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JP2023526444A - Ｒｏｎ変異が関与する膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物及びその使用方法 - Google Patents

Ｒｏｎ変異が関与する膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物及びその使用方法 Download PDF

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JP2023526444A
JP2023526444A JP2022570557A JP2022570557A JP2023526444A JP 2023526444 A JP2023526444 A JP 2023526444A JP 2022570557 A JP2022570557 A JP 2022570557A JP 2022570557 A JP2022570557 A JP 2022570557A JP 2023526444 A JP2023526444 A JP 2023526444A
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ミン‐ファ キム，
ウン‐ヒ コ，
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Abstract

本発明は、ＲＯＮ変異が関与する膵臓がんの予防又は処置用医薬組成物及びそれを用いる方法に関する。本発明によるがんの予防又は処置用医薬組成物は、ＲＯＮ変異が存在する膵臓がんの患者に適用することができる。特に、本発明は、従来の抗がん剤治療に用いられるセツキシマブに対して耐性を有し、ＲＯＮ△１５５、ＲＯＮ△１６０又はＲＯＮ△１６５変異を有する膵臓がんの患者に対する精密医療として有用に使用することができる。【選択図】なし

Description

本発明は、ＲＯＮ変異が関与する膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物、並びにそれを用いた膵臓がんの予防又は治療方法に関する。
膵臓がんは、膵臓に発生するがん細胞である。膵臓に発生する腫瘍は、インスリンなどのホルモンを分泌する内分泌細胞由来の腫瘍（５～１０％）、及び消化酵素の分泌に関連する外分泌細胞由来の腫瘍（９０％以上）に大きく分けられる。内分泌細胞由来の機能性腫瘍は極めて稀であり、内分泌細胞から発生する腺癌は一般に膵臓がんと呼ばれている。膵臓がんは、主に男性、及び５０歳以上の高齢者に発生する。７０歳以上の高齢者では、年間約１，０００人に１人の割合で発生する。
膵臓がんの危険因子としては、喫煙（３０％）、高カロリー食（２０％）、慢性膵炎（４％）、遺伝的要因（１０％）等が挙げられる。残りの３６％はまだ原因を追究できていないと報告されている。膵臓がんは初期症状がないため、早期発見率は非常に低く、１０％未満である。膵臓がんの最も一般的な症状は腹痛であり、次いで黄疸、食欲減退、体重減少等である。
遺伝的要因としては、ＫＲＡＳ（Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２カーステン・ラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ）と呼ばれる遺伝子の異常が特に注目されている。この遺伝子の修飾は膵臓がんの９０％以上で認められており、環境要因の中では喫煙が発癌に大きな影響を与えることが知られている。特に、肉類の摂取及び食品の脂肪含量が膵臓がんの発生と相関関係を有するという報告があるが、明確に証明されてはいない。果物、野菜、食物繊維、ビタミンＣ等が膵臓がんの予防に効果があるという報告があるが、明確に証明されてはいない。膵臓の生存率は１０％未満であり、早期診断が困難であり、再発率が７０～８０％を超えるため、このための治療薬剤開発の重要性が高まっている。
一方、セツキシマブは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とするモノクローナル抗体である。この抗体は、細胞表面のＥＧＦＲに特異的に結合し、がん細胞の増殖を抑制する。特に、転移性非小細胞肺がん、転移性小細胞肺がん、転移性大腸がんのがん細胞ではＥＧＦＲが過剰発現しているため、セツキシマブは主に本疾患の治療に使用される。
しかし、セツキシマブは、抗がん剤に耐性を有する患者には使用できない。セツキシマブに対する耐性には、いくつかの原因がある。代表的なものとして、ＥＧＦＲ標的治療薬に対する耐性は、ＲＯＮ（Ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ ｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ ｎａｎｔａｉｓ）変異が関与することによって特徴づけることができる。ＲＯＮが活性か否かは、腫瘍の発生、進行、及び転移に重要な役割を果たす。特に、膵臓がん、肺がん、大腸がん、乳がんでは、過剰発現又は過剰活性化により腫瘍の浸潤及び転移を誘発し、細胞死の抑制に寄与することが報告されている。ＲＯＮの異常な活性を特異的に阻害し得る物質は、ＲＯＮが関与する様々な疾患、特に膵臓がん等の腫瘍を効果的に治療することができる。
ＲＯＮ（Ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ ｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ ｎａｎｔａｉｓ）はｃ－ＭＥＴファミリーに属するタンパク質受容体であり、肝臓により分泌され、マクロファージの作用を調節する血清タンパク質（マクロファージ刺激タンパク質；ＭＳＰ）の受容体である。セツキシマブ等の抗がん剤治療の効果を判定するために、ＲＯＮに変異があるとがん患者の薬剤に対する反応性及び生存期間が著しく向上することが知られており、非常に重要であると考えられている。
したがって、がんを効果的に治療するために、従来の抗がん剤に耐性であるＲＯＮ変異を含むがんに適用できる新規の抗がん剤が求められている。
本発明の目的は、ＲＯＮ変異を有する膵臓がんを予防又は治療することができる化合物又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含む、膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物、並びにそれを用いた膵臓がんの予防又は治療方法を提供することにある。
上記目的を達成するため、本発明の一態様では、式１若しくは式２で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含む、膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物が提供される。
Figure 2023526444000002
本発明の別の態様では、膵臓がんに罹患している対象に由来する生体サンプル中のＲＯＮの変異を検出するステップであって、ＲＯＮ変異が、エクソン５、６及び１１が欠失したＲＯＮ△１５５、エクソン５及び６が欠失したＲＯＮ△１６０、又はエクソン１１が欠失したＲＯＮ△１６５である、ステップと、ＲＯＮの変異が検出された対象に、請求項１に記載の医薬組成物を投与するステップとを含む、膵臓がんの予防又は治療方法が提供される。
本発明の別の態様では、膵臓がんに罹患している対象に由来する生体サンプル中のＲＯＮの変異を検出するステップであって、ＲＯＮ変異が、エクソン５、６及び１１が欠失したＲＯＮ△１５５、エクソン５及び６が欠失したＲＯＮ△１６０、又はエクソン１１が欠失したＲＯＮ△１６５である、ステップと、ＲＯＮの変異が検出された対象に対して、請求項１に記載の医薬組成物が膵臓がんの予防又は治療に適している旨の情報を提供するステップとを含む、抗がん剤治療薬に関する情報を提供する方法が提供される。
本発明の別の態様では、膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物の使用が提供される。
本発明によるがんの予防又は治療用医薬組成物は、ＲＯＮ変異が存在する膵臓がんの患者に適用することができる。特に、医薬組成物は、従来の抗がん剤治療に使用されるセツキシマブに対して耐性を有し、ＲＯＮ△１５５、ＲＯＮ△１６０又はＲＯＮ△１６５変異を有する膵臓がんの患者の治療において有用に使用することができる。
図１Ａは、それぞれ１μＭ及び５μＭの濃度の実施例１（ＷＭ－Ｓ１－０３０）～５及び陽性対照１（ＢＭＳ－７７７６０７）の化合物で処理した、変異ＲＯＮ△１５５型の膵臓がん細胞株であるＰａｎｃ－１細胞株及びＣａｐａｎ－１細胞株、並びに変異ＲＯＮ△１６０型の膵臓がん細胞株であるＭｉａ－ＰａＣａ２細胞株に関して、殺細胞効果を比較及び確認することにより得られた結果を示す。 図１Ｂは、それぞれ１μＭ及び５μＭの濃度の実施例１（ＷＭ－Ｓ１－０３０）～５及び陽性対照１（ＢＭＳ－７７７６０７）の化合物で処理した、変異ＲＯＮ△１５５型の膵臓がん細胞株であるＰａｎｃ－１細胞株及びＣａｐａｎ－１細胞株、並びに変異ＲＯＮ△１６０型の膵臓がん細胞株であるＭｉａ－ＰａＣａ２細胞株に関して、殺細胞効果を比較及び確認することにより得られた結果を示す。 図１Ｃは、それぞれ１μＭ及び５μＭの濃度の実施例１（ＷＭ－Ｓ１－０３０）～５及び陽性対照１（ＢＭＳ－７７７６０７）の化合物で処理した、変異ＲＯＮ△１５５型の膵臓がん細胞株であるＰａｎｃ－１細胞株及びＣａｐａｎ－１細胞株、並びに変異ＲＯＮ△１６０型の膵臓がん細胞株であるＭｉａ－ＰａＣａ２細胞株に関して、殺細胞効果を比較及び確認することにより得られた結果を示す。 図２は、実施例１（ＷＭ－Ｓ１－０３０）を３０ｍｐｋの用量で、陽性対照１（ＢＭＳ－７７７６０７）を３０ｍｐｋの用量で投与した、変異ＲＯＮ△１６０型の膵臓がん細胞株であるＭｉａ－ＰａＣａ２細胞株を移植したモデルマウスに関して、腫瘍増殖速度を確認することにより得られた結果を示す。 図３は、実施例１（ＷＭ－Ｓ１－０３０）を１０ｍｐｋ又は３０ｍｐｋの用量、陽性対照（ＢＭＳ－７７７６０７）を３０ｍｐｋの用量で投与した、変異ＲＯＮ△１６０型の膵臓がん細胞株であるＭｉａ－ＰａＣａ２細胞株を移植したマウスモデルに関して、腫瘍組織の免疫化学染色により得られた結果を示す。 図４は、８種類の膵臓がん細胞株におけるＲＯＮ変異の配列の解析により得られた結果を示す。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明の一態様では、式１若しくは式２で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含む、膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物が提供される。
この場合には、膵臓がんは、ＲＯＮ（Ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ ｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ ｎａｎｔａｉｓ）変異が存在するものであってもよい。特に、本明細書では、膵臓がんは、ＥＧＦＲ標的治療薬に対して耐性を有していることがある。さらに、ＥＧＦＲ標的治療薬は、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アパチニブ、イコチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＡＥＥ７８８、ＸＬ６４７、ザクチマ及びパニツムマブからなる群から選択される少なくとも１種であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ＲＯＮ」という用語は、ヒトＭＳＴ１Ｒ（マクロファージ刺激因子１受容体）遺伝子によりコードされるタンパク質である。ＲＯＮは、ｃ－ＭＥＴファミリーに属するタンパク質受容体であり、肝臓により分泌され、マクロファージの作用を調節する血清タンパク質（マクロファージ刺激タンパク質；ＭＳＰ）の受容体である。細胞表面でリガンドが結合すると、ＲＯＮの細胞内ドメインにおけるリン酸化が誘導され、下流のシグナル伝達分子とのドッキング部位がもたらされる。ＲＯＮからのシグナルは、創傷部位における上皮細胞の移動、増殖、生存を促進することにより、創傷治癒反応を活性化する。ＲＯＮは、マクロファージの移動及び食作用活性を制御することにより、自然免疫反応に関与している。さらに、ＲＯＮは、ＭＳＴ１リガンド以外の成長因子に応答して、細胞遊走及び増殖等のシグナルを促進する可能性もある。ＲＯＮは、主に肝臓、肺、腸、腎臓、脳、骨、副腎、皮膚等の上皮細胞に発現している。
ＲＯＮの変異型は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、膵臓がん、及び大腸がん等の種々の固形がんで認められる。この場合、ＲＯＮは、配列番号２、３又は４のヌクレオチド配列を有していてもよい。
本明細書で使用される場合、「ＭＳＴ１Ｒ遺伝子」という用語は、ＭＳＴ１リガンドと結合することによって細胞質にシグナルを伝達するチロシンキナーゼ受容体を指す。ＭＳＴ１Ｒ遺伝子は、細胞の生存、移動、分化を含む様々な生理的プロセスを制御している。
本明細書で使用される場合、「ＲＯＮ変異」という用語は、エクソン５、６及び１１が欠失したＲＯＮ△１５５、エクソン５及び６が欠失したＲＯＮ△１６０、並びにエクソン１１が欠失したＲＯＮ△１６５の少なくとも１つであるという特徴を有し得る。ＲＯＮ△１５５のｃＤＮＡは、配列番号２のヌクレオチド配列を有していてもよい。ＲＯＮ△１６０のｃＤＮＡは、配列番号３のヌクレオチド配列を有していてもよい。ＲＯＮ△１６５のｃＤＮＡは、配列番号４のヌクレオチド配列を有していてもよい。
本明細書で使用される場合、「耐性」という用語は、薬剤に対して敏感に反応しないため、薬剤の効能がないことを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＥＧＦＲ標的治療薬」という用語は、ＥＧＦＲを標的とする抗がん剤を指し、抗がん作用を示す限り、いかなるＥＧＦＲ標的治療薬も適用可能である。ＥＧＦＲ標的治療薬は、好ましくはセツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アパチニブ、イコチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、カナーチニブ、ＡＥＥ７８８、ＸＬ６４７、ザクチマ又はパニツムマブであってもよく、最も好ましくは、セツキシマブである。
本発明に使用される式１の化合物は、以下のように表される。
Figure 2023526444000003
式１中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルコキシ又はハロＣ１－１０アルキルであり；
Ｘは、－Ｃ（－Ｒ３）＝又は－Ｎ＝であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、又はＣ１－１０アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１－１０アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～１０員複素環を形成するか、又はＲ６は－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－ＣＨ３であり、Ｒ７はＨ、メチル又はｔ－ブトキシカルボニルであり；
複素環は、Ｒ６及びＲ７が結合しているＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子をさらに有するか若しくは有さず、また、複素環は、置換されていないか、又はハロゲン及びＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１つで置換されている。
Ｃ１－１０アルキルとしては、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－１０アルキル、Ｃ３－６アルキル、Ｃ６－１０アルキル等を挙げることができる。さらに、Ｃ１－１０アルコキシとしては、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－１０アルコキシ、Ｃ３－６アルコキシ、Ｃ６－１０アルコキシ等を挙げることができる。さらに、４～１０員複素環としては、４～７員複素環、４～６員複素環、５～７員複素環、５又は６員複素環等を挙げることができる。
一実施形態によれば、式１において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メトキシ、又は－ＣＦ３であってもよく、ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであってもよい。
別の実施形態によれば、式１において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、又はエトキシであってもよく、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであってもよい。
別の実施形態によれば、式１において、Ｘは－Ｃ（－Ｒ３）＝であり；Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、メチル、メトキシ又はエトキシであり、ただしＲ３及びＲ４はともにＨであってはならない。
別の実施形態によれば、式１において、Ｘは、－Ｎ＝であってもよく；Ｒ４は、ハロゲン、メチル、メトキシ、又はエトキシであってもよく、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであってもよい。
別の実施形態によれば、式１において、Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであってもよく、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであってもよい。
別の実施形態によれば、式１において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、
Figure 2023526444000004
（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＣ１－３アルキレンであってもよく；Ａは－Ｎ（－Ｒ９）－又は－Ｏ－であってもよく、Ｒ９はＣ１－６アルキルであってもよい。）を形成していてもよい。具体例として、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ジアジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパニル、ジアゼパニル、又はそれらがＣ１－６アルキルで置換された複素環基を形成していてもよい。さらに、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、－ＣＨ２－、－Ｃ２Ｈ４－又はＣ３Ｈ６－であってもよい。さらに、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｔ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等でもあってもよい。
別の実施形態によれば、式１において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メトキシ、又は－ＣＦ３であってもよく；Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、又はエトキシであってもよく、Ｒ５はＨ又はハロゲンであってもよく、Ｒ６は－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－ＣＨ３であってもよく、Ｒ７は、Ｈ、メチル又はｔ－ブトキシカルボニルであってもよく、又はＲ６及びＲ７は互いに連結してモルホリノ又はメチルピペラジニルを形成してもよく、ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであってもよい。
特定の実施形態によれば、式１の化合物は、以下の式１ａによって表すことができる。
Figure 2023526444000005
式１ａにおいて、Ｒ１～Ｒ７は、上記式１で定義した通りである。
詳細には、式１ａにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、又は－ＣＦ３であってもよい。さらに、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、又はエトキシであってもよく、ただし、Ｒ３及びＲ４はともにＨであってはならない。さらに、Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであってもよい。
より詳細には、式１ａにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、又は－ＣＦ３であってもよく；Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、又はエトキシであってもよく；Ｒ５はＨ又はハロゲンであってもよく；Ｒ６は－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－ＣＨ３であってもよく、Ｒ７はＨ、メチル、又はｔ－ブトキシカルボニルであってもよい。
別の特定の実施形態によれば、式１の化合物は、以下の式１ｂによって表すことができる。
Figure 2023526444000006
式１ｂにおいて、Ｒ１～Ｒ７は、上記式１で定義した通りである。
詳細には、式１ｂにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、又は－ＣＦ３であってもよい。さらに、Ｒ４は、ハロゲン、メチル、メトキシ、又はエトキシであってもよい。さらに、Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであってもよい。
より詳細には、式１ｂにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、又は－ＣＦ３であってもよく；Ｒ４は、ハロゲン、メチル、メトキシ、又はエトキシであってもよく；Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであってもよく、Ｒ６は－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－ＣＨ３であってもよく；Ｒ７はＨ、メチル、又はｔ－ブトキシカルボニルであってもよい。
別の特定の実施形態によれば、式１の化合物は、以下の式１ｃによって表すことができる。
Figure 2023526444000007
式１ｃにおいて、Ｒ１～Ｒ５は上記式１で定義した通りであってもよく；Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＣ１－３アルキレンであってもよく；Ａは－Ｎ（－Ｒ９）－又は－Ｏ－であってもよく、Ｒ９はＣ１－６アルキルであってもよい。
詳細には、式１ｃにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、又は－ＣＦ３であってもよい。さらに、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、又はエトキシであってもよく、ただし、Ｒ３及びＲ４がともにＨであってはならない。さらに、Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであってもよい。さらに、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ及びＡと一緒になって、モルホリノ又はメチルピペラジニルを形成していてもよい。
別の特定の実施形態によれば、式１の化合物は、以下の式１ｄによって表すことができる。
Figure 2023526444000008
式１ｄにおいて、Ｒ１～Ｒ５は上記式１で定義した通りであってもよく；Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してＣ１～３アルキレンであってもよく；Ａは－Ｎ（－Ｒ９）－又は－Ｏ－であってもよく；Ｒ９はＣ１～６アルキルであってもよい。
詳細には、式１ｄにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、又は－ＣＦ３であってもよい。さらに、Ｒ４は、ハロゲン、メチル、メトキシ、又はエトキシであってもよい。さらに、Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであってもよい。さらに、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合しているＮ及びＡと一緒になって、モルホリノ又はメチルピペラジニルを形成していてもよい。
特定の実施形態によれば、式１で表される化合物の特定の例は以下の通りである：
１） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
３） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
４） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
５） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
６） ｔ－ブチル｛［６－（７－｛４－［４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド］－２－フルオロフェノキシ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－３－イル］メチル｝（２－メトキシエチル）カルバメート；
７） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
８） １－（４－クロロフェニル）－４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
９） Ｎ－（３－クロロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
１０） Ｎ－（２－クロロ－４－｛［－２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
１１） １－（４－フルオロフェニル）－４－メトキシ－Ｎ－（４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
１２） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
１３） １－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
１４） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
１５） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
１６） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（３－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
１７） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
１８） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
１９） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
２０） Ｎ－（３－フルオロ－４－［｛２－（５－［｛（２－メトキシエチル）アミノ｝メチル］ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ］フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド；
２１） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－６－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２２） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２３） ５－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２４） ５－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２５） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２６） Ｎ－（２－クロロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２７） Ｎ－（３－フルオロ－４－（［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２８） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［－２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－４－メチル－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
２９） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［－２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
３０） ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
３１） ４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
３２） ４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
３３） ４－エトキシ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（２－｛５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
３４） ４－エトキシ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（２－｛５－［（－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
３５） １－（４－クロロフェニル）－４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
３６） Ｎ－［３－クロロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；及び
３７） Ｎ－［２－クロロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－４－エトキシ－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド。
好ましくは、式１で表される化合物は、以下からなる群から選択される化合物であってもよい：
４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；及び
４－エトキシ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（２－｛５－［（－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド。
本発明による組成物に使用される式１の化合物は、韓国特許第１０－２２２１６８９号に開示された方法により調製することができ、有機合成分野の他の公知方法及び／又は技術に基づいて、様々な方法により調製することができる。上記の方法に基づいて、置換基の種類に応じて適切な合成方法を使用し、様々な誘導体を合成することができる。
本発明で使用する式２の化合物は、以下のように表される。
Figure 2023526444000009
式２中、Ｌは、－ＮＨ－又は－ＣＨ２－であり、
Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～９員ヘテロアリール又は３～９員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、－ＣＨ（－Ｒｘ）－又は－Ｎ（－Ｒｘ）－であり、
Ｒｘは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、又は３～９員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｙは、－Ｎ＝又は－ＣＨ＝であり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジ－Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、又はＣ１－６アルキル－アミノ－Ｃ１－６アルコキシであり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、置換されていないか、又は３～９員シクロアルキル；若しくは３～９員ヘテロシクロアルキルで置換されており、
シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有するか又は有さず、
ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む。
Ｃ１－６アルキルとしては、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６アルキル等を挙げることができる。さらに、Ｃ１－６アルコキシとしては、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６アルコキシ等を挙げることができる。
一実施形態によれば、式２において、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－４ハロアルキル、又はハロゲンであってもよく、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであってもよい。詳細には、Ｒ１は水素、トリフルオロメチル、又はフルオロであってもよく、Ｒ２は水素であってもよく、Ｒ３はフルオロであってもよく、Ｒ４は水素であってもよい。
別の実施形態によれば、式２において、ＸはＯ又はＣＨ（－Ｒｘ）－であってもよく、Ｒｘは水素又はＣ１－６アルキルであってもよい。
別の実施形態によれば、式２において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジ－Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル－アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、又は５～９員のヘテロアリールであってもよく、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、置換されていないか、又はＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－アミノ、３～９員シクロアルキル及び３～９員ヘテロシクロアルキルのいずれか１つで置換されたＣ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルキル－アミノ－Ｃ１－６アルキル；３～９員シクロアルキル；又は３～９員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく；シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有していても、有していなくてもよく；ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいてもよい。
詳細には、ヘテロアリールはピリジニル、イミダゾリル、又はピラゾリルであってもよく、ヘテロシクロアルキルはアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル又はオキセタニルであってもよく、シクロアルキルはシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであってもよい。
さらに、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルが少なくとも１つのＮ原子を含む場合、それらのうち任意の１つのＮ原子の位置に置換されていてもよいが、特に限定されるものではない。
別の実施形態によれば、式２において、Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１－４ハロアルキル、又はハロゲンであってもよく、Ｒ３及びＲ４は、水素又はハロゲンであってもよく、Ｘは、Ｏ又はＣＨ（－Ｒｘ）－であってもよく、Ｒｘは、水素又はＣ１－４アルキルであってもよく、Ａは、キノリン、キナゾリン、ピリジン、ピリミジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ジヒドロピロロピリミジン、フロピリジン、ピラゾロピリミジン、プリン又はインダゾールであってもよく、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジ－Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル－アミノ－Ｃ１－６アルコキシ又は５～９員のヘテロアリールであってもよく；Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、置換されていないか、又はＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－アミノ、３～９員シクロアルキル及び３～９員ヘテロシクロアルキルのいずれか１つで置換されたＣ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルキル－アミノ－Ｃ１－６アルキル；３～９員シクロアルキル；又は３～９員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく；シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有していても、有していなくてもよく；ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいてもよい。
別の実施形態では、式２において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノＣ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル－アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル又は５～９員へテロアリ－ルであつてもよく；アミノ、アルキル、アルコキシ、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立して、置換されていないか、又はＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、３～９員シクロアルキル及び３～９員ヘテロシクロアルキルのいずれか１つで置換されたＣ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル；３～９員シクロアルキル；又は３～９員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく；シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基を有していても、有していなくてもよく；複素環、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいてもよい。
別の実施形態によれば、式２において、Ｒ５及びＲ６は、同時にＣ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、又は５～９員ヘテロアリールではない。別の実施形態によれば、式１において、Ｒ５及びＲ６は、同時に、Ｃ１－６アルキル、又はＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル；３～９員シクロアルキル；又は３～９員ヘテロシクロアルキルのいずれか１つで置換された３～９員シクロアルキル及び３～９員ヘテロシクロアルキルで置換されていなくてもよい。具体例として、Ｒ５がアリール又はヘテロアリール等の環を含む場合、Ｒ６は環を同時に含まなくてもよい。また、Ｒ５がシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル等の環を含む基で置換されている場合、Ｒ６が同時に環を含む基で置換されていなくてもよい。
より特定の例としては、Ｒ５はＣ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、又は５～９員ヘテロアリールであってもよく、Ｒ６は水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、又はＣ１－６アルキル－アミノ－Ｃ１－６アルコキシであってもよく、Ｒ５は置換されていないか、又はＣ１－６アルキル；又はＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルアミノ、３～９員シクロアルキル及び３～９員ヘテロシクロアルキルのいずれか１つで置換されたＣ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい。さらに、Ｒ６は、置換されていないか、又は３～９員シクロアルキル；若しくは３～９員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有していても、有していなくてもよく、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいてもよい。
別の実施形態によれば、式２において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、シアノ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル、５～９員ヘテロアリール、Ａｘ－（ＣＨ２）ａ－Ｌ１－（ＣＨ２）ｂ－Ｌ２－、又はＡｘ－（ＣＨ２）ａ－Ｌ１－（ＣＨ２）ｂ－Ｌ２－ピリジニルであってもよく、ＡｘはＣ３－６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクロアルキルであってもよく、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、又は－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であってもよく、ａ及びｂは、それぞれ独立して０～３の整数であってもよく、ただし、ｂが０の時、Ｌ２は単結合であり、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１－６アルキル、メトキシ、メトキシメチル、ジメチルアミノ、及びメトキシエチルアミノメチルからなる群から選択される１又は２個の置換基を有していても、有していなくてもよく、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいてもよい。
式２で表される化合物の具体例は、以下の通りである：
４０） Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４１） Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－６－オキソ－５－フェニル－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４２） Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－６－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４３） Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－６－オキソ－５－（３－フルオロフェニル）－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４４） Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４５） Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４６） Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４７） Ｎ－｛４－［（６－カルバモイル－７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４８） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［７－メトキシ－６－（メチルカルバモイル）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
４９） Ｎ－（４－｛［６－（ジメチルカルバモイル）－７－メトキシキノリン－４－イル］オキシ｝－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
５０） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－メトキシ－６－［（２－モルホリノエチル）カルバモイル］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
５１） Ｎ－（４－｛［６－（エチルカルバモイル）－７－メトキシキノリン－４－イル］オキシ｝－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
５２） Ｎ－｛４－［（６－アセトアミド－７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
５３） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［７－メトキシ－６－（２－モルホリノアセトアミド）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
７６） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
７７） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド；
７８） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
７９） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－６－オキソ－５－フェニル－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８０） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８１） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８２） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［３－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８３） Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（７－｛３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］プロポキシ｝－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８４） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［３－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８５） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［３－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８６） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８７） Ｎ－［４－（｛７－［３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）－３－フルオロフェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８８） Ｎ－［４－（｛７－［３－（３－シアノアゼチジン－１－イル）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）－３－フルオロフェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
８９） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［３－（３－メチルアゼチジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９０） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［３－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９１） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［３－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９２） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［３－（３－メトキシピロリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９３） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９４） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［３－（３－フルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９５） Ｎ－［４－（｛７－［３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）－３－フルオロフェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９６） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９７） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［３－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９８） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［３－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
９９） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［３－（４－メトキシピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１００） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［３－（３－メトキシピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０１） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［３－（４－オキソピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０２） Ｎ－［４－（｛７－［３－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）－３－フルオロフェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０３） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０４） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０５） Ｎ－［４－（｛７－［３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）－３－フルオロフェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０６） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［３－（４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０７） Ｎ－［４－（｛７－［３－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）－３－フルオロフェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０８） Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（７－｛３－［（３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ］プロポキシ｝－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１０９） Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－７－｛３－［（３－メトキシシクロブチル）アミノ］プロポキシ｝キノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１０） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［３－（オキセタン－３－イルアミノ）プロポキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１１） Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－７－｛３－［（オキセタン－３－イルメチル）アミノ］プロポキシ｝キノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１２） Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（７－｛３－［（３－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］プロポキシ｝－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１３） Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（７－｛３－［（３－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］プロポキシ｝－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１４） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［７－（３－｛［（３－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１５） Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－７－｛３－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ］プロポキシ｝キノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１６） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［６－メトキシ－７－（３－｛［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル］アミノ｝プロポキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１７） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エトキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１８） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エトキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１１９） Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（７－｛２－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ｝－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２０） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）エトキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２１） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［２－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）エトキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２２） Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－７－｛２－［３－（メトキシメチル）アゼチジン－１－イル］エトキシ｝キノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２３） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２４） Ｎ－［４－（｛７－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エトキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）－３－フルオロフェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２５） Ｎ－［４－（｛７－［２－（３－エチニルアゼチジン－１－イル）エトキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）－３－フルオロフェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２６） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［２－（３－メチルアゼチジン－１－イル）エトキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２７） Ｎ－［４－（｛７－［２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）エトキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）－３－フルオロフェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２８） Ｎ－｛４－［（７－｛２－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］エトキシ｝－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１２９） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）エトキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３０） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［２－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）エトキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３１） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）エトキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３２） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３３） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３４） Ｎ－［４－（｛７－［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エトキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）－３－フルオロフェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３５） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３６） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［２－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エトキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３７） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［２－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）エトキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３８） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１３９） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［２－（３－メトキシピペリジン－１－イル）エトキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４０） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［２－（４－オキソピペリジン－１－イル）エトキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４１） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［２－（３－オキソピペリジン－１－イル）エトキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４２） Ｎ－［４－（｛７－［２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）－３－フルオロフェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４３） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［２－（ピペリジン－１－イル）エトキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４４） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［２－（４－フルオロピペリジン－１－イル）エトキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４５） Ｎ－［４－（｛７－［２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エトキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）－３－フルオロフェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４６） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［２－（４－メチルピペリジン－１－イル）エトキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４７） Ｎ－［４－（｛７－［２－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）エトキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）－３－フルオロフェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４８） Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（７－｛２－［（３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ］エトキシ｝－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１４９） Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－７－｛２－［（３－メトキシシクロブチル）アミノ］エトキシ｝キノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５０） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［２－（オキセタン－３－イルアミノ）エトキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５１） Ｎ－｛３－フルオロ－４［（６－メトキシ－７－｛２－［（オキセタン－３－イルメチル）アミノ］エトキシ｝キノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５２） Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（７－｛２－［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］エトキシ｝－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５３） Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（７－｛２－［（３－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］エトキシ｝－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５４） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［７－（２－｛［（３－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝エトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５５） Ｎ－｛３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－｛２－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ］エトキシ｝キノリン－４－イル）オキシ）フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５６） Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（６－メトキシ－７－｛２－［（４－メトキシシクロヘキシル）アミノ］エトキシ｝キノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５７） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５８） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１５９） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド；
１６０） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１６１） ７－｛２－［３－フルオロ－４－（｛７－［３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］アセチル｝－５－（４－フルオロフェニル）－３，５－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－６（２Ｈ）－オン；
１６２） ７－｛２－［３－フルオロ－４－（｛７－［３－（４－メチルピペリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］アセチル｝－５－（４－フルオロフェニル）－３，５－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－６（２Ｈ）－オン；
１６３） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［６－（メチルカルバモイル）－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１６４） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［－（メチルカルバモイル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１６５） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［６－メトキシ－７－（メチルカルバモイル）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１６６） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［７－（メチルカルバモイル）－６－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１６７） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［６－フルオロ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１６８） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［６－フルオロ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１６９） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［７－（２－モルホリノエトキシ）－６－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７０） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［７－（３－モルホリノプロポキシ）－６－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７１） Ｎ－（４－｛［６－クロロ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７２） Ｎ－（４－｛［６－クロロ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７３） Ｎ－（４－｛［６－シアノ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７４） Ｎ－（４－｛［６－シアノ－７－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７５） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［７－メトキシ－６－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７６） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７７） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［６－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７８） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［６－（３－モルホリノプロポキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１７９） Ｎ－｛４－［（６－アミノ－７－メトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１８０） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロパンアミド）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１８１） Ｎ－｛４－［（７－アミノ－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１８２） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［６－メトキシ－７－（２－モルホリノアセトアミド）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１８３） Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［６－メトキシ－７－（３－モルホリノプロパンアミド）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１８４） Ｎ－｛４－［（７－アセトアミド－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１８５） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－メトキシ－６－［（２－モルホリノエチル）アミノ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１８６） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－メトキシ－６－［（３－モルホリノプロピル）アミノ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；
１８７） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［（２－モルホリノエチル）アミノ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；及び
１８８） Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－メトキシ－７－［（３－モルホリノプロピル）アミノ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド。
好ましくは、式２で表される化合物は、
Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；又は
Ｎ－［４－（｛７－［３－（３－シアノアゼチジン－１－イル）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）－３－フルオロフェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
であってもよい。
以下、式２の化合物の調製方法について説明する。式２の化合物は、以下の反応スキームに示される方法によって調製することができるが、これらの方法によって調製されることに限定されるものではない。特に、当業者であれば、本発明の式２の化合物は、当技術分野で周知の技術を用いた様々な方法によって調製し得ることを十分に理解するであろう。
以下の反応スキームは、式２の化合物を段階的に調製する方法を示し、以下の調製工程で使用する試薬及び溶媒を変更するか、又は反応順序を変更することにより、複数の式２の化合物を調製することができる。
一実施形態によれば、式２の化合物は、以下の反応スキーム１及び２の手順に従って調製することができる。
［反応スキーム１］
Figure 2023526444000010
反応スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは、上記式２で定義した通りである。
反応スキーム１では、市販品として容易に入手できるか、又は公知の方法により調製できるラクトン系化合物（２）を出発物質として、カルボン酸化合物（６ａ）を調製する。
上記反応スキーム１の各工程について、以下に詳細に説明する。
工程１では、市販品として容易に入手できる化合物（２）を、ジメチルジメトキシアセタールを用いてホルミル化反応させることにより、式（３）の化合物を調製する。一般に、高温で反応させてもよいが、反応に時間がかかるため、マイクロ波反応器を用いて反応を行う。
工程２では、上記工程１でホルミル化させたラクトン化合物（３）、及び市販品として容易に入手できるトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートを用いて、化合物（４）を調製する。本反応は無水条件下で実施し、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジクロロメタン又はクロロホルム等を用いて実施することが好ましい。本反応は、一般に室温で実施される。
工程３では、上記工程２で調製した化合物（４）を、ナトリウムエトキシドの存在下、従来公知の方法により調製したエチル－３－アミノ－３－オキソプロピオン酸化合物と反応させ、環状化化合物（５）を調製する。本反応は、反応に悪影響を及ぼさないエタノール溶媒を用いて実施することが好ましい。反応温度は特に限定されないが、一般に、反応は低温から加熱温度で実施することができ、好ましくは室温で反応を実施する。
或いは、環状化化合物（５）を調製するためには、工程４と同様に、市販品として容易に入手できるラクトン系化合物（２）を出発物質として、四塩化チタン及びピリジンの存在下に従来公知の方法で調製したエチル－３－アミノ－３－オキソプロピオン酸化合物を反応させて、化合物（６）を調製してもよい。この反応は、反応に悪影響を与えないジクロロメタンを用いて実施することが好ましい。反応温度は特に限定されないが、一般に、低温から室温で実施することができ、反応は好ましくは、最初に低温で実施した後、室温で実施する。
その後、工程５において、ジメチルジメトキシアセタールを用いて、上記工程４で調製した化合物（６）をホルミル化及び環化することにより、化合物（５）を調製する。
一般に、本反応は、加熱温度で実施しても、高温で実施してもよいが、好ましくは、加熱温度で実施する。
工程６では、上記工程３及び５で調製した環状化化合物（５）を加水分解することにより、カルボン酸化合物（６ａ）を調製する。一般に、加水分解反応は、水酸化ナトリウム水溶液、又は水酸化リチウム水溶液等の塩基性水溶液を用いて実施される。この反応は、エタノール、メタノール、又はテトラヒドロフラン等の反応に悪影響を与えない溶媒を使用し、加水分解反応に使用し得る水酸化リチウム水溶液の存在下で実施される。反応温度は特に限定されないが、反応は、一般に室温から加熱温度で実施することができ、好ましくは加熱温度で反応を実施し、カルボン酸化合物（６ａ）を調製することができる。
［反応スキーム２］
Figure 2023526444000011
反応スキーム２では、Ｒ１～Ｒ６、Ｘ及びＹは上記式２で定義した通りであり、Ｗは離脱基である。
以下、本発明の所望の化合物（１０）を調製するための、上記反応スキーム２の各工程について詳細に説明する。
工程１では、市販品として容易に入手できるか、或いは公知の方法で調製される単環式化合物又は二環式化合物（７）を、炭酸カリウム等の塩基の存在下に市販品として容易に入手できるニトロフェノール化合物と反応させ、フェノキシ化合物（８）を調製する。この反応は、一般にフェノール化合物のエーテル化反応であり、エーテル化反応に使用し得る塩基の存在下で実施される。この目的で使用し得る塩基の例としては、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムアルコキシド又はカリウムアルコキシド等が挙げられる。また、反応は、反応に悪影響を与えない溶媒の存在下で実施することが好ましく、反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はジフェニルエーテル等の溶媒を用いて実施する。反応温度は特に限定されないが、一般に、室温から加熱温度で反応を実施することができ、好ましくは加熱温度で反応を実施する。
工程２では、上記工程１で調製したニトロフェノール化合物（８）を、鉄及び塩化アンモニウムの存在下で還元して、アミン化合物（９）を調製する。本反応は、一般にニトロ化合物のアミンへの還元反応であり、水素、鉄、錫（±塩化物）、亜鉛等の各種還元剤を用いて反応を実施することができる。また、反応に悪影響を与えない溶媒、例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等を用いて反応を実施することが好ましく、反応によっては水を共溶媒として用いて反応を実施する。反応温度は特に限定されないが、一般に室温から加熱温度で反応を実施することができ、好ましくは加熱温度で反応を実施する。
工程３では、上記工程２で調製したアミン化合物（９）と反応スキーム１で調製したカルボン酸化合物（６ａ）を、カップリング試薬を用いて反応させる一般的なアミド化反応により、所望の化合物（１０）を調製する。一般的に、市販品として容易に入手できる１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１，３－ジシクロヘキシルカルボイミド（ＤＣＣ）、１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等を、カップリング試薬として用いて反応を実施する。本反応は塩基を使用せずに実施してもよいが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタン等を使用し、アミド化反応に使用し得る一般的な塩基、例えば４－ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ－メチルモルホリン又はジメチルフェニルアミン等の存在下で反応を実施する。反応温度は特に限定されないが、一般に、室温から加熱温度で反応を実施することができ、室温で反応を行うことが好ましく、目的化合物（１０）を調製することができる。
上記反応スキームで生成した所望の化合物は、従来の方法、例えば、カラムクロマトグラフィー、又は再結晶等を用いて分離及び精製することができる。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、特に指定しない限り、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
「アルキル」という用語は、特に断らない限り、直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素部分を指す。例えば、「Ｃ１－１０アルキル」は、１～１０個の炭素の骨格を有するアルキルを指す。詳細には、Ｃ１－１０アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｔ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を挙げることができる。
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルを指す。詳細には、ハロアルキルは、同種の２個以上のハロゲンで置換されたアルキルであってもよいし、２種以上のハロゲンで置換されたアルキルであってもよい。
「アルコキシ」という用語は、特に指定しない限り、式－Ｏ－アルキルを有する基を指し、この場合、上記で定義したアルキル基は、酸素原子を介して親化合物に結合している。アルコキシ基のアルキル部分は、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ２０アルコキシ）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ）、又は１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）を有してもよい。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ（－Ｏ－ＣＨ３又は－ＯＭｅ）、エトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３又は－ＯＥｔ）、ｔ－ブトキシ（－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３又は－Ｏ－ｔＢｕ）等が挙げられる。
「アリール」という用語は、親芳香族環系を構成する炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られる芳香族炭化水素ラジカルを指す。例えば、アリール基は、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、又は６～１０個の炭素原子を有していてもよい。
「シクロアルキル」という用語は、環内に炭素原子のみを含む飽和単環又は多環を指す。シクロアルキルは、単環として３～７個の炭素原子、二環として７～１２個の炭素原子、及び多環として最大約２０個の炭素原子を有していてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリルを指す。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル（環内に少なくとも１つの置換基を有していてもよい）等が挙げられる。
「複素環」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香環又は非芳香環を指し、飽和又は不飽和であってもよく、単環式又は多環式であってもよい。例えば、「４～１０員複素環」とは、ヘテロ原子及び炭素原子を含む合計４～１０個の原子を骨格とする複素環を指す。詳細には、４～１０員複素環としては、アゼチジン、ジアゼチジン、ピロリジン、ピロール、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾリジン、ピラゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾリジン、イソオキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾール、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、ジアジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン等を挙げることができる。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロシクリルを指す。ヘテロシクロアルキルは、二重結合の存在により環が芳香族でない程度に、環内に少なくとも１つの炭素－炭素二重結合又は炭素－ヘテロ原子二重結合を有していてもよい。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、アゼチジニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル（これは環内に少なくとも１つの置換基を有していてもよい）等が挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、炭素（Ｃ）以外の原子を指し、詳細には、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）原子であってもよい。上記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのヘテロ原子を含み、例えば、１、１～２、１～３、又は１～４のヘテロ原子を含んでいてもよい。
「置換」という用語は、分子構造中の水素原子を置換基で置換することにより、その置換から化合物が指定原子の原子価を超えることなく化学的に安定であることを指す。例えば、「基Ａが置換基Ｂで置換されている」又は「基Ａが置換基Ｂを有する」とは、基Ａの骨格を構成する炭素等の原子に結合している水素原子が置換基Ｂに置換され、基Ａと置換基Ｂが共有結合を形成していることを指す場合がある。したがって、離脱可能な水素原子を有しない基が置換基を有することは実質的に困難又は不可能である。したがって、本明細書において、置換基を有することが困難な基を含む各種基と置換基の組み合わせの範囲を例示する場合、明らかに置換基を有することが不可能な置換基と基の組み合わせは、その範囲から除外されると解釈すべきである。
本発明の医薬組成物は、式１又は式２で表される化合物の薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する。
薬学的に許容できる塩は、ヒトに対する毒性が低くなければならず、親化合物の生物活性及び物理化学的性質に悪影響を及ぼさないものでなければならない。
例えば、薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できる遊離酸によって形成される酸付加塩であってもよい。
遊離酸は、無機酸又は有機酸であってもよく、無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、臭素酸等であってもよく、有機酸は、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、エンボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等であってもよい。
酸付加塩は、従来の方法により調製することができ、例えば、式１又は式２の化合物を過剰の酸水溶液に溶解し、メタノール、エタノール、アセトン、又はアセトニトリル等の水混和性有機溶媒を用いて塩を析出させることにより調製し得る。
さらに、薬学的に許容できる塩は、アルカリ金属塩（ナトリウム塩等）又はアルカリ土類金属塩（カリウム塩等）であってもよい。
アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、例えば、式１又は式２の化合物を過剰の水酸化アルカリ金属又は水酸化アルカリ土類金属溶液に溶解し、溶解していない化合物塩を濾過し、濾液を蒸発乾固することにより得ることができる。
さらに、本発明の化合物は不斉炭素中心を有していてもよく、したがって、Ｒ又はＳ異性体、ラセミ化合物、個々のエナンチオマー又は混合物、個々のジアステレオマー又は混合物の形態で存在することがある。このような立体異性体及びその混合物は、全て本発明の範囲に入り得る。
さらに、本発明の化合物は、式１又は式２の化合物の水和物及び溶媒和物を含む場合もある。水和物及び溶媒和物は、公知の方法を用いて調製することができ、好ましくは、無毒であり、水溶性である。特に好ましくは、水和物及び溶媒和物は、それぞれ１～５分子の水及びアルコール溶媒（特に、エタノール等）が結合したものであってもよい。
本発明の医薬組成物は、有効成分として、組成物の総重量を基準として約０．１重量％～約９０重量％、特には約０．５重量％～約７５重量％、より特には約１重量％～約５０重量％の量の式１若しくは式２で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を含有し得る。
本発明の医薬組成物は、従来の方法に従って製剤に配合された従来の無毒な薬学的に許容できる添加剤を含んでいてもよい。例えば、医薬組成物は、薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含んでいてもよい。
本発明の組成物に用いられる添加剤の例としては、甘味剤、結合剤、溶剤、可溶化剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸収剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、流動促進剤、充填剤、香味剤等を挙げることができる。例えば、添加剤としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、アルミノケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、イチゴエッセンス、バニラフレーバー等を挙げることができる。
本発明の組成物は、経口投与用（例えば、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤又は乳剤）又は非経口投与用（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下注射）の様々な製剤形態に製剤化してもよい。
好ましくは、本発明の組成物は、経口投与用の製剤に製剤化することができる。この場合、使用される添加剤としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤等を挙げることができる。詳細には、流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム等を挙げることができ、希釈剤の例としては、微結晶セルロース、乳糖Ｆａｓｔ Ｆｌｏ無水乳糖、乳糖一水和物、ケイ化ＭＣＣ ＨＤ ９０等を挙げることができ、崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等を挙げることができ、滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸等を挙げることができる。
さらに、経口投与用液体製剤としては、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等を例示することができ、通常に用いられる単純な希釈剤である水、流動パラフィンに加え、湿潤剤、甘味剤、香料、防腐剤等の様々な賦形剤を含有させることも可能である。
さらに、非経口投与用製剤としては、無菌水溶液、非水溶液、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤及び坐剤が挙げられる。非水系溶媒及び懸濁化剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射用エステル等を使用することができる。また、坐剤の基剤としては、ウィテップゾール、マクロゴール、Ｔｗｅｅｎ６１、カカオバター、ラウリンバター、グリセロゼラチン等を使用することができる。一方、注射剤には、可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤等の従来の添加剤を含有させてもよい。
「予防」という用語は、医薬組成物を投与することにより、膵臓がんの発生を抑制するか、又は発症を遅延させるあらゆる行為を指す。「治療」という用語は、医薬組成物を投与することにより、膵臓がんの症状を改善又は有益に変化させるあらゆる行為を指す。
本発明の化合物又は組成物は、治療上有効な量又は薬学上有効な量で患者に投与することができる。
本明細書において、「治療上有効な量」又は「薬学上有効な量」という用語は、対象疾患の予防又は治療に有効な化合物又は組成物の量を指し、医療に適用される妥当な利益／リスク比で疾患を治療するのに十分で、副作用が生じない量を意味する。有効量のレベルは、患者の健康状態、疾患の種類及び重症度、薬剤の活性、薬剤に対する感受性、投与方法、投与時間、投与経路及び排泄率、治療期間、併用又は同時使用の薬剤、その他医学分野で周知の要因を含む要因に応じて決定することができる。
本明細書において、「投与」という用語は、所定の物質を任意の適切な方法で患者に導入することを意味し、コンジュゲートが標的組織に到達し得る限り、任意の通常の経路で投与することができる。投与経路としては、腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻腔内投与、肺内投与、直腸内投与等を挙げることができるが、これらに限定されない。
本発明の化合物又は組成物は、個々の治療剤として投与してもよく、他の治療薬と併用して投与してもよく、従来の治療剤と順次又は同時に投与してもよく、単回又は複数回に分けて投与してもよい。上記全ての要因を考慮すると、最小の副作用で、又は副作用なしに、最小の量によって最大の効果をもたらし得る量を投与することが重要であり、これは当業者によって容易に決定することができる。
詳細には、本発明の組成物における化合物の有効量は、患者の年齢、性別、体重によって異なることがあり、一般的には、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約１，０００ｍｇ、又は約５ｍｇ～約２００ｍｇを毎日又は隔日に投与してもよく、１日１～３回に分けて投与してもよい。しかし、投与経路、疾患の重症度、性別、体重、年齢等に応じて投与量は増減し得るため、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
好ましくは、本発明の化合物又は組成物は、化学療法、放射線療法、免疫療法、ホルモン療法、骨髄移植、幹細胞置換療法、他の生物学的療法、外科的介入又はこれらの組み合わせと組み合わせて腫瘍療法のために投与してもよい。例えば、本発明の化合物又は組成物は、他の長期的な治療戦略と組み合わせてアジュバント療法として使用してもよく、又は重症の患者において腫瘍退縮又は化学予防療法後の患者の状態を維持するために使用してもよい。
本発明の医薬組成物は、１種又は複数の有効成分をさらに含んでいてもよく、追加の有効成分は、例えば、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化合物、アルキル化化合物、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤等の抗増殖性化合物、細胞分化プロセス誘導化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物、抗代謝物、白金化合物、タンパク質又は脂質キナーゼ活性を標的とする／低減する化合物、抗血管形成化合物、タンパク質又は脂質ホスファターゼ活性を標的とするか、低減するか、又は阻害する化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、ビスホスフォネート、生体反応修飾剤、抗増殖抗体、ヘパラナーゼ阻害剤、Ｒａｓ腫瘍性アイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、血液悪性腫瘍の治療で使用する化合物、Ｆｌｔ－３の活性を標的とするか、低下するか、又は阻害する化合物、Ｈｓｐ９０阻害剤、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ－アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、止血ステロイド、コルチコステロイド、他の化学療法化合物、又は光増感化合物であってもよいが、これらに限定はされない。
追加の有効成分は、公知の抗がん剤であってもよい。抗がん剤の非限定的な例としては、メクロエタミン、クロラムブシル、フェニルアラニン、マスタード、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、ブスルファン、チオテパ、シスプラチン及びカルボプラチン等のＤＮＡアルキル化剤；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、マイトマイシンＣ、及びブレオマイシン等の抗がん性抗生物質；ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、テニポシド、トポテカン、及びイリノテカン等の植物アルカロイドが挙げられる。
この場合、薬剤は、式１又は式２で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩であってもよい。
この場合、ＥＧＦＲ標的治療薬に対する耐性は、上記の通りである。さらに、ＥＧＦＲ標的治療薬は、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アパチニブ、イコチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＡＥＥ７８８、ＸＬ６４７、ザクチマ又はパニツムマブであってもよい。
本発明の別の態様では、膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物の使用が提供される。この場合、医薬組成物は、上記の通りである。
本発明の別の態様では、膵臓がんに罹患している対象に由来する生体サンプル中のＲＯＮの変異を検出するステップであって、ＲＯＮ変異が、エクソン５、６及び１１が欠失したＲＯＮ△１５５、エクソン５及び６が欠失したＲＯＮ△１６０、又はエクソン１１が欠失したＲＯＮ△１６５である、ステップと、ＲＯＮの変異が検出された対象に、本発明の一態様による医薬組成物を投与するステップとを含む、膵臓がんの予防又は治療方法が提供される。
ＲＯＮ、ＲＯＮの変異、医薬組成物、投与、予防及び治療については、上記の通りである。
生体サンプルとは、対象から得られたサンプルを指す。生体サンプルは、組織、血液、血漿、血清、骨髄液、リンパ液、唾液、涙液、粘液、羊水、又はこれらの組み合わせであってもよい。
対象は、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ヒツジ、ヤギ又はネコ等の哺乳類であってもよい。対象は、ＲＯＮの変異に関連する疾患、例えば膵臓がんに罹患している患者、又は膵臓がんに罹患する可能性が高い対象であってもよい。
本方法は、対象に抗がん剤を投与するステップをさらに含んでもよい。抗がん剤は、医薬組成物と同時に、別々に、又は順次に投与してもよい。
投与方法は、経口投与であってもよく、非経口投与であってもよい。投与方法は、例えば、経口、経皮、皮下、直腸、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内、局所、鼻腔内、気管内、又は皮内経路であってもよい。本組成物は、全身又は局所的に、単独で、又は他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて投与してもよい。
医薬組成物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾患の重症度、薬剤の形態、投与経路、投与期間に依存して変化するが、当業者によって適切に選択することができる。
投与量は、例えば、成人を基準として、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。投与は、１日１回、１日複数回、又は１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回から１年に１回実施することができる。
本発明の別の態様では、膵臓がんに罹患している対象に由来する生体サンプル中のＲＯＮの変異を検出するステップであって、ＲＯＮ変異が、エクソン５、６及び１１が欠失したＲＯＮ△１５５、エクソン５及び６が欠失したＲＯＮ△１６０、又はエクソン１１が欠失したＲＯＮ△１６５である、ステップと、ＲＯＮの変異が検出された対象に対して、本発明の一態様による医薬組成物が膵臓がんの予防又は治療に適している旨の情報を提供するステップとを含む、抗がん剤治療薬に関する情報を提供する方法が提供される。
生体サンプル、ＲＯＮ、ＲＯＮの変異、医薬組成物、対象、予防、治療については、上記の通りである。
以下、本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。しかし、以下の実施例は、本発明を説明するためのみのものであり、本発明の範囲は以下の実施例に限定されるものではない。
調製例１：５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸
工程１：３－［（ジメチルアミノ）メチレン］－ジヒドロフラン－２－（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2023526444000012
ガンマ－ブチロラクトン（２．６９ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）及びジメチルジメトキシアセタール（１１．６２ｍＬ、８７．５ｍｍｏｌ）を攪拌し、次いでマイクロ波反応器中、温度２３０℃で７０分以上反応させた。反応混合物を濃縮し、過剰のジメチルジメトキシアセタールを除去した。これをジエチルエーテルで固化し、沈殿した固体をジエチルエーテルで洗浄しながら濾過した。濾過した固体を減圧濃縮し、標題の化合物（２．９ｇ、収率：５９％、茶色がかった固体）を得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 4.24(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.03 (s, 6H); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.00 (t, J = 1.5 Hz,1H), 4.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H)
工程２：３－［（ジメチルアミノ）メチレン］－２－（３Ｈ）－ジヒドロフラニリデンエチルオキソニウムテトラフルオロボレートの合成
Figure 2023526444000013
工程１で得られた化合物（１．０８５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を８ｍＬのクロロホルムに溶解し、次いでそこにトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．７２９ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素下、室温で１日以上攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、出発物質及び生成物が約１５：８５の割合で生成していることを核磁気共鳴法で確認し、精製することなしに、次の反応を実施した。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H),4.86-4.82 (m, 2H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30 (t, J = 8.5 Hz,2H), 3.26 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
工程３：エチル５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキシレートの合成
Figure 2023526444000014
工程２で得られた未精製の混合物（１．９６ｇ）を１０ｍＬのエタノールに溶解した後、０℃の水浴中でナトリウムエトキシド（２０ｗｔ％エタノール溶液、２．５６ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温になるまで３０分間ゆっくりと攪拌した。反応混合物にエチル３－｛（４－フルオロフェニル）アミノ｝－３－オキソプロピオネート（１．４７ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で少なくとも２０時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水及びジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（９００ｍｇ、収率：３９％（工程２及び３の合計収率を基準とする）／４６％（工程３の収率を基準とする）、黄色固体）を得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (t, J = 1.5Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 4.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (td, J = 8.0 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
工程４：５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸の合成
Figure 2023526444000015
工程３で得られた化合物（０．９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノール及び蒸留水５ｍＬに溶解し、次いでそこに水酸化リチウム一水和物（２４９ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に加熱して少なくとも４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水及びジクロロメタンで抽出した。分離した水層に１Ｎ塩酸水溶液を添加し、次いで水及びジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。少量のジクロロメタン及びジエチルエーテルにより、濃縮残渣中に固体を沈殿させ、濾過した後、濾過した固体を乾燥して標題の化合物（６８０ｍｇ、収率：８４％、灰色がかった白色の固体）を得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.5 (bs, OH), 7.97(s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 4.90 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.11(td, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H)
実施例１：４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩
韓国特許第１０－２２２１６８９号の実施例３１に記載された方法により標題の化合物すなわち化合物ＷＭ－Ｓ１－０３０を合成した。
Figure 2023526444000016
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H),7.52-7.45 (m, 4H), 7.39-7.36 (m, 2H), 6.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J =10.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.26 (qt, J = 5.0 H, 2H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.77(t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.14 (qt, J = 10.0 2H), 1.31 (t, J =5.0 Hz, 3H)
実施例２：４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩
韓国特許第１０－２２２１６８９号の実施例１に記載された方法により、標題の化合物を合成した。
Figure 2023526444000017
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (brs, 1H),9.50 (brs, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.44 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 10.0及び5.0 Hz, 1H), 7.99(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57-7.40 (m, 7H), 6.97 (d, J =5.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.29-4.25 (m, 4H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz,2H), 3.31 (s, 3H), 3.16-3.12 (m, 2H), 1.31 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
実施例３：４－エトキシ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（２－｛５－［（－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩
韓国特許第１０－２２２１６８９号の実施例３４に記載された方法により、標題の化合物を合成した。
Figure 2023526444000018
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.82 (brs,1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (s,1H), 7.97 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H),7.42-7.40 (m, 2H), 6.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.26(qt, J = 5.0 H, 2H), 3.93 (brs, 8H), 3.58 (brs, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.31 (t, J =5.0 Hz, 3H)
実施例４：Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
工程１：４－｛２－［（４－クロロ－６－メトキシキノリン－７－イル）オキシ］エチル｝モルホリン
Figure 2023526444000019
４－クロロ－６－メトキシキノリン－７－オール（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、炭酸セシウム（２．３３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５３６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及び４－（（２－クロロエチル）モルホリン）塩酸塩（６６６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を順次添加し、温度６０℃で一晩攪拌した。その後、混合物を酢酸エチル及び水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（３１０ｍｇ、収率：４０％、象牙色固体）を得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57(d, J = 5.2 Hz,1H), 7.40(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.35(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.4Hz, 2H),4.02(s, 3H), 3.74 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.95 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.74 (t, J =5.2Hz, 4H) δ 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H),7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H),3.85 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.15 (m, 2H)
工程２：４－（２－｛［４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ｝エチル）モルホリンの合成
Figure 2023526444000020
工程１で調製した化合物（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテルに溶解し、次いで、無水炭酸カリウム（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－４－ニトロフェノール（３０２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を順次添加し、温度２２０℃で一晩攪拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水で抽出し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（３６２ｍｇ、収率：８５％、黄色固体）を得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57(d, J = 5.5 Hz,1H), 8.47-8.45(dd, J = 3.0 Hz, J = 10.5 Hz, 1H), 8.21(m, 1H), 7.63 (t, J =8.5Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.45(s, 1H), 6.78(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J =5.5Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3.60 (t, J = 4.5Hz, 4H), 2.80 (t, J = 5.5Hz, 2H),2.52-2.49 (m, 4H, DMSOと一部重複した)
工程３：３－フルオロ－４－｛［６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝アニリンの合成
Figure 2023526444000021
工程２で調製した化合物（３６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をエタノール及び水に溶解し、次いで、室温で鉄（１３６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４３３ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を８０℃の温度に加熱して４時間攪拌した。反応の完了後、セライトパッドを用いて濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン及び水で抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、ヘキサンで濾過して標題の化合物（２８０ｍｇ、収率：８３％、黄色固体）を得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.0Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.07 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J =10.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.50 (brs,2H), 4.27 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.79(brs, 2H) 2.52 (brs, 4H, DMSOと一部重複した)
工程４：Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミドの合成
Figure 2023526444000022
調製例１で調製した化合物（１４９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２９３μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）、及び工程３で調製した化合物（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で一晩攪拌した。その後、混合物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１７０ｍｇ、収率：７０％、白色固体）を得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.48(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54-7.49 (m,3H), 7.45-7.37 (m, 5H), 6.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H),4.32 (brs, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (brs, 4H), 3.11 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.52(m, 2H, DMSOと一部重複した), 2.50 (m, 4H, DMSOと重複した)
実施例５：Ｎ－［４－（｛７－［３－（３－シアノアゼチジン－１－イル）プロポキシ］－６－メトキシキノリン－４－イル｝オキシ）－３－フルオロフェニル］－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 2023526444000023
アゼチジン－３－カルボニトリルを出発物質として用いた以外は、上記実施例４の合成経路と同様にして、標題の化合物（収率：５７％、灰色がかった白色の固体）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.04 (S, 1H), 8.48(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40-7.37(m, 5H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H),5.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.64 (t, J =11.6 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05 (q, J =6.8 Hz, 3H)
実験例１．膵臓がん細胞株における細胞増殖抑制能力の確認
実施例１（ＷＭ－Ｓ１－０３０）～５及び陽性対照１（ＢＭＳ－７７７６０７）の変異ＲＯＮ△１５５型の２種類の膵臓がん細胞株（Ｐａｎｃ－１及びＣａｐａｎ－１）及び変異ＲＯＮ△１６０型の１種類の膵臓がん細胞株（Ｍｉａ－ＰａＣａ２）における細胞増殖抑制能力を比較及び確認するために、ＭＴＳアッセイを実施した。
ＭＴＳアッセイについては、９６ウェルプレートに各膵臓がん細胞株を１ウェルあたり１，０００個の細胞を播種し、２４時間後に各ウェルあたり１００μＬの１０％ＦＢＳ－ＲＰＭＩ培地（Ｗｅｌｇｅｎｅ）中、実施例１～５及び陽性対照１の化合物により、種々の濃度（０．０００００１μＭ～１０μＭ）で処理した。その後、細胞を７２時間培養した。２０μＬのＭＴＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、２時間培養した後、４９０ｎｍで吸光度を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（商標）５を用いて、実施例１～５及び陽性対照１の化合物のＩＣ５０を算出し、細胞毒性を解析した。変異ＲＯＮ△１５５型の２種類の膵臓がん細胞株及び変異ＲＯＮ△１６０型の１種類の膵臓がん細胞株が実施例１～５に対して高い反応性を示し、細胞増殖が抑制されることが確認された。これに対し、陽性対照１の場合、薬剤に対する反応性が低いことが確認された（表１）。
Figure 2023526444000024
実験例２．膵臓がん細胞株における殺細胞効果の確認
変異ＲＯＮ△１５５型の２種類の膵臓がん細胞株（Ｐａｎｃ－１及びＣａｐａｎ－１）及び変異ＲＯＮ△１６０型の１種類の膵臓がん細胞株（Ｍｉａ－ＰａＣａ２）を分注し、２４時間後に培地を交換しながら実施例１（ＷＭ－Ｓ１－０３０）～５及び陽性対照１（ＢＭＳ－７７７６０７）の化合物、それぞれ１μＭ及び５μＭで処理した。４８時間後、細胞及び細胞液を採取し（１，５００ｒｐｍ、４分）、トリパンブルー（１５２５０－０６１、Ｇｉｂｃｏ）排除アッセイにより生細胞及び死細胞を定量した。統計解析はＥｘｃｅｌのＴ－ｔｅｓｔを用いて行った。
その結果、実施例１～５の化合物で処理した変異ＲＯＮ型の膵臓がん細胞株では、細胞死が誘導されることが確認された。これに対し、陽性対照１で処理した場合には、薬剤に対する反応性が低いことが確認された（図１Ａ～図１Ｃ）。
実験例３．膵臓がん細胞株（Ｍｉａ－ＰａＣａ２：ｍＲＯＮ△１６０）移植動物モデルにおける実施例１による腫瘍増殖抑制効果の確認
変異ＲＯＮ△１６０型の膵臓がん細胞株であるＭｉａ－ＰａＣａ２を移植したマウスモデルに、３０ｍｐｋの用量で実施例１（ＷＭ－Ｓ１－０３０）を投与し、腫瘍増殖が抑制されるか否かを確認した。
詳細には、５週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃ－ヌードマウスを購入し、１週間環境に慣らした。その後、変異ＲＯＮ△１６０型の膵臓がん細胞株であるＭｉａ－ＰａＣａ２（２×１０６個細胞／マウス）をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）及びマトリゲルで希釈し、１００μＬをマウスの右背面に皮下注射した。腫瘍の大きさが約１００ｍｍ３になった時点で、陰性対照（賦形剤）及び実施例１を経口投与した。この時、陽性対照１（ＢＭＳ－７７７６０７）は、３０ｍｐｋの用量で投与した。薬剤を１日１回、４週間投与し、週２回、腫瘍の大きさ及び体重を測定した。薬剤投与が完了した後、マウスを安楽死させ、腫瘍を摘出し、重量を測定した。
その結果、実施例１を３０ｍｐｋの用量で投与したマウスでは、腫瘍の増殖が有意に抑制されることが確認された。これに対し、陽性対照１の場合、腫瘍の増殖抑制は比較的小さいことが確認された（表２及び図２）。
Figure 2023526444000025
実験例４．膵臓がん細胞株であるＭｉａ－ＰａＣａ２細胞株を移植した動物モデルにおける、実施例１によるタンパク質発現の変化の解析
変異ＲＯＮ△１６０型の膵臓がん細胞株であるＭｉａ－ＰａＣａ２細胞株を移植したマウスモデルに、実施例１（ＷＭ－Ｓ１－０３０）を各濃度（１０ｍｐｋ、３０ｍｐｋ）で、陽性対照１（ＢＭＳ－７７７６０７）を３０ｍｐｋの用量で投与した。腫瘍を摘出し、免疫化学染色によりタンパク質の発現の変化を分析した。
詳細には、殺処分されたマウスから分離した組織を用いてパラフィンスライドを作製した。組織切片を脱パラフィン及び再水和した後、ターゲットリカバリー緩衝液１×（ＳｃｙＴｅｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カタログ番号ＣＢＢ９９９）に浸し、１５分間加熱して抗原回復処理を行った。反応後、組織切片をトリス緩衝食塩水－０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０（ＴＢＳ－Ｔ）（Ｔ＆Ｉ、ＢＴＴ－９３１０）で５分間洗浄し、次いで、非特異抗体反応ブロッキング試薬（ベクター、ＳＰ－５０３５）で１時間反応させた。
組織切片をｍＲＯＮ（Ａｂｃａｍ、ａｂ５２９２７、１：５０）、ｐＴｙｒ－ｍＲＯＮ（Ｍｙｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＭＢＳ４６２０２４、１：１００）、切断カスパーゼ３（Ａｓｐ１７５）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＡＢ８３５、１：５０）、又はサイクリンＤ１（ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１（ＳＰ４）、＃Ｚ２０２７ＲＳ、１：１００）とともに４℃で一晩培養し、次いでＴＢＳ－Ｔで５分間洗浄した後、ペルオキシダーゼブロッキング試薬（Ｃｅｌｌｍａｒｑｕｅ、９２５Ｂ－０５）を用いて内因性のペルオキシダーゼ活性をブロッキングした。その後、組織切片をＴＢＳ－Ｔで５分間洗浄した後、ウサギ二次抗体（ベクター、ＰＫ－６１０１）と室温で１時間インキュベートした。組織切片をＴＢＳ－Ｔで５分間洗浄した後、ジアミノベンジジン（カタログ番号ＳＫ－４１００）で発色させた。組織の核を染色するために、ヘマトキシリン（ＳｃｙＴｅｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＨＭＭ９９９）で１分間染色し、脱水した後、カプセル化した。
その結果、実施例１投与群（ＷＭ－Ｓ１－０３０）では、ｐＴｙｒ－ｍＲＯＮの発現が低下し、切断カスパーゼ３の発現が誘導されることが確認された。さらに、ＰＤマーカーであるサイクリンＤ１の発現が低下していることが確認された（図３）。
実験例５．膵臓がん細胞株におけるＲＯＮ変異配列の解析
８種類の膵臓がん細胞株を採取し、Ｔｒｉｚｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてＲＮＡ抽出（調製）を行った。得られたＲＮＡから、ＡｃｃｕＰｏｗｅｒ（登録商標）ＲＴ ＰｒｅＭｉｘキット（Ｂｉｏｎｅｅｒ）を用いてｃＤＮＡを合成した。合成したｃＤＮＡを用い、エクソン５及び６の欠失、エクソン１１の欠失をＰＣＲで確認した。使用したプライマーをそれぞれ配列番号５、６、７及び８に示す：（エクソン５及び６の欠失Ｆ：５’－ＧＡＧＣＴＧＧＴＣＡＧＧＴＣＡＣＴＡＡＡＣ－３’；エクソン５及び６の欠失Ｒ：５’－ＣＡＧＡＣＡＣＴＣＡＧＴＣＣＣＡＴＴＧＡＣ－３’；エクソン１１の欠失Ｆ：５’－ＡＴＣＴＧＴＧＧＣＣＡＧＣＡＴＣＴＡＡＣ－３’；エクソン１１の欠失Ｒ：５’－ＡＡＡＧＧＣＡＧＣＡＧＧＡＴＡＣＣＡＡＧ－３’）。
ＰＣＲが完了した産物をゲル電気泳動で確認し、ＱＩＡｑｕｉｃｋ Ｇｅｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎキット（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてバンドを抽出した後、Ｍａｃｒｏｇｅｎにサンガー配列決定を依頼し、配列を解析してＲＯＮが変異しているかどうかを確認した。
合計８種類の膵臓がん細胞株を解析した結果、エクソン５及び６が欠失したｍＲＯＮ△１６０を有する細胞株が１株（Ｍｉａ－ＰａＣａ２）、エクソン５、６及び１１の全てが欠失したｍＲＯＮ△１５５を有する細胞株が１株（Ｐａｎｃ－１）同定された。さらに、ｍＲＯＮ△１５５及びエクソン６のみが欠失した形態がヘテロで存在する３つのサンプル（Ｃａｐａｎ－１、Ｃａｐａｎ－２、Ｐａｎｃ０３．２７）、並びにｍＲＯＮ△１６５及びエクソン６のみが欠失した形態がヘテロで存在する３つのサンプル（ＡＳＰＣ－１、Ｐａｎｃ０８．１３、ＢＸＰＣ３）が同定された（図４）。

Claims (10)

  1. 下記式１若しくは式２で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含む、膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物。
    Figure 2023526444000026
    （式１中、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルコキシ又はハロＣ１－１０アルキルであり；
    Ｘは、－Ｃ（－Ｒ３）＝又は－Ｎ＝であり；
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、又はＣ１－１０アルコキシであり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１－１０アルキルであり；
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～１０員複素環を形成するか、又はＲ６は－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－ＣＨ３であり、Ｒ７はＨ、メチル又はｔ－ブトキシカルボニルであり；
    前記複素環は、Ｒ６及びＲ７が結合しているＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子をさらに有するか若しくは有さず、また、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン及びＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１つで置換されている。）
    Figure 2023526444000027
    （式２中、
    Ｌは、－ＮＨ－又は－ＣＨ２－であり、
    Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～９員ヘテロアリール又は３～９員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、－ＣＨ（－Ｒｘ）－又は－Ｎ（－Ｒｘ）－であり、
    Ｒｘは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、又は３～９員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｙは、－Ｎ＝又は－ＣＨ＝であり、
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ－Ｃ１－６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジ－Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、又はＣ１－６アルキル－アミノ－Ｃ１－６アルコキシであり、
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、置換されていないか、又は３～９員シクロアルキル；若しくは３～９員ヘテロシクロアルキルで置換されており、
    前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有するか又は有さず、
    前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む。）
  2. 式１で表される化合物が、
    ４－エトキシ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛２－［５－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル｝オキシ）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；
    ４－エトキシ－Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］オキシ｝フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；及び
    ４－エトキシ－Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（２－｛５－［（－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ］フェニル｝－２－オキソ－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
    からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 式２で表される化合物が、
    Ｎ－（３－フルオロ－４－（（６－メトキシ－７－（２－モルホリノエトキシ）キノリン－４－イル）オキシ）フェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド；又は
    Ｎ－（４－（（７－（３－（３－シアノアゼチジン－１－イル）プロポキシ）－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボキサミド
    である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記膵臓がんが、ＲＯＮ（Ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ ｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ ｎａｎｔａｉｓ）変異が存在するものである、請求項１に記載の膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物。
  5. 前記膵臓がんが、ＥＧＦＲ標的治療薬に対して耐性を有する、請求項１に記載の膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物。
  6. 前記ＲＯＮ変異が、エクソン５、６及び１１が欠失したＲＯＮ△１５５、エクソン５及び６が欠失したＲＯＮ△１６０、又はエクソン１１が欠失したＲＯＮ△１６５である、請求項４に記載の膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物。
  7. 前記ＥＧＦＲ標的治療薬が、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アパチニブ、イコチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＡＥＥ７８８、ＸＬ６４７、ザクチマ又はパニツムマブである、請求項５に記載の膵臓がんの予防又は治療用医薬組成物。
  8. 膵臓がんに罹患している対象に由来する生体サンプル中のＲＯＮの変異を検出するステップであって、前記ＲＯＮ変異が、エクソン５、６及び１１が欠失したＲＯＮ△１５５、エクソン５及び６が欠失したＲＯＮ△１６０、又はエクソン１１が欠失したＲＯＮ△１６５である、ステップと、
    ＲＯＮの前記変異が検出された対象に、請求項１に記載の医薬組成物を投与するステップと
    を含む、膵臓がんの予防又は治療方法。
  9. 膵臓がんに罹患している対象に由来する生体サンプル中のＲＯＮの変異を検出するステップであって、前記ＲＯＮ変異が、エクソン５、６及び１１が欠失したＲＯＮ△１５５、エクソン５及び６が欠失したＲＯＮ△１６０、又はエクソン１１が欠失したＲＯＮ△１６５である、ステップと、
    ＲＯＮの前記変異が検出された対象に対して、請求項１に記載の医薬組成物が膵臓がんの予防又は治療に適している旨の情報を提供するステップと
    を含む、抗がん剤治療薬に関する情報を提供する方法。
  10. 膵臓がんの予防又は治療のための、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

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