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JP2023507774A - タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤及びそれらの使用方法 - Google Patents

タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤及びそれらの使用方法 Download PDF

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JP2023507774A
JP2023507774A JP2022538083A JP2022538083A JP2023507774A JP 2023507774 A JP2023507774 A JP 2023507774A JP 2022538083 A JP2022538083 A JP 2022538083A JP 2022538083 A JP2022538083 A JP 2022538083A JP 2023507774 A JP2023507774 A JP 2023507774A
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Abstract

本明細書では、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体２型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）及び／または非受容体１型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ１）を阻害するため、及び、ＰＴＰＮ１またはＰＴＰＮ２阻害剤による処置に有利に応答する関連疾患、障害、及び病態、例えば、がんまたは代謝性疾患を治療するために有用な、化合物、組成物、および方法が提供される。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月１８日出願の米国仮出願第６２／９４９，６１３号の利益、及び優先権を主張し、該出願の内容はその全体が本記述をもって援用される。
背景
チェックポイント遮断薬（例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４遮断抗体）を始めとする、免疫回避機構を標的とするがん免疫療法レジメンは様々ながんの治療に有効であり、従来の治療法に耐性のある集団における転帰を劇的に改善することが明らかになっている。しかしながら、臨床応答が不完全であること及び内在性または後天性の耐性が発生することにより、チェックポイント遮断薬の恩恵を受けられる可能性のある患者集団は引き続き制限されることとなる。
Ｔ細胞タンパク質チロシンホスファターゼ（ＴＣ－ＰＴＰ）としても知られる非受容体２型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）は、チロシン基質からリン酸基を除去することによって複数の細胞調節プロセスを制御するクラス１サブファミリーのリン酸化チロシン特異的ホスファターゼの細胞内メンバーである。ＰＴＰＮ２は遍在的に発現するが、発現は造血細胞及び胎盤細胞で最も高くなる（Ｍｏｓｉｎｇｅｒ， Ｂ． Ｊｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８９：４９９－５０３；１９９２（非特許文献1））。ヒトにおいては、ＰＴＰＮ２の発現は、２種のスプライスバリアント、すなわち、スプライスジャンクションの上流のＣ末端に核局在化シグナルを含む４５ｋＤａの形態、及びＣ末端ＥＲ保持モチーフを有する４８ｋＤａの標準的な形態の存在によって転写後に制御される（Ｔｉｌｌｍａｎｎ Ｕ． ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １４：３０３０－３０４０；１９９４（非特許文献2））。上記４５ｋＤａのイソ型は、特定の細胞ストレス条件下で細胞質ゾルに受動的に浸透することができる。両方のイソ型は、Ｎ末端のリン酸化チロシンホスファターゼ触媒ドメインを共有する。ＰＴＰＮ２は、非受容体型チロシンキナーゼ（例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ３）、受容体型チロシンキナーゼ（例えばＩＮＳＲ、ＥＧＦＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲ）、転写因子（例えばＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５ａ／ｂ）、及びＳｒｃファミリーキナーゼ（例えばＦｙｎ、Ｌｃｋ）のシグナル伝達を負に調節する。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の重要な負の調節因子として、ＰＴＰＮ２はＩＦＮγを始めとするサイトカイン受容体を介したシグナル伝達を直接調節するように機能する。上記ＰＴＰＮ２触媒ドメインはＰＴＰＮ１（ＰＴＰ１Ｂとも呼ばれる）と７４％の配列相同性を共有し、類似の酵素動態学を共有する（Ｒｏｍｓｉｃｋｉ Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ ４１４：４０－５０；２００３（非特許文献3））。
マウスＢ１６Ｆ１０移植可能腫瘍モデルにおけるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ゲノム編集を用いた機能喪失インビボ遺伝子スクリーニングのデータは、腫瘍細胞においてＰｔｐｎ２遺伝子が欠失すると、ＧＭ－ＣＳＦ分泌ワクチン（ＧＶＡＸ）にＰＤ－１チェックポイント遮断薬を加えた免疫療法レジメンに対する応答が改善したことを示している（Ｍａｎｇｕｓｏ Ｒ． Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ５４７：４１３－４１８；２０１７（非特許文献4））。Ｐｔｐｎ２の喪失によって、ＩＦＮγを介した抗原提示及び増殖抑制に対する効果を高めることによる免疫療法に対して腫瘍が増感した。上記と同一のスクリーニングにより、免疫療法の選択圧下では、ＰＤ－Ｌ１及びＣＤ４７を含む免疫回避に関与することが知られている遺伝子も枯渇する一方、ＩＦＮＧＲ、ＪＡＫ１、及びＳＴＡＴ１を含むＩＦＮγシグナル伝達経路に関与する遺伝子が富化することも明らかになった。これらの観測結果により、がん免疫療法レジメンの有効性を高める上での、ＩＦＮγの感知及びシグナル伝達を高める治療戦略に対する推定上の役割が示されている。
タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）としても知られる非受容体１型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ１）は、インスリン及びレプチンのシグナル伝達において重要な役割を果たすことが明らかになっており、インスリン及びレプチンの両方の受容体シグナル伝達経路を下方制御するための主要な機序である（Ｋｅｎｎｅｒ Ｋ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１： １９８１０－１９８１６， １９９６（非特許文献5））。ＰＴＰ１Ｂが欠損した動物はグルコース調節と脂質プロファイルが改善し、高脂肪食を与えた場合の体重増加に対する耐性がある（Ｅｌｃｈｅｂｌｙ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３： １５４４－１５４８， １９９９（非特許文献6））。したがって、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤は、２型糖尿病、肥満、及び代謝症候群の治療に有用であることが期待される。
Ｍｏｓｉｎｇｅｒ， Ｂ． Ｊｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８９：４９９－５０３；１９９２ Ｔｉｌｌｍａｎｎ Ｕ． ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １４：３０３０－３０４０；１９９４ Ｒｏｍｓｉｃｋｉ Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ ４１４：４０－５０；２００３ Ｍａｎｇｕｓｏ Ｒ． Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ５４７：４１３－４１８；２０１７ Ｋｅｎｎｅｒ Ｋ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１： １９８１０－１９８１６， １９９６ Ｅｌｃｈｅｂｌｙ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３： １５４４－１５４８， １９９９
本開示は、少なくとも部分的に、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体２型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）及び／または非受容体１型タンパク質チロシンホスファターゼ（（ＰＴＰＮ１）、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）としても知られる）を阻害するための化合物、組成物、及び方法に関する。いくつかの実施形態において、本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、もしくは式（Ｖ）の化合物を含む、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、ＰＴＰＮ２及び／またはＰＴＰ１Ｂの阻害剤が開示される。他の実施形態において、本明細書では、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、もしくは式（Ｖ）の化合物を投与することを含む、疾患または障害、例えば、がん、２型糖尿病、肥満、代謝性疾患、またはＰＴＰＮ２もしくはＰＴＰ１Ｂ阻害剤による処置に有利に応答する任意の他の疾患、障害、あるいは病態の治療方法が開示される。
例えば、本明細書では、式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩が開示される：
Figure 2023507774000001
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルケニレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｏ－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルケニレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、もしくは－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
または、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する原子と共に５～６員アリールもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、アリールもしくはヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６アルコキシからなる群よりそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシは、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ２、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１個は水素ではなく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒｇは、それぞれの存在について、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯｗ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－（ＣＯ）－（ＮＲａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、４～６員ヘテロシクリル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－からなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－（ＣＯ）－（ＮＲａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、４～６員ヘテロシクリル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－は、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
または隣接する原子上の２つのＲｇが、それらが結合する原子と共に５～６員アリールもしくはヘテロアリールを形成し、
Ｒｈは、それぞれの存在について、独立に、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、４～６員ヘテロシクリル－Ｓ（Ｏ）２－、４～６員ヘテロシクリル－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、５～６員ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）２－、フェニル－Ｓ（Ｏ）２－、フェニル－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２からなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、４～６員ヘテロシクリル－Ｓ（Ｏ）２－、４～６員ヘテロシクリル－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、５～６員ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）２－、フェニル－Ｓ（Ｏ）２－、フェニル－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｐは、それぞれの存在について、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－カルボニル－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及びＲａＲｂＮ－カルボニル－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、独立に、水素、Ｃ１～６アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ１～６アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のフッ素原子によって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
または、Ｒａ及びＲｂが、それらが結合する窒素と共に４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、上記ヘテロシクリルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
ｗは０、１、もしくは２である。
本明細書では、式（ＩＩａ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩も開示される：
Figure 2023507774000002
式中、
Ｘは－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択され、
Ｌは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１～８アルキレンであり、ここで、Ｃ１～８アルキレンは、任意選択で１つ以上のヒドロキシルまたは１つ以上のフルオロで置換されており、
Ｒ２－ＩＩａは、水素、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～２アルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、または１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、５～６員ヘテロアリールまたは４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でＣ１～３アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、それぞれ独立に、水素及びＣ１～３アルキル（任意選択で１つ以上のハロゲン、シアノ、もしくはＣ１～２アルコキシによって置換されている）からなる群より選択される。
本明細書では、式（ＩＩｂ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩も開示される：
Figure 2023507774000003
式中、
Ｘは－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択され、
Ｌは直鎖状または分岐鎖状のＣ１～６アルキレンであり、
Ｒ２－ＩＩｂは、水素、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、５～６員ヘテロアリールまたは４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でＣ１～３アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、それぞれ独立に、水素及びＣ１～３アルキルからなる群より選択される。
本明細書では、式（ＩＩＩ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩も開示される：
Figure 2023507774000004
式中、
ＸＩＩＩは、結合、－ＣＨ２－、－ＮＲａ－、－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、及び－ＯＣＨ２－ＣＨ２－からなる群より選択され、
ｍは、１、２、もしくは３であり、
ｎは、１、２、もしくは３であり、
Ｒ１－ＩＩＩは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群より選択され、
Ｒ２－ＩＩＩは、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、それぞれ独立に、水素及びＣ１～３アルキルからなる群より選択される。
本明細書では、式（ＩＶ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩も開示される：
Figure 2023507774000005
式中、
ＸＩＩＩは－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択され、
ＬＩＩＩは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１～６アルキレンであり、ここで、Ｃ１～６アルキレンは、任意選択でヒドロキシルまたはフルオロで置換されており、
Ｒ３－ＩＩＩは、水素、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシル、フルオロ、Ｃ１～２アルコキシ、４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｃ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、４～６員ヘテロシクリル及び－Ｃ３～６シクロアルキルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でＣ１～３アルキルによって置換されていてもよく、または
ＬＩＩＩ－Ｒ３－ＩＩＩが水素であり、
Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、それぞれ独立に、水素及びＣ１～３アルキルからなる群より選択される。
本明細書では、式（Ｖ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩も開示される：
Figure 2023507774000006
式中、
ＸＶは、結合、－Ｏ－、及び－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択され、
ＬＶは、結合または直鎖状または分岐鎖状のＣ１～８アルキレンであり、ここで、Ｃ１～８アルキレンは、任意選択で１つ以上のヒドロキシルまたはフルオロで置換されており、
Ｒ２－Ｖは、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、または１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、５～６員ヘテロアリールまたは４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でＣ１～３アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、それぞれ独立に、水素及びＣ１～３アルキルからなる群より選択される。
本明細書では、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピロリジン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
プロパン－２－イルカルバミン酸８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル、
５－（９－フルオロ－７－ヒドロキシナフト［２，１－ｂ］フラン－８－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ（４－２Ｈ）ナフタレン－２－イル］（４，４－２Ｈ２）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（メチルアミノ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－７－｛［３－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－７－［（３－フルオロピロリジン－３－イル）メトキシ］－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ペンタンニトリル、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（ピペリジン－４－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３，３－ジメチルペンタンニトリル、
５－｛７－［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２Ｈ３）メチルオキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－メトキシエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２，２－ジメチルブタンニトリル、
５－｛７－［２－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）（４，４－２Ｈ２）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）アゼチジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ブタンニトリル、
［１－（｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリル、
５－｛７－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－メチルプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（２－メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［３－（メチルアミノ）プロピル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［３－（エチルアミノ）プロピル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［５－（ジメチルホスホリル）チオフェン－２－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（シクロプロピルアミノ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（エチルアミノ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（プロパン－２－イル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［３－（ジエチルホスホリル）プロポキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４Ｒ）－４－ヒドロキシペンチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４Ｒ）－４－ヒドロキシペンチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４Ｓ）－４－ヒドロキシペンチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－オキソペンチル）オキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－３－メチルブタンアミド、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
１－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［３，３－ジメチル－４－（メチルアミノ）ブトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－フェニルエチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（３－アミノ－３－メチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（ジフルオロメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（ジメチルホスホリル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メトキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロプロピルプロポキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝アミノ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝ブタンニトリル、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシエチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（４－アミノ－３，３－ジメチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］オキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－メトキシエチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
１－（｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロポキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛１－［（４－アミノフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ヒドロキシメチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－２－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－２－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－２－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピペリジン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（１－メチルシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛１－［（３－アミノフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛１－［（２－アミノフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２，２－ジフルオロエチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－７－（２－フルオロエトキシ）－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
１－（｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－メチルプロピル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝アセトニトリル、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１，８－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
（２Ｅ）－３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］プロパ－２－エンニトリル、
５－［７－（２－シクロプロピルエチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロプロピルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（オキソラン－２－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（シクロブチルオキシ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（３－エトキシプロポキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－エチルシクロプロピル］メトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［３－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－１－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（１－クロロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（シクロプロピルオキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（アゼチジン－３－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（５－メトキシチオフェン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アセトニトリル、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（メトキシメチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛４－ブロモ－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛４－ブロモ－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－クロロ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－シクロプロピル－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンカルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（４－クロロ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（Ｅ）－２－シクロプロピルエテニル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（１Ｅ）－４－メチルペンタ－１－エン－１－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（ペンタメチルフェニル）エテニル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（４－ブロモ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（２－シクロプロピルエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（１Ｅ）－３－メトキシプロパ－１－エン－１－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－エトキシエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（オキサン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル］メチル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［メチル（２－メチルプロピル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキソラン－２－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（オキソラン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピロリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（ジフルオロメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（ピロリジン－３－イル）メチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピリジン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝アセトアミド、
４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルブタンアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ’－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）尿素、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキサン－３－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（１－クロロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキサン－４－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキセタン－３－イル）オキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－プロポキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（プロパン－２－イル）オキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝酢酸、
Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝アセトアミド、
Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝アセトアミド、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（オキソラン－３－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（２－メトキシエタンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛１－［（オキサン－２－イル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（４，４，４－トリフルオロブタン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（ブタン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛１－［（１，４－ジオキサン－２－イル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－スルホニル｝ペンタンニトリル、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（ペンタン－２－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（エタンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（プロパン－２－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）オキセタン－３－スルホンアミド、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピペリジン－４－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（２－メチルプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－エトキシ－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３Ｒ）－１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－７－｛［３－フルオロ－１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（プロパン－２－スルホニル）ピロリジン－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）エタンスルホンアミド、
５－｛１－フルオロ－７－［１－（フラン－３－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３－メチルブタン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（チオフェン－３－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（ベンゼンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロブタンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ブタン酸メチル、
５－｛７－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロヘキシルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
２－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシペンチル］オキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛６－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛６－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
（２－｛［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
５－［６－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［６－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［６－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（３－アミノプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
（３Ｒ）－５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンニトリル、
（３Ｓ）－５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンニトリル、
５－｛７－［（５－アミノ－３，３－ジメチルペンチル）オキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛３－［（プロパン－２－イル）アミノ］プロピル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（オキソラン－３－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロペンチルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（３，３－ジメチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロブチルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロプロピルエトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－エチル－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（３，３－ジメチルブトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［２－（オキソラン－２－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロブチルエトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－ブトキシ－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロペンチルエトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
４－｛［８－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２，２－ジメチルブタンニトリル、
５－｛１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［２－（オキソラン－３－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３－ヒドロキシプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－ブロモ－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（オキセタン－３－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンチル）オキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛２－［３－（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］エトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［３－（２－ヒドロキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］メトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛２－［１－（アミノメチル）シクロブチル］エトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［２－（１－メチルシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
３－［（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］プロパンニトリル、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
及び薬学的に許容されるそれらの塩
からなる群より選択される化合物が、さらに開示される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物は、開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物として製剤化される。
本明細書では、その必要がある患者におけるがんの治療方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を、さらなる治療薬と組み合わせて上記患者に投与することを含む上記方法も開示される。いくつかの実施形態において、上記さらなる治療薬は免疫療法剤である。例えば、いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群より選択される。
例えば、本明細書では、その必要がある患者におけるがんの治療方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を上記患者に投与することを含む上記方法が開示される。
本明細書では、その必要がある患者における２型糖尿病の治療方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を上記患者に投与することを含む上記方法がさらに提供される。
例えば、本明細書では、その必要がある患者における肥満の治療及び／または管理方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を上記患者に投与することを含む上記方法が開示される。
例えば、本明細書では、その必要がある過体重または肥満の患者におけるさらなる体重増加の抑制方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を上記患者に投与することを含む上記方法が開示される。
本明細書では、その必要がある患者における代謝性疾患の治療方法であって、有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を上記患者に投与することを含む上記方法がさらに開示される。
いくつかの実施形態において、上記方法はがんの治療を含む。いくつかの実施形態において、上記がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、黒色腫、または分泌細胞の癌を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は代謝性疾患の治療を含む。いくつかの実施形態において、上記代謝性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、２型糖尿病、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、代謝性症候群、またはカーンズ・セイヤー病を含む。
本明細書ではまた、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を、さらなる治療薬との組み合わせで含む、がんの治療に用いるための組成物を必要とする患者のがんの治療に用いるための組成物も開示される。いくつかの実施形態において、上記さらなる治療薬は免疫療法剤である。例えば、いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群より選択される。
例えば、本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を含む、がんの治療に用いるための組成物を必要とする患者のがんの治療に用いるための組成物が開示される。
本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を含む、２型糖尿病の治療に用いるための組成物を必要とする患者の２型糖尿病の治療に用いるための組成物がさらに提供される。
例えば、本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を含む、肥満の治療及び／または管理に用いるための組成物を必要とする患者の肥満の治療及び／または管理に用いるための組成物が開示される。
例えば、本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を含む、さらなる体重増加の抑制に用いるための組成物を必要とする過体重または肥満の患者のさらなる体重増加の抑制に用いるための組成物が開示される。
本明細書では、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を含む、代謝性疾患の治療に用いるための組成物を必要とする患者の代謝性疾患の治療に用いるための組成物がさらに開示される。
いくつかの実施形態において、上記がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、黒色腫、または分泌細胞の癌を含む。いくつかの実施形態において、上記代謝性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、２型糖尿病、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、代謝性症候群、またはカーンズ・セイヤー病を含む。
配列表の簡単な説明
本明細書に開示されるアミノ酸配列を含む配列番号１～配列番号３を含む、「ＣＬＳ－０２１ＷＯ ＳＥＱ ＩＤ Ｌｉｓｔ＿ＳＴ２５」と題する配列表の全体が本明細書に援用される。上記配列表は、ＥＦＳを介して、ＡＳＣＩＩテキスト形式で本明細書に添付して提出されている。該配列表は２０２０年１２月１５日に最初に作成され、サイズは７，２７９バイトである。
詳細な説明
本開示は、少なくとも一部が、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体２型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）及び／または非受容体１型タンパク質チロシンホスファターゼ（（ＰＴＰＮ１）、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）としても知られる）を阻害するための化合物、組成物、及び方法に関する。
用語の定義
化学用語の定義
特定の官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に説明する。化学元素は元素の周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ， ７５ｔｈ Ｅｄ．、見返しに従って特定され、特定の官能基は概括的に上記便覧に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｓａｕｓａｌｉｔｏ， １９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ， Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１；Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ， Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， １９８７に記載される。
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学の技術分野の範囲内におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び化学式は、化学の技術分野で公知の化学的原子価の標準的な規則に従って構築される。
本明細書に記載の化合物は１個以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、様々な異性体、例えば、鏡像異性体及び／またはジアステレオマーで存在してもよい。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であってもよく、またはラセミ混合物及び１種以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ、または好ましい異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ （Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５ （１９７７）；Ｅｌｉｅｌ， Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ， ＮＹ， １９６２）；及びＷｉｌｅｎ， Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ． ２６８ （Ｅ．Ｌ． Ｅｌｉｅｌ， Ｅｄ．， Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ， ＩＮ １９７２）を参照されたい。本開示はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載の化合物を包含する。
本明細書では、純粋な鏡像異性体化合物は、当該化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない（すなわち、鏡像異性体過剰である）。換言すれば、当該化合物の「Ｓ」体は、該化合物の「Ｒ」体を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」体の鏡像異性体過剰である。用語「鏡像異性的に純粋な」または「純粋な鏡像異性体」とは、当該化合物が７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９９重量％超、９９．５重量％超、または９９．９重量％超の当該鏡像異性体を含むことを意味する。特定の実施形態において、上記重量は、当該化合物のすべての鏡像異性体または立体異性体の総重量を基準とする。
本明細書で提供される組成物において、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性または不活性な成分と共に存在してもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ化合物を含んでいてもよい。特定の実施形態において、かかる組成物中の鏡像異性的に純粋なＲ化合物は、例えば、当該化合物の総重量を基準として、少なくとも約９５重量％のＲ化合物及び最大で約５重量％のＳ化合物を含んでいてもよい。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含んでいてもよい。特定の実施形態において、かかる組成物中の鏡像異性的に純粋なＳ化合物は、例えば、当該化合物の総重量を基準として、少なくとも約９５重量％のＳ化合物及び最大で約５重量％のＲ化合物を含んでいてもよい。特定の実施形態において、上記活性成分は、賦形剤または担体をほとんどまたは全く用いずに製剤化されてもよい。
本明細書では、「同位体濃縮改変体」とは、１つ以上の同位体置換を有する開示の化合物をいい、１個以上の原子が、天然に通常存在する原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置換されている。本開示の化合物に導入することができる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。例えば、水素（Ｈ）は、１Ｈ、２Ｈ（Ｄすなわち重水素）、及び３Ｈ（Ｔすなわちトリチウム）を含む任意の同位体形態であってよく、炭素（Ｃ）は、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であってよく、酸素（Ｏ）は、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態であってよい等々である。例えば、本明細書に開示される同位体濃縮改変体では、１個以上の水素原子が重水素で置き換えられていてもよい。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書では、当該の冠詞の１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）の文法上の目的語を指すために用いることができる。例として、「類似体（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１種の類似体または複数種の類似体を意味する。
数値の範囲が記載されている場合、当該範囲は該範囲内の各数値及び下位範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ５、及びＣ５～Ｃ６アルキルを包含することを意図する。
以下の用語は、以下に該用語と共に示す意味を有することを意図し、本開示の説明及び意図する範囲を理解するのに役立つ。
「アルキル」とは、１～２０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１～２０アルキル」または「Ｃ１～Ｃ２０アルキル」）をいう。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～１２アルキル」または「Ｃ１～Ｃ１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～８アルキル」または「Ｃ１～Ｃ８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６アルキル」または「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１～５アルキル」または「Ｃ１～Ｃ５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルキル」または「Ｃ１～Ｃ４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３アルキル」または「Ｃ１～Ｃ３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２アルキル」または「Ｃ１～Ｃ２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキル」）。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。さらなるアルキル基の例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。アルキル基の各例は独立に、任意選択で１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキル」）または上記の置換基で置換されていてもよい（「置換アルキル」）。特定の実施形態において、上記アルキル基は非置換Ｃ１～１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。特定の実施形態において、上記アルキル基は置換Ｃ１～６アルキルである。一般的なアルキルの略語としては、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
用語「アルキレン」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段の明記がない限り、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を例とする、但しこれに限定されない、アルキルから誘導される２価ラジカルを意味する。一般的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、本開示においては１０個以下の炭素原子を有するアルキル（またはアルキレン）基が好ましい。用語「アルケニレン」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段の明記がない限り、アルケンから誘導される２価ラジカルを意味する。アルキレン基は、例えば、Ｃ１～Ｃ６員アルキレンとして記述されてもよく、但し用語「員」とは当該部分内の非水素原子をいう。
「アルケニル」とは、２～２０個の炭素原子、１個以上の炭素－炭素二重結合を有し、三重結合を有さない、直鎖状または分岐鎖状炭化水素基のラジカル（「Ｃ２～２０アルケニル」または「Ｃ２～Ｃ２０アルケニル」）をいう。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～１０アルケニル」または「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～８アルケニル」または「Ｃ２～Ｃ８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルケニル」または「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～５アルケニル」または「Ｃ２～Ｃ５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～４アルケニル」または「Ｃ２～Ｃ４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～３アルケニル」または「Ｃ２～Ｃ３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。上記１個以上の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニルなど）または末端（１－ブテニルなど）であってよい。Ｃ２～Ｃ４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルケニル基の例としては、前述のＣ２～４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。アルケニル基の各例は独立に、任意選択で１個以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい、例えば、非置換であるか（「非置換アルケニル」）または上記の置換基で置換されていてもよい（「置換アルケニル」）。特定の実施形態において、上記アルケニル基は非置換Ｃ２～１０アルケニルである。特定の実施形態において、上記アルケニル基は置換Ｃ２～６アルケニルである。
「アリール」とは、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状アレイ中で共有される６、１０、もしくは１４個のπ電子を有する）であって、上記芳香族環系に与えられた６～１４個の環炭素原子を有し、ヘテロ原子をもたない上記芳香族環系のラジカル（「Ｃ６～Ｃ１４アリール」）をいう。いくつかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６～Ｃ１０員アリールとして記述されてもよく、但し、用語「員」とは当該部分内の非水素環原子をいう。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定はされない。アリール基の各例は独立に、任意選択で１個以上の置換基で置換されていてもよい、例えば、非置換であるか（「非置換アリール」）または上記の置換基で置換されていてもよい（「置換アリール」）。特定の実施形態において、上記アリール基は非置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。特定の実施形態において、上記アリール基は置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。
特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロオキシ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、及びアミノから選択される１個以上の基で置換されている。
代表的な置換アリールの例としては以下の
Figure 2023507774000007
が挙げられ、式中、Ｒ５６及びＲ５７の一方は水素であってよく、Ｒ５６及びＲ５７の少なくとも一方はそれぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、４～１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ－アルキル、Ｓ（Ｏ）－アルキル、Ｓ（Ｏ）２－アルキル、Ｓ－アリール、Ｓ（Ｏ）－アリール、Ｓ（Ｏ２）－アリールから選択されるか、または、Ｒ５６及びＲ５７が結合して、任意選択で、基Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２から選択される１個以上のヘテロ原子基を含む、５～８原子からなる環式環（飽和または不飽和）を形成してもよい。
縮合ヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基としては以下の
Figure 2023507774000008
が挙げられ、式中、各Ｗ’は、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、各Ｙ’は、カルボニル、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６６は独立に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれアリール及びヘテロアリールから誘導される２価ラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが挙げられる。上記の例は、置換または非置換であってよく、上記の各ヘテロアリールの例の２価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。
「ハロ」または「ハロゲン」は、独立に、または別の置換基の一部として、別段の明記がない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。用語「ハロゲン化物」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物原子をいう。特定の実施形態において、上記ハロ基はフッ素または塩素のいずれかである。
さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することを意味する。例えば、用語「ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」とは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定はされない。
用語「ヘテロアルキル」とは、それ自体でまたは別の用語との組み合わせで、別段の明記がない限り、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子であって、上記窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化されていてもよく、上記窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてもよい上記ヘテロ原子を含む、非環式の安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。上記ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、上記ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、または当該アルキル基が当該分子の残部に結合する位置に配置されていてもよい。例示的なヘテロアルキル基としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、及びＯ－ＣＨ２－ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定はされない。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個または３個のヘテロ原子が連続していてもよい。「ヘテロアルキル」と記述され、その後に－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ３、－ＮＲＢＲＣなどの具体的なヘテロアルキル基が記述される場合、用語ヘテロアルキル及び－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ３または－ＮＲＢＲＣは重複ではないまたは相互に排他的ではないことが理解されよう。むしろ、具体的なヘテロアルキル基は明確にするために記載される。したがって、本明細書では、用語「ヘテロアルキル」は、－ＣＨ２Ｏ－ＣＨ３、－ＮＲＢＲＣなどの具体的なヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。
同様に、用語「ヘテロアルキレン」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段の明記がない限り、－ＣＨ２Ｏ－及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－を例とする、但しこれらに限定されないヘテロアルキルから誘導される２価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基は、例えば、２～７員ヘテロアルキレンとして記述されてもよく、但し、用語「員」とは当該部分内の非水素原子をいう。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は連鎖末端のいずれかまたは両方を占めていてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。その上さらに、アルキレン及びヘテロアルキレンの連結基については、当該連結基の式が記載される方向によって該連結基の方向性が示されることはない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－及び－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表すことができる。
「ヘテロアリール」とは、５～１０員単環式または二環式の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状アレイ中で共有される６もしくは１０個のπ電子を有する）であって、上記芳香族環系に与えられた環炭素原子及び１～４個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される上記芳香族環系のラジカル（「５～１０員ヘテロアリール」）をいう。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許容する限り、炭素または窒素原子であってよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されたヘテロアリール環が１個以上のアリール基と縮合しており、且つ結合点が上記アリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかにある環系も包含し、かかる場合には、環員数は当該縮合（アリール／ヘテロアリール）環系の環員数を示す。１個の環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）においては、結合点はいずれの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば２－インドリル）上またはヘテロ原子を含まない環（例えば５－インドリル）上のいずれにあってもよい。ヘテロアリール基は、例えば、６～１０員ヘテロアリールとして記述されてもよく、但し、用語「員」とは当該部分内の非水素環原子をいう。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５～１０員芳香族環系であって、上記芳香族環系に与えられた環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される上記芳香族環系（「５～１０員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５～８員芳香族環系であって、上記芳香族環系に与えられた環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される上記芳香族環系（「５～８員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５～６員芳香族環系であって、上記芳香族環系に与えられた環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される上記芳香族環系（「５～６員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態において、上記５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の各例は独立に、任意選択で１個以上の置換基で置換されていてもよい、すなわち、非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）または上記の置換基で置換されていてもよい（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は非置換５～１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は置換５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定はされないが、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定はされないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。
代表的なヘテロアリールの例としては以下の式
Figure 2023507774000009
が挙げられ、式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６５は独立に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。
「シクロアルキル」とは、非芳香族環状炭化水素基であって、３～１０個の環炭素原子を有し（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）、且つ上記非芳香族環系中にヘテロ原子をもたない上記炭化水素基のラジカルをいう。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４～Ｃ７員シクロアルキルとして記述されてもよく、但し、用語「員」とは当該部分内の非水素環原子をいう。例示的なＣ３～Ｃ６シクロアルキル基としては、限定はされないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３～Ｃ８シクロアルキル基としては、限定はされないが、上述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、キュバニル（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）などが挙げられる。例示的なＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基としては、限定はされないが、上述のＣ３～Ｃ８シクロアルキル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。上述の例が示すように、特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または二環式系（「二環式シクロアルキル」）などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系を含むかのいずれかであり、飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。「シクロアルキル」はまた、上記で定義されたシクロアルキル環が１個以上のアリール基と縮合しており、且つ結合点が上記シクロアルキル環上にある環系も包含し、かかる場合には、炭素数は引き続き当該シクロアルキル環系の炭素数を示す。シクロアルキル基の各例は独立に、任意選択で１個以上の置換基で置換されていてもよい、例えば、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）または上記の置換基で置換されていてもよい（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和シクロアルキル基（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５～Ｃ６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段の明示がない限り、シクロアルキル基の各例は独立に、非置換（「非置換シクロアルキル」）であるか、または１個以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」とは、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子基を有する３～１０員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子基が独立に、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２）、ホウ素、リン、ならびにケイ素から選択される上記非芳香族環系のラジカル（「３～１０員ヘテロシクリル」）をいう。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許容する限り、炭素または窒素原子であってよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）であるか、または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系のいずれかであってよく、飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のシクロアルキル基と縮合しており、且つ結合点が上記シクロアルキル環上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかにある環系、または上記で定義されたヘテロシクリル環が１個以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、且つ結合点が上記ヘテロシクリル環上にある環系も包含し、かかる場合には、環員数は引き続き当該ヘテロシクリル環系の環員数を示す。ヘテロシクリル基は、例えば、３～７員ヘテロシクリルとして記述されてもよく、但し、用語「員」とは、当該部分内の非水素環原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２）、ホウ素、リン、及びケイ素をいう。ヘテロシクリルの各例は独立に、任意選択で１個以上の置換基で置換されていてもよい、例えば、非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）または上記の置換基で置換されていてもよい（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は非置換３～１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は置換３～１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、上記ヘテロシクリル基は置換４～６員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子基を有する５～１０員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子基が独立に、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２）、ホウ素、リン、ならびにケイ素から選択される上記非芳香族環系（「５～１０員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子基が独立に、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２）から選択される上記非芳香族環系（「５～８員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子基を有する５～６員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子基が独立に、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２）から選択される上記非芳香族環系（「５～６員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態において、上記５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２）から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２）から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、上記５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、硫黄及び硫黄の酸化形態（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２）から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アジルジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６－二環式ヘテロ環式環とも呼ばれる）としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６－二環式ヘテロ環式環とも呼ばれる）としては、限定はされないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
ヘテロシクリル基の特定の例を以下の例示的な例：
Figure 2023507774000010
に示し、式中、各Ｗ”は、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、各Ｙは、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６７は独立に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、任意選択で、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、－Ｓ－アルキル、－Ｓ－アリール、－Ｓ（Ｏ）－アルキル、－Ｓ（Ｏ）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－アリールからなる群より選択される１個以上の基で置換されていてもよい。置換基としては、例えば、ラクタム及び尿素誘導体を与えるカルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる。
「含窒素ヘテロシクリル」基とは、少なくとも１個の窒素原子を含む４～７員非芳香族環状基、例えば、但し限定はされない、モルホリン、ピペリジン（例えば、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、及び４－ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２－ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びＮ－メチルピペラジンなどのＮ－アルキルピペラジンを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドン、及びピペラゾンが挙げられる。
「アミノ」とは、ラジカル－ＮＲ７０Ｒ７１であって、式中、Ｒ７０及びＲ７１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである上記ラジカルをいう。いくつかの実施形態において、アミノはＮＨ２をいう。
「シアノ」はラジカル－ＣＮをいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」はラジカル－ＯＨをいう。
いくつかの実施形態において、開示の化合物の１個以上の窒素原子は、存在する場合、対応するＮ－オキシドに酸化される。
本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は任意選択で置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換された」とは、用語「任意選択で」がその前にあるか否かにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容される置換基、例えば、置換に際して安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応によるなどして自発的に変化することのない化合物を生じる置換基で置換されることを意味する。別段の明示がない限り、「置換された」基は、当該の基の１ヶ所以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造の複数の位置が置換されている場合には、当該の置換基はそれぞれの位置間で同一であるかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換された」は、安定な化合物の形成につながる本明細書に記載の任意の置換基などの、有機化合物のすべての許容される置換基による置換を包含することを企図する。本開示は、安定な化合物に到達するための任意且つすべてのかかる組み合わせを企図する。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、当該ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成につながる、本明細書に記載の水素置換基及び／または任意且つ適宜の置換基を有していてもよい。
２個以上の置換基が任意選択で結合し、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基を形成していてもよい。かかる所謂環形成置換基は、必ずしもではないが、一般的には環状の基部構造に結合して存在している。一実施形態において、上記環形成置換基は基部構造の隣接する構成原子に結合している。例えば、環状の基部構造の隣接する構成原子に結合した２個の環形成置換基により縮合環構造が生じる。別の実施形態において、上記環形成置換基は基部構造の単一の構成原子に結合している。例えば、環状の基部構造の単一の構成原子に結合した２個の環形成置換基によりスピロ環構造が生じる。さらに別の実施形態において、上記環形成置換基は基部構造の隣接していない構成原子に結合している。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するためにカチオン性四級アミノ基に結合している負に荷電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４－、ＨＳＯ４－、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ｐ－トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、１０－カンファースルホン酸イオン、ナフタレン－２－スルホン酸イオン、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホン酸イオン、エタン－１－スルホン酸－２－スルホン酸イオンなど）、及びカルボン酸イオン（例えば、酢酸イオン、エタン酸イオン、プロパン酸イオン、安息香酸イオン、グリセリン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、グリコール酸イオンなど）が挙げられる。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本明細書に記載の化合物上に存在する特定の置換基に応じて、比較的に非毒性の酸または塩基を用いて調製される、本活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的に酸性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性形態を、ニートまたは適宜の不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的に塩基性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性形態を、ニートまたは適宜の不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導される酸付加塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的に非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６： １－１９ （１９７７）を参照のこと）。本開示の特定の化合物は、該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも転化することを可能にする塩基性及び酸性の両方の官能基を含む。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体が本開示に好適である。塩は、対応する遊離塩基の形態である水性または他のプロトン性溶媒により溶解性が高い傾向がある。他の場合において、上記製剤は、第１の緩衝液中、例えば、１ｍＭ～５０ｍＭヒスチジン、０．１％～２％スクロース、２％～７％マンニトール、ｐＨ範囲４．５～５．５中の凍結乾燥粉末であってもよく、これは使用前に第２の緩衝液と混合される。
したがって、本開示の化合物は、薬学的に許容される酸との塩などの塩として存在していてもよい。本開示はかかる塩を含む。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は当業者に公知の方法によって調製することができる。
本化合物の中性の形態は、好ましくは、当該の塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生される。本化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なる。
本開示は、塩形態に加えて、プロドラッグ形態である化合物も提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本開示の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学的または生化学的方法によって本開示の化合物に転化することができる。例えば、プロドラッグは、適宜の酵素または化学反応剤と共に経皮パッチリザーバ中に配置された場合、本開示の化合物にゆっくりと転化することができる。
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態のみならず、水和形態を含む溶媒和形態で存在していてもよい。一般に、上記溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本開示の範囲内に包含される。本開示の特定の化合物は複数の結晶形態または非晶形態で存在してもよい。一般に、すべての物理的形態は、本開示によって企図される使用に対して等価であり、本開示の範囲内であることが意図される。
本明細書では、用語「塩」とは、本開示の方法で使用される化合物の酸塩または塩基塩をいう。許容される塩の例示的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。
本開示の特定の化合物は不斉炭素原子（光学中心もしくはキラル中心）または二重結合を有し、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、またはアミノ酸については（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－としての絶対立体化学の点から規定することができる立体異性体、及び個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、過度に不安定で合成及び／または単離することができないことが当技術分野で知られている化合物は含まない。本開示は、ラセミ体及び光学的に純粋な形態の化合物を包含することを意図する。光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－、または（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルな出発原料もしくはキラルな反応剤を使用して調製するか、または従来の技法を使用して分割することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン結合または他の幾何学的非対称の中心を含む場合、別段の明記がない限り、上記化合物は、Ｅ及びＺの両方の幾何異性体を包含することが意図される。
本明細書では、用語「異性体」とは、同一の数及び種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造的な配置または立体配置に関して異なる化合物をいう。
本明細書では、用語「互変異性体」とは、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に転化される２種以上の構造異性体のうちの１種をいう。
本開示の特定の化合物が互変異性形態で存在し得ることは当業者には明らかとなり、上記化合物のかかる互変異性形態はすべて本開示の範囲内にある。
その他の用語の定義
「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、疾患の症状、合併症、もしくは生化学的兆候の発症の予防または遅延、上記症状の緩和または改善、あるいは疾患、病態、もしくは障害のさらなる発症の阻止または抑制が含まれる。「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、病態、疾患、障害などの改善につながる任意の効果、例えば、減弱化、軽減、調節、または排除が含まれる。例えば、本明細書の特定の方法は、がんの発生、増殖、転移、もしくは進行を減少させるまたは軽減するまたは防止することによって、あるいはがんの症状を減少させることによってがんを治療する。用語「治療」及びその活用形は、傷害、病状、病態、または疾患の予防（例えば、本明細書に記載の疾患、障害、または病態の１つ以上の症状の発症を予防）が含まれる。
「有効量」とは、記載された目的を達成する（例えば、それを投与する目的である効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を低下させる、酵素活性を増加させる、または疾患もしくは病態の１つ以上の症状を軽減する）のに十分な量である。「有効量」の例は、疾患の１つ以上の症状の治療、予防、または軽減に寄与するのに十分な量であり、この量は「治療有効量」とも呼ばれる。薬物の「予防有効量」とは、対象に投与された場合に、例えば、傷害、疾患、病状、もしくは病態の発症（または再発）の予防または遅延、あるいは傷害、疾患、病状、もしくは病態、またはそれらの症状の発症（または再発）の可能性の低減などの意図する予防効果を示すことになる薬物の量である。完全な予防効果は必ずしも１回の投与で生じるわけではなく、一連の投与を行った後に初めて生じる場合がある。したがって、予防有効量は１回または複数回の投与で投与される場合がある。正確な量は当該の治療の目的に依存し、当業者が公知の技法を用いることによって確認可能である（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ （ｖｏｌｓ． １－３， １９９２）；Ｌｌｏｙｄ， Ｔｈｅ Ａｒｔ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ （１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ， Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ （１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００３， Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）。
１つ以上の症状の「軽減」（及びこの語句の文法上の等価物）とは、症状（複数可）の重症度もしくは頻度を減少させること、または当該症状（複数可）の排除を意味する。
「対照」または「対照実験」は、その明白な通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または変数の割愛を除いて、並行実験におけるように扱われる実験をいう。場合によって、上記対照は、実験の効果を評価する際の比較の基準として用いられる。
「接触」は、その明白な通常の意味に従って使用され、少なくとも２種の異なる種（例えば、生体分子または細胞を含む化合物）を、反応する、相互作用する、または物理的に接触するのに十分に近接させるプロセスをいう。但し、得られる反応生成物は、添加された反応剤間の反応から直接、または反応混合物中で生成する場合がある、１種以上の添加された反応剤由来の中間体から生成される場合があることが理解される必要がある。上記用語「接触」とは、２種の種を反応させる、相互作用させる、または物理的に接触させることを包含してもよく、但し、上記２種の種は、本明細書に記載の化合物及びタンパク質または酵素、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体２型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）もしくは非受容体１型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ１Ｂ）であってよい。
本明細書で定義される場合、タンパク質－阻害剤（例えば、アンタゴニスト）相互作用に関連する「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」などの用語は、タンパク質の活性または機能に、阻害剤の非存在下での当該タンパク質の活性または機能と比較して負の影響を与える（例えば、減少させる）ことを意味する。いくつかの実施形態において、阻害とは、疾患または疾患の症状の軽減をいう。いくつかの実施形態において、阻害とは、シグナル伝達（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）経路またはシグナル伝達（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）経路の活性の低減をいう。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、部分的に、もしくは完全に、刺激を遮断すること、活性化を減少させる、防止する、または遅延させること、あるいはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量を不活性化、脱感作、または下方制御することを含む。いくつかの実施形態において、阻害とは、タンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体２型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）もしくは非受容体１型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ１Ｂ）の活性を減少させることをいう。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、部分的に、もしくは完全に、刺激を減少させる、活性化を減少させるまたは低減する、あるいはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質チロシンホスファターゼ、例えば、非受容体２型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）もしくは非受容体１型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ１Ｂ）の量を不活性化、脱感作、または下方制御することを含んでいてもよい。
それを必要とする「患者」または「対象」とは、本明細書で提供される化合物もしくは医薬組成物の投与によって治療することができる疾患または病態に罹患しているあるいは罹患しやすい生物をいう。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ属動物、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、及び他の非哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。いくつかの実施形態において、患者は飼育動物である。いくつかの実施形態において、患者はイヌである。いくつかの実施形態において、患者はオウムである。いくつかの実施形態において、患者は家畜である。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコである。いくつかの実施形態において、患者はウマである。いくつかの実施形態において、患者はウシ属動物である。いくつかの実施形態において、患者はイヌ科動物である。いくつかの実施形態において、患者はネコ科動物である。いくつかの実施形態において、患者は類人猿である。いくつかの実施形態において、患者はサルである。いくつかの実施形態において、患者はマウスである。いくつかの実施形態において、患者は実験動物である。いくつかの実施形態において、患者はラットである。いくつかの実施形態において、患者はハムスターである。いくつかの実施形態において、患者は試験動物である。いくつかの実施形態において、患者は新生の動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒトの新生児である。いくつかの実施形態において、患者は新生の哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は高齢の動物である。いくつかの実施形態において、患者はヒトの高齢者である。いくつかの実施形態において、患者は高齢の哺乳動物である。いくつかの実施形態において、患者は老人病の患者である。
「疾患」、「障害」または「病態」とは、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、もしくは方法で治療することができる患者または対象の体の状態あるいは健康状態をいう。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び方法は、例えば、本明細書に開示の化合物、薬学的に許容されるその塩、または本明細書に開示の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の投与による、上記疾患、障害、または病態の１つ以上の症状の軽減あるいは排除を含む。
本明細書では、用語「シグナル伝達経路」とは、ある成分の変化を１種以上の他の成分に伝達する、細胞成分及び任意選択で細胞外成分（例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）間の一連の相互作用をいい、これは次々に、変化をさらなる成分に伝達してもよく、これは、任意選択で、他のシグナル伝達経路の成分に伝播される。
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」とは、対象への活性薬剤の投与及び対象による吸収を助け、上記患者に対して重大な毒物学的有害作用を引き起こすことなく、本開示の組成物中に含有させることができる物質をいう。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸リンガー溶液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味料、香味料、塩溶液（リンガー溶液など）、アルコール、油分、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色料などが挙げられる。かかる製剤は滅菌してもよく、必要に応じて、本開示の化合物と有害な反応を起こすことのない、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色料、及び／または芳香物質などの補助剤と混合してもよい。当業者であれば、他の医薬賦形剤も本開示において有用であることを認識しよう。
用語「製剤」とは、他の担体の有無にかかわらず、活性成分が担体によって囲まれ、したがって該担体が活性成分と一体化している、カプセル剤を提供する担体としてのカプセル化材を有する活性化合物の製剤を包含することを意図する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸薬、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固形剤形として用いることができる。
本明細書では、用語「投与」とは、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内投与、非経口投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、髄腔内投与、頭蓋内投与、鼻腔内投与、もしくは皮下投与、または対象への徐放デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内投与が挙げられる。他の送達様式としては、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチ等の使用が挙げられるが、これらに限定はされない。「同時投与する」とは、本明細書に記載の化合物または組成物が、１種以上のさらなる治療薬（例えば、抗がん剤、化学療法剤、または免疫療法剤）の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本明細書に記載の化合物または組成物は、患者に単独で投与されてもよく、または同時投与されてもよい。同時投与は、本化合物もしくは組成物の個別でのまたは組み合わせ（複数の化合物もしくは薬剤）での同時あるいは逐次的な投与を包含することを意図する。したがって、上記製剤はまた、所望であれば、他の活性物質（例えば、代謝分解を低減するための）と組み合わせることもできる。
本明細書では、用語「ＰＴＰＮ２」とは、非受容体２型タンパク質チロシンホスファターゼをいう。用語「ＰＴＰＮ１」とは、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）としても知られる非受容体１型タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ１）をいう。
化合物
本明細書では、例えば、式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩が開示される：
Figure 2023507774000011
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルケニレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｏ－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルケニレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、もしくは－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
または、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する原子と共に５～６員アリールもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、アリールもしくはヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６アルコキシからなる群よりそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシは、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ２、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１個は水素ではなく、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒｇは、それぞれの存在について、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯｗ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－（ＣＯ）－（ＮＲａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、４～６員ヘテロシクリル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－からなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－（ＣＯ）－（ＮＲａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、４～６員ヘテロシクリル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－は、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
または隣接する原子上の２つのＲｇが、それらが結合する原子と共に５～６員アリールもしくはヘテロアリールを形成し、
Ｒｈは、それぞれの存在について、独立に、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、４～６員ヘテロシクリル－Ｓ（Ｏ）２－、４～６員ヘテロシクリル－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、５～６員ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）２－、フェニル－Ｓ（Ｏ）２－、フェニル－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２からなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、４～６員ヘテロシクリル－Ｓ（Ｏ）２－、４～６員ヘテロシクリル－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、５～６員ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）２－、フェニル－Ｓ（Ｏ）２－、フェニル－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒｐは、それぞれの存在について、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－カルボニル－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及びＲａＲｂＮ－カルボニル－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、独立に、水素、Ｃ１～６アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ１～６アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のフッ素原子によって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
または、Ｒａ及びＲｂが、それらが結合する窒素と共に４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、上記ヘテロシクリルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
ｗは０、１、もしくは２である。
いくつかの実施形態において、上記化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の１、２、３個、またはそれ以上の水素原子は任意選択で重水素原子であってもよく、上記化合物のすべての他の原子はそれらの天然に存在する同位体存在比で存在する。例えば、いくつかの実施形態において、１、２、３個、またはそれ以上の水素原子は、任意選択で、それぞれ独立にＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲｇから選択される１、２、３個、またはそれ以上の基における重水素原子であってもよい。
いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１は、例えば、水素、重水素、塩素、及びフッ素からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、水素及びＣ１～６アルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、Ｃ１～６アルキル（任意選択で１、２、または３個のフッ素原子によって置換されている）、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－（任意選択でシアノ、メトキシ、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、または１、２、もしくは３個のフッ素原子によって置換されている）、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、４～６員ヘテロシクリル－Ｓ（Ｏ）２－、４～６員ヘテロシクリル－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、５～６員ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）２－、フェニル－Ｓ（Ｏ）２－、フェニル－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－（任意選択でＲａＲｂＮ－によって置換されている）、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は、例えば、
Figure 2023507774000012
Figure 2023507774000013
からなる群より選択される。
他の実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は、例えば、
Figure 2023507774000014
からなる群より選択される。
さらなる実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく（任意選択で、隣接する原子上の２つのＲｇが、それらが結合する原子と共に５～６員アリールもしくはヘテロアリールを形成する）、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１～６アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のフッ素原子によって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換されていてもよく、任意選択で、Ｒ２のヘテロ環は、隣接する２つの原子上で置換されていてもよく、２つの置換基が、それらが結合する原子と共に縮合したフェニルを形成し、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は、例えば、
Figure 2023507774000015
からなる群より選択される。
他の実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施形態において、記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は、例えば、
Figure 2023507774000016
からなる群より選択される。
さらなる実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は－Ｃ２～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は、－Ｃ２～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルケニレン－Ｃ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２は、任意選択で、シアノ、塩素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、及びＲａＲｂＮ－からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は、例えば、
Figure 2023507774000017
からなる群より選択される。
他の実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は、－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、シアノ、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のフッ素原子によって置換されている）、Ｃ３～６シクロアルコキシ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－（ＣＯ）－（ＮＲａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－（ここで、Ｒｂは任意選択で－ＯＣＨ３または－ＯＣＦ３によって置換されている）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－（ここで、Ｃ１～６アルキルは任意選択で、フルオロ、シアノ、もしくは－ＯＣＨ３によって置換されている）、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、及び４～６員ヘテロシクリル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によってそれぞれ独立に置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は、例えば、
Figure 2023507774000018
Figure 2023507774000019
からなる群より選択される。
他の実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキルまたは－Ｏ－４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキルまたは－Ｏ－４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－及びＣ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は、例えば、
Figure 2023507774000020
からなる群より選択される。
なおもさらなる実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、フルオロ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、オキソ、ＲａＲｂＮ－、Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、及び－（ＣＯ）－（ＮＲａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は、例えば、
Figure 2023507774000021
からなる群より選択される。
他の実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、フルオロ、ヒドロキシル、ＲａＲｂＮ－、シアノ、及びＣ１～３アルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、ここで、Ｃ１～３アルキルは、任意選択で、ヒドロキシル、ＲａＲｂＮ－、シアノ、及びＣ１～３アルコキシからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は、例えば、
Figure 2023507774000022
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は、例えば、
Figure 2023507774000023
によって表される。
さらなる実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－及びＣ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は、例えば、
Figure 2023507774000024
からなる群より選択される。
他の実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、及びＣ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく、ここで、Ｃ１～６アルキルは、任意選択で、１、２、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は、例えば、
Figure 2023507774000025
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、例えば、
Figure 2023507774000026
からなる群より選択される、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２である。
他の実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２はハロゲンである。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２は、例えば、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群より選択される。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２はブロモである。
いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に５員ヘテロアリールを形成する。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に、例えばフラニルを形成する。例えば、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は
Figure 2023507774000027
によって表される。
いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ３は水素である。いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ３は、ＯＨ及び－ＮＨ２からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ３は－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキルは任意選択で、フルオロ及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立に選択される、１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ３は、
Figure 2023507774000028
からなる群より選択される。
他の実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ３は－（ＮＲａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであり、ここで、－（ＮＲａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルは任意選択で、フルオロ及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立に選択される、１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ３は
Figure 2023507774000029
によって表される。
いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ３は－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、－Ｏ－Ｃ１～６アルキルは任意選択で、フッ素、ヒドロキシル、及びＲａＲｂＮ－からなる群よりそれぞれ独立に選択される、１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ３は、
Figure 2023507774000030
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ３は－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであり、ここで、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルは任意選択で、フルオロ及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立に選択される、１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ３は
Figure 2023507774000031
である。
他の実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ３は－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ３は
Figure 2023507774000032
である。
他の実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ４は水素である。さらなる実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ５は、水素、重水素、臭素、塩素、及びフッ素からなる群より選択される。他の実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ６は、水素及び重水素からなる群より選択される。さらなる実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ７は、水素及び重水素からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩のすべての原子は、それらの天然に存在する同位体存在比で存在する。
本明細書では、式（ＩＩａ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩も開示される：
Figure 2023507774000033
式中、
Ｘは－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択され、
Ｌは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１～８アルキレンであり、ここで、Ｃ１～８アルキレンは、任意選択で１つ以上のヒドロキシルもしくは１つ以上のフルオロで置換されており、
Ｒ２－ＩＩａは、水素、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～２アルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、または１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換されていてもよく、５～６員ヘテロアリールもしくは４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でＣ１～３アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、それぞれ独立に、水素及びＣ１～３アルキル（任意選択で１つ以上のハロゲン、シアノ、もしくはＣ１～２アルコキシによって置換されている）からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＸは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、及び－Ｎ（ＣＨ３）－からなる群より選択される。
他の実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＬは、
Figure 2023507774000034
（式中、＊及び＃はそれぞれＲ２－ＩＩ及びＸに対する共有結合点を表す）からなる群より選択される。
さらなる実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２－ＩＩは、水素、シアノ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、
Figure 2023507774000035
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ５は、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される。
本明細書では、式（ＩＩｂ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩も開示される：
Figure 2023507774000036
式中、
Ｘは－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択され、
Ｌは直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１～６アルキレンであり、
Ｒ２－ＩＩｂは、水素、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換されていてもよく、５～６員ヘテロアリールもしくは４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でＣ１～３アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、それぞれ独立に、水素及びＣ１～３アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＸは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、及び－Ｎ（ＣＨ３）－からなる群より選択される。
他の実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＬは、
Figure 2023507774000037
（式中、＊及び＃はそれぞれＲ２－ＩＩ及びＸに対する共有結合点を表す）からなる群より選択される。
さらなる実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２－ＩＩは、水素、シアノ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、
Figure 2023507774000038
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ５は、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される。
本明細書では、式（ＩＩＩ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩も開示される：
Figure 2023507774000039
式中、
ＸＩＩＩは、結合、－ＣＨ２－、－ＮＲａ－、－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、及び－ＯＣＨ２－ＣＨ２－からなる群より選択され、
ｍは、１、２、もしくは３であり、
ｎは、１、２、もしくは３であり、
Ｒ１－ＩＩＩは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群より選択され、
Ｒ２－ＩＩＩは、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、それぞれ独立に、水素及びＣ１～３アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＸＩＩＩは、結合、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、及びＯ－ＣＨ２－からなる群より選択される。
他の実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２－ＩＩＩは、水素、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、及び－Ｓ（Ｏ）２－シクロプロピルからなる群より選択される。
さらなる実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ５は、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される。
本明細書では、式（ＩＶ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩がさらに開示される：
Figure 2023507774000040
式中、
ＸＩＩＩは－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択され、
ＬＩＩＩは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１～６アルキレンであり、ここで、Ｃ１～６アルキレンは、任意選択でヒドロキシルもしくはフルオロで置換されており、
Ｒ３－ＩＩＩは、水素、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシル、フルオロ、Ｃ１～２アルコキシ、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、４～６員ヘテロシクリル及びＣ３～６シクロアルキルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換されていてもよく、４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でＣ１～３アルキルによって置換されていてもよく、または
ＬＩＩＩ－Ｒ３－ＩＩＩが水素であり、
Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、それぞれ独立に、水素及びＣ１～３アルキルからなる群より選択される。
本明細書では、式（Ｖ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩がさらに開示される：
Figure 2023507774000041
式中、
ＸＶは、結合、－Ｏ－、及び－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択され、
ＬＶは、結合または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１～８アルキレンであり、ここで、Ｃ１～８アルキレンは、任意選択で１つ以上のヒドロキシルもしくはフルオロで置換されており、
Ｒ２－Ｖは、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、または１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換されていてもよく、５～６員ヘテロアリールもしくは４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でＣ１～３アルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、それぞれ独立に、水素及びＣ１～３アルキルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＸＶは、結合及び－Ｏ－からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＬＶは、結合、
Figure 2023507774000042
（式中、＊及び＃はそれぞれＲ２－Ｖ及びＸＶに対する共有結合点を表す）からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ２－Ｖは、水素、ブロモ、シアノ、－ＯＣＨ３、
Figure 2023507774000043
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、上記化合物または薬学的に許容されるその塩のＲ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ水素である。
本明細書では、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピロリジン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
プロパン－２－イルカルバミン酸８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル、
５－（９－フルオロ－７－ヒドロキシナフト［２，１－ｂ］フラン－８－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ（４－２Ｈ）ナフタレン－２－イル］（４，４－２Ｈ２）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（メチルアミノ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－７－｛［３－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－７－［（３－フルオロピロリジン－３－イル）メトキシ］－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ペンタンニトリル、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（ピペリジン－４－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３，３－ジメチルペンタンニトリル、
５－｛７－［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２Ｈ３）メチルオキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－メトキシエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２，２－ジメチルブタンニトリル、
５－｛７－［２－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）（４，４－２Ｈ２）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）アゼチジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ブタンニトリル、
［１－（｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリル、
５－｛７－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－メチルプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（２－メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［３－（メチルアミノ）プロピル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［３－（エチルアミノ）プロピル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［５－（ジメチルホスホリル）チオフェン－２－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（シクロプロピルアミノ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（エチルアミノ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（プロパン－２－イル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［３－（ジエチルホスホリル）プロポキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４Ｒ）－４－ヒドロキシペンチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４Ｒ）－４－ヒドロキシペンチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４Ｓ）－４－ヒドロキシペンチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－オキソペンチル）オキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－３－メチルブタンアミド、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
１－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［３，３－ジメチル－４－（メチルアミノ）ブトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－フェニルエチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（３－アミノ－３－メチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（ジフルオロメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（ジメチルホスホリル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メトキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロプロピルプロポキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝アミノ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝ブタンニトリル、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシエチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（４－アミノ－３，３－ジメチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］オキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－メトキシエチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
１－（｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロポキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛１－［（４－アミノフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ヒドロキシメチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－２－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－２－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－２－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピペリジン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（１－メチルシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛１－［（３－アミノフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛１－［（２－アミノフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２，２－ジフルオロエチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－７－（２－フルオロエトキシ）－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
１－（｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－メチルプロピル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝アセトニトリル、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１，８－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
（２Ｅ）－３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］プロパ－２－エンニトリル、
５－［７－（２－シクロプロピルエチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロプロピルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（オキソラン－２－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（シクロブチルオキシ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（３－エトキシプロポキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－エチルシクロプロピル］メトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［３－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－１－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（１－クロロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（シクロプロピルオキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（アゼチジン－３－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（５－メトキシチオフェン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アセトニトリル、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（メトキシメチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛４－ブロモ－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛４－ブロモ－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（８－クロロ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－シクロプロピル－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンカルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（４－クロロ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（Ｅ）－２－シクロプロピルエテニル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（１Ｅ）－４－メチルペンタ－１－エン－１－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（ペンタメチルフェニル）エテニル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（４－ブロモ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（２－シクロプロピルエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（１Ｅ）－３－メトキシプロパ－１－エン－１－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－エトキシエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（オキサン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル］メチル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［メチル（２－メチルプロピル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキソラン－２－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（オキソラン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピロリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（ジフルオロメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（ピロリジン－３－イル）メチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピリジン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝アセトアミド、
４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルブタンアミド、
Ｎ－エチル－Ｎ’－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）尿素、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキサン－３－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（１－クロロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキサン－４－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキセタン－３－イル）オキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－プロポキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（プロパン－２－イル）オキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝酢酸、
Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝アセトアミド、
Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝アセトアミド、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（オキソラン－３－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（２－メトキシエタンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛１－［（オキサン－２－イル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（４，４，４－トリフルオロブタン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（ブタン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛１－［（１，４－ジオキサン－２－イル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－スルホニル｝ペンタンニトリル、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（ペンタン－２－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（エタンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（プロパン－２－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）オキセタン－３－スルホンアミド、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピペリジン－４－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（２－メチルプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－エトキシ－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３Ｒ）－１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－７－｛［３－フルオロ－１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（プロパン－２－スルホニル）ピロリジン－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
Ｎ－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）エタンスルホンアミド、
５－｛１－フルオロ－７－［１－（フラン－３－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３－メチルブタン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（チオフェン－３－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（ベンゼンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（シクロブタンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ブタン酸メチル、
５－｛７－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロヘキシルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
２－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシペンチル］オキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛６－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛６－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
（２－｛［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
５－［６－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［６－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［６－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［１－（３－アミノプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
（３Ｒ）－５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンニトリル、
（３Ｓ）－５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンニトリル、
５－｛７－［（５－アミノ－３，３－ジメチルペンチル）オキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛３－［（プロパン－２－イル）アミノ］プロピル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（オキソラン－３－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロペンチルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（３，３－ジメチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロブチルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロプロピルエトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－エチル－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（３，３－ジメチルブトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［２－（オキソラン－２－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロブチルエトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－ブトキシ－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（２－シクロペンチルエトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
４－｛［８－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２，２－ジメチルブタンニトリル、
５－｛１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［２－（オキソラン－３－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３－ヒドロキシプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－ブロモ－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［７－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（オキセタン－３－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンチル）オキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛２－［３－（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］エトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［３－（２－ヒドロキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］メトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛２－［１－（アミノメチル）シクロブチル］エトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［２－（１－メチルシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛７－［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（７－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
３－［（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］プロパンニトリル、
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
及び薬学的に許容されるそれらの塩
からなる群より選択される化合物が、さらに開示される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物は、開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物として製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物は、表１に記載される化合物から選択される。
（表１）例示的な本開示の化合物
Figure 2023507774000044
Figure 2023507774000045
Figure 2023507774000046
Figure 2023507774000047
Figure 2023507774000048
Figure 2023507774000049
Figure 2023507774000050
Figure 2023507774000051
Figure 2023507774000052
Figure 2023507774000053
Figure 2023507774000054
Figure 2023507774000055
Figure 2023507774000056
Figure 2023507774000057
Figure 2023507774000058
Figure 2023507774000059
例示的な化合物の製造方法
本開示の化合物は、上記化合物を調製することができる手段を説明する以下の合成スキーム及び合成方法との関連で、より深く理解することができよう。本開示の化合物は、様々な合成手順によって調製することができる。代表的な合成手順をスキーム１～１３に示すが、これらに限定はされない。変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、本明細書、すなわち「発明の概要」に詳述したように定義される。
スキーム１：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023507774000060
スキーム１に示すように、式（１－９）、式（１－１０）、式（１－１１）、及び式（１－１２）の化合物は、式（１－１）の化合物から調製することができる。式（１－１）の化合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、任意選択で置換された臭化ベンジル（例えば、臭化ベンジル、臭化４－メトキシベンジル、または臭化３，４－ジメトキシベンジル）でアルキル化することができる。これらの条件下ではカルボン酸基も反応してベンジルエステルを生成する。このベンジルエステルを、メタノールもしくはメタノールと水の混合液中、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基で加水分解して、式（１－２）の化合物を得ることができる。式（１－２）の化合物を、Ｃｕｒｔｉｕｓ反応条件（加熱トルエン中のジフェニルリン酸アジド、ｔｅｒｔ－ブタノール、トリエチルアミン）下で反応させて式（１－３）の化合物を得ることができる。加熱ジエチレントリアミンで処理することにより式（１－３）の化合物からｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル部分を除去して、式（１－４）の化合物を得ることができる。式（１－４）の化合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと水の混合物などの、但しこれに限定されない加温した溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で式（１－５）の２－ブロモ酢酸エステルと反応させて、式（１－６）の化合物を得ることができる。次いで式（１－６）の化合物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中のＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）または任意選択で加温したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）などの反応剤でフッ素化して、式（１－７）の化合物を得ることができる。式（１－７）の化合物を、冷却したジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下で、イソシアン酸クロロスルホニル及びｔｅｒｔ－ブタノールと反応させることができる。続いて、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸などの酸性条件下で処理してｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を除去すると、式（１－８）の化合物が得られる。式（１－８）の化合物を、アルコキシド塩基、例えば、任意選択で加温したメタノールもしくはメタノールと水の混合液中のナトリウムメトキシド、またはテトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドと反応させ、次いで１Ｍ塩酸などの酸でクエンチして、式（１－９）または式（１－１０）の化合物を得ることができる。式（１－９）の化合物を、プレ触媒であるＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、塩基である炭酸セシウム、及び加温した溶媒であるＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの存在下での水などのクロスカップリング反応条件下で、水を用いて式（１－１１）の化合物に転化することができる。式（１－１０）の化合物の任意選択で置換されたベンジルエーテルは、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼンの存在下、－６０～－８０℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式（１－１２）の化合物を得ることができる。式（１－１２）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
スキーム２：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023507774000061
スキーム２に示すように、式（２－２）、式（２－４）、式（２－６）、及び式（２－８）の化合物は、式（１－９）の化合物から調製することができる。式（１－９）の化合物をＣ－クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件を用いて、式（１－９）の化合物を式（２－１）（式中、Ａはアルケン部分、シクロプロピル、または芳香環もしくは部分的に不飽和な環を表す）の化合物とカップリングさせることができる。式（１－９）の化合物を式（２－１）の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱したジオキサン、ジオキサンと水の混合物、またはテトラヒドロフランと水の混合物中の、触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、または［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）、及び塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウム）を含んでいてもよい。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基を、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼンの存在下、－６０～－８０℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式（２－２）の化合物を得ることができる。また、非置換ベンジルエーテルは、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、水素及びパラジウム触媒で処理することによっても除去することができる。式（２－２）の化合物または保護された前駆体を、当業者に公知のとおり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式（１－９）の化合物はＮ－クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応条件を用いて、式（１－９）の化合物を式（２－３）の化合物とカップリングさせることができる。例えば、式（１－９）の化合物と式（２－３）の化合物を、加熱したジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、またはｔｅｒｔ－アミルアルコールなどの溶媒中、プレ触媒（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３もしくはＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）または触媒（酢酸パラジウム（ＩＩ））、配位子（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、またはＸａｎｔｐｈｏｓ）、及び塩基（ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドまたは炭酸セシウム）の存在下でカップリングさせることができる。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基を上述のように除去して式（２－４）（式中、ＮＲ２－１Ｒ２－２はＲ２の環状または非環状部分を表す）の化合物を得ることができる。式（２－４）の化合物または保護された前駆体を、当業者に公知のとおり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式（１－９）の化合物はＯ－クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、クロスカップリング反応条件を用いて、式（１－９）の化合物を式（２－５）の化合物とカップリングさせることができる。例えば、式（１－９）の化合物と式（２－５）の化合物を、加熱したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、プレ触媒であるＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３及び塩基である炭酸セシウムの存在下で、カップリングさせることができる。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基を上述のように除去して式（２－６）（式中、ＯＲ２－３はＲ２のエーテル部分を表す）の化合物を得ることができる。式（２－６）の化合物または保護された前駆体を、当業者に公知のとおり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式（１－９）の化合物はＣ－クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、式（１－９）の化合物を式（２－７）（式中、Ｒ２－４は、アリル部分の範囲を超えるＲ２の残余の部分を表す）のアリル化合物とカップリングさせることができる。式（１－９）の化合物を式（２－７）の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの溶媒中の、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの触媒、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、または４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンなどのホスフィン配位子、及び第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、または炭酸セシウムなどの塩基を含んでいてもよい。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基を上述のように除去して式（２－８）の化合物を得ることができる。式（２－８）の化合物または保護された前駆体を、当業者に公知のとおり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式（２－２）、式（２－４）、式（２－６）、または式（２－８）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものであるか、または式（Ｉ）の化合物の前駆体である。
スキーム３：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023507774000062
スキーム３に示すように、式（３－１）及び式（３－２）の化合物は式（１－１１）の化合物から調製することができる。式（１－１１）の化合物を式Ｒ３－１－ＬＧ１（式中、ＬＧ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはスルホナートなどの脱離基であり、Ｒ３－１は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、または任意選択で置換されたシクロアルキルである）の化合物でアルキル化することができる。アルキル化条件は、任意選択で加熱したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中での、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの、但しこれらに限定されない塩基による処理を含んでいてもよい。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基は、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼンの存在下、－６０～－８０℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式（３－１）の化合物を得ることができる。非置換ベンジルエーテルは、周囲温度または周囲温度の近傍で、テトラヒドロフランなどの溶媒中、炭素担持パラジウム触媒の存在下での水素による還元によっても除去することができる。式（３－１）の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知のとおり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。基ＯＲ３－１はＲ２のエーテル部分を表す。
式（３－１）の化合物の上記に代わる調製は、式（１－１１）の化合物を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で、式Ｒ３－１－ＯＨ（式中、Ｒ３－１は任意選択で置換されたアルキルまたは任意選択で置換されたシクロアルキルである）の化合物と反応させることを含む。したがって、式（１－１１）の化合物及び式Ｒ３－１－ＯＨの化合物を、加温テトラヒドロフランなどの溶媒中で、（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）及びトリ－ｎ－ブチルホスフィンによって処理してもよい。続いて、上述のようにベンジル保護基を除去すると式（３－１）の化合物が得られる。式（３－１）の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知のとおり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式（１－１１）の化合物はまた、式（３－２）の化合物にも変換することができる。式（１－１１）の化合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、４－ジメチルアミノピリジンの存在下で、Ｒ３－２－ＮＣＯの式（式中、Ｒ３－２は任意選択で置換されたＣ１～６アルキルである）の化合物と反応させて、対応するカルバミン酸エステルを得ることができる。続いて、上述のようにベンジル保護基を除去すると、式（３－２）の化合物が得られる。基－ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ３－２はＲ２のカルバミン酸エステル部分を表す。式（３－２）の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知のとおり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式（３－１）及び式（３－２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表てきなものであるか、または式（Ｉ）の化合物の前駆体である。
スキーム４：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023507774000063
スキーム４に示すように、式（４－４）の化合物は式（１－９）の化合物から調製することができる。式（１－９）の化合物を、クロスカップリング反応条件下、１つのＲＢが別のＲＢに結合している、ビス（ピナコラート）ジボロンなどの式（４－１）のホウ素反応剤と反応させて、式（４－２）の化合物を得ることができる。式（１－９）の化合物を式（４－１）の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱ジオキサン中の、触媒（［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体）、及び塩基（酢酸カリウムまたは炭酸カリウム）を含んでいてもよい。続いて、式（４－２）の化合物を式（４－３）（式中、Ｒ２－Ｃは、芳香環または部分的に不飽和の環、アルキル基、またはアルキレン基を表し、ＬＧ２は、ヨウ素、臭素、または塩素などの脱離基である）の化合物とカップリングさせることができる。式（４－２）の化合物を式（４－３）の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱したトルエンとエタノール、もしくはジオキサンと水の混合物、またはＮ－メチル－２－ピロリジノン中の、触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、またはｍｅＣｇＰＰｈ Ｐｄ Ｇ３）、及び塩基（炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、または炭酸カリウム）を含んでいてもよい。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基は、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼンの存在下、－６０～－８０℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式（４－４）の化合物を得ることができる。式（４－４）の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知のとおり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式（４－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものであるか、または式（Ｉ）の化合物の前駆体である。
スキーム５：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023507774000064
スキーム５示すように、式（５－３）の化合物は式（１－９）の化合物から調製することができる。式（１－９）の化合物を、光酸化還元条件下で式（５－１）（式中、ＲＰＲはトリフルオロホウ酸カリウムまたはカルボン酸部分であり、Ｂは任意選択で置換されたヘテロシクリルまたは任意選択で置換されたアルキルを表す）の化合物とカップリングさせることができる。式（１－９）の化合物と式（５－１）の化合物をカップリングさせるための条件は、４５０ｎｍ ＬＥＤ光反応器における、任意選択のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを含むジオキサンなどの溶媒中での、ＮｉＣｌ２－ジメトキシエタン付加物、配位子（４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル）、塩基（炭酸セシウム）、及びビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；２－（２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロリン酸塩による処理である。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基は、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、テトラヒドロフラン中、炭素担持パラジウム触媒の存在下での水素化によって除去して、式（５－３）の化合物を得ることができる。
あるいは、上述の反応条件によって、式（５－１）の化合物は式（５－２）（式中、ＰＧ３は（２－メトキシエトキシ）メチルである）の化合物ともカップリングさせる。塩酸のジオキサン溶液で処理することにより一方または両方の保護基を脱保護して、式（５－３）の化合物を得ることができる。
式（５－３）の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知のとおり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式（５－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものであるか、または式（Ｉ）の化合物の前駆体である。
スキーム６：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023507774000065
スキーム６に示すように、式（６－３）の化合物は式（６－１）の化合物から調製することができる。式（６－１）の化合物（式中、ＰＧ１は（２－メトキシエトキシ）メチルなどの保護基であり、ＰＧ２は任意選択で置換されたベンジル基または（２－メトキシエトキシ）メチルである）を式（６－２）（式中、Ｒ６－１は任意選択で置換されたアルキル基、任意選択で置換されたシクロアルキル基、または任意選択で置換されたヘテロシクリル基である）の化合物とカップリングさせることができる。式（６－１）の化合物を式（６－２）の化合物とカップリングさせるための条件は、加熱Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド中での触媒（Ｐｄ ＳＰｈｏｓ Ｇ４）による処理である。任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基は、存在する場合、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテル（ＰＧ２）を、炭素担持パラジウム触媒の存在下で水素化することにより、またはジクロロメタン中において三塩化ホウ素で処理することで除去して、式（６－３）の化合物を得ることができる。ＰＧ１またはＰＧ２のいずれかが（２－メトキシエトキシ）メチル基である場合、塩酸のジオキサン溶液などの酸で処理することにより、いずれかまたは両方を除去して、式（６－３）の化合物を得ることができる。式（６－３）の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知のとおり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式（６－３）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものであるか、または式（Ｉ）の化合物の前駆体である。
スキーム７：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023507774000066
スキーム７に示すように、式（２－２）の化合物は、スキーム２に記載されるものとは逆の合成順で式（１－９）の化合物から調製することができる。第１のステップにおいて、任意選択で置換されたベンジル部分は、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を用いて除去することができる。例えば、非置換ベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼンの存在下、－６０～－８０℃において三塩化ホウ素で処理することにより除去して、式（７－１）の化合物を得ることができる。式（７－１）の化合物はＣ－クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件を用いて、式（７－１）の化合物を式（２－１）（式中、Ａはアルケン部分、シクロプロピル、または芳香環もしくは部分的に不飽和な環を表す）の化合物とカップリングさせることができる。式（２－１）の化合物の対応するボロン酸も上記クロスカップリング反応に適する。式（７－１）の化合物を式（２－１）の化合物とカップリングさせるための反応条件は、加熱したジオキサンまたはジオキサンと水の混合物中の、触媒（（１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド）、及び塩基（炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を含んでいてもよい。式（２－２）の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知のとおり且つ実施例に示すようにさらに修飾してもよい。
式（２－２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものであるか、または式（Ｉ）の化合物の前駆体である。
スキーム８：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023507774000067
スキーム８に示すように、式（８－１）の化合物から式（８－７）及び式（８－８）の化合物を調製することができる。式（８－１）の化合物を周囲温度で臭素のクロロホルム溶液を用いて臭素化して、式（８－２）の化合物を得ることができる。式（８－２）の化合物を、濃塩酸の加熱エタノール溶液などの酸の存在下、スズを用いて選択的に脱臭素化して、式（８－３）の化合物を与えることができる。式（８－３）の化合物を、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドのテトラヒドロフラン溶液、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）のテトラヒドロフランなどの溶媒の溶液、またはＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）の任意選択で加温したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液で処理することによってフッ素化して、式（８－４）の化合物を得ることができる。式（８－４）の化合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと水との混合物などの、但しこれに限定されない加温した溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式（１－５）の２－ブロモ酢酸エステルと反応させて、式（８－５）の化合物を得ることができる。式（８－５）の化合物を、冷却したジクロロメタンなどの溶媒中で、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下、イソシアン酸クロロスルホニル（ｓｕｌｆｕｒｉｓｏｃｙａｎａｔｉｄｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）及びｔｅｒｔ－ブタノールと反応させることができる。続いて、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液などの酸性条件下での処理によりｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を除去することで、式（８－６）の化合物が得られる。式（８－６）の化合物を、アルコキシド塩基、例えば、ナトリウムメトキシドの任意選択で加温したメタノールもしくはメタノールと水の混合物の溶液、またはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液と反応させ、次いで１Ｍ塩酸などの酸でクエンチして、式（８－７）の化合物を得ることができる。式（８－７）の化合物を、クロスカップリング反応条件下での水、例えば、プレ触媒（ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、配位子（ＲｏｃｋＰｈｏｓ）、塩基（炭酸セシウム）、及び加温した溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）の存在下での水などにより、式（８－８）の化合物へと転化させることができる。
スキーム９：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023507774000068
スキーム９に示すように、式（８－７）の化合物をＮ－クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応条件を使用して、式（８－７）の化合物を式（９－１）の化合物とカップリングさせることができる。例えば、式（８－７）の化合物と式（９－１）の化合物を、ジオキサン、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、またはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの加熱した溶媒中、プレ触媒（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３もしくはＲｕＰｈｏｓ ＰｄＧ３）または触媒（酢酸パラジウム（ＩＩ））、配位子（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、もしくはＸａｎｔｐｈｏｓ）、及び塩基（ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドまたは炭酸セシウム）の存在下でカップリングさせることができる。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基を上記のようにして除去して、式（９－２）（式中、ＮＲ９－１Ｒ９－２はＲ３の環式または非環式部分を表す）の化合物を得ることができる。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基を、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を使用して除去することができる。例えば、非置換のベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、－６０～－８０℃で、１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼンの存在下、三塩化ホウ素で処理し、続いて０℃に加温することによって除去し、式（９－２）の化合物を得ることができる。非置換のベンジルエーテルは、周囲温度または周囲温度の近傍で、テトラヒドロフランなどの溶媒中、炭素担持パラジウム触媒の存在下で水素により還元することによっても除去することができる。これに代わる別の方法は、任意選択で加温したエタノール中、ギ酸アンモニウムの存在下で、炭素担持パラジウム触媒を使用する移動水素化による非置換ベンジルエーテルの除去を含む。式（９－２）の化合物または保護した前駆体を、当業者に公知のとおり且つ実施例に示すようにして、さらに修飾することができる。式（９－２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものであるか、または式（Ｉ）の化合物の前駆体である。
式（８－７）の化合物をＯ－クロスカップリング反応条件下で反応させることができる。例えば、クロスカップリング反応条件を使用して、式（８－７）の化合物を式（９－３）の化合物とカップリングさせることができる。例えば、式（８－７）の化合物と式（９－３）の化合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの加熱した溶媒中、プレ触媒（ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）または触媒（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、任意選択の触媒（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン）、及び塩基（炭酸セシウム）の存在下でカップリングさせることができる。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基を上記のようにして除去して、式（９－４）の化合物を得ることができ、スキーム中、ＯＲ９－３はＲ３のエーテル部分を表す。式（９－４）の化合物またはその保護された前駆体を、当業者に公知のとおり且つ実施例に示すようにさらに修飾することができる。式（９－４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものであるか、または式（Ｉ）の化合物の前駆体である。
スキーム１０：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023507774000069
スキーム１０に示すように、式（８－８）の化合物から式（１０－１）の化合物を調製することができる。式（８－８）の化合物を、式Ｒ１０－１－ＬＧ１（式中、ＬＧ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはスルホナートなどの脱離基であり、Ｒ１０－１は任意選択で置換されたアルキルである）の化合物でアルキル化することができる。アルキル化条件は、任意選択で加熱したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの溶媒中における、任意選択で臭化テトラブチルアンモニウムの存在下での、炭酸セシウム、リン酸カリウム、または水素化ナトリウムなどの、但しこれらに限定されない塩基による処理を含むことができる。続いて、任意選択で置換されたベンジルエーテル保護基を、当業者に公知であり、且つ特定のベンジルエーテルに応じた条件を使用して除去することができる。例えば、非置換のベンジルエーテルを、ジクロロメタン中、１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼンの存在下、三塩化ホウ素で処理することによって、またはスキーム９に記載の接触水素化もしくは移動水素化によって除去して、式（１０－１）の化合物を得ることができる。式（１０－１）の化合物または対応する保護された前駆体を、当業者に公知のとおり且つ実施例に示すようにしてさらに修飾することができる。基ＯＲ１０－１はＲ３のエーテル部分を表す。式（１０－１）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表的なものであるか、または式（Ｉ）の化合物の前駆体である。
スキーム１１：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023507774000070
スキーム１１に示すように、式（１１－１）の化合物から式（１１－６）の化合物を調製することができる。式（１１－１）の化合物を、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドのテトラヒドロフラン溶液による処理、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）のテトラヒドロフランなどの溶媒の溶液による処理、またはＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）の任意選択で加温したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液で処理することによってフッ素化して、式（１１－２）の化合物を得ることができる。式（１１－２）の化合物を、アセトニトリルなどの溶媒中で無水トリフルオロ酢酸と反応させることができる。続いて、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと水の混合物などの、但しこれらに限定されない加温した溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式（１－５）の２－ブロモ酢酸エステルと反応させることによって、式（１１－３）の化合物が得られる。式（１１－３）の化合物を２ステッププロセスで式（１１－４）の化合物に転化させることができる。式（１１－３）の化合物を、任意選択で加温したメタノール中でナトリウムメトキシドと反応させて、トリフルオロアセチル基を除去することができる。次に、冷却したジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下で、イソシアン酸クロロスルホニル及びｔｅｒｔ－ブタノールを反応させることにより、式（１１－４）の化合物が得られる。別の２ステップの連続した反応により、式（１１－４）の化合物を式（１１－５）の化合物に転化させる。トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液などの酸性条件下で処理すると、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が除去される。次いで、アルコキシド塩基、例えば、ナトリウムメトキシドの任意選択で加温したメタノールもしくはメタノールと水の混合物の溶液、またはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液と反応させ、続いて１Ｍ塩酸などの酸でクエンチすることにより、式（１１－５）の化合物が得られる。式（１１－５）の化合物は式（１１－６）の化合物に転化させることができる。式（１１－５）の化合物を、スキーム１、スキーム２、スキーム４、スキーム５、スキーム６、またはスキーム７に記載のクロスカップリング反応条件下でクロスカップリングさせて、Ｒ２を表す部分を導入することができる。当業者に対する条件下で２つのフェノール保護基を除去することにより、式（１１－６）の化合物が得られる。式（１１－６）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
スキーム１２：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023507774000071
スキーム１２に示すように、式（１１－５）の化合物から式（１２－３）の化合物を調製することができる。式（１１－５）の化合物を水とクロスカップリングさせて、式（１２－１）の化合物を得ることができる。式（１２－１）の化合物をＲ１２－２－ＬＧ１（式中、ＬＧ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはスルホナートなどの脱離基であり、Ｒ１２－２は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換された－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換された－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、任意選択で置換された－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、または任意選択で置換されたシクロアルキルである）でアルキル化することができる。アルキル化条件は、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの、但しこれらに限定されない塩基の、任意選択で加熱したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒の溶液による処理を含むことができる。式（１２－２）の化合物を、当業者に公知のとおり且つ実施例に示すようにしてさらに修飾することができる。当業者に対する条件下で２つのフェノール保護基を除去することにより、式（１２－３）の化合物が得られる。式（１２－３）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
スキーム１３：本開示の例示的な化合物の合成の代表的なスキーム
Figure 2023507774000072
スキーム１３に示すように、式（１－１１）の化合物から式（１３－４）の化合物を調製することができる。式（１－１１）の化合物を２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタンでアルキル化し、次いで酸性条件下で加水分解することによって式（１３－１）の化合物を得ることができる。式（１３－１）の化合物を式（１３－２）の化合物（式中、Ｒ１３－２は、それぞれの存在において独立に、水素、任意選択で置換されたＣ１～６アルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ３～６シクロアルキルであるか、または式（１３－２）の化合物は、任意選択で置換された４～６員ヘテロシクリルである）で還元的にアルキル化して、式（１３－３）の化合物を得ることができる。式（１３－３）の化合物を、当業者に公知のとおり且つ実施例に示すようにしてさらに修飾することができる。当業者に対する条件下でフェノール保護基を除去することにより、式（１３－４）の化合物が得られる。式（１３－４）の化合物は式（Ｉ）の化合物の代表的なものである。
医薬組成物
本開示は、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物は、本医薬組成物中に有効量で提供される。いくつかの実施形態において、上記有効量は治療有効量である。特定の実施形態において、上記有効量は予防有効量である。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野において公知の任意の方法によって調製することができる。一般に、かかる調製方法は、開示の化合物（「活性成分」）を担体及び／または１種以上の他の副成分と共存させるステップ、次いで、必要及び／または望ましい場合には、成形するステップ及び／または製品を所望の単回投与単位もしくは複数回投与単位に包装するステップを含む。医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として、製剤化、包装、及び／または販売されてもよい。本明細書では、「単位用量」とは、所定量の活性成分を含む医薬組成物の離散的な量である。上記活性成分の量は一般に、対象に投与されることとなる活性成分の投薬量、及び／またはかかる投薬量の扱いやすい分数、例えば、かかる投薬量の半分または３分の１に等しい。
本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物、薬学的に許容される賦形剤、及び／または本開示の医薬組成物中の任意のさらなる成分の相対的な量は、治療を受ける対象のアイデンティー、体の大きさ、及び／または状態に応じて、さらに本組成物が投与される経路に応じて変化することとなる。例として、本組成物は、０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の本明細書に開示の化合物を含んでいてもよい。
用語「薬学的に許容される賦形剤」とは、製剤化される化合物の薬理学的活性を損なわない非毒性の担体、アジュバント、希釈剤、またはビヒクルをいう。本開示の医薬組成物の製造に有用な医薬的に許容される賦形剤は、医薬製剤の分野で周知の任意の医薬的に許容される賦形剤であり、不活性な希釈剤、分散剤及び／または造粒剤、界面活性剤及び／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／または油分を含む。本開示の医薬組成物の製造に有用な薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質；リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質；飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物；水；硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質；コロイド状シリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；セルロース系物質；ポリエチレングリコール；カルボキシメチルセルロースナトリウム；ポリアクリル酸エステル；ワックス；ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー；ポリエチレングリコール；及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定はされない。
本開示の組成物は、経口投与、非経口投与、（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、及び皮内投与を含む）、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、頬側投与、膣投与により、または移植リザーバを介して投与することができる。いくつかの実施形態において、提供される化合物または組成物は、静脈内投与及び／または経口投与が可能である。
本明細書では、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、腹腔内、病変内、及び頭蓋内注射または注入技法を含む。本組成物は、経口投与、皮下投与、腹腔内投与、または静脈内投与されることが好ましい。本開示の組成物の無菌注射液形態は、水性または油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適宜の分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化することができる。上記無菌注射液製剤はまた、非経口投与に許容される非毒性の希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール溶液としての注射液であってもよい。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、従来から溶媒または懸濁媒体として使用されている。
本開示の薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤、または溶液剤を含む、但しこれらに限定されない任意の経口投与に許容される剤形で経口投与されてもよい。経口使用用の錠剤の場合、一般的に用いられる担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。一般的にはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加される。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液剤を要する場合は、本活性成分は乳化剤及び懸濁剤と混合される。所望であれば、特定の甘味料、香料、または着色料も添加してよい。いくつかの実施形態において、提供される経口製剤は、即時放出または持続／遅延放出用に製剤化される。いくつかの実施形態において、本組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、及びトローチ剤を含む頬側投与または舌下投与に適している。本明細書に開示の化合物はまた、マイクロカプセル化形態になっていてもよい。
本開示の組成物は、アプリケータスティック、溶液剤、懸濁液剤、乳液剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、ペースト剤、ゼリー剤、塗布剤、粉末剤、及びエアロゾル剤として製剤化されて、局所経路により経皮投与で送達されてもよい。経口製剤としては、患者による摂取に好適な錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤等が挙げられる。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。液体形態の製剤としては、溶液剤、懸濁液剤、及び乳液剤、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液剤が挙げられる。本開示の組成物は、徐放及び／または快適性を提供するための成分をさらに含んでいてもよい。かかる成分としては、高分子量の陰イオン性粘膜模倣ポリマー、ゲル化性多糖類、及び微細化された薬物担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、第５，４０３，８４１号、第５，２１２、１６２号、及び第４，８６１，７６０号においてより詳細に論じられている。これらの特許の全体の内容が、参照によりすべての目的のために本明細書に援用される。本開示の組成物はまた、体内での徐放のためのミクロスフェアとして送達されてもよい。例えば、ミクロスフェアは、薬物含有ミクロスフェアであって、皮下で該薬物を徐放する上記ミクロスフェアの皮内注射を介して（例えば、Ｒａｏ， Ｊ． Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ． Ｐｏｌｙｍ． Ｅｄ． ７：６２３－６４５， １９９５を参照のこと）；生分解性及び注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ．１２：８５７－８６３， １９９５を参照のこと）；または、経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４９：６６９－６７４， １９９７を参照のこと）投与されてもよい。別の実施形態において、本開示の組成物の上記製剤は、リポソームであって、例えば、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合し、その結果エンドサイトーシスにつなげる、該リポソームに結合した受容体リガンドを用いることにより、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスされる上記リポソームを使用することによって送達されてもよい。リポソーム、特に該リポソームの表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを有するか、または他の形態で優先的に特定の器官を指向するリポソームを使用することにより、インビボで本開示の組成物の送達を標的細胞に集中させることができる（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ， Ｊ． Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ． １３：２９３－３０６， １９９６；Ｃｈｏｎｎ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ６：６９８－７０８， １９９５；Ｏｓｔｒｏ， Ｊ． Ｈｏｓｐ． Ｐｈａｒｍ． ４６： １５７６－１５８７， １９８９を参照のこと）。本開示の組成物はまた、ナノ粒子として送達されてもよい。
あるいは、本開示の薬学的に許容される組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。本開示の薬学的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合には、局所的に投与されてもよい。これらの領域または器官のそれぞれに対して好適な局所製剤が容易に調製される。
いくつかの実施形態において、薬物の効果を長続きさせるために、皮下注射または筋肉内注射からの当該薬物の吸収を遅らせることが多くの場合望ましい。このことは、水溶性の低い結晶性または非晶性物質の懸濁液を使用することで実現することができる。その場合、当該薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、今度は溶解速度が結晶の大きさ及び結晶形態に依存する場合がある。あるいは、非経口投与された薬物形態の吸収の遅延は、当該薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することによって実現される。
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主としてヒトへの投与に適した医薬組成物を対象とするが、当業者であれば、かかる組成物は一般に、すべての種の動物への投与に適することを理解しよう。ヒトへの投与に適した医薬組成物の、様々な動物への投与に適した組成物とするための改変は十分に理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者であれば、通常の実験でかかる改変を設計及び／または実施することができる。
本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物は、一般的には、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、単位剤形、例えば、単回単位剤形に製剤化される。但し、本開示の組成物の毎日の総使用量は、主治医によって、健全な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されよう。任意の特定の対象または生物のための特定の治療上有効な用量レベルは、治療を受ける疾患及び障害の重症度；使用する特定の活性成分の活性；使用する特定の組成物；対象の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、及び食事；投与の時間、投与経路、及び使用する特定の活性成分の排泄率；治療期間；使用する特定の活性成分と併用するまたは偶然に同時に使用する薬物；ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存することとなる。
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び全般的な状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（複数可）のアイデンティティー、投与様式などに応じて、対象毎に異なることとなる。望ましい投薬量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回送達されてもよい。特定の実施形態において、望ましい投薬量は、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれ以上の投与）を用いて送達されてもよい。
本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物を成人に投与するための指針を提供することが理解されよう。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与される量よりも少ないかまたは同一であってよい。
本明細書に開示の化合物または組成物は、１種以上のさらなる薬剤との併用で投与されてもよいことも理解されよう。本化合物または組成物は、それらの生物学的利用能を改善し、それらの代謝を低減及び／または改変し、それらの排泄を抑制し、及び／またはそれらの体内分布を改変するさらなる薬剤との併用で投与されてもよい。用いる治療法が同一の障害に対して所望の効果を達成することができる、及び／または用いる治療法が異なる効果を達成する場合があることもまた理解されよう。
本化合物または組成物は、１種以上のさらなる薬剤と同時に、それらの前に、またはそれらの後に投与されてもよく、該薬剤は、例えば、併用療法剤として有用なものであってよい。薬剤としては治療上活性な薬剤が挙げられる。薬剤としては予防上活性な薬剤も挙げられる。それぞれのさらなる薬剤は、当該の医薬に対して決定された用量及び／またはタイムスケジュールで投与されてよい。上記さらなる薬剤はまた、互いに一緒に、及び／または本明細書に記載の化合物もしくは組成物と一緒に単回投与で投与されるか、あるいは異なる投与で別々に投与されてもよい。レジメンにおいて使用される特定の組み合わせは、本発明の化合物とさらなる薬剤との適合性、及び／または達成されるべき所望の治療効果及び／または予防効果を考慮に入れることとなる。一般に、併用で利用されるさらなる薬剤は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが求められる。いくつかの実施形態において、併用で利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低いものとなろう。
例示的なさらなる薬剤としては、抗増殖剤、抗がん剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び疼痛緩和剤が挙げられるが、これらに限定はされない。薬剤は、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）のコードに掲載される米国食品医薬品局によって認可された化合物）などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、粘液タンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞を含む。
本開示によって提供される医薬組成物は、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含む本明細書に記載の化合物）が治療有効量、すなわちその意図される目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療を受ける病態に依存する。かかる組成物は、疾患の治療方法において投与される場合、所望の結果、例えば、標的分子（例えば、ＰＴＰＮ２及び／またはＰＴＰＮ１）の活性の阻害、及び／または疾患の症状の軽減、排除、もしくはその進行の遅延を達成するのに有効な量の活性成分を含む。本明細書に開示の化合物の治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。
哺乳動物に投与される投薬量及び頻度（単回または複数回投与）は、様々な要因、例えば、当該の哺乳動物が別の疾患に罹患しているか、及びその投与経路；被投与者の体の大きさ、年齢、性別、健康状態、体重、肥満度指数、及び食事；治療を受ける疾患の症状の性質及び程度、併用療法の種類、治療を受ける疾患による合併症、またはその他の健康関連の問題に応じて変化する場合がある。他の治療レジメンまたは薬剤が、本明細書に開示の方法、化合物、及び組成物と併用されてもよい。確立された投薬量（例えば、頻度及び持続時間）の調整及び操作は、十分に当業者の能力の範囲内である。
本明細書に記載の任意の化合物について、治療有効量は、当初は細胞培養アッセイから決定することができる。目標濃度は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の方法を用いて測定される、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物（複数可）の濃度となる。
当技術分野で周知のように、ヒトに使用するための治療有効量はまた、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトに対する用量を、動物において有効であることが判明している濃度を達成するように製剤化してもよい。ヒトにおける投薬量は、上述のように、化合物の有効性を監視し、投薬量を上方または下方に調整することによって調整してもよい。上述の方法及び他の方法に基づいてヒトにおいて最大の効力を達成するように用量を調整することは、十分に通常の当業者の能力の範囲内である。
投薬量は、患者の要件及び使用する化合物に応じて変えることができる。本開示の文脈において、患者に投与される用量は、経時的に患者の有益な治療応答に影響を与えるのに十分である必要がある。用量の大きさはまた、いずれかの有害な副作用の有無、性質、及び程度によっても決定されることとなる。特定の状況に適した投薬量の決定は医師の技量の範囲内である。一般に、治療は、当該化合物の最適用量よりも低い、より小さい用量で開始される。その後、状況下における最適な効果に到達するまで、投薬量を小さな増分で増加させる。投薬量及び間隔を、治療を受ける特定の臨床適応症に有効な投与化合物のレベルとなるように個別に調整してもよい。これにより、個体の病状の重症度に見合った治療レジメンが提供されることとなる。
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を生じさせず、その上特定の患者が示す臨床症状を治療するのに有効な、効果的な予防上または治療上の治療レジメンを計画することができる。この計画では、化合物の効力、相対的生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の有無及びその重症度、好ましい投与様式、ならびに選択した薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することにより、活性化合物を慎重に選択する必要がある。
本開示にはキット（例えば医薬品パック）も含まれる。本明細書で提供されるキットは、疾患（例えば、がん、２型糖尿病、肥満、代謝性疾患、または本明細書に記載の他の疾患もしくは病態）の予防及び／または治療に有用である場合がある。
提供されるキットは、本発明の医薬組成物または化合物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、注射器、及び／またはディスペンサーパッケージ、または他の適宜の容器）を備えていてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるキットは、任意選択で、本発明の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬賦形剤を収納する第２の容器をさらに備えていてもよい。いくつかの実施形態において、上記容器及び第２の容器中で提供される本発明の医薬組成物または化合物は、混合されて１つの単位剤形を形成する。
したがって、一態様において、本明細書に開示の化合物を収納する第１の容器を備えるキットが提供される。特定の実施形態において、上記キットは、対象における増殖性疾患を予防及び／または治療するのに有用である。特定の実施形態において、上記キットは、本明細書に記載の疾患を予防及び／または治療するために、開示の化合物を対象に投与するための説明書をさらに備える。
治療方法
本開示は、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を含む化合物、組成物、及び方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、組成物、及び方法は、疾患、障害、もしくは病態の予防または治療に使用される。例示的な疾患、障害、または病態としては、がん、２型糖尿病、代謝症候群、肥満、または代謝性疾患が挙げられるが、これらに限定はされない。
がん
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物は、がんを治療するために使用される。本明細書では、「がん」とは、ヒトのがん及び癌腫、肉腫、腺癌（例えば乳頭状腺癌）、リンパ腫、白血病、黒色腫などをいい、固形癌及びリンパ球癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、子宮癌、精巣癌、神経膠腫、食道癌、肝細胞癌を含む肝臓癌、Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫を含むリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、及び大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、及びＣＭＬを含む）、及び／または多発性骨髄腫を含む。いくつかのさらなる例において、「がん」とは、肺癌、乳癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、胆管癌、副腎癌、唾液腺癌、気管支癌、口腔癌、口腔または咽頭の癌、喉頭癌、腎癌、婦人科癌、脳癌、中枢神経系癌、末梢神経系癌、血液組織癌、小腸癌または虫垂癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移性癌、または癌腫をいう。
本明細書では、用語「がん」とは、白血病、リンパ腫、癌腫、及び肉腫を含む、哺乳動物に見られるすべての種類のがん、新生物、または悪性腫瘍をいう。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療することができる例示的ながんとしては、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、重鎖病、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、良性単一クローン性高ガンマグロブリン血症、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌（例えば、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン耐性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン耐性、タモキシフェン耐性、乳管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌（例えば肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、カルシノイド、肉腫）、多形性神経膠芽細胞腫、聴神経腫、網膜芽細胞腫、星状細胞腫、頭蓋咽頭腫、血管芽腫、松果体腫瘍、上衣腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経膠腫、または黒色腫が挙げられる。さらなる例としては、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、頸部、結腸、頭頸部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮の癌、または髄芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性神経膠芽細胞腫、免疫細胞性アミロイドーシス、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板減少症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルシノイド、膀胱癌、前癌性皮膚障害、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、泌尿生殖器癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌または外分泌膵臓の新生物、甲状腺髄様癌、甲状腺髄様癌、黒色腫、大腸癌、乳頭様甲状腺癌、肝細胞癌、乳頭のパジェット病、フィロである腫瘍、小葉癌、乳管癌、膵臓星状細胞の癌、肝星細胞の癌、または前立腺癌が挙げられる。
用語「白血病」とは、造血器官の進行性、悪性の疾患を広くいい、一般に、血液及び骨髄における白血球及びそれらの前駆体の歪められた増殖及び発生を特徴とする。白血病は一般に、（１）疾患の期間及び特性、すなわち急性か慢性か；（２）関与する細胞の種類、すなわち骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）（骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ））か、リンパ性（ｌｙｍｐｈｏｉｄ）（リンパ性（ｌｙｍｐｈｏｇｅｎｏｕｓ））か、または単球性か；ならびに（３）血液中の異常細胞の数が増加するかまたは増加しないか、すなわち白血病性かまたは無白血病性（亜白血性）かに基づいて臨床的に分類される。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療することができる例示的な白血病としては、例えば、慢性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、無白血病性白血病、ａ ｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ、好塩基球性白血病、芽球性白血病、ウシ白血病、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、赤白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性白血病（ｈｅｍｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、血球芽細胞性白血病（ｈｅｍｏｃｙｔｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、組織球白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈａｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄球性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、真性赤血球増加症、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、または未分化細胞性白血病が挙げられる。
用語「肉腫」とは、一般に、胚性結合組織のような物質で構成され、線維性のまたは均質な物質中に包埋された、密に充填された細胞で構成される腫瘍をいう。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療することができる肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、リンパ肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー（Ａｂｅｍｅｔｈｙ’ｓ）肉腫、脂肪肉腫、脂肪性肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ボトリオイド肉腫、緑色腫、絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胚性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、内皮肉腫、間質性肉腫（ｓｔｒｏｍａｌ ｓａｒｃｏｍａ）、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、ジェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー星細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、骨肉腫、傍骨性骨肉腫、網状赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または末梢血管拡張性肉腫が挙げられる。
用語「黒色腫」とは、皮膚及び他の器官のメラニン形成細胞系から生じる腫瘍を意味すると解釈される。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療することができる黒色腫としては、例えば、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング－パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪甲下黒色腫、または表在拡大型黒色腫が挙げられる。
用語「癌腫」とは、周囲の組織に浸潤し、転移を引き起こす傾向がある、上皮細胞からなる悪性新生物をいう。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療することができる例示的な癌腫としては、例えば、髄様甲状腺癌、家族性髄様甲状腺癌、腺房癌、小葉癌、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌、腺腫性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質の癌腫、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底有棘細胞癌、胆管癌、膀胱癌、乳癌、ブレナー癌、気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、大脳様癌（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮頸癌、胆管細胞癌、脊索腫、絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、明細胞癌、粘液癌、結腸癌、面皰癌、子宮体癌（ｃｏｒｐｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円筒癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、円筒細胞癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、嚢胞腺癌、腺管癌（ｄｕｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺管癌（ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、硬性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｄｕｒｕｍ）、胎性期癌、髄様癌、類内膜癌、類表皮癌、上皮癌、上皮性腺様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｅ ａｄｅｎｏｉｄｅｓ）、外向発育癌、潰瘍癌、線維性癌、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｇｉａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血液様癌（ｈｅｍａｔｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ヒュルトレ細胞癌、硝子様癌（ｈｙａｌｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、副腎様癌（ｈｙｐｅｍｅｐｈｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小児型胎生期癌（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｅｍｂｒｙｏｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ癌、Ｋｕｌｃｈｉｔｓｋｙ細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫性癌（ｌｉｐｏｍａｔｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小葉癌、肺癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫癌（ｍｅｌａｎｏｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、軟性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｏｌｌｅ）、粘液性癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腺癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘表皮癌（ｍｕｃｏｅｐｉｄｅｒｍｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液性癌（ｍｕｃｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｙｘｏｍａｔｏｄｅｓ）、上咽頭癌、非乳頭状腎細胞癌、燕麦細胞癌、骨化性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、類骨癌（ｏｓｔｅｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣癌、膵管癌、乳頭癌、門脈周囲性癌（ｐｅｒｉｐｏｒｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前浸潤癌、有棘細胞癌、髄質様癌（ｐｕｌｔａｃｅｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓の腎細胞癌（ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｋｉｄｎｅｙ）、予備細胞癌、肉腫様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓａｒｃｏｍａｔｏｄｅｓ）、シュナイダー癌、硬性癌（ｓｃｉｒｒｈｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、陰嚢癌、脂腺癌、精上皮腫、漿液性癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、馬鈴薯様癌（ｓｏｌａｎｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、回転楕円面細胞癌、紡錘体細胞癌、海綿様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓｐｏｎｇｉｏｓｕｍ）、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ｓｔｒｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ、汗腺癌、毛細血管拡張性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、毛細血管拡張様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、管状癌、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、未分化癌、いぼ状癌、または絨毛癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｖｉｌｌｏｓｕｍ）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物は、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌を治療するために使用される。例えば、本明細書の特定の方法は、がんの発生、増殖、転移、または進行を減少させるまたは低減するまたは防止することによってがんを治療する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法を用いて、がんの症状を減少させるまたは排除することによってがんを治療することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を、組成物中で単剤として、または組成物中で別の薬剤との組み合わせで使用して、本明細書に記載のがん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌）を治療することができる。
いくつかの実施形態において、本化合物（本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物）及び組成物（例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を含む組成物）は、例えば、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、異常な細胞増殖、例えばがん（例えば本明細書に記載のがん））に罹患している対象（例えばヒトの対象）を治療するために、がん免疫療法剤（例えばチェックポイント遮断抗体）と共に使用される。本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物及び免疫療法剤を、がんなどの異常な細胞増殖を有する対象に投与することを含む。例示的な免疫療法剤としては以下が挙げられるが、これらに限定はされない。
いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤は免疫チェックポイント経路を阻害する化合物（例えば、リガンド、抗体）である。いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤はインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路を阻害する化合物である。いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤はＳＴＩＮＧ経路を刺激する化合物である。がん免疫療法とはがんを治療するための免疫系の使用をいう。がんを治療するために使用される免疫療法の３つの群としては、細胞に基づく療法、抗体に基づく療法、及びサイトカイン療法が挙げられる。すべての群は、がん細胞の、免疫系によって検出することができる該がん細胞の表面上の微妙に異なる構造（例えば、分子構造；抗原、タンパク質、分子、炭水化物）の表示を利用している。がん免疫療法剤（例えば、抗腫瘍免疫療法剤（ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）または抗腫瘍免疫療法剤（ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）としては、免疫チェックポイント抗体（例えば、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－Ｌ２抗体、ＣＴＬＡ－４抗体、ＴＩＭ３抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＧＩＴ抗体）；及びがんワクチン（例えば、抗腫瘍ワクチンまたはペプチドなどの新生抗原に基づくワクチンまたはＲＮＡワクチン）が挙げられるが、これらに限定はされない。
細胞に基づく療法（例えばがんワクチン）は、通常、がんに罹患した対象から、血液または腫瘍のいずれかから免疫細胞を取り出すことを伴う。当該の腫瘍に特異的な免疫細胞を活性化し、増殖させ、がんに罹患した対象に戻し、そこで上記免疫細胞が当該のがんに対して免疫応答することとなる。このように使用することができる細胞の種類としては、例えば、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞毒性Ｔ細胞、樹状細胞、ＣＡＲ－Ｔ療法剤（例えば、特定の抗原を標的とするように操作されたＴ細胞であるキメラ抗原受容体Ｔ細胞）、ＴＩＬ療法（例えば腫瘍浸潤リンパ球の投与）、ＴＣＲ遺伝子療法、タンパク質ワクチン、及び核酸ワクチンがある。例示的な細胞に基づく療法剤はプロベンジ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）である。いくつかの実施形態において、上記細胞に基づく療法はＣＡＲ－Ｔ療法である。
インターロイキン２及びインターフェロンαは、免疫系の挙動を調節及び調整するタンパク質であるサイトカインの例である。
新生抗原を用いたがんワクチン
新生抗原は、腫瘍特異的な変異遺伝子によってコードされた抗原である。技術革新によって腫瘍特異的な変異の結果として生じる患者特異的な新生抗原に対する免疫応答を精査することが可能になり、得られるデータは、かかる新生抗原の認識が臨床上の免疫療法剤の活性における主要な要因であることを示唆している。これらの観測結果は、新生抗原負荷ががん免疫療法におけるバイオマーカーを形成する可能性があることを示している。この種の抗原に対するＴ細胞の反応性を選択的に高める多くの新規な治療手法が開発されている。新生抗原を標的とする１つの手法はがんワクチンによるものである。これらのワクチンは、ペプチドまたはＲＮＡ、例えば、合成ペプチドまたは合成ＲＮＡを使用して開発することができる。
抗体療法剤は、免疫系によって産生され、細胞表面上の標的抗原に結合する抗体タンパク質である。抗体は一般的には、免疫グロブリン遺伝子もしくは複数の遺伝子、またはそれらのフラグメントによってコードされる。通常の生理学においては、抗体は免疫系によって、病原体と戦うために使用される。各抗体は１種または数種のタンパク質に対して特異的であり、がん抗原に結合する抗体が、例えば、がんの治療に用いられる。抗体は抗原またはエピトープに特異的に結合することができる（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｐａｕｌ， Ｗ．Ｅ， ｅｄ．， Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎ．Ｙ． （１９９３）。タンパク質及び他の生物製剤の不均一な集団が存在する場合であっても、対応する抗原またはエピトープへの特異的な結合が生じる。抗体の特異的結合は、当該の抗体が、無関係な抗原への結合よりも実質的に大きな親和性でその標的抗原またはエピトープに結合することを示す。上記の親和性の相対的な違いは、多くの場合、少なくとも２５％大きく、より多くの場合、少なくとも５０％大きく、ほとんどの場合、少なくとも１００％大きい。上記の相対的な差は、例えば、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍である場合がある。
例示的な抗体の種別としては、限定はされないが、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、一本鎖、抗体結合フラグメント、及びダイアボディが挙げられる。抗体は、がん抗原に結合すると、抗体依存的な細胞媒介性細胞毒性を誘発するか、補体系を活性化するか、受容体がそのリガンドと相互作用するのを防ぐか、またはペイロードの化学療法剤もしくは放射線を送達するかし、これらのすべてが細胞死を招く可能性がある。がんの治療用の例示的な抗体としては、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びピジリズマブが挙げられるが、これらに限定はされない。
チェックポイント遮断抗体
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害に罹患しているヒトの対象を治療することを含み、該方法は、がん免疫療法剤（ａ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）（例えば免疫療法剤（ａｎ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ））を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤は免疫チェックポイント経路を阻害する化合物（例えば、阻害剤または抗体）である。免疫チェックポイントタンパク質は、通常の生理学的条件下で、自己免疫寛容を維持し（例えば自己免疫を防止し）、免疫系が例えば病原体による感染症に反応している際に、組織を損傷しないように保護する。免疫チェックポイントタンパク質は、重要な免疫抵抗機序として、腫瘍によって調節不全になる場合がある（Ｐａｒｄｏｌｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ， ２０１２， １２， ２５２－２６４）。共刺激受容体のアゴニストまたは阻害シグナルのアンタゴニスト（例えば免疫チェックポイントタンパク質）は抗原特異的なＴ細胞応答を増幅させる。免疫チェックポイントを遮断する抗体は腫瘍細胞を直接標的にするのではなく、一般的には、リンパ球受容体またはそれらのリガンドを標的として、内因性の抗腫瘍活性を高める。
例示的なチェックポイント遮断抗体としては、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、抗ＬＡＧ３抗体（例えば、リンパ球活性化遺伝子３に対する抗体）、及び抗ＴＩＭ３抗体（例えば、Ｔ細胞膜タンパク質３に対する抗体）が挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な抗ＣＴＬＡ－４抗体としてはイピリムマブ及びトレメリムマブが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な抗ＰＤ－１リガンドとしてはＰＤ－Ｌ１（例えばＢ７－Ｈ１及びＣＤ２７４）ならびにＰＤ－Ｌ２（例えばＢ７－ＤＣ及びＣＤ２７３）が挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な抗ＰＤ－１抗体としては、ニボルマブ（例えば、ＭＤＸ－１１０６、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＯＮＯ－４５３８））、ＣＴ－０１１、ＡＭＰ－２２４、ペンブロリズマブ（商品名Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、及びＭＫ－３４７５が挙げられるが、これらに限定はされない。例示的なＰＤ－Ｌ１特異的抗体としては、ＢＭＳ９３６５５９（例えば、ＭＤＸ－１１０５）、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＰＤＬ－３２８０Ａが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的なチェックポイント遮断抗体としては、ＩＭＰ３２１及びＭＧＡ２７１も挙げられるが、これらに限定はされない。
制御性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、またはＴ－ｒｅｇ）は、自己抗原と非自己（例えば外来）抗原との区別の監視にも関与しており、多くのがんにおける免疫応答の抑制における重要な機序となる可能性がある。Ｔ－ｒｅｇ細胞は、胸腺から生じる（例えば「内在性Ｔ－ｒｅｇ」）か、または末梢性免疫寛容誘導の環境下で成熟したＴ細胞の分化によって生じる（例えば「誘導性Ｔ－ｒｅｇ」）かのいずれかの場合がある。したがって、Ｔ－ｒｅｇ細胞の作用を最小限に抑える戦略によって、腫瘍に対する免疫応答が促進されることが期待されよう。
ＩＤＯ経路阻害剤
ＩＤＯ経路は、Ｔ細胞の機能を抑制し、局所的な腫瘍の免疫逃避を可能にすることにより免疫応答を調節する。抗原提示細胞（ＡＰＣ）によるＩＤＯの発現によってトリプトファンが枯渇し、その結果、抗原特異的Ｔ細胞がアネルギーとなり、且つ制御性Ｔ細胞がリクルートされる可能性がある。一部の腫瘍は、自身を免疫系から保護するためにＩＤＯを発現させることすら行う。ＩＤＯまたはＩＤＯ経路を阻害する化合物は免疫系を活性化してがん（例えば対象の腫瘍）を攻撃する。例示的なＩＤＯ経路阻害剤としては、インドキシモド、エパカドスタット、及びＥＯＳ２００２７１が挙げられる。
ＳＴＩＮＧ経路アゴニスト
インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）は、細胞質ゾル核酸リガンドに応答するＩ型インターフェロンの活性化に重要な役割を果たすアダプタータンパク質である。抗腫瘍免疫応答の誘導においてＳＴＩＮＧ経路が関与していることを示す証拠がある。例えば、がん細胞においてＳＴＩＮＧ依存性経路を活性化することにより、免疫細胞が腫瘍に侵入し、抗がん免疫応答が調節される可能性がある。ＳＴＩＮＧアゴニストは、一群のがん治療薬として開発されている。例示的なＳＴＩＮＧアゴニストとしてはＭＫ－１４５４及びＡＤＵ－Ｓ１００が挙げられる。
共刺激抗体
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害に罹患しているヒトの対象を治療することを含み、該方法は、がん免疫療法剤（ａ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）（例えば免疫療法剤（ａｎ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ））を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、上記免疫療法剤は共刺激阻害剤または抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、抗４－１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＧＩＴＲ、抗ＣＤ２７、及び抗ＣＤ４０、ならびにそれらの変異体を枯渇させるまたは活性化することを含む。
本開示の方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物の単回投与及び複数回投与を企図する。化合物、例えば、本明細書に記載の化合物は、対象の病態の性質、重症度、及び程度に応じて、定期の間隔で投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は単回投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は複数回投与される。
代謝性疾患
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物は、代謝性疾患を治療するために使用される。本明細書では、用語「代謝性疾患」とは、対象の代謝プロセスに影響を与える疾患または病態をいう。本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物によって治療することができる例示的な代謝性疾患としては、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、または妊娠性糖尿病）、代謝性症候群、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物は、代謝性疾患（例えば、本明細書に記載の代謝性疾患）を、該疾患の症状を減少させるまたは排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、本治療方法は、高血圧、高血糖値、体重増加、倦怠感、かすみ目、腹痛、鼓腸、便秘、下痢、黄疸などを含む症状を減少させるまたは排除することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を、組成物中で単剤として、または組成物中で別の薬剤との組み合わせで使用して、代謝性疾患を治療することができる。
感染症
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物は、感染症を治療するために使用される。本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物によって治療することができる例示的な感染症としては、細菌性感染症、ウイルス性感染症（例えば、ヘルペス、帯状疱疹、インフルエンザ、一般的な感冒、脳炎）、及び寄生虫感染症が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物は、感染症（例えば、本明細書に記載の感染症）を、該疾患の症状を減少させるまたは排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を、組成物中で単剤として、または組成物中で別の薬剤との組み合わせで使用して、感染症を治療することができる。
寄生虫感染症
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物は、寄生虫感染症を治療するために使用される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物は、寄生虫感染症を、該疾患の症状を減少させるまたは排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を、組成物中で単剤として、または組成物中で別の薬剤との組み合わせで使用して、寄生虫感染症を治療することができる。
免疫抑制疾患
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物は、免疫抑制疾患を治療するために使用される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物は、免疫抑制疾患を、該疾患の症状を減少させるまたは排除することによって治療するために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物を、組成物中で単剤として、または組成物中で別の薬剤との組み合わせで使用して、免疫抑制疾患を治療することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の開示される化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として提供される。本方法の実施形態において、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）開示される化合物は、第２の薬剤（例えば治療薬）と同時投与される。本方法の他の実施形態において、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の開示される化合物は、第２の薬剤（例えば治療薬）と同時投与され、第２の薬剤は治療有効量で投与される。
併用療法
本開示は、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物、ならびに第２の薬剤（例えば第２の治療薬）を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、上記医薬組成物は、治療有効量の第２の薬剤（例えば第２の治療薬）を治療有効量で含む。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、がん、代謝性疾患（例えば２型糖尿病もしくは肥満）、あるいはＰＴＰＮ２もしくはＰＴＰ１Ｂ阻害剤による処置に有利に応答する疾患または障害を治療するための薬剤である。
本明細書に記載の化合物を、がん、代謝性疾患（例えば２型糖尿病もしくは肥満）、またはＰＴＰＮ２もしくはＰＴＰ１Ｂ阻害剤による処置に有利に応答する疾患もしくは障害の治療に有用であることが知られている、別の１種の活性薬剤と、他の複数種の上記活性薬剤と、あるいは、単独では有効であることはできないが、上記活性薬剤の効力に寄与することができる補助剤と併用してもよい。
いくつかの実施形態において、同時投与は、一方の活性薬剤を、第２の活性薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。同時投与は、２種の活性薬剤を同時に、略同時に（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、もしくは３０分以内に）、または任意の順序で逐次的に投与することを含む。いくつかの実施形態において、同時投与は、共製剤化、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって実施してもよい。他の実施形態において、上記活性薬剤は別個に製剤化してもよい。別の実施形態において、上記活性薬剤及び／または補助剤を互いに結合またはコンジュゲートさせてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、がん、代謝性疾患（例えば２型糖尿病もしくは肥満）、またはＰＴＰＮ２もしくはＰＴＰ１Ｂ阻害剤による処置に有利に応答する疾患もしくは障害の治療薬と併用してもよい。実施形態において、第２の薬剤は抗がん剤である。実施形態において、第２の薬剤は化学療法剤である。実施形態において、第２の薬剤は代謝性疾患を治療するための薬剤である。実施形態において、第２の薬剤は抗糖尿病剤である。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は抗肥満剤である。
抗がん剤
「抗がん剤」は、その明白な通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性または細胞の成長または増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレータ）をいう。いくつかの実施形態において、抗がん剤は化学療法剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、がんの治療方法における有用性を有する、本明細書で規定される薬剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、がんの治療に対して、ＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制当局によって認可された薬剤である。抗がん剤の例としては、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ－０９７３、ＡＲＲＹ－１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（ダカルバジン））、代謝拮抗剤（例えば、５－アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えばメトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）、置換尿素（例えばヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えばプロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えばＬ－アスパラギナーゼ）、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３－９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２）、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えばリツキサン）、ゴシポール、ジェナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス－レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン、全トランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（グリベック（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１－７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０－エピ－１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；全ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォライド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側形成タンパク質１；前立腺癌治療用抗アンドロゲン剤；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリン・グリシン塩；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β－アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリアポックスＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス－ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；９－ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドリン酸塩；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルビシン塩酸塩；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；４－イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン－Ｎ三酢酸；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルートテカン；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；ヒト絨毛性ゴナドトロピンに対するモノクローナル抗体；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁骨格；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多種腫瘍抑制遺伝子１（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ １）に基づく治療薬；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；０６－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；パーフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸塩；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金－トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；
プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡ系免疫モジュレータ；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビン－ポリオキシエチルエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）；エチドロ酸レニウム（Ｒｅ１８６）；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴル；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来阻害因子１（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｒｉｖｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ １）；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレータ；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ ａｃｉｄ）；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スティピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラディスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオダイド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療薬；ベラレソル；ベラミン；ｖｅｒｄｉｎｓ；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロン酢酸塩；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィド二メシル酸塩；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシル酸塩；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシル酸塩；ジアジクオン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；ドロモスタノロンプロピオン酸エステル；デユアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸エステルナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸塩；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビンリン酸エステル；フルオロウラシル；フルオロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム塩；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イモフォシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、すなわちｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα－２ａ；インターフェロンα－２ｂ；インターフェロンα－ｎ１；インターフェロンα－ｎ３；インターフェロンβ－１ａ；インターフェロンγ－１ｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；ロイプロリド酢酸塩；リアゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロール酢酸エステル；メレンゲストロール酢酸エステル；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスパー；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴル；サフィンゴル塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォサートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；トレストン酢酸エステル；トリシリビンリン酸エステル；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸塩；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシナート硫酸塩；ビンロイロシン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩、Ｇ２ーＭ期において細胞を停止させ、及び／または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤（例えばタキソール、すなわちパクリタキセル）、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわちＲ－５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわちＤＬＳ－１０及びＮＳＣ－３７６１２８）、ミボブリンイセチオン酸塩（すなわちＣＩ－９８０として）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ディスコデルモリド（すなわちＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６として）、ＡＢＴ－７５１（すなわちＥ－７０１０、Ａｂｂｏｔｔ）、アルトリルチン（例えばアルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びススポンジスタチン９）、セマドチン塩酸塩（すなわちＬＵ－１０３７９３及びＳＣ－Ｄ－６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわちデスオキシエポチロンＡすなわちｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢすなわちデスオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（すなわちＢＭＳ－３１０７０５）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（すなわちデスオキシエポチロンＦすなわちｄＥｐｏＦ）、２６－フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（すなわちＮＳＣ－６５４６６３）、ソブリドチン（すなわちＴＺＴ－１０２７）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（すなわちＬＳ－４５７７、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５７８（すなわちＬＳ－４７７－Ｐ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１ １２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ビンクリスチン硫酸塩、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ－１８２８７７（すなわちＷＳ－９８８５Ｂ、Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（すなわちＩＬＸ－６５１及びＬＵ－２２３６５１、ＢＡＳＦ）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわちＬＹ－３５５７０３）、ＡＣ－７７３９（すなわちＡＶＥ－８０６３Ａ及びＣＳ－３９・ＨＣｌ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）、ＡＣ－７７００（すなわちＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ・ＨＣｌ、及びＲＰＲ－２５８０６２Ａ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、セントレイジン（すなわちＮＳＣ－１０６９６９）、Ｔ－１３８０６７（すなわちＴ－６７、ＴＬ－１３８０６７、及びＴＩ－１３８０６７、Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＣＯＢＲＡ－１（すなわちＤＤＥ－２６１及びＷＨＩ－２６１、Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわちＢＴＯ－９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（すなわちＳＰＩＫＥＴ－Ｐ、Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、３－ＩＡＡＢＵ（すなわちＭＦ－５６９、Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ナルコシン（ＮＳＣ－５３６６としても知られる）、ナスカピン、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３－ＢＡＡＢＵ（すなわちＭＦ－１９１、Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトナート、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（すなわちＮＳＣ－６９８６６６）、３－ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（すなわちＴ－９００６０７、Ｔｕｌａｒｉｋ）
、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、Ｚ－エロイテロビンなど）、カリバエオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）、カリバエオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（－）－フェニルアヒスチン（すなわちＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ－４３４１１（すなわちＤ－８１８６２、Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ－２８６（すなわちＳＰＡ－１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ－２５０４１ １（Ｓａｎｏｆｉ）、ステロイド（例えばデキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴセレリンまたはロイプロリドなどのゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、アドレノコルチコステロイド（例えばプレドニソン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、メゲストロール酢酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオン酸エステル、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えばフルタミド）、免疫刺激剤（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン２、α－インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－シュードモナスエキソトキシンコンジュゲートなど）、放射性免疫療法剤（例えば、ｍＩｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどにコンジュゲートした抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５－ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とする治療薬（ｔｈｅｒａｐｙ）または治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ－１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ－２７２、ＣＰ－７２４７１４、ＴＡＫ－２８５、ＡＳＴ－１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ－３８０、ＡＧ－１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ－４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ－５６９、ＣＵＤＣ－１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ－４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ－５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
「化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」または「化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）」は、その明白な通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の増殖（ｇｒｏｗｔｈ）もしくは増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を阻害する能力を有する化学組成物または化合物をいう。
また、本明細書に記載の化合物は、免疫刺激剤（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン２、α－インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－シュードモナスエキソトキシンコンジュゲートなど）、ならびに放射性免疫療法剤（例えば、ｍＩｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどにコンジュゲートした抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を含む、但しこれらに限定されない、従来の免疫療法剤と同時投与されてもよい。
さらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、任意選択で腫瘍抗原に対する抗体と複合体化された、４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ、ｍＡｇ、ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、及び２１２Ｂｉなどの核種を含む、但しこれらに限定されない、従来の放射線療法剤と同時投与されてもよい。
本明細書に記載の発明をより完全に理解することができるように、以下の実施例を示す。本出願に記載される合成の及び生物学的な実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、及び方法を説明するために提供され、それらの範囲を限定するものとして何ら解釈されるべきものではない。
合成プロトコル
本明細書で提供される化合物は、当業者に周知であろう以下に記載される特定の合成プロトコルに対する改変を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。一般的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、別段の明記がない限り、他のプロセス条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、用いる特定の反応剤または溶媒によって異なる場合があるが、かかる条件は、当業者が慣用的な最適化手順によって決定することができる。本発明の例示的な化合物の製造方法に関する概括的なスキームは、標題「例示的な化合物の製造方法」の節にさらに記載されている。
さらに、当業者には明らかであろうが、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防止するために、従来の保護基が必要なとなる場合がある。特定の官能基に好適な保護基の選択、ならびに保護及び脱保護に好適な条件は当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去が、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１、及び上記文献に引用されている参考文献に記載されている。
略語
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化、ＤＣＩ：脱離化学イオン化、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析、ＬＥＤ：発光ダイオード、ＭＳ：質量分析、ＮＭＲ：核磁気共鳴、ｐｓｉ：ポンド／平方インチ、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
実施例１：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１００）
実施例１Ａ：３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－カルボン酸ベンジル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７４９ｍＬ）中の７－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸（１００ｇ、３７４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３６６ｇ、１１２３ｍｍｏｌ）の混合物を、２３℃で５分間高速で撹拌した。その後臭化ベンジル（８９．０ｍＬ、７４９ｍｍｏｌ）を添加し、内部温度を４９℃に上昇させた。９０分後に淡黄色の混合物をＨ２Ｏ（１．５Ｌ）中に注ぎ込み、生成した白色沈殿をろ取した。このろ取した沈殿をＨ２Ｏ（３×１Ｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタン（１：２、２×３００ｍＬ）で逐次洗浄し、次いで４５℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で恒量になるまで乾燥し、灰白色固体として標記化合物を得た（１６０．３ｇ、３５８ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１Ｂ：３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－カルボン酸
実施例１Ａの生成物（１５０．１ｇ、３３６ｍｍｏｌ）、水（７４６ｍＬ）、及びメタノール（１．４９Ｌ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（２８．２ｇ、６７１ｍｍｏｌ）を添加した。この濃厚なスラリーを、上から撹拌翼を挿入する形態の機械式撹拌により撹拌し、７０℃の内部温度に加熱した。３時間後にこの混合物を氷浴中で室温に冷却し、６Ｍ ＨＣｌ（１６８ｍＬ）を５分かけて添加したところ、灰白色固体が沈殿した。この固体をろ取し、Ｈ２Ｏ（２×１Ｌ）で洗浄し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×３００ｍＬ）で粉体化し、６５℃、真空中で恒量になるまで乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（１０１．５ｇ、２８４ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１Ｃ：３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－アミン
トルエン（７９４ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（７９４ｍＬ）中の実施例１Ｂの生成物（１０１ｇ、２８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４１．８ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を添加した。この濁った淡黄色の溶液を窒素下で８０℃の内部温度に加熱し、反応系全体を防爆壁の後ろに置いて、ジフェニルリン酸アジド（６４．４ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を９０分かけて滴加した。５時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、白色固体を得た。この固体をさらに精製することなく、加水分解に供した。
上記粗中間体にジエチレントリアミン（２５３ｍＬ、２．３４ｍｏｌ）を添加した。この不均一な懸濁液を窒素下で１３０℃の内部温度に加熱すると、その時点で均一な暗橙色溶液が形成された。１３時間後にこの混合物を氷浴中で室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）を３分かけてゆっくりと添加したところ、黄色固体が沈殿し、同時に発熱が起こり、内部温度が５３℃になった。この不均一な懸濁液が室温まで冷却されたところで、この粗製の固体をＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）に溶解し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で逆抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で揮発分を除去して、橙色固体を得た。この固体をイソプロパノール（２５０ｍＬ）と混合してスラリーを形成させ、次いでこのスラリーをろ過した。得られた固体を再度イソプロパノール（２×１００ｍＬ）と混合し、ろ過により固体を単離した。この固体を３５℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（６８．４８ｇ、２０９ｍｍｏｌ、２ステップでの収率７４％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１Ｄ：｛［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－イル］アミノ｝酢酸メチル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．８６１ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）中の実施例１Ｃの生成物（６７．８ｇ、２０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５７．１ｇ、４１３ｍｍｏｌ）の混合物に、２－ブロモ酢酸メチル（２９．３ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を室温で５分間激しく撹拌し、次いで６０℃の内部温度に加熱した。４時間後にこの懸濁液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）との間で分配させた。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、淡ベージュ色固体を得た。この固体をヘプタン（１００ｍＬ）で粉体化し、生成したベージュ色固体をろ過により単離し、さらなるヘプタン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、３５℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で恒量になるまで乾燥し、灰白色固体として標記化合物を得た（６８．５２ｇ、１７１ｍｍｏｌ、収率８３％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１Ｅ：｛［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］アミノ｝酢酸メチル
２℃の、実施例１Ｄの生成物（１５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（１５．９３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を５分かけて添加した。得られた溶液を１５分間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムの０．３３Ｍ溶液（３００ｍＬ）でクエンチした（発熱）。この混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）で希釈し、室温で１５分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４×７５ｍＬ）及び飽和食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、橙色固体を得た。この粗製の固体に酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を３０秒間超音波処理した。次に、ヘプタン（１５０ｍＬ）を滴下ロートから１５分かけてゆっくりと添加した。生成した黄色固体をろ取し、３３％ ｖ／ｖ酢酸エチルのヘプタン溶液（３×６０ｍＬ）で洗浄した。この固体を廃棄し、ろ液を真空中で濃縮して黄色／橙色固体を得て、これを５５℃の内部温度に加熱した無水エタノール（４５ｍＬ）で粉体化し、３０分間撹拌し、次いでゆっくりと室温に冷却した。生成した黄色固体をろ取し、次いで無水エタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、５０℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で恒量になるまで乾燥し、淡黄色固体として標記化合物を得た（１０．１ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ、収率６４．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１８， ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１Ｆ：｛［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］（スルファモイル）アミノ｝酢酸メチル
０℃の、イソシアン酸クロロスルホニル（２．２６ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４３．５ｍＬ）溶液に、内部温度が１０℃より低く維持されるように、ｔｅｒｔ－ブタノール（２．５ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で３０分間撹拌した後に、予め調製した、実施例１Ｅの生成物（７．２５ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．８３ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２９．０ｍＬ）溶液を、内部温度が１０℃より低く維持されるように、滴下ロートによりゆっくりと添加した。添加が完了したところで滴下ロートをジクロロメタン（１２．５ｍＬ）ですすいだ。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで加温した。１時間後にこの反応混合物をＨ２Ｏ（７３ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３～６ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を１Ｍ重硫酸ナトリウム溶液（２×７３ｍＬ）で洗浄した。この水性洗浄液をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３６ｍＬ）で逆抽出し、１つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮し、橙色発泡物を得て、これを精製することなく使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４１， ５４３ ［Ｍ－ｔｅｒｔ－ブチル＋Ｈ］＋。
上記粗中間体のジクロロメタン（４１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた暗色の溶液を室温で撹拌した。３０分後にこの反応混合物を、滴下ロートを介して飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２３０ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を濃縮して橙色発泡物を得て、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁し、５分間撹拌してスラリーを得て、滴下ロートを介してヘプタン（４０ｍＬ）を滴加することによりこれを希釈した。生成した黄色固体をろ取し、２５％ ｖ／ｖジクロロメタン／ヘプタン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で恒量になるまで乾燥し、標記化合物を得た（７．５ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７， ４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１Ｇ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
室温の、実施例１Ｆの生成物（２４．１４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２４１ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシドの溶液（２５重量％メタノール溶液、１６．６５ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ）を注射器で添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。２０分後にこの反応混合物を１Ｍ塩酸（２４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、総容量４０ｍＬに濃縮して暗赤色の溶液を得て、これをジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、次に総容量４０ｍＬに濃縮した。得られた黄色懸濁液をジクロロメタン（７２ｍＬ）で希釈し、次いでヘプタン（７２ｍＬ）でゆっくりと希釈した。この懸濁液を３０秒間超音波処理し、室温で５分間撹拌した。生成した白色固体をろ取し、次いで２５％ ｖ／ｖジクロロメタン／ヘプタン（７２ｍＬ）で洗浄し、５０℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で恒量になるまで乾燥して、標記化合物を得た（１６．４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、収率７２．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ － ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４６３， ４６５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１Ｈ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
５００ｍＬの丸底フラスコ中で、実施例１Ｇの生成物（９ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）、ＲｏｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．３２４ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１８．９ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を混合した。これらの固体を真空下に置き、５分間撹拌し、次いでこのフラスコに窒素を充填し、予め調製したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．０４５ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）の混合液を添加した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、次いで内部温度８０℃に加熱した。３時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４×５０ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた水性洗浄液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。１つにまとめた有機抽出液を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、粘稠で暗色の油状物を得た。この粗製の油状物をアセトニトリル（９ｍＬ）に溶解し、次いで激しく撹拌しながら、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１８０ｍＬ）を、滴下ロートを介し５分かけて添加した。生成した黒色固体をろ去し、５０％ ｖ／ｖ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの酢酸エチル溶液（２×４５ｍＬ）で洗浄した。この固体を廃棄し、ろ液を真空中で濃縮した。得られた暗色の油状物をメタノール（９ｍＬ）で希釈し、次いでアンモニアのメタノール溶液（７Ｍ、２．７６ｍＬ、１９．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、滴下ロートを介して５０％ ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘプタン（１３５ｍＬ）をゆっくりと添加することにより希釈した。生成した固体をろ取し、次に冷却したろ液、続いて５０％ ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘプタン（４５ｍＬ）で洗浄し、５０℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で恒量になるまで乾燥して、アンモニウム塩として標記化合物を得た（６．３３ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１Ｉ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２－モルホリノエタノール（１．６９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７０ｍＬ、１９．３５ｍｍｏｌ）、及び無水ジクロロメタン（７１．７ｍＬ）の混合物を０℃に冷却した。その後、メタンスルホニルクロリド（１．２０６ｍＬ、１５．４８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加し、１０分後にこの反応混合物を室温に加温し、さらに３０分間撹拌した。ジクロロメタンの大部分を真空中で除去し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、揮発分を２９℃、真空中で除去して、非晶性の黄色残渣としてメタンスルホン酸２－モルホリノエチルを得て（１．７１ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、収率６３．３％）、これを直ちに次の反応に使用した。
実施例１Ｈの生成物（１２０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９５４μＬ）溶液に炭酸セシウム（１８６ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を室温で５分間撹拌し、続いてメタンスルホン酸２－モルホリノエチル（１１４ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃に加熱した。８０分後にこの混合物を室温に冷却した。残留した炭酸セシウムをろ取し、この炭酸セシウムをジメチルスルホキシド（１×５００μＬ）で洗浄して、粗生成物を含む暗黄色のろ液を得て、これをＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８（２） １００Å、ＡＸＩＡ（商標）（００Ｇ－４２５３－Ｕ０－ＡＸ）カラム、２５０×３００ｍｍ、流速５０ｍＬ／分、５～９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（０．０２５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液））によって精製して、標記化合物を得た（７５．５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率５１％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１Ｊ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン塩酸塩
ジクロロメタン（６６１μＬ）中の実施例１Ｉの生成物（６８．２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（５８．８ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で－７６℃の内部温度に冷却した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．５９ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７２℃を超えないように、１５分かけて滴加した。この反応混合物を０℃に加温し、２０分間撹拌した。その後この混合物を－７６℃に再度冷却し、無水メタノール（２．６７ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）で急速にクエンチした。得られた無色の均一な溶液を、窒素下で２０分かけて室温まで加温した。揮発分を真空中で除去して灰白色固体を得て、これをＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８（２） １００Å、ＡＸＩＡ（商標）（００Ｇ－４２５３－Ｕ０－ＡＸ）カラム、２５０×３００ｍｍ、流速５０ｍＬ／分、５～９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（０．０２５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液））によって精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た。これをメタノール／酢酸エチル（１：１、２ｍＬ）に懸濁し、直前に調製した無水塩化水素の１Ｍ酢酸エチル溶液（６６μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５分間撹拌した後に揮発分を真空中（１５ｍｂａｒ）で除去し、得られた白色固体を３５℃で乾燥して、標記化合物を得た（２２．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率４０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０１）
実施例２Ａ：３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例１４Ａの生成物（３４０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の含水５％ Ｐｔ／Ｃ（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）に添加し、２５℃、５０ｐｓｉの水素下で０．５５時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、揮発分を減圧下で除去し、粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、５％メタノール／ジクロロメタン）に供し、白色固体として標記化合物を得た（１６４ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８２ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５５４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２Ｂ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（ピロリジン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２Ａの生成物（１６４ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去した。ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、再度揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製し、白色固体として標記化合物を得た（７７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ － ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．６， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４５４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２Ｃ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２Ｂの生成物（７７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．０４１ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０８９ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加のＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０８９ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）を添加したところ、透明な溶液が得られた。室温で３時間撹拌した後に揮発分を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、８％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、標記化合物を得た（８０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５５８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２Ｄ：５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５０ｍＬの丸底フラスコ中の実施例２Ｃの生成物（８０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（６３．６ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を窒素で５分間フラッシュした。次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、この不均一な懸濁液を－７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．４２９ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。２０分後にこの反応混合物を、－７８℃においてジクロロメタン：エタノール＝９：１（１ｍＬ）でクエンチし、次いでゆっくりと室温まで加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（３６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率５４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０－ ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２－ ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ －３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７－ ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．０， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．８５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４６７ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピロリジン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０２）
実施例３Ａ：３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例１４Ａの生成物（３００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）溶液を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の含水５％ Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、２．１８９ｍｍｏｌ）に添加し、５０ｐｓｉの水素下、２５℃で６時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４４６ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピロリジン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例３Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製し、白色固体として標記化合物を得た（７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率２７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ６．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．７， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３６３ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例４：プロパン－２－イルカルバミン酸８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル（化合物１０３）
実施例４Ａ：プロパン－２－イルカルバミン酸６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル
実施例１Ｈの生成物（８０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（４．８６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸イソプロピル（２２．００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。次いでこの反応混合物をろ過し、５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０～１分：１０％のＡ、１～２０分：直線的な勾配１０～１００％のＡ）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（４８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率４９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４８６ ［Ｍ－Ｈ］＋。
実施例４Ｂ：プロパン－２－イルカルバミン酸８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル
－７８℃に冷却した、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例４Ａの生成物（４２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（６３．９ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、０．５１７ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０～１分：１０％のＡ、１～２０分：直線的な勾配１０～７０％）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（２８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３９６ ［Ｍ－Ｈ］＋。
実施例５：５－（９－フルオロ－７－ヒドロキシナフト［２，１－ｂ］フラン－８－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０４）
実施例５Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（２，２－ジメトキシエトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｈの生成物（５００ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８９１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（４２０ｍｇ、２．４８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７５℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後に揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、１５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（４７５ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．６， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４８９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５Ｂ：５－［７－（２，２－ジメトキシエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５Ａの生成物（４７５ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）溶液を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の含水５％ Ｐｄ／Ｃ（４７５ｍｇ、２．０８０ｍｍｏｌ）に添加し、５０ｐｓｉの水素下、２５℃で１５分間撹拌した。この混合物をろ過し、この粗製の物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、１５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、標記化合物を得た（１８２ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、収率４７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３９８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５Ｃ：５－（９－フルオロ－７－ヒドロキシナフト［２，１－ｂ］フラン－８－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例５Ｂの生成物（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率４８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３３４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例６：５－｛７－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０５）
実施例６Ａ：５－｛７－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中の、実施例１Ｈの生成物（１２１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１－（２－クロロエチル）アゼチジン、塩酸（９４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１００ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１．５時間撹拌した。この溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（７：１）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として標記化合物を得た（３５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例６Ｂ：５－｛７－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、実施例６Ａの生成物（０．０３４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０３１ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液、０．７００ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で４０分間撹拌した。メタノール（３ｍＬ）を－７８℃で添加した。この混合物を室温で５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタン（５ｍＬ×４）で洗浄し、次いでメタノール（０．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。この物質を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、５～１００％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例７：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ（４－２Ｈ）ナフタレン－２－イル］（４，４－２Ｈ２）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０６）
撹拌下の、重水素化メタノール（メタノール－ｄ４、９９．５％－Ｄ）（３．０６ｍＬ）中の実施例２５Ｇの生成物（０．１０ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０６１ｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）を添加した。すべての固体が溶解したところで、この混合物を６０℃に加熱した。７２時間後に、１Ｈ ＮＭＲで判定して重水素の濃縮が完結した。揮発分を除去し、この溶液をＤＣｌのＤ２Ｏ溶液（１Ｎ溶液、１．８３９ｍＬ、１．８３９ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）で処理した。バイアル中で振とうして層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた有機残渣をジメチルスルホキシド：メタノール層（１：１、２ｍＬ）とヘプタン層（１ｍＬ）との間で分配させて、残留した鉱油を除去した後に精製を行った。上記層を分離し、逆相ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ）；５０ｍＬ／分の流速で１７分にわたる、３～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によってジメチルスルホキシド：メタノール層を精製することにより白色固体を得て、これをＤ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（１：１、２ｍＬ）に溶解した。この溶液をドライアイスで凍結させ、凍結乾燥して、綿毛状の白色粉末として標記化合物を得た（１９．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率１９．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３２８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例８：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（メチルアミノ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０７）
セプタム付きネジ蓋をした４ｍＬバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０６２ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（５．８４ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．４６ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を撹拌しながら５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、０．２１５ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１００℃で３０分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、粘稠な橙色油状物である５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（メチルアミノ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４１４ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の上記粗中間体、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（メチルアミノ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、１．２９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を１０℃の内部温度まで自然に加温し、その後－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を室温に加温し、次いで減圧下で濃縮した。粗製の残渣をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、５０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～１．０分：５％のＡ、１．０～８．５分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．５～１１．５分：１００％のＡ、１１．５～１２．０分：直線的な勾配９５～５％のＡ）を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標記化合物を得た（０．０１３６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率１８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ － ５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３２４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例９：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０８）
実施例１Ｈの生成物（０．１ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及び４－（２－ブロモエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１４５ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．２４３ｇ、０．０．７４６ｍｍｏｌ）を固体として添加し、得られた懸濁液を６０℃に加熱した。１時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた水性洗浄液を酢酸エチル（１ｍＬ）で逆抽出し、１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、暗色のゲルである４－（２－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ６１２ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の上記粗中間体、４－（２－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２．４９ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、バイアルの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を１０℃の内部温度まで自然に加温し、その後－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、室温に加温し、次いで減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この粗製の固体をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８（２） ２５０×３０ｍｍカラム；流速１００ｍＬ／分、５～９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（０．０１０Ｍ酢酸アンモニウム水溶液）］により直接精製した。上記ＨＰＬＣ精製した生成物を、ジクロロメタンとアセトニトリルの５０％ ｖ／ｖ混合液（３ｍＬ）で粉体化することによりさらに精製して、標記化合物を得た（０．０６６ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、収率６４．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ， ２Ｈ）， １．８２ － １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．９， １２．１， ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２２ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１０：５－（１－フルオロ－７－｛［３－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０９）
実施例１０Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［３－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
０℃の、実施例１Ｈの生成物（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及び（３－フルオロ－１－イソプロピルピロリジン－３－イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）溶液に、（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（２１９ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で５分間Ｎ２でフラッシュし、続いてトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．２１５ｍＬ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５℃で１４時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、１０％メタノール／ジクロロメタン）に供し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（２４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率１８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｂｒｏａｄ， １Ｈ）， ４．２４ （ｂｒｏａｄ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３７ （ｂｒｏａｄ， １Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４５４．１３ ［Ｍ－ＣＨ２Ｃ６Ｈ５－Ｈ］－， ５４４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１０Ｂ：５－（１－フルオロ－７－｛［３－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５０ｍＬの丸底フラスコ中の実施例１０Ａの生成物（２２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（１７．９３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を５分間窒素でフラッシュした。次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、この不均一な懸濁液を－７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．１２１ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を、－７７℃でジクロロメタン：エタノール＝９：１（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いでこの混合物をゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｂｒｏａｄ， １Ｈ）， ４．２４ （ｂｒｏａｄ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３７ （ｂｒｏａｄ， １Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４５４．１３ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１１：５－｛１－フルオロ－７－［（３－フルオロピロリジン－３－イル）メトキシ］－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１０）
実施例１１Ａ：３－（｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
０℃の、実施例１Ｈの生成物（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及び３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＥ）（５ｍＬ）の溶液に、（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（２１９ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で５分間Ｎ２でフラッシュし、続いてトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．２１５ｍＬ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５℃で１４時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、１０％メタノール／ジクロロメタン）に供し、標記化合物を得た（４８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率３２％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ６０２ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１１Ｂ：５－｛１－フルオロ－７－［（３－フルオロピロリジン－３－イル）メトキシ］－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５０ｍＬの丸底フラスコ中の実施例１１Ａの生成物（４５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（３３．２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を５分間窒素でフラッシュした。次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、この不均一な懸濁液を－７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．２２４ｍＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を、－７７℃においてジクロロメタン：エタノール＝９：１（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いでゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４１１．８９ ［Ｍ Ｈ］－。
実施例１２：５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ペンタンニトリル（化合物１１１）
実施例１２Ａ：５－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ペンタンニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例１Ｈの生成物（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６２ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣ［５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０～１分：１０％のＡ、１～２０分：直線的な勾配１０～１００％のＡ）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）］によって精製して、標記化合物を得た（８０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８６ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４８２ ［Ｍ－Ｈ］＋。
実施例１２Ｂ：５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ペンタンニトリル
－７８℃に冷却した、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１２Ａの生成物（７５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（１１５ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、０．９３１ｍＬ、０．９３１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０～１分：１０％のＡ、１～２０分：直線的な勾配１０～１００％のＡ）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（４０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率６５．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ１０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．５， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．９， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３９２ ［Ｍ－Ｈ］＋。
実施例１３：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１２）
実施例１３Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１Ｈの生成物（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１－（２－クロロエチル）ピペリジン（９４ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２３５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で２時間撹拌した。この溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離する、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として標記化合物を得た（６５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３Ｂ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、実施例１３Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（５５．４ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液、１１６８μＬ、１．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で４０分間撹拌した。メタノール（３ｍＬ）を－７８℃で添加した。この混合物を室温で５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。固体をヘプタン（４×５ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール（０．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。この粗製の物質を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、５～１００％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２２ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４：５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１３）
実施例１４Ａ：３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例１Ｇの生成物のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８１ｍｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．２９０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物にＮ２を５分間吹き込んだ。この混合物を１００℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（珪藻土を用いた乾式充填、５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、黄色固体として標記化合物を得た（３４６ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、収率７３％）。１Ｈ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ － ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５５１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４Ｂ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１４Ａの生成物（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、３～６１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（６０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．０， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４５２ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４Ｃ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１４Ｂの生成物（８８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．０７１ｍＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（７７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率７１％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５５５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４Ｄ：５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１４Ｃの生成物（６６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（５２．６ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を窒素ガスで５分間フラッシュした。この溶液を－７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．３５５ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を、－７７℃においてジクロロメタン：メタノール＝２：１（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いでゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、ベージュ色固体として標記化合物を得た（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率４５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．９， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．４， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４６５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１５：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（ピペリジン－４－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１４）
実施例１Ｈの生成物（０．１ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）及び４－（２－ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１３３ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．３１１ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を固体として添加し、得られた懸濁液を６０℃に加熱した。３．５時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた水性洗浄液を酢酸エチル（１ｍＬ）で逆抽出し、１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して。４－（｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。
ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５９８ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－（｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２．３８ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を１０℃の内部温度に自然に加温した後、－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、室温に加温し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この粗製の固体を酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁し、３０秒間超音波処理して懸濁液を得た。この固体をろ取し、酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄した。この固体をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３～３０％メタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の勾配］によって直接精製して、標記化合物を得た（０．０６６ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、収率６５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１６：５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３，３－ジメチルペンタンニトリル（化合物１１５）
実施例１６Ａ：５－ブロモ－３，３－ジメチルペンタンニトリル
５－ブロモ－３，３－ジメチルペンタン酸（０．５ｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にイソシアン酸クロロスルホニル（０．２０８ｍＬ、２．３９１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで４０℃の内部温度に加熱した。２時間後にガスの発生が止まり、この反応混合物を０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを、内部温度が７℃より低く維持されるように注射器でゆっくりと添加した。次いで、得られた溶液を室温に加温し、１時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ重硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、橙色油状物を得た。この粗製油状物をヘプタンと酢酸エチルの５０％ ｖ／ｖ混合液（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２×５ｍＬ）、続いて飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、シリカ（２ｇ）を通してろ過した。この固体をヘプタン（５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して標記化合物を得た（０．３３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、収率７２．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．４３ － ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｓ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １１７．７２， ４４．５８， ３４．２２， ３０．６７， ２６．３９。
実施例１６Ｂ：５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３，３－ジメチルペンタンニトリル
実施例１Ｈの生成物（０．０５０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び実施例１６Ａの生成物（０．０４７ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．２４３ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を固体として添加し、得られた懸濁液を６０℃に加熱した。３時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた水性洗浄液を酢酸エチル（１ｍＬ）で逆抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、５－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３，３－ジメチルペンタンニトリルを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５１０ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３，３－ジメチルペンタンニトリルの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、バイアルの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を１０℃の内部温度まで自然に加温し、その後－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、室温に加温し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この残渣をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、５０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～１．０分：５％のＡ、１．０～８．５分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．５～１１．５分：１００％のＡ、１１．５～１２．０分：直線的な勾配９５～５％のＡ）を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標記化合物を得た（０．０１００ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１８．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２０ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１７：５－｛７－［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１６）
セプタム付きネジ蓋をした４ｍＬバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０６２ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（５．８４ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．４６ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を撹拌しながら５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び３，３－ジメチルブタン－１－アミン（０．０４４ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１００℃で３０分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４８４ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の上記粗５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、１．２９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を１０℃の内部温度まで自然に加温し、その後－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、室温に加温し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。この粗生成物をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、５０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～１．０分：５％のＡ、１．０～８．５分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．５～１１．５分：１００％のＡ、１１．５～１２．０分：直線的な勾配９５～５％のＡ）を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標記化合物を得た（０．０１６５ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率１８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１８：５－（１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１７）
実施例１８Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１，４－ジフルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジメチルホルムアミド（６．７３ｍＬ）中の実施例１Ｆの生成物（３００ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（２５６ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を添加し、この均一な淡黄色溶液を６５℃に加熱した。９０分後にこの混合物を室温に冷却し、チオ硫酸ナトリウム五水和物（４０４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の水（３．３ｍＬ）溶液で過剰の酸化剤をクエンチした。１５分間撹拌した後に水（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粘稠な橙色油状物として｛［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１，４－ジフルオロナフタレン－２－イル］（スルファモイル）アミノ｝酢酸メチルを得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温の、この前の反応に由来する｛［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１，４－ジフルオロナフタレン－２－イル］（スルファモイル）アミノ｝酢酸メチルのテトラヒドロフラン（２．６９ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシドの溶液（２５ｗ％メタノール溶液）（２０７μＬ、０．９０５ｍｍｏｌ）を注射器で添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。５分後にこの反応混合物を１Ｍ塩酸（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（２×１ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１ｍＬ）、及び飽和食塩水（１×１ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２～１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、少量の分離不能の不純物が同伴する標記化合物を得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップに進めた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８Ｂ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１，４－ジフルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１８Ａの生成物（３０１ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１６．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６０９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を真空下に置き、５分間撹拌し、次いでこのフラスコに窒素を充填し、予め調製したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．１１ｍＬ）と無水メタノール（１２６μＬ、３．１１ｍｍｏｌ）の混合液を添加した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、次いで内部温度８０℃に加熱した。１５分後にこの反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸（５ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４×５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、粘稠な暗色油状物を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２～１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、少量の分離不能の不純物が同伴する標記化合物を得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップに進めた。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８Ｃ：５－（１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（４４５μＬ）中の実施例１８Ｂの生成物（３８．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（３９．６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で－７６℃の内部温度に冷却した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１７８μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７２℃を超えて上昇しないように、１５分かけて滴加した。１５分後にこの反応混合物を、－７５℃で、窒素下でのカニューレによる移送を経たＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１、２３０μＬ）を用いてクエンチした。次いで、この混合物を窒素下でゆっくりと室温まで加温した。揮発分を真空中で除去して褐色固体を得て、これをＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８（２） １００Å、ＡＸＩＡ（商標）（００Ｇ－４２５３－Ｕ０－ＡＸ）カラム、２５０×３００ｍｍ、流速５０ｍＬ／分、５～９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（０．０２５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液）によって精製し、白色固体として標記化合物を得た（１０．３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率３４％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ＝ ９．３， １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３４３ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１９：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２Ｈ３）メチルオキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１８）
実施例１９Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（２Ｈ３）メチルオキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、実施例１Ｈの生成物（２００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン－ｄ３（６８．４ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３２４ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を、５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０～１分：１０％のＡ、１～２０分：直線的な勾配１０～７５％）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率２８．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４１８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１９Ｂ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２Ｈ３）メチルオキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃に冷却した、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１９Ａの生成物（５６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（９９ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（０．８０１ｍＬ、０．８０１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機画分を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０～１分：１０％のＡ、１～２０分：直線的な勾配１０～１００％のＡ）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率６８．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３２８ ［Ｍ－Ｈ］－ 。
実施例２０：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－メトキシエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１９）
実施例２０Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（２－メトキシエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中の実施例１Ｈの生成物（９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（６６．７ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１８０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で４０分間撹拌した。この溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として標記化合物を得た（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４５９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２０Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－メトキシエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、実施例２０Ａの生成物（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（９７ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液、８６９μｌ、０．８６９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で４０分間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を－７８℃で添加した。この混合物を室温で５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタン（５ｍＬ×４）で洗浄し、次いでメタノール（０．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。この混合物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、５～１００％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（３５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率４４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６９ ［Ｍ－Ｈ］－ 。
実施例２１：４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２，２－ジメチルブタンニトリル（化合物１２０）
実施例２１Ａ：４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２，２－ジメチルブタンニトリル
実施例１Ｈの生成物（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（２１．８７ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。この混合物を、ガスの発生が観察されなくなるまで３０分間撹拌した。この反応混合物に、４－ブロモ－２，２－ジメチルブタンニトリル（９６ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、標記化合物を得た（６５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率５３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４９６ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２１Ｂ：４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２，２－ジメチルブタンニトリル
５０ｍＬの丸底フラスコ中の、実施例２１Ａの生成物（５６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（５０．１ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を窒素で５分間フラッシュした。次いでジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、この不均一な懸濁液を－７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．３３８ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を－７７℃でジクロロメタン：メタノール＝２：１（１ｍＬ）によってクエンチし、次いでこの混合物をゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、白色固体として標記化合物を得た（２８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４０５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２２：５－｛７－［２－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２１）
実施例２２Ａ：メタンスルホン酸２－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝エチル
０℃の、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（３－（２－ヒドロキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．１８０ｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を室温で４０分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、固体として標記化合物を得た（４６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５０ ［Ｍ － ｔｅｒｔ－Ｂｕ ＋ Ｈ］＋。
実施例２２Ｂ：［３－（２－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、実施例１Ｈの生成物（６２．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、実施例２２Ａの生成物（１１０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１６１ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で１．５時間撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として標記化合物を得た（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６２６ ［Ｍ － Ｈ］－。
実施例２２Ｃ：５－｛７－［２－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エトキシ］－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の、実施例２２Ｂ（８８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１１４８ｍｇ、１０．０７ｍｍｏｌの混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（７：１）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た（９０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
実施例２２Ｄ：５－｛７－［２－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、実施例２２Ｃの生成物（８０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（７６ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液、１５３５μＬ、１．５３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で１０分間、次いで０℃で２０分間撹拌した。０℃でメタノール（６ｍＬ）を添加した。氷浴を取り外し、この混合物を室温で５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタン（５ｍＬ×４）及びジクロロメタン（２ｍＬ×４）で洗浄し、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（５：１）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（３２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率５９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７７ ９ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２０ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２３：５－（７－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２２）
セプタム付きネジ蓋をした４ｍＬバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０６２ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（５．８４ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．４６ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を撹拌しながら５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．０４７ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１００℃で３０分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４７１ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、１０℃の内部温度に自然に加温した後、－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、室温に加温し、懸濁液を得た。生成した固体をろ取し、次いで酢酸エチル（２×１ｍＬ）、続いてアセトニトリルと酢酸エチルの５０％ ｖ／ｖ混合液（１ｍＬ）で洗浄し、５０℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で恒量になるまで乾燥して、標記化合物を得た（０．０６２４ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率５８．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８１ ［Ｍ Ｈ］－。
実施例２４：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）（４，４－２Ｈ２）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２３）
実施例２４Ａ：｛［３－（ベンジルオキシ）－７－メトキシナフタレン－２－イル］アミノ｝（２Ｈ２）酢酸メチル
撹拌下の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の実施例２５Ｃの生成物（８８９．２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８８０ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ブロモ酢酸メチル－２，２－ｄ２（０．４５２ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を０．５当量のＤ２Ｏ（０．０３２ｍＬ、１．５９２ｍｍｏｌ）と共に添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度まで放冷した。この反応混合物を１０％酢酸－ｄ４のＤ２Ｏ（３ｍＬ）溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×５０ｍＬ）及び飽和食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で脱水した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て、これを直接次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４Ｂ：｛［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］アミノ｝（２Ｈ２）酢酸メチル
撹拌下の、実施例２４Ａの生成物（０．１８０ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．１ｍＬ）溶液に、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（０．１６９ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後にＮａ２ＳＯ３（２００ｍｇ））を添加し、この懸濁液を３０分間撹拌した。Ｎ２気流下でテトラヒドロフランを除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標記化合物を得た（０．１６０ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、８５％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４Ｃ：｛［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝（２Ｈ２）酢酸メチル
撹拌子を備えた、加熱乾燥した２０ｍＬシンチレーションバイアルに、窒素下でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、続いてイソシアン酸クロロスルホニル（０．０７５ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。その後２－メチルプロパン－２－（２Ｈ）オール（０．０８３ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加し、続いてこの反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。その後、直前に調製した、実施例２４Ｂの生成物（１６０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８０ｍＬ、１．２８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を２分かけて滴加した。この反応混合物を室温で撹拌した。次いで、Ｎ２気流下でほとんどの溶媒を除去し、２ｍＬのトルエンを添加した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標記化合物を得た（０．１８０ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、７６％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５１ ［Ｍ－ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋， ４９５ ［Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋， ５６９ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
実施例２４Ｄ：｛［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］（スルファモイル）アミノ｝（２Ｈ２）酢酸メチル
撹拌下の、実施例２４Ｃの生成物（０．１８ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸－ｄ（０．３８１ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液を周囲温度で撹拌した。１時間後にすべての揮発分を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０～１００％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、標記化合物を得た（０．１３２ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、９０％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４Ｅ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］（４，４－２Ｈ２）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
反応の前に、２６５ｕＬのＤＣｌの３５％溶液（重量、Ｄ２Ｏ溶液）をＤ２Ｏに溶解して全容量を３ｍＬとすることにより、ＤＣｌの約１Ｎ溶液を得た。実施例２４Ｄの生成物（０．０２ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を重水素化メタノール（１ｍＬ）中にすくい入れ、懸濁液を得た。水素化ナトリウム（８．７９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加したところ、溶液は均一になり、色がわずかに黄色になった。この溶液を６０℃に加熱し、３０分間撹拌した。この混合物を１ｍＬの上記ＤＣｌのＤ２Ｏ溶液（約１Ｍ）で慎重にクエンチし、酢酸エチル（１ｍＬ）を添加した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（０．０１３ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、７０．７％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４Ｆ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）（４，４－２Ｈ２）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２４Ｅの生成物（０．１２１ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．１２９ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃に冷却し、５分間撹拌した後に三塩化ホウ素（０．６３６ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を３０分間撹拌し、メタノール－ｄ４（０．１２５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．７５ｍＬ）溶液を、バイアルの側面上を流下させてゆっくりと添加した。この混合物を１０分間撹拌し、ドライアイス浴を取り外した。この混合物を周囲温度まで自然に加温し（溶液から白色固体が沈殿）、３０分間撹拌した。Ｎ２気流下で溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ）；５０ｍＬ／分の流速で１７分にわたる、３～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製して生成物を得て、これをＣＨ３ＣＮ：Ｄ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥し、白色粉末として標記化合物を得た（４４．７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、４７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３２７ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２５：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２４）
実施例２５Ａ：３－（ベンジルオキシ）－７－メトキシナフタレン－２－カルボン酸ベンジル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６８７ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－７－メトキシ－２－ナフトエ酸（７５ｇ、３４４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３３６ｇ、１０３１ｍｍｏｌ）の混合物を、２３℃で５分間高速で撹拌した。その後臭化ベンジル（８４ｍＬ、７０５ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後にこの混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して褐色固体を得た。この粗製の固体をろ取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタン（１：２、３×１００ｍＬ）でスラリー化し、次いで４０℃、真空中（１２ｍｂａｒ）で乾燥し、ベージュ色固体として標記化合物を得た（１２２．５ｇ、３０７ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５Ｂ：３－（ベンジルオキシ）－７－メトキシナフタレン－２－カルボン酸
メタノール（７８０ｍＬ）中の実施例２５Ａの生成物（１２２．５ｇ、３０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５４ｍＬ、９２２ｍｍｏｌ）を添加した。この不均一な褐色のスラリーを、上から撹拌翼を挿入する形態の機械式撹拌機により撹拌し、６８℃の内部温度に加熱した。１５分後にこの混合物を氷浴中で室温に冷却し、６Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を５分かけて添加した。灰白色固体をろ取し、Ｈ２Ｏ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、６５℃、真空中で恒量になるまで乾燥し、白色固体として標記化合物を得た（８４．１ｇ、２７３ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５Ｃ：３－（ベンジルオキシ）－７－メトキシナフタレン－２－アミン
トルエン（７９４ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（７９４ｍＬ）中の実施例２５Ｂの生成物（８４．１ｇ、２７３ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（４０．３ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）を添加した。この均一な黒色溶液を窒素下で８０℃の内部温度に加熱し、反応系全体を防爆壁の後ろに置いて、ジフェニルリン酸アジド（６２．２ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）を９０分かけて滴加した。５時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、１８０．１ｇの暗褐色固体を得た。この固体をさらに精製することなく、加水分解に供した。
上記粗中間体にジエチレントリアミン（４７５ｍＬ、４．４０ｍｏｌ）を添加した。この不均一な懸濁液を窒素下で１３０℃の内部温度に加熱すると、均一な暗橙色の溶液が生成した。１６時間後にこの混合物を氷浴中で室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）を３分かけてゆっくりと添加した結果黄色固体が沈殿し、それに伴う発熱で内部温度が６２℃になった。この不均一な懸濁液が室温まで冷却されたところで、粗製の固体をＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）に溶解し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で逆抽出し、１つにまとめた有機層を飽和食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、７８．８ｇの橙色固体を得た。この固体をイソプロパノール（５０ｍＬ）でスラリー化し、ろ取し、イソプロパノール（１×５０ｍＬ）で再度スラリー化し、３５℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で乾燥し、黄色固体として標記化合物を得た（６０．１２ｇ、２１５ｍｍｏｌ、２ステップでの収率７９％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５Ｄ：｛［３－（ベンジルオキシ）－７－メトキシナフタレン－２－イル］アミノ｝酢酸メチル
ジメチルホルムアミド（３６３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．９１ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）中の実施例２５Ｃの生成物（５９．２ｇ、２１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８．６ｇ、４２４ｍｍｏｌ）の混合物に、２－ブロモ酢酸メチル（３０．１ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を室温で５分間激しく撹拌し、次いで６０℃の内部温度に加熱した。７０分後にこの懸濁液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、１０４．３ｇの淡ベージュ色固体を得た。この固体をヘプタン（２００ｍＬ）で粉体化した。得られたベージュ色固体をろ取し、さらなるヘプタン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、３５℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で乾燥し、灰白色固体として標記化合物を得た（７２．２７ｇ、２０６ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５Ｅ：｛［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］アミノ｝酢酸メチル
実施例２５Ｄの生成物（３０．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）及びＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（２６．９ｇ、８５ｍｍｏｌ）の混合物にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８５４ｍＬ）を添加し、得られた均一な黄色溶液を室温で撹拌した。９０分後に、チオ硫酸ナトリウム五水和物（１０．５９ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を添加することによって残留した酸化剤をクエンチし、この混合物を室温で３０分間撹拌した。その後酢酸エチル（６００ｍＬ）を添加し、水層を分離し、有機層を炭酸ナトリウム（１８．１０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液、続いて水：飽和食塩水（１：１、１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、明黄色／橙色固体を得た。この固体をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）で粉体化し、ろ取し、フィルターケーキ（Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド）をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して３４．６ｇの暗赤色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（７５０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン～２０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製し、黄色固体として標記化合物を得た（１６．０７ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、収率５１％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５Ｆ：｛［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］（スルファモイル）アミノ｝酢酸メチル
０℃の、イソシアン酸クロロスルホニル（５．１３ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８３ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブタノール（５．６５ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）を、内部温度が１０℃より低く維持されるようにゆっくりと添加した。０℃で３０分間撹拌した後に、予め調製した、実施例２５Ｅの生成物（１４．５５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．９８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６８．９ｍＬ）溶液を、内部温度が１０℃より低く維持されるように、滴下ロートを介してゆっくりと添加した。添加が完了したところで、滴下ロートをジクロロメタン（２３ｍＬ）ですすいだ。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いでこの反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して橙色油状物を得た。この残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水：飽和食塩水（１：１、２×５０ｍＬ）で洗浄して、残留したトリエチルアミン塩酸塩を除去した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、｛［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝酢酸メチルを得て、これをさらに精製することなく使用した。
｛［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝酢酸メチルのジクロロメタン（９８ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４５．５ｍＬ、５９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた暗色溶液を室温で撹拌した。２０分後にこの反応混合物を、滴下ロートを介して飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６９１ｍＬ）をゆっくりと添加することによってクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を濃縮して、暗赤色油状物を得て、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（６０ｍＬ）を添加すると黄色固体が沈殿し、これをろ取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、３５℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で乾燥し、淡黄色固体として標記化合物を得た（１３．２３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、２ステップでの収率７５％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５Ｇ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
室温の、実施例２５Ｆの生成物（１３．２３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５５ｍＬ）溶液に、固体のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．３１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。１０分後にこの反応混合物を１Ｍ塩酸（９０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンをさらに精製することなく次の反応に使用した。
ジクロロメタン（１４７ｍＬ）中の、粗中間体５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（１２．２８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（１３．１１ｇ、８８ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥窒素雰囲気下で－７６℃の内部温度に冷却した。続いて三塩化ホウ素の１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５９．０ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７２℃を超えて上昇しないように１５分かけて滴加した。この添加の過程で、反応混合物が暗褐色に変化し、且つ均一化した。転化が不完全であることが観測され、さらに三塩化ホウ素（２×５．９０ｍＬ、２×５．９０ｍｍｏｌ）を添加した結果、完全に転化した。この反応混合物を、－７５℃で、窒素下での１５分にわたるカニューレによる移送を経たＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１、１４０ｍＬ）を用いてクエンチし、次いで窒素下で２０分かけてゆっくりと室温まで加温した。揮発分を真空中で除去して褐色／黄褐色固体を得て、これをろ取し、ヘプタン（５×４０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）でスラリー化した。この粗製の固体をイソプロパノール（７５ｍＬ）に懸濁し、この物質が溶解するまで加温し、次いで１時間かけて室温までゆっくりと放冷した。この固体をろ取し、ヘプタン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、６０℃、真空中（１５ｍｂａｒ）で乾燥して、５．１１ｇの白色固体を得た。母液を濃縮し、このプロセスを繰り返して、さらに１．９６ｇの白色固体を得た。２つのバッチをまとめて標記化合物を得た（７．０７ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ、２ステップでの収率７３．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２６：Ｎ－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物１２５）
セプタム付きネジ蓋をした４ｍＬバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．１５ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０９３ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（８．７７ｍｇ、９．６７μｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５．１９ｍｇ、９．６７μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を撹拌しながら５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、続いて（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０２ｍＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１００℃で３０分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、（２－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５４３ ［Ｍ－Ｈ］－。
粗（２－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジオキサン（０．８７５ｍＬ）溶液にＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、０．３５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．７５ｍＬ）で希釈して懸濁液を得た。得られた固体をろ取し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×０．８７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して吸湿性の白色固体を得て、これは空気中に放置するとすぐに褐色のタール状物となった。この５－｛７－［（２－アミノエチル）アミノ］－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン塩酸塩を、さらに精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジクロロメタン（１．６ｍＬ）中の粗５－｛７－［（２－アミノエチル）アミノ］－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン塩酸塩の懸濁液に、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン（０．２３５ｍＬ、１．２８８ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。この冷却した溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．０５９ｍＬ、０．６４４ｍｍｏｌ）を注射器で滴加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで水（２ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を１Ｍ重硫酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）で洗浄し、第２の水層をジクロロメタン（２ｍＬ）で逆抽出した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（２－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミドを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５４７ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中の粗Ｎ－（２－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６、２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミドの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、３．２２ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃よりも低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を１０℃の内部温度まで自然に加温して、その後－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで室温まで加温し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（５ｍＬ）に懸濁し、３０秒間超音波処理して懸濁液を得た。この固体をろ取し、ヘプタン（２ｍＬ）で洗浄した。次いで、この固体をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８（２） ２５０×３０ｍｍカラム；流速１００ｍＬ／分、５～６０％勾配のメタノール／緩衝液（０．０１０Ｍ酢酸アンモニウム水溶液）］によって直接精製して、標記化合物を得た（０．０４７５ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率４７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．８５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４５７ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２７：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２６）
セプタム付きネジ蓋をした４ｍＬバイアル中で、３－アミノ－１－メタンスルホニルピロリジン（０．７１ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇの生成物（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０６２ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（５．８４ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．４６ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を撹拌しながら５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１００℃で３０分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
－７８℃の、ジクロロメタン（２．３ｍＬ）中の粗５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃よりも低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を１０℃の内部温度まで自然に加温して、その後－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで室温まで加温し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（５ｍＬ）に懸濁し、３０秒間超音波処理して懸濁液を得た。この固体をろ取し、ヘプタン（２ｍＬ）で洗浄した。次いで、この固体をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８（２） ２５０×３０ｍｍカラム；流速１００ｍＬ／分、５～６０％勾配のメタノール／緩衝液（０．０１０Ｍ酢酸アンモニウム水溶液）］によって直接精製して、標記化合物を得た（０．０４７５ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率４７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４５７ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２８：Ｎ－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物１２７）
実施例２８Ａ：Ｎ－（２－ブロモエチル）シクロプロパンスルホンアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、２－ブロモエタンアミン臭化水素酸塩（２６６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホニルクロリド（１９２ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３９５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、油状物として標記化合物を得た（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２８Ｂ：Ｎ－（２－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、実施例１Ｈの生成物（８９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、実施例２８Ａの生成物（１５１ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２１５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で２時間撹拌した。この溶液をろ過した。ろ液を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として標記化合物を得た（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率５０％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５０ ［Ｍ ＋ １］＋。
実施例２８Ｃ：Ｎ－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド
－７８℃の、実施例２８Ｂ（４４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の生成物及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（３５．６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素（１２０１μＬ、１．２０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で１０分間、次いで０℃で４０分間撹拌した。エタノール（１ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をヘプタン（５ｍＬ×４）で洗浄し、次いでＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、５～１００％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４５８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２９：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）アゼチジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２８）
セプタム付きネジ蓋をした４ｍＬバイアル中で、３－アミノ－１－（メタンスルホニル）アゼチジン（（０．０６５ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇの生成物（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０６２ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（５．８４ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．４６ｍｇ、６．４５μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を撹拌しながら５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、室温で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１００℃で３０分後にこの反応混合物を室温に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［１－（メタンスルホニル）アゼチジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。
ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５３３ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（２．３ｍＬ）中の粗中間体、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［１－（メタンスルホニル）アゼチジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンの懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を１０℃の内部温度に自然に加温した後、－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（０．５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで室温に加温し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（５ｍＬ）中に懸濁し、３０秒間超音波処理して懸濁液を得た。この固体をろ取し、ヘプタン（２ｍＬ）で洗浄した。この固体をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３～３０％メタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の勾配］によって直接精製して、標記化合物を得た（０．０３５７ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率３６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．８， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４４３ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３０：４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ブタンニトリル（化合物１２９）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、実施例１Ｈの生成物（８６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、及び４－ブロモブチロニトリル（４７．４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。別のバイアル中で、ジオキサン：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２：１、１．５ｍＬ）中の、実施例１Ｈの生成物（８６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、及び４－ブロモブチロニトリル（４７．４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。これらの反応混合物を１つにまとめ、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ブタンニトリルを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４６８ （Ｍ－Ｈ）－。
－７８℃の、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の、上記中間体４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ブタンニトリル（２００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（３１６ｍｇ、２．１３０ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（２．５６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機画分を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をジクロロメタンで粉体化して、標記化合物を得た（９０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３７８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３１：［１－（｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリル（化合物１３０）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の、実施例１Ｈの生成物（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、及び２－（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）アセトニトリル（９７ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、酢酸エチル（６０ｍＬ）と１．５ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを含む水（１５ｍＬ）との間で分配させた。酢酸エチル画分を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、［１－（｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリルを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４９４ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の上記中間体［１－（｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリル（１８５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（２７７ｍｇ、１．８６７ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（２．２４ｍＬ、２．２４０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を２ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機画分を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで粉体化して、標記化合物を得た（８５ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、収率５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ０．７７ － ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４０４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３２：５－｛７－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３１）
実施例３２Ａ：メタンスルホン酸２－（ジメチルアミノ）エチル
０℃の、２－（ジメチルアミノ）エタノール（５００ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．５２３ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０１ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１０分間及び室温で１時間撹拌した。次いで水（５ｍＬ）を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を収取し、飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。揮発分を減圧下で慎重に除去し（浴温を約２５℃に維持）、粗製の標記化合物を得て、これを精製することなく次の反応に供した。
実施例３２Ｂ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｈの生成物（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、鉱油に分散、３２．８ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を室温で３回に分けて添加した。この反応混合物を、ガスの発生が観察されなくなるまで３０分間撹拌した。この反応混合物に、直前に調製した実施例３２Ａの生成物（１３７ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製し、白色固体として標記化合物を得た（９１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、収率５２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ －） ｍ／ｚ ４７２ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３２Ｃ：５－｛７－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５０ｍＬの丸底フラスコ中の、実施例３２Ｂの生成物（８８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（８３ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を窒素で５分間フラッシュした。次いでジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、この不均一な懸濁液を－７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．５６ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。２０分後にこの反応混合物を－７８℃でジクロロメタン：メタノール＝９：１（１ｍＬ）によってクエンチし、次いでゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製し、白色固体として標記化合物を得た（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ －） ｍ／ｚ ３８２ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３３：５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３２）
実施例３３Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｇの生成物（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１－（シクロプロピルメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．３２２ｍＬ、０．６４５ｍｍｏｌ））を添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物にＮ２を５分間吹き込んだ。この混合物を１００℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、乾式充填、５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、黄色固体として標記化合物を得た（６８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率６３％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５０５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３３Ｂ：５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５０ｍＬの丸底フラスコ中の、実施例３３Ａの生成物（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（４３．９ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を窒素で５分間フラッシュした。次いでジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、この不均一な懸濁液を－７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．２９６ｍＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。２０分後にこの反応混合物を、－７８℃でジクロロメタン：メタノール＝９：１（１ｍＬ）によってクエンチし、次いでゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製し、白色固体として標記化合物を得た（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率４４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．６０ － ０．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４４ － ０．３８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４１５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３４：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３３）
実施例３４Ａ：４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタンスルホニルクロリド（２０２ｍｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、撹拌下の冷却した（０℃）４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に滴加した。この反応混合物を周囲温度まで自然に加温し、周囲温度に３０分間保持した。この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た（４１５ｍｇ、１．５０２ｍｍｏｌ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３４Ｂ：４－（｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１Ｈ（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、実施例３４Ａ（２０６ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２０２ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で４０分間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た（２１５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、収率９９％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５８１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例３４Ｃ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（１１５ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）及び実施例３４Ｂ（１５０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、２．８３２ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で１０分間、次いで－２０℃で３０分間撹拌した。この混合物をエタノール（６ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン（４×４ｍＬ）及びジクロロメタン（６×３ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５～５５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（３４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率３３．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例３５：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－メチルプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３４）
実施例３５Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（２－メチルプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２３℃の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の炭酸セシウム（３６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．２当量）及び実施例１Ｈの生成物（２０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、１－ヨード－２－メチルプロパン（０．０９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。反応容器（４ｍＬバイアル）を密閉し、この密閉した容器を６０℃に予熱した加熱ブロック中に載置した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を５分かけて２３℃に冷却した。追加の１－ヨード－２－メチルプロパン（０．０９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、１．６当量）を２３℃で添加した。反応容器を密閉し、この密閉した容器を１００℃に予熱した加熱ブロック中に載置した。この反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。この反応混合物を５分かけて２３℃に冷却した。追加の１－ヨード－２－メチルプロパン（０．０９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、１．６当量）を２３℃で添加した。反応容器を密閉し、この密閉した容器を１００℃に予熱した加熱ブロック中に載置した。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。生成物の混合物を１５分かけて２３℃に冷却した。この冷却した混合物を水（０．５ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）で希釈した。この希釈した混合物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（流速＝６０ｍＬ／分の、カラムの１０倍容量にわたる、１０～１００％［ｖ／ｖ］メタノール／０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液［固体の二酸化炭素で酸性化］の勾配、次いでカラムの３倍容量にわたる、１００％メタノールによる一定組成での溶離液によって溶離する１００ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ Ｃ１８カラム）によって精製し、黄色固体として標記化合物を得た（５９．０ｍｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－メチルプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の実施例３５Ａの生成物（５９．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．０Ｍ、０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、６．２当量）を添加した。この反応混合物を－７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で１０分間撹拌した。次いで、この反応容器を氷浴に移した。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、この反応容器をドライアイス／アセトン浴に戻した。この反応混合物を－７８℃で５分間撹拌した。次いで、生成物の混合物を－７８℃においてエタノール（２．０ｍＬ）でゆっくりと希釈した。この希釈した混合物を２３℃に加温し、この加温した混合物を濃縮した。得られた残渣をヘプタン（５ｍＬ）で粉体化した。得られた残渣を１０％アセトン－ジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、この溶液をヘプタン（１０．０ｍＬ）で希釈した。沈殿が生成し、母液をデカントした。得られた残渣をヘプタン（１．０ｍＬ）で粉体化して、標記化合物を得た（１０．２ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３５）
実施例３６Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（２－ヒドロキシプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｈ（１２０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－プロパノール（４１．４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で終夜加熱した。この混合物を、冷却後に珪藻土に通してろ過し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率２２％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４５９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３６Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例３６Ａの生成物（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を、ガラスライナーを備えた２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（含水、６０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を１１３ｐｓｉの水素下、２５℃で２１．１時間撹拌した。この混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｐ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３６９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３７：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物１３６）
実施例３７Ａ：６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボン酸メチル
５０ｍＬのステンレス鋼製圧力反応器中の実施例１Ｇ（２．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０７９ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に、メタノール（２５ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．４９８ｍＬ、１０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応器を窒素ガスで数回脱気し、続いて一酸化炭素ガスを６０ｐｓｉまで再充填した。この混合物を８０℃に加熱し、６０ｐｓｉの一酸化炭素下で１０時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％メタノール／ジクロロメタン）に供して、標記化合物を得た（１．５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、収率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４４３ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３７Ｂ：６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボン酸
実施例３７Ａ（２００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３２．３ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、この混合物を周囲温度で終夜撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎ）を添加することにより、この反応混合物のｐＨを中性に調整した。この混合物を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（１５０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４２９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３７Ｃ：Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド
実施例３７Ｂ（１５０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、シクロプロピルメタンアミン（４９．６ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ））メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（１３９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０６ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後に水（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミドを得て、これを精製することなく次のステップに供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４８２ ［Ｍ－Ｈ］－。
上記６－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を、ガラスライナーを備えた２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ反応器中の５％ Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を５０ｐｓｉの水素下、２５℃で１８時間撹拌した。この混合物をろ過し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（４６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、２ステップでの収率４７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ － １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９ － ０．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２９ － ０．２２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３９２ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３８：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３７）
実施例４６に記載の方法を用い、但しプロパン－２－アミンを２－（トリフルオロメトキシ）エタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４６６ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例３９：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（２－メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３８）
実施例４６に記載の方法を用い、但しプロパン－２－アミンを２－メトキシエタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１２ （Ｍ－Ｈ）－；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６６ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例４０：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［３－（メチルアミノ）プロピル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３９）
実施例４１に記載の方法を用い、但しエタンアミンをメタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７， Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４１：５－｛７－［３－（エチルアミノ）プロピル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４０）
実施例４１Ａ：３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］プロパナール
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（０．６０ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０５８ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４３ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、プロパ－２－エン－１－オール（０．２２５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２６１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に置き、１２０℃で１．５時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。有機相を０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た（５２０ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４４１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例４１Ｂ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［３－（エチルアミノ）プロピル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
アセトニトリル／メタノール（４：１、３ｍＬ）中の、実施例４１Ａ（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１４ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）、エタンアミン（０．３３９ｍＬ、０．６７８ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９２ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。次いでメタノール／水（１：２、２ｍＬ）を添加した。この溶液をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５～７０％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率３２．８％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４７０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例４１Ｃ：５－｛７－［３－（エチルアミノ）プロピル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（３８．５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）及び実施例４１Ｂ（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、０．８１６ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で１０分間、次いで－２０℃で２０分間撹拌した。この混合物をエタノール（３ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン（４×４ｍＬ）及びジクロロメタン（６×３ｍＬ）で洗浄し、濃縮して標記化合物を得た（２７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７， Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例４２：５－｛７－［５－（ジメチルホスホリル）チオフェン－２－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４１）
実施例４２Ａ：（５－ブロモチオフェン－２－イル）（ジメチル）オキソ－λ５－ホスファン
２－ブロモ－５－ヨードチオフェン（４０７ｍｇ、１．４０９ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキシド（１００ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２１４ｍＬ、１．５３７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、窒素下、２０℃でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１１．７３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、１４．８３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ａｇｅｌａ－ＳＮＡＰ ２０～３５μｍ、１００Å Ｃ１８フラッシュカラム、１２０ｇ、流速２０ｍＬ／分、監視波長２２０及び２５４ｎｍ、０～３５％勾配のアセトニトリル／水］によって精製して、標記化合物を得た（２２０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、収率６８．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８８， ３．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例４２Ｂ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン及び［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］ボロン酸
窒素下、２０℃で、実施例１Ｇ（４００ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（４３７ｍｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物、１４０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を８０℃で４時間撹拌した。次にこの混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ａｇｅｌａ－ＳＮＡＰ Ｃ１８ ２０～３５μｍ、１００Å フラッシュカラム、１２０ｇ、流速１２０ｍＬ／分、０～４５％勾配のアセトニトリル／水、監視波長：２２０及び２５４ｎｍ］によって精製し、この溶液を減圧下で濃縮して、標記化合物の混合物を得た（３００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、収率６７．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８－７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３０－７．４４ （ｍ， ８Ｈ）， ５．２９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．５０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例４２Ｃ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［５－（ジメチルホスホリル）チオフェン－２－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
窒素下、２０℃の、トルエン（２ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ、）及び水（０．５ｍＬ）中の、実施例４２Ｂの化合物（８６ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３、３１．９ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、及び実施例４２Ａの化合物（４０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、１７．４０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下、１００℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物を２５℃に冷却した。１０ｍｇ規模の１つの追加のバイアル及び４０ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定した。これらの３つの反応混合物を１つにまとめ、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。水溶液を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍカラム、流速２５ｍＬ／分、１５分にわたる３０～５０％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）、波長：２２０及び２５４ｎｍ］によって精製した。得られた溶液を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率２０．６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６９， １．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１３， ３．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０－７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５４３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例４２Ｄ：５－｛７－［５－（ジメチルホスホリル）チオフェン－２－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例４２Ｃの化合物（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（０．３６６ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いでこの混合物を２０℃で２時間撹拌した。５ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定した。これらの２つの反応混合物を１つにまとめ、５ｍＬのメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ［Ｇｉｌｓｏｎ ２８１半分取ＨＰＬＣシステム、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）Ｃ１８カラム、１５０×２５ｍｍ、５μｍ、流速２５ｍＬ／分、３０～５０％勾配のアセトニトリル／緩衝液（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液）、波長：２２０及び２５４ｎｍ］及び凍結乾燥によって精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４３．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５０， １．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０７， ３．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４５３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例４３：５－｛７－［２－（シクロプロピルアミノ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４２）
実施例４６に記載の方法を用い、但しプロパン－２－アミンをシクロプロパンアミンに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９４ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例４４：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４３）
実施例４６に記載の方法を用い、但しプロパン－２－アミンをメタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６８ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例４５：５－｛７－［２－（エチルアミノ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４４）
実施例４６に記載の方法を用い、但しプロパン－２－アミンをエタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８２ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例４６：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（プロパン－２－イル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４５）
実施例４６Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（２，２－ジメトキシエトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の、実施例１Ｈ（５２０ｍｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０１１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、及び２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（４３７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲル（１２０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（４８５ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８９ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例４６Ｂ：｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝アセトアルデヒド
４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（０．１２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及び水（０．０５ｍＬ）中の実施例４６Ａ（１２３ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１５ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た（１１２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４４３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例４６Ｃ：５－（［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛２－［（プロパン－２－イル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
アセトニトリル／メタノール（４：１、３ｍＬ）中の、実施例４６Ｂ（１１１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）、プロパン－２－アミン（４４．３ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。次いでメタノール／水（１：２、２ｍＬ）を添加した。この溶液をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５～５５％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（６８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率５５．８％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８６ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例４６Ｄ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（プロパン－２－イル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（６４．８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及び実施例４６Ｃ（６３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、１．４９８ｍＬ、１．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で１０分間、次いで－２０℃で３０分間撹拌した。この混合物をエタノール（３ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン（４×４ｍＬ）及びジクロロメタン（４×３ｍＬ）で洗浄し、濃縮して標記化合物を得た（４８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率９７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２， Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９６ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例４７：５－{７－［３－（ジエチルホスホリル）プロポキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４６）
実施例４７Ａ：３－（ジエチルホスホリル）プロパン－１－オール
プロパ－２－エン－１－オール（２．４８７ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）及び２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ、０．１５０ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、１００℃で撹拌しながら、ジエチル－λ５－ホスファノン（２ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）を４０分かけて滴加した。この混合物を１００℃で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（Ｉ２、酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．３）によって出発物質が消費されたことが示された。次いで、この混合物を、石油エーテル／酢酸エチル（０～１００％）及びメタノール／酢酸エチル（０～１０％）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（１．９ｇ、収率５３．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７－１．９９ （ｍ， ８Ｈ）， １．１０－１．２４ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例４７Ｂ：メタンスルホン酸３－（ジエチルホスホリル）プロピル
実施例４７Ａの化合物（２．９ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．１９ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで窒素下、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．４０４ｍＬ、１８．０２ｍｍｏｌ）を滴加した。次いでこの混合物を０℃で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（Ｉ２、酢酸エチル：メタノール＝３：１、Ｒｆ＝０．２５）によって出発物質が消費されたことが示された。次いでこの混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（１．８ｇ、収率４２．１％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．３０－４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８－１．８４ （ｍ， ７Ｈ）， １．１２－１．２４ （ｍ， ７Ｈ）。
実施例４７Ｃ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［３－（ジエチルホスホリル）プロポキシ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｈ（５１５ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、２０℃で炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、４６２ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ）及び実施例４７Ｂの化合物（５１５ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）を逐次添加した。次いでこの混合物を８０℃で４時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１Ｍ塩酸水溶液を滴加することによりこの混合物をｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（３５０ｍｇ、収率７７％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５４７ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例４７Ｄ：５－{７－［３－（ジエチルホスホリル）プロポキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
アルゴン下、２０℃で、実施例４７Ｃ（３５０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）の化合物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、２．３４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を水素バルーン（１５ｐｓｉ）下、２０℃で２時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフランを除去した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８Ａ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ、５μｍカラム、流速３０ｍＬ／分、２～３０％勾配のアセトニトリル／緩衝液（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液）、波長：２２０及び２５４ｎｍ）］及び凍結乾燥によって精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た（５３ｍｇ、収率２０．００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２１－９．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．８８， ７．６７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９８－１．０７ （ｍ， ６Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８８－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．９０， ７．７１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９８－１．０９ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５４７ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例４８：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４７）
実施例５０に記載の方法を用い、但し（Ｒ）－ブタン－１，３－ジオールを（Ｓ）－ブタン－１，３－ジオールに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例４９：５－｛１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４８）
実施例１Ｇの生成物（１．０００ｇ、２．１４９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（１．５２３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて得られた溶液を６０℃に加熱した。３時間後に加熱を続けながら追加の１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（０．３８１ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後にこの反応混合物を室温に冷却し、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、濃塩酸でｐＨ＜４に酸性化した。粗製の水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、次いで飽和食塩水と２Ｍ塩酸の６：１混合液（３０ｍＬ）で逐次洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５－［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１，４－ジフルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４８３ ［Ｍ－Ｈ］－。
２０ｍＬプレッシャーリリースバイアル中で、上記粗５－［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１，４－ジフルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．５０１２ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０１４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、０．０２８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、０．０１７ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を混合した。これらの固体を周囲温度で５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてｔｅｒｔ－アミルアルコール（１０ｍＬ）及びイソアミルアミン（０．２４１ｍＬ、２．０７４ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。３３時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（２．５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－１，４－ジフルオロ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
－７８℃の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記粗５－｛３－（ベンジルオキシ）－１，４－ジフルオロ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．５０８ｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．３０８ｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温した後、－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）、続いて無水エタノール（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×５ｍＬ）、次いでアセトニトリル（３×５ｍＬ）及びメタノール（３×５ｍＬ）で粉体化して、標記化合物を得た（０．００５６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣ＋） ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４９）
実施例５０Ａ：メタンスルホン酸（Ｒ）－３－ヒドロキシブチル
０℃の、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｒ）－ブタン－１，３－ジオール（１６０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（２１４ｍｇ、１．８６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を０℃で１時間、次いで周囲温度で１時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た（２７５ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５０Ｂ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１Ｈ（１３０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、実施例５０Ａ（２７２ｍｇ、１．６１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４２１ｍｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５～６０％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（８０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率５２．２％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４７３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例５０Ｃ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（５８．８ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及び実施例５０Ｂ（６５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、１．３２２ｍＬ、１．３２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で２０分間、次いで－２０℃で２０分間撹拌した。この混合物をエタノール（３ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン（４×４ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗製の物質を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５～５０％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率６７．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例５１：５－［７－（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５０）
実施例５１Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－シクロプロピルエトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２－ブロモ－１－シクロプロピルエタノール（２５０ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、撹拌下の、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２４０ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１１３ｍｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、この混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。この（２－ブロモ－１－シクロプロピルエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを精製することなく次のステップに供した。
実施例１Ｈ（１２０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）及び粗（２－ブロモ－１－シクロプロピルエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１６７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を終夜８０℃に加熱した。冷却後に揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（６４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率３６％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５９９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５１Ｂ：５－［７－（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてＰｄ／Ｃ（４．３４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を添加した。次いで、実施例５１Ａ（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、この粗５－［７－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－シクロプロピルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを精製することなく次のステップに供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５０９ ［Ｍ－Ｈ］－。
粗５－［７－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－シクロプロピルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（４ｍＬ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４ － ０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３９ － ０．２４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３９５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５２：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４Ｒ）－４－ヒドロキシペンチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５１）
実施例５５に記載の方法を用い、但し２－メチルペンタ－４－エン－２－オールを（Ｒ）－ペンタ－４－エン－２－オールに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５２ （ｂｒ ｓ ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３ （ｓ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例５３：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４Ｒ）－４－ヒドロキシペンチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５２）
実施例５３Ａ：３－（ジメチルホスホリル）プロパン－１－オール
窒素下、１００℃、撹拌下で、ジメチル－λ５－ホスファノン（４ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）に、プロパ－２－エン－１－オール（６．９７ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）及び２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ、０．４２１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の混合物を３０分かけて滴加した。この混合物を１００℃で５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（Ｉ２、酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．２５）によって出発物質が消費されたことが示された。次いで、この混合物を、まず石油エーテル／酢酸エチル（０～１００％）で、次いでメタノール／酢酸エチル（０～１０％）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（４ｇ、収率４８．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０－１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６３ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例５３Ｂ：メタンスルホン酸３－（ジメチルホスホリル）プロピル
実施例５３Ａの化合物（１．５ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．０７ｍＬ、２２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで窒素下、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．０３０ｍＬ、１３．２２ｍｍｏｌ）を滴加した。次にこの混合物を０℃で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（Ｉ２、酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．３）によって出発物質が消費されたことが示された。この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮し、標記化合物を得て（５００ｍｇ、収率１６．９５％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．３１－４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７－１．６１ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５３Ｃ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［３－（ジメチルホスホリル）プロポキシ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｈ（３００ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、２０℃で、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、４３７ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）及び実施例５３Ｂの化合物（５００ｍｇ、１．８６７ｍｍｏｌ）を逐次添加した。次いで、この混合物を８０℃で４時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整した。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮し、標記化合物を得て（２５０ｍｇ、収率４２．９％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５１９ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例５３Ｄ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４Ｒ）－４－ヒドロキシペンチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
２０℃、アルゴン下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の実施例５３Ｃの化合物（１００ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を水素バルーン（約１５ｐｓｉ）下、２０℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物をろ過した。得られたろ液を、減圧下（＜１８℃）で濃縮してほとんどのテトラヒドロフランを除去し、残留Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む粗生成物を得た。３０ｍｇ規模の１つの追加のバイアル及び５０ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定した。これらの３つの粗製の反応混合物を１つにまとめ、分取ＨＰＬＣ［Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－８Ａ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ、５μｍカラム、流速３０ｍＬ／分、２～３０％勾配のアセトニトリル／緩衝液（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液）、波長：２２０及び２５４ｎｍ）］によって精製し、凍結乾燥して、アンモニウム塩として標記化合物を得た（５２ｍｇ、収率５４．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０８－９．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９３－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８８ Ｈｚ， ６Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １．９３－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８８ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２９ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例５４：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４Ｓ）－４－ヒドロキシペンチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５３）
実施例５５に記載の方法を用い、但し２－メチルペンタ－４－エン－２－オールを（Ｓ）－ペンタ－４－エン－２－オールに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５２ （ｂｒ ｓ ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３ （ｓ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例５５：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５４）
実施例５５Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（１Ｅ）－４－ヒドロキシ－４－メチルペンタ－１－エン－１－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（０．１２０ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０１８ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２－メチルペンタ－４－エン－２－オール（０．０７７ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５７ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気に置き、次いで１２０℃で１時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５～７０％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（１１０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例５５Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中で、実施例５５Ａ（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に炭素担持５重量％パラジウム（１００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０ｐｓｉの水素下、２５℃で０．３５時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を添加し、この混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５～７０％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（７３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、収率８６％率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例５６：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－オキソペンチル）オキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５５）
実施例５６Ａ：４－メチルベンゼン－１－スルホン酸２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル
窒素雰囲気下、０℃の１－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロパノール（１３０ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）、続いてｐ－トルエンスルホニルクロリド（３４０ｍｇ、１．７８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた有機画分を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［１２ｇのＳｉＯ２、１５分間にわたる５％～５０％勾配の酢酸エチル／ヘプタン］によって精製して、標記化合物を得た（１５０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、収率４６．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８５ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８５ － ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３ － ０．４５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５６Ｂ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－オキソペンチル）オキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の、実施例１Ｈの化合物（１８０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼン－１－スルホン酸２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル（１３８ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５１８ｍｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を１ｍＬの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を廃棄し、水層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１～２に酸性化した。この酸性水性画分を酢酸エチルで抽出した。有機画分を水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣を、１～１０％のメタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た（２９０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、収率７５．０％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８７．７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［２－（１－ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（２００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を、ガラスライナーを備えた２０ｍＬのＲＳ１０反応器中の５％ Ｐｄ／Ｃ（含水）（６０．３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を５０ｐｓｉのＨ２下、２５℃で２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、５０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．５分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．７～１０．７分：１００％のＡ、１０．７～１１分：直線的な勾配１００～５％のＡ）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２） Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍカラム上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（２６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率１５．９６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１４．２ （Ｍ＋１８）＋。
実施例５７：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５６）
実施例５７Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（３－ヒドロキシブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１０４Ａに記載の方法を用い、但し２－ブロモアセトニトリルを４－ブロモブタン－２－オールに替えて、標記化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４７３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例５７Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（９８ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）及び実施例５７Ａ（１０５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、１．７７ｍＬ、１．７７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。この混合物をエタノール（３ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン（４×４ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５～５０％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（４５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率５０．７％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例５８：Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－３－メチルブタンアミド（化合物１５７）
実施例５８Ａ：Ｎ－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－３－メチルブタンアミド
ジオキサン（３ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（０．２ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、３－メチルブタンアミド（０．０７８ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０３７ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、キサントホス）、炭酸セシウム（０．２８０ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．６５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して窒素を充填することを５回繰り返し、次いで１００℃で１８時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。１つにまとめた有機画分を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（０～１５％）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（１３０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、収率６２．３％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８４ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例５８Ｂ：Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－３－メチルブタンアミド
－７８℃の、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（７８ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）及び実施例５８Ａ（８５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、１．０５ｍＬ、１．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で５分間撹拌し、次いで０℃で１５分間加温した。この混合物をエタノール（３ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をヘプタン（４×４ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５～６５％勾配のメタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）］によって精製して、標記化合物を得た（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率５７．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９４ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例５９：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５８）
実施例５９Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１０４Ａに記載の方法を用い、但し２－ブロモアセトニトリルを１，１，１－トリフルオロ－４－ヨードブタンに替えて、標記化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５１１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例５９Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１３７Ｂに記載の方法を用い、但し実施例１３７Ａを実施例５９Ａに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例６０：１－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（化合物１５９）
実施例５６に関して記載した手順を用いて、実施例１Ｈ及び１－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボニトリルから３８％の収率で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ － ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４０４．５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例６１：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６０）
実施例５６に関する手順を用いて、実施例１Ｈ及び２－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）エタノールから、２４％の収率で標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ２Ｈ）， １．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４９ － ０．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４３ － ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４２３．５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例６２：５－（７－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６１）
実施例６２Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－エテニル－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
窒素下、２０℃で、ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（３．２１ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．１５２ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体（０．６８１ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、窒素下、８０℃でこの混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に酸性化し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）によって精製して、標記化合物を得た（１．６３ｇ、３．７ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例６２Ｂ：６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルバルデヒド
実施例６２Ａ（２４０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）の溶液に、０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（１８６ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物に四酸化オスミウムの溶液（０．０７９ｍｏｌ／Ｌのｔｅｒｔ－ブチルアルコール溶液、０．２７５ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝３に酸性化し、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた有機層を逆相カラム［Ａｇｅｌａ １００Å ＳＮＡＰ Ｃ１８フラッシュカラム、３３０ｇ、２０×３５μｍ、流速１００ｍＬ／分、０～１００％勾配のアセトニトリル／水］によって精製して、所望のアルデヒドを得た（３８０ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ、収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１２ － １０．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ － ８．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．４１ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１３ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例６２Ｃ：５－（７－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、実施例６２Ｂ（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタンアミン（５１．５ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、及び酢酸（０．０６９ｍＬ、１．２０７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌したところ、沈殿が生じた。この混合物をろ過し、収取した固体を水洗して、５－［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４６８ ［Ｍ－Ｈ］－。
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで粗５－［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（８０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液から揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．６３ － ０．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．３， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３：５－（７－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６２）
実施例７８に記載の方法を用い、但し２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミンを２，２－ジフルオロプロパン－１－アミンに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ２Ｈ），１．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １９ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８８ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例６４：５－｛７－［３，３－ジメチル－４－（メチルアミノ）ブトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６３）
実施例６４Ａ：（４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸エチル（１ｍＬ）中の３，３－ジメチル－４－（メチルアミノ）ブタン－１－オール塩酸塩（１００ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３７ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。この標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例６４Ｂ：メタンスルホン酸４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－３，３－ジメチルブチル
０℃の（４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３４ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１３３ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０９４ｍＬ、１．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１５分間及び周囲温度で２時間撹拌した。次いで水（５ｍＬ）を添加し、この混合物を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、硫酸銅（ＩＩ）の飽和溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。揮発分を減圧下で除去して標記化合物を得て、これを精製することなく次のステップに供した。
実施例６４Ｃ：（４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２，２－ジメチルブチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例１Ｈの生成物（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２６７ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）及び直前に調製した粗メタンスルホン酸４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－３，３－ジメチルブチル（実施例６４Ｂ、１１５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で終夜及び８０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後にメタノール（１ｍＬ）を添加し、揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製し、標記化合物を得た（５５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、３ステップでの収率２４％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ６１４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例６４Ｄ：５－｛７－［３，３－ジメチル－４－（メチルアミノ）ブトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで、実施例６４Ｃ（３５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、この粗製の物質を精製することなく次のステップに供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５２４ ［Ｍ－Ｈ］－。
５０ｍＬの丸底フラスコに、粗（４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２，２－ジメチルブチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を３０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、２ステップでの収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－フェニルエチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６４）
実施例８０に記載の方法を用い、但し２－メトキシエタンアミンを２－フェニルエタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１４ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例６６：５－［７－（３－アミノ－３－メチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６５）
実施例６６Ａ：メタンスルホン酸３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブチル
０℃の（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１３５ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１５９ｍＬ、１．９６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１５分間及び周囲温度で２時間撹拌した。次いで水（５ｍＬ）を添加し、この混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＣｕＳＯ４の飽和溶液（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。揮発分を減圧下で除去して、粗メタンスルホン酸３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブチルを得て、これを精製することなく次のステップに供した。
実施例６６Ｂ：（４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２－メチルブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例１Ｈの生成物（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に、炭酸セシウム（２６７ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）及び直前に調製したメタンスルホン酸３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブチル（２１０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ、実施例６６Ａ）を添加した。この反応混合物を６０℃で終夜及び８０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後にメタノール（１ｍＬ）を添加し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製し、標記化合物を得た（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２ステップでの収率７％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５８６ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例６６Ｃ：５－［７－（３－アミノ－３－メチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてＰｄ／Ｃ（１４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで、実施例６６Ｂの生成物（３５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液から揮発分を減圧下で除去し、残渣を精製することなく次のステップに供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４９６ ［Ｍ－Ｈ］－。
５０ｍＬの丸底フラスコに、粗（４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２－メチルブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を周囲温度においてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２ステップでの収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６６）
実施例７８に記載の方法を用い、但し２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミンを４，４，４－トリフルオロブタン－１－アミンに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例６８：５－［７－（ジフルオロメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６７）
実施例６８Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（ジフルオロメチル）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルバルデヒド（７０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、実施例６２Ｂ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、－７０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．６６２ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を０℃で１時間、２０℃で１９時間撹拌した。この反応混合物を、飽和重炭酸アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。次いで、この混合物を塩酸水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝２に酸性化した。０．０１ｇ規模の追加の反応及び０．０７ｇ規模の１つの追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。１つにまとめた反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、水（２×３０ｍＬ）及び飽和食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標記化合物を得て（１４０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率２６．６％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４３５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例６８Ｂ：５－［７－（ジフルオロメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６８Ａの化合物（１３０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、－７０℃で三塩化ホウ素（１．１９２ｍＬ、１．１９２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を－７０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物を、メタノール（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。０．０１ｇ規模の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。これらの混合物を１つにまとめ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｎａｎｏ－Ｍｉｃｒｏ ＵｎｉＳｉｌ ５－１００ Ｃ１８ ＵＬＴＲＡ ５μｍ、１００×２５０μｍ、流速２５ｍＬ／分、１０～１００％勾配のアセトニトリル／水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（３．２ｍｇ、８．６２μｍｏｌ、収率５．５３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －１２５．５１ －１２５．３７ （ｍ， １ Ｆ） －１０８．３６，－１０８．１２ （ｍ， ２ Ｆ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３４５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例６９：５－｛７－［１－（ジメチルホスホリル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６８）
実施例６９Ａ：５－［７－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１４Ａ（２００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、－７０℃で三塩化ホウ素（３．４３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を窒素下、－７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を－７０℃においてメタノール（４ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を減圧下で濃縮して標記化合物を得て（１３０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率８９％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６２ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例６９Ｂ：５－｛７－［１－（ジメチルホスホリル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６９Ａ（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４０９ｍＬ、２．３３９ｍｍｏｌ）及びジメチルホスフィン酸クロリド（１０５ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を逐次添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応溶液を逆相クロマトグラフィー［Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ ＡＱ Ｃ１８カラム、２０～３５μｍ、１００Å、４０ｇ、流速５０ｍＬ／分、５～１００％勾配のアセトニトリル／水］及び凍結乾燥によって精製して、粗製の標記化合物を得た。この粗製の標記化合物をシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メチルアルコール＝２：１）によって精製して、標記化合物を得た（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率８．９８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．６３ － ７．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４７ － ７．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８６ － ６．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２４ － ６．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３９ － ４．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３１ － ４．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１４ － ４．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５０ － １．５９ （ｍ， １ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４３８ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例７０：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１６９）
実施例７８に記載の方法を用い、但し２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミンを３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミンに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０６ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例７１：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メトキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７０）
実施例７１Ａ：メタンスルホン酸３－メトキシ－３－メチルブチル
０℃の、３－メトキシ－３－メチルブタン－１－オール（２００ｍｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（３８８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間及び周囲温度で２時間撹拌した。次いで水（５ｍＬ）を添加し、この混合物を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。揮発分を減圧下で除去して標記化合物を得て、これを精製することなく次のステップに供した。
実施例７１Ｂ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（３－メトキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｈ（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、直前に調製したメタンスルホン酸３－メトキシ－３－メチルブチル（１６１ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、実施例７１Ａ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を５０℃で終夜及び８０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後にメタノール（１ｍＬ）を添加し、揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］によって精製して、標記化合物を得た（４９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率２６．２％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５０１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例７１Ｃ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メトキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで実施例７１Ｂ（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液から揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率９．０３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４１１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例７２：５－［７－（２－シクロプロピルプロポキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７１）
実施例７２Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（２－シクロプロピルプロポキシ）－１－フリオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の実施例１Ｈ（１２０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）及び（１－ブロモプロパン－２－イル）シクロプロパン（１０７ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却後にこの混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（５９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ － １．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．３， ８．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４８３ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例７２Ｂ：５－［７－（２－シクロプロピルプロポキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてＰｄ／Ｃ（４５ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで、実施例７２Ａ（４５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率７．７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．３， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７８ － ０．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９ － ０．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３９３ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例７３：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝アミノ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７２）
実施例８０に記載の方法を用い、但し２－メトキシエタンアミンを２－イソプロポキシエタンアミンに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， ｔ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９６ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例７４：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７３）
標記化合物を、実施例５６Ｂに関して記載したように、実施例１Ｈ及び３－（ブロモメチル）－１－メチルスルホニルピロリジンから３９．７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４７２．３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例７５：４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝ブタンニトリル（化合物１７４）
実施例７８に記載の方法を用い、但し２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミンを４－アミノブタンニトリルに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， －ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７（ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３７７ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例７６：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシエチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７５）
実施例７６Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（プロパ－２－エン－１－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
窒素下、２５℃で、実施例１Ｇの１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、アリルボロン酸ピナコールエステル（２８０ｍｇ、１．６６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ））フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、３４．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を窒素下、８０℃で１６時間撹拌した。３０ｍｇ規模の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。得られた混合物を１つにまとめ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２０％のメタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、標記化合物を得た（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率６４．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３４ － ７．４１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２８ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．９５ － ６．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．２２ － ５．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．０６ － ５．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０７ － ４．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５１ － ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１２ － ３．２１ （ｍ， ４ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例７６Ｂ：［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アセトアルデヒド
実施例７６Ａ（１ｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、２０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（１．００３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃で四酸化オスミウム（１Ｍ ｔｅｒｔ－ブタノール溶液、０．１１７ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化し、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。水層をろ過し、逆相クロマトグラフィー［Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ ＡＱ Ｃ１８カラム、２０～３５μｍ、１００Å、１２０ｇのフラッシュカラム、流速５０ｍＬ／分、０～１００％勾配のアセトニトリル／水］によって精製して、標記化合物を得た（５００ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ、収率２４．８％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２７ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例７６Ｃ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（２－ヒドロキシエチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例７６Ｂ（２００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３７．１ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、２５℃で水（１５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで５分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｋｒｏｍａｓｉｌ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、Ｃ１８カラム、流速２５ｍＬ／分、１０～１００％勾配のアセトニトリル／水（０．０４％水酸化アンモニウム及び重炭酸アンモニウム１０ｍＭ）］によって精製して、標記化合物を得た（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率１９．４１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７０ － ７．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５１ － ７．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３９ － ７．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３２ － ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２５ － ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１７ － ７．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９１ － ６．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ５．１５ － ５．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７９ － ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７６Ｄ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシエチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
アルゴン下、２０℃で、実施例７６Ｃ（２８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（６．３０ｍｇ）を添加した。この懸濁液に真空下での脱気及び水素によるパージを数回繰り返した後、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）１５０×２５μｍ、５μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、２５～１００％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た（２．３ｍｇ、６．２９μｍｏｌ、収率９．３９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５７ － ９．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ － ７．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４４， １．４７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１７ － ７．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０８ － ７．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９１ － ７．００ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５９ － ４．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０６ － ４．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ － ３．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ － ３．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１６ － ３．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８４ － ２．８７ （ｍ， ２ Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．６６ － ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ － ７．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３３ － ７．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．００ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０５ － ４．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ － ３．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１３ － ３．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８０ － ２．８８ （ｍ， ２ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７：５－［７－（４－アミノ－３，３－ジメチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７６）
実施例７７Ａ：４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２，２－ジメチルブタンニトリル
実施例１Ｈ（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、周囲温度で水素化ナトリウム（２１．８７ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。この反応混合物を、気泡の発生が観察されなくなるまで３０分間撹拌した。この反応混合物に、４－ブロモ－２，２－ジメチルブタンニトリル（９６ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％メタノール／ジクロロメタン）に供して、標記化合物を得た（６５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率５３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４９６ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例７７Ｂ：５－［７－（４－アミノ－３，３－ジメチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例７７Ａ（２６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄハステロイＣ製反応器中の乾燥１０％ Ｐｄ／Ｃ（４８ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を、１１７ｐｓｉの水素ガス下、周囲温度で４５時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｂｒｏａｄ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ２Ｈ）， １．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８：５－（７－｛［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７７）
実施例７８Ａ：５－［７－｛［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］アミノ｝－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２－メチルブタン－２－オール（２ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６．４４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、及び２－（アゼチジン－１－イル）エタンアミン（４０．１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気して窒素を充填することを５回繰り返し、次いで１０５℃で３時間加熱した。この混合物に、ジクロロメタン／メタノール（１０：１、５０ｍＬ）続いて４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（０．２ｍＬ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（０～６５％）で溶離するシリカゲル（１２ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（８５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例７８Ｂ：５－（７－｛［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（４１．３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及び実施例７８Ａ（４５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、１．６７２ｍＬ、１．６７２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、０℃で３０分間加温し、次いでエタノール（４ｍＬ）でクエンチした。この混合物を周囲温度で５分間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（４×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、標記化合物を得た（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例７９：５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］オキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７８）
実施例７９Ａ：３－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１Ｈ（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、及び３－ヨードアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この混合物を６０℃で１４時間加熱した。冷却後に２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．５ｍＬ）を添加し、この混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を廃棄し、水層を酢酸（０．２５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた酢酸エチル画分を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．４， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７９Ｂ：５－｛７－［（アゼチジン－３－イル）オキシ］－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の実施例７９Ａ（１９０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を、周囲温度で４時間、次いで６０℃で１４時間撹拌した。この混合物を濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６９．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９Ｃ：５－［３－（ベンジル）－７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］オキシ｝－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
１：１のＣＨ２Ｃｌ２－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例７９Ｂ（６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９．８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロパンスルホニルクロリド（２３．９７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４４ － ４．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ － ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例７９Ｄ：５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］オキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例７９Ｃ（３５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及び含水２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２（７０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を、５０ｐｓｉのＨ２下で５０時間撹拌した。この混合物をろ過し、濃縮し、５０ｍＬ／分の流速での、５～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ８（２） Ｌｕｎａ ５μｍ ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍカラム上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率２７．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．５， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０９ － ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４６９．８ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例８０：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－メトキシエチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１７９）
２－メチルブタン－２－オール（２ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６．４４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、及び２－メトキシエタンアミン（３０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気して窒素を充填することを５回繰り返し、次いで１０５℃で３時間加熱した。この混合物にジクロロメタン／メタノール（１０：１、５０ｍＬ）、続いて４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（０．２ｍＬ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（０～３５％）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率２７．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）． ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６８ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例８１：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８０）
実施例８１Ａ：５－（３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ナフタレン－２－イル）－１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシド
実施例１０４Ａに記載の方法を用い、但し２－ブロモアセトニトリルをメタンスルホン酸３，３，３－トリフルオロプロピルに替えて、標記化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４９７ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例８１Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１３７Ｂに記載の方法を用い、但し実施例１３７Ａを実施例８１Ａに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０７ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例８２：１－（｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（化合物１８１）
２０ｍＬプレッシャーリリースバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．６０５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２７１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、０．０３５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、０．０２１ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を混合した。これらの固体を周囲温度で５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてｔｅｒｔ－アミルアルコール（１２ｍＬ）及び１－（アミノメチル）シクロプロパンカルボニトリル（０．２５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで９０℃に加熱した。７３時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（６ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×６ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、２－［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［（１－シアノシクロプロピル）メチル］アミノ｝－１－フルオロナフタレン－２－イル］－４－オキソ－１λ４，２，５－チアジアゾリジン－１，１－ビス（オラート）を得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４７９ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の上記粗２－［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［（１－シアノシクロプロピル）メチル］アミノ｝－１－フルオロナフタレン－２－イル］－４－オキソ－１λ４，２，５－チアジアゾリジン－１，１－ビス（オラート）（０．６２５ｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．３８６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温した後、－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）、続いて無水エタノール（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この固体をヘプタン（３×５ｍＬ）、次いでジクロロメタン（２×５ｍＬ）で粉体化した。この粉体化した生成物をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速１００ｍＬ／分、５～４０％勾配のメタノール／緩衝液（０．１容量％トリフルオロ酢酸水溶液］によって直接精製して、標記化合物を得た（０．２４４６ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、収率４８．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１３ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例８３：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８２）
実施例８３Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１Ｈ（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メチルブタン－２－オール（４９．８ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル及び０．２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４８７．５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例８３Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例８３Ａ（１２０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を、含水５％ Ｐｄ／Ｃ（１４５ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を仕込んだ２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ ハステロイＣ製反応器に添加した。この混合物を１５０ｐｓｉの圧力の水素下、２５℃で２５時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで粉体化して標記化合物を得た（６５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、収率６６．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３９７．７ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例８４：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロポキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８３）
実施例８４Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロポキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例１Ｈの生成物（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１－（３－クロロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール（８９．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１４時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、４０ｍＬ／分の流速での、５～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４Ｂ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロポキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例８４Ａ（１０１．４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に５％ Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（２００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５０ｐｓｉの圧力の水素が入った４ｍＬの圧力瓶中で２８時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を、４０ｍＬ／分の流速での、５～１００％のメタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配で溶離するＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５：５－（７－｛１－［（４－アミノフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８４）
実施例８５Ａ：３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール塩酸塩
３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して標記化合物を得て（４ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ、収率９７％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．８０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２３ （ｓ， １２Ｈ）。
実施例８５Ｂ：１－［（４－ニトロフェニル）メタンスルホニル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール
実施例８５Ａ（０．９８３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、９．３４ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で５分間撹拌した後、この混合物に０℃で（４－ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、粗製の標記化合物（２ｇ、純度は約４０％）をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３１１ （Ｍ－８３）－。
実施例８５Ｃ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛１－［（４－ニトロフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
窒素下で、実施例１Ｇ（０．４７２ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）及び実施例８５Ｂ（２ｇ、２．０２９ｍｍｏｌ、粗製）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０．２３４ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３、０．５３８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整した。次いで、この混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ ＡＱ Ｃ１８カラム、２０～３５μｍ、１００Å、３３０ｇフラッシュカラム、流速１００ｍＬ／分、０～１００％勾配のアセトニトリル／水］によって精製して、標記化合物を得た（４２０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、収率２５．９％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６５１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例８５Ｄ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛１－［（４－ニトロフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例８５Ｃ（４２０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、－７０℃で三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、５．７９ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、この混合物を減圧下で濃縮して標記化合物を得て（３５０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、収率８６％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５６１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例８５Ｅ：５－（７－｛１－［（４－アミノフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例８５Ｄ（３５０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の溶液に、２０℃で鉄粉（２７８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２６６ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を９０℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ、１０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～３５％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た（４２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率１４．３４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６８－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１－７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９－６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －１２５．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｆ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５３１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例８６：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ヒドロキシメチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８５）
実施例８６Ａ：５－［３－（ベジルオキシ）－１－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例６２Ｂ（２５０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２０℃で水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４、２５ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物を、塩酸水溶液（１Ｎ）をｐＨ＝５まで添加することによりクエンチし、この混合物を２０ｍＬの飽和食塩水に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して標記化合物を得て（２１０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、収率７３．７％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８９ － ７．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８２ － ７．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４９ － ７．５８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４３ － ７．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３０ － ７．４２ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．２４ － ５．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６３ － ４．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５１ － ４．５６ （ｍ， ２ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例８６Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ヒドロキシメチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例８６Ａ（０．０５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、－７０℃で三塩化ホウ素（１．０４４ｍＬ、１．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を－７０℃で１５分間撹拌した。次いで、この反応混合物を、２０ｍＬのメタノールを添加することによりクエンチした。０．０１ｇ規模の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。この混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、１０～１００％勾配のアセトニトリル／水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）］によって精製し、標記化合物を得た（０．０１１ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率２６．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７５ － ７．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６２ － ７．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３７ － ７．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０１ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５８ － ４．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３２５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例８７：５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８６）
４ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中で、ＮｉＣｌ２－ジメトキシエタン付加物（３．９７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１２当量）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（４．８５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１２当量）を混合した。実施例１Ｇ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、カリウム（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）トリフルオロボラート（８８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；２－（２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスファート（５．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、続いてジオキサン（１．０ｍＬ）を添加した。４５０ｎｍ ＬＥＤ光反応器を用いてこの反応混合物を終夜照射した。
この反応混合物をろ過し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配１５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～１５％のＡ、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を用いて、３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチを得た（２３．９ｍｇ、収率２８％）。この残渣を４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１ｍＬ）で処理した。揮発分を窒素気流下で除去した。
４ｍＬバイアル中で、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（ピペリジン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０２０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）で処理した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０２２ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド（６．４２μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、スルホニル化物質、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－３－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン及び遊離アミンの混合物を得た。
５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－３－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（１３．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を、４ｍＬの圧力瓶中の５％ Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（４５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）に添加し、外部加熱なし、７５ｐｓｉの水素圧で３８時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を窒素気流下で濃縮した。この反応混合物をジメチルスルホキシド／メタノール中で再構成し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、４．２７～４．６６分で溶離した標記化合物を得た（１０ｍｇ、収率９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．５， １３．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６８ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ － ０．７６ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８１．８ （Ｍ－Ｈ）＋。
実施例８８：５－｛７－［１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－２－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８７）
４ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中で、ＮｉＣｌ２－ジメトキシエタン付加物（３．９７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１２当量）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（４．８５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１２当量）を混合した。実施例１Ｇ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、カリウム（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）トリフルオロボラート（８３ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、２．０当量）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；２－（２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスファート（５．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、続いてジオキサン（１．０ｍＬ）を添加した。４５０ｎｍ ＬＥＤ光反応器を用いてこの反応混合物を終夜照射した。
この反応混合物をろ過し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配１５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～１５％のＡ、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を用いて、２－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（６９．２ｍｇ、収率８３％）。この残渣を１ｍＬの４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液で処理した。揮発分を窒素気流下で除去した。
上記残渣（２８．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（７．４μＬ、０．０８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－２－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た（２２．５ｍｇ、収率６９％）。
４ｍＬの圧力瓶中で、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－２－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（２２．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に５％ Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（３８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を外部加熱なし、７５ｐｓｉの水素圧で１８時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を約３２時間水素化した。この反応混合物をろ過し、窒素気流下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール中で再構成し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（１１．３ｍｇ、収率３９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８２ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５５ － ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８１ － ０．１８ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８８）
実施例８４に関して記載したものと同様の方法で、実施例１Ｈ及び１－（２－ブロモエチル）－１Ｈ－ピラゾールから標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０７．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０：５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－２－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１８９）
５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（ピロリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを、実施例８８に記載の光酸化還元法を用いて調製した。残渣（２８．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド（８．３μＬ、０．０８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－２－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た（１６．０ｍｇ、収率４６％）。
５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－２－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を４ｍＬ圧力瓶中の５％ Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（１８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）に添加し、外部加熱なし、７５ｐｓｉの水素圧で２０時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、窒素気流下で濃縮した。この反応混合物をジメチルスルホキシド／メタノール中で再構成し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（３．９ｍｇ、収率１３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ － ０．８７ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９１：５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－２－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９０）
５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（オキソラン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを、実施例１Ｇ（１当量）、テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１．５当量）、ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；２－（２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスファート（０．０２当量）、ＮｉＣｌ２－ジメトキシエタン付加物（０．０５当量）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液（０．０２５Ｍ）を使用し、実施例８８に記載の光酸化還元法を用いて調製した。４５０ｎｍ青色ＬＥＤを用いてこの反応混合物を７２時間照射した。この反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（オキソラン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た（４．０ｍｇ）。
５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（オキソラン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（４ｍｇ、８．７６μｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を、４ｍＬ圧力瓶中の５％ Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）に添加し、７５ｐｓｉの水素圧及び２５℃で２０時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、溶媒を窒素気流下で除去した。残渣をメタノールに溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（１．１ｍｇ、収率３４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６５．１ （Ｍ－Ｈ）＋。
実施例９２：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピペリジン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９１）
実施例８７の調製中に、スルホニル化が不完全である標記化合物が単離され（１．５ｍｇ）、該化合物は３．８０～４．１５分で溶離した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３７８．１ （Ｍ－Ｈ）＋。
実施例９３：５－｛７－［２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９２）
実施例９３Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩、実施例１Ｈの生成物（２００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に、炭酸セシウム（３５６ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）及び２－（２－ブロモエチル）－１，１－ジフルオロシクロプロパン（２０２ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後にこの反応混合物をろ過し、揮発分を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、５％メタノールのジクロロメタン溶液）に供して、標記化合物を得た（１１５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率４６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ９．９， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １４．９， ７．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５０５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例９３Ｂ：５－｛７－［２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いてＰｄ／Ｃ（８．４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで、実施例９３Ａ（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４１５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例９４：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（１－メチルシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９３）
実施例９４Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［２－（１－メチルシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｈ（１３０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２３２ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）及び１－（２－ブロモエチル）－１－メチルシクロプロパン（１０５ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後にこの反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、１０％メタノールのジクロロメタン溶液）に供して、標記化合物を得た（１０７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４３ － ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３０ － ０．２３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４８３ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例９４Ｂ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（１－メチルシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて５％ Ｐｄ／Ｃ（８．７９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで、実施例９４Ａ（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率３４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４３ － ０．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３３ － ０．２４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３９３ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例９５：５－（７－｛１－［（３－アミノフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９４）
実施例９５Ａ：１－［（３－ニトロフェニル）メタンスルホニル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール
３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール塩酸塩（１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、９．０３ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した後、０℃でこの混合物に、（３－ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリド（０．９６７ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、標記化合物を得て（２ｇ、２．０２９ｍｍｏｌ、収率４９．５％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３１１ （Ｍ－８３）－。
実施例９５Ｂ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛１－［（３－ニトロフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
窒素下で、実施例１Ｇ（０．４７２ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）及び実施例９５Ａ（２ｇ、２．０２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３、０．５３８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及びテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０．２３４ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を逐次添加し、得られた混合物を窒素下、８０℃で１２時間加熱した。４００ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。これらの混合物を１つにまとめ、水（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整し、この混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ ＡＱ Ｃ１８ ２０～３５μｍ、１００Å、３３０ｇフラッシュカラム、流速１００ｍＬ／分、１０～１００％勾配のアセトニトリル／水］によって精製して、標記化合物（２８０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、純度８０％）及び標記化合物（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、純度９０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６５１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例９５Ｃ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛１－［（３－ニトロフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例９５Ｂ（５０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、－７０℃で三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、０．５３６ｍＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。２８０ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。次いで各混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１つにまとめ、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ、１０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、２０～４０％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製して、標記化合物を得た（１８０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率７２．５％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５６１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例９５Ｄ：５－（７－｛１－［（３－アミノフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例９５Ｃ（１８０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）の溶液に、２０℃で鉄粉（１７０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１６３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を逐次添加した。次いで、この混合物を９０℃で２時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍカラム、流速２５ｍＬ／分、１０～４０％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た（５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率３１．４％、アンモニウム塩）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５０－６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －１２５．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｆ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５３１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例９６：５－（７－｛１－［（２－アミノフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９５）
実施例９６Ａ：１－［（２－ニトロフェニル）メタンスルホニル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール
実施例８５Ａ（１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、９．０３ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した後に、この混合物に０℃で（２－ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリド（０．９６７ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いでこの混合物を減圧下で濃縮して標記化合物を得て（２ｇ、２．０２９ｍｍｏｌ、収率４９．５％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３１１ （Ｍ－８３）－。
実施例９６Ｂ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛１－［（２－ニトロフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
窒素下で、実施例１Ｇ（０．４７２ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）及び実施例９６Ａ（２ｇ、２．０２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３、０．５３８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及びテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０．２３４ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を逐次添加し、この混合物を窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。４００ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定した。これらの混合物を１つにまとめ、水（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整し、この混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ ＡＱ Ｃ１８ ２０～３５μｍ、１００Å、３３０ｇフラッシュカラム、流速１００ｍＬ／分、０～１００％勾配のアセトニトリル／水］によって精製して、標記化合物（３２０ｍｇ、純度８５％）及び標記化合物（９０ｍｇ、純度９５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６５１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例９６Ｃ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛１－［（２－ニトロフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例９６Ｂ（５０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、－７０℃で三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、０．５３６ｍＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。３２０ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。次いで、これらの混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これらを１つにまとめ、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、１５０×４０ｍｍ、１０μｍカラム、流速５０ｍＬ／分、１０～４０％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製して、標記化合物を得た（１８０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率３７．４％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５６１（Ｍ－Ｈ）－。
実施例９６Ｄ：５－（７－｛１－［（２－アミノフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
実施例９６Ｃ（１８０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、及び水（４．００ｍＬ）の溶液に、２０℃で鉄粉（１７０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１６３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を逐次添加した。次いでこの混合物を９０℃で２時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、５μｍカラム、流速２５ｍＬ／分、１０～４０％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た（４２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率２４．４１％、アンモニウム塩）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －１２５．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｆ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５３１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例９７：５－［７－（２，２－ジフルオロエチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９６）
実施例９７Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｇ（５００ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、窒素下で、ビス（ピナコラート）ジボロン（６６２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３０７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（７６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を逐次添加した。この反応混合物を窒素下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（０～２０％）の勾配溶離での、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（４６０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、収率６８．９％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５１１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例９７Ｂ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（２，２－ジフルオロエチル）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
窒素下、２５℃で、実施例９７Ａ（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＮ－メチル－２－ピロリジノン（０．５ｍＬ）溶液に、１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（２５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の水（０．１２ｍＬ）溶液、及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）［２－（２－アミノ－１，１－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、３ｍｇ、３．５μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃に加熱し、窒素下、８０℃で１８時間撹拌した。０．５ｇ規模の１４の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。１つにまとめたこれらの反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、５μｍカラム、流速２５ｍＬ／分、２５～１００％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製して、標記化合物を得た（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３．２５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ － ７．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５４ － ７．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ － ７．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３４ － ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２１ － ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．９１ － ６．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ５．２１ － ５．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３６ － ４．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４４９ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例９７Ｃ：５－［７－（２，２－ジフルオロエチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例９７Ｂ（５ｍｇ、１０．８８μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、－７０℃で三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、０．０３３ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を－７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、－７８℃でメタノール（１．５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。２ｍｇ規模の追加の反応を上記と同様に設定し、実施した。得られた上記２つの反応の混合物を１つにまとめ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｋｒｏｍａｓｉｌ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ、Ｃ１８カラム、流速２５ｍＬ／分、２５～１００％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製して、標記化合物を得た（１．８ｍｇ、４．６８μｍｏｌ、収率３０．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．８１ － ７．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ － ７．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３５ － ７．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ － ７．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ５．８９ － ６．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３６ － ４．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２２ － ３．３０ （ｍ， ２ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３５９ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例９８：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９７）
実施例９８Ａ：５－［３－（ヘンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１０４Ａに記載の方法を用い、但し２－ブロモアセトニトリルをメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチルに替えて、標記化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例９８Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１３７Ｂに記載の方法を用い、但し実施例１３７Ａを実施例９８Ａに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例９９：５－［１－フルオロ－７－（２－フルオロエトキシ）－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１９８）
実施例９９Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（２－フルオロエトリオキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１０４Ａに記載の方法を用い、但し２－ブロモアセトニトリルを４－メチルベンゼンスルホン酸２－フルオロエチルに替えて、標記化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４４７ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例９９Ｂ：５－［１－フルオロ－７－（２－フルオロエトキシ）－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１３７Ｂに記載の方法を用い、但し実施例１３７Ａを実施例９９Ａに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３５７ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１００：１－（｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（化合物１９９）
実施例１００Ａ：１－（｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
実施例１０４Ａに記載の方法を用い、但し２－ブロモアセトニトリルを１－（ブロモメチル）シクロプロパンカルボニトリルに替えて、標記化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１００Ｂ：１－（｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
実施例１３７Ｂに記載の方法を用い、但し実施例１３７Ａを実施例１００Ａに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７ （ｍ， ２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１０１：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２００）
２０ｍＬプレッシャーリリースバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．５ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、０．０２９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、０．０１７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を混合した。これらの固体を周囲温度で５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてｔｅｒｔ－アミルアルコール（１０ｍＬ）及びイソアミルアミン（０．２５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。３１時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４７０ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記粗５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．５０７ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．３１９ｇ、２．１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、６．４５ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温し、その後－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）、続いて無水エタノール（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×５ｍＬ）、次いでジクロロメタン（２×３ｍＬ）で粉体化した。この粉体化した生成物をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を２回に分けて、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速１００ｍＬ／分、５～４０％勾配のメタノール／緩衝液（０．１容量％トリフルオロ酢酸水溶液）］によって直接精製して、標記化合物を得た（０．１２４３ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、収率３０．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， －ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８０ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１０２：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－メチルプロピル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２０１）
２０ｍＬプレッシャーリリースバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．５ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、０．０２９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、０．０１７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を混合した。これらの固体を周囲温度で５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてｔｅｒｔ－アミルアルコール（１０ｍＬ）及びイソブチルアミン（０．２１４ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。３１時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（２－メチルプロピル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４５６ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記粗５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（２－メチルプロピル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．４９２ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．３１９ｇ、２．１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、６．４５ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温し、その後－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）、続いて無水エタノール（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×５ｍＬ）、次いでジクロロメタン（２×３ｍＬ）で粉体化した。この粉体化した生成物をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を３回に分けて、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速１００ｍＬ／分、５～４０％勾配のアセトニトリル／緩衝液（０．１容量％トリフルオロ酢酸水溶液］によって直接精製して、標記化合物を得た（０．０６４８ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率１６．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６６ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１０３：５－｛７－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２０２）
２０ｍＬプレッシャーリリースバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．５ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、０．０２９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、０．０１７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を混合した。これらの固体を周囲温度で５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてｔｅｒｔ－アミルアルコール（１０ｍＬ）及びシクロプロピルメチルアミン（０．１８６ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。３１時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４５４ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記粗５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．４９０ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．３１９ｇ、２．１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、６．４５ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温し、その後－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）、続いて無水エタノール（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×５ｍＬ）、次いでジクロロメタン（２×３ｍＬ）で粉体化した。この粉体化した生成物をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を３回に分けて、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、５０×１００ｍｍ、流速１００ｍＬ／分、５～４０％勾配のメタノール／緩衝液（０．１容量％トリフルオロ酢酸水溶液］によって直接精製して、標記化合物を得た（０．１２５２ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、収率３１．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， －ｄ６） δ ｐｐｍ １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６ － ０．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３２ － ０．２４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１０４：｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝アセトニトリル（化合物２０３）
実施例１０４Ａ：２－（（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキソ－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）アセトニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中の実施例１Ｈ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２－ブロモアセトニトリル（５２．８ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１４３ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で３０分間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。得られたろ液を、酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲル（８０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率５６．６％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４４０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１０４Ｂ：｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝アセトニトリル
実施例１３７Ｂに記載の方法を用い、但し実施例１３７Ａを実施例１０４Ａに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３５０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１０５：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２０４）
標記化合物を、実施例８３に記載の手順を用いて、実施例１Ｈ及び１－ブロモ－３－メチルブタンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．１， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３８１．３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１０６：５－（１，８－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２０５）
実施例１０６Ａ：３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－カルボン酸ベンジル
３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－カルボン酸（５ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、２５℃で重炭酸ナトリウム（３．８５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（４．０９ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を逐次添加した。この混合物を６０℃に加熱し、６０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（７ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ、収率８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５０ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１９ － ７．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， １ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６Ｂ：３－（アセチルオキシ）－７－メトキシナフタレン－２－カルボン酸ベンジル
実施例１０６Ａ（７ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（８．５４ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（４．３６ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）を逐次添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（８ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ、収率９８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ － ７．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３１ － ７．４６ （ｍ， ４ Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０８ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５１ （Ｍ＋Ｈ）＋， ３７３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１０６Ｃ：３－（アセチルオキシ）－８－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－カルボン酸ベンジル
実施例１０６Ｂ（２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（２．１３５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、標記化合物を得た（１ｇ、２．３０８ｍｍｏｌ、収率４５．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ － ７．８７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３９ － ７．５１ （ｍ， ６ Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１３ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１０６Ｄ：８－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－カルボン酸
実施例１０６Ｃ（２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）の溶液に、２５℃で水酸化ナトリウム（０．５８６ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃に加熱し、７０℃で３時間撹拌した。この混合物を７０℃でさらに３時間撹拌した。７７０ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。これらの反応混合物を１つにまとめ、減圧下で濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフラン及びメタノールを除去した。次いで残渣を水で希釈し、得られた混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化した。固体が沈殿し、これをろ取した。この固体を高真空下で乾燥して、標記化合物を得た（１．４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、収率８１．２％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２３５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１０６Ｅ：３－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－カルボン酸ベンジル
実施例１０６Ｄ（１．４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、２５℃で炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、５．２１ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で５分間撹拌した。この混合物に２５℃で臭化ベンジル（１．３９６ｍＬ、１１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃に加熱し、７０℃で１２時間撹拌した。次いで、この混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、３０分間撹拌した。固体が沈殿した。この固体をろ取し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た（２．３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５９ － ７．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４６ － ７．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．２０ Ｈｚ， ８ Ｈ）， ５．３４ － ５．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８９ － ４．００ （ｍ， １ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１７， ４３９ （Ｍ＋Ｈ， Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１０６Ｆ：３－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－カルボン酸
実施例１０６Ｅ（２．３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）の溶液に、２５℃で水酸化ナトリウム（０．３７６ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を６０℃に加熱し、６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフラン及びメタノールを除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化した。固体が沈殿した。この混合物をろ過し、固体を収取し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た（１．８ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４８ － ７．５８ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９０ － ３．９８ （ｍ， １ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３２５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１０６Ｇ：［３－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例１０６Ｆ（１．８ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）及びｔ－ブタノール（１０ｍＬ）溶液に、２５℃でジフェニルホスホリルアジド（１．９３５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３０７ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１１０℃に加熱し、窒素下、１１０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、標記化合物を得た（１．４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、収率６７．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５２ － ７．５９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３２ － ７．４８ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９１ （ｓ， １ Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９８， ３４２ （Ｍ－９９， Ｍ－５５）＋。
実施例１０６Ｈ：３－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－アミン
実施例１０６Ｇ（１．４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率９５％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．３１ － ７．４４ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０２ － ７．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８６ （ｓ， １ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６Ｉ：｛［３－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］アミノ｝酢酸メチル
実施例１０６Ｈ（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、２５℃でブロモ酢酸メチル（０．４１８ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、０．８３７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を逐次添加した。この混合物を６５℃に加熱し、６５℃で４時間撹拌した。６５℃でさらにブロモ酢酸メチル（０．２７９ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、０．４１８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６５℃でさらに４時間撹拌した。次いで、この混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、３０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、標記化合物を得た（９００ｍｇ、２．０７１ｍｍｏｌ、収率６８．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４０ － ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６Ｊ：｛［３－（ベンジルオキシ）－１，８－ジフルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］アミノ｝酢酸メチル
実施例１０６Ｉ（９００ｍｇ、２．０７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、０℃で１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；ジテトラフルオロボラート（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、８０７ｍｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を滴加した。この混合物を０℃で５分間撹拌した。この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）でクエンチし、２５℃で１０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、標記化合物を得た（３２０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、収率３５．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．５６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４０ － ７．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２０ － ７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．５６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．６９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６３ （ｓ， １ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６Ｋ：｛［３－（ベンジルオキシ）－１，８－ジフルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝酢酸メチル
イソシアン酸クロロスルホニル（１４１ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、２５℃でｔｅｒｔ－ブタノール（０．０９６ｍＬ、０．９９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を滴加し、２５℃で３０分間撹拌した。次いで、上記の混合物を、２５℃で実施例１０６Ｊ（２１５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０９ｍＬ、１．４９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に滴加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を二塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（３００ｍｇ）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６７， ５１１， ５８９ （Ｍ－９９， Ｍ－５５， Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１０６Ｌ：｛［３－（ベンジルオキシ）－１，８－ジフルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］（スルファモイル）アミノ｝酢酸メチル
実施例１０６Ｋ（３００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、この反応残渣を酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝８に塩基性化した。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（２２０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６５ － ７．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．８９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．３２ － ７．４５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４４ － ４．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２９ － ４．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２３ （ｓ， ２ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６７， ４８９ （Ｍ＋Ｈ， Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１０６Ｍ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１，８－ジフルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１０６Ｌ（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、２５℃でナトリウムメトキシド（４９．２ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。２０ｍｇ規模の１つの追加のバイアル及び１５０ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。すべての混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化し、１つにまとめた。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（２８０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、収率９０％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４３３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１０６Ｎ：５－（１，８－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１０６Ｍ（２５０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、－７０℃で三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、２．３０２ｍＬ、２．３０２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を－７０℃で４時間撹拌した。この反応混合物をメチルアルコール（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［ＨｕａＰｕ Ｃ８ Ｅｘｔｒｅｍｅ ＢＤＳ １５０×３０ｍｍ、５μｍカラム、流速２５ｍＬ／分、２０～４０％勾配のアセトニトリル／重炭酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ）］によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た（８５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、収率５１．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７７ － ９．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０１ － ７．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ －１２１．５３， １１２．６８ （１Ｆ）， １４３．３， １４３．４ （１ Ｆ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３４３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１０７：５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２０６）
実施例１Ｇ（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（８．５４ｍｇ、１０．７５μｍｏｌ、０．０５当量）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で混合した。（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド（０．１８Ｍテトラヒドロフラン溶液、７４．９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、この反応混合物をＮ２でパージし、蓋をして６５℃で終夜加熱した。
この反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配１５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～１５％のＡ、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を用いて、３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（８０ｍｇ、収率６９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８８ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ － ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５４０．１ （Ｍ－Ｈ）＋。
この残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００μＬ）を添加し、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が完全に除去されるまで撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去して、５－［７－（アゼチジン－３－イル）－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩を得て、これを次のステップに直接使用した。
５－［７－（アゼチジン－３－イル）－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてシクロプロパンスルホニルクロリド（１４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た（３１．７ｍｇ、収率５１％）。
５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（３１．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の５％ Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（１３．２７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）に添加し、６０ｐｓｉの水素圧及び２５℃で６０．１時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、溶媒を窒素気流下で除去した。この混合物を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（１６．５ｍｇ、収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９０ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ － ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７３．２ （Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
実施例１０８：５－｛７－［１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２０７）
実施例１０８を、実施例１０７に記載の手順を用いて、但しシクロプロパンスルホニルクロリドをシクロプロピルカルボニルクロリドに替えて調製し、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た（３５．６ｍｇ、収率６２％）。
５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（３５．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の５％ Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（１５．９６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）に添加し、５０ｐｓｉの水素圧及び２５℃で３３時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、溶媒を窒素気流下で除去した。残渣を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（１５．９ｍｇ、収率５４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ － ０．７４ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０９：（２Ｅ）－３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］プロパ－２－エンニトリル（化合物２０８）
実施例１０９Ａ：３－（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）アクリロニトリル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（２３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（１３３ｍｇ、２．５００ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（４５．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２．３５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２を充填し、１３０℃で４０分間加熱した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／メタノール（０～１０％）で溶離するシリカゲル（８０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率６４％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４３６ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１０９Ｂ：（２Ｅ）－３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］プロパ－２－エンニトリル
実施例１３７Ｂに記載の方法を用い、但し実施例１３７Ａを実施例１０９Ａに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２， １Ｈ）， ７．８９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３４８ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１１０：５－［７－（２－シクロプロピルエチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２０９）
実施例１４０の生成物（０．０４８ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロエタノール（２ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の乾燥１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０１４ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を水素（１５８ｐｓｉ）下、２５℃で８６時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して粗製の標記化合物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍカラム、５０ｍＬ／分の流速で１７分にわたる、３～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ））によって精製して、標記化合物を得た（０．０１３ｇ、収率２７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ － １．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６４ （ｐｄ， Ｊ ＝ ７．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４０ － ０．３０ （ｍ， ２Ｈ）， －０．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３６７ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１１１：５－｛７－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１０）
標記化合物を、実施例８３に関して記載の手順を用いて、実施例１Ｈ及び２－（ブロモメチル）－１，１－ジフルオロプロパンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ６．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １５．８， ８．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４０１．３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１１２：５－［７－（２－シクロプロピルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１１）
実施例１１２Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（２－シクロプロピルエトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、実施例１Ｈの生成物（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－ブロモエチルシクロプロパン（７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、４０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いた、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８８．１ （Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１１２Ｂ：５－［７－（２－シクロプロピルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１１２Ａ（９３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に５％ Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（２９．４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１５０ｐｓｉの圧力の水素が入った２ｍＬの圧力バイアル中で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配１５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～１５％のＡ、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を用いた、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９０ － ０．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７ － ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２１ － ０．０６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３７９．０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１１３：５－｛７－［２－（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１２）
標記化合物を、実施例１１２に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び（（２－ブロモエトキシ）メチル）シクロプロパンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０４ － ０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９ － ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１９ － ０．１２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０９．０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１１４：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（オキソラン－２－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１３）
標記化合物を、実施例１１２に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び２－（２－ブロモエチル）オキソランから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５ （ｍ， １Ｈ）． ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１５：５－｛７－［２－（シクロブチルオキシ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１４）
標記化合物を、実施例１１２に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び（２－ブロモエトキシ）シクロブタンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０３ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ － １．２３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０８．８ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１１６：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１５）
標記化合物を、実施例１１２に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び２－（２－ブロモエトキシ）プロパンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７９ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９７．０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１１７：５－［７－（３－エトキシプロポキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１６）
標記化合物を、実施例１１２に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び１－ブロモ－３－エトキシプロパンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９６．９ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１１８：５－［７－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１７）
標記化合物を、実施例１１２に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び２－（２－ブロモエトキシ）－２－メチルプロパンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１０．９ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１１９：５－（７－｛［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－エチルシクロプロピル］メトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１８）
標記化合物を、実実施例１１２に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及びｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－（ブロモメチル）－２－エチルシクロプロパンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７６ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ － １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１０．９ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１２０：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２１９）
実施例１４１の生成物（０．０５０６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロエタノール（２ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の乾燥１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０１４５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を水素（１５８ｐｓｉ）下、２５℃で８６時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して粗製の標記化合物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍカラム、５０ｍＬ／分の流速で１７分にわたる、３～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ））によって精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０１５４ｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１２１：５－｛７－［３－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－１－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２０）
４ｍＬバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．１００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２１０ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、０．００５４ｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ、０．００３ｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）を混合した。これらの固体を周囲温度で５分間真空下に置き、次いでバイアルに窒素を充填し、続いてｔｅｒｔ－アミルアルコール（２ｍＬ）及び３－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン（０．７４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１６時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［３－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－１－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５２４ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の上記粗５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［３－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－１－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．１１３ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０６４ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、１．２９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温した後、－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（１ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×３ｍＬ）で粉体化し、次いでジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、５０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～１．０分：５％のＡ、１．０～８．５分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．５～１１．５分：１００％のＡ、１１．５～１２．０分：直線的な勾配９５～５％のＡ）を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣにより直接精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０４３４ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率４４．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．６， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４３４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１２２：５－［７－（１－クロロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２１）
実施例１２２Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（３２６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２８．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２８４ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２０６ｍｇ、２．１００ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を５分間吹き込み、次いでこれを１００℃で３時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（０～１０％）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（２５０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、収率６９．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５１１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１２２Ｂ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（オキセタン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
イソプロパノール（１ｍＬ）中の、実施例１２２Ａ（２０８ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８９ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキサノール塩酸塩（６．１４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ニッケル（ＩＩ）（１２．６６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を２５分間吹き込み、次いで３－ヨードオキセタン（４９．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（０．５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を１２０℃で１．５時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／メタノール（０～１０％）で溶離するシリカゲル（８０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率２５．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， １４ Ｈｚ， ２Ｈ））， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， １４ Ｈｚ， ２Ｈ））， ４．４４ （ｍ，１Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４４１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１２２Ｃ：５－［７－（１－クロロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例１２２Ｂ（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（２０．１０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、０．６７８ｍＬ、０．６７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で１時間、次いで０℃で３０分間撹拌した。この混合物をエタノール（３ｍＬ）でクエンチし、０℃で５分間撹拌し、濃縮した。固体をヘプタン（４×２ｍＬ）及びジクロロメタン（４×２ｍＬ）で洗浄し、濃縮して標記化合物を得た（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率９７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７（ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８， ２Ｈ）， ３．２３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８７ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１２３：５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２２）
実施例１２３Ａ：３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
マイクロ波管に、実施例１Ｇ（４ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０５ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１Ｍ、１２．９０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。続いて１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を添加し、この反応混合物を窒素で５分間フラッシュし、次いで９０℃で終夜加熱した。冷却後にこの混合物を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）との間で分配させ、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機画分を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、１０％メタノール／ジクロロメタン）に供して、標記化合物を得た（３．７５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８６ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５５２ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１２３Ｂ：３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例１２３Ａ（２．７６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の５％ Ｐｄ／Ｃ（含水）（２．８ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）に添加し、６１ｐｓｉの水素ガス下、２５℃で６８分間撹拌した。珪藻土上でろ過した後にろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（１．７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７４ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ －３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４６４ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１２３Ｃ：５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５０ｍＬの丸底フラスコに、周囲温度で実施例１２３Ｂ由来の生成物（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を精製することなく次のステップに供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、粗５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピロリジン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンのトリフルオロ酢酸塩及び炭酸ナトリウム（５８．０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。次いでＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。続いて、シクロプロパンカルバルデヒド（５７．５ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０７８ｍＬ、１．３６８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）との間で分配させた。水層をさらに酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、２ステップでの収率１７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．５７ （ｍ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ － ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．６１ － ０．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３７ － ０．２５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４１８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１２４：５－［７－（シクロプロピルオキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２３）
実施例１２４Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（シクロプロピルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｈの生成物（３００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５３４ｍｇ、１．６４０ｍｍｏｌ）及びブロモシクロプロパン（１．２ｍＬ、１４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で終夜加熱した。冷却後にこの反応混合物をろ過し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率１２％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４４１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１２４Ｂ：５－［７－（シクロプロピルオキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて５％ Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで、実施例１２４Ａ（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を、窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率１０．３６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．３， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３５１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１２５：５－｛７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２４）
４ｍＬバイアル中で、実施例１Ｇの生成物（０．１５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３１５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、８．８ｍｇ、９．７μｍｏｌ）、及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、５．２ｍｇ、９．７μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を周囲温度で５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いてｔｅｒｔ－アミルアルコール（３ｍＬ）及び２－シクロプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１６時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４６８ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の上記粗５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．１５１ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０６４ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、１．２９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温した後、－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（１ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×３ｍＬ）で粉体化し、次いでジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、５０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～１．０分：５％のＡ、１．０～８．５分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．５～１１．５分：１００％のＡ、１１．５～１２．０分：直線的な勾配９５～５％のＡ）を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣにより直接精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０１７８ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率１３．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８９ － ０．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１４ － ０．０６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３７８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１２６：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２５）
実施例１２６Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
１００ｍＬのフラスコに、実施例１Ｇの生成物（２．５０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．２１９ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．１８ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．５８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコに蓋をし、排気し、窒素を再充填した。この排気／再充填サイクルをさらに３回繰り返した。次に、上記と同様の排気／再充填プロセスを用いて脱気した１，４－ジオキサン（２７ｍＬ）を添加した。次いでこのフラスコを８０℃で１８時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルを用いて珪藻土上でろ過した。フィルターケーキを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を０．１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣の固体をジクロロメタンで粉体化し、ろ取した。このろ取した物質をジクロロメタン、次いでｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、最後に真空下で乾燥して、標記化合物を得た（１．９３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．４ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例１２６Ｂ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン塩酸塩
マイクロ波バイアルに、実施例１２６Ａの生成物（０．０２５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．０１６ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び［（１，３，５，７－テトラメチル－６－フェニル－２，４，６－トリオキサ－６－ホスファアダマンタン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ｍｅＣｇＰＰｈ Ｐｄ Ｇ３、３．２３ｍｇ、４．８８μｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。この排気／再充填サイクルをさらに３回繰り返した。次に、上記と同様の排気／再充填プロセスを用いて脱気した１，４－ジオキサン（０．２０ｍＬ）と水（０．０４９ｍＬ）の混合液を添加した。次いで、このバイアルを１２５℃で５時間加熱した。このバイアルを周囲温度に冷却した。次に、アセトニトリル（２ｍＬ）、続いて１Ｍ塩酸（６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで沈殿をろ取した。この固体をアセトニトリル（２ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥して、標記化合物を得た（０．０１７ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率６９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １４．５６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６Ｃ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（１．７ｍＬ）中の、実施例１２６Ｂの生成物（０．０８４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０７４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液が入ったフラスコを、窒素雰囲気下で撹拌しながら－７８℃に冷却した。次に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液）（１．３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いでドライアイス／アセトン浴を氷／水浴と交換した。１０分後にこの混合物を－７８℃に再度冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）、続いてエタノール（２ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物を周囲温度まで自然に加温し、１５分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣をエタノール（２×５ｍＬ）で処理し、再度減圧下で濃縮した。次にヘプタン（６ｍＬ）を添加し、このフラスコを超音波処理し、固体をろ取した。次いで、この固体をヘプタン（２×６ｍＬ）、ヘプタン／酢酸エチル（１：１ ｖ／ｖ）（２×６ｍＬ）、ジクロロメタン（２×６ｍＬ）、及びアセトニトリル（２×６ｍＬ）で洗浄し、固体として、少量の不純物を含む５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン塩酸塩を得た。この固体をメタノールに溶解し、珪藻土上にロードし、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（３０ｇのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝、ドライアイスでｐＨ７に調整］）を用いて精製して、標記化合物を得た（０．０１２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率１９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７：５－［７－（アゼチジン－３－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２６）
実施例１２７Ａ：５－｛７－ブロモ－１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－２－［（２－メトキシエトキシ）メチル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
窒素雰囲気下、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の５－（７－ブロモ－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例１２８Ａ、１．４１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）（１．９７ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加したところ、均一な溶液が生成した。その後、２－メトキシエトキシメチルクロリド（０．８０４ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を２分かけてゆっくりと添加し、この反応混合物を室温で撹拌した。３０分後にこの混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製の固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（３×３０ｍＬ）及び飽和食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た（１．７６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７Ｂ：３－｛８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で、５－｛７－ブロモ－１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－２－［（２－メトキシエトキシ）メチル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例１２７Ａ、１２０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ ＳＰｈｏｓ Ｇ４（８．６４ｍｇ、１０．８８μｍｏｌ、０．０５当量）を混合した。（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド（０．１１Ｍテトラヒドロフラン溶液、４．３５ｍＬ、０．４３５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。このバイアルをＮ２でパージし、蓋をして６５℃で終夜加熱した。この反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：２５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配２５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～２５％のＡ、９．１～１０．０分：２５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（６５ｍｇ、収率５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５３８．１ （Ｍ－Ｈ）＋。
実施例１２７Ｃ：５－［７－（アゼチジン－３－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
３－｛８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１ｍＬ）に溶解し、出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。この反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（７．８ｍｇ、収率１８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ － ４．１１ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２８：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（５－メトキシチオフェン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２７）
実施例１２８Ａ：５－（７－ブロモ－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－［３－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（２．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、実施例１Ｇ）及びペンタメチルベンゼン（１．５９３ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この容器を乾燥窒素で５分間パージし、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）を注入した。この混合物を－７８℃に冷却した。続いて、ＢＣｌ３の１Ｍジクロロメタン溶液（１６．１２ｍＬ、１６．１２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。さらに３０分後にこの反応混合物を、－７８℃で、酢酸エチル（２０ｍＬ）、続いて迅速に添加したメタノール（５．２２ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで窒素下で、２０分かけてゆっくりと室温に加温した。揮発分を減圧下で除去して固体を得た。この固体を酢酸エチル／ヘプタン（１：１、２０ｍＬ）でスラリー化し、５分間撹拌し、次いでフリットフィルター付きロート上でろ過することにより分離した。この生成物を追加の酢酸エチル／ヘプタン（１：１、２×５ｍＬ）、次いでヘプタン（２×５ｍＬ）で洗浄／スラリー化し、乾燥して、標記化合物を得た（１．５５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３７２．８ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１２８Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（５－メトキシチオフェン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
マイクロ波管に、実施例１２８Ａ（６０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、（４－メトキシ－チオフェン－２－イル）ボロン酸（３０．３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６６．３ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ジオキサン（１ｍＬ）の水（０．３３３ｍＬ）溶液を添加した。この混合物をＮ２で５分間バブリングした後に１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１０．４２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を６０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、ろ過し、５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０～１分：１０％のＡ、１～２０分：直線的な勾配１０～１００％のＡ）で溶離する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（２８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率４２．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３０８．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２９：［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アセトニトリル（化合物２２８）
実施例１２９Ａ：［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アセトニトリル
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（１６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３．４６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール－４－イルボロン酸（８５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３２８ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を充填することを５回繰り返した。この混合物を１１５℃で４時間加熱し、周囲温度に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（０～１０％）で溶離するシリカゲル（１２ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率５５．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２４ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１２９Ｂ：［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アセトニトリル
実施例１３７Ｂに記載の方法を用い、但し実施例１３７Ａを実施例１２９Ａに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８， Ｈｚ １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３３４ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１３０：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（メトキシメチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２２９）
４ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中で、ＮｉＣｌ２－ジメトキシエタン付加物（３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１２当量）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（４．１５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１２当量）を混合した。実施例１Ｇ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロ（メトキシメチル）ホウ酸カリウム（５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）、炭酸セシウム（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；２－（２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスファート（４．３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．０３当量）、続いてジオキサン（１．０ｍＬ）を添加した。４５０ｎｍ ＬＥＤ光反応器を用いてこの反応混合物を終夜照射した。
上記反応混合物をろ過し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配１５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～１５％のＡ、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を用いて、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（メトキシメチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た（５２．４ｍｇ、収率９４％）。
２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の５％ Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（２７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）に、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（メトキシメチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（５２．４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を添加し、７０ｐｓｉの水素圧及び２５℃で４１．６時間撹拌した。メタノール及び５％ Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（２７．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３．５時間水素化した。この反応混合物をろ過し、窒素気流下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配１５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～１５％のＡ、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（９ｍｇ、収率２２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１３１：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３０）
実施例１３１Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｈの生成物（１４０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル（１９６ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４９ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で終夜加熱した。次いで、この混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（１２０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、収率７１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４８５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１３１Ｂ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて５％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで、生成物１３１Ａ（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を、窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率１５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３９５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１３２Ａ及び実施例１３２Ｂ：５－｛４－ブロモ－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（生成物Ａ、化合物２３１Ａ）及び５－｛４－ブロモ－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（生成物Ｂ、化合物２３１Ｂ）
実施例１４（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（７．６１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、１０ｍｇの実施例１４及び３．８ｍｇのＮ－ブロモスクシンイミドを用いた別の同様の反応混合物と１つにまとめ、５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０～１分：１０％のＡ、１～２０分：直線的な勾配１０～１００％のＡ）で溶離する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ、Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物５－｛４－ブロモ－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（１７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率４８．５％）（生成物Ａ）及び５－｛４－ブロモ－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（５ｍｇ、９．１８μｍｏｌ、収率１４％）（生成物Ｂ）を得た。
生成物Ａ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ３．７， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ － ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４５．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
生成物Ｂ： １Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５４３．７ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１３３：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３２）
実施例１３３Ａ：（３Ｓ）－３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例１４Ａ（３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液に、２０℃でトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（０．４２６ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で２４時間撹拌した。３ｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。すべての混合物を１つにまとめ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＭＰＬＣ（Ａｇｅｌａ ２０～３５ｕｍ １００Å ３３０ｇフラッシュカラム、流速１００ｍＬ／分、１０～１００％勾配のアセトニトリル／水）によって精製して、粗製の標記化合物を得た（４ｇ）。この粗製の標記化合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Ｗａｔｅｒｓ ｐｒｅｐ－ＳＦＣ ８０Ｑ；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ－Ｈ、２５０×３０ｍｍ内径、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール：アセトニトリル＝４：１（０．１％水酸化アンモニウムを含む）；勾配：Ｂの割合＝５０％；流速：７０ｇ／分；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００ｂａｒ）によって分離して、標記化合物、（３Ｓ）－３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８０ｍｇ、収率１２．６２％、ピーク１、最初に溶離した化合物、立体化学は恣意的に帰属、生成物Ａ）及び（３Ｒ）－３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０ｍｇ、収率８．９１％、ピーク２、２番目に溶離した化合物、立体化学は恣意的に帰属、生成物Ｂ）を得た。生成物Ａ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．５５ Ｈｚ， １０Ｈ）， ２．０３－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２７， ７．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３－７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８－７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５－７．８３ （ｍ， ２Ｈ）；生成物Ｂ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１４ Ｈｚ， ９Ｈ）， ２．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２１－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２７， ７．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９２－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７－７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７４－７．８４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３３Ｂ：（３Ｓ）－３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（１０ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で実施例１３３Ａ、生成物Ａ（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、流速２５ｍＬ／分で２０分間、２０～１００％アセトニトリル／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏで溶離するＸｔｉｍａｔｅ（商標）Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍカラム上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（２５ｍｇ、収率５６．７％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４６４ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１３３Ｃ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１３３Ｂ（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、２５℃でＨＣｌ／酢酸エチル（５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（流速２５ｍＬ／分での、アセトニトリル／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ［０．０～１０分：１０～４０％のＢ；１０～１０．１分：４０％のＢ；１０．１～１０．２分：４０～１００％のＢ；１０．２～１６．２分：１００％のＢ；１６．２～１６．３分：１００～１０％のＢ；１６．３～１７．５分：１０％のＢ］で溶離するＸｔｉｍａｔｅ（商標）Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍカラム、２２０及び２５４ｎｍで監視）によって精製して、標記化合物を得た（１０ｍｇ、収率５３．３％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９３－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６８， １．５９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８－９．３４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６４ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１３４：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３３）
標記化合物を、実施例１３３Ｂ及び実施例１３３Ｃに関して記載の方法を用い、実施例１３３Ａ、生成物Ｂから調製した。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．７３， ９．３３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１－３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５６， １．５９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４－９．８７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ３６４ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１３５：５－（８－クロロ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３４）
実施例１３５Ａ：３－（ベンジルオキシ）－８－クロロ－７－メトキシナフタレン－２－カルボン酸ベンジル
実施例２５Ａ（３．３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、２０℃で塩化ジルコニウム（ＩＶ）（０．２７５ｇ、１．１８０ｍｍｏｌ）及び１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（１．０５１ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を逐次添加した。この混合物を４０℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、標記化合物を得た（２．５３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、収率７２．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１－７．４４ （ｍ， ８Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３５Ｂ：３－（ベンジルオキシ）－８－クロロ－７－メトキシナフタレン－２－カルボン酸
実施例１３５Ａ（２．５３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）の溶液に、２０℃で水酸化ナトリウム（０．２２９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を６０℃で３時間還流した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水相を塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝３に調整した。固体が沈殿した。次いでこの固体をろ取し、該固体を高真空下で乾燥して、標記化合物を得た（１．６７ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３１－８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３５Ｃ：［３－（ベンジルオキシ）－８－クロロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例１３５Ｂ（１．４５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、２０℃でトリエチルアミン（１．７３３ｍＬ、１２．４４ｍｍｏｌ）、ｔ－ブタノール（１５ｍＬ）、及びジフェニルホスホリルアジド（２．２８２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を逐次添加した。この混合物を窒素下、１１０℃で３時間撹拌した。１００ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。これらの混合物を１つにまとめ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、標記化合物を得た（２．２ｇ、４．６４３ｍｍｏｌ、収率９７．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５０－８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１４， ３５８， ４１４ （Ｍ－９９， Ｍ－５５， Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３５Ｄ：３－（ベンジルオキシ）－８－クロロ－７－メトキシナフタレン－２－アミン
実施例１３５Ｃ（９９６ｍｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨを９に調整した。この混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（９９６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３－７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９－７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ．０６－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３５Ｅ：｛［３－（ベンジルオキシ）－８－クロロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］アミノ｝酢酸メチル
実施例１３５Ｄ（１．１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、２０℃で炭酸カリウム（０．９６９ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸メチル（０．４８５ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で３時間撹拌した。この溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍカラム、流速２５ｍＬ／分、５０～８０％勾配のアセトニトリル／水（１０ｍＭトリフルオロ酢酸溶液）］によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た（６１０ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ、収率３６．１％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３５Ｆ：｛［３－（ベンジルオキシ）－８－クロロ－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］アミノ｝酢酸メチル
実施例１３５Ｅ（５００ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、０℃で１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、４４１ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌した。次いで、この混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、標記化合物を得た（３００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、収率６８．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９３， １．４３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３９ － ７．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３３ － ７．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２１ － ７．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．５４ － ５．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５０， ３．６４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３５Ｇ：｛［３－（ベンジルオキシ）－８－クロロ－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝酢酸メチル
イソシアン酸クロロスルホニル（ｓｕｌｆｕｒｉｓｏｃｙａｎａｔｉｄｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２００ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、２０℃でｔｅｒｔ－ブタノール（０．１３５ｍＬ、１．４１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を滴加し、この混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、この混合物を、２０℃で実施例１３５Ｆ（３００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９３ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に滴加し、得られた混合物を２０℃で６０分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して標記化合物を得て（８８０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１３５Ｈ：｛［３－（ベンジルオキシ）－８－クロロ－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］（スルファモイル）アミノ｝酢酸メチル
実施例１３５Ｇ（８８０ｍｇ、粗製）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨをｐＨ＝９に調整した。この混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（３９０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１３５Ｉ：５－［３－（ベンジルオキシ）－８－クロロ－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１３５Ｈ（３９０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、窒素下、２０℃でナトリウムメトキシド（１７５ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ、３０％メタノール溶液）を添加し、この混合物を２０℃で２時間撹拌した。この混合物のｐＨを塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝４に調整した。この混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、収率６１．８％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４４９（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１３５Ｊ：５－（８－クロロ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１３５Ｉ（１２０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、－６５℃で三塩化ホウ素（１．１９８ｍＬ、１．１９８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を－６５℃で１時間撹拌した。１０ｍｇ規模の１つの追加のバイアルでの反応を上記と同様に設定し、実施した。この反応混合物を、メタノール（３ｍＬ）を添加することによりクエンチした。これらの反応混合物を１つにまとめ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ、５μｍカラム、流速２５ｍＬ／分、１５～４０％勾配のアセトニトリル／水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム溶液）］によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た（１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率１６．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７３ － ７．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ －１１８．２３ （ｓ， １Ｆ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３５９ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１３６：５－｛７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３５）
２０ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で、実施例１Ｈ（５１１ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（ブロモメチル）－１，１－ジフルオロシクロブタン（４７０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）、及び炭酸セシウム（１２４１ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）を混合した。この反応混合物を５０℃で終夜加熱した。この物質を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機画分をＮＨ４Ｃｌ（２×）及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た（４０９ｍｇ、収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．４９ （ｍ， ５Ｈ）。
５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（４０６ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液を、２０ｍＬのＲＳ１０ハステロイＣ製反応器中の５％ Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（１０８ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）に添加した。この反応器をアルゴンでパージした。この混合物を、６５ｐｓｉの水素下、２５℃において１２００ＲＰＭで撹拌した。１６．３時間後に反応器を排気した。この混合物をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液として、珪藻土を充填したポリエチレンフリットを備えるフィルター付きロートを通してろ過した。触媒をメタノール（２×）で逐次洗浄し、さらにテトラヒドロフランで再度洗浄した。１つにまとめたろ液及び洗浄液をロータリーエバポレータによって濃縮して、薄膜状物を得た。この薄膜状物を施設共有設備での真空下に１０分間置いて発泡物を得た。この物質をジクロロメタン／ヘプタンで粉体化して、固体として標記化合物を得た（２６７ｍｇ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．４８ （ｍ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１４．９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１３７：５－（７－シクロプロピル－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３６）
実施例１３７Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－シクロプロピル－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）及び水（０．２３ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２９．３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、２－シクロプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１３６ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２９３ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を充填することを５回繰り返し、次いでこの混合物を１１５℃で３時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（０～１０％）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（８５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、収率６６．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１３７Ｂ：５－（７－シクロプロピル－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（７３．０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）及び実施例１３７Ａ（７０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、０．９８５ｍＬ、０．９８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、次いでエタノール（３ｍＬ）でクエンチした。この混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をヘプタン（４×２ｍＬ）及びジクロロメタン（４×２ｍＬ）で洗浄し、濃縮して標記化合物を得た（４６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３３５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１３８：５－｛７－［１－（シクロプロパンカルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３７）
実施例１３８Ａ：３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール
３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、揮発分を減圧下で除去し、残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。
実施例１３８Ｂ：シクロプロピル（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）メタノン
粗３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール（２５０ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（１４７ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．８７６ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機画分を水及び飽和食塩水で洗浄した。この有機画分を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３８Ｃ：５－｛７－［１－（シクロプロパンカルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
マイクロ波管に、実施例１２８Ａの生成物（２５０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、粗シクロプロピル（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）メタノン（実施例１３８Ｂ、２６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）、及び１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（８．６９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。その後１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物をＮ２で５分間フラッシュし、次いで７０℃に加熱した。１．５時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、３ステップでの収率１１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ３）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ３）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ３）， ６．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｐ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １．９６ （ｈ， Ｊ ＝ ５．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７９ － ０．６７ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４３０ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１３９：５－（４－クロロ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３８）
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（３０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、実施例２５）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（１２．２８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０～１分：１０％のＡ、１～２０分：直線的な勾配１０～１００％のＡ）で溶離する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ、Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（１２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３５８．７ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１４０：５－｛７－［（Ｅ）－２－シクロプロピルエテニル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２３９）
実施例１２８Ａの生成物（０．１３４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン：水（３：１、４ｍＬ）、続いて（Ｅ）－２－（２－シクロプロピルビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１３９ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１６６ｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液にＮ２を１０分間吹き込み、次いで１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．００２６１ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。吹き込みを５分間続け、その後２相の懸濁液を８０℃で１２時間加熱した。この混合物を周囲温度まで放冷し、揮発分を減圧下で除去した。得られた残渣をＳｉＯ２上で精製して（０～２５％メタノール／酢酸エチル）、標記化合物を得た（０．０４８ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５８ － ０．５２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３６１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４１：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（１Ｅ）－４－メチルペンタ－１－エン－１－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４０）
実施例１２８Ａの生成物の溶液（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン：水（３：１、４ｍＬ、０．１Ｍ）、続いて（Ｅ）－（４－メチルペンタ－１－エン－１－イル）ボロン酸（０．１０２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１６６ｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液にＮ２を１０分間吹き込み、次いで１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．００２６１ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。吹き込みを５分間続け、その後２相の懸濁液を８０℃で１２時間加熱した。この混合物を周囲温度まで放冷し、揮発分を減圧下で除去して、粗製の標記化合物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２） Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍカラム、５０ｍＬ／分の流速で１７分にわたる、３～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ））によって精製して、標記化合物を得た（０．０７８３ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率５２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ － ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３７７ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４２：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（ペンタメチルフェニル）エテニル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４１）
実施例１４２Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（トリメチルシリル）エチニル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリエチルアミン（０．７ｇ）及びテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中の、実施例１Ｇ（１８６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２５．３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．４３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、及びエチニルトリメチルシラン（１３０ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃で６０分間加熱した。この混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和食塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た（１９０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１４２Ｂ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－エチニル－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１４２Ａ（１９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／メタノール（０～１０％）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（１１０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、収率６７％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０９ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１４２Ｃ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（ペンタメチルフェニル）エテニル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（１０８ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）及び実施例１４２Ｂ（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、０．９７５ｍＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で３０分間、次いで０℃で３０分間撹拌した。この混合物をエタノール（２ｍＬ）でクエンチし、０℃で５分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣を０～１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル（４０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（６７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率５８．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４６９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４３：５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４２）
実施例１４３Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１２３Ａの生成物（８００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（４７４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．０， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４５２ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４３Ｂ：５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、実施例１４３Ａの生成物（２００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを仕込んだ。続いて、シクロプロパンカルバルデヒド（９３ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１２６ｍＬ、２．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）との間で分配させた。水層をさらに酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（シクロプロピルメチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率３１％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５０６ ［Ｍ－Ｈ］－。
５０ｍＬの丸底フラスコに、５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（シクロプロピルメチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（６８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（５９．６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、及び塩化メチレン（３ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を窒素で５分間フラッシュした。不均一な懸濁液を－７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．６７０ｍＬ、０．６７０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。この反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。酢酸エチル（１ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を周囲温度に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（２２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率３９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）， ０．７１ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４８ － ０．４０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ４１６ ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４４：５－（４－ブロモ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４３）
５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例２５）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１０．９１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を、５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０～１分：１０％のＡ、１～２０分：直線的な勾配１０～１００％のＡ）で溶離する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ、Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（２２ｍｇ、収率８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４０４．６ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１４５：５－｛７－［１－（２－シクロプロピルエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４４）
実施例１４５Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（２－シクロプロピルエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、実施例１４３Ａの生成物（２００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を仕込んだ。続いて、２－シクロプロピルアセトアルデヒド及び酢酸（０．１２６ｍＬ、２．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で５分間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）との間で分配させた。水層を酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率１０％）。
ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５２０ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４５Ｂ：５－｛７－［１－（２－シクロプロピルエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１４５Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（１７．０５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、及び塩化メチレン（３ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物を窒素で５分間フラッシュした。不均一な懸濁液を－７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．１９２ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。この反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。酢酸エチル（１ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を周囲温度に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率１２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５１ － ０．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１９ － ０．１１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４３０ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４６：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（１Ｅ）－３－メトキシプロパ－１－エン－１－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４５）
実施例１２８Ａの生成物（０．１７０ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン：水（３：１、４．５ｍＬ、０．１Ｍ）、続いて（Ｅ）－２－（３－メトキシプロパ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１７９ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１８８ｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液にＮ２を１０分間吹き込み、次いで１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．００２９５ｇ、０．００４５３ｍｍｏｌ）を添加した。吹き込みを５分間続け、その後２相の懸濁液を８０℃で１２時間加熱した。この混合物を周囲温度まで放冷し、揮発分を減圧下で除去して、粗製の標記化合物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２） Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ ＡＸＩＡ（商標）１５０×３０ｍｍカラム、５０ｍＬ／分の流速で１７分にわたる、３～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ））によって精製して、標記化合物を得た（０．１３７ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．０， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３６５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４７：５－［７－（２－エトキシエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４６）
標記化合物を、実施例８３に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び１－ブロモ－２－エトキシエタンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３８２．８ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１４８：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４７）
標記化合物を、実施例８３に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び１－ブロモ－３－メトキシプロパンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．００ （ｐ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３８２．９ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１４９：５－［７－（１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４８）
実施例１４９Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２０ｍＬのマイクロ波バイアル中の実施例１Ｇの生成物（１８０ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２ｍＬ）、炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液（０．８０６ｍＬ、１．６１２ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２で５分間バブリングし、１００℃で終夜加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（１５６ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、収率５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ － ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０－ ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５１５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４９Ｂ：５－［７－（１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１４９Ａの生成物（５５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、５７ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を７４ｐｓｉの水素ガス下、２５℃で３７時間撹拌した。この混合物を窒素下でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（１４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７８ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．１， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｔｑ， Ｊ ＝ ８．１， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４２７ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１５０：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（オキサン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２４９）
実施例１５０Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｇの生成物（２５０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、２－（５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１４７ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液（０．８０６ｍＬ、１．６１２ｍｍｏｌ）を添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をＮ２で５分間バブリングした。この混合物を９０℃に加熱し、終夜撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（１４６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、収率５８％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４６７ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１５０Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（オキサン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１５０Ａの生成物（５５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、５４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を５８ｐｓｉの水素ガス下、２５℃で３７時間撹拌した。この混合物をＮ２下でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７９ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．１３ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１５１：５－［７－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５０）
標記化合物を、実施例８３に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び（ブロモメチル）シクロプロパンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ７．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．６４ － ０．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４０ － ０．３２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３６５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１５２：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル］メチル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５１）
４ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で、５－｛７－ブロモ－１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－２－［（２－メトキシエトキシ）メチル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例１２７Ａ、１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ ＳＰｈｏｓ Ｇ４（７．２０ｍｇ、９．０７μｍｏｌ、０．０５当量）を混合した。（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド（０．１１Ｍテトラヒドロフラン溶液、３．３０ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。このバイアルをＮ２でパージし、蓋をして６５℃で終夜加熱した。
残渣を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：２５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配２５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～２５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、３－［（８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－｛５－［（２－メトキシエトキシ）メチル］－１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル｝ナフタレン－２－イル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（４２．１ｍｇ、収率４１％）。
上記３－［（８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－｛５－［（２－メトキシエトキシ）メチル］－１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル｝ナフタレン－２－イル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１ｍＬ）に懸濁し、１０分間撹拌し、窒素気流下で乾燥して、５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（ピロリジン－３－イル）メチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７９ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（ピロリジン－３－イル）メチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチル（１１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（１．１ｍｇ、収率４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７４ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３１．７， ８．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．２３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５３：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５２）
４ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で、実施例１Ｇ（９１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（７．７ｍｇ、９．７８μｍｏｌ、０．０５当量）を混合した。（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド（０．１６Ｍテトラヒドロフラン溶液）（２．４４５ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。このバイアルをＮ２でパージし、蓋をして６５℃で終夜加熱した。
この反応混合物を濃縮し、残渣を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：３５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配３５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～３５％のＡ、９．１～１０．０分：３５％のＡ）を用いて、４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（９５．７ｍｇ、収率８４％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６０１．４ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００μＬ）を添加した。この反応混合物を、ＨＰＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ、Ｃ８（２） １００Å、５０×２．００ｍｍ）。２ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）／０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～２．５分：直線的な勾配０～１００％のＡ、２．５～２．９分：直線的な勾配１００～０％のＡ、２．９～３．０分：０％のＡ）を用いた。保持時間１．３７６分。）により反応が完結するまで、周囲温度で撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去し、固体物質を真空乾燥して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（ピペリジン－４－イル）メチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た。
５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（ピペリジン－４－イル）メチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（１８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配１５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～１５％のＡ、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を用いて、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［１－（２，２，２－トリフルオエチル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た（１１．４ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［１－（２，２，２－トリフルオエチル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（１１．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の５％ Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を５０ｐｓｉの水素圧で１．２時間、且つ２５℃で６０時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、窒素気流下で溶媒を除去した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６９ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｑ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ － １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［メチル（２－メチルプロピル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５３）
実施例１５４Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（２，２－ジメトキシエトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の実施例１Ｈ（２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃で炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、４．３６７ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（２．２６８ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）を逐次添加した。次いでこの混合物を窒素下、５０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）でｐＨ＝４に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（７００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）で粉体化し、ろ過した。ケーキを収取し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た（２．３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２７ － ７．４６ （ｍ， ６ Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ＝５．０１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ５ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８９ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１５４Ｂ：５－［７－（２，２－ジメトキシエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
メタノール（１００ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．８５９ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で実施例１５４Ａ（２．２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を水素バルーン（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１時間撹拌した。この混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して標記化合物を得て（１．５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率７９％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９９ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１５４Ｃ：｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝アセトアルデヒド
実施例１５４Ｂ（１．５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、２０℃で塩酸（６Ｎ、水溶液）（１０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。次いでこの反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。次にこの反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８ １０μｍカラム、５０×２５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、３０～１００％勾配のアセトニトリル／水（０．０４８Ｍ ＨＣｌ水溶液）］によって精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た（１８２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、収率１５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３１ － １０．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝９．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ － ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３５３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１５４Ｄ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［メチル（２－メチルプロピル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１５４Ｃ（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をメタノール（０．２ｍＬ）に溶解し、次いでＮ－（２－ジメチル）プロパン－１－アミン（４．９２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及び酢酸（８．４７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．５５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を、５０ｍＬ／分の流速での、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）の勾配（０～１分：０％のＡ、１～２０分：直線的な勾配２０～１００％のＡ）で溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（６ｍｇ、収率３４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．１ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５５：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキソラン－２－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５４）
実施例１５５Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（オキソラン－２－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｈの生成物（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、２－（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（９０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７８ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で終夜加熱した。次いでこの反応混合物を周囲温度に冷却し、水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）との間で分配させた。水層をさらに酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％メタノール／ジクロロメタン）に供して、標記化合物を得た（３５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率２９％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４８５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１５５Ｂ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキソラン－２－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１５５Ａの生成物（５５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、５４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を５８ｐｓｉの水素ガス下、２５℃で３７時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７９ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．１３ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３７９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１５６：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（オキソラン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５５）
実施例１５６Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｇの生成物（１２０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）に、２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６５．７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液（０．３８７ｍｌ、０．７７４ｍｍｏｌ）を添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をＮ２で５分間バブリングした。この混合物を１００℃に加熱し、終夜撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土への乾式充填、５％メタノール／ジクロロメタン）に供して、標記化合物を得た（３５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率３０％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（オキソラン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて５％ Ｐｄ／Ｃ（２３．１８ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加した。次いで生成物１５６Ａ（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、フラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率３０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ７．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３６５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１５７：５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５６）
４ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で、実施例１Ｇ（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（６．６ｍｇ、８．３８μｍｏｌ、０．０５当量）を混合した。（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド（０．１８Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１．８６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。このバイアルをＮ２でパージし、蓋をして６５℃で終夜加熱した。
この反応混合物を濃縮し、残渣を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配１５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～１５％のＡ、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を用いて、３－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］メチル｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（６１．１ｍｇ、収率６６％）。
上記残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００μＬ）を添加した。この反応混合物を、ＨＰＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ、Ｃ８（２） １００Å、５０×２．００ｍｍ。２ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）／０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～２．５分：直線的な勾配０～１００％のＡ、２．５～２．９分：直線的な勾配１００～０％のＡ、２．９～３．０分：０％のＡ）を用いた。保持時間１．３０４分。）により反応が完結するまで、周囲温度で撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去し、５－｛７－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを真空乾燥した。
５－｛７－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（３１．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてシクロプロピルスルホニルクロリド（８μＬ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配１５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～１５％のＡ、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を用いて、５－［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］メチル｝－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た（１９．７ｍｇ、収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８０ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ － ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）。
５－［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］メチル｝－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）ならびにテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、及びジクロロメタン（０．２ｍＬ）の溶媒混合物を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器中の含水５％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を５０ｐｓｉの水素圧及び２５℃で１７時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２．７μｍフューズドコアシリカ、４．６×１５０ｍｍ。１．５ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）／０．１％ ＨＣｌＯ４水溶液（Ｂ）の勾配（０～８分：直線的な勾配１０～９０％のＡ、８～１３分：９０％のＡ）を用いた。保持時間４．１分。）により転化が不完全であることが示され、水素化をさらに１４時間継続した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この反応混合物をろ過し、窒素気流下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配１５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～１５％のＡ、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（１０．４ｍｇ、収率６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７４ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５８：５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５７）
４ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で、実施例１Ｇ（９１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（７．７ｍｇ、９．７８μｍｏｌ、０．０５当量）を混合した。（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド（０．１６Ｍテトラヒドロフラン溶液）（２．４４５ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。このバイアルをＮ２でパージし、蓋をして６５℃で終夜加熱した。
この反応混合物を濃縮し、残渣を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：３５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配３５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～３５％のＡ、９．１～１０．０分：３５％のＡ）を用いて、４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（９５．７ｍｇ、収率８４％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６０１．４ ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００μＬ）を添加した。この反応混合物を、ＨＰＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ、Ｃ８（２） １００Å、５０×２．００ｍｍ。２ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）／０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～２．５分：直線的な勾配０～１００％のＡ、２．５～２．９分：直線的な勾配１００～０％のＡ、２．９～３．０分：０％のＡ）を用いた。保持時間１．３７６分。）により反応が完結するまで、周囲温度で撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去し、５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（ピペリジン－４－イル）メチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを真空乾燥した。
５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（ピペリジン－４－イル）メチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（３１．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてシクロプロピルスルホニルクロリド（８μＬ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配１５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～１５％のＡ、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を用いて、５－［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た（１９．２ｍｇ、収率５０％）。
５－［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンが入った反応バイアルに、ペンタメチルベンゼン（１０．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２．０当量）をニートで添加した。ジクロロメタン（１ｍＬ）を添加し、上記バイアルに蓋をして－７８℃に冷却した。ＢＣｌ３（１Ｍジクロロメタン溶液、１００μＬ、０．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加した。この反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。１００μＬの１：１メタノール／ジクロロメタン混合液を添加した。この混合物を窒素気流下で乾燥し、ジメチルスルホキシド／メタノール中で再構成し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配１５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～１５％のＡ、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（８．８ｍｇ、収率５２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７３ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ － １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ － ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５９：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピロリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５８）
４ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中で、ＮｉＣｌ２－ジメトキシエタン付加物（１．４４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１２当量）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（１．７５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１２当量）を混合した。５－｛７－ブロモ－１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－２－［（２－メトキシエトキシ）メチル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例１２７Ａ、３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、カリウム（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）トリフルオロボラート（２２．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；２－（２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスファート（５．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、続いてジオキサン（０．５ｍＬ）を添加した。２，６－ジメチルピリジン（１０μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加し、４５０ｎｍ ＬＥＤ光反応器を用いてこの反応混合物を終夜照射した。
上記反応混合物をろ過し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：３５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配３５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～３５％のＡ、９．１～１０．０分：３５％のＡ）を用いて、２－｛８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル｝ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。２－｛８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル｝ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１ｍＬ）で処理し、ＨＰＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ、Ｃ８（２） １００Å、５０×２．００ｍｍ。２ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）／０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～２．５分：直線的な勾配０～１００％のＡ、２．５～２．９分：直線的な勾配１００～０％のＡ、２．９～３．０分：０％のＡ）を用いた。保持時間０．９３分。）により完結するまで撹拌した。この反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（４ｍｇ、収率２０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９９ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － １．９５ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６４．０ （Ｍ－Ｈ）＋。
実施例１６０：５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２５９）
４ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中で、実施例１Ｇ（９８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（７．２ｍｇ、１０．５μｍｏｌ、０．０５当量）を混合した。（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－イル）メチル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド（０．１５Ｍテトラヒドロフラン溶液）（２．８１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。このバイアルをＮ２でパージし、蓋をして６５℃で終夜加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：３５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配３５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～３５％のＡ、９．１～１０．０分：３５％のＡ）を用いて、３－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（６２．１ｍｇ、収率５１％）。
上記３－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００μＬ）を添加した。この反応混合物を、ＨＰＬＣ／ＭＳ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ、Ｃ８（２） １００Å、５０×２．００ｍｍ。２ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）／０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～２．５分：直線的な勾配０～１００％のＡ、２．５～２．９分：直線的な勾配１００～０％のＡ、２．９～３．０分：０％のＡ）を用いた。保持時間１．３９１分。）により反応が完結するまで、周囲温度で撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去し、５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（ピペリジン－３－イル（メチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを真空乾燥した。
５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（ピペリジン－３－イル（メチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（３１．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてシクロプロピルスルホニルクロリド（８μＬ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配１５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～１５％のＡ、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を用いて、５－［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た（１８．２ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８１ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．５５ （ｍ， ５Ｈ）， １．９０ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ － １．０５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ － ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）。
５－［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンが入った反応バイアルに、ペンタメチルベンゼン（１０．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２．０当量）をニートで添加した。ジクロロメタン（１ｍＬ）を添加し、上記バイアルに蓋をして－７８℃に冷却した。ＢＣｌ３（１Ｍジクロロメタン溶液、１００μＬ、０．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加した。この反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。１００μＬの１：１メタノール／ジクロロメタン混合液を添加した。この混合物を窒素気流下で乾燥し、ジメチルスルホキシド／メタノール中で再構成し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配１５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～１５％のＡ、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（８．８ｍｇ、収率５２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１６１：５－［７－（ジフルオロメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２６０）
アセトニトリル（１．２ｍＬ）中の実施例１Ｈ（２００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）のスラリーに水酸化カリウム（５５８ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の水（１．２ｍＬ）溶液を添加した。その後この混合物を－７８℃に冷却し、この凍結した溶液に（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（１７７μｌ、０．９９４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。周囲温度に加温した後にこの反応混合物を１５分間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた層を分離した。有機層を飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中（１４ｍｂａｒ、３６℃）で濃縮して、１９１ｍｇの５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（ジフルオロメトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（１８８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．１ｍＬ）溶液で懸濁させ、－７８℃に冷却した。三塩化ホウ素の溶液（１．０Ｍジクロロメタン溶液、８４４μＬ、０．８４４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。１５分後にこの反応混合物を無水メタノール（２０５μＬ、５．０７ｍｍｏｌ）でクエンチし、この混合物を窒素下で周囲温度に加温した。揮発分を除去して残渣を得て、これをジメチルスルホキシド：メタノール（１：１、３ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８（２） １００Å、ＡＸ（００Ｇ－４２５３－Ｕ０－ＡＸ）カラム、２５０×３０ｍｍ、５０ｍＬ／分、１回の注入、１５分にわたって５％→９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）、２０５ｎｍで監視／収取］によって精製して、標記化合物を得た（５１．８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率３４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， ＪＨ－Ｆ ＝ ７４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１６２：５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２６１）
４ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で５－｛７－ブロモ－１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－２－［（２－メトキシエトキシ）メチル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例１２７Ａ、１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ ＳＰｈｏｓ Ｇ４（７．２０ｍｇ、９．０７μｍｏｌ、０．０５当量）を混合した。（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド（０．１１Ｍテトラヒドロフラン溶液、３．３０ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。このバイアルをＮ２でパージし、蓋をして６５℃で終夜加熱した。残渣を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：２５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配２５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～２５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、３－（｛８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル｝メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（４２．１ｍｇ、収率４１％）。
３－（｛８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル｝メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１ｍＬ）に懸濁し、１０分間撹拌し、窒素気流下で乾燥して、５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（ピロリジン－３－イル）メチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７９ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（ピロリジン－３－イル）メチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてシクロプロピルスルホニルクロリド（１０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（４．６ｍｇ、収率１１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７１ － ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９７ － ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８３．０ ［Ｍ－Ｈ］＋。
実施例１６３：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（ピロリジン－３－イル）メチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２６２）
４ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で、５－｛７－ブロモ－１－フルオロ－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－２－［（２－メトキシエトキシ）メチル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例１２７Ａ、１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ ＳＰｈｏｓ Ｇ４（７．２０ｍｇ、９．０７μｍｏｌ、０．０５当量）を混合した。（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド（０．１１Ｍテトラヒドロフラン溶液、３．３０ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。このバイアルをＮ２でパージし、蓋をして６５℃で終夜加熱した。残渣を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：２５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配２５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～２５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、３－［（８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－｛５－［（２－メトキシエトキシ）メチル］－１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル｝ナフタレン－２－イル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
上記３－［（８－フルオロ－６－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－７－｛５－［（２－メトキシエトキシ）メチル］－１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル｝ナフタレン－２－イル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの試料を４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１ｍＬ）に懸濁し、１０分間撹拌し、窒素気流下で乾燥した。残渣を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（２．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７９ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６４：５－［７－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２６３）
マイクロ波管に、実施例１２８Ａの生成物（８０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５４．３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２．０８５ｍｇ、３．２０μｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。続いて、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物をＮ２で５分間フラッシュし、６０℃で終夜撹拌した。次いでこの反応混合物を周囲温度に冷却し、水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の間で分配させた。水層を酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（４０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率５２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．７， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３６３ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１６５：５－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２６４）
マイクロ波管に、実施例１２８Ａの生成物（８０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５８．２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、及び１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２．０８５ｍｇ、３．２０μｍｏｌ）を仕込んだ。続いて、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物をＮ２で５分間フラッシュし、６０℃で終夜撹拌した。次いでこの混合物を周囲温度に冷却し、水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の間で分配させた。水層を酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（３７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率４６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．７， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３７７ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１６６：５－［７－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２６５）
５０ｍＬの丸底フラスコ中の実施例１２３Ａの生成物（７５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（６０．３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を窒素で５分間フラッシュした。次いで、ジクロロメタン（２ｍＬ）を添加し、不均一な懸濁液を－７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．４０６ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。その結果、この反応混合物を－７８℃で、エタノール（０．１ｍＬ）及びジクロロメタン（０．９ｍＬ）によりクエンチし、次いでゆっくりと周囲温度まで加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率１６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７８ （ｂｒｏａｄ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６７：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピリジン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２６６）
マイクロ波管に、実施例１２８Ａの生成物（８０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５６．８ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、及び１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２．０８５ｍｇ、３．２０μｍｏｌ）を仕込んだ。続いて１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物をＮ２で５分間フラッシュし、６０℃で終夜撹拌した。次いで、この反応混合物を周囲温度に冷却し、水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の間で分配させた。水層を酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供し、標記化合物を得た（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３７２ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１６８：５－｛７－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２６７）
４ｍＬバイアルにおいて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中で、５－（７－ブロモ－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１．０当量、実施例１２８Ａ）及びＰｄ ＳＰｈｏｓ Ｇ４（５．２９ｍｇ、６．６６μｍｏｌ、０．０５当量）を混合した。（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド（０．１８Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１．４８１ｍＬ、０．２６７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この反応混合物をＮ２でパージし、蓋をして６５℃で終夜加熱した。残渣を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、３－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］メチル｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
この残渣を１ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１００μＬのトリフルオロ酢酸を添加した。この反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール中で再構成し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（７ｍｇ、収率１４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７３ ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６９：Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝アセトアミド（化合物２６８）
実施例１８１の生成物（０．０３３ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及び２－シクロプロピルエタンアミン塩酸塩（０．０１３ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（０．０４８ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を添加した。５分後にこの反応混合物をメタノール（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いでガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、３～３０％メタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の勾配］によって直接精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０２８ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率６９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， －ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．３５ － ０．２３ （ｍ， ２Ｈ）， －０．０４ － －０．０９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４３５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１７０：４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルブタンアミド（化合物２６９）
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例１Ｈの生成物（０．２００ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．４８６ｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４－ブロモブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１７６ｍＬ、０．９９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃に加熱した。２時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、１Ｍ塩酸（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液（４×１ｍＬ）、続いて飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５４３ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、上記粗４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２７１ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．１４７ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．４ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２．９８ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温した後に、－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（２ｍＬ）、続いて水（２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×３ｍＬ）で粉体化した。この固体を酢酸エチル（３×３ｍＬ）ですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮して固体を得た。後で得た方の固体をアセトニトリル（２×２ｍＬ）で粉体化し、ろ液を減圧下で濃縮し、固体として４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ブタン酸を得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３９７ ［Ｍ－Ｈ］－。
上記粗４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ブタン酸の生成物（１ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、０．７４６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）、続いて１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（０．１３２ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後にこの反応混合物をメタノール（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで得られた溶液を、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～３５％アセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の勾配］によって直接精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０１４６ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率１３．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１０ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１７１：Ｎ－エチル－Ｎ’－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）尿素（化合物２７０）
実施例２１０（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、イソシアナトエタン（１０．８０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液及び炭酸ナトリウム（２６．８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５～１００％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率２７．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１７２：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキサン－３－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２７１）
実施例１７２Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（オキサン－３－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｈの生成物（１２０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、３－（ブロモメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１１７ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで、この反応混合物を周囲温度に冷却し、水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の間で分配させた。水層をさらに酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％メタノール／ジクロロメタン）に供して、標記化合物を得た（８９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、収率６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４９９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１７２Ｂ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキサン－３－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコ中の実施例１７２Ａの生成物（８７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（５１．５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を窒素で５分間フラッシュした。次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、不均一な懸濁液を－７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．６９５ｍＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分間撹拌した後に、この反応混合物を、－７８℃で酢酸エチル（２０ｍＬ）、続いてメタノール（４ｍＬ）でクエンチし、次いで窒素下で２０分かけてゆっくりと周囲温度に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（３４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率４７．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄｑｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４０９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１７３：５－｛７－［（１－クロロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２７２）
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、実施例１Ｈの生成物（０．１００ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３２４ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４－メチルベンゼンスルホン酸オキセタン－３－イル（０．１７０ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃に加熱した。２時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、１Ｍ塩酸（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液（４×１ｍＬ）、続いて飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（オキセタン－３－イル）オキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４５７ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（２．３ｍＬ）中の上記粗５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（オキセタン－３－イル）オキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．１１４ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０７４ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、１．２９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温した後に、－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（２ｍＬ）、続いて無水エタノール（２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、周囲温度に加温し、減圧下で濃縮した。次いで、この粗生成物をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～４０％メタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の勾配］によって直接精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０２３１ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率２２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｐ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０３ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１７４：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキサン－４－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２７３）
実施例１７４Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（オキサン－４－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｈの生成物（１２０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、４－（ブロモメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１１７ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで、この反応混合物を周囲温度に冷却し、水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の間で分配させた。水層をさらに酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％メタノール／ジクロロメタン）に供して、標記化合物を得た（６０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率４０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ４．４， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．４， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４９９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１７４Ｂ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキサン－４－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコ中の実施例１７４Ａ（５７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（３３．８ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を窒素で５分間フラッシュした。次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、不均一な懸濁液を－７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．４５６ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分間撹拌した後にこの反応混合物を、－７８℃で酢酸エチル（２０ｍＬ）、続いてメタノール（４ｍＬ）でクエンチし、次いで窒素下で２０分かけてゆっくりと周囲温度に加温した。揮発分を減圧下で除去して、固体を得た。ヘプタン（５ｍＬ）を添加し、フリットフィルター付きロートを用いてスラリーをろ過し、収取した固体をさらにヘプタン（５ｍＬ）で洗浄して、標記化合物を得た（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率５４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４０９ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１７５：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキセタン－３－イル）オキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２７４）
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１Ｈの生成物（０．１００ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３２４ｇ、７４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４－メチルベンゼンスルホン酸オキセタン－３－イル（０．１１３ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃に加熱した。２時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、１Ｍ塩酸（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液（４×１ｍＬ）、続いて飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（オキセタン－３－イル）オキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４５７ ［Ｍ－Ｈ］－。
２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのＳＴＥＭ ＲＳ１０圧力反応器中の、上記粗５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（オキセタン－３－イル）オキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．１１４ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、含水炭素担持５％パラジウム（０．２ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応器を窒素でパージし、次いで水素ガス（５０ｐｓｉ）を充填し、２５℃で１．４時間撹拌した。この反応器を排気し、窒素でパージし、粗製の反応混合物をろ過し、固体をメタノール（３×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して固体を得て、次いでこれをジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～４５％メタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の勾配］によって直接精製して、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０２８１ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率２９．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６７ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１７６：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２７５）
実施例１７６Ａ：４－（６－（ベンジルオキシ）－７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロナフタレン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例１Ｇの生成物（４００ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９９ｍｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．２９０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をＮ２で５分間バブリングした。この混合物を９０℃で終夜加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、乾式充填、５％メタノール／ジクロロメタン）に供して、標記化合物を得た（３０４ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８８ － ７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５６６ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１７６Ｂ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１７６Ａの生成物（２００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、塩化メチレン（５ｍＬ）を添加し、揮発分を減圧下で除去した（２回）。残渣を精製することなく次の反応に供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
粗５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（４９．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２７．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、塩化メチレン（５ｍＬ）を添加し、揮発分を減圧下で除去した（２回）。残渣を精製することなく次の反応に供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５４８ ［Ｍ－Ｈ］－。
５０ｍＬの丸底フラスコ中の粗５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（８１ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を窒素で５分間フラッシュした。次いで、ジクロロメタン（２ｍＬ）を添加し、不均一な懸濁液を－７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（６４．０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。その結果、この反応混合物を、－７８℃で酢酸エチル（０．９ｍＬ）及びエタノール（０．１ｍＬ）でクエンチし、次いでゆっくりと周囲温度に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（４ｍｇ、８．７１μｍｏｌ、３ステップでの収率４．７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４５８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１７７：５－（１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２７６）
－７８℃に冷却した、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の、５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）（実施例１５１の調製における第１のステップ由来の中間体）及びペンタメチルベンゼン（９７ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＣｌ３のジクロロメタン溶液（０．７８９ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。３０分後にこの反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで粉体化して、標記化合物を得た（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率７３．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３１１．３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１７８：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２７７）
実施例１７８Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［２－（ベンジルオキシ）エトキシ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１Ｈ（１２１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（（２－ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（１６１ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２９３ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却した。この溶液をろ過した。ろ液を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（７：１）で溶離するシリカゲル（１０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率６２．１％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５３５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１７８Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、実施例１７８Ａ（９１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（７６ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、１．３６ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で５分間、次いで０℃で１５分間撹拌した後に、エタノール（３ｍＬ）でクエンチした。この混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をヘプタン（３×５ｍＬ）、ジクロロメタン（４×５ｍＬ）、２％メタノール／ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して標記化合物を得た（４５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率７４．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３５５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１７９：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－プロポキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２７８）
標記化合物を、実施例３０に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び１－ブロモプロパンから３５．８％の全収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３５２．８ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１８０：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（プロパン－２－イル）オキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２７９）
標記化合物を、実施例３０に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び２－ヨードプロパンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３５２．９ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例１８１：｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝酢酸（化合物２８０）
２０ｍＬプレッシャーリリースバイアル中で、グリシンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（０．１４４ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇの生成物（０．２ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２０７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、１２ｍｇ、１３μｍｏｌ）、及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、７ｍｇ、１３μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を撹拌しながら５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１００℃で３０分後に、この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（４ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５１４ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（４．４ｍＬ）中の上記粗｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．１２７ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２．５８ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温した後に、－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（２ｍＬ）、続いて水（２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×４ｍＬ）、酢酸エチル（２×２ｍＬ）、次いで水（２×２ｍＬ）で粉体化して、標記化合物を得た（０．０３８８ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率２４．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１８２：Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝アセトアミド（化合物２８１）
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例１Ｈの生成物（０．２００ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．４６６ｇ、１．４３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃に加熱した。２時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、１Ｍ塩酸（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液（４×１ｍＬ）、続いて飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５１５ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、上記粗｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２４６ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．１４１ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２．８６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温した後に、－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（２ｍＬ）、続いて無水エタノール（２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×３ｍＬ）で粉体化して、｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝酢酸エチルを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９７ ［Ｍ－Ｈ］－。
この粗｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝酢酸エチル（０．１９０ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）とメタノール（１．９ｍＬ）の混合液の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。５分後にこの反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをジメチルホルムアミドに溶解し、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｍ、０．４７６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で酸性化した。この溶液を減圧下で途中まで濃縮して、ジメチルホルムアミド中の２－［７－（カルボキシメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－４－オキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１－ビス（オラート）の原液を得て、これを、理論上の１００％の収率に基づいて０．０５３Ｍと推定した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３６９ ［Ｍ－Ｈ］－。
２－［７－（カルボキシメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－４－オキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１－ビス（オラート）のジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ、０．０５３Ｍ、０．１５９ｍｍｏｌ）に、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート）（０．０８５ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後にこの反応混合物を１Ｍ塩酸（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮した。次いでこの粗生成物をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～４５％アセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の勾配］によって直接精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０２２４ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７２ － ０．６０ （ｍ， １Ｈ）， ０．４１ － ０．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０７ － ０．０８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４３６ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１８３：Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝アセトアミド（化合物２８２）
実施例１８２由来の｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝酢酸のジメチルホルムアミド溶液（０．０５３Ｍ、３ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）に、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート）（０．０８５ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後にこの反応混合物を１Ｍ塩酸（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、濃縮した。次いでこの粗生成物をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～４５％アセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の勾配］によって直接精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０１２３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率１７．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１８４：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２８３）
実施例１８２由来の｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝酢酸のジメチルホルムアミド溶液（０．０５３Ｍ、３ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）に、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート）（０．０８５ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．０２０ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後にこの反応混合物を１Ｍ塩酸（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、濃縮した。次いでこの粗生成物をジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～４５％アセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の勾配］によって直接精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０１０５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率１５．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２２ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１８５：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２８４）
０℃の、実施例１Ｈの生成物（０．１００ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及び１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール（０．１２８ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．１９４ｍＬ、０．７８７ｍｍｏｌ）、続いて１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．１８６ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、次いで６０℃に加熱した。２４時間後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、追加分の１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オール（０．０４３ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．０８８ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）、及び１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．９０ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて加熱を再開した。３日後に、この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いでアセトニトリルとメタノールの１：１混合液（５ｍＬ）で希釈し、次いでシリカ（２ｇ）を添加し、この混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ １２ｇ Ｇｏｌｄカラムに乾式充填し、０～１２％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得た（０．０４７２ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率３３．７％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５６２ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（２．３ｍＬ）中の５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．０４７２ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０２５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、０．８４０ｍＬ、０．８４０ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温した後に、－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（１ｍＬ）を添加することによりクエンチし、周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×３ｍＬ）で粉体化し、次いでジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～２０％メタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の勾配］によって直接精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０１１１ｇ、０．０２２６ｍｍｏｌ、収率２７．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｐ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ８．１， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４７２ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１８６：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（オキソラン－３－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２８５）
実施例１６６の生成物（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、ニートのジイソプロピルエチルアミン（６３ｕＬ、０．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。テトラヒドロフラン－３－スルホニルクロリド（０．４Ｍテトラヒドロフラン溶液、３６３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配１５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～１５％のＡ、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（４．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５８ － ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．４， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８７：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（２－メトキシエタンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２８６）
実施例１８６に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン－３－スルホニルクロリドを２－メトキシエタン－１－スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８８：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２８７）
実施例１８６に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン－３－スルホニルクロリドを３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （２， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｑ， Ｊ ＝ ３．１， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４１ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例１８９：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２８８）
実施例１８６に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン－３－スルホニルクロリドをプロパン－１－スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．１， ４．６， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ３．９， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９０：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛１－［（オキサン－２－イル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２８９）
実施例１８６に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン－３－スルホニルクロリドを（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタンスルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９１：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（４，４，４－トリフルオロブタン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９０）
実施例１８６に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン－３－スルホニルクロリドを４，４，４－トリフルオロブタン－１－スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９２：５－｛７－［１－（ブタン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９１）
実施例１８６に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン－３－スルホニルクロリドをブタン－１－スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．８， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９３：５－（７－｛１－［（１，４－ジオキサン－２－イル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９２）
実施例１８６に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン－３－スルホニルクロリドを（１，４－ジオキサン－２－イル）メタンスルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９４：５－｛３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－スルホニル｝ペンタンニトリル（化合物２９３）
実施例１８６に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン－３－スルホニルクロリドを４－シアノブタン－１－スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２７ ［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
実施例１９５：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（ペンタン－２－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９４）
実施例１８６に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン－３－スルホニルクロリドをペンタン－２－スルホニルクロリドに替えて標記化合物を調製し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いた。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５５ － ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８４ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ － １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９６：５－｛７－［１－（エタンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９５）
実施例１８６に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン－３－スルホニルクロリドをエタンスルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．５， ４．１， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９７：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（プロパン－２－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９６）
実施例１８６に記載の手順を用い、但しテトラヒドロフラン－３－スルホニルクロリドをプロパン－２－スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．３， ４．７， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．５， ４．０， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９８：５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９７）
実施例１７６Ａの生成物（２００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、塩化メチレン（５ｍＬ）を添加し、揮発分を減圧下で除去した（２回）。残渣を精製することなく次の反応に供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
粗５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド（４５．１ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．１８７ｍＬ、１．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、塩化メチレン（５ｍＬ）を添加し、揮発分を減圧下で除去した（２回）。残渣を精製することなく次の反応に供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５７０ ［Ｍ－Ｈ］－。
５０ｍＬの丸底フラスコ中の粗５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（７８ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を窒素で５分間フラッシュした。次いでジクロロメタン（２ｍＬ）を添加し、不均一な懸濁液を－７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（６１．５ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。結果として、この反応混合物を、－７８℃で酢酸エチル（０．９ｍＬ）及びエタノール（０．１ｍＬ）でクエンチし、次いでゆっくりと周囲温度に加温した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、３ステップでの収率８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ － ６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － ０．９５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４８０ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１９９：Ｎ－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）オキセタン－３－スルホンアミド（化合物２９８）
実施例２１０（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、オキセタン－３－スルホニルクロリド（１９．４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈した。この混合物をガラス微細繊維フリットを通してろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ハイブリッド ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速１４０ｍＬ／分、５～１００％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標記化合物を得た（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４７４ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２００：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピペリジン－４－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物２９９）
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて５％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで実施例１７６Ａの生成物（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気し水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を精製することなく次のステップに供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４７８ ［Ｍ－Ｈ］－。
粗４－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、塩化メチレン（５ｍＬ）を添加し、揮発分を減圧下で除去した（２回）。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、２ステップでの収率３０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３７８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２０１：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（２－メチルプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３００）
５－［７－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量、実施例１６６）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、ニートのジイソプロピルエチルアミン（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。イソブチルスルホニルクロリド（０．４Ｍテトラヒドロフラン溶液、３６３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いた。精製後に多種の不純物が存在し、残渣をジメチルスルホキシド／メタノールに再溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣに供した。４０ｍＬ／分の流速での、メタノール（Ａ）及び２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝（ｐＨ１０）水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（４．０ｍｇ、収率７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ － ７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０２：５－（７－エトキシ－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３０１）
標記化合物を、実施例１２に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及びブロモエタンから７９％の収率（２ステップ合せた収率）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２０３：５－［７－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３０２）
標記化合物を、実施例１２に関して記載の方法を用い、実施例１Ｈ及び２－ブロモ－１，１－ジフルオロエタンから８４％の収率（２ステップ合せた収率）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５４．５， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．７， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３７５．２ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２０４：５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３０３）
実施例２０４Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例１Ｇの生成物（１２０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１４ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．３８７ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をＮ２で５分間バブリングした。この混合物を９０℃で１４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土を用いた乾式充填、５％メタノール／ジクロロメタン）に供して、標記化合物を得た（６３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率５４％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４５１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２０４Ｂ：５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２０４Ａの生成物（４８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、周囲温度でシクロプロパンスルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）、続いてＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１４８ｍＬ、０．８４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で脱水した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を精製することなく次のステップに供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５５５ ［Ｍ－Ｈ］－。
５０ｍＬの丸底フラスコ中の、この粗５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－１－ピラゾール－４－イル］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（３８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（３７．４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を窒素で５分間フラッシュした。次いで、塩化メチレン（５ｍＬ）を添加し、不均一な懸濁液を－７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．２５２ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。結果として、この反応混合物を、－７８℃で酢酸エチル（０．９ｍＬ）及びエタノール（０．１ｍＬ）でクエンチし、次いでゆっくりと周囲温度に加温した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、２ステップでの収率３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ － １．１７ （ｍ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４６５ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２０５：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３Ｒ）－１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３０４）
４ｍＬバイアル中で、（３Ｒ）－１－メタンスルホニルピロリジン－３－アミン塩酸塩（０．０８６ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇの生成物（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１２４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、５．８ｍｇ、６．５μｍｏｌ）、及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、３．５ｍｇ、６．５μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を撹拌しながら５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１００℃で３０分後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［（３Ｒ）－１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５４７ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（２．４ｍＬ）中の上記粗５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［（３Ｒ）－１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．１１８ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０６４ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温した後に、－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（１ｍＬ）を添加することによりクエンチし、周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×３ｍＬ）で粉体化して粘着性の固体を得て、これをジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、４～２０％メタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の勾配］によって直接精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０２０８ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率２０．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４５７ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２０６：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３０５）
４ｍＬバイアル中で、１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－アミン（０．０７７ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇの生成物（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０６２ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、５．８ｍｇ、６．５μｍｏｌ）、及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、３．５ｍｇ、６．５μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を撹拌しながら５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１００℃で３０分後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで追加分の１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－アミン（０．０７７ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０６２ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、５．８ｍｇ、６．５μｍｏｌ）、及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、３．５ｍｇ、６．５μｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、真空／窒素再充填を３回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１００℃で３０分後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て（０．１２１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５６１ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（２．４ｍＬ）中の上記粗５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．１２１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０６４ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温した後に、－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（１ｍＬ）を添加することによりクエンチし、周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×３ｍＬ）で粉体化して粘着性の固体を得て、これをジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～２０％メタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の勾配］によって直接精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０１６１ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率１５．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５５ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４７１ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２０７：５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３０６）
４ｍＬバイアル中で、１－（シクロプロピルスルホニル）ピロリジン－３－アミン（０．０８２ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇの生成物（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０６２ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、５．８ｍｇ、６．５μｍｏｌ）、及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、３．５ｍｇ、６．５μｍｏｌ）を混合した。これらの固体を撹拌しながら５分間真空下に置き、次いでこのバイアルに窒素を充填し、続いて１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を注入した。得られた懸濁液を、真空／窒素再充填を５回繰り返すことにより脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで１００℃に加熱した。１００℃で３０分後にこの反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水と１Ｍ塩酸の４：１混合液（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、５－［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンを得て、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５７３ ［Ｍ－Ｈ］－。
－７８℃の、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の上記粗５－［３－（ベンジルオキシ）－７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（０．１２４ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０６４ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、この反応混合物を０℃の内部温度に自然に加温した後に、－７８℃に再度冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（１ｍＬ）、続いて無水エタノール（１ｍＬ）を添加することによりクエンチし、周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固体を得た。この粗製の固体をヘプタン（３×３ｍＬ）で粉体化して粘着性の固体を得て、これをジメチルスルホキシド／メタノール混合液に溶解し、ガラス微細繊維フリットを通してろ過した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～２５％メタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の勾配］によって直接精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０１４２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率１３．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）．；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８３ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２０８：５－（１－フルオロ－７－｛［３－フルオロ－１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３０７）
実施例２０８Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［３－フルオロ－１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
０℃の、実施例１Ｈの生成物（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及び（３－フルオロ－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－イル）メタノール（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（３２９ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で５分間、Ｎ２でフラッシュし、続いてトリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．３２２ｍＬ、１．３０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後に、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（３４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率１６％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５８０ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２０８Ｂ：５－（１－フルオロ－７－｛［３－フルオロ－１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
５０ｍＬの丸底フラスコ中の実施例２０８Ａの生成物（３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（２４．４７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を窒素で５分間フラッシュした。次いで塩化メチレン（５ｍＬ）を添加し、不均一な懸濁液を－７８℃に冷却し、５分間平衡化した。続いて、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（０．１６５ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。結果として、この反応混合物を、－７８℃において酢酸エチル（０．９ｍＬ）及びエタノール（０．１ｍＬ）でクエンチし、次いでゆっくりと周囲温度に加温した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４９０ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２０９：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（プロパン－２－スルホニル）ピロリジン－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３０８）
実施例１４３Ａ（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、周囲温度でプロパン－２－スルホニルクロリド（０．０２５ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）、続いてＮ－エチル－Ｎ－イソピオピルプロパン－２－アミン（０．１９３ｍＬ、１．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を精製することなく次の反応に供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５５８ ［Ｍ－Ｈ］－。
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて５％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。次いで粗５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［１－（プロパン－２－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンのテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、９．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， －ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４１ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．１， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４７０ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２１０：５－［７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３０９）
実施例２１０Ａ：メタンスルホン酸２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０７８ｍｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でメタンスルホニルクロリド（４２７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を周囲温度で４０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、０℃で濃縮して標記化合物を得て（７５６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、収率８９％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２１０Ｂ：（２－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例１Ｈ、実施例２１０Ａ（６０５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１１２４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（３８０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、収率６０．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５４４ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２１０Ｃ：５－［７－（２－アミノエトキシ）－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例２１０Ｂ（３７０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．９３３ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。この混合物を濃縮して標記化合物を得た（６１１ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１０Ｄ：５－［７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、実施例２１０Ｃ（６１０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（３０１ｍｇ、２．０３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に三塩化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、８．１２ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で１０分間、次いで０℃で４０分間撹拌した。この混合物をエタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、周囲温度で４０分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をヘプタン（５×１０ｍＬ）、ヘプタン／ジクロロメタン（１：１、５×８ｍＬ）で洗浄し、濃縮して標記化合物を得た（２２０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３５４ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２１１：５－｛７－［１－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３１０）
実施例１６６の生成物（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、ニートのジイソプロピルエチルアミン（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（０．４Ｍテトラヒドロフラン溶液、３６３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（６ｍｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ、収率１０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１２：Ｎ－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）エタンスルホンアミド（化合物３１１）
実施例１９９に記載の方法を用い、但しオキセタン－３－スルホニルクロリドをエタンスルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４４６ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２１３：５－｛１－フルオロ－７－［１－（フラン－３－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３１２）
実施例２１１に記載の手順を用い、但し１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドをフラン－３－スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４５ － ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１４：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３－メチルブタン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３１３）
実施例２１１に記載の手順を用い、但し１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドを３－メチルブタン－１－スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１５：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（チオフェン－３－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３１４）
実施例２１１に記載の手順を用い、但し１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドをチオフェン－３－スルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ － ６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， １．２０ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１６：５－｛７－［１－（ベンゼンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３１５）
実施例２１１に記載の手順を用い、但し１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドをベンゼンスルホニルクロリドに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９６ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ － ６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１７：５－｛７－［１－（シクロブタンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３１６）
４ｍＬバイアル中で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に５－［７－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（３８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、実施例１６６）を混合した。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０５５ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）をニートで、続いてシクロブタンスルホニルクロリド（０．２８８ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ、０．４Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速での、アセトニトリル（Ａ）及び０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：直線的な勾配５～１００％のＡ、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：直線的な勾配１００～５％のＡ、９．１～１０．０分：５％のＡ）を用いて、標記化合物を得た（３２．５ｍｇ、収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８１．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１８：（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ブタン酸メチル（化合物３１７）
実施例２１８Ａ：（２Ｓ）－４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸メチル
実施例１Ｈ（１２０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－４－ブロモ－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸メチル（１７７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却した後、揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（１２０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、収率６５％）。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ６１６ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２１８Ｂ：（２Ｓ）－２－アミノ－４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ブタン酸メチル
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素を充填し、続いて５％ Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を添加した。次いで実施例２１８Ａ（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を添加した。水素バルーンを取り付けたアダプターを挿入し、このフラスコを排気して水素を再充填した（３回繰り返し）。この反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を窒素ガス下で珪藻土のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下で除去し、粗製の物質を精製することなく次のステップに供した。ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ５２６ ［Ｍ－Ｈ］－。
粗（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ］ブタン酸メチル（５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２５ｍｍ）；２５ｍＬ／分の流速で１５分にわたる、３０～１００％勾配のアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）］に供して、標記化合物を得た（３１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１９：５－｛７－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３１８）
実施例３４に記載の方法を用い、但し４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを４－（ヒドロキシメチル）３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルに替えて、標記化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１９ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２２０：５－［７－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３１９）
実施例２２０Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
マイクロ波バイアルに、実施例１Ｇの生成物（０．２００ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．０５３ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２７７ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１７８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。この排気／再充填サイクルをさらに３回繰り返した。次にジメチルアセトアミド（１．９ｍＬ）と水（０．２４ｍＬ）の混合物（上記と同様の排気／再充填プロセスを用いて脱気したもの）を添加した。次いでこのバイアルを８５℃で１４時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）と０．１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）の間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を珪藻土上にロードし、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、０～３０％メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製して、標記化合物を得た（０．０７７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２０Ｂ：５－［７－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
実施例２２０Ａの生成物（０．０６７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に懸濁し、これを炭素担持１０％水酸化パラジウム（０．０６７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）が入った２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄのハステロイＣ製反応器に添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下（６５ｐｓｉ）、周囲温度で２４時間撹拌した。次いで、ろ過により触媒を除去し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を珪藻土上にロードし、逆相クロマトグラフィー（３０ｇのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［ドライアイスでｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝］）を用いて精製して、標記化合物を得た（０．０２２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率３９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２１：５－［７－（２－シクロヘキシルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３２０）
実施例２２１Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（２－シクロヘキシルエトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例１Ｈの生成物（０．１５０ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、（２－ブロモエチル）シクロヘキサン（０．１４２ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３６４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で撹拌した。１３時間後にこの反応混合物を１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）の間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。この塩化アンモニウム洗浄液を１つにまとめ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水／１Ｍ塩酸（４：１ ｖ／ｖ）（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２１Ｂ：５－［７－（２－シクロヘキシルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
ジクロロメタン（３．７ｍＬ）中の実施例２２１Ａの生成物及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．１１１ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）の懸濁液が入ったバイアルを、窒素雰囲気で撹拌しながら－７８℃に冷却した。次に三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液）（２．２４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を、バイアルの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いでドライアイス／アセトン浴を氷／水浴に交換した。１０分後にこの混合物を－７８℃に再度冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）、続いてエタノール（２ｍＬ）でクエンチした。次いでこの混合物を周囲温度まで自然に加温し、１５分間撹拌した。次いでこの混合物を減圧下で濃縮し、その後残渣をエタノール（２×５ｍＬ）で処理し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、珪藻土上にロードし、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（３０ｇのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％メタノール／水［０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝、ドライアイスでｐＨ７に調整］）を用いて精製し、アンモニウム塩として標記化合物を得た（０．０５５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２ステップでの収率３４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， １．８１ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ － １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．１， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４２１．３ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２２２：２－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（化合物３２１）
実施例２２２Ａ：２－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル
マイクロ波バイアルに、実施例１２６Ａの生成物（０．１５０ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（０．１７７ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２１ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）、及び［（１，３，５，７－テトラメチル－６－フェニル－２，４，６－トリオキサ－６－ホスファアダマンタン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（０．０１９ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。この排気／再充填サイクルをさらに３回繰り返した。次に上記と同様の排気／再充填プロセスを用いて脱気した１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）と水（０．２９ｍＬ）の混合液を添加した。次いでこのバイアルを１２５℃で２時間加熱した。このバイアルを周囲温度に冷却した。次にアセトニトリル（４ｍＬ）、続いて１Ｍ塩酸（１２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで沈殿をろ取した。この固体をアセトニトリル（４ｍＬ）及び酢酸エチル（４ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、標記化合物を得た（０．１５５ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ － ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， －０．０４ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６０８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２２Ｂ：２－（７－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリルアンモニウム塩
ジクロロメタン（２．４ｍＬ）中の、実施例２２２Ａの生成物（０．１４４ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．１０５ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）の懸濁液が入ったフラスコを、窒素雰囲気下で撹拌しながら－７８℃に冷却した。次に三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液）（２．１３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を、フラスコの側面に沿わせてゆっくりと添加した。得られた混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いでドライアイス／アセトン浴を氷／水浴に交換した。１０分後に、この混合物を－７８℃に再度冷却し、酢酸エチル（３ｍＬ）、続いてエタノール（３ｍＬ）でクエンチした。次いでこの混合物を周囲温度まで自然に加温し、１５分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣をエタノール（２×５ｍＬ）で処理し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、珪藻土上にロードし、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（１００ｇのＩｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｃ１８カラム、５～７５％メタノール／水［二酸化炭素でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝］）を用いて精製して、標記化合物を得た（０．０５３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５０．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２３：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３２２）
実施例２２３Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、実施例１Ｇの生成物（３．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０５４ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６．３０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を混合した。これらの固体を真空下に置き、５分間撹拌し、次いでこのフラスコに窒素を充填し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．３４８ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）の予め形成した混合物を加えた。得られた懸濁液を５回の真空／窒素再充填によって脱気し、次いで内部温度８０℃に加熱した。２時間後に、この反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）をゆっくり添加することによりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（４×５０ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、次いで激しく撹拌しながら、添加ロートを介してｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（９０ｍＬ）を２０分かけて加えた。生成した黒色固形物をろ去し、ろ液を真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、ヘプタン（３０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮して標記化合物を得た（２．５２７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、収率９７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １Ｈ ７．８０ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２２３Ｂ：２－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エタン－１－オ－ル
２３℃の２－メチルブタン－１，２，４－トリオール（４００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．９４ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ８．４， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ６．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ － １．３９ （ｍ， ６Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２２３Ｃ：４－メチルベンゼン－１－スルホン酸２－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エチル
窒素雰囲気下、０℃の、２－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エタン－１－オール（５００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）、続いてｐ－トルエンスルホニルクロリド（８３３ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２３℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して残渣を得て、これを１０～４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（７００ｍｇ、２．２２６ｍｍｏｌ、収率７１．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８２ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２２３Ｄ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［２－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の、５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２２３Ａ、６００ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼン－１－スルホン酸２－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エチル（実施例２２３Ｃ、７０３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９７２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を廃棄し、水層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１～２に酸性化した。水性画分を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、１～１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（５００ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ、収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６４ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ － １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２２３Ｅ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の、５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［２－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２２３Ｄ、２００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）及び５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、２００ｍｇ）の混合物を、水素下（６０ｐｓｉ）、２５℃で６．７時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上、５０ｍＬ／分の流速、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル（Ａ）及び水（Ｂ）の勾配（０～１分：１０％のＡ、１～２０分：１０～６０％の直線的な勾配）で溶離する分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物を得て、これは濃縮プロセス中に一部がジオールに転化されていた。この混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ ＡＸＩＡ（商標）カラム（１５０×３０ｍｍ）上、５０ｍＬ／分の流速、アセトニトリル（Ａ）と１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）の勾配（０～１．０分：５％のＡ、１．０～８．５分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８，５～１１．５分：１００％のＡ、１１．５～１２．０分：９５～５％のＡの直線的な勾配）を用いた分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、ジオール、５－［７－（３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２２４、２４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率１６％）を第１の溶離ピークとして、続いて標記化合物を第２の溶離ピークとして（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率９％）得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５４．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２４：５－［７－（３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３２３）
実施例２２３に記載の第１の溶離ピーク（２４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率１６％）として標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９７．０ （Ｍ－Ｈ２Ｏ）＋。
実施例２２５：５－｛７－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３２４）
実施例２２５Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン塩酸塩
２０ｍＬの圧力放出バイアル中で、実施例１Ｇの生成物（３ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、４，４－ジフルオロブタン－１－アミン塩酸塩（１．１２６ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．４０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒、０．１７５ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、０．１０４ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を混合した。これらの固体を周囲温度で５分間真空下に置き、次にこのバイアルに窒素、続いてＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液を、５回の真空／窒素再充填によって脱気し、周囲温度で１０分間撹拌し、その後９０℃に加熱した。２３時間後に、この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ込んだ。得られた懸濁液を１時間撹拌し、得られた固形物をろ過により収取し、水（６ｍＬ）、続いてヘプタン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で乾燥し、標記化合物をＨＣｌ塩として得て（３．３４ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２５Ｂ：５－｛７－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン塩酸塩
－７８℃の、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン塩酸塩（０．２９４ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．１５０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（３．０３ｍＬ、１Ｍ、３．０３ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿ってゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外し、反応混合物を０℃の内部温度まで自然に加温し、その後再度－７８℃まで冷却した。この反応混合物を酢酸エチル（３ｍＬ）、続いて無水エタノール（３ｍＬ）を添加することによってクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して、固形物を得た。この粗固形物をヘプタン（３×３ｍＬ）、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（３×３ｍＬ）、ジクロロメタン（３×３ｍＬ）、及びアセトニトリル（２×１．５ｍＬ）で粉体化し、次いで５０℃の真空オーブン中で乾燥して、標記化合物をＨＣｌ塩として得た（０．１８２ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２６：５－（７－｛［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシペンチル］オキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３２５）
実施例２２６Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［ｒａｃ－（４Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－１，３－ジオキサン－４－イル］メトキシ｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン及び５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛［ｒａｃ－（４Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－１，３－ジオキサン－４－イル］メトキシ｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２２３Ａの生成物（０．１５０ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、実施例２２６Ｃの生成物（０．２１３ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３６４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を加えた。このバイアルを８０℃に加熱した。１時間後にこのバイアルを周囲温度に冷却し、反応混合物を１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。この塩化アンモニウム洗浄液を１つにまとめ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水／１Ｍ塩酸（４：１ ｖ／ｖ）（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［１２ｇのカラム、０～２０％勾配のメタノール／ジクロロメタン］を使用して精製し、数種の少量の不純物を同伴する標記化合物（０．１５５ｇ、０．３００ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。この混合物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３４．３ （Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例２２６Ｂ：５－（７－｛［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシペンチル］オキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の実施例２２６Ａの生成物（０．１５５ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．１３３ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の懸濁液が入ったバイアルを、窒素雰囲気下、撹拌しながら－７８℃に冷却した。次に、三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液）（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、その後ドライアイス－アセトン浴を氷－水浴に交換した。１０分後にバイアルを－７８℃に再冷却した。この反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、エタノール（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を周囲温度まで自然に加温し、１５分間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（２×５ｍＬ）と共に留去させ、逆相クロマトグラフィー［１００ｇのＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８カラム、５～７５％勾配のメタノール／水（二酸化炭素でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝）］を使用して精製して、一部分離可能であるジアステレオマーの混合物を得て、該混合物から標記化合物を対応するアンモニウム塩として得た（０．０２１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率１６％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３２．３ （Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例２２６Ｃ：４－メチルベンゼン－１－スルホン酸［ｒａｃ－（４Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－１，３－ジオキサン－４－イル］メチル及び４－メチルベンゼン－１－スルホン酸［ｒａｃ－（４Ｒ，６Ｓ）－６－メチル－１，３－ジオキサン－４－イル］メチル
（６－メチル－１，３－ジオキサン－４－イル）メタノール（０．５００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１９ｍＬ）溶液が入ったバイアルを０℃に冷却した。次に、トリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）、続いて４－メチルベンゼンスルホン酸無水物（１．４８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り外し、バイアルを周囲温度まで自然に加温した。１４時間後に、さらにトリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸無水物（１．４８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁させ、１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水で逐次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのカラム、０～３０％勾配の酢酸エチル／ヘプタン、次いで５０％酢酸エチル／ヘプタン）を使用して精製して、数種の少量の不純物を同伴する標記化合物を得た。この物質をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで粉体化し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４－メチルベンゼンスルホン酸（６－メチル－１，３－ジオキサン－４－イル）メチルを得た（０．６２６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、収率５８％）。この物質は、４，６－ｃｉｓ－ジアステレオマーが主である、約８０：２０のジアステレオマーの混合物として単離された。主たるジアステレオマーのデータ：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．５， ４．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄｑｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．１， ２．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。従たるジアステレオマーのデータ：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９２ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．３， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２８７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２７：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３２６）
実施例２２７Ａ：メタンスルホン酸２－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）エチル
０℃の、１－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾリジン－２－オン（０．２６０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５６０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１７０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴加した。添加が完結したところで、この反応混合物を周囲温度まで自然に加温し、３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。この有機溶液を０．２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）、続いて飽和食塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（０．１９５ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ、収率４７％）、これを精製またはキャラクタリゼーションすることなく使用した。
実施例２２７Ｂ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［２－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
実施例２２３Ａの生成物（０．０９０ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．２１９ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の懸濁液に、メタンスルホン酸２－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）エチル（０．１４０ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃に３時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、次に酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を０．２Ｍ塩酸（１５ｍＬ）、続いて飽和食塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を１：１のジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、次いでガラスマイクロファイバーフリットを通してろ過した。得られた溶液を直接分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流速４０ｍＬ／分、５～８５％メタノールの勾配／緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］によって精製して、標記化合物をアンモニウム塩として得た（０．０２６ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５１３（Ｍ－Ｈ）－。
実施例２２７Ｃ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の、５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［２－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩（０．０２６ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（０．０２１８ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）懸濁液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（０．８８０ｍＬ、１Ｍ、０．８８０ｍｍｏｌ）を、内部温度が－７０℃より低く維持されるように、フラスコの側面に沿ってゆっくりと添加した。得られた溶液を－７８℃で５分間撹拌し、０℃に加温し、２０分間撹拌し、次いで－７８℃に冷却した。無水エタノール（１ｍＬ）を添加することによりこの反応混合物をクエンチした。この混合物を周囲温度に加温し、減圧下で濃縮して固形物を得た。この粗固形物をヘプタン（３×２ｍＬ）及びジクロロメタン（２×２ｍＬ）で粉体化し、次に５０℃の真空オーブン中で乾燥して、標記化合物を得た（０．０２０３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率９７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２２８：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３２７）
実施例２２８Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（２－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２２３Ａの生成物（０．１５０ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、実施例２２８Ｄの生成物（０．２７９ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３６４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を加えた。このバイアルを８０℃に加熱した。１時間後にこのバイアルを周囲温度に冷却し、反応混合物を１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。この塩化アンモニウム洗浄液を１つにまとめ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水／１Ｍ塩酸（４：１ ｖ／ｖ）（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［１２ｇのカラム、０～２０％勾配のメタノール／ジクロロメタン］を使用して精製し、数種の不純物を同伴する標記化合物を得た。この混合物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ６２２．４ （Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例２２８Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
ジクロロメタン（３．６ｍＬ）中の実施例２２８Ａの生成物（０．２２０ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．１６２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液が入ったバイアルを、窒素雰囲気下で撹拌しながら－７８℃に冷却した。次に三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液）（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷－水浴に交換した。１０分後に、バイアルを－７８℃に再度冷却した。この反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、エタノール（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を周囲温度まで自然に加温し、１５分間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（２×５ｍＬ）と共に留去させ、逆相クロマトグラフィー［１００ｇのＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｃ１８カラム、５～７５％勾配のメタノール／水（二酸化炭素でｐＨ７に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を対応するアンモニウム塩として得た（０．０７２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２ステップにわたる収率４８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １４．９， ７．４， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０２．４ （Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例２２８Ｃ：４－メチルベンゼン－１－スルホン酸２－ヒドロキシブチル
ブタン－１，２－ジオール（０．５００ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液が入ったバイアルを０℃に冷却した。次に、ジブチルスタンナン（ｄｉｂｕｔｙｌｓｔａｎｎａｎｏｎｅ）（０．０２８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（１．０７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り外し、バイアルを周囲温度まで自然に加温した。４時間後に、この反応混合物を１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で逐次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［４０ｇのカラム、０～５０％の勾配の酢酸エチル／ヘプタン］を使用して精製して、標記化合物を得た（１．１１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２２８Ｄ：４－メチルベンゼン－１－スルホン酸２－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ブチル
実施例２２８Ｃの生成物（０．８５０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．７９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７ｍＬ）溶液が入ったフラスコを０℃に冷却した。次に、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．７４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて冷却浴を取り外した。得られた混合物を周囲温度で撹拌した。１４時間後に、さらにＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．７９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）及び（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．７４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後に、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に懸濁させ、１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水で逐次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［１２ｇのカラム、０～５０％の勾配の酢酸エチル／ヘプタン］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．９８６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９１ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ５．５， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５９ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － ０．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９２．４ （Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例２２９：５－（１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３２８）
実施例２２９Ａ：３－（ベンジルオキシ）－１，６－ジブロモナフタレン－２－アミン
３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－２－アミン（ＷＯ２００８１４８７４４；４．３４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）溶液に、室温でＢｒ２（１．５８ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）溶液を滴加し、撹拌を１２時間継続した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、層を分離した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、すべての有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た（８．１０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、収率８６％、純度６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２２９Ｂ：３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモナフタレン－２－アミン
室温の実施例２２９Ａ（１６．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）のエタノール（６４０ｍＬ）溶液に、スズ（５．６０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いて濃ＨＣｌ（１６０ｍＬ）を添加し、この混合物を９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（１０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、収率５４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２２９Ｃ：３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－アミン
実施例２２９Ｂ（１５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、室温でＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１０．６ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１２時間継続した。この混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５０：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（７．３ｇ、１９ｍｍｏｌ、収率５９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ５．２１ － ５．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３ ２－ ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２２９Ｄ：｛［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］アミノ｝酢酸メチル
実施例２２９Ｃ（７．３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、周囲温度でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸メチル（１７．４ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を６５℃に加温し、１２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル：酢酸エチル（５：１、３０ｍＬ）で粉体化し、次いでろ過して標記化合物を得た（５．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、収率５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２２９Ｅ：｛［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝酢酸メチル
イソシアン酸クロロスルホニル（ｓｕｌｆｕｒｉｓｏｃｙａｎａｔｉｄｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２．８７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、０℃で２－メチルプロパン－２－オール（１．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．００ｍＬ）溶液を滴加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に、０℃で実施例２２９Ｄ（５．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．６５ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を室温まで自然に加温し、２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して標記化合物を得た（６ｇ、９．７ｍｍｏｌ、収率９６％）。この粗製の標記化合物を精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３０ （ｓ， ９Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２２９Ｆ：｛［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］（スルファモイル）アミノ｝酢酸メチル
実施例２２９Ｅ（７ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。重炭酸ナトリウム水溶液を徐々に加えることにより、ｐＨを約８に調整した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（４．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ、収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．５１ － ３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２５ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ － ５．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５５ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２２９Ｇ：５－［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
室温の、実施例２２９Ｆ（４．６ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、４ｇの活性化した４Åモレキュラーシーブ及びナトリウムメタノラートのメタノール溶液（３．６２ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌した。この反応混合物を、６０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを添加することによってクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（３．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２２９Ｈ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、５－［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２２９Ｇ、０．２５０ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－３－メトキシ－６－メチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－３－メトキシ－６－メチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（０．００３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．５２５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。排気／再充填サイクルをさらに３回繰り返した。次に、脱気した水（０．０５８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．７ｍＬ）の混合物を加えた。このバイアルを８０℃に加熱した。４時間後にバイアルを周囲温度に冷却し、この反応混合物を１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液（４×３０ｍＬ）で洗浄した。この塩化アンモニウム洗浄液を１つにまとめ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を１つにまとめ、飽和食塩水／１Ｍ塩酸（４：１ ｖ／ｖ）（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％勾配のアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．１５９ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２９Ｉ：５－（１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の実施例２２９Ｈの生成物（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０４４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液が入ったフラスコを、窒素雰囲気下、撹拌しながら－７８℃に冷却した。次に、三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液）（０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷－水浴に交換した。１時間後にフラスコを－７８℃に再冷却した。この反応混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を続けて添加することによってクエンチした。この混合物を周囲温度まで自然に加温し、１５分間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（２×５ｍＬ）と共に留去させ、逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％勾配のアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．０３５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３１１．２ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２３０：５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３２９）
実施例２３０Ａ：５－［６－（ベンジルアミノ）－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、５－［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２２９Ｇ、０．１００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］メタンスルホン酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（０．００６ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．２１０ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。排気／再充填サイクルをさらに３回繰り返した。フェニルメタンアミン（０．０４６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の脱気Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）溶液を添加し、このバイアルを８０℃に加熱した。２時間後にバイアルを周囲温度に冷却し、この反応混合物を１Ｍ塩酸（４０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％勾配のアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．０８７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２７ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３０Ｂ：５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２３０Ａの生成物（０．１１５ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．１１８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１．２ｍＬ）を仕込んだ。このバイアルを窒素でパージし、次に炭素担持１０％パラジウム（０．０２５ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに栓をし、窒素でパージし、５０℃に加熱した。２時間後にバイアルを周囲温度に冷却し、この反応混合物を、メタノールを補助的に使用して珪藻土上でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＡｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、５～１００％勾配のメタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．０４７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３１：５－｛６－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３０）
実施例２３１Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－６－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、５－［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２２９Ｇ、０．１５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］メタンスルホン酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（０．００９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、４，４－ジフルオロブタン－１－アミン塩酸塩（０．０９４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．４２０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。排気／再充填サイクルをさらに３回繰り返した。脱気したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）を加え、バイアルを８０℃に加熱した。２２時間後にバイアルを周囲温度に冷却し、この反応混合物を１Ｍ塩酸（４０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％勾配のアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．０８８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．６， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３１Ｂ：５－｛６－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（１．７ｍＬ）中の、実施例２３１Ａの生成物（０．０８５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０７６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液が入ったフラスコを、窒素雰囲気下、撹拌しながら－７８℃に冷却した。次に、三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液）（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷－水浴に交換した。１時間後にこのフラスコを－７８℃に再冷却した。この反応混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を続けて添加することによってクエンチした。この混合物を周囲温度まで自然に加温し、１５分間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（２×５ｍＬ）と共に留去させ、逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％勾配のメタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．９， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３２：５－｛６－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３１）
実施例２３２Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－６－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩
バイアルに、５－［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２２９Ｇ、０．１５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］メタンスルホン酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３１５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を加えた。シクロプロピルメタンアミン（０．０４６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の脱気Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）溶液を添加し、このバイアルを８０℃に加熱した。２時間後にバイアルを周囲温度に冷却し、この反応混合物を１Ｍ塩酸（４０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％勾配のアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を対応するトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１４９ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、収率８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ － １．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．５８ － ０．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３３ － ０．２０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５５．７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３２Ｂ：５－｛６－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の、実施例２３２Ａの生成物（０．１４２ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．１１１ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の懸濁液が入ったフラスコを、窒素雰囲気下、撹拌しながら－７８℃に冷却した。次に、三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液）（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いでドライアイス－アセトン浴を氷－水浴に交換した。１時間後にこのフラスコを－７８℃に再度冷却した。この反応混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を続けて添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度まで自然に加温し、１５分間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（２×５ｍＬ）と共に留去させ、逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％勾配のメタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を対応するトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０９３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．５３ － ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８ － ０．２３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３３：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３２）
実施例２３３Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩
バイアルに、５－［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２２９Ｇ、０．１５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］メタンスルホン酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３１５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を加えた。３－メチルブタン－１－アミン（０．０５６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の脱気Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）溶液を添加し、このバイアルを８０℃に加熱した。２時間後にバイアルを周囲温度に冷却し、この反応混合物を１Ｍ塩酸（４０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％勾配のアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を対応するトリフルオロ酢酸塩として得た（０．１３７ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３３Ｂ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（２．２ｍＬ）中の実施例２３３Ａの生成物（０．１２９ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０９８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液が入ったフラスコを、窒素雰囲気下、撹拌しながら－７８℃に冷却した。次に、三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液）（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、その後ドライアイス－アセトン浴を氷－水浴に交換した。１時間後にこのフラスコを－７８℃に再度冷却した。この反応混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を続けて添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度まで自然に加温し、１５分間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（２×５ｍＬ）と共に留去させ、逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％勾配のメタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．０８０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｐ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３４：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３３）
実施例２３４Ａ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、５－［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２２９Ｇ、０．１５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］メタンスルホン酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３１５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。排気／再充填サイクルをさらに３回繰り返した。４－アミノ－２－メチルブタン－２－オール（０．０６７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の脱気Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）溶液を添加し、このバイアルを８０℃に加熱した。２時間後にバイアルを周囲温度に冷却し、この反応混合物を１Ｍ塩酸（４０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％勾配のアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．０９８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８７．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３４Ｂ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオントリフルオロ酢酸塩
バイアルに、実施例２３４Ａの生成物（０．０９２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０７２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（０．９５ｍＬ）を仕込んだ。このバイアルを窒素でパージし、次に炭素担持１０％パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに栓をし、窒素でパージし、５０℃に加熱した。２時間後にこのバイアルを周囲温度に冷却し、この反応混合物を、メタノールを補助的に使用して珪藻土上でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％勾配のメタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を対応するトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０７２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３５：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３４）
実施例２３５Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、５－［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２２９Ｇ、０．１５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－３－メトキシ－６－メチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３１５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。排気／再充サイクルをさらに３回繰り返した。脱気したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）、続いて３－メチルブタン－１，３－ジオール（０．１６８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の脱気Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５４ｍＬ）溶液を添加した。このバイアルを８０℃に加熱した。２時間後にバイアルを周囲温度に冷却し、次いで４－メチルベンゼンスルホン酸３－ヒドロキシ－３－メチルブチル（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。６０時間後に、この反応混合物を１Ｍ塩酸（４０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％勾配のアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．０８６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３５Ｂ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２３５Ａの生成物（０．０７９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０６１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びエタノール（０．８０ｍＬ）を仕込んだ。このバイアルを窒素でパージし、次いで炭素担持１０％パラジウム（０．０１７ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに栓をし、窒素でパージし、６０℃に加熱した。２時間後にこのバイアルを周囲温度に冷却し、この反応混合物を、メタノールを補助的に使用して珪藻土上でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％勾配のアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．０３２ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８１．０ （Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
実施例２３６：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３５）
実施例２３６Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６－メトキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
バイアルに、５－［３－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（実施例２２９Ｇ、０．０７５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１１０ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密封し、排気し、窒素を再充填した。排気／再充填サイクルをさらに３回繰り返した。次にメタノール（０．０３９ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）の脱気ジメチルアセトアミド（０．４０ｍＬ）溶液を添加した。このバイアルを６０℃に加熱した。１４時間後にバイアルを周囲温度に冷却し、この反応混合物を１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［６０ｇのＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｃ１８ Ｄｕｏ １００Å ３０μｍカラム、１０～１００％勾配のメタノール／水（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝し、ドライアイスでｐＨ７に調整）］を使用して精製して、標記化合物を対応するアンモニウム塩として得た（０．０４６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３６Ｂ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオンアンモニウム塩
ジクロロメタン（１．９ｍＬ）中の実施例２３６Ａの生成物（０．０８３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（０．０８５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液が入ったフラスコを、窒素雰囲気下、撹拌しながら－７８℃に冷却した。次に、三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液）（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、その後ドライアイス－アセトン浴を氷－水浴に交換した。１時間後にフラスコを－７８℃に再度冷却した。この反応混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）を続けて添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度まで自然に加温し、１５分間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（２×５ｍＬ）と共に留去させ、逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＡｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％勾配のメタノール／水（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝し、ドライアイスでｐＨ７に調整）］を使用して精製して、標記化合物を対応するアンモニウム塩として得た（０．０５２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３２５．０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２３７：（２－｛［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物３３６）
実施例２３７Ａ：（２－｛［７－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルアンモニウム塩
バイアルに、実施例２２９Ｈの生成物（０．１００ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、（２－クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．２６４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．９９ｍＬ）を加えた。このバイアルを５０℃に加熱した。５時間後にバイアルを周囲温度に冷却し、この反応混合物を０．５Ｍ塩酸（４０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。この塩化アンモニウム洗浄液を１つにまとめ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水／１Ｍ塩酸（４：１ ｖ／ｖ）（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＡｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％勾配のメタノール／水（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝し、ドライアイスでｐＨ７に調整）］を使用して精製して、標記化合物を対応するアンモニウム塩として得た（０．１１１ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４６．３ （Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋。
実施例２３７Ｂ：（２－（（６－（１，１－ジオキシド－４－オキソ－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルアンモニウム塩
バイアルに、実施例２３７Ａの生成物（０．１０８ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０７３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びエタノール（０．９６ｍＬ）を仕込んだ。このバイアルを窒素でパージし、次に炭素担持１０％パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルに栓をし、窒素でパージし、５０℃に加熱した。１時間後にバイアルを周囲温度に冷却し、この反応混合物を、メタノールを補助的に使用して珪藻土上でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＡｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％勾配のメタノール／水（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝し、ドライアイスでｐＨ７に調整）］を使用して精製して、標記化合物を対応するアンモニウム塩として得た（０．０８１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３９７．３ （Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ）＋。
実施例２３８：５－［６－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３７）
ジクロロメタン（１．１ｍＬ）中の実施例２３７Ｂの生成物（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液が入ったバイアルを０℃に冷却した。次に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて冷却浴を取り外した。３０分後にこの反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＡｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、５～１００％勾配のメタノール／水（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液で緩衝し、ドライアイスでｐＨ７に調整）］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．０２６ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率６９％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９７．１ （Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ）＋。
実施例２３９：５－［６－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３８）
実施例２３９Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－６－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２２９Ｈの生成物（０．１００ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０６７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２４３ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で撹拌した。１４時間後に、この反応混合物を１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。この塩化アンモニウム洗浄液を１つにまとめ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水／１Ｍ塩酸（４：１ ｖ／ｖ）（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＡｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％勾配のアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．０８４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ － １．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．６５ － ０．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４１ － ０．３１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３９Ｂ：５－［６－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２３９Ａの生成物（０．０７４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０６１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びエタノール（０．８１ｍＬ）を仕込んだ。このバイアルを窒素でパージし、次いで炭素担持１０％パラジウム（０．０１７ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに栓をし、窒素でパージし、５０℃に加熱した。１．５時間後にこのバイアルを周囲温度に冷却し、この反応混合物を、メタノールを補助的に使用して珪藻土上でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＡｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％勾配のメタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６２ － ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３９ － ０．３３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４０：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３３９）
実施例２４０Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６－（３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２２９Ｈの生成物（０．１００ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－メチルブタン（０．０７５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２４３ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で撹拌した。１４時間後に、この反応混合物を１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。この塩化アンモニウム洗浄液を１つにまとめ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水／１Ｍ塩酸（４：１ ｖ／ｖ）（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＡｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％勾配のアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．０９２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄｐ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４０Ｂ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－６－（３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２４０Ａの生成物（０．０９０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０７２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（０．９６ｍＬ）を仕込んだ。このバイアルを窒素でパージし、次いで炭素担持１０％パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに栓をし、窒素でパージし、５０℃に加熱した。１．５時間後にこのバイアルを周囲温度に冷却し、この反応混合物を、メタノールを補助的に使用して珪藻土上でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＡｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％勾配のメタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．０５４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄｐ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４１：５－［６－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３４０）
実施例２４１Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－６－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２２９Ｈの生成物（０．１００ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１，１－ジフルオロブタン（０．０８６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２４３ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で撹拌した。１４時間後に、この反応混合物を１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。この塩化アンモニウム洗浄液を１つにまとめ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を１つにまとめ、飽和食塩水／１Ｍ塩酸（４：１ ｖ／ｖ）（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＡｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％勾配のアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．０７７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．７， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４９５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４１Ｂ：５－［６－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
バイアルに、実施例２４１Ａの生成物（０．０５６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０４３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びエタノール（０．５７ｍＬ）を仕込んだ。このバイアルを窒素でパージし、次いで炭素担持１０％パラジウム（０．０１２ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに栓をし、窒素でパージし、５０℃に加熱した。１．５時間後にこのバイアルを周囲温度に冷却し、この反応混合物を、メタノールを補助的に使用して珪藻土上でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー［１２０ｇのＡｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）球状Ｃ１８ １００Å ４０～６０μｍカラム、１０～１００％勾配のメタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝）］を使用して精製して、標記化合物を得た（０．０３９ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４２：５－｛７－［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３４１）
実施例２４２Ａ：メタンスルホン酸３－メチルブタ－３－エン－１－イル
３－メチルブタ－３－エン－１－オール（２３ｇ、２６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７４．４ｍＬ、５３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（３６．７ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。この混合物を分液ロートに移し、水（４００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（４６ｇ、２６６ｍｍｏｌ、収率１００％）、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ － ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２４２Ｂ：１－メトキシ－４－［（３－メチルブタ－３－エン－１－イル）オキシ］ベンゼン
Ｎ２下２０℃で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の４－メトキシフェノール（２４ｇ、１９３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１２６ｇ、３８７ｍｍｏｌ）の混合物に、実施例２４２Ａの生成物（４０．１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を添加した。次いでこの混合物を、Ｎ２下、２０℃で２４時間、且つ３０℃でさらに１２時間撹拌した。この混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の標記化合物を得た。この粗製の標記化合物を、石油エーテル（１００％）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（２４ｇ、１１２ｍｍｏｌ、収率５８．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．７９－６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２４２Ｃ：（２Ｓ）－４－（４－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタン－１，２－ジオール
ＡＤ－ｍｉｘ－ａｌｐｈａ（８０．３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（２７５ｍＬ）及び水（２７５ｍＬ）の溶液に、０℃で実施例２４２Ｂの生成物（１１ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（６６ｍＬ）溶液を滴加した。この混合物を０℃で１６時間撹拌し、その後Ｎａ２ＳＯ３（８６ｇ）を添加した。この混合物を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を１Ｍ ＨＣｌ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。同様の形態の反応をさらに２回、５００ｍｇと５ｇのスケールで実施した。上記３回の反応の粗物質を１つにまとめ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４～１：３で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（１４．９ｇ、鏡像異性体過剰率（ｅｅ％）９３％、収率７２．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ） δ ｐｐｍ ６．７３－６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３Ｈ）。鏡像異性体過剰率は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ－３（１００×４．６ｍｍ（内径）、３μｍ）上での、流速：３～４ｍＬ／分、カラム温度３５℃、１８００ｐｓｉに設定した自動背圧調整器（ＡＢＰＲ）を用い、Ａ：ＣＯ２、Ｂ：イソプロパノール（０．０５％のジエチルアミンを含む）で、２分間でＢを５％～４０％、１分間Ｂを４０％、次いで１分間でＢを４０％～５％で溶離する、ＳＦＣによって測定した。
実施例２４２Ｄ：安息香酸（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（４－メトキシフェノキシ）－２－メチルブチル
実施例２４２Ｃの生成物（６．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（７．６１ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）、続いて塩化ベンゾイル（３．８０ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。同様の形態の反応をさらに２回、２ｇと６．４ｇのスケールで、上記と同様に実施した。これらの３回の反応混合物を１つにまとめ、濃縮し、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（２３ｇ、６２．７ｍｍｏｌ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１１－４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４７－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６－８．０６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４２Ｅ：安息香酸（２Ｓ）－２，４－ジヒドロキシ－２－メチルブチル
実施例２４２Ｄの生成物（１０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）の溶液に、０℃でニトラトセリウム酸アンモニウム（ｃｅｒｉｃ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｎｉｔｒａｔｅ）（３２．９ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。同様の形態の反応をさらに２回、３ｇと１０ｇのスケールで、上記と同様に実施した。これらの３回の反応混合物を１つにまとめ、水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（１２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、鏡像異性体過剰率＝９５％、収率８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７－８．０８ （ｍ， ２Ｈ）。鏡像異性体過剰率は、実施例２４２Ｃに関して記載したものと同様の方法を使用することによって測定した。
実施例２４２Ｆ：安息香酸（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－［（メタンスルホニル）オキシ］－２－メチルブチル
実施例２４２Ｅの生成物（４ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．５４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（１．４５３ｍＬ、１８．６４ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、その後水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（５．２ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）、これをさらに精製することなく、直接次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２－３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９－８．０６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４２Ｇ：安息香酸（２Ｓ）－４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２－ヒドロキシ－２－メチルブチル
実施例２２３Ａの生成物（４ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、２０℃で炭酸セシウム（６．４８ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）、続いて実施例２４２Ｆの生成物（５．４１ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次に、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、水及びアセトニトリルで溶離する逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：２０～３５μｍ、１００Å Ａｇｅｌａ－ＳＮＡＰ Ｃ１８ ３３０ｇ；移動相：［Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］Ｂの割合：２６％～４０％）によって精製して、標記化合物を得た（５．２ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、収率６８．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０１， ２．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４７－７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６０－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２４２Ｈ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２４２Ｇの生成物（４．２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）、メタノール（１６ｍＬ）、及び水（８ｍＬ）の溶液に、０℃で水酸化リチウム一水和物（０．４６３ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。同様の形態の反応をさらに２回、１ｇと１．５ｇのスケールで、上記と同様に実施した。これらの３回の反応混合物を１つにまとめ、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝７に調整し、得られた溶液を逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：２０～３５μｍ、１００Å Ａｇｅｌａ－ＳＮＡＰ Ｃ１８ ３３０ｇ；移動相：［Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］Ｂの割合：１６％～２０％）によって精製した。上記生成物を含む画分をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（３．４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、収率５７．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｑ， Ｊ ＝ １０．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１８－５．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３－７．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０１ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２４２Ｉ：５－｛７－［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
メタノール（２０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０％、３９５ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）と実施例２４２Ｈの生成物（５００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で２時間撹拌した。さらに１回の反応を１００ｍｇスケールで上記と同様に実施した。これらの２回の反応混合物を１つにまとめ、ろ過した。ろ液を脱イオン水（１００ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥した。粗生成物を中性のシステム（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ、３μｍ；移動相：［Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］Ｂの割合：５％～３０％、２５ｍＬ／分の流速）下での分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をアンモニウム塩として得た（１６７ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ、収率４３．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｑ， Ｊ ＝ １０．６３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４－４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９４， ２．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２４３：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３４２）
実施例２４３Ａ：４－ブロモ－２，２－ジメチルブタン酸エチル
リチウムジイソプロピルアミド（２１５ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、－７８℃でイソ酪酸エチル（５０ｇ、４３０ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を０℃に１０分間加温し、再度－７８℃に冷却し、その後、１，２－ジブロモエタン（２４３ｇ、１２９１ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後に、得られた混合物を２０℃まで自然に加温し、１２時間撹拌した。この反応混合物を０℃において、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～３０：１）によって精製して、標記化合物を得た（６４ｇ、純度９０％、収率６３．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２４３Ｂ：４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２，２－ジメチルブタン酸エチル
実施例２２３Ａの生成物（５ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、２０℃で炭酸セシウム（８．１０ｇ、２４．８５ｍｍｏｌ）、続いて実施例２４３Ａの生成物（４．６２ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ、純度９０％）を添加した。この混合物を８０℃で１５時間撹拌した。実施例２４３Ａの生成物（１．８４８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、純度９０％）をさらに添加した。この混合物を８０℃でさらに１２時間撹拌した。次に、この混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～酢酸エチル：メタノール＝５：１）によって精製して、標記化合物を得た（３．５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、収率４６．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２７ － ７．４０ （ｍ， ５ Ｈ），７．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０６ － ７．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ５．１８ － ５．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０４ － ４．１６ （ｍ， ７ Ｈ）， １．２１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１３ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
実施例２４３Ｃ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２４３Ｂの生成物（１．３ｇ、２．３８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、－２０℃で水素化アルミニウムリチウム（０．１８１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を窒素下、－２０℃で３０分間撹拌した。水（０．２ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）、及び水（０．６ｍＬ）を逐次添加することによって、０℃でこの反応混合物をクエンチし、得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した。この懸濁液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、この混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ ＡＱ Ｃ１８カラム、２０～３５μｍ、１００Å、４０ｇ、５～３５％アセトニトリル／水で溶離）によって精製して、標記化合物を得た（１．２ｇ、収率９０％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５０１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２４３Ｄ：５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
メタノール（４０ｍＬ）中の実施例２４３Ｃの生成物（２００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）及び湿式Ｐｄ／Ｃ（４２４ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、固体残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８カラム（１００×３０ｍｍ、５μｍ）上、Ａ：濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（０．０４０％ ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル（０～１２分：２０～８０％のＢ、１２～１５分：８０～１００％のＢ）で溶離する分取ＨＰＬＣによって精製し、標記化合物を得た（４２ｍｇ、収率２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， １．７２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２４４：５－｛７－［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３４３）
実施例２４４Ａ：（２Ｒ）－４－（４－メトキシフェノキシ）－２－メチルブタン－１，２－ジオール
標記化合物を、実施例２４２Ｂの生成物から、実施例２４２Ｃに関して記載した方法論を使用し、ＡＤ－ｍｉｘ－ａｌｐｈａに代えてＡＤ－ｍｉｘ－ｂｅｔａを用いて、６３．１％の収率、９４％の鏡像異性体過剰率（実施例２４２Ｃに関して記載したものと同様の方法で測定）で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．０１－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， ４Ｈ）。
実施例２４４Ｂ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－７－［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
標記化合物を、実施例２４４Ａの生成物から、実施例２４２Ｄ～実施例２４２Ｈに関して記載したものと同様の反応順序及び方法論を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｑ， Ｊ ＝ １０．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６－４．３０ （ｍ，２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３－７．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４９－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８８ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２４４Ｃ：５－｛７－［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
標記化合物を、実施例２４４Ｂの生成物から、実施例２４２Ｉに関して記載した手順を使用して、アンモニウム塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｑ， Ｊ ＝ １０．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９４， ２．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２４５：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３４４）
実施例２４５Ａ：２，２－ジメチル－３－［（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）オキシ］プロパン酸メチル
３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸メチル（３０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）溶液に、２０℃で４－ジメチルアミノピリジン（１．３８７ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（５６．３ｇ、２９５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この混合物をトルエン（６０．０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（７０ｇ、純度９０％、収率９７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ － １．１１ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例２４５Ｂ：３－（アセチルスルファニル）－２，２－ジメチルプロパン酸メチル
実施例２４５Ａの生成物（６５ｇ、２０４ｍｍｏｌ、純度９０％）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）溶液に、２０℃でヨウ化ナトリウム（６．１２ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）及びチオ酢酸カリウム（９３ｇ、８１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１２時間撹拌した。この混合物を飽和食塩水（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（４２ｇ、純度９０％、収率９７％）。
実施例２４５Ｃ：３－（クロロスルホニル）－２，２－ジメチルプロパン酸メチル
実施例２４５Ｂの生成物（１２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、純度９０％）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）溶液に、０℃でＨＣｌ（２８．４ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）、続いてＮ－クロロスクシンイミド（３０．３ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して標記化合物を得た（８．６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、純度９０％、収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ － １．４０ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例２４５Ｄ：２，２－ジメチル－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－スルホニル］プロパン酸メチル
実施例２４５Ｃの生成物（５．２４ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ、純度９０％）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（５．５６ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、続いて実施例８５Ａの生成物（４．２ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ、純度８５％）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して標記化合物を得て（７ｇ、純度９０％、収率９２％）、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ － ３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２８ （ｓ， １２Ｈ）。
実施例２４５Ｅ：３－｛３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－スルホニル｝－２，２－ジメチルプロパン酸メチル
実施例２４５Ｄの生成物（７．１３ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ、純度９０％）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、２０℃でリン酸カリウム（３．６５ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）、クロロ［（ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ２）（０．５７５ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、及び実施例１Ｇの生成物（４ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、純度９０％）を添加した。この混合物を窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して標記化合物を得て、これをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８カラム（２５０×１００ｍｍ、１０μｍ）上、Ａ：濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（０．０４０％ ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル（０～２５分を３０～６０％のＢ、２５～３２分を６０～１００％のＢ）で溶離する分取ＨＰＬＣによって再度精製して、標記化合物を得た（１．３ｇ、純度９０％、収率２２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２４５Ｆ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２４５Ｅの生成物（１．１ｇ、１．５６７ｍｍｏｌ、純度９０％）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、－３０℃でＬｉＡｌＨ４（０．０８９ｇ、２．３５１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を－３０℃で３０分間撹拌した。この混合物に０℃で、水（０．１ｍＬ）、ＮａＯＨ（１０％水溶液、０．１ｍＬ）、及び水（０．３ｍＬ）を逐次添加した。反応をさらに１回、０．２ｇスケールで上記と同様に実施した。１つにまとめた混合物を珪藻土の層を通してろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（１．１ｇ、１．６４０ｍｍｏｌ、純度９０％、収率８０％）、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９８ － ７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １．０６ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２４５Ｇ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２４５Ｆの生成物（１００ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、純度９０％）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、－７０℃で三塩化ホウ素（１．１９３ｍＬ、１．１９３ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を－７０℃で１時間撹拌した。この混合物を２０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ｐＨを７に調整し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ ＡＱ Ｃ１８カラム、２０～３５μｍ、１００Å、４０ｇ、水：アセトニトリル＝３：１で溶離）によって精製して生成物を得て、これを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ、３μｍカラム上、Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル（０～６分：１５～３５％のＢ；６～８分：３５～１００％のＢ）、４０ｍＬ／分の流速で溶離する分取ＨＰＬＣによって再度精製して、標記化合物を得た（３２ｍｇ、収率３７．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８１ － ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ２Ｈ）， １．０５ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５１２ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２４６：５－｛７－［１－（３－アミノプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３４５）
実施例２４６Ａ：３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－スルホニル］プロパン酸メチル
３－（クロロスルホニル）プロパン酸メチル（４．１０ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４２ｍＬ）溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（５．５６ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、続いて実施例８５Ａの生成物（４．２ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ、純度７５％）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して標記化合物を得て（６．２ｇ、純度９０％、収率８８％）、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．１３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７９ － ３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， １２Ｈ）。
実施例２４６Ｂ：３－｛３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－スルホニル｝プロパン酸メチル
標記化合物を、実施例２４６Ａの生成物から、実施例２４５Ｅに関して記載した手順を使用して、８５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ６．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ － ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４６Ｃ：５－｛３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［１－（３－ヒドロキシプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
標記化合物を、実施例２４６Ｂの生成物から、実施例２４５Ｆに関して記載した手順を使用して、８１％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９０ － ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．３５ － ５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２７ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．７１ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例２４６Ｄ：メタンスルホン酸３－｛３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－スルホニル｝プロピル
実施例２４６Ｃの生成物（１ｇ、１．５６４ｍｍｏｌ、純度９０％）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．６５４ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．２４４ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３５ｍＬ）で抽出した。有機画分を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（１ｇ、純度９０％、収率８８％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
実施例２４６Ｅ：５－｛７－［１－（３－アジドプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２４６Ｄの生成物（３４０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、純度９０％）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、２０℃でアジ化ナトリウム（６０．９ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間加熱した。反応をさらに１回、３００ｍｇスケールで上記と同様に実施した。１つにまとめた反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ ＡＱ Ｃ１８カラム、２０～３５μｍ、１００Å、２００ｇ、水：アセトニトリル＝４：１、流速７０ｍＬ／分で溶離）によって精製して、標記化合物を得た（２８０ｍｇ、純度９０％、収率４２．９％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５９９ （ＭＨ）－。
実施例２４６Ｆ：５－｛７－［１－（３－アジドプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
標記化合物を、実施例２４６Ｅの生成物から、実施例２４５Ｇに関して記載した手順を使用して、４７％の収率で調製した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５０９ （ＭＨ）－。
実施例２４６Ｇ：５－｛７－［１－（３－アミノプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２４６Ｆの生成物（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、純度９０％）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、２０℃でトリメチルホスフィンの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．０５３ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、１０μｍカラム上、Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル（０～８分：５～３５％のＢ；８～１０分：３５～１００％のＢ）、流速４０ｍＬ／分で溶離する分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（３．５ｍｇ、収率２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８４ － ７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２４７：（３Ｒ）－５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンニトリル（化合物３４６）
実施例２４７Ａ：メタンスルホン酸（２Ｓ）－４－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２－ヒドロキシ－２－メチルブチル
Ｎ２下、０℃で、実施例２４２Ｈの生成物（２００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０２５ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。さらなるトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０２５ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、この混合物を２０℃で２時間撹拌した。次に、この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して標記化合物を得て（２３０ｍｇ、収率９３％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５８１ （ＭＨ）－。
実施例２４７Ｂ：（３Ｒ）－５－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１,４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンニトリル
実施例２７４Ａの生成物（２３０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、２０℃でＮａＣＮ（６７．７ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却後に、この混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：２０～３５μｍ、１００Å Ａｇｅｌａ－ＳＮＡＰ Ｃ１８ ３３０ｇ；２０％アセトニトリル／水で溶離）によって精製して生成物を得たが、該生成物は純度が低く、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ、３μｍ；移動相：［Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］Ｂの割合：８分間で５％～２５％、２５ｍＬ／分の流速）によってさらに精製して、標記化合物をアンモニウム塩として得た（４５ｍｇ、収率２９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．６９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１７－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８８ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２４７Ｃ：（３Ｒ）－５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンニトリル
メタノール（８ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（３８．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）と実施例２４７Ｂの生成物（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で２時間撹拌した。反応をさらに１回、５ｍｇスケールで上記と同様に実施した。これらの２つの反応混合物を１つにまとめてろ過した。ろ液を脱イオン水（５０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥して、標記化合物をアンモニウム塩として得た（２１ｍｇ、収率５７．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．７２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．７９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９９， ２．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９３ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２２ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２４８：（３Ｓ）－５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンニトリル（化合物３４７）
標記化合物を、実施例２４４Ｂの生成物から、実施例２４７に関して記載した手順によってアンモニウム塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．７２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．７９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９９， ２．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２２ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２４９：５－｛７－［（５－アミノ－３，３－ジメチルペンチル）オキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３４８）
実施例２４９Ａ：４－（４－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタン酸エチル
４－メトキシフェノール（２ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、２０℃で炭酸セシウム（１０．５０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）及び実施例２４３Ａの生成物（４．３１ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（３×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５０：１）によって精製して、標記化合物を得た（３．５ｇ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７３－６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２４９Ｂ：４－（４－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブタン－１－オール
実施例２４９Ａの生成物（４ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（１．１４０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、０℃で水（１．２ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）、及び水（３．６ｍＬ）を添加することによってクエンチした。この懸濁液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮して標記化合物を得て（２．５ｇ、収率６６．８％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２４９Ｃ：メタンスルホン酸４－（４－メトキシフェノキシ）－２，２－ジメチルブチル
実施例２４９Ｂの生成物（２．５ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（３．１１ｍＬ、２２．２９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１．３０３ｍＬ、１６．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（３．５ｇ、収率７２．７％）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４９Ｄ：５－（４－メトキシフェノキシ）－３，３－ジメチルペンタンニトリル
実施例２４９Ｃの生成物（３．５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液に、２０℃でＮａＣＮ（１．１９１ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次いでこの混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～２０：１）によって精製して、標記化合物を得た（１．６ｇ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．８４ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ２Ｈ）， １．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｓ， ５Ｈ）。
実施例２４９Ｅ：５－（４－メトキシフェノキシ）－３，３－ジメチルペンタン－１－アミン
実施例２４９Ｄの生成物（１０００ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（４８８ｍｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下、０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、０℃で水（０．５ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）、及び水（１．５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この懸濁液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌し、ろ過した。同様の形態の反応をさらに１回、５００ｍｇスケールで上記と同様に実施した。１つにまとめたろ液を減圧下で濃縮して標記化合物を得て（１．２５ｇ、収率６１．４％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４９Ｆ：［５－（４－メトキシフェノキシ）－３，３－ジメチルペンチル］カルバミン酸ベンジル
実施例２４９Ｅの生成物（１．２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１１４ｍＬ、１５．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸ベンジル（１．０８３ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下、０℃で２時間撹拌した。次に、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して粗製の標記化合物を得て（１．５ｇ、収率７１．９％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４９Ｇ：（５－ヒドロキシ－３，３－ジメチルペンチル）カルバミン酸ベンジル
実施例２４９Ｆの生成物（１．５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液に、２０℃でニトラトセリウム酸アンモニウム（４．４３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。同様の形態の反応をさらに１回、０．２ｇスケールで上記と同様に実施した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２０～１：１０）によって精製して、標記化合物を得た（９５０ｍｇ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．２９－７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．４０－１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２４９Ｈ：メタンスルホン酸５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３，３－ジメチルペンチル
実施例２４９Ｇの生成物（３５０ｍｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．３６８ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）及びのメタンスルホニルクロリド（０．１５４ｍＬ、１．９７９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下、０℃で２時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（５００ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４９Ｉ：（５－｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３，３－ジメチルペンチル）カルバミン酸ベンジル
実施例２２３Ａの生成物（５８６ｍｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、２０℃で炭酸セシウム（１４２３ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及び実施例２４９Ｈの生成物（５００ｍｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃で１２時間撹拌した。次に、この反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ ＡＱ Ｃ１８カラム、２０～３５μｍ、１００Å、４０ｇ、２０％アセトニトリル／水で溶離）によって精製して、標記化合物を得た（３５０ｍｇ、収率３５．２％）。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６４８ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２４９Ｊ：５－｛７－［（５－アミノ－３，３－ジメチルペンチル）オキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２４９Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、２０℃で１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。次に、この反応混合物をろ過し、ケーキをメタノール（３×２５ｍＬ）で洗浄した。同様の形態の反応をさらに１回、３００ｍｇスケールで上記と同様に実施した。ろ液を１つにまとめて濃縮した。残渣を、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１００×３０ｍｍ、１０μｍ）上、Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ：アセトニトリル（勾配：２０分間でＢを１０％～４０％）、流速５０ｍＬ／分で溶離する分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物をアンモニウム塩として得た（９０ｍｇ、収率３３．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５－４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９－１．１８ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４６０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２５０：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛３－［（プロパン－２－イル）アミノ］プロピル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３４９）
実施例２５０Ａ：３－［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］プロパナール
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中の、実施例１Ｇの生成物（０．２４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１－フェニル－１Ｈ－ピロール（８．７１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、及びプロパ－２－エン－１－オール（０．０８８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２を充填し、１２０℃で２時間加熱した。次に、この混合物を周囲温度まで放冷し、珪藻土を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の標記化合物を精製することなく次のステップに進めた。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４４１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２５０Ｂ：５－［３－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－｛３－［（プロパン－２－イル）アミノ］プロピル｝ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
アセトニトリル／メタノール（４：１、１．５ｍＬ）中の、実施例２５０Ａの生成物（３３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３７．７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、プロパン－２－アミン（１３．２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３．２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、次いで１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（１ｍＬ）を添加した。この混合物をエタノール（２％のメタノールを含む、５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（３６．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５０Ｃ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛３－［（プロパン－２－イル）アミノ］プロピル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
－７８℃の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（３１．９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）と実施例２５０Ｂの生成物（３６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（８６０μＬ、０．８６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、次いで－２０℃まで自然に昇温させ、混合物を２０分間撹拌した。この混合物をエタノール（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン（４×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥して６０ｍｇの粗残渣を得た。この粗残渣をメタノール／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１：１、３ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、０～５５％勾配のメタノール／緩衝液（０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整）］によって精製して、標記化合物を得た（１２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５１：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（オキソラン－３－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５０）
炭酸セシウム（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を４ｍＬバイアルに秤り入れた。実施例２２３Ａの生成物（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。３－（２－ブロモエチル）テトラヒドロフラン（６６．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。窒素気流下で揮発分を除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと酸性化した。窒素気流下で溶媒を除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、９０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、これを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：２５％のＡ、０．５～８．０分：２５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～２５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：２５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（２１．９ｍｇ、収率２８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０９．３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２５２：５－［７－（２－シクロペンチルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５１）
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２２３Ａの生成物（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。３－（２－ブロモエチル）シクロペンタン（６６．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。窒素気流下で揮発分を除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。窒素気流下で揮発分を除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、９０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：２５％のＡ、０．５～８．０分：２５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～２５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：２５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（２２．０ｍｇ、収率２８．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ － １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ － １．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０７．３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２５３：５－［７－（３，３－ジメチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５２）
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２２３Ａの生成物（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を室温で５分間撹拌した。１－ブロモ－３，３－ジメチルブタン（６１．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。窒素気流下で揮発分を除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。窒素気流下で揮発分を除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、９０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。反応混合物を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：１５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～１５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（２３．０ｍｇ、収率３１．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９５．３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２５４：５－［７－（２－シクロブチルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５３）
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２２３Ａの生成物（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。３－（２－ブロモエチル）シクロブタン（６０．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。窒素気流下で揮発分を除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。窒素気流下で揮発分を除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、９０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：２５％のＡ、０．５～８．０分：２５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～２５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：２５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（２６．６ｍｇ、収率３６．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９３．４ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２５５：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５４）
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２２３Ａの生成物（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。１－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）エタン（７１．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。窒素気流下で揮発分を除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。窒素気流下で揮発分を除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、９０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：２５％のＡ、０．５～８．０分：２５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～２５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：２５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（２６．６ｍｇ、収率３６．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２３．２ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２５６：５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５５）
実施例２５６Ａ：５－［３，６－ビス（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２５８Ｋの生成物（５００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、純度８５％）のジメチルスルホキシド（１６ｍＬ）溶液に、塩化銅（ＩＩ）（５．８８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、続いてＮ１，Ｎ２－ビス（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）オキサルアミド（２９．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。同様の形態の反応をさらに３回、０．５ｇスケールで上記と同様に実施した。これらの反応混合物を１つにまとめ、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨを約５に調整した。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ａｇｅｌａ Ｃｌａｒｉｃｅｐ（商標）Ｆｌａｓｈ ＡＱ Ｃ１８カラム、２０～３５μｍ、１００Å、４０ｇ、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１：４で溶離）によって精製して、標記化合物を得た（１ｇ、１．８６８ｍｍｏｌ、純度９５％、収率５３．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．４８ － ７．５６ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３１ － ７．４５ （ｍ， ７ Ｈ）， ７．２３ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５０７．１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２５６Ｂ：メタンスルホン酸３－ヒドロキシ－３－メチルブチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３－メチルブタン－１，３－ジオール（５００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７６ｍｇ、１．７４２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でメタンスルホニルクロリド（６６０ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を０℃で水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（５００ｍｇ、収率５１．４％）、これをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２５６Ｃ：５－［３，６－ビス（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例２５６Ａの生成物（１４０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃で実施例２５６Ｂの生成物（７２．５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を添加した。。この混合物を６０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（１６０ｍｇ、収率７８％）、これをさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５９３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２５６Ｄ：５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
メタノール（８ｍＬ）中の実施例２５６Ｃの生成物（１６０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃で１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）、２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ）上、Ａ：濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（０．０４０％ ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル（０～８分：１０～４０％のＢ、８～１０分：４０～１００％のＢ）、５０ｍＬ／分の流速で溶離する分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（１３ｍｇ、収率１４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９１－１０．１４ （ｍ， １Ｈ）， ９．５４－９．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１３．０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２５７：５－［７－（２－シクロプロピルエトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５６）
実施例２５７Ａ：メタンスルホン酸２－シクロプロピルエチル
標記化合物を、２－シクロプロピルエタノールから、実施例２５６Ｂに関して記載した手順を使用して、９４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７２－０．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７－０．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１０－０．１７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２５７Ｂ：５－［３，６－ビス（ベンジルオキシ）－７－（２－シクロプロピルエトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
標記化合物を、実施例２５７Ａの生成物から、実施例２５６Ｃに関して記載した手順を使用して、７８％の収率で調製した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５７５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２５７Ｃ：５－［７－（２－シクロプロピルエトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
標記化合物を、実施例２５７Ｂの生成物から、実施例２５６Ｄに関して記載した手順を使用して、２７％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．５７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３８－０．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０９－０．２０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２５８：５－（１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５７）
実施例２５８Ａ：３，６－ジブロモナフタレン－２，７－ジオール
ナフタレン－２，７－ジオール（３６ｇ、２２５ｍｍｏｌ、純度１００％）の酢酸（７２０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（４６．３ｍＬ、８９９ｍｍｏｌ）の酢酸（２１６ｍＬ）溶液、続いて水（１０８ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を１３０℃で８時間加熱した。次に、この混合物を２５℃に冷却し、ここにスズ（９３ｇ、７８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を１３０℃でさらに４時間加熱した。さらに４回の反応を３６ｇスケールで、且つ１回の反応を２０ｇスケールで上記と同様に実施した。１つにまとめた反応混合物を水（５４００ｍＬ）で希釈して懸濁液を得た。固形物をろ取し、水ですすぎ、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た（３７５ｇ、純度９５％、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例２５８Ｂ：２，７－ビス（ベンジルオキシ）－３，６－ジブロモナフタレン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中の、実施例２５８Ａの生成物（３７．５ｇ、純度９５％、１１２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（４２．２ｇ、２４６．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３４．１ｇ、２４６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、２５℃で１２時間撹拌した。同様の形態の反応をさらに９回、３７．５ｇスケールで上記と同様に実施した。これらの反応混合物を１つにまとめ、水（１０Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（３×１５００ｍＬ）で洗浄し、無水亜硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（２００ｍＬ）で粉体化して標記化合物を得た（４００ｇ、純度９０％、収率６４．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１８ （ｓ， ２ Ｈ） ７．５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３８ Ｈｚ， ４ Ｈ） ７．５０ （ｓ， ２ Ｈ） ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４４ Ｈｚ， ４ Ｈ） ７．３６ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ４ Ｈ）。
実施例２５８Ｃ：３，６－ビス（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－カルボン酸
実施例２５８Ｂの生成物（５０ｇ、１００ｍｍｏｌ、純度９０％）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液に、窒素下、－６５℃で２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（０．０４４Ｌ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃で１時間撹拌し、その後ドライアイス上に注ぎ込んだ。同様の形態の反応をさらに３回、５０ｇスケールで上記と同様に実施した。これらを周囲温度まで加温した後に、これらの混合物を減圧下で濃縮した。残渣を４Ｎ塩酸でｐＨ＝５に酸性化して、懸濁液を得た。固形物をろ取し、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で粉体化し、真空下で乾燥後に標記化合物を得た（１３８ｇ、２８３ｍｍｏｌ、純度９５％、収率７８．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３－７．５８ （ｍ， １２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２７－５．２９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２５８Ｄ：３，６－ビス（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－アミン
実施例２５８Ｃの生成物（６７ｇ、１４５ｍｍｏｌ、純度９５％）のｔ－ブタノール（５０ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）の溶液に、窒素下でトリエチルアミン（４０．３ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホリルアジド（４７．８ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この混合物を１００℃で１２時間加熱した。同様の形態の反応をさらに２回、それぞれ２５ｇ及び６７ｇスケールで上記と同様に実施した。冷却後に、これらの反応混合物を１つにまとめ、揮発分を減圧下で除去した。残渣をエタノール（１０００ｍＬ）で粉体化して［３，６－ビス（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及びＮ，Ｎ’－ビス［３，６－ビス（ベンジルオキシ）－７－ブロモナフタレン－２－イル］尿素を含む粗物質を得た（１１０ｇ）。
上記の粗物質（４０ｇ、粗製）とジエチレントリアミン（１２４ｇ、１１９８ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で３６時間加熱した。同様の形態の反応をさらに２回、４０ｇスケールで上記と同様に実施した。これらの反応混合物を氷水中に注ぎ込み、形成された沈殿をろ取した。得られた固形物をエタノール（１５０ｍＬ）で粉体化して、標記化合物（６５ｇ、純度９０％、収率６６．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０１， ７．６３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３８－７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８－７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例２５８Ｅ：３，６－ビス（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－アミン
実施例２５８Ｄの生成物（１０ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ、純度９０％）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（１０．８９ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴加した。次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、この混合物を２０℃で２０分間撹拌した。次にこの混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０～１０％）によって精製して標記化合物を得た（１．５ｇ、純度９０％、収率１４．４０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３５， ２．４４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．３１－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９－５．０６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２５８Ｆ：Ｎ－［３，６－ビス（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
実施例２５８Ｅの生成物の溶液（１．４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、純度９０％）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、０℃で無水トリフルオロ酢酸（０．８７４ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後にこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いでこの混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（１．７ｇ、純度９０％、収率８４％）、さらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．６４ （ｍ， １２Ｈ）， ５．２３－５．３８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２５８Ｇ：｛［３，６－ビス（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝酢酸メチル
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の実施例２５８Ｆの生成物（１．７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、純度９０％）及び炭酸カリウム（０．８５７ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で２－ブロモ酢酸メチル（０．６１７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を滴加した。次にこの混合物を８０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（１．７ｇ、純度９０％、収率８８％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１－７．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３３－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２０－５．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２５８Ｈ：｛［３，６－ビス（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］アミノ｝酢酸メチル
実施例２５８Ｇの生成物（１．６ｇ、２．３２１ｍｍｏｌ、純度９０％）のメタノール（３６ｍＬ）溶液に、２５℃でナトリウムメトキシド（１．８５８ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（１．５ｇ、純度８０％、収率９９％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ － ７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２５８Ｉ：｛［３，６－ビス（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］アミノ｝酢酸メチル
イソシアン酸クロロスルホニル（０．５６７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、０℃でｔ－ブタノール（０．５１１ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。次いでこの混合物を２５℃で３０分間撹拌した。上記の溶液に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の実施例２５８Ｈの生成物（１．４ｇ、２．１３６ｍｍｏｌ、純度８０％）及びトリエチルアミン（１．１１６ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）の混合物を滴加した。次にこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（１．７ｇ、純度８４％、収率９７％）。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７２５ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例２５８Ｊ：｛［３，６－ビス（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］（スルファモイル）アミノ｝酢酸メチル
実施例２５８Ｉの生成物（１．７ｇ、２．０３０ｍｍｏｌ、純度８４の％）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、２５℃でトリフルオロ酢酸（８ｍＬ、２．４１６ｍｍｏｌ）を滴加した。次にこの混合物を２５℃で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下で除去した後に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくりと添加することにより、この粗生成物をｐＨ＝５に中和した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（１．４ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく使用した。
実施例２５８Ｋ：５－［３，６－ビス（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２５８Ｊの生成物（１．３ｇ、粗製）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でナトリウムメトキシドの溶液（３０％のメタノール溶液）（０．７７６ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。０℃でＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を添加してこの反応混合物をクエンチし、且つこの混合物をｐＨ＝５に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得て（１．２ｇ、純度８５％、収率８３％）、これを精製することなく次のステップで使用した。
実施例２５８Ｌ：５－［３，６－ビス（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－メトキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２５８Ｋの生成物（１２０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、純度８５％）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の溶液に、窒素下、２５℃で炭酸セシウム（２０５ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）及びＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．２８ｍｇ、６．３０μｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これを、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１００×３０ｍｍ、１０μｍ）上、Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液；Ｂ：アセトニトリル（０～８分：２０～５０％のＢ、８～１０分：５０～１００％のＢ）、２５ｍＬ／分の流速で溶離する分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（６０ｍｇ、純度９５％、収率６１．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７－７．４５ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２５８Ｍ：５－（１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２５８Ｌの生成物（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、純度９５％）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、２５℃で１０％ Ｐｄ／Ｃ（９．６７ｍｇ、９．０９μｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。次いでこの反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）－ＮＸ Ｃ１８カラム（７５×３０ｍｍ、３μｍ）上、Ａ：トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ（０．０７５％ ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル（０～８分：２～３０％のＢ、８～１０分：３０～１００％のＢ）、２５ｍＬ／分の流速で溶離する分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（１１ｍｇ、純度９５％、収率３３．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３４１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２５９：５－（７－エチル－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５８）
実施例２５９Ａ：５－［３，６－ビス（ベンジルオキシ）－７－エテニル－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の、実施例２５８Ｋの生成物（２００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、純度８５％）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（２２９ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１２３ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、２５℃で、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４８．６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。同様の形態の反応をさらに１回、５００ｍｇスケールで上記と同様に実施した。これらの反応混合物を１つにまとめ、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝５に酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（２２５ｍｇ、純度７０％、収率８２％）、これをさらに精製することなく直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５１７ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２５９Ｂ：５－（７－エチル－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２５９Ａの生成物（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、純度７０％）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０．５２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ）上、Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液；Ｂ：アセトニトリル（０～９．５分：５～４０％のＢ、９．５～１３分：４０～１００％のＢ）、２５ｍＬ／分の流速で溶離する分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（８ｍｇ、収率１０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３３９ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２６０：５－［７－（３，３－ジメチルブトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３５９）
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２５６Ａの生成物（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。１－ブロモ－３，３－ジメチルブタン（４８．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。窒素気流下で揮発分を除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。窒素気流下で揮発分を除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、８５ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（６０．８ｍｇ、収率９７．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６１：５－｛１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［２－（オキソラン－２－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６０）
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２５６Ａの生成物（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。２－（２－ブロモエチル）テトラヒドロフラン（５２．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、８５ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（９．０ｍｇ、収率１２．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６２：５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６１）
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（９６．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２５６Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。１－ブロモ－３－メチルブタン（２９．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、５５ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（３．６ｍｇ、収率９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９７．２ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２６３：５－［７－（２－シクロブチルエトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６２）
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（９６．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２５６Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。（２－ブロモエチル）シクロブタン（３２．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、５５ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（１１．６ｍｇ、収率２８．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０９．３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２６４：５－（７－ブトキシ－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６３）
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（９６．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２５６Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。ブロモブタン（２６．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、５５ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：１５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～１５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（１２．１ｍｇ、収率３２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８３．３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２６５：５－［７－（２－シクロペンチルエトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６４）
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（９６．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２５６Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。（２－ブロモエチル）シクロペンタン（３４．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、６０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（１３．５ｍｇ、収率３２．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ （ｐ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ － １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ － １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２３．４ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２６６：５－［７－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６５）
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（９６．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２５６Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。４－ブロモ－１，１－ジフルオロブタン（３４．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、６０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（１４．１ｍｇ、収率３４．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１９．３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２６７：４－｛［８－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２，２－ジメチルブタンニトリル（化合物３６６）
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（９６．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２５６Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。４－ブロモ－２，２－ジメチルブタンニトリル（３４．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、６０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（１５．３ｍｇ、収率３６．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２２．３ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２６８：５－｛１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［２－（オキソラン－３－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６７）
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（９６．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２５６Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。３－（２－ブロモエチル）テトラヒドロフラン（３２．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、６０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（２４．７ｍｇ、収率５８．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２５．２ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２６９：５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６８）
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（９６．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２５６Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。１－ブロモ－３－メトキシプロパン（３０．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、６０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（１０．１ｍｇ、収率２５．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｐ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９９．４ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２７０：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３－ヒドロキシプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３６９）
標記化合物を、実施例２４６Ｃの生成物から、実施例２４５Ｇに関して記載した手順を使用して、１４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８２ － ７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５１６ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２７１：５－（７－ブロモ－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７０）
標記化合物を、実施例２５８Ｋの生成物から、実施例２５９Ｂに関して記載した手順を使用して、２５％の収率でアンモニウム塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９－３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３８８ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２７２：５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７１）
実施例２７２Ａ：４，４，５，５－テトラメチル－２－［（１Ｅ）－４－メチルペンタ－１－エン－１－イル］－１，３，２－ジオキサボロラン
４－メチルペンタ－１－イン（３．８９ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）とピナコールボラン（３．８９ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃でビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロリドヒドリド（シュワルツ試薬）（０．６２８ｇ、２．４３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２下、６０℃で１２時間撹拌した。２０℃に冷却した後に、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１００：０～２０：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（４．５ｇ、純度９０％、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．８９， ６．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．３８ － ５．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．０３－ ２．０３ （ｍ， １ Ｈ） １．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３２， ６．７２ Ｈｚ， １ Ｈ） １．２７ （ｓ， １２ Ｈ） ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６３ Ｈｚ， ６ Ｈ）。
実施例２７２Ｂ：５－｛３，６－ビス（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－７－［（１Ｅ）－４－メチルペンタ－１－エン－１－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２５８Ｋ（０．６ｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下、２０℃で、実施例２７２Ａの生成物（０．４４１ｇ、２．１００ｍｍｏｌ）、続いてリン酸三カリウム（０．６６９ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０７６ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。同様の形態の反応をさらに１回、０．６ｇスケールで上記と同様に実施した。この反応混合物を２０℃に冷却し、１つにまとめ、塩酸水溶液（１０ｍＬ、１Ｎ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１００：０～０：１）、次いで酢酸エチル：メタノール＝１０：１で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（１．２ｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０４ （ｓ， １ Ｈ） ７．３２ － ７．５６ （ｍ， １０ Ｈ） ７．０５ （ｓ， １ Ｈ） ６．９６ （ｓ， １ Ｈ） ６．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３６ － ６．４６ （ｍ， １ Ｈ） ５．２２ （ｓ， ４ Ｈ） ４．４７ （ｓ， ２ Ｈ） ２．１４ － ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ） １．７５ － １．８１ （ｍ， １ Ｈ） ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６３ Ｈｚ， ６ Ｈ）。
実施例２７２Ｃ：５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２７２Ｂ（２００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、２０℃で、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１１１ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）及び２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１４７ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）、２０℃で１２時間撹拌した。同様の形態の反応をさらに１回、０．２ｇスケールで上記と同様に実施した。これらの反応混合物を１つにまとめ、珪藻土のパッドを通してろ過した。上記パッド及び収取した固形物をメタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ）上、Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液；Ｂ：アセトニトリル（０～８分：２０～４０％のＢ、８～１０分：４０～１００％のＢ）、２５ｍＬ／分の流速で溶離する分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（７６ｍｇ、収率５３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７２ － ９．９６ （ｍ， １ Ｈ） ７．５２ （ｓ， １ Ｈ） ６．９６ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ） ６．９１ （ｓ， １ Ｈ） ６．７７ （ｓ， １ Ｈ） ４．０２ （ｓ， ２ Ｈ） ２．６２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．５１ － １．６５ （ｍ， ３ Ｈ） １．１７ － １．２７ （ｍ， ２ Ｈ） ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６３ Ｈｚ， ６ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９５ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２７３：５－［７－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７２）
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２２３Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。４－ブロモ－１，１－ジフルオロブタン（５１．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、７５ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：１５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～１５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（２６．０ｍｇ、収率４３．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ／ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０３．０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２７４：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（オキセタン－３－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７３）
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２２３Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。３－（２－ブロモエチル）オキセタン（４９．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、７５ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：１５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～１５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（４１．２ｍｇ、収率６９．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．８， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ／ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９５．０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２７５：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７４）
実施例２７５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）｛［１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブチル］メトキシ｝シラン
（１－アリルシクロブチル）メタノール（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１０（４），１０９３－１１０６に従って調製）（２．５ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、純度８０％）の無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、０℃でイミダゾール（２．１５８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（３．５８ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応をさらに１回、５００ｍｇスケールで設定し、上記と同様に実施した。これらの２回の反応混合物を１つにまとめ、水（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を石油エーテルで溶解し、シリカゲルを通してろ過し、フィルターケーキを石油エーテル（１５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して標記化合物を得た（４ｇ、純度９０％、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．７９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．０７， １０．０７， ７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６－５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３－１．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８－０．９５ （ｍ， ９Ｈ）， －０．０１－０．１２ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例２７５Ｂ：２－［１－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロブチル］エタン－１－オール
撹拌下の、実施例２７５Ａの生成物（２ｇ、純度９０％、７．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）の溶液中に、－７０℃で３０分間オゾンガスをバブリングした。次いでこの混合物中に酸素をバブリングして、オゾンを除去した。この混合物に、－７０℃でＮａＢＨ４（１．４１６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後にこの混合物を２０℃まで自然に加温し、１時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、標記化合物を得た（１．３ｇ、純度９０％、収率６３．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．６７ － ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２７５Ｃ：４－メチルベンゼン－１－スルホン酸２－［１－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロブチル］エチル
実施例２７５Ｂの生成物（１．１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（０．８１９ｍＬ、１０．１２ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．１５８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応をさらに１回、０．２ｇスケールで上記と同様に実施した。これらの反応混合物を１つにまとめ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１で溶離する中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た（５００ｍｇ、収率２３．６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ － １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０１ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２７５Ｄ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２２３Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。実施例２７５Ｃの生成物（１１８．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、９５ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）及び２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）に溶解し、この混合物を５分間撹拌して、アルコールを完全に脱保護させた。この混合物を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（５５．４ｍｇ、収率８７．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７６ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ／ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２３．２ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２７６：５－｛７－［（４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンチル）オキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７５）
実施例２７６Ａ：２，２－ジフルオロペンタン二酸５－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の、２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（３０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）、銅（２２．５４ｇ、３５５ｍｍｏｌ）、及びアクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７．０５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（１８．８９ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をろ過し、残渣を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を分離し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのパッド（５．０×２５．０ｃｍ）を通してろ過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して標記化合物を得た（１４．５ｇ、純度７０％、収率３１．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．３６ － ４．３０ （ｑ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ － １．３３ （ｔ， ３Ｈ）。
実施例２７６Ｂ：４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル
エタノール（８００ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１０．４ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、実施例２７６Ａの生成物（４９ｇ、純度７０％、１３６ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、固体残渣を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２０％～２５％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（１９．６ｇ、純度６０％、収率４１．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．６３ － ３．７８ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．４１ － ２．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ － ２．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４５ － １．４６ （ｍ， ９ Ｈ）。
実施例２７６Ｃ：５－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４，４－ジフルオロペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例２７６Ｂの生成物（３ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、２０℃でイミダゾール（１．７４９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２．９０ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して標記化合物を得て（５．６ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３８ － ２．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ － ２．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．８８ － ０．９５ （ｍ， ９ Ｈ）， ０．０７ － ０．１２ （ｍ， ６ Ｈ）。
実施例２７６Ｄ：５－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］－４，４－ジフルオロペンタン－１－オール
実施例２７６Ｃの生成物（２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、－７０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１２．３３ｍＬ、１２．３３ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後に、この反応混合物をゆっくりと２０℃まで加温し、２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）によりゆっくりとクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、固体残渣を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で洗浄した。二相のろ液を分離した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、５％～１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（１ｇ、純度９０％、収率５２．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．６８ － ３．７９ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９４ － ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７３ － １．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ６ Ｈ）。
実施例２７６Ｅ：４－メチルベンゼン－１－スルホン酸５－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］－４，４－ジフルオロペンチル
実施例２７６Ｄの生成物（１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、２０℃で、ピリジン（０．４２９ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）、続いてｐ－トルエンスルホニルクロリド（０．８０９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、得られた二相混合物を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、３％～４％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（０．５９５ｇ、収率４０．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ １３．０１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．８０ － １．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６５ － １．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ６ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７６Ｆ：５－｛７－［（４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンチル）オキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２２３Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。実施例２７６Ｅの生成物（１２１．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、９５ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）及び２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）に溶解し、この混合物を５分間撹拌して、アルコールを完全に脱保護させた。この反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（２７．９ｍｇ、収率４３．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ／ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４３３．０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２７７：５－（７－｛２－［３－（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］エトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７６）
実施例２７７Ａ：３－（２－ジアゾアセチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル
３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（４０ｇ、２３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、０℃で塩化オキサリル（４１．２ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２滴）を滴加した。この混合物を２０℃で２．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、粗３－（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチルを得て、これをアセトニトリル（６００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）に溶解した。Ｎ２下、０℃で、上記の混合物にトリエチルアミン（９８ｍＬ、７０５ｍｍｏｌ）を滴加した。５分間撹拌した後に、この混合物に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３５３ｍＬ、７０５ｍｍｏｌ、２Ｍ ｎ－ヘキサン溶液）を０℃で滴加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。同様の形態の反応をさらに１回、４０ｇスケールで上記と同様に実施した。これらの反応混合物を１つにまとめ、５％クエン酸水溶液（２０００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５００ｍＬ）及び飽和食塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製の標記化合物を得て（１０８ｇ、純度８０％、収率９５％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２７７Ｂ：［３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］酢酸
実施例２７７Ａの生成物（７ｇ、純度８０％、２８．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）の溶液に、２０℃で安息香酸銀（１．３２１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１６．０８ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。この混合物を超音波照射下、２０℃で３０分間撹拌した。同様の形態の反応をさらに１０回、１０ｇスケールで上記と同様に実施した。次いでこれらの混合物を１つにまとめ、減圧下で濃縮した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０００ｍＬ）で抽出した。水層を１つにまとめ、塩酸水溶液（１２Ｎ）でｐＨ＝３に調整し、次いで酢酸エチル（４×１５００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の標記化合物を得て（８０ｇ、収率７９％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２７７Ｃ：（３－カルバモイルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）酢酸アンモニア塩
実施例２７７Ｂの生成物（３ｇ、純度８５％、１３．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、２０℃で２８％水酸化アンモニウム（５０ｍＬ、７９３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物をアンモニウム塩（ＮＨ３）（３ｇ、粗製）として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ２．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．９７ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２７７Ｄ：｛［３－（２－ヒドロキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の実施例２７７Ｃの生成物（３ｇ、粗製）の混合物に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（３ｇ、７９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を６０℃で１２時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、水（３ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、次いで水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ、１５％）及び水（９ｍＬ）でクエンチした。この混合物に、０℃でトリエチルアミン（５．３９ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．９８ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、揮発分を減圧下で除去した。残余の水層を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）によって精製して、標記化合物を得た（１．２６ｇ、純度９５％、収率３８．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２７７Ｅ：４－メチルベンゼン－１－スルホン酸２－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エチル
実施例２７７Ｄの生成物（１．２５ｇ、純度９５％、４．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（０．７９６ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）、続いて４－ジメチルアミノピリジン（０．０６０ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．４０７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）によって精製して、標記化合物を得た（１ｇ、２．４９８ｍｍｏｌ、収率５０．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３ （Ｍ＋１８）＋。
実施例２７７Ｆ：５－（７－｛２－［３－（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］エトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２２３Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。実施例２７７Ｅの生成物（１１７．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、９５ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：１５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～１５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を使用して、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルで保護された中間体を得た。上記生成物を含む画分を乾燥したところで、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。窒素気流下で揮発分を除去した。残渣を水（１ｍＬ）中で超音波処理し、ろ過し、乾燥して、標記化合物を得た（２５．１ｍｇ、収率１７．７％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ／ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４３４．０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２７８：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［３－（２－ヒドロキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］メトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７７）
実施例２７８Ａ：２－［３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］エタン－１－オール
実施例２７７Ｂの生成物（２５ｇ、粗製）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、０℃で二塩化オキサリル（１８．３８ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）、続いて、５滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを滴加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル（３００ｍＬ）で希釈した。上記の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（４．９３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌し、その後塩酸水溶液（０．５Ｎ、１００ｍＬ）でクエンチした。同様の形態の反応をさらに１回、２０ｇスケールで上記と同様に実施した。これらの反応混合物を１つにまとめ、水（２００ｍＬ）で希釈した。揮発分を減圧下で濃縮し、残余の水性画分を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１、次いで酢酸エチル）で精製して、標記化合物（２．５ｇ、純度８０％、収率７．２％）及び３－（２－ヒドロキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（２１ｇ、純度９５％、収率６０％）を得た。標記化合物の１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．６９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４－１．８１ （ｔ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２７８Ｂ：４－メチルベンゼン－１－スルホン酸［３－（２－ヒドロキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］メチル
実施例２７８Ａの生成物（２．２ｇ、純度８０％、１２．３８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．５０２ｍＬ、１８．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、０℃でｐ－トルエンスルホニルクロリド（２．３６０ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８カラム（２５０×７０ｍｍ、１５μｍ）上、Ａ：濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（０．０４０％ ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル（０～２０分：３０～５５％のＢ、２０～２５分：５５～１００％のＢ）、１３０ｍＬ／分の流速で溶離する分取ＨＰＬＣによって精製して、４－メチルベンゼン－１－スルホン酸２－［３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］エチル（２５０ｍｇ、収率６．８％）及び数種の不純物を含む標記化合物を得た。標記化合物を、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標）Ｃ１８カラム（１００×２５ｍｍ、３μｍ）上、Ａ：濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（０．０４０％ ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル（０～８分：３０～５０％のＢ、８～１０分：５０～１００％のＢ）、２５ｍＬ／分の流速で溶離する分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（５６ｍｇ、収率１．５％）。標記化合物の１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１４ （Ｍ＋１８）＋。
実施例２７８Ｃ：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［３－（２－ヒドロキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］メトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２２３Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。実施例２７８Ｂの生成物（８８．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、８０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（３２．０ｍｇ、収率４９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ （ｓ， ６Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ／ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４３５．０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２７９：５－｛７－［２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７８）
実施例２７９Ａ：トリシクロ［１．１．１．０１，３］ペンタン
リチウムメチド（１３３ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を、Ｎ２下、－３０℃で１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（３０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のエーテル（２００ｍＬ）溶液に滴加した。添加後に、得られた混合物を２０℃まで自然に加温し、２０℃で３時間、２０℃で撹拌した。２０℃の浴中、１４Ｔｏｒｒで、反応混合物から、－７８℃に保ったシュレンクフラスコへと生成物を溶媒と共に留出させ、この粗製の標記化合物（３５０ｍＬ、１Ｈ ＮＭＲで測定して０．２Ｍ）をさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．０３ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２７９Ｂ：２－（３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール
実施例２７９Ａの生成物（２０４ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）のエーテル溶液に、０℃で２－ヨードエタノール（３．５ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルボラン（５．０９ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３分間撹拌した。次に、この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、粗製の標記化合物を得た（２．５ｇ、純度６０％、収率３１．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， １．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２７９Ｃ：２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オール
実施例２７９Ｂの生成物（２．２ｇ、純度６０％、５．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、－７０℃でｔｅｒｔ－ブチルリチウムの１．３Ｍヘキサン溶液（４４ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を－７０℃で１時間撹拌し、その後－７０℃でメタノール（１０ｍＬ）、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）によって精製して、標記化合物を得た（１．５ｇ、純度６０％、収率７２．４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６，） δ ｐｐｍ ３．６７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， １Ｈ）， １．６５－１．７８ （ｍ， ８Ｈ）。
実施例２７９Ｄ：４－メチルベンゼン－１－スルホン酸２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エチル
標記化合物を、実施例２７９Ｃの生成物から、実施例２７７Ｅに関して記載した手順を使用して、４５．５％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．９８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｓ， １Ｈ）， １．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２７９Ｅ：５－｛７－［２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２２３Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。実施例２７９Ｄの生成物（７９．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、７５ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：１５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～１５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（３７．０ｍｇ、収率６１．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｓ， １Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ／ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０５．０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２８０：５－（７－｛２－［１－（アミノメチル）シクロブチル］エトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３７９）
実施例２８０Ａ：１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
１－アリルシクロブタンカルボン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１０，５３（６），２６６６－２６７０に従って調製）（１４ｇ、８０ｍｍｏｌ、純度８０％）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５８ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、０℃で塩化オキサリル（１２．１７ｇ、９６ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃の２８％水酸化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）中に滴加した。添加後に、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次に、この反応混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、ケーキをジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分液ロートに移し、有機相を分離し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して標記化合物を得て（１３ｇ、純度７５％、収率９５％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
実施例２８０Ｂ：｛［１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブチル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
０℃の、実施例２８０Ａの生成物（１０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ、純度７５％）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．４５４ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を７０℃に加熱し、７０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（３ｍＬ）、続いて１５重量％のＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）、及びさらに水（９ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。得られた混合物に、０℃でトリエチルアミン（８．１８ｇ、８１ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１４．１２ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次に、この反応混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、ケーキを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分配させ、得られた二相混合物を分離した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５％～１０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（１０ｇ、純度９０％、２ステップで収率７４．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．９１ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．７１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５１ － １．４３ （ｍ， ９Ｈ）。
実施例２８０Ｃ：｛［１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブチル］メチル｝－２－イミド二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
２０℃の、実施例２８０Ｂの生成物（６ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ、純度９０％）の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０６ｍＬ、４５８ｍｍｏｌ）溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（５．８６ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次に、この反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機画分を飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５％～１０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１５ｇ、純度５０％、収率９６％）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの混合物を得て、該混合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．９５ － ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．４４ （ｍ， １８Ｈ）。
実施例２８０Ｄ：｛［１－（２－オキソエチル）シクロブチル］メチル｝－２－イミド二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
実施例２８０Ｃの生成物（５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、純度５０％）の水（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の溶液に、２０℃で四酸化オスミウム（０．３０９ｍＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（２ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を２０℃で１５分間撹拌した。次いで０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（１６．８３ｇ、７９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液に飽和チオ硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）を添加し、この混合物を１０分間撹拌した。次にこの混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、標記化合物を得た（１ｇ、純度９０％、収率１５．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４２ （ｍ， １８Ｈ）。
実施例２８０Ｅ：｛［１－（２－ヒドロキシエチル）シクロブチル］メチル｝－２－イミド二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
実施例２８０Ｄの生成物（１ｇ、純度９０％、２．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＢＨ４（５００ｍｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次に、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０％～３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、標記化合物を得た（６００ｍｇ、純度９０％、収率６２．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， １８Ｈ）。
実施例２８０Ｆ：４－メチルベンゼン－１－スルホン酸２－（１－｛［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロブチル）エチル
標記化合物を、実施例２８０Ｅの生成物から、実施例２７６Ｅに関して記載した手順を使用して、６０％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．７５ （ｍ， ６Ｈ）， １．７０ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， １８Ｈ）。
実施例２８０Ｇ：５－（７－｛２－［１－（アミノメチル）シクロブチル］エトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２２３Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。実施例２８０Ｆの生成物（１４４．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、１０５ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：１５％のＡ、０．５～８．０分：１５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～１５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：１５％のＡ）を使用して、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルで保護された中間体を得た。上記生成物を含む画分を乾燥したところで、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。窒素気流下で揮発分を除去した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（２７．０ｍｇ、収率４２．８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８４ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ／ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２２．０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２８１：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８０）
実施例２８１Ａ：５－［３－（ベンジルオキシ）－７－（２，２－ジメトキシエトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２２３Ａの生成物（８．５ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液に、２０℃でＣｓ２ＣＯ３（１７．５５ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）、続いて２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（９．１０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下、５０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和食塩水（５００ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝５に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機画分を飽和食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）で粉体化して、標記化合物を得た（８．２ｇ、純度９０％、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．３０ － ５．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２８１Ｂ：｛［６－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝アセトアルデヒド
４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（７０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）中の実施例２８１Ａの生成物（７ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ、純度９０％）の混合物を、２０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８カラム（２５０×５０ｍｍ、１５μｍ）上、Ａ：濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（０．０４０％ ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル（０～２０分：１４～４４％のＢ、２０～２８分：４４～１００％のＢ）、８０ｍＬ／分の流速で溶離する分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（３．１５ｇ、収率４４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．８０ － ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ９．８０ － ９．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８１Ｃ：５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
実施例２８１Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液に溶解した。３－メチルアゼチジン－３－オール（１２．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）のメタノール（０．２９ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）のメタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液の溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製した。４０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）と０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）との勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、ベンジル化中間体を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
この物質をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、６０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）と０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）との勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～６０％のＡの直線的な勾配、８．０～８．１分：６０～１００％のＡの直線的な勾配、８．１～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（１９．５ｍｇ、収率４０．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８２：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８１）
実施例２８１Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（０．５ｍＬ）中の０．５ｍＬの酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液に溶解した。（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン（２０．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）のメタノール（０．２９ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）のメタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液の溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製した。４０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）と０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）との勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、ベンジル化中間体を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５６８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
この物質をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、６０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）と０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）との勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～８０％のＡの直線的な勾配、８．０～８．１分：８０～１００％のＡの直線的な勾配、８．１～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（１９．４ｍｇ、収率３９．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６７ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４７８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８３：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８２）
実施例２８１Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（０．５ｍＬ）中の０．５ｍＬの酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液に溶解した。２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（１３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）のメタノール（０．２９ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）のメタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液の溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製した。４０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）と０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）との勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、ベンジル化中間体を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
この物質をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、６０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）と０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）との勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～６０％のＡの直線的な勾配、８．０～８．１分：６０～１００％のＡの直線的な勾配、８．１～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（５．９ｍｇ、収率１２．１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７０ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８４：５－｛７－［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８３）
実施例２８１Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液に溶解した。３，３－ジフルオロピロリジン（１５．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）のメタノール（０．２９ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）のメタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液の溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製した。４０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）と０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）との勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、ベンジル化中間体を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５３６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
この物質をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、６０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）と０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）との勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～６０％のＡの直線的な勾配、８．０～８．１分：６０～１００％のＡの直線的な勾配、８．１～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（４．９ｍｇ、収率１０．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ６．８， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８５：５－｛７－［２－（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８４）
実施例２８１Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液に溶解した。イソインドリン（１７．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）のメタノール（０．２９ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）のメタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液の溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製した。４０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）と０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）との勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、ベンジル化中間体を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５４８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
この物質をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、６０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）と０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）との勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～８０％のＡの直線的な勾配、８．０～８．１分：８０～１００％のＡの直線的な勾配、８．１～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（３．４ｍｇ、収率７．０％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４５８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８６：５－｛７－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８５）
実施例２８１Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液に溶解した。３，３－ジフルオロアゼチジン（１３．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）のメタノール（０．２９ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）のメタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液の溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製した。４０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）と０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）との勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、ベンジル化中間体を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
この物質をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、６０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）と０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）との勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～８０％のＡの直線的な勾配、８．０～８．１分：８０～１００％のＡの直線的な勾配、８．１～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（１６．７ｍｇ、収率３４．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６－ジメチルスルホキシド） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ － ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８７：５－｛１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［２－（１－メチルシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８６）
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（７６．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２５６Ａの生成物（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。１－（２－ブロモエチル）－１－メチルシクロプロパン（２５．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、５０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（１１．０ｍｇ、収率３４％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４３ － ０．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２９ － ０．２４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ／ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４０９．０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２８８：５－｛７－［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８７）
実施例２８８Ａ：（Ｒ）－４－（２－（４－メトキシフェノキシ）エチル）－２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン
実施例２４４Ａの生成物（１９．７ｇ、８７ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（４００ｍＬ）溶液に、２０℃で２，２－ジメトキシプロパン（３６．３ｇ、３４８ｍｍｏｌ）を滴加し、続いてｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．４８４ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～３０：１で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た（２３．４ｇ、収率１００％、鏡像異性体過剰率９５．８６％）（鏡像異性体過剰率は、Ａ：ＣＯ２、Ｂ：イソプロパノール（０．０５％イソプロピルアミン、ｖ／ｖ）（０～３分：５～４０％のＢ、３～４分：４０～５％のＢ）、流速：３．４ｍＬ／分、カラム温度３５℃で溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ－３カラム（１００×４．６ｍｍ（内径）、３μｍ）上でのＳＦＣによって測定した）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．７５－６．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２８８Ｂ：（Ｒ）－２－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エタノール
実施例２８８Ａの生成物（４．５ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７２ｍＬ）溶液に、０℃でニトラトセリウム酸アンモニウム（１８．５３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の水（７２ｍＬ）溶液を滴加した。添加後に、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。さらに２回の反応を３．２ｇスケールで、且つさらに１回の反応を４．５ｇスケールで、それぞれ上記と同様に実施した。これらの４回の反応混合物を１つにまとめ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（５×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［２０～３５μｍ、１００Å Ａｇｅｌａ－ＳＮＡＰ Ｃ１８ ３３０ｇ、流速１２０ｍＬ／分、移動相：０～１２％の勾配のアセトニトリル／水）］によって精製し、且つ上記生成物を含む画分をクロロホルム（５×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（９．４ｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．８４－３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．５０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８８－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２８８Ｃ：４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）－２－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エチル
標記化合物を、実施例２８８Ｂの生成物から、実施例２７６Ｅに関して記載された手順を使用して、２４％の収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝８．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１－４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ＝８．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ＝８．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｔ， Ｊ＝７．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８８Ｄ：５－｛７－［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
４ｍＬバイアルに炭酸セシウム（７６．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を秤り入れた。実施例２５６Ａの生成物（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）－２－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エチル（５０．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．０当量、実施例２８８Ｃ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発分を窒素気流下で除去した。残渣を水（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してゆっくりと中和した。揮発分を窒素気流下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。
４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、５０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）及び２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）に溶解し、この混合物を５分間撹拌して、ジオールを完全に脱保護させた。この反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～４０％のＡの直線的な勾配、８．０～８．１分：４０～１００％のＡの直線的な勾配、８．１～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（２６．９ｍｇ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ／ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４２９．０ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例２８９：５－（７－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３８８）
実施例２８１Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液に溶解した。Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩（１３．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）のメタノール（０．２９ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）のメタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液の溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製した。４０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）と０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）との勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、ベンジル化中間体を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
この物質をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、５５ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～４０％のＡの直線的な勾配、８．０～８．１分：４０～１００％のＡの直線的な勾配、８．１～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（７．４ｍｇ、収率１６％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ／ ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９０：３－［（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］プロパンニトリル（化合物３８９）
実施例２８１Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液に溶解した。３－（メチルアミノ）プロパンニトリル（１２．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）のメタノール（０．２９ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）のメタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液の溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製した。４０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）と０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）との勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、ベンジル化中間体を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
この物質をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、５５ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノールに溶解した。この反応混合物をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ８ ５μｍカラム（７５ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、メタノール（Ａ）と２５ｍＭ重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）／水（Ｂ）の勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～４０％のＡの直線的な勾配、８．０～８．１分：４０～１００％のＡの直線的な勾配、８．１～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（６．７ｍｇ、収率１４％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ － ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ／ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９１：５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物３９０）
実施例２８１Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液に溶解した。２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（１４．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）のメタノール（０．２９ｍＬ）溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）のメタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液の溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製した。４０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）と０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）との勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、ベンジル化中間体を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５２８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
この物質をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で再構成した。４ｍＬバイアルに５％ Ｐｄ／Ｃ（含水、６０ｍｇ）、続いて上記テトラヒドロフラン／水の溶液及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。このバイアルを乾燥したステンレス鋼反応容器内に載置し、窒素を使用して不活性化した。容器を窒素でパージし、排気し、水素で６０ｐｓｉに加圧した。この反応混合物を外部加熱なしで終夜撹拌し、排気し、珪藻土パッドを通してろ過し、次いでこれを３：１のテトラヒドロフラン／水で洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２ｍＬ）に溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、アセトニトリル（Ａ）と０．１％酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）との勾配（０～０．５分：５％のＡ、０．５～８．０分：５～１００％のＡの直線的な勾配、８．０～９．０分：１００％のＡ、９．０～９．１分：１００～５％のＡの直線的な勾配、９．１～１０．０分：５％のＡ）を使用して、標記化合物を得た（１．０ｍｇ、収率２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ／ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
生物学的アッセイ
略語
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＴＴ：ジチオスレイトール、Ｄ５Ｗ：５％デキストロース水溶液、ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸、ＥＧＴＡ：エチレングリコール－ビス（２－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、ＦＢＳ：ウシ胎児血清、ＨＥＰＥＳ：４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸、ＩＦＮγ；インターフェロンガンマ、ＰＢＳ：リン酸緩衝生理的食塩水、ＰＥＧ－４００：ポリエチレングリコール４００、ＲＰＭＩ １６４０：ロズウェルパーク記念研究所１６４０培地、Ｓ－ＭＥＭ：イーグル最小必須培地スピナー改変型、ＴＮＦα：腫瘍壊死因子アルファ、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０：ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート。
実施例２９２：移動度シフトアッセイを用いたＰＴＰＮ２阻害剤の効力の判定
化合物の活性を、インビトロ酵素反応において内製ＨｉｓタグＰＴＰＮ２（ＴＣ４５）タンパク質（配列番号１）を用いて測定した。活性を測定するために用いた酵素アッセイは、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓのＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒを使用した移動度シフトアッセイであった。酵素反応をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、及び２ｍＭ ＤＴＴ）中で実施した。本化合物を種々の濃度（１２点、１：３希釈）で、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏを用いて白色３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、商品番号６００８２８９）プレートに分注した。酵素（０．５ｎＭ）を化合物と共に室温で１０分間インキュベートした。次いで基質（リン酸化インスリン受容体プローブ配列：（（ＯＧ４８８）－（ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ）－Ｔ－Ｒ－Ｄ－Ｉ－（ＰＹ）－Ｅ－Ｔ－Ｄ－Ｙ－Ｙ－Ｒ－Ｋ－Ｋ－ＮＨ２）（配列番号２）を２μＭの濃度で上記プレートに添加し、室温でさらに１０分間インキュベートした。最後にクエンチ溶液（水及び４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）を上記プレートに添加し、次いでこれをＥＺリーダー（励起４８８ｎｍ、発光５３０ｎｍ）にかけて、転化率（ＰＴＰＮ２によって脱リン酸化されたリン酸化基質の量）を測定した。各プレートには１００％の対照（阻害剤：４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）及び０％の対照（ＤＭＳＯ）を入れており、これらを用いて阻害率を算出した。次いで、この阻害率を用いてＩＣ５０値を算出した。
実施例２９３：移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）を用いたＰＴＰ１Ｂ阻害剤の効力の判定
化合物の活性を、インビトロ酵素反応において内製Ｈｉｓタグ完全長ＰＴＰ１Ｂタンパク質（配列番号３）を用いて測定した。活性を測定するために用いた酵素アッセイは、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓのＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒを使用した移動度シフトアッセイである。酵素反応をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、及び２ｍＭ ＤＴＴ）中で実施した。本化合物を種々の濃度（１２点、１：３希釈）で、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ（登録商標）液体ハンドラを用いて、白色３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ商品番号６００８２８９）プレートに分注した。酵素（０．５ｎＭ）を化合物と共に室温で１０分間インキュベートした。次いで基質（リン酸化インスリン受容体プローブ配列：（（ＯＧ４８８）－（ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ）－Ｔ－Ｒ－Ｄ－Ｉ－（ＰＹ）－Ｅ－Ｔ－Ｄ－Ｙ－Ｙ－Ｒ－Ｋ－Ｋ－ＮＨ２）（配列番号２）を２μＭの濃度で上記プレートに添加し、室温でさらに１０分間インキュベートした。最後にクエンチ溶液（水及び４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）を上記プレートに添加し、次いでこれをＥＺリーダー（励起４８８ｎｍ、発光５３０ｎｍ）にかけて、転化率（ＰＴＰ１Ｂによって脱リン酸化されたリン酸化基質の量）を測定した。各プレートには１００％の対照（阻害剤：４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）及び０％の対照（ＤＭＳＯ）を入れており、これらを用いて阻害率を算出した。次いで、この阻害率を用いてＩＣ５０値を算出した。
以下の表２は、本開示の例示的な化合物についてＰＴＰＮ２ ＭＳＡアッセイ及びＰＴＰ１Ｂ ＭＳＡアッセイを用いて得られたＩＣ５０データをまとめたものである。この表において、「Ａ」はＩＣ５０が１ｎＭ未満であることを表し、「Ｂ」はＩＣ５０が１ｎＭ～１０ｎＭであることを表し、「Ｃ」はＩＣ５０が１０ｎＭを超え１００ｎＭまでであることを表し、「Ｄ」はＩＣ５０が１００ｎＭを超えることを表す。
（表２）ＰＴＰＮ２及びＰＴＰ１Ｂ移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）における本開示の例示的な化合物のＩＣ５０値
Figure 2023507774000073
Figure 2023507774000074
Figure 2023507774000075
Figure 2023507774000076
Figure 2023507774000077
実施例２９４：Ｂ１６Ｆ１０のＩＦＮγ誘導細胞増殖阻害アッセイ
３８４ウェル透明底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ商品番号３７６５、Ｃｏｒｎｉｎｇ， ＮＹ）において、２５μＬの総容量のＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ商品番号Ｄ６４２９及びＳｉｇｍａ商品番号Ｆ４１３５、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）中に、Ｂ１６Ｆ１０マウスメラノーマ細胞（ＡＴＣＣ商品番号ＣＲＬ－６４７５、Ｍａｎａｓｓａｓ， ＶＡ）をウェル当り５００細胞の密度で播種した。細胞を３７℃＋５％ＣＯ２で終夜接着させた。翌日に上記プレートの半分（列１３～２４）に、最終的なＩＦＮγのアッセイ濃度が０．５ｎｇ／ｍＬとなるように、１２．５μＬの２ｎｇ／ｍＬの濃度のマウスＩＦＮγ（ＲＤ Ｓｙｓｔｅｍｓ商品番号４８５－ＭＩ／ＣＦ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ）を添加した。培地のみ（１２．５μＬのＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳ）を上記プレートの残余部分（列１～１２）に添加した。次に、１００ｍＭでＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ商品番号Ｄ２６５０）に再懸濁させた化合物を、１００ｍＭ～０．００１ｍＭの範囲で、片対数希釈にてＤＭＳＯで希釈し、ＤＭＳＯのみの対照も含めた。本化合物／ＤＭＳＯ希釈液をＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳでさらに１：２５０に希釈し、１２．５μＬのこれらの希釈液を両処理アーム（ＩＦＮγあり及びなし）の細胞に、同一実験を３回繰り返しで添加した。最終的な化合物濃度は１００μＭ～０．００１μＭの範囲であり、最終的なＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。化合物は、エッジ効果を最小限に抑えるために、プレートの外側の２ウェル分の周辺部を避けて、内側の２４０ウェルにのみ添加した。最後に、このプレートを、３７℃＋５％ ＣＯ２のインキュベータ中に維持されたＩｎｃｕＣｙｔｅ（登録商標）Ｓ３生細胞解析システム（Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ－Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ， Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ， ＭＩ）中に載置し、２時間平衡化させ、６時間毎に５日間撮像した。ＩＦＮγの存在下及び非存在下での化合物希釈液の経時的なコンフルエンスを測定した。「ＤＭＳＯ／ＩＦＮγなし」の対照が＞９５％のコンフルエンスに到達した時点での増殖阻害値を得た。これらの時点で、表示した濃度における各化合物の増殖阻害率を、「ＤＭＳＯ／ＩＦＮγあり」対照を基準として算出した。
腫瘍増殖を阻害するための新規な戦略の発見は腫瘍学の創薬における活発な研究分野である。特定の種類のがんの増殖が、Ｔ細胞またはＮＫ細胞などの免疫系の細胞によって産生されるサイトカインであるＩＦＮγによって抑制される場合がある。ＩＦＮγシグナル伝達が消失すると腫瘍増殖が促進される。対照的に、ＩＦＮγシグナル伝達を高めることによって腫瘍増殖の阻害が増幅される。したがって、ＰＴＰＮ２はＩＦＮγシグナル伝達の負の調節因子であることから、強力なＰＴＰＮ２阻害剤はＩＦＮγの存在下で腫瘍増殖の阻止を促進するはずである。
本開示の化合物は、ＩＦＮγの存在下でＢ１６Ｆ１０メラノーマの増殖阻害を増幅する。表３の腫瘍増殖の阻害は、ＤＭＳＯ対照を基準とした化合物の阻害率として表される。重要なことに、ＩＦＮγの非存在下では腫瘍増殖の阻害は観測されず、このことは本化合物の標的機序（ｏｎ－ｔａｒｇｅｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）を示している。
以下の表３は、本開示の例示的な化合物について、ＩＦＮγが存在する場合としない場合でのＢ１６Ｆ１０増殖阻害アッセイを用いて得られた増殖阻害率のデータをまとめたものである。この表において、「Ａ」は増殖阻害率が＞９０％であることを表し、「Ｂ」は増殖阻害率が６０～９０％であることを表し、「Ｃ」は増殖阻害率が２５～５９％であることを表し、「Ｄ」は増殖阻害率が＜２５％であることを表す。
（表３）Ｂ１６Ｆ１０増殖阻害アッセイにおける本開示の例示的な化合物の増殖阻害率の値
Figure 2023507774000078
Figure 2023507774000079
Figure 2023507774000080
Figure 2023507774000081
（表４）ＰＴＰＮ２移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）における化合物１２４及び化合物Ｘ
Figure 2023507774000082
のＩＣ５０値の比較ならびにＢ１６Ｆ１０増殖阻害アッセイにおける本開示の例示的な化合物の増殖阻害率の値
Figure 2023507774000083
＊化合物Ｘ（Ｎａ塩）のＰＴＰ１Ｂ活性は５～３００ｎＭと既報（国際特許公開ＷＯ２００８ １４８７４４Ａ１）
ＰＴＰＮ２ ＭＳＡアッセイを用いて得られたＩＣ５０データについては、「Ａ」はＩＣ５０が１ｎＭ未満であることを表し、「Ｂ」はＩＣ５０が１ｎＭ～１０ｎＭであることを表し、「Ｃ」はＩＣ５０が１０ｎＭを超え１００ｎＭまでであることを表し、「Ｄ」はＩＣ５０が１００ｎＭを超えることを表す。本開示の例示的な化合物について、ＩＦＮγが存在する場合としない場合でのＢ１６Ｆ１０増殖阻害アッセイを用いて得られた増殖阻害率のデータについては、この表において、「Ａ」は増殖阻害率が＞９０％であることを表し、「Ｂ」は増殖阻害率が６０～９０％であることを表し、「Ｃ」は増殖阻害率が２５～５９％であることを表し、「Ｄ」は増殖阻害率が＜２５％であることを表す。
表４は既報の化合物Ｘと化合物１２４の比較を示す。化合物Ｘは、ＰＴＰ１Ｂに対して５～３００ｎＭの生化学的ＩＣ５０を示すことが報告されている。化合物ＸのＰＴＰＮ２に対するＩＣ５０は６９ｎＭであることが判った一方、化合物１２４はＰＴＰＮ２に対して４．４ｎＭのＩＣ５０を示した。上記のＢ１６Ｆ１０のＩＦＮγ誘導細胞増殖阻害アッセイにおいて、３３μＭで、ＩＦＮγの存在下でＤＭＳＯ対照と比較して、化合物１２４は６０～９０％の増殖阻害を示した一方、化合物Ｘは＜２５％の増殖阻害を示した。これらのデータは、フルオロナフチル化合物１２４の生化学的活性及び細胞活性の両方が、対応する脱フルオロナフチル化合物Ｘとの対比で、有意に増加することを示している。化合物１２４の活性は、ＩＦＮγの非存在下では増殖阻害が観測されないことによって実証されるように、ＩＮＦγ依存性である。
実施例２９５：Ｔ細胞活性化及びＴ細胞機能アッセイ
汎Ｔ細胞を、ＭＡＣＳ汎Ｔ細胞単離キットＩＩ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ， Ａｕｂｕｒｎ， ＣＡ）を製造元の指示に従って使用して、Ｃ５７ＢＬ６脾細胞から単離した。単離したＴ細胞（９６ウェル平底プレート、２００，０００細胞／ウェル）を、１０％ ＦＢＳ、５０ｎＭ ２－メルカプトエタノール、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ １６４０中で培養し、表示した濃度の化合物またはＤＭＳＯと共に、同一実験を２回繰り返しでインキュベートした。１時間後にマウスＴ細胞活性化因子であるＣＤ３／ＣＤ２８ Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｗａｌｔｈａｍ， ＭＡ）を１：５のビーズ対細胞の比で添加して、以下に概説するように２日間または３日間上記Ｔ細胞を刺激した。化合物を含むまたは含まないＴ細胞を、対照としてのＴ細胞活性化ビーズの非存在下（培地のみ）でインキュベートした。
２日間刺激した後にＴ細胞の活性化状態をフローサイトメトリーによって評価した。まずＴ細胞をＺｏｍｂｉｅ Ｖｉｏｌｅｔ（商標）固定化可能生死判定色素（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）に接触させて死細胞を除去し、洗浄し、次いでＢＵＶ８０５標識抗ＣＤ８抗体、ＡＰＣ－Ｒ７００標識抗ＣＤ２５抗体（共にＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓａｎ Ｊｏｓｅ， ＣＡ）、及びＰＥ標識抗ＣＤ６９抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）抗体で染色した。染色後に細胞を２％パラホルムアルデヒドで固定化し、ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ－２０フローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓａｎ Ｊｏｓｅ， ＣＡ）上でＢＤ ＦＡＣＳＤｉｖａ（商標）ソフトウェアを使用してデータを取得した。データをＦｌｏｗＪｏ Ｖ１０（Ｆｌｏｗ Ｊｏ ＬＬＣ， Ａｓｈｌａｎｄ， ＯＲ）を使用して解析した。死細胞を除外し、活性化ＣＤ８ Ｔ細胞の出現頻度を、ＣＤ８＋集団内のＣＤ２５＋またはＣＤ６９＋細胞の出現頻度として報告した。ＣＤ２５及びＣＤ６９の発現レベルは細胞毎の細胞の活性化状態を示しており、これをＣＤ２５及びＣＤ６９の平均蛍光強度（ＭＦＩ）によって評価した。
３日間刺激した後に上清を収取し、ＭＳＤ Ｖ－ｐｌｅｘアッセイ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）を用いて、上清中のＩＦＮγ及びＴＮＦαを評価した。
Ｔ細胞活性化の増進及び最も重要なものとしてＴ細胞機能の増進は、腫瘍免疫を促進する新規な免疫腫瘍学的手法にとって主たる戦略である。一般的には初代Ｔ細胞を用いたインビトロアッセイを使用して、Ｔ細胞活性化及びＴ細胞機能に対する化合物の影響を評価する。
ＴＣＲ（Ｔ細胞受容体）刺激時のＴ細胞上でのＣＤ２５（ＩＬ２受容体アルファ鎖）及びＣＤ６９（非常に初期の抗原）の発現はＴ細胞活性化の指標であり、例えばフローサイトメトリーによって分析することができる。免疫刺激化合物はＣＤ２５及びＣＤ６９を発現するＴ細胞の出現頻度を増加させ、ＭＦＩとして表される細胞毎のＣＤ２５及びＣＤ６９の発現レベルを潜在的に上昇させることが期待される。
腫瘍免疫にとって重要なＴ細胞機能の読み取り値は、ＩＦＮγ及びＴＮＦαなどの炎症誘発性、抗腫瘍性サイトカインの産生量である。これは、インビトロで刺激されたＴ細胞の上清中のサイトカインの検出を通じて評価することができる。免疫刺激化合物はＩＦＮγ及びＴＮＦαの産生を増加させることが期待される。
代表的な本化合物である化合物１２４、化合物１１３、化合物１８２、及び化合物２６０は、Ｔ細胞活性化及びＴ細胞機能の両方を増進させた（表５）。重要なことに、ＴＣＲ刺激がない場合には本化合物のいずれもがＴ細胞を活性化することはなく、このことは、これらの化合物は活性化Ｔ細胞（腫瘍特異性Ｔ細胞など）の活性及び機能を促進することはできるが、Ｔ細胞（すなわちナイーブＴ細胞）の非特異的活性化を促進することはないことを示している。
（表５－Ａ、５－Ｂ、５－Ｃ、及び５－Ｄ）Ｔ細胞活性化及びＴ細胞機能アッセイのフローサイトメトリーデータ（全ての値は同一実験２回繰り返しの平均値）
Figure 2023507774000084
Figure 2023507774000085
Figure 2023507774000086
Figure 2023507774000087
（表５－Ｅ、５－Ｆ、５－Ｇ、及び５－Ｈ）Ｔ細胞活性化及びＴ細胞機能アッセイのサイトカインデータ
Figure 2023507774000088
Figure 2023507774000089
Figure 2023507774000090
Figure 2023507774000091
実施例２９６：ＭＣ３８腫瘍モデルにおけるＰＴＰＮ２阻害剤のインビボ効力及び薬力学マーカーへの影響
マウス
すべての実験は、動物実験の評価及び認定協会によって認定された施設において、ＡｂｂＶｉｅの施設内動物実験委員会及び米国国立衛生研究所の動物実験に関する指針に準拠して実施した。Ｃ５７Ｂｌ／６雌マウスをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＭＡ）から入手した。上記マウスをケージ当り１０頭で群飼した。飼料及び水は自由に摂取させた。マウスを、実験開始前に少なくとも１週間、動物施設に順応させた。マウスを、１２時間明：１２時間暗のスケジュール（点灯０６００時間）の明期に試験した。
腫瘍細胞の接種及び治療
細胞をインビトロで継代３まで増殖させた。合計１×１０５のＭＣ－３８生細胞を、０日目に雌のＣ５７Ｂｌ／６マウス（７～１２週齢）の右側腹部に皮下接種した。注入量は０．１ｍＬであり、Ｓ－ＭＥＭ及びＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（Ｃｏｒｎｉｎｇ， ＮＹ， ＵＳＡ）の１：１混合物で構成されていた。１４日目に腫瘍のサイズ適合化を行い、マウスの平均体重は約２１ｇであった。サイズ適合化の時点での平均腫瘍容積（ＴＶ）は約１１６±８ｍｍ３であった。サイズ適合化に続いて、治療を同日に開始した。マウスへの投与は、経口投与で、午前７時と午後５時の１日２回（ＢＩＤ）、２１日間実施した。マウスに、化合物１２４、化合物１８２、またはビヒクル対照のいずれかを投与した（３００ｍｇ／ｋｇ／投与）（ｎ＝１０～１５マウス／群）。化合物１２４は、５％ ＤＭＳＯ、５％ Ｔｗｅｅｎ ８０（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０）、２０％ ＰＥＧ－４００、及び７０％ Ｄ５Ｗ（５％デキストロース水溶液）中で製剤化し、１０ｍＬ／ｋｇで投与した。化合物１８２は、１０％エタノール、３０％ ＰＥＧ－４００、及び６０％ Ｐｈｏｓａｌ ５０ＰＧ中で製剤化し、１０ｍＬ／ｋｇで投与した。腫瘍容積を週に３回算出した。腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）の測定値を電子ノギスにより得て、容積を次の式：Ｖ＝Ｌ×Ｗ２／２に従って、Ｓｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒバージョン３．１．３９９．２２（Ｓｔｕｄｙｌｏｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ．， ＣＡ， ＵＳＡ）を使用して算出した。腫瘍容積が≦３０００ｍｍ３の場合、または皮膚潰瘍が発生した場合はマウスを安楽死させた。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を、腫瘍容積を測定した各時点について、ＴＧＩ＝ｌ－（平均ＴＶ時点（治療）／平均ＴＶ時点（ビヒクル））として算出した。報告したＴＧＩＭａｘは、その治療群について腫瘍容積を収取した任意の時点についての最大のＴＧＩ値である。
マウス全血のｐＳＴＡＴ５フローサイトメトリーアッセイ
表示したＰＴＰＮ２／１Ｂ阻害剤の投与の８日目（１６回目の投与の２時間後）に、マウスから全血を心臓穿刺によってＥＤＴＡを粉体で被覆した管中に抜き出した。１００μＬの全血を、３７℃、５％ ＣＯ２で２０分間、１００ｎｇ／ｍＬマウスＩＬ－２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ、商品番号４０２－ＭＬ）によって刺激した。刺激後に１．８ｍＬの予め加温したＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定化緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓａｎ Ｊｏｓｅ， ＣＡ）を３７℃で２０分間添加した。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（０．２％ ＢＳＡを含むダルベッコＰＢＳ）で２回洗浄し、冷Ｐｅｒｍ緩衝液ＩＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓａｎ Ｊｏｓｅ， ＣＡ）中、氷上で３０分間インキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、抗体を含む５０μＬのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁し、穏やかに振とうしながら室温で３時間染色した。添加した抗体は以下の組み合わせ、すなわち、抗ＣＤ３－ＡＦ６４７、クローン１４５－２Ｃ１１（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、商品番号５６４２７９）；抗ＣＤ４－ＦＩＴＣ、クローンＧＫ１．５（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ、商品番号１００４０６）；抗ｐＳＴＡＴ５（ｐＹ６９４）－ＰＥ、クローン４７（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓａｎ Ｊｏｓｅ， ＣＡ、商品番号５６２０７７）；抗ＣＤ４５－ＢＵＶ３９５、クローン３０－Ｆ１１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓａｎ Ｊｏｓｅ， ＣＡ、商品番号５６４２７９）であった。染色後に細胞をＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、この試料のデータをＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ２０フローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓａｎ Ｊｏｓｅ， ＣＡ）上で取得し、ＦＬｏｗＪｏ Ｖ１０ソフトウェア（ＦｌｏｗＪｏ， Ａｓｈｌａｎｄ， ＯＲ）を用いて解析した。ＣＤ３＋Ｔ細胞集団中のリン酸化ＳＴＡＴ５の量の尺度としてのｐＳＴＡＴ５の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を、ビヒクルで治療したマウス群対比での化合物で治療したマウス群の変化倍率として報告した。
グランザイムＢ染色したマウス脾臓中のＣＤ８細胞のフローサイトメトリーアッセイ
表示したＰＴＰＮ２／１Ｂ阻害剤の投与の８日目（１６回目の投与の２時間後）にマウスを屠殺し、脾臓を切除した。脾臓をｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ（商標）分散破砕装置（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ， Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて分散破砕し、赤血球を溶解させ、単一細胞懸濁液を調製した。脾細胞を、ダルベッコＰＢＳで希釈したＺｏｍｂｉｅ ＵＶ（商標）固定化可能生死判定キット（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）を用い、室温で１０分間染色して死細胞を除外し、続いて、ａｕｔｏＭＡＣＳ（登録商標）泳動用緩衝液（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ， Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ， Ｇｅｒｍａｎｙ）で希釈した以下のフローサイトメトリー抗体、すなわち、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ ５ｌ０標識抗ＣＤ４５抗体、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ３９５標識抗ＣＤ３抗体、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ ７８６標識抗ＣＤ４抗体、ＡＰＣ／Ｃｙ７標識抗ＣＤ８抗体を用い、氷上で４５分間、表面マーカーを染色した。細胞をａｕｔｏＭＡＣＳ（登録商標）泳動用緩衝液で２回洗浄し、固定化／透過処理緩衝液（ＦｏｘＰ３／転写因子染色緩衝液セット；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で透過処理し、透過処理緩衝液（ＦｏｘＰ３／転写因子染色緩衝液セット；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）で希釈したＰＥ標識抗グランザイムＢ抗体を用い、氷上で１時間細胞内染色した。染色後に細胞をａｕｔｏＭＡＣＳ（登録商標）泳動用緩衝液で２回洗浄し、この試料のデータをＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ２０フローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｓａｎ Ｊｏｓｅ， ＣＡ）上で取得し、ＦＬｏｗＪｏ Ｖ１０ソフトウェア（ＦｌｏｗＪｏ， Ａｓｈｌａｎｄ， ＯＲ）を用いて解析した。ビヒクル対照群対比での化合物で治療した群のＣＤ８＋Ｔ細胞集団中のグランザイムＢ＋細胞の出現頻度の変化倍率を報告した。
マウス血漿中のサイトカイン測定
表示したＰＴＰＮ２／１Ｂ阻害剤の投与の８日目（１６回目の投与の２時間後）に、マウスから全血を心臓穿刺によってヘパリンナトリウム中に抜き出し、遠心分離により血漿を調製した。血漿中のサイトカインを、Ｔｈ１／Ｔｈ２ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ２０－Ｐｌｅｘ Ｍｏｕｓｅ ＰｒｏｃａｒｔａＰｌｅｘ（商標）Ｐａｎｅｌ １（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）を用いて測定した。ＩＰ１０レベルを、ビヒクル対照マウス群対比での変化倍率として表した。
結果
ホスファターゼＰＴＰＮ２及びその高度に相同な対応物であるＰＴＰ１Ｂの腫瘍細胞内における発現は、腫瘍に対する免疫応答の負の調節因子であることが最近報告された。腫瘍細胞内の外因性因子のシグナル伝達カスケードを阻害するＰＴＰＮ２の機能活性、特にＩＦＮγ受容体の下流のＳＴＡＴ分子の脱リン酸化は、腫瘍細胞の抗腫瘍免疫応答を回避または抑制する能力に対して顕著に寄与することが明らかになっていた。これらの主張を確認するために、ＰＴＰＮ２／１Ｂの特異的阻害剤を創り出し、インビボ同系マウス腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する及び抗腫瘍炎症を誘発する能力について試験を行った。マウスの後側腹部にマウス結腸腺癌ＭＣ－３８を接種した。腫瘍細胞を２週間増殖させたのに続いて、マウスに、ビヒクルまたは製剤化した化合物１２４もしくは化合物１８２のいずれかを用いた、ＢＩＤでの経口投与による２１日間の治療を開始した。化合物１２４及び化合物１８２は共に、明確な健康への有害事象がなく、十分な忍容性があった。しかしながら、７～１０日の治療の範囲内で、化合物１２４または化合物１８２のいずれかを投与したマウスにおいて、明らかな腫瘍の拡大停止及び収縮が観測された。最終的には、化合物１２４または化合物１８２のいずれかで治療したマウスの５０％が完全な治癒を達成し、全体でのＴＧＩＭａｘはそれぞれ７５％及び９４％であった（表６）。化合物１２４及び化合物１８２で観測された有意な腫瘍に対する効力に続いて、上記化合物のインビボでの直接的なターゲットエンゲージメント、ならびに上記化合物の抗腫瘍免疫応答に対する効果をさらに調べた。
Ｔ細胞におけるＩＬ２シグナル伝達はＴ細胞の恒常性及び増殖を促進する。ＳＴＡＴ５は、ＩＬ２経路におけるシグナル伝達分子であり、且つＩＬ２シグナル伝達の負の調節因子として機能するＰＴＰＮ２及びＰＴＰＮ１の直接の標的である。ＰＴＰＮ２／１Ｂ阻害剤は、ＩＬ２による刺激を受けるとＳＴＡＴ５のリン酸化を増加させると予想される。インビボでのターゲットエンゲージメントを実証するために、本発明者らは、ＰＴＰＮ２／１Ｂ阻害剤を投与したマウスの、ＩＬ２による全血のインビトロでの刺激後の全血に由来するＴ細胞中のｐＳＴＡＴ５レベルを測定した。化合物１２４または化合物１８２で治療したマウスでは、全血Ｔ細胞中のｐＳＴＡＴ５が、ビヒクル対照で治療したマウスとの対比で、それぞれ２．３倍及び２．１倍増加した（表６）。
免疫療法の望ましい効果の１つは、腫瘍免疫を向上させることができる機能的な細胞傷害性Ｔ細胞の誘導である。化合物１２４または化合物１８２で治療したマウスでは、脾臓中の細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ集団中の機能的なグランザイムＢ（ＧｚＢ）産生細胞の出現頻度は、ビヒクル対照で治療したマウス対比でそれぞれ２．９倍及び１．８倍増加した（表６）。
ＰＴＰＮ２／１Ｂ阻害剤は、ＪＡＫシグナル伝達分子及びＳＴＡＴシグナル伝達分子のリン酸化を増加させることによってＩＦＮγシグナル伝達を促進し、且つＩＰ１０はＩＦＮγ誘導タンパク質であることから、ＰＴＰＮ２／１Ｂ阻害剤はＩＰ１０の産生を増加させることが予想される。化合物１２４または化合物１８２で治療したマウスの血漿中のＩＰ１０レベルは、ビヒクル対照で治療したマウス対比でそれぞれ２．５倍及び１．５倍増加した（表６）。
（表６）ＭＣ－３８同系腫瘍モデルにおける腫瘍増殖及びＰＤマーカーの動静に対する表示した化合物のＢＩＤでの経口投与の影響。ＴＧＩＭａｘは実験全体で測定した。ＰＤマーカーを投与の８日目（１６回目の投与の２時間後）に評価した。データは、ビヒクル対照マウス対比での化合物で治療したマウスの変化倍率として表す。
Figure 2023507774000092
等価物及び発明の範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、そうではないことが示されない限り、または文脈からそうではないことが明らかでない限り、１つ以上を意味する場合がある。群の１つ以上の構成因子の間に「または」を含む請求項または説明は、そうではないことが示されない限り、または文脈からそうではないことが明らかでない限り、当該の群の構成因子の１つ、複数、またはすべてが、所与の製品もしくはプロセス中に存在する、その中で使用される、または他の形態で関連する場合に満たされると見なされる。本開示は、上記群の正に１つの構成因子が、所与の製品またはプロセス中に存在する、その中で使用される、または他の形態で関連する実施形態を含む。本開示は、上記群の構成因子の複数またはすべてが、所与の製品もしくはプロセス中に存在する、その中で使用される、または他の形態で関連する実施形態を含む。
さらに、本開示は、列挙された請求項の１つ以上に由来する１つ以上の限定、構成要素、節、及び説明のための用語が別の請求項に導入されるすべての変形、組み合わせ、及び置換を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同一の被従属請求項に従属する任意の他の請求項中に存在する１つ以上の限定を含むように変更することができる。構成要素が、例えばマーカッシュ群形式での列挙として表示される場合、上記構成要素の各下位群も開示され、任意の構成要素（複数可）を上記群より削除することができる。一般に、本開示または本開示の態様が特定の構成要素及び／または特徴を含むとされている場合、本開示の特定の実施形態または本開示の態様は、かかる要素及び／または特徴からなるか、またはそれらから本質的になることを理解されたい。単純化することを目的に、それらの実施形態は本明細書に具体的に、そのままの言葉で（ｉｎ ｈａｅｃ ｖｅｒｂａ）記載されてはいない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は非限定型であることを意図しており、追加の構成要素またはステップを含むことを許容することにも留意されたい。範囲が指定されている場合には端点が含まれる。さらに、範囲として表される値は、別段の指示がない限り、または文脈及び当業者の理解からそうではないことが明らかでない限り、本開示の異なる実施形態において記載された範囲内の任意の特定の値または下位範囲を、文脈から明らかに別段の指示がなされていない限り、当該範囲の下限の単位の１０分の１の幅を含めて、想定することができる。
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、雑誌に投稿された論文、及び他の刊行物を参照しており、これらはすべて本明細書に参照により援用される。援用される引用文献のいずれかと本明細書の間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。さらに、先行技術に該当する本開示の任意の特定の実施形態は、本請求項のいずれか１つ以上から明示的に除外することができる。かかる実施形態は当業者に公知であると見なされることから、本明細書に当該の除外が明示的に記載されていないとしても、上記実施形態は除外することができる。本開示の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかにかかわらず、理由を問わず、任意の請求項から除外することができる。
当業者であれば、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの等価物を認知することとなるか、または日常的な範囲の実験を用いて確認することができよう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記明細書に限定されることを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲に記載の通りである。当業者であれば、添付の特許請求の範囲に規定される本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に対する様々な変更及び改変を行うことができることを理解しよう。

Claims (93)

  1. 式（Ｉ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩：
    Figure 2023507774000093
    式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルケニレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、－Ｏ－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルケニレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、もしくは－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
    または、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する原子と共に５～６員アリールもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、アリールもしくはヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６アルコキシからなる群よりそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシは、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＨ２、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１個は水素ではなく、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は任意選択でＲｈによって置換されていてもよく、
    Ｒ６は水素であり、
    Ｒ７は水素であり、
    Ｒｇは、それぞれの存在について、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯｗ－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－（ＣＯ）－（ＮＲａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、４～６員ヘテロシクリル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－からなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－（ＣＯ）－（ＮＲａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６アルケニルオキシ、Ｃ３～６アルキニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルコキシ、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｗ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｎ（Ｒａ）－ＳＯｗ－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、４～６員ヘテロシクリル－ＳＯｗ－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２、及びＣ１～６アルコキシ－Ｃ１～６アルキル－は、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
    または隣接する原子上の２つのＲｇが、それらが結合する原子と共に５～６員アリールもしくはヘテロアリールを形成し、
    Ｒｈは、それぞれの存在について、独立に、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、４～６員ヘテロシクリル－Ｓ（Ｏ）２－、４～６員ヘテロシクリル－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、５～６員ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）２－、フェニル－Ｓ（Ｏ）２－、フェニル－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２からなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、４～６員ヘテロシクリル－Ｓ（Ｏ）２－、４～６員ヘテロシクリル－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、５～６員ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）２－、フェニル－Ｓ（Ｏ）２－、フェニル－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｐから選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、
    Ｒｐは、それぞれの存在について、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮ－カルボニル－、ＲａＲｂＮ－ＳＯ２－、及びＲａＲｂＮ－カルボニル－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択され、
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、独立に、水素、Ｃ１～６アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ１～６アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のフッ素原子によって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
    または、Ｒａ及びＲｂが、それらが結合する窒素と共に４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
    ｗは０、１、または２である。
  2. 前記化合物の１、２、３個、またはそれ以上の水素原子が任意選択で重水素原子であってもよく、前記化合物のすべての他の原子がそれらの天然に存在する同位体存在比で存在する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. １、２、３個、またはそれ以上の水素原子が、任意選択で、それぞれ独立にＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲｇから選択される１、２、３個、またはそれ以上の基における重水素原子であってもよい、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ１が、水素、重水素、塩素、及びフッ素からなる群より選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ２が４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ２が４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、水素及びＣ１～６アルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、Ｃ１～６アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のフッ素原子によって置換されている）、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－（任意選択でシアノ、メトキシ、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、または１、２、もしくは３個のフッ素原子によって置換されている）、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、４～６員ヘテロシクリル－Ｓ（Ｏ）２－、４～６員ヘテロシクリル－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、５～６員ヘテロアリール－Ｓ（Ｏ）２－、フェニル－Ｓ（Ｏ）２－、フェニル－Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－（任意選択でＲａＲｂＮ－によって置換されている）、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ２が、
    Figure 2023507774000094
    Figure 2023507774000095
    からなる群より選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ２が５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｒ２が５～６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、水素、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及び－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ２が、
    Figure 2023507774000096
    からなる群より選択される、請求項８または９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ２が－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく（任意選択で、隣接する原子上の２つのＲｇが、それらが結合する原子と共に５～６員アリールもしくはヘテロアリールを形成する）、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｒ２が－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１～６アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のフッ素原子によって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、任意選択で、Ｒ２のヘテロ環は、隣接する２つの原子上で置換されていてもよく、２つの置換基が、それらが結合する原子と共に縮合したフェニルを形成し、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、水素、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｒ２が、
    Figure 2023507774000097
    からなる群より選択される、請求項１１または１２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  14. Ｒ２が－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－５～６員ヘテロアリールである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  15. Ｒ２が、
    Figure 2023507774000098
    からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  16. Ｒ２が、－Ｃ２～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  17. Ｒ２が、－Ｃ２～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～６アルケニレン－Ｃ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２は、任意選択で、シアノ、塩素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、及びＲａＲｂＮ－からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  18. Ｒ２が、
    Figure 2023507774000099
    からなる群より選択される、請求項１６または１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  19. Ｒ２が－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  20. Ｒ２が－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、シアノ、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のフッ素原子によって置換されている）、Ｃ３～６シクロアルコキシ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、－（ＣＯ）－（ＮＲａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－（ここで、Ｒｂは任意選択で－ＯＣＨ３もしくは－ＯＣＦ３によって置換されている）、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－（ここで、Ｃ１～６アルキルは任意選択でフルオロ、シアノ、もしくは－ＯＣＨ３によって置換されている）、ＲａＲｂＮ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、及び４～６員ヘテロシクリル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１９記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  21. Ｒ２が、
    Figure 2023507774000100
    Figure 2023507774000101
    からなる群より選択される、請求項１９または２０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  22. Ｒ２が－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキルまたは－Ｏ－４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  23. Ｒ２が－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキルまたは－Ｏ－４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－及びＣ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項２２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  24. Ｒ２が、
    Figure 2023507774000102
    からなる群より選択される、請求項２２または２３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  25. Ｒ２が－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  26. Ｒ２が－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、フルオロ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、オキソ、ＲａＲｂＮ－、Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、及び－（ＣＯ）－（ＮＲａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  27. Ｒ２が、
    Figure 2023507774000103
    からなる群より選択される、請求項２５または２６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  28. Ｒ２が－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、それぞれ独立にＲｇから選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  29. Ｒ２が－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ２は、任意選択で、フルオロ、ヒドロキシル、ＲａＲｂＮ－、シアノ、及びＣ１～３アルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、ここで、Ｃ１～３アルキルは、任意選択で、ヒドロキシル、ＲａＲｂＮ－、シアノ及びＣ１～３アルコキシからなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項２８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  30. Ｒ２が、
    Figure 2023507774000104
    からなる群より選択される、請求項２８または２９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  31. Ｒ２が－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  32. Ｒ２が、
    Figure 2023507774000105
    によって表される、請求項３１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  33. Ｒ２が－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  34. Ｒ２が－Ｎ（Ｒａ）－４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－及びＣ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項３３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  35. Ｒ２が、
    Figure 2023507774000106
    からなる群より選択される、請求項３３または３４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  36. Ｒ２が－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈから選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  37. Ｒ２が－Ｃ１～６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２が置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、及びＣ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよく、ここで、Ｃ１～６アルキルは、任意選択で、１、２、または３個のフッ素原子によって置換されていてもよい、請求項３６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  38. Ｒ２が、
    Figure 2023507774000107
    からなる群より選択される、請求項３６または３７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  39. Ｒ２が、
    －ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＨ、
    Figure 2023507774000108
    からなる群より選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  40. Ｒ２がハロゲンであり、任意選択で、Ｒ２がフルオロ、クロロ、及びブロモからなる群より選択され、さらに任意選択で、Ｒ２がブロモである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  41. Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する原子と共に５員ヘテロアリールを形成する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  42. Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する原子と共にフラニルを形成する、請求項４１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  43. Figure 2023507774000109
    によって表される、請求項４１または４２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  44. Ｒ３が水素である、請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  45. Ｒ３がＯＨまたは－ＮＨ２である、請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  46. Ｒ３が、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキルであり、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキルが、任意選択で、フルオロ及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  47. Ｒ３が、
    Figure 2023507774000110
    からなる群より選択される、請求項４６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  48. Ｒ３が、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであり、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルが、任意選択で、フルオロ及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  49. Ｒ３が、
    Figure 2023507774000111
    によって表される、請求項４８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  50. Ｒ３が、－Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり、－Ｏ－Ｃ１～６アルキルが、任意選択で、フッ素、ヒドロキシル、及びＲａＲｂＮ－からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、３個、またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  51. Ｒ３が、
    Figure 2023507774000112
    からなる群より選択される、請求項５０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  52. Ｒ３が、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルであり、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～６シクロアルキルが、任意選択で、フルオロ及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  53. Ｒ３が、
    Figure 2023507774000113
    によって表される、請求項５２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  54. Ｒ３が、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキルである、請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  55. Ｒ３が、
    Figure 2023507774000114
    によって表される、請求項５４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  56. Ｒ４が水素である、請求項１～５５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  57. Ｒ５が、水素、重水素、臭素、塩素、及びフッ素からなる群より選択される、請求項１～５６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  58. Ｒ６が、水素及び重水素からなる群より選択される、請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  59. Ｒ７が、水素及び重水素からなる群より選択される、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  60. 前記化合物のすべての原子が、それらの天然に存在する同位体存在比で存在する、請求項１～５９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  61. 式（ＩＩａ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩：
    Figure 2023507774000115
    式中、
    Ｘは－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択され、
    Ｌは、直鎖状または分岐鎖状のＣ１～８アルキレンであり、ここで、Ｃ１～８アルキレンが、任意選択で１つ以上のヒドロキシルまたは１つ以上のフルオロで置換されており、
    Ｒ２－ＩＩａは、水素、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～２アルコキシ、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、または１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、５～６員ヘテロアリールまたは４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でＣ１～３アルキルによって置換されていてもよく、
    Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
    Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
    Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、それぞれ独立に、水素及びＣ１～３アルキル（任意選択で１つ以上のハロゲン、シアノ、もしくはＣ１～２アルコキシによって置換されている）からなる群より選択される。
  62. Ｘが、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、及び－Ｎ（ＣＨ３）－からなる群より選択される、請求項６１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  63. Ｌが、
    Figure 2023507774000116
    （式中、＊及び＃は、それぞれＲ２－ＩＩ及びＸに対する共有結合点を表す）
    からなる群より選択される、請求項６１または６２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  64. Ｒ２－ＩＩが、水素、シアノ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、
    Figure 2023507774000117
    からなる群より選択される、請求項６１～６３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  65. Ｒ５が、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される、請求項６１～６４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  66. 式（ＩＩｂ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩：
    Figure 2023507774000118
    式中、
    Ｘは－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択され、
    Ｌは直鎖状または分岐鎖状のＣ１～６アルキレンであり、
    Ｒ２－ＩＩｂは、水素、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、５～６員ヘテロアリールまたは４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でＣ１～３アルキルによって置換されていてもよく、
    Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
    Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
    Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、それぞれ独立に、水素及びＣ１～３アルキルからなる群より選択される。
  67. Ｘが、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、及び－Ｎ（ＣＨ３）－からなる群より選択される、請求項６６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  68. Ｌが、
    Figure 2023507774000119
    （式中、＊及び＃はそれぞれＲ２－ＩＩ及びＸに対する共有結合点を表す）
    からなる群より選択される、請求項６６または６７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  69. Ｒ２－ＩＩが、水素、シアノ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、
    Figure 2023507774000120
    からなる群より選択される、請求項６６～６８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  70. Ｒ５が、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される、請求項６６～６９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  71. 式（ＩＩＩ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩：
    Figure 2023507774000121
    式中、
    ＸＩＩＩは、結合、－ＣＨ２－、－ＮＲａ－、－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、及び－ＯＣＨ２－ＣＨ２－からなる群より選択され、
    ｍは、１、２、または３であり、
    ｎは、１、２、または３であり、
    Ｒ１－ＩＩＩは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群より選択され、
    Ｒ２－ＩＩＩは、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、
    Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
    Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
    Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、それぞれ独立に、水素及びＣ１～３アルキルからなる群より選択される。
  72. ＸＩＩＩが、結合、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、及び－Ｏ－ＣＨ２－からなる群より選択される、請求項７１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  73. Ｒ２－ＩＩＩが、水素、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、及び－Ｓ（Ｏ）２－シクロプロピルからなる群より選択される、請求項７１または７２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  74. Ｒ５が、水素、重水素、及びフッ素からなる群より選択される、請求項７１～７３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  75. 式（ＩＶ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩：
    Figure 2023507774000122
    式中、
    ＸＩＩＩは－Ｏ－及び－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択され、
    ＬＩＩＩは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１～６アルキレンであり、ここで、Ｃ１～６アルキレンは、任意選択でヒドロキシルもしくはフルオロで置換されており、
    Ｒ３－ＩＩＩは、水素、－ＮＲａＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシル、フルオロ、Ｃ１～２アルコキシ、４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｃ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、４～６員ヘテロシクリル及び－Ｃ３～６シクロアルキルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換されていてもよく、４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でＣ１～３アルキルによって置換されていてもよく、または
    ＬＩＩＩ－Ｒ３－ＩＩＩが水素であり、
    Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
    Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
    Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、それぞれ独立に、水素及びＣ１～３アルキルからなる群より選択される。
  76. 式（Ｖ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩：
    Figure 2023507774000123
    式中、
    ＸＶは、結合、－Ｏ－、及び－Ｎ（Ｒａ）－からなる群より選択され、
    ＬＶは、結合または直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１～８アルキレンであり、ここで、Ｃ１～８アルキレンは、任意選択で１つ以上のヒドロキシルまたはフルオロで置換されており、
    Ｒ２－Ｖは、水素、ハロゲン、シアノ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－Ｎ（Ｒａ）－、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、フェニル、５～６員ヘテロアリール、４～６員ヘテロシクリル、及びＣ３～６シクロアルキルは、任意選択で、１個以上の利用可能な炭素上で、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～２アルキル（任意選択で、－ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、または１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）、及びＣ１～２アルコキシ（任意選択で１、２、もしくは３個のハロゲンによって置換されている）からなる群よりそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、５～６員ヘテロアリールまたは４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含む場合、その環窒素原子は、任意選択でＣ１～３アルキルによって置換されていてもよく、
    Ｒ５は、水素、重水素、及びハロゲンからなる群より選択され、
    Ｒ６は水素及び重水素からなる群より選択され、
    Ｒ７は水素及び重水素からなる群より選択され、
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在について、それぞれ独立に、水素及びＣ１～３アルキルからなる群より選択される。
  77. ＸＶが結合または－Ｏ－である、請求項７６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  78. ＬＶが、結合、
    Figure 2023507774000124
    （式中、＊及び＃は、それぞれＲ２－Ｖ及びＸＶに対する共有結合点を表す）
    からなる群より選択される、請求項７６または７７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  79. Ｒ２－Ｖが、水素、ブロモ、シアノ、－ＯＣＨ３、
    Figure 2023507774000125
    からなる群より選択される、請求項７６～７８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  80. Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７がそれぞれ水素である、請求項７６～７９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  81. ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピロリジン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    プロパン－２－イルカルバミン酸８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル、
    ５－（９－フルオロ－７－ヒドロキシナフト［２，１－ｂ］フラン－８－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［２－（アゼチジン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシ（４－２Ｈ）ナフタレン－２－イル］（４，４－２Ｈ２）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（メチルアミノ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－７－｛［３－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－７－［（３－フルオロピロリジン－３－イル）メトキシ］－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ペンタンニトリル、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（ピペリジン－４－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３，３－ジメチルペンタンニトリル、
    ５－｛７－［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２Ｈ３）メチルオキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－メトキシエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２，２－ジメチルブタンニトリル、
    ５－｛７－［２－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）（４，４－２Ｈ２）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    Ｎ－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    Ｎ－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）シクロプロパンスルホンアミド、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）アゼチジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ブタンニトリル、
    ［１－（｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］アセトニトリル、
    ５－｛７－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－メチルプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－カルボキサミド、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－｛［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（２－メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［３－（メチルアミノ）プロピル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［３－（エチルアミノ）プロピル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［５－（ジメチルホスホリル）チオフェン－２－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［２－（シクロプロピルアミノ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（メチルアミノ）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［２－（エチルアミノ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（プロパン－２－イル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［３－（ジエチルホスホリル）プロポキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシブトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４Ｒ）－４－ヒドロキシペンチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４Ｒ）－４－ヒドロキシペンチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４Ｓ）－４－ヒドロキシペンチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－オキソペンチル）オキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    Ｎ－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－３－メチルブタンアミド、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    １－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［１－（メトキシメチル）シクロプロピル］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［３，３－ジメチル－４－（メチルアミノ）ブトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－フェニルエチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（３－アミノ－３－メチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（ジフルオロメチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（ジメチルホスホリル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メトキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（２－シクロプロピルプロポキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エチル｝アミノ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝ブタンニトリル、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシエチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（４－アミノ－３，３－ジメチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］オキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－メトキシエチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    １－（｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロポキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛１－［（４－アミノフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ヒドロキシメチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－２－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－２－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－２－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピペリジン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（１－メチルシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛１－［（３－アミノフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛１－［（２－アミノフェニル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（２，２－ジフルオロエチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－７－（２－フルオロエトキシ）－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    １－（｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（２－メチルプロピル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝アセトニトリル、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１，８－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    （２Ｅ）－３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］プロパ－２－エンニトリル、
    ５－［７－（２－シクロプロピルエチル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（２－シクロプロピルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［２－（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（オキソラン－２－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［２－（シクロブチルオキシ）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（プロパン－２－イル）オキシ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（３－エトキシプロポキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－エチルシクロプロピル］メトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［３－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－１－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（１－クロロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（シクロプロピルオキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（アゼチジン－３－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（５－メトキシチオフェン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アセトニトリル、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（メトキシメチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛４－ブロモ－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛４－ブロモ－７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（８－クロロ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－シクロプロピル－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（シクロプロパンカルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（４－クロロ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（Ｅ）－２－シクロプロピルエテニル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（１Ｅ）－４－メチルペンタ－１－エン－１－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（ペンタメチルフェニル）エテニル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（シクロプロピルメチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（４－ブロモ－１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（２－シクロプロピルエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（１Ｅ）－３－メトキシプロパ－１－エン－１－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（２－エトキシエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（１，１－ジオキソ－１λ６－チアン－４－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（オキサン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－イル］メチル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］メチル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［メチル（２－メチルプロピル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキソラン－２－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（オキソラン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン－３－イル］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－４－イル］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピロリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－３－イル］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（ジフルオロメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］メチル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（ピロリジン－３－イル）メチル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピリジン－３－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（アゼチジン－３－イル）メチル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝アセトアミド、
    ４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－Ｎ－メチルブタンアミド、
    Ｎ－エチル－Ｎ’－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）尿素、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキサン－３－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（１－クロロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキサン－４－イル）メトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（オキセタン－３－イル）オキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３，７－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシエトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－プロポキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［（プロパン－２－イル）オキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］アミノ｝酢酸、
    Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝アセトアミド、
    Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝アセトアミド、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（オキソラン－３－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（２－メトキシエタンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛１－［（オキサン－２－イル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（４，４，４－トリフルオロブタン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（ブタン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛１－［（１，４－ジオキサン－２－イル）メタンスルホニル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛３－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－スルホニル｝ペンタンニトリル、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（ペンタン－２－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（エタンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（プロパン－２－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    Ｎ－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）オキセタン－３－スルホンアミド、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（ピペリジン－４－イル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（２－メチルプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－エトキシ－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（シクロプロパンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［（３Ｒ）－１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［１－（シクロプロパンスルホニル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－７－｛［３－フルオロ－１－（メタンスルホニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（プロパン－２－スルホニル）ピロリジン－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    Ｎ－（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）エタンスルホンアミド、
    ５－｛１－フルオロ－７－［１－（フラン－３－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３－メチルブタン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（チオフェン－３－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（ベンゼンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（シクロブタンスルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    （２Ｓ）－２－アミノ－４－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝ブタン酸メチル、
    ５－｛７－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（２－シクロヘキシルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ２－［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（２，２，４－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジヒドロキシペンチル］オキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（２－ヒドロキシブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（６－アミノ－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛６－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛６－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    （２－｛［５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
    ５－［６－（２－アミノエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［６－（シクロプロピルメトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－（３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［６－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（３Ｓ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［１－（３－アミノプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    （３Ｒ）－５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンニトリル、
    （３Ｓ）－５－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンニトリル、
    ５－｛７－［（５－アミノ－３，３－ジメチルペンチル）オキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛３－［（プロパン－２－イル）アミノ］プロピル｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（オキソラン－３－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（２－シクロペンチルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（３，３－ジメチルブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（２－シクロブチルエトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（２－シクロプロピルエトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－メトキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－エチル－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（３，３－ジメチルブトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［２－（オキソラン－２－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（３－メチルブトキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（２－シクロブチルエトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－ブトキシ－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（２－シクロペンチルエトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ４－｛［８－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝－２，２－ジメチルブタンニトリル、
    ５－｛１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［２－（オキソラン－３－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（３－メトキシプロポキシ）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［１－（３－ヒドロキシプロパン－１－スルホニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－ブロモ－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－（４－メチルペンチル）ナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－［７－（４，４－ジフルオロブトキシ）－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（オキセタン－３－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンチル）オキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛２－［３－（アミノメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］エトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛［３－（２－ヒドロキシエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］メトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛２－［１－（アミノメチル）シクロブチル］エトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－［２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［２－（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ］－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシ－７－［２－（１－メチルシクロプロピル）エトキシ］ナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－｛７－［（３Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－３－メチルブトキシ］－１－フルオロ－３，６－ジヒドロキシナフタレン－２－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ５－（７－｛２－［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝－１－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    ３－［（２－｛［８－フルオロ－６－ヒドロキシ－７－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）ナフタレン－２－イル］オキシ｝エチル）（メチル）アミノ］プロパンニトリル、
    ５－（１－フルオロ－３－ヒドロキシ－７－｛２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ｝ナフタレン－２－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
    及び薬学的に許容されるそれらの塩
    からなる群より選択される、化合物。
  82. 請求項１～８１のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。
  83. 経口投与用に製剤化されている、請求項８２に記載の組成物。
  84. その必要がある患者におけるがんの治療方法であって、有効量の請求項１～８１のいずれか１項に記載の化合物を、さらなる治療薬と組み合わせて前記患者に投与することを含む、前記方法。
  85. その必要がある患者におけるがんの治療方法であって、有効量の請求項８２または８３に記載の薬学的に許容される組成物を、さらなる治療薬と組み合わせて前記患者に投与することを含む、前記方法。
  86. 前記さらなる治療薬が免疫療法剤である、請求項８４または８５に記載の方法。
  87. 前記免疫療法剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群より選択される、請求項８６に記載の方法。
  88. その必要がある患者におけるがんの治療方法であって、有効量の請求項１～８１のいずれか１項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  89. その必要がある患者におけるがんの治療方法であって、有効量の請求項８２または８３に記載の薬学的に許容される組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  90. その必要がある患者における２型糖尿病の治療方法であって、有効量の請求項１～８１のいずれか１項に記載の化合物または請求項８２もしくは８３に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  91. その必要がある患者における肥満の治療及び／または管理方法であって、有効量の請求項１～８１のいずれか１項に記載の化合物または請求項８２もしくは８３に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  92. その必要がある過体重または肥満の患者におけるさらなる体重増加の抑制方法であって、有効量の請求項１～８１のいずれか１項に記載の化合物または請求項８２もしくは８３に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  93. その必要がある患者における代謝性疾患の治療方法であって、有効量の請求項１～８１のいずれか１項に記載の化合物または請求項８２もしくは８３に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
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