＡＶＥ－８０６３Ａ及びＣＳ－３９．ＨＣ１）、ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわちＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ－２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわちＮＳＣ－１０６９６９）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわちＴ－６７、ＴＬ－１３８０６７及びＴＩ－１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわちＤＤＥ－２６１及びＷＨＩ－２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわちＢＴＯ－９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、ラウリマライド、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわちＳＰＩＫＥＴ－Ｐ）、３－ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ－５６９）、ナルコシン（別名ＮＳＣ－５３６６）、ナスカピン、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３－ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ－１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（Ｉｎａｎｏｃｉｎｅ）（すなわちＮＳＣ－６９８６６６）、３－ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわちＴ－９００６０７）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスエチルエリュテロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエリュテロビンＡ、及びＺ－エリュテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾンアミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（－）－フェニルアヒスチン（すなわちＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわちＤ－８１８６２）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ－２８６（すなわちＳＰＡ－１１０
、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害物質、ゴセレリンまたはリュープロリドなどのゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニソン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド）、免疫刺激薬（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン－２、アルファ－インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、放射免疫療法（例えば、Ｕ１ｌｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどにコンジュゲートされた抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトライド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５－ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害物質、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法または治療薬（例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ－１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ－２７２、ＣＰ－７２４７１４、ＴＡＫ－２８５、ＡＳＴ－１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ－３８０、ＡＧ－１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ－４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ－５６９、ＣＵＤＣ－１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ－４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ－５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「化学療法薬」または「化学治療剤」は、その平易な通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。
さらに、本明細書に記載される化合物は、免疫刺激薬（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン－２、アルファ－インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、及び放射免疫療法（例えば、ｍＩｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどにコンジュゲートした抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含むがこれらに限定されない従来の免疫療法剤と共投与してもよい。
さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、腫瘍抗原に対する抗体に任意でコンジュゲートされている、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ、ｍＡｇ、ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、及び２１２Ｂｉなどの放射性核種を含むがこれらに限定されない、従来の放射線療法剤と共投与してもよい。
本明細書に記載される本発明がより十分に理解され得るように、以下の実施例を記載する。本明細書に記載される合成及び生物学的な実施例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために提示されるものであり、いかようにもそれらの範囲を限定するものと解釈されてはならない。
合成プロトコール
本明細書において提供される化合物は、当業者には周知であろう以下に記載される特定の合成プロトコールに対する改変を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示される場合には、特に明記しない限り、他のプロセス条件を使用してもよいことが理解されよう。最適な反応条件は使用される特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、かかる条件は、当業者が定法による最適化手順によって決定することができる。本発明の例示的な化合物を作製する方法に関する一般的スキームについては、例示的な化合物を作製する方法と題するセクションでさらに記載する。
さらに、当業者には明らかであろうが、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために、従来の保護基が必要であり得る。特定の官能基に好適な保護基の選択、ならびに保護及び脱保護に好適な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去については、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及び同文献に引用される参考文献に記載されている。
略語
ＡＢＰＲ：自動背圧制御器、ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ：酢酸、ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化、９－ＢＢＮ：９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、Ｂｎ：ベンジル、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ：２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒：［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、ｔ－Ｂｕ：ｔｅｒｔ－ブチル、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒：２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｅｅ：エナンチオマー過剰、ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化、Ｅｔ：エチル、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ｉ．ｄ．：内径、ＭＣＰＢＡ：３－クロロペルオキシ安息香酸、ＭＳ：質量スペクトル、ＭＰ：マクロ孔質、ＮＭＲ：核磁気共鳴、Ｐｈ：フェニル、ｐｐｍ：百万分率、ｐｓｉ：ポンド毎平方インチ、ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン、ＲｏｃｋＰｈｏｓ：２－ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３－メトキシ－６－メチルビフェニル、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒：［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３－メトキシ－６－メチル－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー、ＴＢＤ：１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン、ＴＣＤＩ：１，１’－チオカルボニルジイミダゾール、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、ＵＶ：紫外、ｖ／ｖ：体積／体積、ｗ／ｖ：重量／体積、及びｗ／ｗ：重量／重量。
実施例１：５－（５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１１）
実施例１Ａ：１－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロベンゼン
５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（４０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（１８．４ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を含む－６０℃のテトラヒドロフラン懸濁液（８００ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液（１７６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、内部温度が－５０℃未満に保たれるようにフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。完全に加えた後、混合物を５分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、室温まで温めた。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（１６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して固体を得た。ヘプタン（５００ｍＬ）を粗固体に加え、この混合物を６５℃の内部温度まで加熱し、次いで室温までゆっくりと冷却し、固体を濾過によって収集した。この固体を冷たい母液及び追加のヘプタン（１２０ｍＬ）で洗浄し、次いで６０℃の真空オーブンで恒量まで乾燥させて、３９．９５ｇの標題化合物を得た。母液を濃縮し、次いで固体をヘプタン（１００ｍＬ）から沈殿させて、さらに７．５６ｇの標題化合物を得た。標題化合物の総回収量は４７．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ、８７％収率であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例１Ｂ：２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロアニリン
実施例１Ａの生成物（５．６８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（５．７０ｇ、８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５６．８ｍＬ）とメタノール（５６．８ｍＬ）に含む混合懸濁液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２８．４ｍＬ）を、内部温度が３０℃未満に保たれるように添加漏斗でゆっくりと加えた。勢いよく１時間攪拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）で濾過し、固体を酢酸エチル（５６．８ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（５６．８ｍＬ）で洗浄し、次いで水層を酢酸エチル（２８．４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２８．４ｍＬ）、次いでブライン（２２．７ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物（５．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１００％収率）を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２－ ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．９３ （ｍ， ２ ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１Ｃ：Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
実施例１Ｂの生成物（５．６ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．３０ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を含む内部温度１６℃未満のアセトニトリル溶液（５６ｍＬ）に、無水トリフルオロ酢酸（３．４８ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、反応混合物をジクロロメタン（５６ｍＬ）及び水（５６ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２８ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２８ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物（７．４１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１００％収率）を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９０ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１Ｄ：メチル２－（Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）アセテート
実施例１Ｃの生成物（７．４０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．８２ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド懸濁液（３７ｍＬ）に、ブロモ酢酸メチル（２．０９ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６０℃の内部温度まで３０分間にわたって加熱し、次いで室温まで冷却し、１Ｍ塩酸（７４ｍＬ）でクエンチした。粗製の水性混合物を酢酸エチル（７４ｍＬ、２×３７ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×３７ｍＬ）、続いてブライン（３７ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の標題化合物（９．１３０ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ、１０４％収率）を得て、これを（１００％収率）とみなして精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．３０ （ｍ， ７Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１Ｅ：メチル２－（（２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロフェニル）アミノ）アセテート
実施例１Ｄの生成物（８．７６ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（７６．８ｍＬ）に、ナトリウムメトキシドの溶液（１０．８ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ、メタノール中２５重量％）を加え、得られた溶液を６０℃の内部温度まで加熱した。１０分後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（８７．６ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１７．５ｍＬ）でクエンチし、水（４３．８ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×４３．８ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２６．３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の標題化合物（７．２８１ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ、１０５％収率）を得て、これを１００％収率とみなして精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ），７．０２ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．０， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１Ｆ：メチル２－（（２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロフェニル）（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）アセテート
クロロスルホニルイソシアネート（２．４６ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン溶液に、ｔｅｒｔ－ブタノール（２．７１ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を、内部温度が１０℃未満に保たれるようにゆっくりと加えた。３０分間攪拌した後、用意しておいた実施例１Ｅの生成物（６．９５ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．２６ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２７．８ｍＬ）を、内部温度が１０℃超に上昇しないように添加漏斗で滴加した。３０分後、反応混合物を室温まで温め、次いで水（７０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗固体を１：１のヘプタン／酢酸エチル（２４ｍＬ）から沈殿させ、冷ヘプタン（２１ｍＬ）で洗浄し、６０℃の真空オーブンで恒量まで乾燥させて、標題化合物（９．８１８８ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５４５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１Ｇ：メチル２－（（２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロフェニル）（スルファモイル）アミノ）アセテート
実施例１Ｆの生成物（２５．１ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（５３．０ｍＬ、６８８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物をクロロホルム（１２５ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。粗残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和リン酸水素二ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチして最終ｐＨ７とした。層を分離し、水層を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（２１．７６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、１０６％収率）を濃い黄色のシロップとして得て、これを１００％収率とみなして精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ），７．４３ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１Ｈ：５－［２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロフェニル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｇの生成物（２９．７６９ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に、ナトリウムメトキシドの溶液（２２．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、メタノール中２５重量％）をシリンジでゆっくりと加えた。３０分後、反応物を１Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（９０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を８０℃まで加熱することによって酢酸エチル（１８０ｍＬ）に溶解させた。温度を維持しながらヘプタン（９０ｍＬ）を添加漏斗で滴加した。完全に加えてから、懸濁液を室温までゆっくりと冷却し、得られた固体を濾過によって収集し、５０℃の真空オーブンで恒量まで乾燥させて、標題化合物（１７．５６４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， ４Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１Ｉ：５－［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－フルオロ－３－（プロパ－２－エン－１－イル）フェニル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（０．４７４ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を含む０℃のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、ｎ－ブチルリチウムの溶液（１．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を５分間にわたってゆっくりと加えた。得られた溶液を３０分間攪拌し、次いで－７８℃の内部温度まで冷却し、実施例１Ｈの生成物（０．５ｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ）を、内部温度が－６５℃未満に保たれるようにフラスコの側面に沿ってゆっくりと加え、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（０．２００ｍＬ、１．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤色の溶液を１時間－７８℃で攪拌し、次いで臭化アリル（０．１１ｍＬ、１．２７１ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。得られた溶液を室温まで一晩ゆっくりと自然昇温させ、次いで１Ｍ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン（０．３３６ｍＬ、２．４０８ｍｍｏｌ）を加え、この粗物質を４０ｇ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯカラム上にロードし、次いで０～１０％メタノール／ジクロロメタン（０．１％のトリエチルアミンを加えた）のグラジエントを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た（０．３９１５ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、２９．２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．９０ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４５４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１Ｊ：５－［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）フェニル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｉの生成物（０．３９１０ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ、トリエチルアミン塩）のテトラヒドロフラン溶液（７．８ｍＬ）に、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの溶液（３．４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）を５分間にわたってゆっくりと加えた。２時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、内部温度が６℃未満に保たれるようにゆっくりと加え、続いて、内部温度が１５℃未満に保たれるように、過酸化水素水溶液（０．３０１ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ、水中５０重量％）を滴加した。１時間後、１Ｍ塩酸、続いて１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチした。粗混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を１：１のジクロロメタン／アセトニトリルに溶解させ、トリエチルアミン（０．１９６ｍＬ、１．４０５ｍｍｏｌ）を加え、次いで溶液を４０ｇ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯカラム上にロードし、０～１０％メタノール／ジクロロメタン（０．１％トリエチルアミンを加えた）のグラジエントを実行することによって精製して、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た（０．２７９６ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、６９．３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４７１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１Ｋ：５－［７－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２０ｍＬの圧力解放バイアルにおいて、炭酸セシウム（０．３８１ｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）、２－ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３－メトキシ－６－メチルビフェニル（ＲｏｃｋＰｈｏｓ、９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及び［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３－メトキシ－６－メチル－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物に、実施例１Ｊの生成物（０．２２４ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、トリエチルアミン塩）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド懸濁液（６．５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を５サイクルの真空及び窒素バックフィルによって脱気し、次いで１００℃まで加熱した。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｍ塩酸でクエンチした。粗混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×）及びブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の標題化合物をオレンジ色の油状物として得て、これを精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３９１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１Ｌ：５－（５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｋの生成物（０．１９１ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．１４４ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（３．８ｍＬ）に、三塩化ホウ素溶液（１．４６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を、内部温度が－７０℃超に上昇しないようにフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。完全に加えてから、冷却浴を外し、反応混合物を０℃まで自然昇温させ、次いで－７８℃まで再冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）、続いてエタノール（２ｍＬ）でクエンチし、室温まで温めた。粗反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得て、これをヘプタン（３×５ｍＬ）及び１：１のヘプタン／酢酸エチル（２×５ｍＬ）で粉砕した。この固体を、アセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）のグラジエント、流速５０ｍＬ／分（０～１．０分間５％Ａ、１．０～８．５分間線形グラジエント５～１００％Ａ、８．５～１１．５分間１００％Ａ、１１．５～１２．０分間線形グラジエント９５～５％Ａ）を使用したＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（１３．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、８．４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．４， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３０１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－メトキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２１）
実施例２Ａ：６－ブロモ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オン
４－ブロモ－２－フルオロフェニル酢酸（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を室温のジクロロエタン（１００ｍＬ）に含むスラリーに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５滴）、続いて２Ｍ塩化オキサリルジクロロメタン溶液（２３．６ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、反応が完了し、これを濃縮またはさらなるワークアップをすることなく次の反応で直接使用した。少量の試料を分析的分析のために取った。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）。
三塩化アルミニウム（７．４４ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を含む－１０℃のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に、内部温度を－２℃未満に維持するような速度で酸塩化物溶液を上から加えた。攪拌を１５分間続けた。この混合物に穏やかなエチレン流を導入した（内部温度－４℃）。１時間後、ガス流を止め、混合物をさらに１０分間－２℃で攪拌した。この反応物を、内部温度の上昇が停止するまで氷水を２ｍＬピペットで分注することによりゆっくりクエンチした（およそ１６～２０ｍＬの水を加えた；内部温度１０℃）。次いで、追加の水（５００ｍＬ）を加え、氷浴を外し、混合物を１０分間攪拌し、最終的な内部温度を２０℃とした。混合物を分液漏斗に移し、有機相をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して１２．６ｇの標題化合物を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。少量の試料を分析的分析のために取った。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２Ｂ：６’－ブロモ－８’－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］
実施例２Ａの生成物（１０．４ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（１４．５ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）を含む室温のトルエン溶液（１００ｍＬ）に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１．６３ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を加え（このフラスコはＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋトラップを装着したものであった）、加熱還流した。１時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）と共に分液漏斗に移し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（７５０ｇシリカ；０％～２０％の酢酸エチル：ヘプタンによる１時間のグラジエント溶出）によって精製して、８．７４ｇ（４２．９ｍｍｏｌ、９０％純粋、６３．８％収率）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ （ａｐｐ ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５ （ａｐｐ ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２Ｃ ８’－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］－６’－オール
実施例２Ｂの生成物（１２．１ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、水（３．８ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２８ｇ、８４ｍｍｏｌ）を含む室温のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液（１００ｍＬ）に、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（１．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を脱気し（３×真空／窒素パージ）、続いて９０℃まで加熱した。９０分後、反応物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（６００ｍＬ）と共に分液漏斗に移した。これに１Ｍ塩酸（５００ｍＬ）を加えて水相のｐＨを３に調整した。層を分離し、有機相を水（３×４００ｍＬ）及びブライン（１×４００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。２つの反応物バッチを合わせ、クロマトグラフィー（７５０ｇシリカ；０％～４０％酢酸エチル：０．１％トリエチルアミン／ヘプタンのグラジエント溶出）によって精製して、９．３４ｇ（４１．８ｍｍｏｌ、４９％）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２２３ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２Ｄ：８’－フルオロ－６’－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］
実施例２Ｃの生成物（３．６６２８ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）及び塩化２－メトキシエトキシメチル（２．７７ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を含む室温のテトラヒドロフラン溶液（７２ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．７１ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた溶液を６０℃の内部温度まで加熱した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３６ｍＬ）及び水（３６ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（３６ｍＬ）、続いてブライン（１８ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中で８０ｇシリカゲルカラム上にロードし、０．１％トリエチルアミンを含むヘプタン中０～３０％酢酸エチルのグラジエントを実行することによって精製して、標題化合物（２．９９０３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、５８．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２３７ ［Ｍ－（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）］＋。
実施例２Ｅ：８’－フルオロ－７’－ヨード－６’－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（４．３０ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を含む０℃のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、ｎ－ブチルリチウムの溶液（９．４９ｍＬ、２３．７２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、内部温度が７℃未満に保たれるように滴加した。３０分後、溶液を－７４℃の内部温度まで冷却してから、実施例２Ｄの生成物（４．９４ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）を、内部温度が－７０℃未満に保たれるような速度でフラスコの側面に沿ってゆっくりと加え、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（３．５８ｍＬ、２３．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を２時間－７８℃で攪拌してから、ヨウ素（８．０３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）を、内部温度が－６５℃未満に保たれるように滴加した。完全に加えてから、反応混合物を０℃まで自然昇温させた。得られた懸濁液を飽和塩化アンモニウム水溶液と１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の１：１混合物でクエンチし、５分間室温で攪拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ、２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、およそ５０ｍＬの総体積まで真空中で部分的に濃縮した。シリカ（２０ｇ）を加え、得られた懸濁液を真空中で濃縮した。得られた黄色の粉末を１２０ｇシリカゲルカラム上にドライローディングし、０．１％トリエチルアミンを含むヘプタン中０～３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出して、標題化合物（５．６７７６ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ － ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６３ ［Ｍ－（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）］＋。
実施例２Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（｛８’－フルオロ－６’－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］－７’－イル｝アミノ）アセテート
５００ｍＬの丸底フラスコで、炭酸セシウム（７．７０ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．１２７ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．２１４ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、及び実施例２Ｅの生成物（５．１７７６ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）を合わせた。フラスコを真空下に５分間おき、窒素を再充填した。１，４－ジオキサン（１０４ｍＬ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－アミノアセテート（１．９４ｍＬ、１４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５×真空／窒素バックフィルによって脱気し、５分間室温で攪拌し、次いで９０℃の内部温度まで加熱した。２時間後、混合物を４０℃未満まで冷却し、さらにＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．１２７ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．２１４ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３×真空／窒素バックフィルによって脱気し、次いで９０℃まで加熱を再開した。９０分後、反応混合物を４０℃未満まで冷却し、さらにＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．１２７ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．２１４ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３×真空／窒素バックフィルによって脱気し、再度９０℃まで加熱を再開した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水（３５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ、２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中で８０ｇシリカゲルカラム上にロードし、０．１％トリエチルアミンを含むヘプタン中０～５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出して、標題化合物（４．４２８４ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．８０ － ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル［｛８’－フルオロ－６’－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］－７’－イル｝（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］アセテート
クロロスルホニルイソシアネート（１．４２ｍＬ、１６．２９ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン溶液（４８ｍＬ）に、アリルアルコール（１．１１ｍＬ、１６．２９ｍｍｏｌ）を、内部温度が１０℃未満に保たれるように滴加した。３０分後、用意しておいた実施例２Ｆの生成物（４．７９５３ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．７９ｍＬ、２１．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２４ｍＬ）を、内部温度が１０℃未満に保たれるようにゆっくりと加えた。３０分後、反応混合物を水（４８ｍＬ）でクエンチし、５分間攪拌し、次いで層を分離した。水層をジクロロメタン（２×２４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（２４ｍＬ）で洗浄し、次いで新しい水層をジクロロメタン（１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， １０．６， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ － ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｑｔ， Ｊ ＝ １１．２， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２２ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例２Ｈ：５－｛８’－フルオロ－６’－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］－７’－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２Ｇの生成物（６．５７ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１１７ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５１ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５×真空／窒素バックフィルによって脱気し、次いでナトリウムメトキシドの溶液（１４．９ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ、メタノール中２５ｗ％）を加え、得られた懸濁液を６０℃の内部温度まで加熱した。１時間後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（６６ｍＬ）で希釈し、およそ３３ｍＬの総体積まで部分的に濃縮して、メタノールを除去した。得られた懸濁液を酢酸エチル（６６ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（７０ｍＬ、最終ｐＨ＜３）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２×３３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１９ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇの使い捨てフリット）で濾過し、真空中で乾燥させた。残留物をアセトニトリル（３３ｍＬ）で追跡し、濃縮して標題化合物（４．６７８１ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、９６％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）， １．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４４５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２Ｉ：５－｛１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリエチルアミン塩
実施例２Ｈの生成物（２．６８６９ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をギ酸（１３．４ｍＬ、３０７ｍｍｏｌ、８８％）に懸濁すると、すぐに黄色の懸濁液になった。１５分後、ブライン（５４ｍＬ）をゆっくりと加えることにより反応混合物を希釈した。この水性混合物を酢酸エチルとアセトニトリルの２：１混合物（３×２７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。この粗溶液にトリエチルアミン（２．５２ｍＬ、１８．０６ｍｍｏｌ）及びシリカ（１０ｇ）を加え、得られた懸濁液を真空中で濃縮した。得られた黄色の粉末を８０ｇシリカゲルカラム上にドライローディングし、０～２０％メタノール／０．２％トリエチルアミンを含むジクロロメタンのグラジエントで溶出して、標題化合物（３．２４００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色の吸湿性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２０ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例２Ｊ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－メトキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２Ｉの生成物（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び４－メトキシ－３，３－ジメチルブタン－１－アミン（０．０３７ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を含む室温のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ＨＣｌの溶液（０．４６４ｍＬ、１．８５７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加した（活発なガス発生）。９０分後、反応混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、５～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０２２１ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、２７．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．２， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４３）
実施例３Ａ：Ｎ－［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－フルオロ－３－ホルミルフェニル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
ジイソプロピルアミン（４．８０ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２１ｍＬ）を－７３℃の内部温度まで冷却し、ｎ－ブチルリチウム（１４．０ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を１０分間にわたって加えた。この混合物を５分間攪拌し、０℃まで温め、１０分間攪拌し、次いで－７３℃まで再冷却した。Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（実施例１Ｃの化合物）（６．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４１ｍＬ）を－７６℃の内部温度まで冷却し、上記のジイソプロピルアミドリチウム溶液を、内部温度が－７０℃を超えないような速度で加えた。７５分間熟成させた後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．７４ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を、内部温度が－６８℃を超えないような速度で加えた。２０分後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、室温まで温め、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して粘性油状物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［８０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→３０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント、６０ｍＬ／分］によって直ちに精製して、標題化合物（３．５８ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、５５．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［４－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル］メチル｝｛２－［メトキシ（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝カルバメート
２－アミノ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド臭化水素酸塩（５．８６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８９ｍＬ）にトリエチルアミン（４．１１ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、酢酸（０．７６６ｍＬ、１３．３９ｍｍｏｌ）、続いてＮ－［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－フルオロ－３－ホルミルフェニル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１１．２５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８９ｍＬ）を加えた。２０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．３５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。その後、２－アミノ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド臭化水素酸塩（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後、反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して１５．４８ｇの粘性残留物を得た。これをジクロロメタン（１７９ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（４．１１ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（６．４３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１４時間後、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して１８．７ｇの粘性油状物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［２２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→５０％酢酸エチル／ヘプタン、１５０ｍＬ／分］によって精製して、標題化合物（１２．１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、７２．４％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－４－オキソ－７－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル｛［４－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル］メチル｝｛２－［メトキシ（メチル）アミノ］－２－オキソエチル｝カルバメート（１１．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１４２ｍＬ）を－７５℃の内部温度まで冷却し、ｎ－ブチルリチウム（１５．１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、内部温度が－７０℃を超えないような速度で加えた。５分後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、室温まで温め、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して１０．２ｇの粘性油状物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［１２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→３０％酢酸エチル／ヘプタン、８５ｍＬ／分］によって精製して、標題化合物（６．４４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、６８．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－４－オキソ－７－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（７．８ｍＬ）に、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン（１．１３ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（０．３７２ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃の内部温度まで加熱した。１時間後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４×２０ｍＬ）でさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して２．１１ｇのオレンジ色の油状物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［２４ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→２５％酢酸エチル／ヘプタン、３５ｍＬ／分］によって精製して、標題化合物（１．２９ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、７４．９％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５７４ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例３Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－４－［（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオイル）オキシ］－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．２９ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２３ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。５分後、反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（１×２０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して１．２６ｇの油状物を得た。この油状物をジクロロメタン（２３ｍＬ）に溶解させ、４－ジメチルアミノピリジン（０．０８５ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、続いて１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（０．５３９ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応物を直接濃縮して油状物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［２４ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→２５％アセトン／ヘプタン、３５ｍＬ／分、２１６ｎｍで検出］によって直ちに精製して、標題化合物（１．０３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２ステップで６６．３％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－４－［（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオイル）オキシ］－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．０２９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びベンゼン（２６ｍＬ）の溶液に、水素化トリブチル錫（０．４５７ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、トリエチルボランの溶液（１．７０ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を一度に加え、反応物を室温で攪拌した。８分後、反応物を１．５ｍＬまで濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［２４ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→２０％アセトン／ヘプタン、３５ｍＬ／分、２０８ｎｍで検出］によって直接精製して、標題化合物（０．７０５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５３９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．６６０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液（８．１ｍＬ）に、ナトリウムメトキシド（０．７０ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ、メタノール中２５％ｗ／ｗ）を加え、この反応物を５０℃の内部温度まで加熱した。２時間後、反応物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。偶発性の水を除去するため、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して０．７０２ｇの油状物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［１２ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→２５％アセトン／ヘプタン、３０ｍＬ／分、２０８ｎｍで検出］によって精製して、標題化合物（０．４１２ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ、７１．１％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
クロロスルホニルイソシアネート（０．１２１ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を含む内部温度０℃のジクロロメタン溶液（４．６ｍＬ）に、アリルアルコール（０．０９５ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を、内部温度が７℃を超えないような速度で加えた。３０分後、用意しておいたｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．４２５ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３２４ｍＬ、１．８５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４．６ｍＬ）を、内部温度が７℃を超えないような速度で加えた。３０分後、反応物を水（４８ｍＬ）でクエンチし、５分間攪拌した。次いで層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して０．５３０ｇの泡状物を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。
上記のａｌｌｏｃ－スルホニルウレア（０．４７３ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液（８．６ｍＬ）を、１５分間の表面下窒素スパージングによって脱気した。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムメトキシドの溶液（１．０７ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ、メタノール中２５％ｗ／ｗ）を加え、反応混合物を６０℃のマントル温度まで加熱した。１５分後、混合物を室温まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４ｍＬ）と水（３ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（３１４ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４９０ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３Ｉ：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３７．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（３４．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（０．７６ｍＬ）を－７８℃まで冷却し、三塩化ホウ素の溶液（１５３μＬ、０．１５３ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１．０Ｍ）を５分間にわたって滴加した。１５分後、反応物を無水メタノール（３１．０μＬ、０．７６７ｍｍｏｌ）でクエンチし、窒素下で室温まで温めた。揮発物を除去して固体を得て、これをヘプタン（３×１ｍＬ）及びジクロロメタン（２×１ｍＬ）で粉砕した。その後、この粗物質を水（２ｍＬ）に溶解させ、綿のプラグで濾過して黄色の残留物を除去し、逆相ＨＰＬＣによって精製した［Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８（２）１００Å、ＡＸ（００Ｇ－４２５３－Ｕ０－ＡＸ）カラム、２５０×３０ｍｍ、５０ｍＬ／分、１回注入、１５分間にわたって５％→９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（純粋な未緩衝の水を用いた）、２０５ｎｍでモニタリング／収集］。生成物は溶媒先端と共に溶出し、これをその後８時間にわたって凍結乾燥させて（０．０３１ｍｂａｒ）、標題化合物（９．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、４０．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．３４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ａｐｐ ｔ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；３．３２ （ａｐｐ ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３００ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例４：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（５，５，５－トリフルオロペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５３）
実施例４Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ、１５．０当量）を、実施例３Ｈの生成物であるｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）を含む２３℃のジクロロメタン懸濁液（０．４５ｍＬ）に加えた。反応混合物を３０分間２３℃で攪拌した。次いで、この生成物混合物を２３℃のエーテル（１．０ｍＬ）で希釈した。沈殿物が直ちに生じた。希釈した混合物を窒素流下で濃縮した。得られた標題化合物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３３ ［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋。
実施例４Ｂ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（５，５，５－トリフルオロペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例４Ａの生成物である５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロアセテート（名目上０．０９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び５，５，５－トリフルオロペンチル４－メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５当量；Ｅｒｄｅｌｊａｃ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ，２０１８，５４，１２００２－１２００５）のアセトニトリル懸濁液（０．４５ｍＬ）を、１９時間攪拌しながら６０℃まで加熱した。次いで、反応混合物を２３℃まで冷却した。冷却した反応混合物を、塩化水素水溶液（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）で順次希釈した。希釈した混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）。得られた標題化合物（４４ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４Ｃ：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（５，５，５－トリフルオロペンチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、０．９ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ、１１．３当量）を、実施例４Ｂの生成物（名目上４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）及びペンタメチルベンゼン（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（０．８５ｍＬ）に加えた。反応混合物を４時間－７８℃で攪拌した。次いで、この反応混合物を－７８℃のメタノール（０．５ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を１５分間にわたって２３℃まで温めた。温めた混合物を濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、１０カラム体積にわたって１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出、次いで３カラム体積にわたって１００％メタノールで定組成溶出、流速＝６０ｍＬ／分）によって精製すると、標題化合物（１４ｍｇ、４１％収率、２ステップ）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （２， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ａｐｐ ｂｓ， ２Ｈ）， ２．３５－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ａｐｐ ｂｓ， ２Ｈ）， １．５９－１．４７；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：５－｛２－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６６）
実施例５Ａ：６’－（ベンジルオキシ）－８’－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］
実施例２Ｂの生成物（１００ｇ、３４８ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（５０．５ｍＬ、４８８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２００ｍＬ）に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４０．２ｇ、４１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジフェンエチルオキサルアミド（１．０３２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．６６３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し（３×真空／窒素パージ）、次いで８０℃まで加熱した。４８時間後、水（１Ｌ）を加え、得られた混合物を環境温度まで冷却した。この混合物を濾過し、固体を水（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１００ｇ）で濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られた固体をイソプロパノール（２００ｍＬ）で粉砕して、８５ｇ（２４４ｍｍｏｌ、７８％収率）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７４ － ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５Ｂ：６’－（ベンジルオキシ）－７’－ブロモ－８’－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１６４ｍＬ、９６４ｍｍｏｌ）を含む０℃のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍＬ）に、ｎ－ブチルリチウムの溶液（３６０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、９００ｍＬ）を４０分間にわたってゆっくりと加えた。３０分間攪拌した後、反応混合物をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）で希釈し、－７８℃まで冷却した。実施例５Ａの生成物（２０２．１１ｇ、６４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍＬ）を、内部温度が－７０℃未満に保たれるように３０分間にわたってゆっくりと加えた。２時間後、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロエタン（９２ｍＬ、７７２ｍｍｏｌ）を、内部温度が－６０℃未満に保たれるようにゆっくりと加えた。完全に加えたら反応混合物を－１０℃まで温め、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、水（１．５Ｌ）及び酢酸エチル（２Ｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をイソプロパノール（５００ｍＬ）で希釈し、次いで５０℃まで加熱し、環境温度までゆっくりと冷却した。得られた固体を濾過によって収集して、標題化合物（１３０．３ｇ、３３１ｍｍｏｌ、５１．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ － ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［６’－（ベンジルオキシ）－８’－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］－７’－イル］アミノ｝アセテート
実施例５Ｂの生成物（１４．１７ｇ、３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５．２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．３８７ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．６５３ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン懸濁液（２８０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチルグリシネート（７．３９ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を脱気し（５×真空／窒素パージ）、次いで９０℃まで加熱した。１６時間後、反応混合物を３０℃未満まで冷却し、追加のＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒を加えた（０．６５３ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）。反応混合物を脱気し（５×真空／窒素パージ）、次いで９０℃まで加熱を再開した。７時間後、反応混合物を３０℃未満まで冷却し、追加のＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒を加えた（０．６５３ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）。反応混合物を脱気し（５×真空／窒素パージ）、次いで９０℃まで加熱を再開した。１６時間後、反応混合物を３０℃未満まで冷却し、追加のＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒を加えた（０．３２８ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）。反応混合物を脱気し（５×真空／窒素パージ）、次いで９０℃まで加熱を再開した。４時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍＬ）でクエンチし、水（７０ｍＬ）及び酢酸エチル（１４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。シリカ（３５ｇ）を濾液に加え、この混合物を真空中で濃縮して粉末にし、これを２２０ｇ ｇｏｌｄ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカカラム上にドライローディングし、０．１％トリエチルアミンを加えたヘプタン中０～４０％酢酸エチルのグラジエントを実行することによって精製して、１２．４４ｇ（２８．１ｍｍｏｌ、７８％収率）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９７ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［６’－（ベンジルオキシ）－８’－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］－７’－イル］（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ｝アセテート
クロロスルホニルイソシアネート（３．６５ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２４ｍＬ）に、アリルアルコール（２．８６ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後、用意しておいた実施例５Ｃの生成物（１２．４４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．８ｍＬ、５６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６２ｍＬ）を添加漏斗でゆっくりと加えた。４５分後、反応混合物を水（１２５ｍＬ）でクエンチし、５分間攪拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×６２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（６２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６２４ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例５Ｅ：５－［６’－（ベンジルオキシ）－８’－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［［１，３］ジオキソラン－２，２’－ナフタレン］－７’－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５Ｄの粗生成物（１７．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３４０ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６４８ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムメトキシドの溶液（３８．５ｍＬ、メタノール中２５重量％、１６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し（３×真空／窒素パージ）、次いで６０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、１Ｍ塩酸（１９０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８５ｍＬ）で希釈し、真空中で部分的に濃縮してメタノールを除去した。得られた二相性混合物を酢酸エチル（３×８５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）で濾過し、真空中で濃縮した。残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（８５ｍＬ）に懸濁し、加熱して沸騰させ、次いで環境温度まで冷却した。得られた固体を濾過によって収集し、冷たい濾液で洗浄し、次いで冷たいｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３４ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾燥させて、７．９５ｇ（１７．７２ｍｍｏｌ、６３．２％収率）の標題化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５Ｆ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５Ｅの生成物（１．５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を８８％ギ酸（７．５ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）に懸濁した。４５分後、ブライン（１５ｍＬ）の滴加によって反応混合物を希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、水（４×７．５ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾燥させて、１．３３ｇ（３．３０ｍｍｏｌ、９９％収率）の標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２２ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例５Ｇ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５Ｆの生成物（０．５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、４，４－ジフルオロブタン－１－アミン塩酸塩（０．２７０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．５１７ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を固体として加えた。この混合物を１６時間攪拌させ、次いで水酸化アンモニウム（０．１４ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）でクエンチし、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮して粉末を得た。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ２７５ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．３８６ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、６３％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５Ｈ：５－｛２－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５Ｇの生成物（０．３８６ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．２３０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（７．７ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（４．６６ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ、４．６６ｍｍｏｌ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（４ｍＬ）、続いてエタノール（４ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。この残留物をヘプタン（３×８ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×４ｍＬ）、ジクロロメタン（２×４ｍＬ）及びアセトニトリル（３×４ｍＬ）で粉砕し、次いで５０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た（０．２９７ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ、８６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３１６ － ３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．６７ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２００）
実施例６Ａ：６－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オン
実施例５Ｂの生成物（３３．３１ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を８８％ギ酸（７０ｍＬ）に懸濁した。１．５時間後、混合物を水（４００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、水（８００ｍＬ）で洗浄し、３０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物（２６．８４ｇ、７１．７ｍｍｏｌ、９８％収率）を一水和物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， １．４， ０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例６Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミン塩酸塩
一塩基性リン酸ナトリウム（３８．２ｇ、３１８ｍｍｏｌ）の水溶液（０．９５Ｌ）に、濃塩酸（１７５ｍＬ）を加え、続いてｓｅｃ－ブチルアミン（２３５ｍＬ、２３２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。濃塩酸を加えることによりｐＨを６．５に調整した。混合物を３０℃まで冷却した後、ピリドキサール－５－ホスフェート（０．６２５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を加え、１００ｍＬのバッファー溶液を下記の使用のために除去した。残りのバッファー溶液に、濃塩酸または５０％ｓｅｃ－ブチルアミン水溶液のいずれかを加えることによりｐＨを７．２５～７．７５に維持しながら、実施例６Ａの生成物（１１８ｇ、３３８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（０．９５Ｌ）をゆっくりと加えた。完全に加えてから、Ｃｏｄｅｘｉｓ（登録商標）ＡＴＡ－０２５（１２ｇ）を上記のバッファー１００ｍＬに含む分散液を加え、得られた混合物を、濃塩酸または５０％ｓｅｃ－ブチルアミン水溶液のいずれかを加えることによりｐＨを７．２５～７．７５に維持しながら、４０℃まで加熱した。２４時間後、反応混合物を１０℃まで冷却し、濾過した。固体を水（２×２５０ｍＬ）、続いてアセトニトリル（２×２５０ｍＬ）で粉砕し、次いで４０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物を得た（１２６ｇ、ＨＰＬＣによる力価９１％、３２７ｍｍｏｌ、９６．９％力価調整収率）。分析的ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｃｅｎｔｉｓ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、２．７ミクロン、３５℃に保持、３０～９０％アセトニトリル／０．１％過塩素酸水溶液のグラジエントで６分間にわたって溶出、９０％アセトニトリルに１分間保持してから、０．１分間で３０％アセトニトリルに戻す；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．１， ５．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ７．３， ４．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， １１．１， １０．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６Ｃ：ベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート
実施例６Ｂの生成物（２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０．３５ｍＬ、１０．３５ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（１．８１１ｍＬ、トルエン中３Ｍ、５．４３ｍＬ）を滴加した。１０分後、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を沸騰酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液をヘプタン（１２ｍＬ）の滴加により希釈し、次いで室温までゆっくりと冷却した。固体を濾過によって収集し、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物（１．８５１３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．２３ （ｍ， ９Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６Ｄ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（ベンジルオキシ）－７－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）アセテート
実施例６Ｃの生成物（２．０８７６ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．２１ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．０９３ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．０７８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のジオキサン懸濁液（４１．８ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノアセテート（０．８８３ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５回の真空／窒素バックフィルによって脱気し、５分間攪拌し、次いで９０℃まで加熱した。３時間後、この混合物を３０℃未満まで冷却し、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．０７８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３回の真空／窒素バックフィルによって脱気し、５分間攪拌し、次いで９０℃まで加熱した。１６時間後、この混合物を３０℃未満まで冷却し、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．０７８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３回の真空／窒素バックフィルによって脱気し、５分間攪拌し、次いで９０℃まで加熱した。３．５時間後、この混合物を３０℃未満まで冷却し、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．０７８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３回の真空／窒素バックフィルによって脱気し、５分間攪拌し、次いで９０℃まで加熱した。３時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ、２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。シリカ（１０ｇ）を濾液に加え、得られた混合物を真空中で濃縮して黄色の粉末を得た。得られた混合物を８０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）カラム上にドライローディングし、０．１％トリエチルアミンを加えたヘプタン中０～３５％酢酸エチルのグラジエントで溶出して、標題化合物（１．７６４７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
早い画分から、水素化脱ハロゲン化副生成物のベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート（０．１８４８ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１０．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ － ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３７ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １６．６， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， １０．５， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．メタノール溶液をゆっくりと蒸発させることにより、水素化脱ハロゲン化副生成物のＸ線結晶構造解析に好適な結晶を成長させた。Ｘ線結晶学的分析は、絶対立体配置が（Ｒ）であることを裏付けた。
実施例６Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［（７Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－７－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ｝アセテート
クロロスルホニルイソシアネート（０．４３０ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン溶液（１７．６ｍＬ）に、アリルアルコール（０．３３７ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後、用意しておいた実施例６Ｄの生成物（１．７６４７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（１．７３ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１７．６ｍＬ）を、フラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。４５分後、反応物を水（１８ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×９ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（９ｍＬ）で洗浄した。硫酸水素ナトリウム層をジクロロメタン（９ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．２４ （ｍ， １０Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄｄｔｄ， Ｊ ＝ １７．４， １０．７， ５．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ － ５．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０７ － ４．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６４２ ［Ｍ－ｔｅｒｔ－ブチル＋Ｈ］＋。
実施例６Ｆ：ベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート
実施例６Ｅの生成物（２．３０６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（２３ｍＬ）に、ナトリウムメトキシドの溶液（５．２９ｍＬ、メタノール中２５重量％、２３．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃まで加熱した。１．５時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、１Ｍ塩酸（２３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２３ｍＬ）で希釈し、部分的に濃縮してメタノールを除去した。粗製の混合物水溶液を２－メチルテトラヒドロフラン（３×２３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）で濾過し、真空中で濃縮した。残留物をアセトニトリル（２３ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を加え、混合物を濃縮した。得られた混合物を４０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）カラム上にドライローディングし、０～１００％アセトニトリル／ジクロロメタンのグラジエントで溶出して、標題化合物（１．３４５９ｇ、２．４９４ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ － ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３４ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０８ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， １０．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６Ｇ：ベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（２－シクロペンチルエチル）カルバメートアンモニウム塩
実施例６Ｆの生成物（０．１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）に、炭酸カリウム（０．０２６ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、続いて（２－ブロモエチル）シクロペンタン（０．０５１ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌した後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０４２ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（１ｍＬ）を３０分間にわたって滴加した。９０分後、追加の（２－ブロモエチル）シクロペンタン（０．３０ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）、続いてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０４２ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（１ｍＬ）を３０分間にわたって加えた。１時間後、反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過した。得られた溶液をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ １００ｇ逆相Ｃ１８カラム上にロードし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出することにより直接精製して、標題化合物（０．０５０１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、４１．４％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６５３ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例６Ｈ：５－｛（７Ｒ）－７－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６Ｇの生成物（０．０３００ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０１８ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を含む－７８℃のジクロロメタン懸濁液（１．２ｍＬ）に、三塩化ホウ素の溶液（０．３６８ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで０℃の内部温度まで温め、次いで－７８℃まで冷却し、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いてエタノール（１ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を環境温度まで温め、真空中で濃縮した。残留物をヘプタン（３×２ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×２ｍＬ）、及びジクロロメタン（２×２ｍＬ）で粉砕した。粗固体をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１ｇ）を加え、混合物を濃縮した。得られた混合物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム上にドライローディングし、１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスを加えることによりｐＨ７に酸性化した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出して、標題化合物（０．０２０３ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、６４．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ － １．４２ （ｍ， ９Ｈ）， １．１８ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：５－［２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２６７）
実施例７Ａ：５－（ベンジルオキシ）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン
５－ブロモ－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン１－オン（５９ｇ、２３２ｍｍｏｌ）、水（２０．８８ｍＬ、１１５９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７７ｇ、５４３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）に、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（１．９４４ｇ、２．３１８ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で加えた。混合物を６０℃まで加熱し、１２時間６０℃で、Ｎ２下にて攪拌した。次いでこの混合物を２５℃まで冷却した。臭化ベンジル（３３．０ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を２時間２５℃で攪拌した。５９ｇスケールの（５－ブロモ－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン１－オンに関して）追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これら２つの反応混合物を合わせ、水（２Ｌ）及び酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈した。次いで、得られた混合物を珪藻土で濾過した。濾液の二相をカットし、水相を酢酸エチル（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０～１０％）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（７６ｇ、２６７ｍｍｏｌ、５７．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８１ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８８， １．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７Ｂ：５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン
実施例７Ａの生成物（２５ｇ、８８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１２５ｍＬ）及び酢酸エチル（１２５ｍＬ）に含む溶液に、２５℃の臭化銅（ＩＩ）（２３．５３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの混合物を２時間８０℃で攪拌した。次いで、臭化銅（ＩＩ）（２３．５３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に２５℃で加え、混合物を２時間８０℃で攪拌した。２０ｇスケールの追加のバイアル１つ及び２５ｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これら３つの反応混合物を合わせ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を５：１の石油エーテル／酢酸エチルで粉砕し、濾過した。濾過ケークが標題化合物であった。濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、濾過ケークと合わせて標題化合物（６７．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ、７３．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７８ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６３， １．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５０， ３．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．３９， ７．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．３９， ３．１３ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例７Ｃ：５－（ベンジルオキシ）－７－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボニトリル
シアン化ナトリウム（１８．６ｇ、３８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２８０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）に含む溶液に、実施例７Ｂの生成物（４２．５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１２０ｍＬ）を０℃で滴加した。次いでこの混合物を３０分間２５℃で攪拌した。１ｇスケールの追加のバイアル１つ、２．８ｇスケールの追加のバイアル１つ、７．６ｇスケールの追加のバイアル１つ、及び２５ｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。次いでこの混合物を水（４Ｌ）で希釈し、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した（Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ ＡＱ Ｃ１８カラム、２０～３５μｍ、１００Å、８００ｇ、流速１００ｍＬ／分、０～１００％アセトニトリル／水のグラジエント、波長：２２０＆２５４ｎｍ）。溶出液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、テトラヒドロフラン／石油エーテル（０～３０％）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４５．２ｇ、１４５ｍｍｏｌ、６９．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２ － ７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例７Ｄ：５－（ベンジルオキシ）－７－フルオロ－１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボニトリル
実施例７Ｃの生成物（３０ｇ、９６ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に含む溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．４５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。次いでこの混合物を２時間２５℃で攪拌した。５００ｍｇスケールの追加のバイアル３つ、５．７ｇスケールの追加のバイアル１つ、及び８ｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これら６つの反応物を合わせ、水（１５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、石油エーテル／テトラヒドロフラン（１０：１～５：１、１０：１副生成物、５：１生成物）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３５ｇ、１１１ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３８ Ｈｚ， ５Ｈ）， ６．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７６， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３８ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例７Ｅ：２－（アミノメチル）－７－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－オール塩酸塩
Ｐｄ－Ｃ（５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５００ｍＬ）とＨＣｌ（５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）の混合物に、実施例７Ｄの生成物（１０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。次いでこの混合物を４８時間２５℃で、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下にて攪拌した。１０ｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これら２つの反応混合物を合わせ、メタノール（１０００ｍＬ）で洗浄した珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて標題化合物（１３．７ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、８９％収率）を得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１１ － ９．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８８， １．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ － ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ －２．５５ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例７Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル［（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）メチル］カルバメート
実施例７Ｅの生成物（１５．２ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）に含む溶液に、炭酸水素ナトリウム（２６．４ｇ、３１４ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（２１．８９ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いでこの混合物を１２時間２５℃で攪拌した。５００ｍｇスケールの追加のバイアル１つ及び６ｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これら３つの反応物を合わせた。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル（２０：１～５：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２１．４ｇ、７２．３ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．９１（ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５０ Ｈｚ， １０Ｈ）。
実施例７Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル（｛４－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル｝メチル）カルバメート
実施例７Ｆの生成物（５．６ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）に、炭酸セシウム（８．７６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、次いで塩化２－メトキシエトキシメチル（２．４３５ｍＬ、２１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いでこの混合物を１時間０℃で攪拌した。薄層クロマトグラフィー（リンモリブデン酸、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、５０％の出発物質が残っていたことを示した。次いで、炭酸セシウム（５．８４ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）及び塩化２－メトキシエトキシメチル（２．０２９ｍＬ、１７．９２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１時間０℃で攪拌した。薄層クロマトグラフィー（リンモリブデン酸、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、５０％の出発物質が依然として残っていたことを示した。１．３ｇスケールの追加のバイアル１つ及び５．６ｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これら３つの反応物を合わせた。合わせた反応混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。２ｇスケールの追加のバイアル２つを上述のように準備した。粗生成物を合わせ、酢酸エチル／石油エーテル（１０～１２％）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例１６８Ｆ及び１６８Ｇの生成物の混合物（１８ｇ）を得て、これを直接使用した。実施例１６８Ｆ及び１６８Ｇの生成物（１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１０ｍＬ）に、炭酸セシウム（１．７３７ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、次いで塩化２－メトキシエトキシメチル（０．４８３ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いでこの混合物を１時間０℃で攪拌した。１ｇスケールの追加のバイアル１７個を、上述のように並行して準備した。これらの反応物を合わせた。得られた混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０～１２％）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、６４．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ － ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５０， ３．８８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４４， ３．８１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．５０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５１， ７．５０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， ２．５５ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例７Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル（｛４－フルオロ－５－ヨード－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル｝メチル）カルバメート
実施例７Ｇの生成物（５．９ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）に、ｎ－ブチルリチウム（３４．５ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を－７０℃、Ｎ２下で滴加した。この混合物を６０分間－７０℃で、Ｎ２下にて攪拌した。次いで、Ｉ２（２３．７１ｇ、９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を、－７０℃、Ｎ２下で加えた。この混合物を６０分間－７０℃で、Ｎ２下にて攪拌した。次いでこの混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、５００ｍＬ）の滴加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。５ｇスケールの追加のバイアル１つ及び５．９ｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これらの粗生成物を合わせ、酢酸エチル：石油エーテル＝１５～２０％で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１４．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、６４．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７Ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アミノ］アセテート
実施例７Ｈの生成物（２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２０ｍＬ）に、炭酸セシウム（３．５５ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－アミノアセテート（１．４３０ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。次いでＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．７２５ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。次いでこの混合物を４時間９５℃で、Ｎ２下にて攪拌した。７３５ｍｇスケールの追加のバイアル１つ及び２ｇスケールの追加のバイアル６つを、上述のように並行して準備した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル＝１１～１８％）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１０ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ、７０．９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， １８Ｈ）。
実施例７Ｊ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］アセテート
クロロスルホニルイソシアネート（１．９８５ｍＬ、２２．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、アリルアルコール（１．５５５ｍＬ、２２．８６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を３０分間０℃で、Ｎ２下にて攪拌した。次いでこの混合物を、実施例７Ｉの生成物（６ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．７８ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）の混合物を含むジクロロメタン（６０ｍＬ）に０℃で滴加した。得られた混合物を２時間０℃で、Ｎ２下で攪拌した。次いでこの混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物（８．５ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ、１１２％収率）を得て、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６１ ［Ｍ＋２３， Ｍ＋４６］＋。
実施例７Ｋ：ｔｅｒｔ－ブチル（｛４－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル｝メチル）カルバメート
実施例７Ｊの生成物（２．２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液（２２ｍＬ）に、４Åの分子ふるい（２．２ｇ）を加えた。得られた混合物を１０分間２５℃で攪拌した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（４．３１ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）を、２５℃、Ｎ２下で加えた。この混合物を２時間６０℃で、Ｎ２下にて攪拌した。２００ｍｇスケールの追加のバイアル１つ及び２ｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これら３つの反応物を合わせた。合わせた混合物を濾過し、濾過ケークを水（１００ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインとＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）の混合物（４：１）（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した［Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８Ａ分取ＨＰＬＣ；Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８カラム、２５０×７０ｍｍ×１０μｍ、流速１３０ｍＬ／分、２０分で２０～４０％アセトニトリル／水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）のグラジエント］。生成物を含む溶出液に１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨ＝４にし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物（１．５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、４２．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．０６ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３８， ４．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ － ２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ － ２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７Ｌ：５－［２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン２，２，２－トリフルオロアセテート
実施例７Ｋの生成物（１．３ｇ、２．４５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１８ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を２時間２５℃で攪拌した。１００ｍｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。これら２つの反応物を合わせた。合わせた混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール／水（３：１）で粉砕して、標題化合物（４３０ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ、３１．５％収率）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３１４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例８：５－［（３Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３２６）
実施例８Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－１－［４－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル］－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン－２－イル］カルバメート
ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．９１Ｍ、５．５０ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ、２．１当量）を、ジイソプロピルアミン（１．５７ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ、２．２当量）を含む－７８℃のテトラヒドロフラン溶液（２０．０ｍＬ）に加えた。反応混合物を１５分間－７８℃で攪拌した。実施例１Ｃの生成物（２．０６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）のテトラヒドロフラン溶液（６．５ｍＬ）を、シリンジポンプにより、２０分間にわたって－７８℃で滴加した。反応混合物を３０分間－７８℃で攪拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド（１．８４ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１当量；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０１１，５２，５２２９－５２３３）のテトラヒドロフラン溶液（６．５ｍＬ；全体で０．１５Ｍ）を２０分間にわたって－７８℃で滴加した。反応混合物を３０分間－７８℃で攪拌した。塩酸水溶液（３Ｍ、８．３３ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ、５．０当量）を－７８℃で加えた。得られた混合物を２０分間にわたって２３℃まで温めた。温めた生成物混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた二相性混合物を分液漏斗に移し、生じた層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をエーテル（２０ｍＬ）に溶解させた。珪藻土（約１０ｇ）を溶液に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～８０％酢酸エチル－ヘプタンのグラジエントで溶出）によって精製すると、標題化合物（１．９７７ｇ、５８％）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５７９ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３］＋。
実施例８Ｂ：メチル［｛６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル］－２－フルオロフェニル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］アセテート
ブロモ酢酸メチル（０．２２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、実施例８Ａの生成物（１．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（９１５ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びヨウ化カリウム（１８３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、０．５当量）を含む２３℃のアセトン懸濁液（１１ｍＬ、０．２Ｍ）に加えた。反応混合物を２４時間２３℃で攪拌した。生成物混合物を濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。得られた標題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６５１ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３］＋。
実施例８Ｃ：メチル｛［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－３－｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシプロピル｝－２－フルオロフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、７．７０ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、実施例８Ｂの生成物（名目上７ｍｍｏｌ、１当量）を含む２３℃のテトラヒドロフラン溶液（３５ｍＬ、０．２Ｍ）に加えた。反応混合物を４日間２３℃で攪拌した。生成物混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。珪藻土（約３ｇ）を濾液に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～１００％酢酸エチル－ヘプタンのグラジエントで溶出）によって精製すると、標題化合物（４．４１ｇ、９９％、２ステップ）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８Ｄ：メチル［｛（３Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］アセテート
実施例８Ｃの生成物（４．４６ｇ、７．００ｍｍｏｌ、１当量）、リン酸三カリウム（４．４６ｇ、２１．００ｍｍｏｌ、３．０当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７９．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）、及び［１，１’－ビナフタレン］－２－イルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（ＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ、１２２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、７．０ｍｏｌ％）のトルエン懸濁液（３５ｍＬ、０．２Ｍ）を、ラバーセプタム及び窒素注入口を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに密封した。密封した反応混合物を、真空（約５秒）とその後の窒素バックフィル（×３）に繰り返し供することによって脱酸素した。この反応容器を、９０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を４５分間９０℃で攪拌した。次いで、生成物混合物を２３℃まで冷却した。冷却した生成物混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。珪藻土（約１５ｇ）を濾液に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～１００％酢酸エチル－ヘプタンのグラジエントで溶出）によって精製した。生成物を含む画分を収集し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～１００％酢酸エチル－ヘプタンのグラジエントで溶出）によって精製すると、標題化合物（１．９８ｇ、５１％）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４４－７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３－４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １０．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５７４ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例８Ｅ：メチル（｛（３Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル｝アミノ）アセテート
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、９．８０ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ、３．１当量）を、実施例８Ｄの生成物（８８５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１当量）の無水メタノール溶液（１０．００ｍＬ、０．１６Ｍ）に窒素下２３℃で加えた。この反応容器はラバーセプタム及び窒素注入口を備えた還流凝縮器を装備していた。この容器を、６５℃に予熱しておいた加熱ブロックに直ちに入れた。反応混合物を２４時間６５℃で攪拌した。次いで、生成物混合物を２３℃まで冷却した。冷却した生成物混合物を濃縮した。得られた残留物を塩酸水溶液（１．０Ｍ、８ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。珪藻土（約４．５ｇ）を溶液に加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、０～１００％酢酸エチル－ヘプタンのグラジエントで溶出）によって精製すると、標題化合物（３４５ｍｇ、４７％）がもたらされた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８Ｆ：メチル［｛（３Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル｝（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］アセテート
アリルアルコール（０．０６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、クロロスルホニルイソシアネート（０．０７ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）を含む２３℃のジクロロメタン溶液（１．００ｍＬ）に加えた。反応混合物を３０分間２３℃で攪拌した。実施例８Ｅの生成物（３５４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）のジクロロメタン溶液（２．００ｍＬ、全体で０．２Ｍ）を２３℃でゆっくりと加えた。反応混合物を１８時間２３℃で攪拌した。生成物混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６４１ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例８Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル［（３Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］カルバメートアンモニア塩
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ、３．８４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、実施例８Ｆの生成物（名目上０．６４ｍｍｏｌ、１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の無水メタノール懸濁液（２．０ｍＬ、０．３２Ｍ）に、窒素下、２３℃で加えた。反応物を密封し、密封した反応混合物を、真空（約５秒）とその後の窒素バックフィル（×３）に繰り返し供することによって脱酸素した。この反応容器を、６０℃に予熱しておいた加熱ブロックに入れた。反応混合物を１０分間６０℃で攪拌した。次いで、生成物混合物を２３℃まで冷却した。冷却した混合物を塩酸水溶液（３．０Ｍ、１．０ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を窒素流下で部分的に濃縮した。部分的に濃縮した混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、５～１００％メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出）によって精製すると、標題化合物（１１０ｍｇ、２ステップで２９％）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （見かけのｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６－７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （見かけのｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２５ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例８Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］カルバメート
パラジウム炭素（１０％重量％、１７．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、ギ酸アンモニウム（５３．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び実施例８Ｇの生成物（８５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール懸濁液（１．３ｍＬ、０．１３Ｍ）を、１時間６０℃で攪拌した。生成物混合物を２３℃まで冷却した。冷却した生成物混合物をメタノール（１．５ｍＬ）で希釈し、珪藻土のプラグ（０．５ｃｍ×１．０ｃｍ）で濾過した。濾過ケークをメタノール（３×１．５ｍＬ）で濯いだ。濾液を合わせ、合わせた濾液を濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３５ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例８Ｉ：５－［（３Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニア塩
トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ、１９．０当量）を、実施例８Ｈの生成物（名目上０．２０６ｍｍｏｌ、１当量）を含む２３℃のジクロロメタン懸濁液（０．７０ｍＬ、約０．３Ｍ）に加えた。反応混合物を１時間２３℃で攪拌した。次いでこの生成物混合物をジエチルエーテル（２．０ｍＬ）で希釈した。希釈した生成物混合物を濃縮した。得られた残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、５～１００％メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出）によって精製すると、標題化合物（３４．０ｍｇ、２ステップで４９％）がもたらされた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝（４，４－２Ｈ２）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３２７）
実施例９Ａ：ベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（３－メチルブチル）カルバメート
実施例６Ｂの生成物（１２７ｇ、３２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５Ｌ）とエタノール（１．０Ｌ）に含む混合懸濁液に、トリエチルアミン（４６．４ｇ、４５９ｍｍｏｌ）を加え、３分後、３－メチルブタナール（３６．７ｍＬ、４２６ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で２時間攪拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（３１．０ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を注意深く少量ずつ加えた（注意：ガス発生！）。１０分後、１０分間にわたってメタノール（１２０ｍＬ）を、続いて２０分間にわたって水（１．２Ｌ）をゆっくりと加えることにより、反応物をクエンチした。得られた二相性懸濁液を分離し、水層をジクロロメタン（１×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して１４０ｇの（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－Ｎ－（３－メチルブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンを得て、これをさらに精製することなく後続の反応に使用した。
粗製の（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－Ｎ－（３－メチルブチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－アミンを含むテトラヒドロフラン（１．２Ｌ）と水（６００ｍＬ）の混合溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０３ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて未希釈のクロロギ酸ベンジル（４９．１ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を５分間にわたってゆっくりと加えた。１０分後、追加のクロロギ酸ベンジル（４．１４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応完了と判断した。この混合物を水（７００ｍＬ）と酢酸エチル（２×３００ｍＬ）とに分配した。合わせた有機抽出物をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ヘプタン（４００ｍＬ）で希釈し、濃縮した。粗残留物（１６３ｇ）をトルエン（１Ｌ）に溶解させ、シリカゲル（１８２ｇ）を加え、この懸濁液を２０分間勢いよく攪拌し、その後、ヘプタン（７５０ｍＬ）及びトルエン（２５０ｍＬ）で予め平衡させたシリカゲル（２００ｇ）を乗せた珪藻土（２５０ｇ）のベッド上に濾過した。濾過後、追加のトルエン／酢酸エチル（１０：１、２×２００ｍＬ）でパッドを洗浄し、揮発物を真空中で除去して標題化合物（１５２．６ｇ、２７５ｍｍｏｌ、２ステップで８４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５５－７．３０ （ｍ， １０Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ （ＡＢｑ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．２２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９Ｂ：ベンジル｛（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝（３－メチルブチル）カルバメート
ベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（３－メチルブチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、実施例９Ａ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１２７ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４９．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２９．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３５３ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）をバイアルに密封し、バイアルを窒素で脱気した。１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を反応バイアルに加え、反応混合物を窒素で再度脱気した。この反応混合物を９０℃で８．５時間攪拌し、次いで環境温度まで冷却した。反応物を０．２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカゲルカラム、５～４０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエント、流速＝４０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物（２２８．７ｍｇ、０３８７ｍｍｏｌ、７１．６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０８ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例９Ｃ：ベンジル［（２Ｒ）－７－アミノ－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（３－メチルブチル）カルバメート
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、実施例９Ｂの生成物（１３６．１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に加えた。反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。次いでこの反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標題化合物を得て、これを次の反応に直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９Ｄ：メチル｛［（７Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－７－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（３－メチルブチル）アミノ｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝（２Ｈ２）アセテート
メチルブロモ（２Ｈ２）アセテート（２５μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、実施例９Ｃの生成物（１０２．８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２１ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に含む溶液に加えた。反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。温度を５０℃まで下げ、追加のメチルブロモ（２Ｈ２）アセテート（５０μＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２１時間５０℃で攪拌した。この反応物を、Ｄ２Ｏ（１ｍＬ）中３％ｖ／ｖのＣＨ３ＣＯ２Ｄでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機画分を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物を得た。標題化合物をさらに精製することなく次の反応で使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９Ｅ：メチル｛［（７Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－７－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（３－メチルブチル）アミノ｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝（２Ｈ２）アセテート
ｔｅｒｔ－ブタノール（０．０４０ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を、クロロスルホニルイソシアネート（０．０３６ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン溶液（１．５ｍＬ）に加え、この混合物を３０分間０℃で攪拌した。次いで、実施例９Ｄの生成物及びトリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を環境温度で４５分間攪拌した。反応混合物をＤ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物を得た。標題化合物をさらに精製することなく次の反応で使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７６１ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例９Ｆ：メチル｛［（７Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－７－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（３－メチルブチル）アミノ｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（スルファモイル）アミノ｝（２Ｈ２）アセテート
トリフルオロ（２Ｈ）酢酸（０．１７０ｍＬ、２．２０６ｍｍｏｌ）を、実施例９Ｅの生成物のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に加えた。この溶液を環境温度で１．５時間攪拌し、追加のトリフルオロ（２Ｈ）酢酸（２００μＬ）を加え、この溶液をさらに４５分間環境温度で攪拌した。次いで、さらなるトリフルオロ（２Ｈ）酢酸（４００μＬ）を加え、さらに４５分間環境温度で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物をさらに精製することなく次の反応で使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６１ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例９Ｇ：ベンジル｛（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－［１，１，４－トリオキソ（３，３－２Ｈ２）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝（３－メチルブチル）カルバメート
炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１００ｍｍｏｌ）を実施例９Ｆの生成物の（２Ｈ３）メタン（２Ｈ）オール溶液（２ｍＬ）に加え、この混合物を５分間攪拌した。次いで、水素化ナトリウム（１６．８０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で３０分間攪拌した。追加の水素化ナトリウム（２５．２ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を加え、続いてさらに３０分間環境温度で攪拌した。この反応物を、１．５ｍＬまでＤ２Ｏに溶解させたＤＣｌの溶液（１３３μＬ、Ｄ２Ｏ中で３５重量％）、続いてＤＣｌ（１００μＬ、Ｄ２Ｏ中で３５重量％）でクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］、流速＝５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物（３９．４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、５ステップで３０．７％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２９ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例９Ｈ：５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝（４，４－２Ｈ２）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ガラスライナ付きの２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ ＳＴＥＭ ＲＳ１０において、実施例９Ｇの生成物（３８．９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を５％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を２５℃で１９時間と２０分間、１１２．１９～１１４．５１ｐｓｉの水素雰囲気下で攪拌した。次いで触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］、流速＝５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物（１３．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、５４．８％収率、９０％重水素結合）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３． ４７ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－スルホンアミド（化合物３２８）
実施例１０Ａ：６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－スルホンアミド
実施例４Ａの生成物（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（２ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）、及び塩化イソブチルスルファモイル（０．０２ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた混合物を室温で５．５時間攪拌させ、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。この混合物を珪藻土上で濃縮乾固させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８、珪藻土でドライロード、１０～１００％メタノール／０．１％炭酸水素アンモニウム）に供して、標題化合物（４６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、８８％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （七重線， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０Ｂ：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－スルホンアミド
実施例１０Ａの生成物（４６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を水素（１．５ｂａｒ）下で１時間攪拌させた。追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）及びエタノール（０．５ｍＬ）を加え、懸濁液を水素下でさらに２時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８、１０～１００％メタノール／０．１％炭酸水素アンモニウム）に供して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、７６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １．５Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （七重線， Ｊ ＝ １３．６， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシミダミド（化合物３２９）
実施例１１Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例４Ａの生成物（２６０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（３ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）及びＮ－イソブチルシアナミド（８５ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた混合物をマイクロウェーブ（ＣＥＭ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）、１００Ｗ）にて９０℃で２時間攪拌させた。反応物を室温まで冷却し、追加のＮ－イソブチルシアナミド（５２ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロウェーブにて９０℃でさらに２時間攪拌させた。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８、珪藻土でドライロード、２０～８０％メタノール／０．１％炭酸水素アンモニウム水溶液）に供して、標題化合物（１２６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、３９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８０ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１Ｂ：８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシミダミド
実施例１１Ａの生成物（１２６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）及びエタノール（６ｍＬ）に含む懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を加えた。得られた混合物を水素（１．５ｂａｒ）下で３時間攪拌させた。混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８、珪藻土でドライロード、１０～１００％メタノール／０．１％水酸化アンモニウム）に供して、標題化合物（５３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３０）
実施例１２Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５Ｆの生成物（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、２－（オキセタン－３－イル）エタンアミン（２３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０２ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を室温で１５分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム（５０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８、珪藻土でドライロード、５～５０％アセトニトリル／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）に供して、標題化合物（３８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、５１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８３ － ９．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ － ３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｓ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２Ｂ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１２Ａの生成物（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ、９．４０μｍｏｌ）を水（３ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）に含む混合物を、１ｂａｒで２時間水素化した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８、０～３０％メタノール／０．１％水酸化アンモニウム）に供して、標題化合物（３ｍｇ、７．１４μｍｏｌ、１４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１７ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｓ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：５－｛（７Ｒ）－１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３１）
実施例１３Ａ：ベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（３－メチルブチル）カルバメート
実施例６Ｆの生成物（０．２５ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２．５ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１５６ｇ、１．３９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分後、１－ブロモ－３－メチルブタン（０．０９ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。追加のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０５２ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を固体として反応混合物に加えた。５分後、追加の１－ブロモ－３－メチルブタン（０．０６ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、混合物を室温でさらに３時間攪拌した。次いでこの反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。珪藻土（約３ｇ）を濾液に加え、混合物を濃縮した。１０～１００％メタノール／バッファー（ドライアイスでｐＨ７に改変した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエントで溶出する１００ｇ Ｃ１８ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄカラムでのクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（０．０９３４ｇ、３２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２ ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ ７．２５ （ｍ， ８Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ ５．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例１３Ｂ：ベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５，８－ジフルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（３－メチルブチル）カルバメート
実施例１３Ａの生成物（１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ジテトラフルオロボレート、１１６ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を２０℃で少量ずつ窒素下で加え、混合物を２時間４０℃で攪拌した。さらに３バッチのＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１１６ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を２時間毎に４０℃で加えた。得られた混合物をさらに２時間、窒素下４０℃で攪拌した後、これをＮａ２Ｓ２Ｏ４の飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物のほとんどを窒素流での濃縮により除去した。４０ｍＬ／分の流速でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８での分取ＨＰＬＣ（７５×３０ｍｍ、３μｍカラム、５分間で２０～５０％、２分間で５０～１００％のアセトニトリル－１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏのグラジエントで溶出）によって残留物を精製して、凍結乾燥後に標題化合物（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、純度９０％、収率１０．４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．４８ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．３０－７．４１ （ｍ， ７Ｈ）， ５．０６－５．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４－４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６－３．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １８．４０， ２．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １８．４０， ２．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０－２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１－１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）。
実施例１３Ｃ：５－｛（７Ｒ）－１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１３Ｂの生成物（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、純度９０％）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、４．７０μｍｏｌ、１０％）を含むテトラヒドロフラン（２ｍＬ）をＮ２下で加えた。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下２０℃で１２時間攪拌した。次いでこの混合物を濾過し、固体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を窒素流で濃縮し、４０ｍＬ／分の流速でＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８カラムでの分取ＨＰＬＣ（１００×３０ｍｍ、１０μｍ、８分間で１～３５％、２分間で３５～１００％のアセトニトリル－１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏのグラジエントで溶出）によって粗残留物を精製して、凍結乾燥後に標題化合物（１．５ｍｇ、収率２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ４．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１－３．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２６， １０．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．６７－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４８ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４：Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－３－メチルブタン－１－スルホンアミド（化合物３３２）
実施例１４Ａ：５－［７－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５Ｆの生成物（４００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（７６２ｍｇ、９．８９ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に含む攪拌混合物に酢酸（０．０４０ｍＬ、０．６９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４１ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、水（０．７ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８、珪藻土でドライロード、５～５０％アセトニトリル／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）に供して、標題化合物（１３８ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５２ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．６， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４Ｂ：Ｎ－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－３－メチルブタン－１－スルホンアミド
実施例１４Ａの生成物（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に含む溶液に、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－スルホニルクロリド（０．０４ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。追加の３－メチルブタン－１－スルホニルクロリド（０．０４ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに１８時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３ｍＬ）で希釈し、混合物を真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８、珪藻土でドライロード、１０～１００％メタノール／０．１％炭酸水素アンモニウム）に供して、標題化合物（１６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、８％収率、７０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５５ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５３８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４Ｃ：Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－３－メチルブタン－１－スルホンアミド、０．７アンモニウム塩
実施例１４Ｂの生成物（１６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）に含む溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を水素（１．５ｂａｒ）下で２時間攪拌させた。懸濁液をカラムクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８、１０～１００％メタノール／０．１％炭酸水素アンモニウム）に供して、標題化合物を部分アンモニウム塩として得た（４ｍｇ、７．８１μｍｏｌ、２６％収率、９０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．０８ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４４８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１５：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３３）
実施例１５Ａ：エチル［６－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－イリデン］アセテート
エチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１３．８７ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン溶液（２００ｍＬ）に、ＮａＨ（２．４７４ｇ、６１．９ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少量ずつ窒素下で加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、実施例６Ａの生成物（２０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ、純度９０％）の１，２－ジメトキシエタン溶液（２００ｍＬ）を上記溶液に０℃で滴加した。この混合物を０℃で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．６）は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機画分をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、標題化合物（１９．７ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、純度９０％、収率８２％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１７ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１５Ｂ：エチル（７－ブロモ－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アセテート
酸化白金（ＩＶ）（３．０２ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に含む混合物に、実施例１５Ａの生成物（６．２ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ、純度９０％）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）に含む溶液を２０℃で加えた。この混合物を２０℃で１２時間、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．２５）は、出発物質が消費されたことを示した。３．２ｇスケールの追加のバイアル１つを、上述のように並行して準備した。反応混合物を合わせ、珪藻土のパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（９ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ、純度８０％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３２９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１５Ｃ：エチル［６－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アセテート
実施例１５Ｂの生成物（８．２ｇ、１９．８１ｍｍｏｌ、純度８０％）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（９０ｍＬ）に、炭酸セシウム（１２．９１ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）、続いて（ブロモメチル）ベンゼン（５．０８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。この混合物を４０℃で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．８）は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、標題化合物（９ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ、純度９０％、２ステップで収率９５．５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５Ｄ：［６－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］酢酸
実施例１５Ｃの生成物（１０ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ、純度９０％）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、メタノール（４０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）に含む溶液に、ＬｉＯＨ（２．５６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．０５）は、出発物質が消費されたことを示し、所望の生成物が検出された。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に調整し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（７．５ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ、純度９０％、収率８０％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１５Ｅ：［６－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アセチルアジド
実施例１５Ｄの生成物（１４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、純度９０％）のテトラヒドロフラン溶液（１４０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１０．９２ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、エチルカルボノクロリデート（５．８０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を上記溶液に０℃で滴加した。この混合物を０℃で１時間攪拌した。アジ化ナトリウム（３．９４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を上記混合物に０℃で滴加した。この混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、純度８０％、収率９４％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
実施例１５Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝カルバメート
実施例１５Ｅの生成物（２．５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、純度９０％）のトルエン溶液（２０ｍＬ）に、２－メチルプロパン－２－オール（２０ｍＬ）を２０℃で加えた。この混合物を１３０℃で１２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４５）は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、純度９０％、収率５４％）を得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１５Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝アセテート
実施例１５Ｆの生成物（１．５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、純度９０％）の１，４－ジオキサン溶液（３０ｍＬ）に、炭酸セシウム（１．８９４ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノアセテート（０．４５８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．２６４ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を窒素下２０℃で加えた。この混合物を９５℃で１２時間、窒素下で攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（１．９ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ｝アセテート
イソシアン酸クロロスルホニル（ｓｕｌｆｕｒｉｓｏｃｙａｎａｔｉｄｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．７８４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）に、アリルアルコール（０．３２２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、実施例１５Ｇの生成物（１．９ｇ、粗製）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６１２ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）を上記溶液に０℃で滴加した。この混合物を０℃で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４）は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、標題化合物（８００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、純度４０％、２ステップで収率１６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６７６ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１５Ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝カルバメート
実施例１５Ｈからの生成物（５００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、純度４０％）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（２６６ｍｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）を窒素下２０℃で加えた。この混合物を６０℃で６時間、窒素下で攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ［Ｇｉｌｓｏｎ ２８１セミ分取ＨＰＬＣ、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム、１００×２５ｍｍ×３μｍ、流速＝２５ｍＬ／分、５０～１００％アセトニトリル／水（０．４％ｖ／ｖ ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ］によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して、標題化合物（２４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、純度９４％、１４．７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ － １．１７ （ｍ， １Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －１２２．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｆ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５１８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１５Ｊ：５－［７－（アミノメチル）－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン２，２，２－トリフルオロアセテート
２，２，２－トリフルオロ酢酸（１００μＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を、実施例１５Ｉの生成物（１８．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に加え、混合物を環境温度で１時間と１５分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン（３×２ｍＬ）と共沸した。標題化合物をさらに精製することなく次の反応で使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５Ｋ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、実施例１５Ｊの生成物を含むジクロロメタン（１ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）に加えた。この反応混合物を環境温度で５分間攪拌した後、イソブチルアルデヒド（０．０１７ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。次いで、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１０．９０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。この反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、ドライローディングのために珪藻土を用いて減圧下で濃縮した。この残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］、流速＝２５ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物（１３．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５Ｌ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１５Ｋの生成物（１２．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１３．７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８４ｍｇ、２．６７μｍｏｌ）を含むエタノール（２ｍＬ）を５０℃まで１．５時間加熱した。この反応混合物を環境温度まで冷却し、珪藻土で濾過し、メタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、この残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］、流速＝２５ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物（３．２ｍｇ、８．３０μｍｏｌ、３１．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ － ２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ － １．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：５－｛１－フルオロ－７－［（２－フルオロ－３－メチルブチル）アミノ］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３４）
実施例１６Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（２－フルオロ－３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
３－メチルブタナール（７０μＬ、０．６１０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸（２１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に含む攪拌混合物に、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート））（３１８ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を一度に０℃で加えた。２分後、トリフルオロ酢酸（１５μＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２．５時間、次いで室温で３０分間攪拌した。粗混合物を短いシリカプラグに通し、シリカをアセトニトリル（２．３ｍＬ）で洗浄した。濾液（２．２ｍＬ）をそのまま直ちに使用し、実施例１４Ａの生成物（９７ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７０μＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（１ｍＬ）に加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ、１．１９８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１６時間攪拌した、固形塩化アンモニウム（１００ｍｇ、１．８６９ｍｍｏｌ）及び水（０．７ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、混合物を５分間攪拌した。この混合物を珪藻土上で濃縮乾固させた。この懸濁液をカラムクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８、珪藻土でドライロード、５～５０％アセトニトリル、０．１％ギ酸水溶液、０．１％ギ酸）に供して、粗製の標題化合物を得た。この粗物質を、１３分間の０．１％ギ酸水溶液－アセトニトリルグラジエント（０．０～０．５分、１０％アセトニトリル；０．５～１０．５０分、１０％アセトニトリルから４０％アセトニトリルまでランプ；１０．５～１０．６分、４０％アセトニトリルから１００％アセトニトリルまでランプ；１０．６～１１．６分、１００％アセトニトリルに保持；１１．６～１１．７分、１００％アセトニトリルから１０％アセトニトリルに減速し、１３分まで保持）で溶出する、Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標）ＣＳＨカラムＣ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流速４２ｍＬ／分での逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．５４ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ２１．０， １０．６， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４ － ０．９６ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６Ｂ：５－｛１－フルオロ－７－［（２－フルオロ－３－メチルブチル）アミノ］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１６Ａの生成物（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、脱気した水（０．２５ｍＬ）及びジオキサン（０．２５ｍＬ）の混合物に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を水素（５ｂａｒ）下で２．５時間攪拌させた。この混合物を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈し、次いで珪藻土のパッドで濾過した。パッドをメタノール（３×１ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して標題化合物（１２．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．８９ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：５－（１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３５）
実施例１７Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
実施例５Ｆ（６４９ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１２３７ｍｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に含む攪拌混合物に酢酸（０．０６５ｍＬ、１．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３６４ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。反応物を氷浴で５分間冷却し、次いで水（０．７ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８、珪藻土でドライロード、５～５０％アセトニトリル／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）に供して、不純物を含む標題化合物を得た。残留物を酢酸エチル：メタノール（９：１）から沈殿させた。母液を合わせ、真空中で濃縮した。この物質の半分を、１３分間の０．１％ギ酸水溶液－アセトニトリルグラジエント（０．０～０．５分、３０％アセトニトリル；０．５～１０．５０分、３０％アセトニトリルから６０％アセトニトリルまでランプ；１０．５～１０．６分、６０％アセトニトリルから１００％アセトニトリルまでランプ；１０．６～１１．６分、１００％アセトニトリルに保持；１１．６～１１．７分、１００％アセトニトリルから３０％アセトニトリルに減速し、１３分まで保持）で溶出する、Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標）ＣＳＨカラムＣ１８、５μｍ ３０×１００ｍｍ、流速４２ｍＬ／分での逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（６１．９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１７Ｂ：５－（１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１７Ａの生成物（６２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を、水（０．２５ｍＬ）及びジオキサン（０．２５ｍＬ）の混合物に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、反応混合物を５ｂａｒで３時間の水素化にかけた。追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに１．５時間、５ｂａｒの水素化に再度かけた。混合物を濾過し、固体をジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）、次いでメタノール（２×１ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗浄液を真空中で濃縮し、デシケーターにおいて４５℃で１６時間乾燥させて、標題化合物をアンモニウム塩として得た（４０．７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、７６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８－ ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３１５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１８：５－｛７－［（２Ｈ９）ブチルアミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３６）
実施例１８Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（２Ｈ９）ブチルアミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
（２Ｈ９）ブタン－１－アミン（０．０６１ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を、実施例５Ｆの生成物（１５０．４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に加え、混合物を環境温度で１時間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８．０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で２３時間さらに攪拌した。この反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、ドライローディングのために珪藻土で濃縮した。この物質を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］、流速＝５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物（７３．６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、４２．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， １Ｈ）， １．７２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８Ｂ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（２Ｈ９）ブチルアミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ ＳＴＥＭ ＲＳ１０反応器において、実施例１８Ａの生成物（７２．３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を、５％Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を２５℃、６３～９８ｐｓｉの水素雰囲気下で、１９．７時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、ドライローディングのために珪藻土を用いて濾液を減圧下で濃縮した。この物質を逆相カラムクロマトグラフィー（６０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］、流速＝５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：５－［７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３７）
実施例１９Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－ヒドロキシ－７－（ニトロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５Ｆの生成物（５５３ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（１．５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を含む０℃のＮ－メチル－２－ピロリジノン溶液（０．２５ｍＬ）に、カリウム２－メチルプロパン－２－オレート（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１．５７０ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を含むＮ－メチル－２－ピロリジノン（０．２５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を３０分間攪拌した後、氷浴を外し、混合物を１６時間攪拌した。この反応物を酢酸及びアセトニトリルの混合物１／１ｖ／ｖでクエンチした。混合物を真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８、５～８０％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）に供して、標題化合物（４０４ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、６２％収率、８８％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８ － ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １０．４， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４６４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１９Ｂ：５－［７－（アミノメチル）－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１９Ａの生成物（３９５ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル六水和物（２３６ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に含む氷冷懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１９８ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を少量に分けて加えた。氷浴を外し、反応混合物を３０分間攪拌した。次いでこの混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（１．５ｍＬ）でクエンチし、さらに３０分間室温で攪拌した。珪藻土（２ｇ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８、０～１００％メタノール／１０ｍＭ水酸化アンモニウム）に供して、標題化合物（２６１ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５３ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００－ ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５－２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ － ２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １０．３， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９Ｃ：５－［７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１９Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を、水（１．５ｍＬ）及びジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を水素（５ｂａｒ）下で４時間攪拌させた。混合物を０．０５：１：１ｖ／ｖ／ｖのギ酸：ジオキサン：水（５ｍＬ）で希釈し、１０分間攪拌した。懸濁液を珪藻土のパッドで濾過した。フィルタを熱いメタノール（２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機濾液を真空中で濃縮した。残留固体をアセトニトリル（３ｍＬ）中で１６時間攪拌した。懸濁液を遠心分離によって分離した。珪藻土フィルタを熱い水酸化アンモニウムメタノール溶液（１．３％ｖ／ｖ、１５０ｍＬ、約６０℃）でさらに洗浄した。前出の固体及びメタノール溶液を合わせ、真空中で濃縮して標題化合物（３５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ － ７．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８８ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３８）
実施例２０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）｛［１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブチル］メトキシ｝シラン
（１－アリルシクロブチル）メタノール（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１０（４），１０９３－１１０６に従って調製した）（２．５ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、純度８０％）の無水テトラヒドロフラン溶液（７０ｍＬ）にイミダゾール（２．１５８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（３．５８ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を２０℃で３時間攪拌した。５００ｍｇスケールの追加の反応物１つを上述のように準備した。これら２つの反応混合物を合わせ、水（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いでこの残留物を石油エーテルで溶解させ、シリカゲルで濾過し、濾過ケークを石油エーテル（１５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（４ｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．７９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．０７， １０．０７， ７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６－５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３－１．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８－０．９５ （ｍ， ９Ｈ）， －０．０１－０．１２ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例２０Ｂ：［１－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロブチル］アセトアルデヒド
実施例２０Ａの生成物（３ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、純度９０％）をジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）に含む溶液に、０．２Ｍ四酸化オスミウムｔ－ブタノール溶液（２２０ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ））を２０℃で滴加した。１５分後、反応混合物を０℃まで冷却した後、過ヨウ素酸ナトリウム（９．６１ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加後、混合物を２０℃まで温め、この温度で３時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）に加え、得られた混合物を２０℃で１時間攪拌した。混合物を分液漏斗に移し、有機相を分離し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（３ｇ、純度７０％、収率７７％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２－２．００ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， １１Ｈ）， ０．０３－０．０６ （ｍ， ７Ｈ）。
実施例２０Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート
実施例６Ｂ（５ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ、純度９０％）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に、炭酸水素ナトリウム（２．１５９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）を２０℃で加え、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３．５８ｍＬ、１５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間攪拌した。５ｇスケールの３つの追加の反応を上述のように実行した。反応混合物を合わせ、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、テトラヒドロフラン－石油エーテル（１０％～４０％）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、純度９９％、収率８６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３５０ ［Ｍ－９９］－。
実施例２０Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（｛（７Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝アミノ）アセテート
この標題化合物は、実施例６Ｄについて記載したものと同じ手順により、実施例２０Ｃの生成物から調製した（９３％収率）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル［｛（７Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］アセテート
この標題化合物は、実施例６Ｅについて記載したものと同じ手順により、実施例２０Ｄの生成物から調製した（５０％収率）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例２０Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート
この標題化合物は、実施例６Ｆについて記載したものと同じ手順により、実施例２０Ｅの生成物から６２％の収率で調製した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５０４［Ｍ－Ｈ］－
実施例２０Ｇ：５－［（７Ｒ）－７－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２０Ｆ（１１．２ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１５０ｍＬ）に、塩化水素酢酸エチル溶液（１５０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で滴加した。次いでこの混合物を２０℃で１２時間攪拌した結果、懸濁液を得た。１ｇスケールの１つの追加の反応を上述のように実行した。反応混合物を合わせ、固体を濾過によって収集し、室温で真空下のオーブンで乾燥させて、標題化合物を塩酸塩として得た（１０．２７ｇ、９２％純粋、９３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４１ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．００ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２７ － ７．４０ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．０７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２０， ５．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７５ － ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２６， ９．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．０６ － ２．１９ （ｍ， １ Ｈ）， １．７７ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．３２， ６．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２０Ｈ：５－［（７Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－７－（｛２－［１－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２０Ｇの生成物の塩酸塩（４００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、純度９０％）をジクロロメタン（１２ｍＬ）及びエタノール（８ｍＬ）に含む混合物にトリエチルアミン（２４７ｍｇ、２．４４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間２０℃で攪拌した。次いで、実施例２０Ｂの生成物（１．２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を未希釈で２０℃で滴加した。混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、次いでＮａＢＨ４（１５４ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を２０℃まで自然昇温させ、２０分間攪拌した。次いで、混合物を０℃のメタノール（１ｍＬ）の滴加によりクエンチした。クエンチ後の混合物を２０分間攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を濾過し、濾液をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物を石油エーテル（２ｍＬ）で粉砕して、標題化合物（４７０ｍｇ、９０％純度、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２８－８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．４５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６－７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９－４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５５， ４．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６－２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６－１．８８ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９０ （ｓ， １０Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２０Ｉ：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２０Ｈの生成物（３７０ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、純度９０％）をメタノール（１５ｍＬ）及び塩酸（３ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ水溶液）に含む混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ（５６．１ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下２０℃で２時間攪拌した。１００ｍｇスケールの１つの追加の反応を上述のように実行した。これら２つの反応混合物を合わせ、濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３（固体）でｐＨ＝７に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を、２５ｍＬ／分の流速で５～３０％アセトニトリル／０．０４％ ＨＣｌ水溶液で溶出するＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標）Ｃ１８カラム（１００×２５ｍｍ、３μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を塩酸塩として得た（１７３ｍｇ、収率５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８８， ４．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２６， １０．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１－１．８８ （ｍ， １０Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＆Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６３， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０－１．８７ （ｍ， １０Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２６ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２１：５－（１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシ－７－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３９）
実施例２１Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－ヒドロキシ－７－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
イソブチルアルデヒド（３７ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を、実施例１９Ｂの生成物（２０２ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（１ｍＬ）に加え、この混合物を３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３６ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１６時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）でクエンチした。珪藻土を加え、混合物を真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８、珪藻土でドライロード、０～１００％メタノール／１０ｍＭ水酸化アンモニウム）に供して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（８８ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、３５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， ５Ｈ）， ７．３９ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１Ｂ：５－（１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシ－７－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２１Ａの生成物（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）の混合物に懸濁した。炭酸ナトリウムの飽和水溶液（０．４ｍＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）を加えて溶液を得た。１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素（５ｂａｒ）下で４時間攪拌させた。この混合物をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、次いで水（２ｍＬ）ならびに濃縮水酸化アンモニウム（２ｍＬ、２７％）及びメタノール（１５０ｍＬ）の混合物で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を水（２ｍＬ）に再懸濁し、次いでｐＨ約６～７に達するまで塩化水素（１Ｍ水溶液）を加えた。懸濁液を遠心分離し、ペレットを再懸濁し、遠心分離で分離した（毎回１ｍＬの水を用いてサイクルを３回繰り返した）。次いでこの固体を最小量の水に懸濁し、アセトニトリル（２×１ｍＬ）と共沸して標題化合物（３７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１１ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］（６，６，７，８，８－２Ｈ５）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３４０）
実施例２２Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－オキソ（６，６，８，８－２Ｈ４）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５分間の表面下バブリングによりＮ２をスパージしながら、ピロリジン（５．０μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）、実施例５Ｆの生成物（２４２ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、及びＤ２Ｏ（０．２５０ｍＬ）を含むジオキサン溶液（０．２５ｍＬ）を環境温度で攪拌した。この混合物を６０℃の加熱ブロックで６０時間加熱し、次いで環境温度まで冷却し、ギ酸（０．０１１ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した後、層を分離した。有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を最小体積まで減圧下で濃縮した。ギ酸（２．４ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）を加えると、スラリーが発生した。スラリーを１０分間攪拌し、水（３×２ｍＬ）で洗浄しながら濾過した。この固体を５０℃の真空オーブンで恒量まで乾燥させて、標題化合物（１３６ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４５ － ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４０７ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２２Ｂ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］（６，６，７，８，８－２Ｈ５）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５分間の表面下バブリングによりＮ２をスパージしながら、実施例２２Ａの生成物（１３２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）及びエタノール－ｄ６（１ｍＬ）のスラリーを環境温度で攪拌し、次いでイソアミルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに５分間の表面下バブリングによりＮ２をスパージした後、混合物を２０分間攪拌し、次いでシアノ重水素化ホウ素ナトリウム（２５．５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間後、濃縮水酸化アンモニウム水溶液（０．１２９ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を減圧下で濃縮し、反応混合物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１２０ｍＬ／分、３～１００％メタノール／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって直接精製して、標題化合物（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．５５ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， １．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４５ － ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｓ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４７９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２２Ｃ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］（６，６，７，８，８－２Ｈ５）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ガラスライナ付きの２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ反応器において、実施例２２Ｂの生成物（５０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、及びＤ２Ｏ（０．４ｍＬ）の混合物を、５％Ｐｄ／Ｃ（含水）（１００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）に加え、この混合物をＤ２（１０２ｐｓｉ）下２５℃で攪拌した。２時間後、混合物を濾過し、触媒残留物をテトラヒドロフラン及び０．１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。濃縮後、粗生成物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、２０×１５０ｍｍ、流速２２ｍＬ／分、０～１００％メタノール／バッファー（０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント（４分間で３％～３％、次いで２２分間で３％～５０％、１００％で６分間洗浄）］によって精製した。生成物を含む画分を最小体積まで濃縮し、残留物をアセトニトリル（１ｍＬ）に懸濁した。スラリーを１分間超音波処理し、アセトニトリル（２×０．２ｍＬ）で洗浄しながら濾過した。固体を５０℃の真空オーブンで恒量まで乾燥させて、標題化合物（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２３：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート（化合物３４１）
実施例２３Ａ：５－［（７Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６Ｆの生成物（２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、９７．５％純粋）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）（１０．８４ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム炭素（０．２５４ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３８５ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）をＮ２下２０℃で加えた。次いでこの混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下２０℃で２時間攪拌した。２ｇスケールの２つの追加の反応及び１ｇスケールの１つの反応を上述のように実行した。これら４つの反応混合物を合わせ、濾過した。濾液をトリエチルアミンでｐＨ＝９に調整し、減圧下で濃縮した。この残留物を水とテトラヒドロフランの混合物（５：１）で粉砕し、固体を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて標題化合物（１．９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３１４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２３Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート
実施例２３Ａの生成物（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を水（３００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に含む溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．５３３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．８８４ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。次いでこの混合物を２０℃で１２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水で希釈し、凍結乾燥した。凍結乾燥した物質を、８０ｍＬ／分の流速でアセトニトリル水溶液と１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（２０分間で５％から３５％）で溶出するＫｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）カラムでの分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１．０２ｇ、収率７３．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｂｒ ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ）， ６．９５ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ）， ３．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．８０ （ｂｒ ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．６， １６．１ Ｈｚ）， ２．６－２．７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｂｒ ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．７， １６．３ Ｈｚ）， １．８－１．９ （ｍ， １Ｈ）， １．４－１．６ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２４：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（チオフェン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３４２）
実施例２３Ａの生成物（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１．５ｍＬの酢酸／酢酸ナトリウムバッファーを含むメタノール（ｐＨ＝４．５に調整）に溶解させ、この混合物を、３－チオフェンカルボキサルデヒド（０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を含む４ｍＬバイアルに加えた。バイアルをＰＴＦＥキャップで密封し、１時間室温で振盪した。この容器にＭＰ－ＣＮＢＨ３樹脂（１０８ｍｇ、３当量、２．１９ｍｍｏｌ／ｇローディング）を加え、懸濁液を一晩室温で振盪した。反応混合物を濾過し、２連結のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（各々３０ｍｍ×７５ｍｍ）でのＨＰＬＣを使用して濾液を精製した。アセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）のグラジエントを、５０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間５％Ａ、０．５～１０．５分間線形グラジエント５～１００％Ａ、１０．５１～１３．６ １００％Ａ ６０ｍＬ／分、１３．６～１４．０分間線形グラジエント１００～５％Ａ ５０ｍＬ／分）で使用して、標題化合物（０．７ｍｇ、１．９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ７．５２ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５２．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．１７ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３４３）
実施例２５の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、２－チオフェンカルボキサルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（０．７ｍｇ、１．９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４６ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ － ６．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ － ２．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２５ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３４４）
実施例２６の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、３－メチルオキセタン－３－カルバルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（０．９ｍｇ、２．５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ － ２．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２１ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３４５）
実施例２７の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、Ｎ－メチル－２－ピロールカルボキサルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（０．８ｍｇ、２．２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ － ５．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ － ２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３４６）
実施例２８の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（２．１ｍｇ、５．７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（ピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３４７）
実施例２９の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、３－ピリジンカルボキサルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（２．８ｍｇ、７．６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロピル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３４８）
実施例３０の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、２－（トリフルオロメチル）プロピオンアルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（５．７ｍｇ、１４．８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４７ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｓ， １Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（ピリダジン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３４９）
実施例３１の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、ピリダジン－３－カルバルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（６．５ｍｇ、１７．５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（オキサン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５０）
実施例３２の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルバルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（６．７ｍｇ、１７．８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ － ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ － １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．１９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５１）
実施例３３の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、５－メチル－１，２－オキサゾール－３－カルバルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（９．１ｍｇ、２４．４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（オキサン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５２）
実施例３４の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルバルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（１０．７ｍｇ、２８．５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．３７ （ｍ， ５Ｈ）， １．２６ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：２－（｛［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（化合物３５３）
実施例３５の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボニトリルを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（１２．５ｍｇ、３４．７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２５ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｓ， １Ｈ）， １．６４ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ － ０．９０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：５－｛（７Ｒ）－７－［（３－エトキシプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５４）
実施例３６の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、３－エトキシプロパナールを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（１３．３ｍｇ、３６．３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ － ２．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２８ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：５－［（７Ｒ）－７－（｛［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５５）
実施例３７の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（１３．４ｍｇ、３５．２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ － ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ － ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（オキソラン－３－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５６）
実施例３８の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アセトアルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（１６．７ｍｇ、４４．４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １４．７， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．３７ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５７）
実施例３９の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（１５．４ｍｇ、４１．４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：５－［（７Ｒ）－７－｛［２，２－ジメチル－３－（ピロリジン－１－イル）プロピル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５８）
実施例４０の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、２，２－ジメチル－３－ピロリジン－１－イルプロパナールを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（１５．１ｍｇ、３７．０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ － ０．８４ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛［５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル］メチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５９）
実施例４１の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、５－ヒドロキシメチル－２－フルアルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（１３．３ｍｇ、３４．５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ － ６．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－メトキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６０）
実施例４２の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、４－メトキシブタナールを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（１１．２ｍｇ、３０．６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．４３ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（オキソラン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６１）
実施例４３の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、テトラヒドロフラン－３－カルボキサルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（９．８ｍｇ、２６．９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ３０．１， １４．６， ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２７．１， １３．９， ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：５－［（７Ｒ）－７－｛［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６２）
実施例４４の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルバルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（９．１ｍｇ、２４．４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｓ， １Ｈ）， １．５６ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．１， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５：５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メトキシプロピル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６３）
実施例４５の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、３－メトキシプロパナールを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（７．８ｍｇ、２２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ － ２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｓ， １Ｈ）， １．７２ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６４）
実施例４６の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、オキサゾール－５－カルバルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（６．０ｍｇ、１６．６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（オキサン－４－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６５）
実施例４７の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（５．７ｍｇ、１４．７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．６， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｓ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（オキセタン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６６）
実施例４８の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、オキセタン－３－カルバルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（５．２ｍｇ、１４．７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｓ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６７）
実施例４９の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、１，３－チアゾール－２－カルバルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（３．５ｍｇ、９．３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（ピリダジン－４－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６８）
実施例５０の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、ピリダジン－４－カルバルデヒドを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（２．４ｍｇ、６．５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ － ９．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１：５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－ヒドロキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６９）
実施例５１の生成物は、実施例２４に記載した一般的手順を使用し、３－ヒドロキシブタナールを３－チオフェンカルボキサルデヒドの代わりに用いて調製した（０．２ｍｇ、０．６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ － ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ － ０．６７ （ｍ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２：５－［（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］（６，６，７，８，８－２Ｈ５）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７０）
実施例２２Ｃのラセミ体生成物のエナンチオマーをキラルＳＦＣ分離によって得た。分取ＳＦＣは、ＣｈｒｏｍＳｃｏｐｅ（商標）ソフトウェアのコントロール下で動作するＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ８０Ｑ ＳＦＣにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、ＣＯ２ポンプ、４ポート溶媒選択バルブ付きのモディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、総流速８０ｇ／分でジエチルアミン添加物０．１％ｖ／ｖを含むメタノールのモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度に保ち、背圧制御器は１２０ｂａｒを維持するように設定した。試料は１．５ｍＬ（１７ｍｇ）の注入でモディファイア流へとロードした。移動相は５５％メタノール（０．１％ジエチルアミン）：ＣＯ２で定組成に保った。画分の収集は、時間に基づいて始動した。この機器は、３０×２５０ｍｍ（内径・長さｍｍ）の寸法で、５μｍ粒子のＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。２つのエナンチオマーの保持時間は、３．７分及び５．２５分であった。最初に溶出した物質を、５０ｍＬ／分の流速でアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエント（０～１分間５％Ａ、１～２０分間線形グラジエント５～８０％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（６．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、３４％収率）を得た。エナンチオマー過剰率は、実施例５３に記載する方法を使用して９４．２％と決定された。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５３：５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］（６，６，７，８，８－２Ｈ５）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７１）
実施例５２に記載したキラルＳＦＣ分離から２番目に溶出した物質を、５０ｍＬ／分の流速でアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエント（０～１分間５％Ａ、１～２０分間線形グラジエント５～８０％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（６．５ｍｇ、３５％収率）を得た。エナンチオマー過剰率は、次の方法によって８５．６％と決定された：Ａｇｉｌｅｎｔ ＯｐｅｎＬａｂソフトウェアのコントロール下で動作するＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｆｕｓｉｏｎ（商標）ＳＦＣシステムにおいて、分析的ＳＦＣを行った。ＳＦＣシステムは、６ウェイカラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、モディファイアポンプ、オーブン、及び背圧制御器を含んでいた。移動相は、流速３ｍＬ／分の０．１％ｖ／ｖジエチルアミン（ＤＥＡ）添加物を含むメタノール及びＣＯ２のモディファイア混合物を含む、バルク供給による絶乾状態ＣＯ２から構成されていた。オーブン温度は３５℃であり、出口圧力は１５０ｂａｒであった。移動相グラジエントはモディファイア５％で開始し、１ｍＬ／分の流速で０．１分間保持し、次いで流速を３ｍＬ／分までランプアップし、０．４分間保持した。モディファイアを次の８分間にわたって３ｍＬ／分で５％から５０％までランプし、次いでモディファイア５０％で１分間保持した（３ｍＬ／分）。グラジエントを０．５分間（３ｍＬ／分）でモディファイア５０％から５％までランプダウンした。この機器は、内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５４：５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－メチルブチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７２）
イソバレルアルデヒド（０．０６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、５－［（３Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩（名目上０．２ｍｍｏｌ、１当量、実施例５５で調製）、及びトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３．０当量）を含む４０％エタノール－ジクロロメタン混合懸濁液（ｖ／ｖ、１．０ｍＬ、０．２Ｍ）に２３℃で加えた。反応混合物を２時間２３℃で攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３０．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４．０当量）を反応混合物に少量ずつ２３℃で加えた。反応混合物を２０分間２３℃で攪拌した。生成物混合物を塩酸水溶液（３．０Ｍ、０．３ｍＬ）で注意深く希釈した。希釈した生成物混合物を窒素流下で部分的に濃縮した。部分的に濃縮した混合物を水（０．２ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、５～１００％メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出）によって精製すると、標題化合物がアンモニア塩としてもたらされた（４４．０ｍｇ、３ステップで５４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３９ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．１１－２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．１， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５－０．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５：５－｛（３Ｓ）－３－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７３）
トリフルオロ酢酸（１．５０ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、実施例８Ｈの生成物（名目上１．９４ｍｍｏｌ、１当量）を含む２３℃のジクロロメタン懸濁液（２．０ｍＬ、約１Ｍ）に加えた。反応混合物を２０分間２３℃で攪拌した。この生成物混合物をヘプタン（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を窒素流下で濃縮した。得られた残留物を１時間、真空下、２３℃で乾燥させて、５－［（３Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
４，４－ジフルオロブタナールのジクロロメタン溶液（６５％ｗ／ｖ、０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、５－［（３Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩（名目上０．２ｍｍｏｌ、１当量）、及びトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３．０当量）を含む４０％エタノール－ジクロロメタン混合懸濁液（ｖ／ｖ、１．０ｍＬ、０．２Ｍ）に２３℃で加えた。反応混合物を１．５時間２３℃で攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３０．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４．０当量）を反応混合物に少量ずつ２３℃で加えた。反応混合物を２０分間２３℃で攪拌した。生成物混合物を塩酸水溶液（３．０Ｍ、０．３ｍＬ）で注意深く希釈した。希釈した生成物混合物を窒素流下で部分的に濃縮した。部分的に濃縮した混合物を水（０．２ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、５～１００％メタノール－０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液［固体二酸化炭素で酸性化した］のグラジエントで溶出）によって精製すると、標題化合物がアンモニア塩としてもたらされた（１６．５ｍｇ、３ステップで２０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９－１．０１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６：５－｛（７Ｒ）－７－［（５－アミノ－３，３－ジメチルペンチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７４）
実施例５６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ヒドロキシ－３，３－ジメチルペンチル）カルバメート
５－アミノ－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８４，１０６，４８１４－４８１８で報告されている方法に従って調製した）（１６．５ｇ、９３ｍｍｏｌ、９０％純粋）のテトラヒドロフラン溶液（４５０ｍＬ）に、水素化アルミニウムリチウム（１４．１６ｇ、３７３ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加え、この混合物を７０℃で１２時間加熱した。次いでこの反応混合物を０℃まで冷却し、水（１４ｍＬ）、ＮａＯＨの１５重量％水溶液（１４ｍＬ）、及び水（４２ｍＬ）を連続的に注意深く加えることによってクエンチした。
この混合物に、トリエチルアミン（５２．０ｍＬ、３７３ｍｍｏｌ）、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４３．３ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を３時間２０℃で攪拌した。この反応混合物を濾過し、固体残留物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、２～５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物（８．２ｇ、９０％純粋、３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．３２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．６０ （ｍ， １３Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例５６Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（５－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３，３－ジメチルペンチル）カルバメート
実施例５６Ａ（４ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ、９０％純粋）のジクロロメタン溶液（８０ｍＬ）に、イミダゾール（２．１１９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（３．５２ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いでこの混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この濾液を濃縮して標題化合物（６ｇ、９０％純粋、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．６０－３．７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．４７ － １．４１ （ｍ， １４Ｈ）， ０．９１ － ０．８８ （ｍ， １５Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例５６Ｃ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３，３－ジメチルペンチル）－２－イミドジカーボネート
この標題化合物（１０ｇ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルデカーボネートと混合、１Ｈ ＮＭＲにより４０％純粋と推定）は、実施例５８Ｃについて記載したものと同じ方法によって、実施例５６Ｂ（６ｇ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．７３ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４２ （ｍ， ９９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ － ０．０２ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例５６Ｄ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－ヒドロキシ－３，３－ジメチルペンチル）－２－イミドジカーボネート
実施例５６Ｃ（４ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、約４０％純粋）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１ｍｏｌ／Ｌ、３．５９ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、この混合物を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機画分をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物を、２０～２５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．２ｇ、９１％収率）を得た。
実施例５６Ｅ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジメチル－５－オキソペンチル）－２－イミドジカーボネート
実施例５６Ｄ（１．３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジオキソール－３－（１Ｈ）－オン（２．２５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。次いでこの反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、珪藻土のパッドで濾過した。濾過ケークをジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を分液漏斗に移し、有機相を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。この残留物を、２％～５％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．１ｇ、収率８５％）を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ３．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， １８Ｈ）， １．１１ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例５６Ｆ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－｛［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝－３，３－ジメチルペンチル）－２－イミドジカーボネート
この標題化合物は、実施例５８Ｅについて記載したものと同じ方法により、実施例５６Ｅの生成物及び実施例２０Ｇの生成物から調製した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ７１７．２ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５６Ｇ：５－｛（７Ｒ）－７－［（５－アミノ－３，３－ジメチルペンチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５６Ｆ（３５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、７０％純粋）、１０％Ｐｄ－Ｃ（１８１ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、及び１Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を含むメタノール（３５ｍＬ）を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下２０℃で１２時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、ケークをメタノール（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝６～７に中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、２０℃で２時間、４Ｍ溶液のＨＣｌ酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）で処理した。反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝６～７に中和し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物を、流速２５ｍＬ／分でアセトニトリル（Ａ）／０．０４％ＨＣｌ水溶液（Ｂ）（グラジエント：８分で１％～１０％Ａ、０．１分で１０～１００％Ａ、及び２分間１００％Ａ）で溶出するＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標）Ｃ１８カラム（１００×２５ｍｍ、３μｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（４８ｍｇ、２７．１％収率）をビスＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０７， １０．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．０６ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２７［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５７：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（オキサン－４－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７５）
実施例８Ｉの生成物（４３．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１．０ｍＬの酢酸／酢酸ナトリウムバッファーを含むメタノール（ｐＨ＝４．５に調整）に溶解させた。２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアルデヒド（メタノール中０．６Ｍ、２１６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この容器にＭＰ－ＣＮＢＨ３樹脂（１３７ｍｇ、３当量、２．１９ｍｍｏｌ／ｇローディング）を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）でのＨＰＬＣを使用して濾液を精製した。メタノール（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント５～８０％Ａ、８．０～８．１分間線形グラジエント８０～１００％Ａ、８．１～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～５％Ａ、９．１～１０．０分間５％Ａ）で使用して、標題化合物（９．３ｍｇ、１７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ － ３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ － １．５０ （ｍ， ５Ｈ）， １．２６ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８：５－［（７Ｒ）－７－（｛２－［１－（アミノメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７６）
実施例５８Ａ：１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
１－アリルシクロブタンカルボン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，５３（６），２６６６－２６７０に従って調製した）（１４ｇ、８０ｍｍｏｌ、８０％純粋）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５８ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に、塩化オキサリル（１２．１７ｇ、９６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を３０％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に０℃で滴加した。添加後、反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。次いでこの反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、ケークをジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して標題化合物（１３ｇ、７５％純粋、９５％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
実施例５８Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブチル］メチル｝カルバメート
実施例５８Ａ（１０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ、７５％純粋）を含む０℃のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に、水素化アルミニウムリチウム（２．４５４ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。得られた混合物を７０℃まで加熱し、１２時間攪拌した。この反応混合物を、水（３ｍＬ）、続いて１５重量％のＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）及び追加の水（９ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。得られた混合物に、トリエチルアミン（８．１８ｇ、８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１４．１２ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で１２時間攪拌した。次いでこの反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、ケークを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、得られた二相性混合物を分離した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物を、５％～１０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１０ｇ、９０％純粋、２ステップで７４．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．９１ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．７１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５１ － １．４３ （ｍ， ９Ｈ）。
実施例５８Ｃ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル｛［１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブチル］メチル｝－２－イミドジカーボネート
実施例５８Ｂ（６ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ、９０％純粋）を含む２０℃のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート溶液（１０６ｍＬ、４５８ｍｍｏｌ）に、４－ジメチルアミノピリジン（５．８６ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた混合物を２０℃で１２時間攪拌した。次いでこの反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機画分をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物を、５％～１０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１５ｇ、１ＨＮＭＲにより５０％純粋、収率９６％）とジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートの混合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．９５ － ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．４４ （ｍ， １８Ｈ）。
実施例５８Ｄ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル｛［１－（２－オキソエチル）シクロブチル］メチル｝－２－イミドジカーボネート
実施例５８Ｃ（５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、５０％純粋）のジオキサン－水溶液（１０：１、２２０ｍＬ）に、四酸化オスミウムｔ－ブタノール溶液（０．２ｍｏｌ／Ｌ、１５０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を２０℃で滴加した。混合物を２０℃で１５分間攪拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（６．５７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加え、得られた混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を２０℃の飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で２０分間処理した。次いでこの混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（５０：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２．５ｇ、５０％純粋、５０％収率）とジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートの混合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５０ （ｓ， １８Ｈ）， １．７７－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ９．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０７ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例５８Ｅ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル｛［１－（２－｛［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝エチル）シクロブチル］メチル｝－２－イミドジカーボネート
実施例２０Ｇ（３００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、８５％純粋）をエタノール（６ｍＬ）及びジクロロメタン（９ｍＬ）に含む溶液に、トリエチルアミン（１７５ｍｇ、１．７３１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０℃で３分間攪拌した。次いで、実施例５８Ｄ（１５１１ｍｇ、２．３０８ｍｍｏｌ、５０％純粋）を２０℃で滴加した。添加後、混合物を２０℃で２時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）（９２ｍｇ、２．４２４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ混合物に加え、得られた混合物を２０℃で２０分間攪拌した。混合物を０℃のメタノール５ｍＬでクエンチし、１０分間攪拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル：エタノール＝３０：１（２ｍＬ）で粉砕して、標題化合物（３５０ｍｇ、９０％純粋、７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３８－８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６－７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２－３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２６， ９．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８－１．９４ （ｍ， １０Ｈ）， １．４０－１．５０ （ｍ， １８Ｈ）。
実施例５８Ｆ：５－［（７Ｒ）－７－（｛２－［１－（アミノメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５８Ｅ（３５０ｍｇ、９０％純粋、０．４３９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）に含む懸濁液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４６．８ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下２０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、ＮａＨＣＯ３固体を少量ずつ０℃で加えることによって濾液をｐＨ７に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮して固体を得て、これを酢酸エチル（３ｍＬ）に懸濁し、０℃の４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液（３ｍＬ）の滴加によって処理した。次いで、ＮａＨＣＯ３（固体）を少量ずつ０℃で加えることによって混合物をｐＨ７に再度中和した。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、１０μｍ；流速：２５ｍＬ／分、１～３０％アセトニトリル／バッファー（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ）のグラジエント）によって精製して標題化合物（９９ｍｇ、５２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８－２．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５５－２．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５－１．９２ （ｍ， ８Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ４２５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５９：５－［（７Ｒ）－７－（｛２－［１－（２－アミノエチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７７）
実施例５９Ａ：［１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブチル］メチルメタンスルホネート
（１－アリルシクロブチル）メタノール（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１０（４），１０９３－１１０６に従って調製した）（５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．６３ｍＬ、４．８１ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、塩化メタンスルホニル（４．１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた二相性混合物を分離し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物（８ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８３－１．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１０－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７－５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７０－５．８２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例５９Ｂ：［１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブチル］アセトニトリル
実施例５９Ａ（８ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を含む２０℃のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）に、シアン化ナトリウム（３．７６ｇ、７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ２０℃で加え、得られた混合物を６０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機画分をブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、次いでシリカのパッド（３ｃｍ×５ｃｍ）で濾過し、ケークをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（８ｇ、６０％純粋、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８７－１．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０－５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．１５， ９．９９， ７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例５９Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル｛２－［１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブチル］エチル｝カルバメート
実施例５９Ｂ（７．３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、純度は６０％）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、水素化アルミニウムリチウム（１．４７５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を、水（２ｍＬ）、２ｍＬの１５％ＮａＯＨ溶液、及び６ｍＬの水で順次ゆっくりとクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で洗浄した。この濾液にトリエチルアミン（９．０１ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１２．０１ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、得られた混合物を２０℃で１２時間攪拌した。この反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機画分をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（４ｇ、９０％純粋、５６．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４０－１．５１ （ｍ， ９Ｈ）， １．５６－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４－１．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７－５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６６－５．８８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例５９Ｄ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル｛２－［１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブチル］エチル｝－２－イミドジカーボネート
この標題化合物は、実施例５８Ｃについて記載した手順を使用して、実施例５９Ｃから３２％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．９１ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ － １．７６ （ｍ， ６Ｈ）， １．７４ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， １８Ｈ）。
実施例５９Ｅ：５－（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－３，３－シクロブチルペンタナール
この標題化合物は、実施例５８Ｄについて記載した手順を使用して、実施例５９Ｄから７７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４８－１．５７ （ｍ， １８Ｈ）， １．８２－１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２－２．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５４－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５６ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例５９Ｆ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル｛２－［１－（２－｛［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝エチル）シクロブチル］エチル｝－２－イミドジカーボネート
この標題化合物は、実施例５８Ｅについて記載した手順を使用して、実施例５９Ｅから８３％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４０－１．５１ （ｍ， ２１Ｈ）， １．６０－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．９１ （ｍ， １０Ｈ）， ２．１２－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．７６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２－２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２６－８．７４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例５９Ｇ：５－［（７Ｒ）－７－（｛２－［１－（２－アミノエチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５９Ｆ（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ－Ｃ（１３．１０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）の混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下２０℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、ＮａＨＣＯ３を少量ずつ０℃で加えることによって濾液をｐＨ＝７に中和した。得られた混合物を濾過して固体残留物を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、０℃の塩化水素酢酸エチル溶液（２ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）の滴加で処理した。混合物を２５℃で２時間攪拌した後、混合物を０℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウムを混合物に少量ずつ加えてｐＨを７に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標）Ｃ１８（１００×２５ｍｍ、３μｍ）、流速：２５ｍＬ／分、２０分間で１～１０％のアセトニトリル／バッファー（０．０４％ＨＣｌ水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物をビス－塩酸塩として得た（１２ｍｇ、収率１７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６４－１．９２ （ｍ， １０Ｈ）， ２．０６－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－３．００ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．９３－９．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ９．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４３９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例６０：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７８）
実施例８Ｉの生成物（４３．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１．０ｍＬの酢酸／酢酸ナトリウムバッファーを含むメタノール（ｐＨ＝４．５に調整）に溶解させた。２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）アセトアルデヒド（メタノール中０．６Ｍ、２１６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この容器にＭＰ－ＣＮＢＨ３樹脂（１３７ｍｇ、３当量、２．１９ｍｍｏｌ／ｇローディング）を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）でのＨＰＬＣを使用して濾液を精製した。メタノール（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント５～８０％Ａ、８．０～８．１分間線形グラジエント８０～１００％Ａ、８．１～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～５％Ａ、９．１～１０．０分間５％Ａ）で使用して、標題化合物（５．２ｍｇ、１１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１：５－［（３Ｓ）－３－｛［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロピル］アミノ｝－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７９）
実施例８Ｉの生成物（４３．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１．０ｍＬの酢酸／酢酸ナトリウムバッファーを含むメタノール（ｐＨ＝４．５に調整）に溶解させた。３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパナール（メタノール中０．６Ｍ、２１６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この容器にＭＰ－ＣＮＢＨ３樹脂（１３７ｍｇ、３当量、２．１９ｍｍｏｌ／ｇローディング）を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）でのＨＰＬＣを使用して濾液を精製した。メタノール（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント５～８０％Ａ、８．０～８．１分間線形グラジエント８０～１００％Ａ、８．１～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～５％Ａ、９．１～１０．０分間５％Ａ）で使用して、標題化合物（６．０ｍｇ、１１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３１ － ６．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ － ３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８０）
実施例８Ｉの生成物（４３．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１．０ｍＬの酢酸／酢酸ナトリウムバッファーを含むメタノール（ｐＨ＝４．５に調整）に溶解させた。４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（メタノール中０．６Ｍ、２１６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この容器にＭＰ－ＣＮＢＨ３樹脂（１３７ｍｇ、３当量、２．１９ｍｍｏｌ／ｇローディング）を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）でのＨＰＬＣを使用して濾液を精製した。メタノール（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント５～８０％Ａ、８．０～８．１分間線形グラジエント８０～１００％Ａ、８．１～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～５％Ａ、９．１～１０．０分間５％Ａ）で使用して、標題化合物（７．７ｍｇ、１３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １２．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ － １．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－３－（｛［１－（フルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８１）
実施例８Ｉの生成物（４３．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１．０ｍＬの酢酸／酢酸ナトリウムバッファーを含むメタノール（ｐＨ＝４．５に調整）に溶解させた。１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（メタノール中０．６Ｍ、２１６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この容器にＭＰ－ＣＮＢＨ３樹脂（１３７ｍｇ、３当量、２．１９ｍｍｏｌ／ｇローディング）を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）でのＨＰＬＣを使用して濾液を精製した。メタノール（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント５～８０％Ａ、８．０～８．１分間線形グラジエント８０～１００％Ａ、８．１～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～５％Ａ、９．１～１０．０分間５％Ａ）で使用して、標題化合物（８．２ｍｇ、１６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８６ － ８．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２６ － ６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４３．２， ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８５ － ０．６９ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（オキソラン－３－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８２）
実施例８Ｉの生成物（４３．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を、１．０ｍＬの酢酸／酢酸ナトリウムバッファーを含むメタノール（ｐＨ＝４．５に調整）に溶解させた。２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アセトアルデヒド（メタノール中０．６Ｍ、２１６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この容器にＭＰ－ＣＮＢＨ３樹脂（１３７ｍｇ、３当量、２．１９ｍｍｏｌ／ｇローディング）を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）でのＨＰＬＣを使用して濾液を精製した。メタノール（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント５～８０％Ａ、８．０～８．１分間線形グラジエント８０～１００％Ａ、８．１～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～５％Ａ、９．１～１０．０分間５％Ａ）で使用して、標題化合物（６．７ｍｇ、１３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ － ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２７ － ６．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５：５－［（３Ｓ）－３－（｛［（１ＲＳ，５ＳＲ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝アミノ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８３）
実施例８Ｉの生成物（４３．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を、１．０ｍＬの酢酸／酢酸ナトリウムバッファーを含むメタノール（ｐＨ＝４．５に調整）に溶解させた。ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルバルデヒド（メタノール中０．６Ｍ、２１６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この容器にＭＰ－ＣＮＢＨ３樹脂（１３７ｍｇ、３当量、２．１９ｍｍｏｌ／ｇローディング）を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）でのＨＰＬＣを使用して濾液を精製した。メタノール（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント５～８０％Ａ、８．０～８．１分間線形グラジエント８０～１００％Ａ、８．１～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～５％Ａ、９．１～１０．０分間５％Ａ）で使用して、標題化合物（８．２ｍｇ、１６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７２ － ８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３４．４， ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．４８ （ｍ， ５Ｈ）， １．３７ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ － ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ － ０．８１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物３８４）
実施例８Ｉの生成物（４３．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を、１．０ｍＬの酢酸／酢酸ナトリウムバッファーを含むメタノール（ｐＨ＝４．５に調整）に溶解させた。ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（メタノール中０．６Ｍ、２５０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この容器にＭＰ－ＣＮＢＨ３樹脂（１３７ｍｇ、３当量、２．１９ｍｍｏｌ／ｇローディング）を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）でのＨＰＬＣを使用して濾液を精製した。メタノール（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント５～８０％Ａ、８．０～８．１分間線形グラジエント８０～１００％Ａ、８．１～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～５％Ａ、９．１～１０．０分間５％Ａ）で使用して、標題化合物（１２．６ｍｇ、２０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９３ － ９．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１ － ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ － ２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［（３－フェニルシクロブチル）メチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８５）
実施例８Ｉの生成物（４３．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を、１．０ｍＬの酢酸／酢酸ナトリウムバッファーを含むメタノール（ｐＨ＝４．５に調整）に溶解させた。３－フェニルシクロブタン－１－カルバルデヒド（メタノール中０．６Ｍ、２５０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この容器にＭＰ－ＣＮＢＨ３樹脂（１３７ｍｇ、３当量、２．１９ｍｍｏｌ／ｇローディング）を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）でのＨＰＬＣを使用して濾液を精製した。メタノール（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント５～８０％Ａ、８．０～８．１分間線形グラジエント８０～１００％Ａ、８．１～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～５％Ａ、９．１～１０．０分間５％Ａ）で使用して、標題化合物（６．７ｍｇ、１２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８：５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－フェニルプロピル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８６）
実施例８Ｉ（４３．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を、１．０ｍＬの酢酸／酢酸ナトリウムバッファーを含むメタノール（ｐＨ＝４．５に調整）に溶解させた。３－フェニルプロパナール（メタノール中０．６Ｍ、２５０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この容器にＭＰ－ＣＮＢＨ３樹脂（１３７ｍｇ、３当量、２．１９ｍｍｏｌ／ｇローディング）を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）でのＨＰＬＣを使用して濾液を精製した。メタノール（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエントを、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分間５％Ａ、０．５～８．０分間線形グラジエント５～８０％Ａ、８．０～８．１分間線形グラジエント８０～１００％Ａ、８．１～９．０分間１００％Ａ、９．０～９．１分間線形グラジエント１００～５％Ａ、９．１～１０．０分間５％Ａ）で使用して、標題化合物（３．４ｍｇ、６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例６９：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メチルペンチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８７）
実施例６９Ａ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
亜塩素酸ナトリウム（０．１０５ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を、実施例３Ｈの生成物（０．３００ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に含む溶液に加えた。この混合物を５５℃にし、１時間攪拌した。追加の亜塩素酸ナトリウム（０．０６０ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６５℃でさらに３時間攪拌した。室温まで冷却した後、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１ｍＬ）及び珪藻土を加えた。次いでこの混合物を真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８、珪藻土でドライロード、５～７０％メタノール／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）に供して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（０．２００ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、７４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５０．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９Ｂ：５－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（４－メチルペンチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
水素化ナトリウム、６０重量％（０．０２７ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を、実施例６９Ａの生成物（０．１１０ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁液（２．５ｍＬ）に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した後、１－ブロモ－４－メチルペンタン（０．０４０ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で４時間、そして室温で１８時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８、５～７０％メタノール／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）に直接供して、標題化合物を部分アンモニウム塩として得た（０．１１２ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、７６％収率、９０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ － １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９Ｃ：５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メチルペンチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を、実施例６９Ｂの生成物（０．０５２ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）に含む懸濁液に加え、得られた混合物を４ｂａｒで１時間水素化した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、これをメタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、０．１％水酸化アンモニウム、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨカラムＣ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ、１５～１００％アセトニトリル／水、流速４０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、６４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２５ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０：５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８８）
１０％Ｐｄ／Ｃ（１６ｍｇ）を、実施例６９Ａの生成物（０．０６０ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）に含む懸濁液に加えた。得られた懸濁液を水素（４ｂａｒ）下で２０時間攪拌させた。混合物をガラスファイバーフィルタで濾過し、これをメタノール（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、酸性（０．１％ギ酸）、Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標）ＣＳＨカラムＣ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ、１０～３０％アセトニトリル／水、流速４０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物（０．０３０８ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、６３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１：５－［７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８９）
実施例７３の生成物（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に２，２，２－トリフルオロ酢酸（２００μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を環境温度で１時間と１５分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン（３×２ｍＬ）と共沸した。得られた残留物をアセトニトリルで粉砕して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（８．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、５２．３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．２７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３９０）
実施例７２Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１５Ｊの生成物（４１．１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）に含む懸濁液に、トリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を環境温度で５分間攪拌させた後、３－メチルブタナール（０．０４２ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２時間続けた。次いで、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２３．３０ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。この反応物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、ドライローディングのために珪藻土を用いて混合物を減圧下で濃縮した。この生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］、流速＝２５ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物（２４．９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、６６．０％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２Ｂ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例７２Ａの生成物（２４．９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２５．７ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５．４１ｍｇ、５．０９μｍｏｌ）を含むエタノール（３ｍＬ）を５０℃まで２時間加熱し、次いで６５℃まで２時間加熱した。この反応混合物を環境温度まで冷却し、珪藻土のパッドで濾過し、パッドをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］、流速＝２５ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物（４ｍｇ、１０．０１μｍｏｌ、１９．６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７７ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３：ｔｅｒｔ－ブチル｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝カルバメート（化合物３９１）
実施例１５Ｉの生成物（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（５８ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を含むエタノール（３ｍＬ）を５０℃まで２時間加熱し、次いで６５℃まで２時間加熱した。この反応混合物を環境温度まで冷却し、珪藻土のパッドで濾過し、パッドをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、この残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］、流速＝２５ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（３５．３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、６８．５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ４Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ － １．１９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例７４：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート（化合物３９２）
実施例７４Ａ：（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン酸
（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－ヒドロキシブタン酸（１０．５５ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール（６．５５ｇ、９６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９６ｍＬ）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（７．２５ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。一晩攪拌した後、反応物を濃縮した。残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルに取り、１Ｍ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物（１６．６ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、１０３％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに進めた（１００％収率と仮定した）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３２２ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例７４Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－ヒドロキシブタン－２－イル］カルバメート
実施例７４Ａの生成物（１２．１７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８２ｍＬ）に含む０℃の攪拌溶液に、４－メチルモルホリン（４．２１ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）及びイソブチルカルボノクロリデート（５．１１ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、濾過ケークを追加のテトラヒドロフランで洗浄しながら、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過した。合わせた濾液の攪拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．７６ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）の水溶液（４５ｍＬ）を加えた。１時間後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて反応物をクエンチし、部分的に濃縮した。混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を２２０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にロードし、１２～１００％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントを使用して溶出して、標題化合物（１２．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、１０３％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）－２－オキソ－１，２λ４，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート
塩化チオニル（３．２９ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１６ｍＬ）を、イミダゾール（１０．２３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５．７０ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を含む－４０℃のジクロロメタン溶液（１１４ｍＬ）にゆっくりと加えた。この混合物を１５分間－４０℃で攪拌すると、その間に濃いスラリーが生じた。冷却浴を－４０℃に維持しながら、実施例７４Ｂの生成物（１２．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２６ｍＬ）を３０分間にわたって加えた。この反応混合物を環境温度まで自然昇温させ、一晩攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でゆっくりと希釈し、分液漏斗に移した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留したイミダゾールを除去するために、残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルに取り、水で３回洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物（１３．８ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、１０１％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに進めた（１００％収率と仮定した）。１Ｈ ＮＭＲ （６００．４ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．８６ － ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ９．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）－２，２－ジオキソ－１，２λ６，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート
実施例７４Ｃの生成物（１３．８ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０１ｍＬ）及び水（２５．２ｍＬ）に含む溶液に、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．０７８ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（８．８８ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３分間２３℃で攪拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を、珪藻土を詰めたポリエチレンフリットで濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に移し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を２２０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にロードし、２～２％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントを使用して溶出して、標題化合物（１０．４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００．２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．６９ － ４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ５．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９９ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例７４Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－１－［４－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル］－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン－２－イル］カルバメート
２５０ｍＬの丸底フラスコにテトラヒドロフラン（６７．５ｍＬ）を投入し、－７８℃まで冷却し、ジイソプロピルアミン（８．４６ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）を投入し、続いてｎ－ブチルリチウム（２．５０Ｍ、２２．６８ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分間攪拌した後、実施例１Ｃからの生成物のテトラヒドロフラン溶液（３３．７ｍＬ）を２０分間にわたって滴加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。その後、実施例７４Ｄからの生成物（１０．３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３３．７ｍＬ）を滴加し、得られた混合物をさらに３０分間－７８℃で攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（６７．５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を加えて反応物を－７８℃でクエンチし、混合物を環境温度まで自然昇温させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移し、ここでこれを水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を２２０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にロードし、２～２０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで溶出して、標題化合物（８．４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４９９．６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９３Ｆ：メチル［｛６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル］－２－フルオロフェニル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］アセテート
１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例７４Ｅからの生成物（８．４ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）、アセトン（６０．６ｍＬ）、炭酸カリウム（５．０２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．００５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、及びブロモ酢酸メチル（１．２２８ｍＬ、１３．３２ｍｍｏｌ）を投入し、この混合物を、Ｎ２下、環境温度で勢いよく攪拌した。４時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。この溶液を水で洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を２２０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にロードし、１０～８０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで溶出して、標題化合物（８．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ７６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４Ｇ：メチル｛［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－３－｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－ヒドロキシブチル｝－２－フルオロフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
５０ｍＬのフラスコに、実施例７４Ｆからの生成物（０．８００ｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）、酢酸（７．８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）、及び水（２．６ｍＬ）を投入し、この混合物を４０℃で急速に攪拌した。２時間後、混合物を環境温度まで冷却し、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く希釈した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を４０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にロードし、１０～８０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで溶出して、標題化合物（５２０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４Ｈ：メチル｛［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－３－｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－オキソブチル｝－２－フルオロフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
２５ｍＬの丸底フラスコに、実施例７４Ｇの生成物（１．２９ｇ、１．９８０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１９．８８ｍＬ）を投入した。０℃まで冷却した後、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（１．６８０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）を含むジクロロメタン（３．９８ｍＬ）を滴加した。１５分後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、珪藻土を詰めたポリエチレンフリットで濾過した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を８０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にロードし、これを２０～６０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで溶出して、標題化合物（１．１４ｇ、１．７５５ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６６６ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例７４Ｉ：メチル｛［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－３－｛（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタ－４－エン－１－イル｝－２－フルオロフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
加熱乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコにメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．６５８ｇ、１．８４３ｍｍｏｌ）及びトルエン（８．７８ｍＬ）を投入し、この混合物をＮ２下のドライアイスアセトン浴で０℃まで冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（トルエン中０．６Ｍ、２．９３ｍＬ、１．７５５ｍｍｏｌ、ＮａＨＭＤＳ）を滴加し、得られた溶液を２５分間０℃で攪拌した後、－７８℃まで冷却した。実施例７４Ｈの生成物（８４５ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ、７４．３％収率）のトルエン溶液（１．７５６ｍＬ）を一度に加え、３０分間攪拌した後、反応混合物を環境温度まで自然昇温させた。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を１０ｇのＳｉＯ２上に濃縮した。残留物を８０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にロードし、１０～５０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで溶出して、標題化合物（８４５ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ、７４．３％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４Ｊ：メチル［｛（７Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－フルオロ－５－メチル－７，８－ジヒドロナフタレン－２－イル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］アセテート
５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例７４Ｉの生成物（０．４０５ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１２．５１ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１４ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０３３ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．５１９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物に３０分間Ｎ２をスパージし、予熱済みの反応ブロック上で９０℃まで加熱した。３時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、珪藻土を詰めたポリエチレンフリットで濾過し、５ｇのＳｉＯ２上に濃縮した。残留物を２４ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にドライロードし、５～２０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで溶出して、標題化合物（２２０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、６２．１％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５８４ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例７４Ｋ：メチル（｛（７Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－フルオロ－５－メチル－７，８－ジヒドロナフタレン－２－イル｝アミノ）アセテート
２０ｍＬのスクリュートップバイアルに、実施例７４Ｊの生成物（２２０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ、２３３０μＬ、１．１６５ｍｍｏｌ）を投入した。このバイアルを予熱済みの反応ブロック上で６０℃まで加熱した。１時間後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及び水（１：１）を加えて反応物をクエンチし、この混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４Ｌ：メチル［｛（７Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－フルオロ－５－メチル－７，８－ジヒドロナフタレン－２－イル｝（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］アセテート
加熱乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１２９６μＬ）及びクロロスルホニルイソシアネート（５０．７μＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）を投入し、この混合物をドライアイス／アセトン浴で－２０℃まで冷却した。アリルアルコール（３９．７μＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。３０分後、実施例７４Ｋの生成物（１８３ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３６μＬ、０．９７２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６４８μＬ）をシリンジで加えた。５分後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回逆抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を２ｇのＳｉＯ２上に濃縮した。残留物を２４ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にドライロードし、２５～９５％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで溶出して、標題化合物（１８７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５１ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例７４Ｍ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－４－メチル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート
１ドラムバイアルに、実施例７４Ｌの生成物（１８７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．９ｍｇ、５．１１μｍｏｌ）、及びナトリウムメトキシド溶液（メタノール中０．５Ｍ、１５３２μＬ、０．７６６ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルにＮ２を５分間スパージした後、６０℃の予熱済み反応ブロックに入れた。３０分後、反応混合物を環境温度まで冷却し、４Ｍ ＨＣｌを含む１，４－ジオキサン（４９μＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、ブライン及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、珪藻土を詰めたポリエチレンフリットで濾過し、フリットを酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮して標題化合物（１４３ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１０８％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した（１００％収率と仮定した）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３５ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例７４Ｎ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート
１ドラムバイアルに、実施例７４Ｍの生成物（１５３ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１３０ｍｇ、２．０６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、９４ｍｇ、０．０８８５ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１４７５μＬ）を投入した。バイアルにＮ２を流し、密封し、６０℃まで加熱した。３０分後、反応混合物を環境温度まで冷却し、珪藻土を詰めたポリエチレンフリットに通し、フリットをエタノールで２回洗浄した。合わせた洗浄液及び濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル／エタノール（４：１）中でＳｉＯ２の小さなパッドに通し、濃縮した。得られた残留物（１２２ｍｇ）を酢酸エチル／エタノール中で１２ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にロードし、メタノール／酢酸エチル（５～１００％）のグラジエントで溶出して、標題化合物（１１０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ ８７％収率）をシス及びトランスジアステレオマーの混合物（２：１）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ － １．２０ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４７ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例７５：５－｛（６Ｒ，７Ｓ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３９３）
実施例７５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－１－［４－（ベンジルオキシ）－６－エテニル－２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル］－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン－２－イル］カルバメート
実施例８Ａの生成物（３７ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（４００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）に含む混合物に、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（３９．４ｇ、２９４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．５９ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４０．６ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を順に加えた。この混合物を１００℃まで１２時間Ｎ２下で加熱した。５ｇスケールの１つの追加の反応を上述のように実行した。反応混合物を合わせ、濾過した。濾液を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、０％～１％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３４ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、収率８８％、純度９０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６２５ ［Ｍ－Ｈ］－ 。
実施例７５Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［４－（ベンジルオキシ）－６－エテニル－２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル］－３－ヒドロキシプロパン－２－イル｝カルバメート
実施例７５Ａの生成物（２６ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、純度９０％）をテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）及び水（９０ｍＬ）に含む溶液に、酢酸（２７０ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。この混合物を２５℃で１２時間攪拌した。８ｇスケールの１つの追加の反応を上述のように実行した。反応混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、１０％～３０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２４ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、収率７８％、純度９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， ２．６０－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １７．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２４， １１．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．４７ （ｍ， ５Ｈ）， １０．９７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例７５Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［４－（ベンジルオキシ）－６－エテニル－２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル］－３－オキソプロパン－２－イル｝カルバメート
実施例７５Ｂの生成物（１８．５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、純度９０％）及びトリエチルアミン（１９．７２ｇ、１９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）に含む溶液に、三酸化硫黄ピリジン（３１．０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１５０ｍＬ）を０℃で滴加した。この混合物を０℃で１時間攪拌した。２００ｍｇスケールの２つの追加の反応を上述のように実行した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、この混合物をジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、１０％～３０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、収率６７．８％、純度９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７５Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［４－（ベンジルオキシ）－６－エテニル－２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル］ブタ－３－エン－２－イル｝カルバメート
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１．３４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、ＮａＨ（１．０５８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。この混合物を０℃で０．５時間攪拌した。次いで、実施例７５Ｃの生成物（１０ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を上記混合物に０℃で滴加した。得られた混合物を２時間２５℃で攪拌した。それぞれ２ｇ及び５ｇスケールの２つの追加の反応を上述のように実行した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、５％～２０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（８ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ、収率４７．４％、純度９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９９ － ４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．３３ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）。
実施例７５Ｅ：メチル｛［６－（ベンジルオキシ）－３－｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブタ－３－エン－１－イル｝－４－エテニル－２－フルオロフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
実施例７５Ｄの生成物（７ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、純度９０％）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（７０ｍＬ）に、２－ブロモ酢酸メチル（２．８４ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．１４ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を６０℃で３時間攪拌した。１ｇスケールの１つの追加の反応を上述のように実行した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで得られた混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、５％～３０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（８．４ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、収率９２％、純度９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．２７－１．３８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５－４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１－４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１７－５．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１３， ５．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０－５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２０， １１．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．４５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例７５Ｆ：メチル［｛（７Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－フルオロ－７，８－ジヒドロナフタレン－２－イル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］アセテート
実施例７５Ｅの生成物（７ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、純度９０％）のジクロロメタン溶液（３００ｍＬ）に、ジクロロ［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（ベンジリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（１．８４３ｇ、２．１７０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。この混合物を４０℃で６時間、暗所で攪拌した。１ｇスケールの１つの追加の反応を上述のように実行した。反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗残留物を、１５％～２５％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（７ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ、収率９２％、純度９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ － ５．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０６ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．２９ （ｍ， ８Ｈ）。
実施例７５Ｇ：メチル（｛（７Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－フルオロ－７，８－ジヒドロナフタレン－２－イル｝アミノ）アセテート
実施例７５Ｆの生成物（３ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、純度９０％）のメタノール溶液（３５ｍＬ）に、ナトリウムメトキシド（１．０５６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を６０℃で３時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、１２％～１５％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、収率６０．５％、純度９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４１ （ｍ， ９Ｈ）。
実施例７５Ｈ：メチル［｛（７Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－フルオロ－７，８－ジヒドロナフタレン－２－イル｝（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］アセテート
クロロスルホニルイソシアネート（１．２４４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に、アリルアルコール（０．５１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、実施例７５Ｇの生成物（１．３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、純度９０％）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６５６ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を上記混合物に０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物（２ｇ）を得て、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６４２ ［Ｍ＋２３］＋。
実施例７５Ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート
実施例７５Ｈの生成物（１．９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、粗製）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（１．２７１ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７７ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を２０℃、Ｎ２下で加えた。混合物をＮ２下２０℃で１２時間攪拌した。０．１ｇスケールの１つの追加の反応を上述のように実行した。反応混合物を合わせ、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗残留物を、８０％～１００％の酢酸エチル／石油エーテル、続いて１％～１５％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．３ｇ、２．３２４ｍｍｏｌ、２ステップで収率７２．０％、純度９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７５Ｊ：ｔｅｒｔ－ブチル［（１ａＳ，２Ｓ，７ｂＲ）－６－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１ａ，２，３，７ｂ－テトラヒドロナフト［１，２－ｂ］オキシレン－２－イル］カルバメート
実施例７５Ｉの生成物（１ｇ、１．７８７ｍｍｏｌ、純度９０％）及び炭酸水素ナトリウム（０．３００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の混合物を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）に、３－クロロペルオキシ安息香酸（０．５４４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。この混合物を３時間０℃で攪拌した。この混合物をワークアップなしで直接使用した。
実施例７５Ｋ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ，３Ｒ）－８－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート
１０％Ｐｄ－Ｃ（９５１ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に含む混合物に、実施例７５Ｊの生成物（９２８ｍｇ、１．７８７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタンをアルゴン下２５℃で加えた。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下２５℃で１２時間攪拌した。この混合物をメタノール（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＮ２流で濃縮した。この粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ ＡＱ Ｃ１８カラム、２０～３５μｍ、１００Å、３３０ｇ、流速１００ｍＬ／分、３０％アセトニトリル／水のグラジエントで溶出）によって精製して、標題化合物（３００ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、２ステップで収率３５．０％、純度９０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４３０ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例７５Ｌ：５－［（６Ｒ，７Ｓ）－７－アミノ－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例７５Ｋの生成物（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、混合物を０℃で３時間攪拌した後、これを減圧下で濃縮して標題化合物を得て、これを精製せずに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５Ｍ：５－｛（６Ｒ，７Ｓ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例７５Ｌの生成物（粗製、６９．２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）に含む溶液に、トリエチルアミン（０．１１７ｍＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。次いで、３－メチルブタナール（５４．０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を２５℃で滴加し、この混合物を２５℃で２時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ４（３１．６ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ混合物に加え、得られた混合物を２５℃で２０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２５ｍＬ／分の流速でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）－ＮＸ Ｃ１８での分取ＨＰＬＣ（７５×３０ｍｍ、３μｍカラム、１２分間で５～２５％、２分間で２５～１００％のアセトニトリル－１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏのグラジエントで溶出）によって残留物を精製して、標題化合物（２６．４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、２ステップで収率３０．８％、純度９７．７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例７６：５－（７－｛［（３－シクロプロピルプロピル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３９４）
実施例７６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝カルバメート
実施例１５Ｉの生成物（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６１．１ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を含むエタノール（３ｍＬ）を６５℃まで１時間と２５分間加熱した。この反応混合物を環境温度まで冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］、流速＝２５ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物（４５．１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例７６Ｂ：５－［７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２，２，２－トリフルオロ酢酸（２００μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を、実施例７６Ａの生成物（４５．１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に加え、混合物を環境温度で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン（３×２ｍＬ）と共沸した。残留物をアセトニトリルで粉砕して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１６．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、３６．１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６Ｃ：５－（７－｛［（３－シクロプロピルプロピル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、実施例７６Ｂの生成物（１５．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２ｍＬ）に加えた。反応混合物を環境温度で５分間攪拌した後、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた３－シクロプロピルプロパナール（１９ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度でさらに３時間攪拌した。次いで、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。この反応物を１Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチし、ドライローディングのために珪藻土を用いて混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］、流速＝２５ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物（４．２ｍｇ、１０．２１μｍｏｌ、２８．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．７， １１．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７４ － ０．６４ （ｍ， １Ｈ）， ０．４５ － ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０５ － ０．０１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ，４Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート（化合物３９５）
実施例７７Ａ：（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン酸
（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－ヒドロキシブタン酸（１０．５５ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール（６．５５ｇ、９６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９６ｍＬ）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（７．２５ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルに取り、１Ｍ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物（１６．６ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、１０３％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに進めた（１００％収率と仮定した）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３２２ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例７７Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－ヒドロキシブタン－２－イル］カルバメート
実施例７７Ａの生成物（１２．１７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８２ｍＬ）に含む０℃の攪拌溶液に、４－メチルモルホリン（４．２１ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）及びイソブチルカルボノクロリデート（５．１１ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、濾過ケークを追加のテトラヒドロフランで洗浄しながら、反応混合物を珪藻土のプラグで濾過した。合わせた濾液の攪拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．７６ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）の水溶液（４５ｍＬ）を加えた。１時間後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて反応物をクエンチし、部分的に濃縮した。混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を２２０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯカラム上にロードし、１２～１００％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントを使用して精製して、標題化合物（１２．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、１０３％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）－２－オキソ－１，２λ４，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート
塩化チオニル（３．２９ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１６ｍＬ）を、イミダゾール（１０．２３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５．７０ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を含む－４０℃のジクロロメタン溶液（１１４ｍＬ）にゆっくりと加えた。この混合物を１５分間－４０℃で攪拌すると、その間に濃いスラリーが生じた。冷却浴を－４０℃に維持しながら、実施例７７Ｂの生成物（１２．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２６ｍＬ）を３０分間にわたって加えた。この反応混合物を環境温度まで自然昇温させ、一晩攪拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でゆっくりと希釈し、分液漏斗に移した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留したイミダゾールを除去するために、残留物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルに取り、水で３回洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物（１３．８ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、１０１％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに進めた（１００％収率と仮定した）。１Ｈ ＮＭＲ （６００．４ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．８６ － ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ９．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）－２，２－ジオキソ－１，２λ６，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート
実施例７７Ｃの生成物（１３．８ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０１ｍＬ）及び水（２５．２ｍＬ）に含む溶液に、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．０７８ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（８．８８ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３分間２３℃で攪拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を、珪藻土を詰めたポリエチレンフリットで濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に移し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を１２０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にロードし、２～２０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントを使用して精製して、標題化合物（１０．４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００．２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．６９ － ４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ５．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９９ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例７７Ｅ：１－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロベンゼン
５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（４０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（１８．４ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を含む－６０℃のテトラヒドロフラン懸濁液（８００ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液（１７６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、内部温度が－５０℃未満に保たれるようにフラスコの側面に沿ってゆっくりと加えた。完全に加えた後、混合物を５分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、環境温度まで温めた。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（１６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン（５００ｍＬ）を粗固体に加え、この混合物を６５℃の内部温度まで加熱し、次いで環境温度までゆっくりと冷却し、固体を濾過によって収集した。この固体を冷たい母液及び追加のヘプタン（１２０ｍＬ）で洗浄し、次いで６０℃の真空オーブンで恒量まで乾燥させて、３９．９５ｇの標題化合物を得た。母液を濃縮し、次いで固体をヘプタン（１００ｍＬ）から沈殿させて、さらに７．５６ｇの標題化合物を得た。標題化合物の総回収量は４７．５ｇ（１４６ｍｍｏｌ、８７％収率）であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例７７Ｆ：２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロアニリン
実施例７７Ｅの生成物（５．６８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（５．７０ｇ、８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５６．８ｍＬ）とメタノール（５６．８ｍＬ）に含む混合懸濁液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２８．４ｍＬ）を、内部温度が３０℃未満に保たれるように添加漏斗でゆっくりと加えた。勢いよく１時間攪拌した後、混合物を珪藻土（５ｇ）で濾過し、固体を酢酸エチル（５６．８ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（５６．８ｍＬ）で洗浄し、次いで水層を酢酸エチル（２８．４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２８．４ｍＬ）、次いでブライン（２２．７ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物（５．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１００％収率）を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２－ ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．９３ （ｍ， ２ ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７Ｇ：Ｎ－［２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロフェニル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
実施例７７Ｆの生成物（５．６ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．３０ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を含む内部温度１６℃未満のアセトニトリル溶液（５６ｍＬ）に、無水トリフルオロ酢酸（３．４８ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、反応混合物をジクロロメタン（５６ｍＬ）及び水（５６ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２８ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２８ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物（７．４１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１００％収率）を得て、これを精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９０ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例７７Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－１－［４－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル］－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン－２－イル］カルバメート
２５０ｍＬの丸底フラスコにテトラヒドロフラン（６７．５ｍＬ）を投入し、－７８℃まで冷却し、ジイソプロピルアミン（８．４６ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）を投入し、続いてｎ－ブチルリチウム（２．５０Ｍ、２２．６８ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分間攪拌した後、実施例７７Ｇからの生成物のテトラヒドロフラン溶液（３３．７ｍＬ）を２０分間にわたって滴加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。その後、実施例７７Ｄからの生成物（１０．３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３３．７ｍＬ）を滴加し、混合物をさらに３０分間－７８℃で攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（６７．５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を加えて反応物を－７８℃でクエンチし、混合物を環境温度まで自然昇温させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移し、ここでこれを水及びブラインで洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を２２０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にロードし、２～２０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで精製して、標題化合物（８．４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４９９．６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７Ｉ：メチル［｛６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブチル］－２－フルオロフェニル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］アセテート
１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例７７Ｈからの生成物（８．４ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）、アセトン（６０．６ｍＬ）、炭酸カリウム（５．０２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．００５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、及びブロモ酢酸メチル（１．２２８ｍＬ、１３．３２ｍｍｏｌ）を投入し、この混合物を、Ｎ２下、環境温度で勢いよく攪拌した。４時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。この溶液を水で洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を２２０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にロードし、１０～８０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで精製して、標題化合物（８．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ７６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７Ｊ：メチル｛［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－３－｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－ヒドロキシブチル｝－２－フルオロフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
５０ｍＬのフラスコに、実施例７７Ｉからの生成物（０．８００ｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）、酢酸（７．８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）、及び水（２．６ｍＬ）を投入し、この混合物を４０℃で急速に攪拌した。２時間後、混合物を環境温度まで冷却し、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く希釈した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にロードし、１０～８０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで精製して、標題化合物（５２０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７Ｋ：メチル｛［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－３－｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－オキソブチル｝－２－フルオロフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
２５ｍＬの丸底フラスコに、実施例７７Ｊの生成物（１．２９ｇ、１．９８０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１９．８８ｍＬ）を投入した。０℃まで冷却した後、（１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジオキソール－３－（１Ｈ）－オン）（ＤＭＰ、１．６８０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３．９８ｍＬ）を滴加した。１５分後、混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、珪藻土を詰めたポリエチレンフリットで濾過した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にロードし、２０～６０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで精製して、標題化合物（１．１４ｇ、１．７５５ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６６６ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例７７Ｌ：メチル｛［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－３－｛（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタ－４－エン－１－イル｝－２－フルオロフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
加熱乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコにメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．６５８ｇ、１．８４３ｍｍｏｌ）及びトルエン（８．７８ｍＬ）を投入し、Ｎ２下のドライアイスアセトン浴で０℃まで冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（２．９３ｍＬ、１．７５５ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液を２５分間０℃で攪拌した後、－７８℃まで冷却した。実施例７７Ｋの生成物（８４５ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ、７４．３％収率）のトルエン溶液（１．７５６ｍＬ）を一度に加え、３０分間攪拌した後、反応混合物を環境温度まで自然昇温させた。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、１０ｇのＳｉＯ２上に濃縮した。残留物を８０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にロードし、１０～５０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで精製して、標題化合物（８４５ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ、７４．３％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７Ｍ：メチル［｛（７Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－フルオロ－５－メチル－７，８－ジヒドロナフタレン－２－イル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］アセテート
５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例７７Ｌの生成物（０．４０５ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１２．５１ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１４ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０３３ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．５１９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物に３０分間Ｎ２をスパージし、次いで予熱済みの反応ブロック上で９０℃まで加熱した。３時間後、反応混合物を環境温度まで冷却し、珪藻土を詰めたポリエチレンフリットで濾過し、５ｇのＳｉＯ２上に濃縮した。残留物を２４ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にドライロードし、５～２０％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで精製して、標題化合物（２２０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、６２．１％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５８４ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例７７Ｎ：メチル（｛（７Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－フルオロ－５－メチル－７，８－ジヒドロナフタレン－２－イル｝アミノ）アセテート
２０ｍＬのスクリュートップバイアルに、実施例７７Ｍの生成物（２２０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（メタノール２３３０μＬ中０．５Ｍ、１．１６５ｍｍｏｌ）を投入した。このバイアルを予熱済みの反応ブロック上で６０℃まで加熱した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／水（１：１）を加えて反応物をクエンチし、酢酸エチルと共に分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７Ｏ：メチル［｛（７Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－フルオロ－５－メチル－７，８－ジヒドロナフタレン－２－イル｝（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］アセテート
加熱乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１２９６μＬ）及びクロロスルホニルイソシアネート（５０．７μＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）を投入し、この混合物をドライアイス／アセトン浴で－２０℃まで冷却した。アリルアルコール（３９．７μＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。３０分後、実施例７７Ｎの生成物（１８３ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３６μＬ、０．９７２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６４８μＬ）をシリンジで加えた。５分後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回逆抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、２ｇのＳｉＯ２上に濃縮した。残留物を２４ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にドライロードし、２５～９５％酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで精製して、標題化合物（１８７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５１ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例７７Ｐ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－４－メチル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート
１ドラムバイアルに、実施例７７Ｏの生成物（１８７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．９ｍｇ、５．１１μｍｏｌ）、及びナトリウムメトキシド溶液（メタノール１５３２μＬ中０．５Ｍ、０．７６６ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを５分間スパージした後、６０℃の予熱済み反応ブロックに入れた。３０分後、反応混合物を環境温度まで冷却し、４Ｍ ＨＣｌを含む１，４－ジオキサン（４９μＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加えて反応物をクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、ブライン及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、珪藻土を詰めたポリエチレンフリットで濾過し、フリットを酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮して標題化合物（１４３ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１０８％収率）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した（１００％収率と仮定した）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３５ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例７７Ｑ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート
１ドラムバイアルに、実施例７７Ｐの生成物（１５３ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１３０ｍｇ、２．０６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、９４ｍｇ、０．０８８５ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１４７５μＬ）を投入した。バイアルにＮ２を流し、密封し、６０℃まで加熱した。３０分後、反応混合物を環境温度まで冷却し、珪藻土を詰めたポリエチレンフリットに通し、フリットをエタノールで２回洗浄した。合わせた洗浄液及び濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル／エタノール（４：１）中でＳｉＯ２の小さなパッドに通し、濃縮した。得られた残留物を１：１の酢酸エチル／エタノール中で１２ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にロードし、メタノール／酢酸エチル（５～１００％）のグラジエントで精製して、２：１の比率のシス及びトランスジアステレオマーの混合物（１１０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ ８７％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ４４７ ［Ｍ＋ＮＨ４ ＋］。
実施例７７Ｒ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ，４Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート
実施例７７Ｑの生成物（１１０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＣｈｒｏｍＳｃｏｐｅ（商標）ソフトウェアのコントロール下で動作するＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ８０Ｑ ＳＦＣにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、ＣＯ２ポンプ、４ポート溶媒選択バルブ付きのモディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速８０ｇ／分でメタノール（０．１％ジエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度に保ち、背圧制御器は１００ｂａｒを維持するように設定した。試料は１８．５ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノールに溶解させた。試料は０．１ｍＬ（１．８５ｍｇ）の注入でモディファイア流へとロードした。移動相はモディファイア３０％で定組成に保った。画分の収集は、時間に基づいて始動した。この機器は、内径３１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。１８．５分での３番目の溶出ピークを標題化合物と特定した（１０ｍｇ、９％回収）。収集されたピークについて、保持時間は９．８分、１３．２分（ミックス）、及び１８．５分であった。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４８ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．９４ （Ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２３， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４７ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例７８：５－｛７－［（ブチルアミノ）メチル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３９６）
実施例７８Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（ブチルアミノ）メチル］－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を、実施例１５Ｊの生成物（４１．１ｍｇ、．０７７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）に加えた。反応混合物を環境温度で１０分間攪拌した。次いで、ブチルアルデヒド（０．０３５ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２時間攪拌した。次いで、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２３．３０ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。この反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（０．３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。この混合物をガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、最小量のメタノール／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで濯いだ。得られた濾液を逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～１００％アセトニトリル／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（２６．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、７１．５％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８Ｂ：５－｛７－［（ブチルアミノ）メチル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（０．４４０ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した実施例７８Ａの生成物（２６．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（２５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（２ｍＬ）を含むバイアルに加えた。この混合物を－７８℃で１０分間、次いで０℃で４０分間攪拌した。この反応混合物を－７８℃まで再冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）を連続的に加えることによってクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、さらに１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、次いでこれを最小量のメタノール／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで濯いだ。得られた濾液を逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３～１００％アセトニトリル／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（５．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、２５．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．７９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７４ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ － １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９：５－［（５Ｒ，７Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３９７）
１ドラムバイアルに、実施例７７の生成物（１０．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３２０μＬ）を投入した。その後、ＨＣｌを含む１，４－ジオキサンの４Ｍ溶液（６．００μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を環境温度で一晩攪拌させた結果、不均質溶液を得た。反応混合物をＮ２流下で濃縮した。この粗残留物を１２ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８カラム上にロードし、１５～１００％アセトニトリル／０．０２５Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（ドライアイスを加えてｐＨ７に酸性化した）のグラジエントで精製して、標題化合物（７．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８４ （ｂｓ， ３Ｈ）， ６．５５ （ｓ． １Ｈ）， ３．５８ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０：５－［（５Ｓ，７Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３９８）
実施例８０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ，４Ｓ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート
実施例７７Ｑの生成物（１１０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＣｈｒｏｍＳｃｏｐｅ（商標）ソフトウェアのコントロール下で動作するＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ８０Ｑ ＳＦＣにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、ＣＯ２ポンプ、４ポート溶媒選択バルブ付きのモディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速８０ｇ／分でメタノール（０．１％ジエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度に保ち、背圧制御器は１００ｂａｒを維持するように設定した。試料は１８．５ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノールに溶解させた。試料は０．１ｍＬ（１．８５ｍｇ）の注入でモディファイア流へとロードした。移動相はモディファイア３０％で定組成に保った。画分の収集は、時間に基づいて始動した。この機器は、内径３１ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。１３．２分での２番目の溶出ピークを標題化合物と特定した（４０ｍｇ、３６％回収）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４０ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， １１．３ Ｈｚ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４７ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例８０Ｂ：５－［（５Ｓ，７Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
１ドラムバイアルに、実施例８０Ａの生成物（３８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．５９ｍＬ）を投入した。ＨＣｌを含むジオキサンの４Ｍ溶液（０．０２２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を環境温度で一晩攪拌させた。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、この粗残留物を１２ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８カラム上にロードし、１５～１００％アセトニトリル／０．０２５Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（ドライアイスを加えてｐＨ７に酸性化した）のグラジエントで精製して、標題化合物（９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、３１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．８８ （ｓ， １Ｈ） ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．１５） １．４４ （ｑ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１：５－（７－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３９９）
トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、実施例７６Ｂの生成物（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１ｍＬ）及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）に加えた。反応混合物を環境温度で１５分間攪拌した。次いで、シクロプロパンカルバルデヒド（１６μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２時間攪拌した。次いで、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１３．６５ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０分間攪拌した。さらにシクロプロパンカルバルデヒド（１６μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間と３０分間続けた。この反応物を１Ｍ ＨＣｌ（０．２ｍＬ）でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］、流速＝２５ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物（５．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、３９．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ －－ １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ － １．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．６２ － ０．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２：５－（７－｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物４００）
トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、実施例７６Ｂの生成物（１７．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１ｍＬ）及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）に加えた。反応混合物を環境温度で１５分間攪拌した。次いで、シクロブタンカルバルデヒド（０．０２１ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２時間攪拌した。次いで、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１５ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。この反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（０．２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。この残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］）によって精製して、標題化合物（１１．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、７３．９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３：５－［（７Ｒ，８Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３，８－ジヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物４０１）
実施例８３Ａ：１－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンゼン
５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジフルオロベンゼン（２５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（１２．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５００ｍＬ）に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、５７．７ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１８．７ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、追加のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４．０７ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発（３１ｍｂａｒ、３８℃）によって濃縮して、標題化合物（３４．５７ｇ、１１０ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５６ ［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ］＋。
実施例８３Ｂ：７－（ベンジルオキシ）－６－クロロ－５－フルオロ－１，４－ジヒドロ－１，４－エポキシナフタレン
１－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロベンゼン（１０．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）及びフラン（３０．２ｍＬ、４１２ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴で５℃まで冷却し、ジイソプロピルアミドリチウム（１９．８ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ）を１０分間にわたって＜１５℃で加えた。再度＜５℃まで冷却して４０分後、水（５０ｍＬ）を＜２０℃で加え、この混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、最小体積まで濃縮した。ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、この混合物を最小体積まで濃縮した。ヘプタン（１００ｍＬ）を再度加え、この混合物を９０℃まで加熱すると、暗色の物質がケーク状になってフラスコに残った。この混合物を冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて物質の大部分を可溶化した。次いでこの混合物をシリカ（５ｇ）と１５分間攪拌し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄しながら濾過して暗色を除去した。濾液を最小体積まで濃縮した。ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、この混合物を９０℃まで加熱すると、スラリーの大部分が溶解し、次いで油状化した。ゆっくりと冷却すると、スラリーが５０～５５℃で観察されたが、多くの固体がフラスコ壁面に固着した。この混合物を超音波処理し、勢いよく攪拌してケーク状固体を分割し、掻取り、３０分間攪拌し、ヘプタン（３×１０ｍＬ）で洗浄しながら濾過した。この固体を５０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物（７．３１ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３Ｃ：（１Ｒ，２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－２－（ジベンジルアミノ）－８－フルオロ－１，２－ジヒドロナフタレン－１－オール
Ｎ２を１０分間スパージしながら、７－（ベンジルオキシ）－６－クロロ－５－フルオロ－１，４－ジヒドロ－１，４－エポキシナフタレン（７．００ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸アンモニウム（２．４２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２１ｍＬ）、及びジベンジルアミン（５．７８ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液を環境温度で攪拌した。次いで、（Ｒ）－１－［（Ｓｐ）－２－（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（０．１５１ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．１０８ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃まで加熱した。２時間後、１時間継続してヘッドスペースにＮ２を流すことでテトラヒドロフランを逃しながら混合物を７５℃まで加熱した。この混合物を冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（７０ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（１４ｍＬ）で洗浄した。水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（１４ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１０～５０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタングラジエント溶出で、混合画分の分離のために第２の同一のカラムを用い、所望の位置異性体は２つのうち２番目に溶出したものであった）によって精製して、標題化合物（５．７９ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．４， ０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ －７．１８ （ｍ， １１Ｈ）， ６．６５ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ５．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５００ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ｅｅ ＝ ９５．４％ （ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ－Ｈカラム、５～５０％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＯ２グラジエント、３ｍＬ／分、背圧１５０ｂａｒ、カラムサイズ４．６×１００ｍｍ内径、５ミクロンでメジャー５．８分、マイナー６．８分）。
この物質の反対のエナンチオマーを、キラルＳＦＣ法の確認のために、反対のリガンドエナンチオマーと同じ方法を使用して調製した。ｅｅ（反対のメジャーエナンチオマーと同じ方法）は９５．３％であった（マイナーは５．７２分、メジャーは６．６５分）。
実施例８３Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－２－（ジベンジルアミノ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール
（１Ｒ，２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－２－（ジベンジルアミノ）－８－フルオロ－１，２－ジヒドロナフタレン－１－オール（１．２８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフランの溶液（１３ｍＬ）を環境温度で攪拌しながら、水（１３ｍＬ）、４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（２．３８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（２．１０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃まで加熱すると、二相性混合物が観察された。１５時間後、この混合物を冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）と４Ｎ ＮａＯＨ（１３ｍＬ）とに分配した。次いでこの有機画分をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む２５～１００％ジクロロメタン／ヘプタンのグラジエント）によって精製して、標題化合物（１．０９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３５ － ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３３ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ４．５， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， １１．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ－Ｈカラム、５～５０％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＯ２グラジエント３ｍＬ／分、背圧１５０ｂａｒ、カラムサイズ４．６×１００ｍｍ内径、５ミクロン）は９７％ｅｅを示唆した：６．２６分（メジャー）及び７．１２分（マイナー）。
実施例８３Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［（７Ｒ，８Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－７－（ジベンジルアミノ）－１－フルオロ－８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝アセテート
５０ｍＬの丸底フラスコに２－メチル－２－ブタノール（５．５２ｍＬ）を投入し、１５分間の表面下窒素スパージングによって溶媒を脱気した。その後、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０．３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４９ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、及びＲｏｃｋＰｈｏｓ（０．０５５ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃の内部温度まで加熱した。３０分後、均質な溶液を環境温度まで冷却した。
２－メチル－２－ブタノール（１１．０ｍＬ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－２－（ジベンジルアミノ）－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（１．０８ｇ、２．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸ナトリウム（０．３５１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノアセテート（０．３５３ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）及び１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＴＢＤ）（０．３５９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、２０分間の表面下窒素スパージングによって溶液を脱気した。その後、上記で調製した触媒溶液を１０時間にわたってシリンジポンプで加えながら、反応物を７０℃の内部温度まで加熱した。次いでこの混合物を冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配した。水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む０～１０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ジクロロメタンのグラジエントで、混合画分の分離のために第２の同一のカラムを用いた）によって精製して、標題化合物（４０６ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、３２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４３ － ７．２７ （ｍ， １３Ｈ）， ７．２６ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６ － ６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， ６．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．６， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［（７Ｒ，８Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－７－（ジベンジルアミノ）－１－フルオロ－８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ｝アセテート
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）及びクロロスルホニルイソシアネート（０．０８８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を＜０℃まで冷却し、アリルアルコール（０．０６９ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を、内部温度が０℃を超えないような速度で加えた。１０分後、用意しておいたｔｅｒｔ－ブチル｛［（７Ｒ，８Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－７－（ジベンジルアミノ）－１－フルオロ－８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝アセテート（４０５ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２３７ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）を、内部温度が０℃を超えないような速度で加えた。基質混合物を最初に含んでいたフラスコをジクロロメタン（０．５＋０．２ｍＬ）で濯いだ。５分後、反応物を水（３ｍＬ）でクエンチし、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む０～５％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ジクロロメタンのグラジエント）によって精製して、標題化合物（３０８ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、５９．７％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ７６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３Ｇ：５－［（７Ｒ，８Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－７－（ジベンジルアミノ）－１－フルオロ－８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ｔｅｒｔ－ブチル｛［（７Ｒ，８Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－７－（ジベンジルアミノ）－１－フルオロ－８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ｝アセテート（３０８ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を含む４ｍＬバイアルのヘッドスペースに窒素を５分間流し、次いで追加の無水メタノール（３．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５分間の表面下窒素スパージングによって脱気した。その後、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．６０８ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間の表面下窒素スパージングによって混合物を脱気した。次いで、追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．２８ｍｇ、２．８４μｍｏｌ）を加え、反応物をさらに５分間スパージした後、５０℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を氷浴で冷却し、塩酸（シクロプロピルメチルエーテル中３Ｍ、０．４３２ｍＬ、１．２９７ｍｍｏｌ）を一度に＜１０℃で加えると、スラリーがゆっくりと発生した。この混合物を５分間攪拌し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、さらに１０分間攪拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチル（３×１ｍＬ）で洗浄した。この固体を５０℃の真空オーブンで乾燥させて、標題化合物（１５８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、６４．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ／ピリジン－ｄ５） δ ｐｐｍ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．３３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３Ｈ：５－［（７Ｒ，８Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３，８－ジヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ反応器において、５－［（７Ｒ，８Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－７－（ジベンジルアミノ）－１－フルオロ－８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、及び水（２．００ｍＬ）の溶液を５％Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（２００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を２．５時間、水素（１９ｐｓｉ）下２５℃で攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、次いで超音波処理しながら酢酸エチル（５ｍＬ）を加えると、スラリーが発生した。この混合物を１５分間攪拌し、酢酸エチル（２×２ｍＬ）で洗浄しながら濾過し、標題化合物（１１．７ｍｇ）を得た。触媒を追加のテトラヒドロフラン／水（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、混合物をメタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄しながら珪藻土で濾過した。次いで濾液及び洗浄液を濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を残留物に加え、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）を攪拌しながら加えた。この混合物を１５分間攪拌し、酢酸エチル（２×２ｍＬ）で洗浄しながら濾過し、追加の標題化合物（３３．０ｍｇ）を得た。採取物を合わせて標題化合物（４４．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ９．３， ６．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３３０ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例８４：Ｎ－［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アセトアミド（化合物４０２）
実施例８４Ａ：Ｎ－［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アセトアミド
実施例２０Ｇの生成物（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２５ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）を含む２３℃のテトラヒドロフラン－ジクロロメタン懸濁液（２：１比、１．５ｍＬ）に、無水酢酸（５０．４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加えて溶液を得た。この混合物を２３℃で０．５時間攪拌した後、これを酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して標題化合物をトリエチルアミン塩（１２０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、８９％収率）として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４Ｂ：Ｎ－［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アセトアミド
実施例８４Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ－Ｃ（２８．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１６９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃で２時間攪拌した。この混合物を珪藻土のプラグで濾過し、固体残留物をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、５０ｍＬ／分の流速でアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）のグラジエント（０～１分間５％Ａ、１～２０分間線形グラジエント５～３５％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣで精製して、いくらかの不純物を含む標題化合物を得た。同じＨＰＬＣ条件を使用して生成物を再度精製して、純粋な標題化合物（２８ｍｇ、５８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物４０３）
実施例８５Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（｛［２－（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を、実施例１５Ｊの生成物（４１．１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）に加えた。反応混合物を環境温度で１０分間攪拌した。次いで、ジクロロメタン（０．２５ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）に溶解させた２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（０．０５６ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、次いでこの混合物をさらに２時間攪拌した。次いで、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２３．３０ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を環境温度で３日間攪拌した。この反応物を１Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、これを最小量のメタノール／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで濯いだ。得られた濾液を逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～１００％アセトニトリル／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（１０．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、２５．３％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５Ｂ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリクロロボラン（ジクロロメタン中１．０Ｍ）（０．１４７ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した実施例８５Ａの生成物（１０．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（２ｍＬ）を含むバイアルに加えた。この混合物を－７８℃で１５分間、次いで０℃で４５分間攪拌した。この反応混合物を－７８℃まで再冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）を連続的に加えることによって反応物をクエンチした。次いでこの混合物を環境温度まで自然昇温させ、さらに１５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、これを最小量のメタノール／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで濯いだ。得られた濾液を逆相ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３～１００％アセトニトリル／バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液）のグラジエント］によって精製して、標題化合物（３ｍｇ、８．０３μｍｏｌ、４３．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６：５－［（７Ｓ）－７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物４０４）
実施例８６Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［（２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝カルバメート
実施例１５Ｉの生成物を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＣｈｒｏｍＳｃｏｐｅ（商標）ソフトウェアのコントロール下で動作するＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ８０Ｑ ＳＦＣにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、ＣＯ２ポンプ、４ポート溶媒選択バルブ付きのモディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速８０ｇ／分でメタノール（０．１％ジエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度に保ち、背圧制御器は１２０ｂａｒを維持するように設定した。試料は４１．５ｍｇ／ｍＬの濃度でジクロロメタン：メタノール：アセトニトリル８：１：１に溶解させた。試料は０．５ｍＬの注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４０％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。この機器は、内径３０ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の遅い画分から標題化合物を得た（絶対立体配置は自由裁量によって割り当てた）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５１８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例８６Ｂ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）メチル）カルバメート
実施例８６Ａの生成物（３３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３２．０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６．７ｍｇ、６．３０μｍｏｌ）を含むエタノール（３ｍＬ）を６５℃まで１．５時間加熱した。この反応混合物を環境温度まで冷却し、珪藻土で濾過し、これをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］、流速＝２５ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（２４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、８５％収率）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例８６Ｃ：５－［（７Ｓ）－７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２，２，２－トリフルオロ酢酸（２００μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を、実施例８６Ｂの生成物（２４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に加え、混合物を環境温度で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン（３×２ｍＬ）と共沸した。残留物をアセトニトリルで粉砕して濾過し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１４．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、５６．９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ － １．２７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７：５－［（７Ｒ）－７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物４０５）
実施例８７Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝カルバメート
実施例１５Ｉの生成物を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＣｈｒｏｍＳｃｏｐｅ（商標）ソフトウェアのコントロール下で動作するＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ８０Ｑ ＳＦＣにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、ＣＯ２ポンプ、４ポート溶媒選択バルブ付きのモディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速８０ｇ／分でメタノール（０．１％ジエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度に保ち、背圧制御器は１２０ｂａｒを維持するように設定した。試料は４１．５ｍｇ／ｍＬの濃度でジクロロメタン：メタノール：アセトニトリル８：１：１に溶解させた。試料は０．５ｍＬの注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４０％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。この機器は、内径３０ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の早い画分から標題化合物を得た（絶対立体配置は自由裁量によって割り当てた）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５１８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例８７Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝カルバメート
実施例８７Ａの生成物（５５．６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（５４．０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ、１０．３４μｍｏｌ）を含むエタノール（３ｍＬ）を６５℃まで１時間と１５分間加熱した。この反応混合物を環境温度まで冷却し、珪藻土で濾過し、これをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］、流速＝２５ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（３８．９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、８１％収率）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４２８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例８７Ｃ：５－［（７Ｒ）－７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２，２，２－トリフルオロ酢酸（２００μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を、実施例８７Ｂの生成物（３８．９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に加え、混合物を環境温度で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン（３×２ｍＬ）と共沸した。残留物をアセトニトリルで粉砕して濾過し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（２２．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、５５．０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ － １．２９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８：５－｛（７Ｒ，８Ｒ）－１－フルオロ－３，８－ジヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物４０６）
イソバレルアルデヒド（６．５０μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を、実施例８３Ｈの生成物（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を含む４ｍＬバイアルに投入した。環境温度で５分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間攪拌した。この混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［５×４ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカゲルカラム、順次連結、流速２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル／脱イオン水（９７：３）；Ｂ：脱イオン水中０．１％のトリフルオロ酢酸；グラジエント：３％Ｂ（０～１分）、３～２０％Ｂ（１～９分）］によって直接精製して、標題化合物（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、４１％収率）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２１．１， １７．５， １２．３， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｄｐ， Ｊ ＝ １３．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， １０．９， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９：５－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物４０７）
実施例８９Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル］メチル｝カルバメートアンモニウム塩
トリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）を、実施例７Ｌの生成物（７０．３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１．５ｍＬ）に加え、環境温度で１０分間攪拌した。次いで、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．０４ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ＣＯ２（ｓ）でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液で緩衝した］、流速＝２５ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をアンモニウム塩として得た（６７．７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、９６％収率）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３３ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例８９Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［（２Ｓ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル］メチル｝カルバメート
実施例８９Ａの生成物を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＣｈｒｏｍＳｃｏｐｅ（商標）ソフトウェアのコントロール下で動作するＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ８０Ｑ ＳＦＣにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、ＣＯ２ポンプ、４ポート溶媒選択バルブ付きのモディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速８０ｇ／分でメタノール（０．１％トリエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度に保ち、背圧制御器は１２０ｂａｒを維持するように設定した。試料は１５．３２ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノール：ジメチルスルホキシド１：１に溶解させた。試料は０．２５ｍＬの注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４０％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。この機器は、内径３０ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の遅い画分から標題化合物を得た（絶対立体配置は自由裁量によって割り当てた）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例８９Ｃ：５－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２，２，２－トリフルオロ酢酸（２００μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を、実施例８９Ｂの生成物（１１．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に加え、混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン（３×２ｍＬ）と共沸した。残留物をアセトニトリルで粉砕して濾過し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（５．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、４８．８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６０ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３１４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例９０：５－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物４０８）
実施例９０Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル］メチル｝カルバメート
実施例８９Ａの生成物を分取キラルＳＦＣによって分離した。分取ＳＦＣは、ＣｈｒｏｍＳｃｏｐｅ（商標）ソフトウェアのコントロール下で動作するＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ８０Ｑ ＳＦＣにおいて行った。分取ＳＦＣシステムは、ＣＯ２ポンプ、４ポート溶媒選択バルブ付きのモディファイアポンプ、自動背圧制御器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、流速８０ｇ／分でメタノール（０．１％トリエチルアミン）のモディファイアを含む、３５０ｐｓｉに加圧された絶乾状態非保証ＣＯ２のデュワーによって供給される超臨界ＣＯ２から構成されていた。カラムは環境温度に保ち、背圧制御器は１２０ｂａｒを維持するように設定した。試料は１５．３２ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノール：ジメチルスルホキシド１：１に溶解させた。試料は０．２５ｍＬの注入でモディファイア流へとロードした。移動相は４０％共溶媒：ＣＯ２で定組成に保った。この機器は、内径３０ｍｍ×長さ２５０ｍｍの寸法で、５μｍ粒子のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを装着したものであった。溶出の早いエナンチオマーピークから標題化合物を得た（絶対立体配置は自由裁量によって割り当てた）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例９０Ｂ：５－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２，２，２－トリフルオロ酢酸（２００μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を、実施例９０Ａの生成物（１２．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に加え、混合物を環境温度で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン（３×２ｍＬ）と共沸した。残留物をアセトニトリルで粉砕して濾過し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（７．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、５４．８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１：５－｛（７Ｒ）－７－［（５－アミノ－４，４－ジフルオロペンチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物４０９）
実施例９１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル５－アジド－４，４－ジフルオロペンタノエート
ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－５－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート（２９．２ｇ、８５ｍｍｏｌ）（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１５，ｖｏｌ．２０１５，３６８９－３７０１に記載の方法によって調製した）のジメチルスルホキシド溶液（５８４ｍＬ）に、アジ化ナトリウム（２１．６ｇ、３３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ２０℃で加え、得られた混合物を２０℃で１２時間攪拌した。この反応混合物を水（２０００ｍＬ）と酢酸エチル（１０００ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、ブライン（４×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、２０％～２５％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２０ｇ、８０％収率、純度８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ － １．４５ （ｍ， ９Ｈ）。
実施例９１Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル５－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４，４－ジフルオロペンタノエート
実施例９１Ａの生成物（１８ｇ、６１．２ｍｍｏｌ、純度８０％）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２１．３２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を含む２０℃のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に、１０％Ｐｄ－Ｃ（６．５１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（６０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下２０℃で１２時間攪拌した。２ｇスケールの１つの追加の反応を上述のように実行した。この反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、固体残留物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、この残留物を、５％～１０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２５ｇ、９５％収率、純度８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例９１Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４，４－ジフルオロペンタノエート
実施例９１Ｂの生成物（２４ｇ、６２．１ｍｍｏｌ、純度８０％）のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート溶液（２００ｍＬ、８６１ｍｍｏｌ）に、４－ジメチルアミノピリジン（１５．１６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ２０℃で加え、得られた混合物を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）によって精製して、標題化合物（１６ｇ、６３．０％収率、純度７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．０６ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １８Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例９１Ｄ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンチル）－２－イミドジカーボネート
実施例９１Ｃの生成物（１６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、純度７０％）のテトラヒドロフラン溶液（４００ｍＬ）に、１Ｎ水素化ジイソブチルアルミニウム－Ｈを含むテトラヒドロフラン（７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）をＮ２下－７０℃で滴加した。添加後、得られた混合物を２０℃までゆっくりと温め、２０℃で１時間攪拌した。２５ｇスケールの１つの追加の反応を上述のように実行した。反応物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を珪藻土のパッドで濾過し、固体残留物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。二相性の濾液を分離した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、１５％～２０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２．５ｇ、１６．９７％収率、純度９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．１１ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４９ （ｍ， １８Ｈ）。
実施例９１Ｅ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジフルオロ－５－オキソペンチル）－２－イミドジカーボネート
実施例９１Ｄの生成物（１ｇ、２．３５７ｍｍｏｌ、純度９０％）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジオキソール－３－（１Ｈ）－オン）（１．５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加え、得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドで濾過した。ケークをジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた二相性の濾液を分離した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、２％～５％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２．４ｇ、８７％収率、純度８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．７８ － ９．８５ （ｍ， １ Ｈ） ４．０１ － ４．１２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７４ （ｔ， Ｊ＝７．４４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．１４ － ２．２９ （ｍ， ２ Ｈ） １．４８ － １．５５ （ｍ， １８ Ｈ）。
実施例９１Ｆ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－｛［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝－２，２－ジフルオロペンチル）－２－イミドジカーボネート
この標題化合物は、実施例２０Ｈについて記載したものと同じ方法により、実施例９１Ｅ及び実施例２０Ｇから６５％の収率で調製した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ７２５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例９１Ｇ：５－｛（７Ｒ）－７－［（５－アミノ－４，４－ジフルオロペンチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例９１Ｆの生成物（１８０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、純度６０％）を含む２０℃のメタノール溶液（２０ｍＬ）に、ＨＣｌ（０．２９７ｍＬ、１Ｎ水溶液）、続いて１０％Ｐｄ－Ｃ（７９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下２０℃で１２時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固体残留物をメタノール（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を２Ｍ ＨＣｌ酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）に溶解させ、２０℃で２時間攪拌した。次いでこの反応混合物をＮａＨＣＯ３固体でｐＨ＝６～７に調整し、濾過し、減圧下で濃縮した。２５ｍＬ／分の流速でＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）ＢＥＨ Ｃ１８での分取ＨＰＬＣ（１００ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍカラム、１０分間で０～３０％、３分間で３０～１００％のアセトニトリル－１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏのグラジエント）によって残留物を精製して、標題化合物（２１ｍｇ、３０．２％収率、純度９６．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．７２ － １．８５ （ｍ， １ Ｈ） １．９１ － ２．００ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０６ － ２．２１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２３ － ２．３３ （ｍ， １ Ｈ） ２．５５ － ２．６６ （ｍ， １ Ｈ） ２．８５ － ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１７ － ３．２９ （ｍ， ６ Ｈ） ３．４６ － ３．５６ （ｍ， １ Ｈ） ４．２６ （ｓ， ２ Ｈ） ６．５３ － ６．５８ （ｍ， １ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４３５ ［Ｍ－Ｈ］－ 。
実施例９２：５－［（７Ｒ）－７－（ブチルアミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物４１０）
実施例９２Ａ：ベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］ブチルカルバメート
実施例６Ｂの生成物（９９．５ｇ、２５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）とエタノール（４００ｍＬ）に含む混合懸濁液に、トリエチルアミン（３６．４ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を加え、３分後、ブチルアルデヒド（２４．１ｇ、３３４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で２時間攪拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（２４．３ｇ、６４３ｍｍｏｌ）を注意深く少量ずつ加えた（注意：ガス発生！）。１０分後、１０分間にわたってメタノール（２００ｍＬ）を、続いて２０分間にわたって水（５００ｍＬ）を、またジクロロメタン（６００ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、反応物をクエンチした。得られた二相性懸濁液をプラスチックフリット付き漏斗で濾過し、水層をジクロロメタン（１×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して９８．２ｇのブチルアミンを得て、これをさらに精製することなく後続の反応で使用した。
粗製のブチルアミンを含むテトラヒドロフラン（４７０ｍＬ）と水（２３５ｍＬ）の混合溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（２４２ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて未希釈のクロロギ酸ベンジル（４２．５ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を５分間にわたってゆっくりと加えた。１０分後、追加のクロロギ酸ベンジル（４．１４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応完了と判断した。この混合物を水（７００ｍＬ）と酢酸エチル（２×３００ｍＬ）とに分配した。合わせた有機抽出物をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ヘプタン（４００ｍＬ）で希釈し、濃縮して２７８ｇの残留物を得た。粗残留物をトルエン（５００ｍＬ）に溶解させ、シリカゲル（２７０ｇ）を加えた。この懸濁液を２０分間勢いよく攪拌し、その後、ヘプタン（７５０ｍＬ）及びトルエン（２５０ｍＬ）で予め平衡させたシリカゲル（４００ｇ）を乗せた珪藻土（２５０ｇ）のベッド上にロードした。このパッドにトルエン（８００ｍＬ）及びトルエン／酢酸エチル（１０：１、３×５００ｍＬ）を流した。溶出した物質を濃縮して２３９ｇの残留物を得て、これを酢酸エチル／ヘプタン（１０：１、５００ｍＬ）で２時間にわたり粉砕した。次いでこの固体を濾過によって収集し、酢酸エチル／ヘプタン（１０：１、１×２５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（１９ｍｂａｒ、３９℃）で乾燥させて、１７５．０３ｇの標題化合物を得た。母液を濃縮し、残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー［３３０ｇ、ヘプタンから１０％アセトン／ヘプタン］によって精製して、さらに４２．６ｇの標題化合物を得た。２つの採取物から標題化合物（２１７．６ｇ、４０３ｍｍｏｌ、２ステップで９０％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル｛［（７Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－７－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（ブチル）アミノ｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ｝アセテート
加熱乾燥した２口の１Ｌ丸底フラスコに２－メチル－２－ブタノール（５０２ｍＬ）を投入し、２時間の表面下窒素スパージングによって溶媒を脱気した。その後、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３８６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、及びＲｏｃｋＰｈｏｓ（２．０７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃の内部温度まで加熱した。３０分後、均質な溶液を室温まで冷却した。別個の容器において、実施例９２Ａの生成物（２１７ｇ、４０２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸ナトリウム（６５．５ｇ、４８２ｍｍｏｌ）の２－メチル－２－ブタノール懸濁液（１．５Ｌ）を７０℃の内部温度まで加熱すると、この時点で均質な溶液が得られた。１時間にわたって室温まで冷却しながら表面下窒素スパージングによって溶液を脱気し、その後、ｔｅｒｔ－ブチル－２－アミノアセテート（６５．５ｇ、４８２ｍｍｏｌ）及び１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＴＢＤ）（６７．１ｇ、４８２ｍｍｏｌ）を投入した。溶液を１時間脱気した後、上記で調製した触媒溶液を窒素陽圧下でカニューレによって加えた。得られた溶液をさらに１５分間脱気し、その後７０℃の内部温度まで加熱した。８時間後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１．５Ｌ）と水（３Ｌ）とに分配した。水層を酢酸エチル（１×６００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を１モル塩酸（１×１Ｌ）及びブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留した２－メチル－２－ブタノール及び水をトルエン（３×３００ｍＬ）との共沸除去により蒸発させて、２９５ｇの粗製ｔｅｒｔ－ブチル｛［（７Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－７－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（ブチル）アミノ｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝アセテートを得て、これをさらに精製することなく次のステップで直ちに使用した。
クロロスルホニルイソシアネート（５２．３ｍＬ、６０２ｍｍｏｌ）を含む内部温度－９℃のジクロロメタン溶液（１．３Ｌ）に、アリルアルコール（４０．９ｍＬ、６０２ｍｍｏｌ）を、内部温度が０℃を超えないような速度で加えた。３０分後、用意しておいた上記の粗生成物（２３７ｇ、前のステップからの定量的収率に基づいて４０１ｍｍｏｌ）及びＨｕｎｉｇ塩基（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）（１４０ｍＬ、８０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６７０ｍＬ）を、内部温度が０℃を超えないような速度でカニューレによって加えた。その後、基質混合物を最初に含んでいたフラスコをジクロロメタン（５０ｍＬ）で濯いだ。１５分後、反応物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、５分間攪拌し、次いで層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を酢酸エチル（７００ｍＬ）に懸濁し、濃縮した。さらに酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、得られたスラリーを勢いよく２時間攪拌すると、そのうちに物質が最終的に溶解し、沈殿した。１０時間後、懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチル／ヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（２３ｍｂａｒ、３５℃）で恒量まで乾燥させて、標題化合物（２３７．６９ｇ、３１５ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ７５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２Ｃ：ベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］ブチルカルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル｛［（７Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－７－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（ブチル）アミノ｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ｝アセテート（２０７．２８ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を含む５Ｌの３口丸底フラスコのヘッドスペースを窒素に交換した。その後、無水メタノール（９１７ｍＬ）を加え、懸濁液を３℃の内部温度まで冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ、３７６ｇ、８２５ｍｍｏｌ）を２分間にわたって加えた結果、２４℃への発熱が生じた。１６℃まで冷却した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃の内部温度まで加熱した。２時間後、混合物を２℃の内部温度まで冷却し、塩酸（シクロペンチルメチルエーテル中３Ｍ、２６２ｇ、８８０ｍｍｏｌ）でクエンチした。５分後、水（２．１Ｌ）を加え、５分間攪拌した後、酢酸イソプロピル（１．３Ｌ）を加え、層を分離した。水層を酢酸イソプロピル（６５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、メタノール（９００ｇ）、酢酸イソプロピル（１４１２ｇ）及びテトラヒドロフラン（４４４ｇ）の混合物に溶解させ、塩酸水溶液（６Ｍ、５００ｍＬ）で洗浄した。層を分離させる前に、二相性混合物をブライン（１．２５Ｌ）及び水（７５０ｍＬ）で希釈し、攪拌して急速な層分離を達成した。有機層をブライン（１．２５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、７００ｇまで濃縮した。酢酸イソプロピル（６００ｇ）を加え、混合物を４００ｇまで濃縮した。さらに酢酸イソプロピル（６００ｇ）を加え、スラリーを２時間攪拌し、次いでヘプタン（１．８Ｌ）で希釈し、１６時間攪拌した。濾過及び完全な脱液の後、濾過ケークを酢酸イソプロピル／ヘプタン（２：５、５００ｍＬ）で洗浄し、２４ｍｂａｒで５０℃の真空オーブンで１６時間乾燥させて、標題化合物（１７３．１ｇ、２８０ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２Ｄ：５－［（７Ｒ）－７－（ブチルアミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンナトリウム塩
５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３（４．１５ｇ）を、ベンジル［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］ブチルカルバメート（１２．１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を水（９７ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２９２ｍＬ）に含む懸濁液に加えた。得られた懸濁液を水素（６０ｐｓｉ）下で２０時間攪拌した。反応器を減圧し、混合物を水酸化ナトリウム（１Ｍ、２０．５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌し、水／テトラヒドロフラン（１：３、１００ｍＬ）で希釈し、さらに１５分間攪拌し、次いでガラスファイバーフィルタで濾過し、これを水／テトラヒドロフラン（１：３、１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を２００ｍＬまで濃縮し、イソプロパノール（３００ｍＬ）で希釈し、２００ｍＬまで濃縮し、イソプロパノール（４００ｍＬ）で希釈し、濃縮乾固させた。粗残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し、１０分間超音波処理し、次いで濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、恒量まで６０℃の真空オーブン（２２ｍｂａｒ）で１８時間乾燥させて標題化合物（５．８６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ＡＢｑ， Ｊ ＝ ７．７， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９３ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例９３：５－｛（６Ｓ，７Ｓ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物４１１）
実施例９３Ａ：メチル２－（Ｎ－（（１ａＳ，２Ｓ，７ｂＲ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロ－１ａ，２，３，７ｂ－テトラヒドロナフト［１，２－ｂ］オキシレン－５－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）アセテート
実施例７５Ｆの生成物（３．６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、純度９０％）、アセトン（１００ｍＬ、１３６２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４．９３ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に含む混合物に、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（ペルオキソモノ硫酸カリウム）（１０．８２ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）を０～５℃で１時間にわたって滴加した。この混合物を１．５時間０～５℃で攪拌した。３．６ｇスケールの１つの追加の反応を上述のように実行した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物（８ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく直接使用した。
実施例９３Ｂ：メチル［｛（１ａＳ，２Ｓ，７ｂＲ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－１ａ，２，３，７ｂ－テトラヒドロナフト［１，２－ｂ］オキシレン－５－イル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］アセテート
実施例９３Ａの生成物（８ｇ、粗製）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に含む混合物に、１０％Ｐｄ－Ｃ（１ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に含む混合物を２５℃で加えた。この混合物をＨ２で３回脱気及びパージし、次いでこの混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下２５℃で１２時間攪拌した。この混合物をメタノール（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体残留物をメタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。この残留物を、３５％～４５％のアセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー（Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ ＡＱ Ｃ１８カラム、２０～３５μｍ、１００Å、９６０ｇ）によって精製して、標題化合物（５．５ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、４３．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １１．９， １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例９３Ｃ：メチル［｛（６Ｒ，７Ｓ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］アセテート
Ｐｄ－Ｃ（５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に含む混合物に、実施例９３Ｂの生成物（５．５ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。得られた混合物を２５℃、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で１２時間攪拌した。追加のＰｄ－Ｃ（５ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、得られた混合物をＨ２で３回脱気及びパージし、次いでＨ２（１５ｐｓｉ）下２５℃でさらに１２時間攪拌した。０．５ｇスケールの１つの追加の反応を上述のように実行した。混合物を合わせ、濾過した。濾過ケークをメタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、粗製、直接使用した）。
実施例９３Ｄ：メチル［｛（６Ｒ，７Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－フルオロ－６－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］アセテート
実施例９３Ｃの生成物（４．５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、粗製）及びＫ２ＣＯ３（１．５５３ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に、臭化ベンジル（１．５３８ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間攪拌した。５００ｍｇスケールの１つの追加の反応を上述のように実行した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、２０％～５０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５．２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、２ステップで９３％収率、純度８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４３ － ７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例９３Ｅ：メチル［｛（７Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－フルオロ－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］アセテート
実施例９３Ｄの生成物（２．５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、純度８５％）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．１６ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。混合物を２０℃で５時間攪拌した。２．５ｇスケールの１つの追加の反応を上述のように実行した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。この混合物を濾過し、残留物ケークをジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた二相性の濾液を分離した。有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題生成物（４．５ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
実施例９３Ｆ：メチル［｛（６Ｓ，７Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－フルオロ－６－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］アセテート
実施例９３Ｅの生成物（４．５０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、粗製）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に含む混合物に、ＮａＢＨ４（０．５９９ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。この混合物を０℃で０．５時間攪拌した。反応物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。この残留物を逆相カラム（Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ ＡＱ Ｃ１８カラム、２０～３５μｍ、１００Å、３３０ｇ、４０％～６０％の水／アセトニトリルで溶出）によって精製して、標題化合物（２．７ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、４７．８％収率、純度８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例９３Ｇ：メチル｛［（６Ｓ，７Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝アセテート
実施例９３Ｆの生成物（２．７ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、純度８０％）及びイミダゾール（０．３８７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（０．６８５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を少量ずつ２０℃で加えた。この混合物を２０℃で１２時間攪拌した後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、２０％～３０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２．４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、８３％収率、純度９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ － ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．４， １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ － １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｓ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．１５ － ０．１０ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例９３Ｈ：メチル｛［（６Ｓ，７Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝アセテート
実施例９３Ｇの生成物（１ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ、純度９０％）を無水メタノール（４０ｍＬ）に含む混合物に、ナトリウムメタノレート（０．４７３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を６０℃で３時間攪拌した。混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物を得た（１ｇ、粗製、直接使用した）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３３ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ（ＣＨ３）３］＋。
実施例９３Ｉ：メチル｛［（６Ｓ，７Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－７－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］（｛［（プロパ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ｝アセテート
クロロスルホニルイソシアネート（０．９６２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、アリルアルコール（０．３９５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。この混合物に、実施例９３Ｈの生成物（１ｇ、１．６９８ｍｍｏｌ、粗製）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０９８ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を０℃で滴加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌した後、これを水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、４０％～５０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムによって精製して、標題化合物（０．６ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、５１．６％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５２ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３］＋。
実施例９３Ｊ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ，３Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート
実施例９３Ｉの生成物（０．８ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．７３５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６１５ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）をＮ２下２０℃で加えた。この反応混合物をＮ２下２０℃で１２時間攪拌した後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、０％～１０％のメタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３００ｍｇ、粗製、直接使用した）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６３１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例９３Ｋ：５－［（６Ｓ，７Ｓ）－７－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン－トリフルオロアセテート
実施例９３Ｊの生成物（４４０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、粗製）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌した後、これを減圧下３０℃で濃縮して標題化合物（１７５ｍｇ、粗製）を得て、これを直接次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５３４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例９３Ｌ：５－｛（６Ｓ，７Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－フルオロ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例９３Ｋの生成物（１７５ｍｇ、粗製）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）に含む溶液に、トリエチルアミン（０．１８２ｍＬ、１．３０７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。次いで、３－メチルブタナール（８４ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を２５℃で滴加した。この混合物を２５℃で２時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ４（４９．４ｍｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、得られた混合物を２０分間２５℃で攪拌した。次いでこの反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。この残留物を逆相カラム（Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ ＡＱ Ｃ１８カラム、２０～３５μｍ、１００Å、１２０ｇ、５０％～６０％のアセトニトリル／水で溶出、流速８０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物（３００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、９３％収率、純度７０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６０４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例９３Ｍ：５－｛（６Ｓ，７Ｓ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例９３Ｌの生成物（２７５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１．５８９ｍＬ、１Ｎ水溶液）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４４６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）をＮ２下２０℃で加えた。この反応混合物にＨ２を３回投入し、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下２０℃で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮してフェノール中間体を得た。このフェノール中間体を、酢酸（９ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物に溶解させ、２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。２５ｍＬ／分の流速でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８での分取ＨＰＬＣ（１００ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、１０分間で０～３０％、２分間で３０～１００％のアセトニトリル－０．０７５％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏのグラジエントで溶出）によって残留物を精製して、標題化合物（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、８．２８％収率、純度８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ６．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．０７， ５．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３５ － ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０９ － ３．２７ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３２， １０．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６２ － ２．７６ （ｍ， １ Ｈ）， １．５６ － １．８２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３８， ２．００ Ｈｚ， ６ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０２ ［Ｍ－Ｈ］－。
生物学的アッセイ
略語
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、ＢＩＤ：ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ（ラテン語）すなわち１日２回、ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＴＴ：ジチオスレイトール、ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸、ＥＧＴＡ：エチレングリコール－ビス（２－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－四酢酸、ＦＡＣＳバッファー：フローサイトメトリー染色バッファー、ＦＢＳ：ウシ胎児血清、ＨＥＰＥＳ：４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸、ＩＦＮγ：インターフェロンガンマ、ＭＦＩ：平均蛍光強度、ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水、ＰＥ標識：フィコエリトリン標識、ＰＥＧ：ポリエチレングリコール、ＲＰＭＩ １６４０：Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ １６４０培地、Ｓ－ＭＥＭ：最小必須培地イーグルスピナー改変、ＴＧＩ：腫瘍成長阻害、ＴＮＦα：腫瘍壊死因子アルファ、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）２０：ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート。
実施例９４：ＰＴＰＮ２阻害物質の力価を決定するために使用した移動度シフトアッセイ
インビトロ酵素反応において、インハウスのＨｉｓタグ付きＰＴＰＮ２（ＴＣ４５）タンパク質（配列番号１）を使用して、化合物の活性を決定した。活性を決定するために使用した酵素アッセイは、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒを使用した移動度シフトアッセイであった。酵素反応はアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、及び２ｍＭ ＤＴＴ）において行った。異なる濃度（１２ポイント、１：３希釈）でＬａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏを使用して、化合物を白色３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号６００８２８９）プレート上に分注した。酵素（０．５ｎＭ）を化合物と共に１０分間室温でインキュベートした。次いで、基質（リン酸化インスリン受容体プローブ配列：（（ＯＧ４８８）－（ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ）－Ｔ－Ｒ－Ｄ－Ｉ－（ＰＹ）－Ｅ－Ｔ－Ｄ－Ｙ－Ｙ－Ｒ－Ｋ－Ｋ－ＮＨ２）（配列番号２）を２μＭでプレートに加え、さらに１０分間室温でインキュベートした。最後に、クエンチ溶液（水及び４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）をプレートに加えてから、これをＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（励起４８８ｎｍ、発光５３０ｎｍ）で読み取って、変換％（リン酸化基質がＰＴＰＮ２によって脱リン酸化された量）を測定した。各プレートは１００％対照（阻害物質：４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）及び０％対照（ＤＭＳＯ）を有しており、これらを使用して阻害％を計算した。次いでこの阻害％を使用してＩＣ５０値を計算した。
実施例９５：ＰＴＰＮ１阻害物質の力価を決定するために使用した移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）
インビトロ酵素反応において、インハウスのＨｉｓタグ付き完全長ＰＴＰＮ１タンパク質（配列番号３）を使用して、化合物の活性を決定した。活性を決定するために使用する酵素アッセイは、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒを使用した移動度シフトアッセイである。酵素反応はアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、及び２ｍＭ ＤＴＴ）において行った。異なる濃度（１２ポイント、１：３希釈）でＬａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ（登録商標）リキッドハンドラーを使用して、化合物を白色３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号６００８２８９）プレート上に分注した。酵素（０．５ｎＭ）を化合物と共に１０分間室温でインキュベートした。次いで、基質（リン酸化インスリン受容体プローブ配列：（（ＯＧ４８８）－（ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ）－Ｔ－Ｒ－Ｄ－Ｉ－（ＰＹ）－Ｅ－Ｔ－Ｄ－Ｙ－Ｙ－Ｒ－Ｋ－Ｋ－ＮＨ２）（配列番号２）を２μＭでプレートに加え、さらに１０分間室温でインキュベートした。最後に、クエンチ溶液（水及び４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）をプレートに加えてから、これをＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（励起４８８ｎｍ、発光５３０ｎｍ）で読み取って、変換％（リン酸化基質がＰＴＰＮ１によって脱リン酸化された量）を測定した。各プレートは１００％対照（阻害物質：４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）及び０％対照（ＤＭＳＯ）を有しており、これらを使用して阻害％を計算した。次いでこの阻害％を使用してＩＣ５０値を計算した。
以下の表２に、本開示の例示的な化合物に関するＰＴＰＮ２ ＭＳＡアッセイ及びＰＴＰＮ１ ＭＳＡアッセイを使用して得られたＩＣ５０データを要約する。この表において、「Ａ」は１ｎＭ未満のＩＣ５０を表し、「Ｂ」は１ｎＭ～１０ｎＭのＩＣ５０を表し、「Ｃ」は１０ｎＭ超～１００ｎＭのＩＣ５０を表し、「Ｄ」は１００ｎＭ超のＩＣ５０を表す。
（表２）ＰＴＰＮ２及びＰＴＰＮ１移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）における本開示の例示的な化合物のＩＣ ５０ 値
Figure 2023542503000134
Figure 2023542503000135
Figure 2023542503000136
Figure 2023542503000137
Figure 2023542503000138
実施例９６：Ｂ１６Ｆ１０ ＩＦＮγ誘導性細胞成長阻害アッセイ
Ｂ１６Ｆ１０マウス黒色腫細胞（ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ－６４７５、Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を、３８４ウェル透明底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３７６５、Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）において１ウェル当たり５００細胞の密度で、２５μＬ総体積のＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｄ６４２９及びＳｉｇｍａカタログ番号Ｆ４１３５、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）に播種した。細胞は一晩３７℃＋５％ＣＯ２で接着させた。翌日、１２．５μＬのマウスＩＦＮγ（ＲＤ ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号４８５－ＭＩ／ＣＦ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）をプレートの半分（カラム１３～２４）に２ｎｇ／ｍＬの濃度で加え、ＩＦＮγの最終アッセイ濃度を０．５ｎｇ／ｍＬとした。プレートの残部（カラム１～１２）には培地のみ（１２．５μＬのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）を加えた。次に、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｄ２６５０）に１００ｍＭで再懸濁した化合物を、ＤＭＳＯの範囲が１００ｍＭ～０．００１ｍＭの半対数希釈で希釈し、ＤＭＳＯのみの対照を含めた。化合物／ＤＭＳＯ希釈物をＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ中で１：２５０にさらに希釈し、これらの希釈物１２．５μＬを、両方の処置群（ＩＦＮγあり及びなし）の細胞に三連で加えた。最終化合物濃度は１００μＭ～０．００１μＭの範囲であり、最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。周縁効果を最小限に抑えるため、化合物はプレート外周部のウェル２列を避けて内側の２４０ウェルのみに投与した。最後に、３７℃＋５％ＣＯ２インキュベータ内に維持したＩｎｃｕＣｙｔｅ（登録商標）Ｓ３ Ｌｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ－Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）にプレートをロードし、２時間平衡化させ、５日間にわたって６時間毎に画像化した。ＩＦＮγの存在下及び非存在下における化合物希釈物の時間に対するコンフルエンスを測定した。成長阻害値は、「ＤＭＳＯ／ＩＦＮγなし」対照が＞９５％のコンフルエンスに達したときに得られた。これらの時点において、すべての化合物用量レベルにおける各化合物の成長阻害率を「ＤＭＳＯ／ＩＦＮγあり」対照に比して計算し、これを使用してＩＣ５０を決定した。
腫瘍成長を阻害するための新規戦略の探索は、腫瘍学の新薬開発において盛んに研究されている分野である。特定の種類のがん、とりわけ黒色腫の成長は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞のような免疫系細胞によって産生されるサイトカインであるＩＦＮγによって抑制され得る。ＩＦＮγシグナリングの消失は腫瘍成長を促進する。対照的に、ＩＦＮγシグナリングの増強は、腫瘍成長阻害を増進する。したがって、強力な化合物は、ＩＦＮγの存在下で腫瘍成長抑止を促進するはずである。
本開示の化合物は、ＩＦＮγの存在下でＢ１６Ｆ１０黒色腫成長阻害を増進する。重要なことに、腫瘍成長阻害はＩＦＮγの非存在下では観察されない。これは、化合物のオンターゲット機構を示している。
以下の表３に、本開示の例示的な化合物のＢ１６Ｆ１０ ＩＦＮγ誘導性細胞成長阻害ＩＣ５０値を要約する。この表において、「Ａ」は１μＭ未満のＩＣ５０を表し、「Ｂ」は１μＭ～１０μＭのＩＣ５０を表し、「Ｃ」は１０μＭ超～１００μＭのＩＣ５０を表し、「Ｄ」は１００μＭ超のＩＣ５０を表す。
（表３）Ｂ１６Ｆ１０ ＩＦＮγ誘導性細胞成長阻害（ＧＩ）アッセイにおける本開示の例示的な化合物のＩＣ ５０ 値
Figure 2023542503000139
Figure 2023542503000140
実施例９７：ヒト全血ｐＳＴＡＴ１近位薬力（ＰＤ）アッセイ
ＡｂｂＶｉｅ Ｉｎｃの社内献血プログラムを通じ、ＡｂｂＶｉｅの労働安全衛生プロトコールに従ってヒト血液試料を取得した。ヘパリンナトリウムを被覆したバキュテナー管に静脈穿刺によって血液を採取し、実験開始前に長くとも１時間にわたって室温に保った。０．０２５μＭ～５００μＭの範囲の漸増濃度の化合物の１０倍希釈標準溶液１０μＬを含む９６ウェルプレートの個々のウェルにヒト血液試料（９０μＬ）を加えて、３時間３７℃でインキュベートした。次いで、ＳＴＡＴ１リン酸化を誘導するために、試料を組換えヒトＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号２８５－ＩＦ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ；１００ｎＭ最終濃度）で２０分間処理し、３μＬ／ウェルのＢＶ４２１標識抗ＣＤ１４表面抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、カタログ番号３０１８３０）を４５分間加えた後に固定し、ＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘバッファー（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ、カタログ番号５５８０４９）を用いて赤血球溶解を行った。その後、ＢＤ Ｐｅｒｍ ＩＩＩバッファー（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ、カタログ番号５５８０５０）を加えて氷上で細胞の透過処理を行い、使用まで－８０℃で保管した。染色前に０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳで細胞を洗浄した。最適化した濃度のＢＵＶ３９５標識抗ＣＤ４５抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ、カタログ番号５６３７９２）及びＰＥ標識抗ホスホ－ＳＴＡＴ１抗体（ｐＹ７０１；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ、カタログ番号１２－９００８－４２）を細胞懸濁液に加え、２時間インキュベートした。０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳで細胞を洗浄し、ＢＤ ＦＡＣＳＤｉｖａ（商標）ソフトウェアを使用してＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ２０フローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）により分析した。データはＦｌｏｗＪｏ Ｖ１０分析ソフトウェア（Ｆｌｏｗ Ｊｏ ＬＬＣ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）を使用して分析した。ＳＴＡＴリン酸化量についてはＣＤ１４＋単球におけるｐＳＴＡＴ１の平均蛍光強度（ＭＦＩ）によって測定した。４パラメータロジスティック非線形回帰モデルを使用して化合物の用量－応答曲線を決定し、ここから半数有効濃度（ＥＣ５０）を計算した。すべての統計分析でＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いた。
タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰＮ２及びＰＴＰＮ１は、いくつかの細胞経路、とりわけＪＡＫ／ＳＴＡＴ媒介性サイトカインシグナリング（例えばＩＦＮγ、ＩＦＮα、ＩＬ２）の負の制御因子である。ＰＴＰＮ２／Ｎ１の阻害は、ＳＴＡＴタンパク質の脱リン酸化を遅延させることにより、ＳＴＡＴリン酸化を高めると期待されている。ヒト全血における近位のトランスレーショナルな薬力学的マーカーとして、直接的なＰＴＰＮ２／Ｎ１標的であるＳＴＡＴ１のリン酸化を測定することにより、ＩＦＮγシグナリングに対する化合物の影響を評価した。全血に含まれる細胞は、生理学的に密接に関連する設定を提供すると共に、小分子タンパク質の結合特性及びその標的に対する作用に利用可能な遊離薬物の量の評価を容易にする。活性化合物を添加したヒト全血では、ＩＦＮγでの刺激後にＳＴＡＴ１リン酸化の用量依存的増強が観察された。本開示の化合物は、ＳＴＡＴ１のＩＦＮγ誘導性リン酸化を増進する。以下の表４に、本開示の例示的な化合物のｐＳＴＡＴ ＥＣ５０値を要約する。
（表４）Ｂ１６Ｆ１０成長阻害アッセイにおける選択化合物のＩＣ ５０ 値とヒト全血ＩＦＮγ誘導性ＳＴＡＴ１リン酸化におけるＥＣ ５０ 値の比較
Figure 2023542503000141
Figure 2023542503000142
実施例９８：Ｔ細胞機能アッセイ
ＭＡＣＳ汎Ｔ細胞単離キットＩＩ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ａｕｂｕｒｎ，ＣＡ）を製造業者の説明書に従って使用し、汎Ｔ細胞をＣ５７ＢＬ６脾細胞から単離した。単離したＴ細胞（９６ウェル平底プレートにて２００，０００細胞／ウェル）を、１０％のＦＢＳ、５０ｎＭの２－メルカプトエタノール、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補ったＲＰＭＩ １６４０中で培養し、０．３μＭの化合物またはＤＭＳＯと共に二連でインキュベートした。１時間後、マウスＴ細胞アクチベータＣＤ３／ＣＤ２８ Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を１：５のビーズ対細胞比で加えて、Ｔ細胞を３日間刺激した。Ｔ細胞を、化合物ありまたはなしで、Ｔ細胞アクチベータビーズの非存在下でインキュベートして、化合物がＴ細胞を非特異的に刺激するかどうかを評価した。３日間の刺激の後、上清を収集し、ＭＳＤ Ｖ－ｐｌｅｘアッセイ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を使用して上清中のＩＦＮγ及びＴＮＦαを評価した。
Ｔ細胞活性化、最も重要なことにはＴ細胞機能の増加は、腫瘍免疫を促進するための新規の免疫腫瘍学アプローチの主な戦略である。初代Ｔ細胞を使用したインビトロアッセイは、Ｔ細胞の活性化及び機能に対する化合物の影響を評価するために一般的に使用されている。
腫瘍免疫にとって重要なＴ細胞機能の測定値は、ＩＦＮγ及びＴＮＦαのような炎症促進性抗腫瘍発生性サイトカインの産生である。これは、インビトロで刺激されたＴ細胞の上清中のサイトカインの検出によって評価することができる。免疫刺激性化合物は、ＩＦＮγ及びＴＮＦαの産生を増加させると期待される。本開示の化合物は、刺激されたＴ細胞のＩＦＮγ及びＴＮＦαの産生を促進する。重要なことに、化合物がＴＣＲ刺激の非存在下でＩＦＮγ及びＴＮＦＡの産生を非特異的に増加させることはなかった。以下の表５に、本開示の例示的な化合物に関する、３日間にわたりＴＣＲ（抗ＣＤ３／ＣＤ２８）によって刺激したＴ細胞あるいは非刺激のままにしたＴ細胞（刺激なし）から産生されたＩＦＮγ及びＴＮＦＡの量を要約する。
Figure 2023542503000143
（表５）Ｔ細胞機能アッセイによるサイトカインデータ
Figure 2023542503000144
実施例９９．ＭＣ３８マウス腫瘍モデルにおけるＰＴＰＮ２阻害物質のインビボ効力及び薬力学的マーカーに対する影響
マウス
すべての実験は、ＡｂｂＶｉｅのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ及びＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓのガイドラインを遵守し、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅの認証を受けた施設において実施した。雌のＣ５７Ｂｌ／６マウスをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から取得した。マウスは１ケージ当たり１０匹で集団飼育した。食物及び水は、自由に摂取させた。実験開始前に少なくとも１週間にわたって動物を動物施設に順化させた。１２時間点灯：１２時間消灯（０６００時点灯）の明暗期スケジュールで動物を試験した。
腫瘍細胞の接種及び処置
細胞は３継代までインビトロで成長させた。計１×１０５個の生きたＭＣ－３８細胞を０日目に雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（７～１２週齢）の右側腹部皮下に接種した。注射量は０．１ｍＬであり、Ｓ－ＭＥＭとＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ，ＵＳＡ）の１：１混合物から構成されていた。１４日目に腫瘍サイズを比較し、マウスの平均体重は約２１ｇであった。サイズ比較時の平均腫瘍体積（ＴＶ）はおよそ１９６±６４ｍｍ３であった。サイズ比較後、同日に処置を開始した。マウスへの投与は経口で１日２回（ＢＩＤ）午前７時及び午後５時に、２１日間にわたって実施した。マウスには化合物１１８またはビヒクル対照のいずれか（１０ｍｇ／ｋｇ／用量）を投与した（ｎ＝１５匹／群）。化合物１１８は、１０％エタノール、３０％ＰＥＧ－４００及び６０％Ｐｈｏｓａｌ－５０ＰＧで製剤し、１０ｍＬ／ｋｇで投与した。腫瘍体積は１週間に３回計算した。腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）の測定を電子ノギスによって行い、Ｓｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒ Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．１．３９９．２２（Ｓｔｕｄｙｌｏｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用し、次式：Ｖ＝Ｌ×Ｗ２／２に従って体積を計算した。腫瘍体積が≦３０００ｍｍ３であったとき、または皮膚潰瘍が生じたときには、マウスを安楽死させた。腫瘍体積を測定した各時点について、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、ＴＧＩ＝１－（平均ＴＶ時点（処置）／平均ＴＶ時点（ビヒクル））として計算した。報告されるＴＧＩＭａｘは、該当する処置群の腫瘍体積が収集された時点において最大のＴＧＩ値である。
マウス全血におけるｐＳＴＡＴ５フローサイトメトリーアッセイ
化合物１１８投与８日目（投与１６回目の２時間後）のマウスから、心穿刺によって全血をＥＤＴＡ粉末被覆管に採取した。９０μＬの全血を、３７℃、５％ＣＯ２で２０分間、ＩＬ－２の最終濃度が１００ｎｇ／ｍＬとなるように１０μＬのマウスＩＬ－２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ、カタログ番号４０２－ＭＬ）で刺激した。刺激後、温めておいた１．８ｍＬのＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ Ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を、２０分間にわたって３７℃で加えた。細胞をＦＡＣＳバッファー（０．２％ＢＳＡを含むダルベッコＰＢＳ）で２回洗浄し、氷上で３０分間、冷たいＰｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）においてインキュベートした。細胞をＦＡＣＳバッファーで洗浄し、抗体と共に５０μＬのＦＡＣＳバッファーに再懸濁し、３時間室温で穏やかに振盪しながら染色した。加えた抗体は、次のものの組み合わせであった：抗ＣＤ３－ＡＦ６４７、クローン１４５－２Ｃ１１（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号５６４２７９）；抗ＣＤ４－ＦＩＴＣ、クローンＧＫ１．５（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、カタログ番号１００４０６）；抗ｐＳＴＡＴ５（ｐＹ６９４）－ＰＥ、クローン４７（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ、カタログ番号５６２０７７）；抗ＣＤ４５－ＢＵＶ３９５、クローン３０－Ｆ１１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ、カタログ番号５６４２７９）。染色後、細胞をＦＡＣＳバッファーで２回洗浄し、試料をＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ２０フローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）上に取り、ＦＬｏｗＪｏ Ｖ１０ソフトウェア（ＦｌｏｗＪｏ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）を用いて分析した。ビヒクルまたは化合物１１８で処置した動物のＣＤ３＋Ｔ細胞集団におけるリン酸化ＳＴＡＴ５の量の測度としてのｐＳＴＡＴ５の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を報告した。
マウス脾臓におけるＣＤ８ Ｔ細胞フローサイトメトリーアッセイのグランザイムＢ染色
化合物１１８投与８日目（投与１６回目の２時間後）にマウスを屠殺し、脾臓を切除した。ｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳディソシエータ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて脾臓を分離させ、赤血球を溶解させ、単細胞懸濁液を調製した。死細胞を除外するため、ダルベッコＰＢＳに希釈したＺｏｍｂｉｅ ＵＶ（商標）Ｆｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙキット（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用い、１０分間室温で脾細胞を染色した後、４５分間氷上で、ａｕｔｏＭＡＣＳ Ｒｕｎｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に希釈した次のフローサイトメトリー抗体を使用して、表面マーカーを染色した：Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ ５１０標識抗ＣＤ４５、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ３９５標識抗ＣＤ３、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ ７８６標識抗ＣＤ４、ＡＰＣ／Ｃｙ７標識抗ＣＤ８。細胞をａｕｔｏＭＡＣＳ Ｒｕｎｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒで２回洗浄し、固定／透過処理バッファー（ＦｏｘＰ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて透過処理を行い、透過処理バッファー（ＦｏｘＰ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に希釈したＰＥ標識抗グランザイムＢ抗体を用いて１時間氷上で細胞内を染色した 。染色後、細胞をａｕｔｏＭＡＣＳ Ｒｕｎｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒで２回洗浄し、試料をＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ２０フローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）上に取り、ＦＬｏｗＪｏ Ｖ１０ソフトウェア（ＦｌｏｗＪｏ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）を用いて分析した。ビヒクルまたは化合物１１８で処置した動物のＣＤ８＋Ｔ細胞集団におけるグランザイムＢ＋細胞の発生頻度を報告した。
マウス血漿におけるサイトカインの測定
化合物１１８投与８日目（投与１６回目の２時間後）のマウスから、心穿刺によって全血をＥＤＴＡ粉末被覆管に採取し、血漿を遠心分離によって調製した。Ｔｈ１／Ｔｈ２ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ２０－Ｐｌｅｘ Ｍｏｕｓｅ ＰｒｏｃａｒｔａＰｌｅｘ（商標）Ｐａｎｅｌ １（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用し、血漿中のサイトカインを測定した。ビヒクルまたは化合物１１８で処置した動物におけるＩＰ１０レベル（ｐｇ／ｍＬ）を報告した。
結果
腫瘍細胞における、ホスファターゼＰＴＰＮ２と、それと高い相同性を有するＰＴＰＮ１の発現は、腫瘍指向性免疫応答の負の制御因子であることが最近報告された。腫瘍細胞における外来因子のシグナリングカスケードを阻害するＰＴＰＮ２の機能的活性、特にＩＦＮγ受容体下流におけるＳＴＡＴ分子の脱リン酸化は、抗腫瘍免疫応答を回避または抑制する腫瘍細胞の能力に大きく寄与するものと定義された。これらの主張を裏付けるため、ＰＴＰＮ２／１Ｂの特異的阻害物質を作り、その腫瘍成長阻害能力及び抗腫瘍炎症誘発能力について、インビボ同系マウス腫瘍モデルにおいて試験した。マウスの後方側腹部にマウス結腸腺癌ＭＣ－３８を接種した。腫瘍細胞を２週間成長させた後、マウスに対し、ビヒクルまたは製剤した化合物１１８のいずれかの２１日間の経口ＢＩＤ処置を開始した。化合物１１８は耐容性良好であり、明らかな健康上の有害事象はなかった。しかしながら、化合物１１８を投与した動物では、処置７～１０日以内に明らかな腫瘍の静止及び退縮が観察された。最終的に、化合物１１８で処置したマウスの７０％が完全治癒及び９４％の全体的ＴＧＩＭａｘを達成した（表６）。化合物１１８で観察された腫瘍に対する著しい効力について、インビボでの化合物の直接的な標的との結合ならびに抗腫瘍免疫応答に対するそれらの効果をさらに検査することによって追跡調査した。
Ｔ細胞におけるＩＬ２シグナリングは、Ｔ細胞のホメオスタシス及び増殖を促進する。ＳＴＡＴ５は、ＩＬ２経路におけるシグナリング分子であり、ＩＬ２シグナリングの負の制御因子として働くＰＴＰＮ２及びＰＴＰＮ１の直接的な標的である。ＰＴＰＮ２／１Ｂ阻害物質は、ＩＬ２によって刺激されるとＳＴＡＴ５のリン酸化を増加させると期待される。インビボでの標的結合を示すために、ＰＴＰＮ２／１Ｂ阻害物質を投与した動物の全血由来のＴ細胞において、ＩＬ２を用いて全血をインビトロで刺激した後のｐＳＴＡＴ５レベルを測定した。化合物１１８で処置したマウスにおいて、全血Ｔ細胞中のｐＳＴＡＴ５レベルは、ビヒクル対照処置動物（ＭＦＩ＝８０２±５２）と比して１．６倍高かった（ＭＦＩ＝１２６１±９７）（表６）。
免疫療法の望ましい効果の１つは、腫瘍免疫を改善し得る機能的な細胞傷害性Ｔ細胞の誘導である。化合物１１８で処置したマウスでは、脾臓における細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ集団内の機能的なグランザイムＢ（ＧｚＢ）産生細胞の発生頻度は、ビヒクル対照処置動物（１．１±０．１％）と比して３．９倍高かった（４．３±０．９％）（表６）。
ＰＴＰＮ２／１Ｂ阻害物質はＪＡＫ及びＳＴＡＴシグナリング分子のリン酸化を増加させることによってＩＦＮγシグナリングを促進し、ＩＰ１０はＩＦＮγ誘導性タンパク質であることから、ＰＴＰＮ２／１Ｂ阻害物質は、ＩＰ１０の産生を増加させると期待される。化合物１１８で処置したマウスの血漿中のＩＰ１０レベルは、ビヒクル対照処置動物（１５３±１５ｐｇ／ｍＬ）と比して１．７倍高かった（２５６±３０ｐｇ／ｍＬ）（表６）。
（表６）ＭＣ－３８同系腫瘍モデルにおける記載の処置による経口ＢＩＤ投与が腫瘍成長及びＰＤマーカー動態に及ぼす影響。ＴＧＩ Ｍａｘ は試験全体にわたって決定した。ＰＤマーカーは投与８日目（投与１６回目の２時間後）に評価した。データは±ＳＥＭとして表している。
Figure 2023542503000145
均等物及び範囲
特許請求の範囲では、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」などの冠詞は、反対の指示がない限り、または別途文脈から明らかでない限り、１つまたは複数を意味し得る。グループの１つ以上のメンバー間に「または」を含む特許請求の範囲または説明は、反対の指示がない限り、または別途文脈から明らかでない限り、グループメンバーの１つ、複数、またはすべてが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、または別途関連する場合に満たされているとみなされる。本発明は、グループの１つのメンバーだけが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、または別途関連する実施形態を含む。本発明は、グループメンバーのうちの複数またはすべてが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、または別途関連する実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙された請求項のうちの１つ以上から１つ以上の制限、要素、節、及び記述用語が別の請求項に導入されているすべての変形、組み合わせ、及び順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つ以上の制限を含むように修飾され得る。要素が、一覧として、例えば、Ｍａｒｋｕｓｈ群形式で提示される場合、要素の各亜群も開示され、いずれの要素（複数可）もこの群から除去され得る。一般に、本発明、または本発明の態様が特定の要素及び／または特長を含むものとみなされる場合、本発明の特定の実施形態または本発明の態様は、かかる要素及び／または特長からなる、またはそれらから本質的になることを理解されたい。本明細書では、簡略化のために、これらの実施形態を逐語的に具体的に記載していない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、開放的であることが意図され、追加の要素またはステップの包含を許容することにも留意されたい。範囲が与えられている場合、両端点が含まれる。さらに、特に示さない限り、またはさもなければ文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上別意に解されることが明らかでない限り、範囲の下限の単位の小数第１位まで、本発明の様々な実施形態における規定範囲内の任意の特定の値または部分範囲をとることができる。
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術雑誌記事、及び他の刊行物を参照し、これらのすべてを参照により本明細書に援用する。援用された参考文献のうちのいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合は、本明細書が優先するものとする。さらに、本発明の特定の実施形態で先行技術の範囲に入るものはいずれも、請求項のうちのいずれか１つ以上から明確に除外され得る。かかる実施形態は当業者に公知であるとみなされるため、除外が本明細書に明記されていなくとも除外され得る。本発明のいずれの特定の実施形態も、先行技術の存在に関連するかどうかにかかわらず、あらゆる理由により、任意の請求項から除外され得る。
当業者であれば、定法による実験のみを使用して、本明細書に記載される特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認することができよう。本明細書に記載される本件実施形態の範囲は、上記説明に限定されるように意図されるものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。当業者には、以下の特許請求の範囲に定義されるように、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく本明細書への様々な変更及び改変が行われ得ることが理解されよう。

Claims (63)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023542503000146
    によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｚは、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ３’）、結合、及びＮ（Ｒ８）からなる群から選択され、
    Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    Ｒ１’は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルからなる群から選択され、
    ここで、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    ５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、かつ
    ＺがＣ（Ｈ）（Ｒ３）である場合、Ｒ２は－ＣＨ２－ＣＨ３ではなく、
    Ｒ２’は、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－フェニルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素、重水素、－ヒドロキシル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ここで、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    －Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
    Ｒ３’は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    －Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
    Ｒ４’は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    －Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
    Ｒ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    Ｒ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    Ｒ８は、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒｇは、各存在について、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯｗ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～６アルキレン－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－からなる群から独立的に選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    Ｒｈは、各存在について、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    ＲＰは、各存在について、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－カルボニル－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及びＲａＲｂＮ－カルボニル－Ｎ（Ｒａ）－からなる群から独立的に選択され、
    Ｒａ及びＲｂは、各存在について、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から独立的に選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよいか、
    またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    Ｒｃは、各存在について、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、及びフェニルからなる群から独立的に選択され、かつ
    ｗは、０、１、または２である、
    前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式（Ｉａ）：
    Figure 2023542503000147
    によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
    式中、
    Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    Ｒ１’は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルからなる群から選択され、
    ここで、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    ５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
    Ｒ２’は、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－フェニルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素、重水素、－ヒドロキシル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ここで、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    －Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
    Ｒ３’は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    －Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
    Ｒ４’は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    －Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
    Ｒ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    Ｒ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    Ｒｇは、各存在について、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯｗ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～６アルキレン－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－からなる群から独立的に選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    Ｒｈは、各存在について、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    ＲＰは、各存在について、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－カルボニル－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及びＲａＲｂＮ－カルボニル－Ｎ（Ｒａ）－からなる群から独立的に選択され、
    Ｒａ及びＲｂは、各存在について、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から独立的に選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよいか、
    またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    Ｒｃは、各存在について、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、及びフェニルからなる群から独立的に選択され、かつ
    ｗは、０、１、または２である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、式Ｉ（ｃ）：
    Figure 2023542503000148
    によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
    式中、
    Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、－ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルからなる群から選択され、
    ここで、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｓｉ（Ｒｃ）３、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ＝Ｎ（Ｒｂ））－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－フェニル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    ５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
    Ｒ２’は、水素、重水素、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、及び－Ｎ（Ｒａ）－Ｎ（Ｒｂ）－Ｃ（Ｏ）－フェニルからなる群から選択され、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    －Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
    Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    －Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲｈで任意で置換されていてもよく、
    Ｒ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    Ｒ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    Ｒｇは、各存在について、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯｗ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～６アルキレン－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－からなる群から独立的に選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    Ｒｈは、各存在について、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲａＲｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    ＲＰは、各存在について、ハロゲン、重水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－カルボニル－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及びＲａＲｂＮ－カルボニル－Ｎ（Ｒａ）－からなる群から独立的に選択され、
    Ｒａ及びＲｂは、各存在について、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から独立的に選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよいか、
    またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    Ｒｃは、各存在について、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、及びフェニルからなる群から独立的に選択され、かつ
    ｗは、０、１、または２である、
    請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、水素及び重水素からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２が、
    Figure 2023542503000149
    によって表される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～８アルキルであり、Ｒ２が、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２が、重水素、フッ素、ヒドロキシル、ＮＲａＲｂ－、及びＣ１～６アルコキシからなる群から各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２が、
    Figure 2023542503000150
    からなる群から選択される、請求項７もしくは８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２が
    Figure 2023542503000151
    である場合、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの１つ以上が水素ではない、請求項７～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ２が、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）及び－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、Ｒ２が、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ２が、
    Figure 2023542503000152
    からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２が、－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキルまたは－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２が、
    Figure 2023542503000153
    である、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ２が、
    Figure 2023542503000154
    によって表される、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルまたは－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ２が、フッ素、シアノ、及びＣ１～６アルキルからなる群から各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキルが、フッ素、ヒドロキシル、及び－ＮＨ２からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ２が、
    Figure 2023542503000155
    からなる群から選択される、請求項１７もしくは１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ２が、１つまたは２つのＣ１～６アルキルで任意で置換されていてもよい、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ２が、
    Figure 2023542503000156
    からなる群から選択される、請求項２０もしくは２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ２が、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ２が、Ｒｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ２が、１つまたは２つのＣ１～６アルキルで任意で置換されていてもよい、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ２が、
    Figure 2023542503000157
    からなる群から選択される、請求項２３もしくは２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ２が、水素及びヒドロキシルからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ２が－ＮＨ２である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ２’が、水素、重水素、－ＮＨ２、及びヒドロキシルからなる群から選択される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ３が、水素及び重水素からなる群から選択される、請求項１～２もしくは４～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ４が、水素及びメチルからなる群から選択される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ４’が水素である、請求項１～２もしくは４～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ５が、水素及びフッ素からなる群から選択される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒａが水素である、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  34. 式（ＩＩ）：
    Figure 2023542503000158
    によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    ＸＩＩ１は、Ｏ及びＣ（ＲＩＩ１）（ＲＩＩ１’）からなる群から選択され、
    ＸＩＩ４は、Ｏ及びＣ（ＲＩＩ４）（ＲＩＩ４’）からなる群から選択され、
    ここで、ＸＩＩ１及びＸＩＩ４のうちの少なくとも１つはＯであり、
    ＲＩＩ１及びＲＩＩ１’は、水素、ハロゲン、－ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    ＲＩＩ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ（ＲＩＩａ）、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルからなる群から選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    ５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩｈで任意で置換されていてもよく、かつ
    ＲＩＩ２が、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、または－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルである場合、ＸＩＩ１はＣ（ＲＩＩ１）（ＲＩＩ１’）であり、ＸＩＩ４はＯであり、
    ＲＩＩ２’は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    ５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、または－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩｈで任意で置換されていてもよく、
    ＲＩＩ３及びＲＩＩ３’は、水素、－ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    ＲＩＩ４及びＲＩＩ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から各々独立的に選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ３～６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    ＲＩＩ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    ＲＩＩ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    ＲＩＩ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    ＲＩＩｇは、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＩＩｂＮ－ＳＯｗ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～６アルキレン－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－からなる群から独立的に選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－は、ＲＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    ＲＩＩｈは、各存在について、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－からなる群から独立的に選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－は、ＲＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    ＲＩＩＰは、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－カルボニル－、ＲＩＩａＲＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及びＲＩＩａＲＩＩｂＮ－カルボニル－Ｎ（ＲＩＩａ）－からなる群から独立的に選択され、
    ＲＩＩａ及びＲＩＩｂは、各存在について、水素及びＣ１～３アルキルからなる群から独立的に選択され、ここで、Ｃ１～３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよいか、
    またはＲＩＩａ及びＲＩＩｂは、それらが結合している窒素と一緒に４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    ｗは、０、１、または２である、
    前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  35. ＲＩＩ５、ＲＩＩ６、及びＲＩＩ７が各々水素である、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. ＲＩＩ１及びＲＩＩ１’、またはＲＩＩ４及びＲＩＩ４’のいずれかが、各々水素である、請求項３４もしくは３５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  37. 前記化合物が、
    Figure 2023542503000159
    によって表される、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  38. ＲＩＩ２が－ＮＨ（ＲＩＩａ）であり、ＲＩＩａが水素である、請求項３４～３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  39. ＲＩＩ２が、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキルであり、ＲＩＩ２が、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項３４～３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  40. ＲＩＩ２が、フッ素及びＣ１～６アルコキシからなる群から各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルコキシが、１、２、または３個のフッ素で任意で置換されていてもよい、請求項３９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  41. ＲＩＩ２が、
    Figure 2023542503000160
    からなる群から選択される、請求項３９もしくは４０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  42. ＲＩＩ２が、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであり、ＲＩＩ２が、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項３４～３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  43. ＲＩＩ２が、フッ素、Ｃ１～６アルキル、及びフェニルからなる群から各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、Ｃ１～６アルキルが、１、２、または３個のフッ素で任意で置換されていてもよい、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  44. ＲＩＩ２が、
    Figure 2023542503000161
    からなる群から選択される、請求項４２もしくは４３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  45. ＲＩＩ２が、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、ＲＩＩ２が、ＲＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    ４～７員ヘテロシクリルが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子がＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよい、
    請求項３４～３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  46. ＲＩＩ２が、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－で任意で置換されていてもよい、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  47. ＲＩＩ２が、
    Figure 2023542503000162
    からなる群から選択される、請求項４５もしくは４６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  48. ＲＩＩ２が、－Ｎ（ＲＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニルである、請求項３４～３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  49. ＲＩＩ２が、
    Figure 2023542503000163
    によって表される、請求項４８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  50. ＲＩＩ２’が水素である、請求項３４～４９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  51. ＲＩＩａが水素である、請求項３４～５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  52. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2023542503000164
    によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    ＲＩＩＩ１は、水素、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
    ＲＩＩＩ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキルは、１個以上の利用可能な炭素において、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、かつ
    ４～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、置換可能な環窒素原子を含む場合、前記環窒素原子はＲＩＩＩｈで任意で置換されていてもよく、
    ＲＩＩＩ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
    ＲＩＩＩ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
    ＲＩＩＩ４’は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
    ＲＩＩＩ５は、水素、ハロゲン、及びＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
    ＲＩＩＩ６は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    ＲＩＩＩ７は、水素及び重水素からなる群から選択され、
    ＲＩＩＩｇは、各存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＩＩＩｂＮ－ＳＯｗ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～６アルキレン－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－、及び５～６員ヘテロアリールからなる群から独立的に選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－、及び５～６員ヘテロアリールは、ＲＩＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    ＲＩＩＩｈは、各存在について、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールからなる群から独立的に選択され、
    ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールは、ＲＩＩＩＰから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    ＲＩＩＩＰは、各存在について、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－カルボニル－、ＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－ＳＯ２－、及びＲＩＩＩａＲＩＩＩｂＮ－カルボニル－Ｎ（ＲＩＩＩａ）－からなる群から独立的に選択され、
    ＲＩＩＩａ及びＲＩＩＩｂは、各存在について、水素及びＣ１～３アルキルからなる群から独立的に選択され、
    ここで、Ｃ１～３アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよいか、
    またはＲＩＩＩａ及びＲＩＩＩｂは、それらが結合している窒素と一緒に４～６員ヘテロシクリルを形成し、
    ここで、４～６員ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から各々独立的に選択される１個以上の置換基で任意で置換されていてもよく、
    かつ
    ｗは、０、１、または２である、
    前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  53. ＲＩＩＩ１が、水素及びオキソからなる群から選択される、請求項５２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  54. ＲＩＩＩ５、ＲＩＩＩ６、及びＲＩＩＩ７が各々水素である、請求項５２もしくは５３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  55. ＲＩＩＩ３、ＲＩＩＩ４、及びＲＩＩＩ４’が各々水素である、請求項５２～５４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  56. 前記化合物が、
    Figure 2023542503000165
    によって表される、請求項５２～５５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  57. ＲＩＩＩ２が、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＩＩＩａＲＩＩＩｂ、及び－Ｃ＝Ｎ（ＲＩＩＩａ）－ＮＲＩＩＩａＲＩＩＩｂからなる群から選択され、ＲＩＩＩ２が、ＲＩＩＩｇから各々独立的に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項５２～５６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  58. ＲＩＩＩ２が、水素、
    Figure 2023542503000166
    からなる群から選択される、請求項５２～５７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  59. ＲＩＩＩ２が水素または
    Figure 2023542503000167
    である場合、ＲＩＩＩ１が水素ではない、請求項５２～５８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  60. ＲＩＩＩａが水素である、請求項５２～５８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  61. ５－［（３Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝（４，４－２Ｈ２）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－スルホンアミド、
    ８－フルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシミダミド、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－３－メチルブタン－１－スルホンアミド、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－７－［（２－フルオロ－３－メチルブチル）アミノ］－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（２Ｈ９）ブチルアミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシ－７－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］（６，６，７，８，８－２Ｈ５）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（チオフェン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（ピリジン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロピル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（ピリダジン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（オキサン－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（オキサン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ２－（｛［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アミノ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル、
    ５－｛（７Ｒ）－７－［（３－エトキシプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－７－（｛［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（オキソラン－３－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－７－｛［２，２－ジメチル－３－（ピロリジン－１－イル）プロピル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛［５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル］メチル｝アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４－メトキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（オキソラン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－７－｛［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メトキシプロピル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［２－（オキサン－４－イル）エチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（オキセタン－３－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（ピリダジン－４－イル）メチル］アミノ｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－ヒドロキシブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｓ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］（６，６，７，８，８－２Ｈ５）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］（６，６，７，８，８－２Ｈ５）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－メチルブチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（３Ｓ）－３－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－７－［（５－アミノ－３，３－ジメチルペンチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（オキサン－４－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－７－（｛２－［１－（アミノメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－７－（｛２－［１－（２－アミノエチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（３Ｓ）－３－｛［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロピル］アミノ｝－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－３－（｛［１－（フルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（オキソラン－３－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（３Ｓ）－３－（｛［（１ＲＳ，５ＳＲ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝アミノ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［（３－フェニルシクロブチル）メチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－フェニルプロピル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（４－メチルペンチル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－フルオロ－６－ヒドロキシ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ｔｅｒｔ－ブチル｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝カルバメート、
    ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート、
    ５－｛（６Ｒ，７Ｓ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［（３－シクロプロピルプロピル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ，４Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－メチル－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］カルバメート、
    ５－｛７－［（ブチルアミノ）メチル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（５Ｒ，７Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（５Ｓ，７Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ，８Ｒ）－７－アミノ－１－フルオロ－３，８－ジヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    Ｎ－［（２Ｒ）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル］アセトアミド、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｓ）－７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－７－（アミノメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ，８Ｒ）－１－フルオロ－３，８－ジヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛（７Ｒ）－７－［（５－アミノ－４，４－ジフルオロペンチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［（７Ｒ）－７－（ブチルアミノ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、及び
    ５－｛（６Ｓ，７Ｓ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ならびにそれらの薬学的に許容される塩
    からなる群から選択される化合物。
  62. 請求項１～６１のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物。
  63. 経口投与用に製剤されている、請求項６２に記載の組成物。
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