[go: up one dir, main page]

JP2023162316A - 抗ｉｌ１２及び／又は－２３抗体の増加した間隔投与による乾癬の処置 - Google Patents

抗ｉｌ１２及び／又は－２３抗体の増加した間隔投与による乾癬の処置 Download PDF

Info

Publication number
JP2023162316A
JP2023162316A JP2023136300A JP2023136300A JP2023162316A JP 2023162316 A JP2023162316 A JP 2023162316A JP 2023136300 A JP2023136300 A JP 2023136300A JP 2023136300 A JP2023136300 A JP 2023136300A JP 2023162316 A JP2023162316 A JP 2023162316A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
antibody
weeks
group
antibodies
patient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023136300A
Other languages
English (en)
Inventor
シュヴリエ，マーク
Chevrier Marc
ファラヒ，カムヤー
Farahi Kamyar
イールディング，ニューマン
Yeilding Newman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Biotech Inc
Original Assignee
Janssen Biotech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Biotech Inc filed Critical Janssen Biotech Inc
Publication of JP2023162316A publication Critical patent/JP2023162316A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0271—Chimeric vertebrates, e.g. comprising exogenous cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/208—IL-12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/54—Interleukins [IL]
    • C07K14/5434—IL-12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K2035/122—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells for inducing tolerance or supression of immune responses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)

Abstract

【課題】増加する投与間隔を使用して患者におけるＩＬ－１２／２３関連疾患を治療する方法を提供する。
【解決手段】方法は、患者へのＩＬ－１２／ＩＬ－２３抗体の投与間隔を増加させることであって、抗体が、最初に投与され、かつ４週間後、１６週間後、及び２８週間後に投与される、増加させることと、２８週間後に、投与間隔を、例えば、１６、２０、又は２４週間に１回の増加した間隔に増加させることと、を含む。
【選択図】なし

Description

本発明は、特定の投与レジメンを使用するヒトＩＬ－１２及び／又はヒトＩＬ－２３タ
ンパク質に結合する抗体でＩＬ－１２／２３関連疾患を処置するための方法に関する。特
に、ＩＬ－１２／２３関連疾患を有する患者への投与に安全かつ有効である、皮下投与さ
れる抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体、及び抗体の特異的医薬組成物、例えば、ウステキヌ
マブのための増加した投与（又は維持）間隔の特定に関する。
インターロイキン（Interleukin、ＩＬ）－１２は、２つのジスルフィド結合グリコシ
ル化タンパク質サブユニット（それらのおおよその分子量のためにｐ３５及びｐ４０と表
記される）から構成される、分泌されるヘテロ二量体サイトカインである。ＩＬ－１２は
主に抗原提示細胞によって産生され、Ｔ細胞又はナチュラルキラー（natural killer、Ｎ
Ｋ）細胞の表面上に発現される２鎖受容体複合体に結合することによって細胞性免疫を促
進する。ＩＬ－１２受容体β－１（ＩＬ－１２Ｒβ１）鎖は、ＩＬ－１２のｐ４０サブユ
ニットに結合し、ＩＬ－１２とその受容体との間の一次相互作用をもたらす。しかしなが
ら、細胞内シグナル伝達（例えば、ＳＴＡＴ４リン酸化）及び受容体保有細胞の活性化を
付与するのは、第２のレセプター鎖ＩＬ－１２Ｒβ２のＩＬ－１２ｐ３５ライゲーション
である（Ｐｒｅｓｋｙら（１９９６年））。抗原提示と並行するＩＬ－１２シグナル伝達
は、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）産生を特徴とするＴヘルパー１（Ｔｈ１）表現型に
向けてＴ細胞分化を引き起こすと考えられる（Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ（２００３年））。
Ｔｈ１細胞は、いくつかの細胞内病原体に対する免疫を促進し、補結抗体アイソタイプを
生成し、腫瘍免疫監視に寄与すると考えられる。これにより、ＩＬ－１２は、宿主防御免
疫機構にとって重要な構成要素であると考えられる。
ＩＬ－１２のｐ４０タンパク質サブユニットはまた、ｐ１９と表記される別個のタンパ
ク質サブユニットと会合して、新たなサイトカインＩＬ－２３を形成し得ることが発見さ
れた（Ｏｐｐｍａｎら（２０００年））。ＩＬ－２３も２鎖受容体複合体を通してシグナ
ル伝達する。ｐ４０サブユニットは、ＩＬ－１２とＩＬ－２３との間で共有されるため、
ＩＬ－１２Ｒβ１鎖はＩＬ－１２とＩＬ－２３との間でも共有される。しかしながら、Ｉ
Ｌ－２３特異的細胞内シグナル伝達（例えば、ＳＴＡＴ３リン酸化）及びその後のＴ細胞
によるＩＬ－１７産生を付与するのは、ＩＬ－２３受容体複合体ＩＬ－２３Ｒの第２の構
成要素のＩＬ－２３ｐ１９ライゲーショである（Ｐａｒｈａｍら（２００２年）、Ａｇｇ
ａｒｗａｌら（２００３年））。研究は、ＩＬ－２３の生物学的機能とＩＬ－１２の生物
学的機能は、これら２つのサイトカイン間の構造的類似性にもかかわらず、異なることを
示した（Ｌａｎｇｒｉｓｈら（２００５年））。
抗体によるＩＬ－１２の中和が、乾癬、多発性硬化症（multiple sclerosis、ＭＳ）、
関節リウマチ、炎症性腸疾患、インスリン依存性（１型）真性糖尿病、及びブドウ膜炎の
動物モデルの処置において有効であるため、ＩＬ－１２及びＴｈ１細胞集団の異常な制御
は、多くの免疫媒介性疾患に関連付けられた（Ｌｅｏｎａｒｄら（１９９５年）、Ｈｏｎ
ｇら（１９９９年）、Ｍａｌｆａｉｔら（１９９８年）、Ｄａｖｉｄｓｏｎら（１９９８
年））。しかしながら、これらの研究は共有ｐ４０サブユニットを標的としたため、ＩＬ
－１２及びＩＬ－２３の両方がインビボで中和された。従って、ＩＬ－１２又はＩＬ－２
３が疾患を媒介していたかどうか、あるいは疾患の抑制を達成するために、両サイトカイ
ンが阻害される必要があるかは明らかではない。更なる研究は、ＩＬ－２３阻害が抗ＩＬ
－１２ｐ４０戦略と同等の利益を提供し得ることを、ＩＬ－２３ｐ１９欠損マウス又はＩ
Ｌ－２３の特異的抗体中和により確認した（Ｃｕａら（２００３年）、Ｍｕｒｐｈｙら（
２００３年）、Ｂｅｎｓｏｎら（２００４年））。従って、免疫媒介性疾患におけるＩＬ
－１２及びＩＬ－２３の役割についての証拠がある。
乾癬は、乾癬性関節炎（psoriatic arthritis、ＰｓＡ）、うつ病、心血管疾患、高血
圧、肥満、糖尿病、代謝症候群、及びクローン病などの重大な共存症を伴う慢性免疫媒介
性皮膚障害である。尋常性乾癬は、この疾患の最も一般的な形態であり、白銀色の鱗屑で
覆われた境界が明確な紅斑性病変を示す。斑は、掻痒性、有痛であり、また外観を損なう
ことが多く、かなりの割合の乾癬患者が手／爪、顔、足、及び生殖器上に斑を有する。こ
のように、乾癬は、身体的皮膚症状を超え、日常生活に支障をきたす身体的及び心理社会
的負担を与える場合がある。例えば、乾癬は、家族、配偶者、社会、及び仕事関係にマイ
ナスの影響を与え、高いうつ病の発生率及び自殺傾向の増加に関連付けられている。
乾癬病変の組織学的特徴付けにより、異常なケラチノサイト増殖及び分化に起因する表
皮の肥厚、並びにＣＤ３＋Ｔリンパ球及び樹状細胞の皮膚浸潤及び共局在化が明らかにさ
れている。乾癬の疫学は十分に定義されていないが、遺伝子及びタンパク質分析は、ＩＬ
－１２、ＩＬ－２３、及びそれらの下流分子が乾癬病変において過剰発現され、一部は乾
癬疾患の重症性と相関し得ることを示した。乾癬の処置に使用されるいくつかの療法は、
それらの有効性に寄与すると推測されるＩＬ－１２及びＩＬ－２３のレベルを調節する。
Ｔｈ１及びＴｈ１７細胞は、血管拡張因子、化学誘因物質の産生、及び内皮細胞上の接着
分子の発現を誘導するエフェクターサイトカインを産生し得、そしてこれが今度は、単球
及び好中球の動員、Ｔ細胞浸潤、血管新生、並びにケラチノサイトの活性化及び過形成を
促進する。活性化ケラチノサイトは、好中球、単球、Ｔ細胞、及び樹状細胞輸送を促進す
る化学誘引物質因子を産生することができ、従って、炎症及びケラチノサイト過剰増殖の
周期が確立される。
中度から重度の尋常性乾癬の処置におけるＩＬ－１２／２３抗体ウステキヌマブの３つ
の第３相臨床研究の結果が公開されている。０及び４週目、次いで１２週間に１回皮下注
射により投与されたウステキヌマブは、乾癬の検証された有効性ツールである乾癬領域及
び重症度指数（Psoriasis Area and Severity Index）によって評価したとき、迅速かつ
持続的な臨床応答を示した。ウステキヌマブとＴＮＦ拮抗薬エタネルセプトとを比較した
第３相研究は、ウステキヌマブの有効性が、中度から重度の乾癬を有する患者において、
１２週間の期間にわたってエタネルセプトよりも優れていることを示した。２つの第３相
臨床研究のＰｈｏｅｎｉｘＩ及びＰｈｏｅｎｉｘＩＩにおいて、ウステキヌマブは、およ
そ３週間の半減期を呈した。ウステキヌマブに対する免疫応答率は、３～５％の範囲であ
った。加えて、報告された有害事象は比較的軽度であり、この事象の大部分は、鼻咽頭炎
及び上気道感染などの軽度な感染に対する感受性を含む。１２週間の治療にわたるプラシ
ーボ処置患者と比較したとき、ウステキヌマブ処置患者における感染率は高くなく、また
、より低いウステキヌマブ用量に対して高いウステキヌマブ用量に関連して増加しなかっ
た。また、重篤な感染症、心血管事象、注射部位反応、及び悪性腫瘍の割合は低かった。
まとめると、乾癬におけるウステキヌマブの臨床観測結果は、そのファースト・イン・ク
ラスの地位を支持し、乾癬病因におけるＩＬ－１２及び／又はＩＬ－２３の基本的な役割
を確認した。
第１の態様において、本発明は、抗ＩＬ－１２及び／又は抗ＩＬ－２３抗体、例えば、
抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（ＩＬ－１２／２３ｐ４０）抗体を患者に皮下投与することを
含む、患者におけるＩＬ－１２／２３関連疾患の処置方法に関し、この抗ＩＬ－１２／２
３ｐ４０抗体は、初回量、用量の４週間後、及び１２週間に１回の投与間隔で投与され、
その間隔（維持間隔）は、初回量の２８週間後に増加される。増加した投与間隔は、設定
された間隔であるか、又は患者が、例えば、乾癬における抗体治療の中止後、若しくはそ
の投与の増加した間隔後に疾患状態の再出現を経験するとき、ＰＧＡ及び／又はＰＡＳＩ
スコアの変化に基づいてカスタマイズされ得る。一実施形態では、２８週間後、投与間隔
は、４５ｍｇ又は９０ｍｇの用量で、１２週間に１回から１６、２０、又は２４週間に１
回に増加される。
一実施形態では、ＩＬ－１２／２３関連疾患は、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡、糖尿病、
クローン病、潰瘍性大腸炎及び他の炎症性腸疾患、サルコイドーシス、強直性脊椎炎（an
kylosing spondylitis、ＡＳ）、並びに体軸性脊椎関節炎（axial spondyloarthritis、
ｎｒＡｘＳｐＡ）からなる群から選択される。好ましい実施形態では、ＩＬ－１２／２３
関連疾患は、乾癬である。別の実施形態では、ＩＬ－１２／２３関連疾患は、乾癬性関節
炎である。
本発明はまた、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録
商標））を患者に皮下投与することを含む、患者における乾癬の処置方法に関し、ウステ
キヌマブは、最初に、初回量の４週間後、初回量後２８週まで１２週間に１回の投与間隔
で投与され、次いで、１６、２０、又は２４週間に１回投与される。
加えて、本発明の方法に使用される組成物は、約１．０μｇ／ｍｌ～約１０００ｍｇ／
ｍｌの量、具体的には４５ｍｇ又は９０ｍｇの用量の抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体を含
む医薬組成物を含む。好ましい実施形態では、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体は、ウステ
キヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））である。別の実施形態では、医薬組成物は、配
列番号９の残基１～８８を含むペプチド鎖に結合する単離された抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２
３ｐ４０抗体、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．２７～約０．８０ｍｇのＬ－ヒスチジン
、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．６９～約２．１ｍｇのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和
物、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．０２～約０．０６ｍｇのポリソルベート８０、及び
１ｍｌの医薬組成物当たり約６５～約８７ｍｇのショ糖を含み、希釈剤は、標準状態の水
である。
本発明の別の態様では、医薬組成物は、（ｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号
３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号４、配列番号５、及び配列番号６の軽
鎖ＣＤＲアミノ酸配列とを有する、単離された抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体、１
ｍｌの医薬組成物当たり約０．２７～約０．８０ｍｇのＬ－ヒスチジン、１ｍｌの医薬組
成物当たり約０．６９～約２．１ｍｇのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、１ｍｌの医薬
組成物当たり約０．０２～約０．０６ｍｇのポリソルベート８０、及び１ｍｌの医薬組成
物当たり約６５～約８７ｍｇのショ糖を含み、希釈剤は、標準状態の水である。
本発明の方法の別の態様は、医薬組成物を投与することを含み、この医薬組成物は、配
列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列とを有
する単離された抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．
２７～約０．８０ｍｇのＬ－ヒスチジン、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．６９～約２．
１ｍｇのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．０２～約０
．０６ｍｇのポリソルベート８０、及び１ｍｌの医薬組成物当たり約６５～約８７ｍｇの
ショ糖を含み、希釈剤は、標準状態の水である。
本方法の別の態様は、医薬組成物を投与することであり、この医薬組成物は、（ｉ）配
列番号１、配列番号２、及び配列番号３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号
４、配列番号５、及び配列番号６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列とを有する、単離された抗Ｉ
Ｌ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．５３ｍｇのＬ－ヒス
チジン、１ｍｌの医薬組成物当たり約１．３７ｍｇのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、
１ｍｌの医薬組成物当たり約０．０４ｍｇのポリソルベート８０、及び１ｍｌの医薬組成
物当たり約７６ｍｇのショ糖を含み、希釈剤は、標準状態の水である。
本方法の更なる態様は、医薬組成物を投与することであり、この医薬組成物は、配列番
号７の重鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列とを有する
単離された抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体であって、この単離された抗体が、配列
番号９の残基１～８８を含むペプチド鎖に結合する、抗体、１ｍｌの医薬組成物当たり約
０．５３ｍｇのＬ－ヒスチジン、１ｍｌの医薬組成物当たり約１．３７ｍｇのＬ－ヒスチ
ジン一塩酸塩一水和物、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．０４ｍｇのポリソルベート８０
、及び１ｍｌの医薬組成物当たり約７６ｍｇのショ糖を含み、希釈剤は、標準状態の水で
ある。
本方法の別の態様では、医薬組成物を投与することであり、この医薬組成物は、所望に
より配列番号９の残基１～８８で、上述の抗体との結合に関して競合する結合化合物、１
ｍｌの医薬組成物当たり約０．２７～約０．８０ｍｇのＬ－ヒスチジン、１ｍｌの医薬組
成物当たり約０．６９～約２．１ｍｇのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、１ｍｌの医薬
組成物当たり約０．０２～約０．０６ｍｇのポリソルベート８０、及び１ｍｌの医薬組成
物当たり約６５～約８７ｍｇのショ糖を含み、希釈剤は、標準状態の水である。
リボン表示のＩＬ－１２／ｐ４０Ｆａｂの結合複合体の分子構造を示す。 表面及びリボン表示の分子表面に表示されるｐ４０ ｍＡｂ結合部位（エピトープ）を示す。Ｄ１ドメイン及びＦｖは、明確にするために複合体構造から単離されている。ｐ４０のＤ１ドメインに関して、分子表面を示す。ＦａｂのＦｖ部分はリボンで示される。左側のパネル：抗体結合部位、すなわち、エピトープに沿った図。中央パネル：左側のパネルの図から約９０°の図。右側のパネル：エピトープの残りのリボン表示。 様々なｐ４０単一突然変異体に結合したＩＬ－１２ｐ４０抗体のＥＬＩＳＡ評価の結果を示す。 ｐ４０ ｍＡｂの異なるｐ４０ムテインに対する相対的結合親和性を示す。 ４週間のスクリーニング期間、０週目～２８週目の非盲検導入期間、２８週目～１０４週目の二重盲検処置期間、１１６までの処置後期間、及び１２４週目の電話による連絡を介した、又は現地訪問の安全性フォローアップを伴う、第３ｂ相ランダム化、二重盲検、実処置制御、多施設共同研究におけるウステキヌマブの研究スキーマを示す。 研究ＣＮＴＯ１２７５ＰＳＯ３００９における訪問により、２８週目～１１２週目に消失（０）又は最小（１）のＰＧＡスコアを達成した被験体のパーセントを示す。 研究ＣＮＴＯ１２７５ＰＳＯ３００９における訪問により、２８週目～１１２週目にＰＡＳＩ ７５応答を達成した被験体のパーセントを示す。 ２８週目～から１１２週目の経時的な消失（０）のＰＧＡ応答を示す。 研究ＣＮＴＯ１２７５ＰＳＯ３００９における訪問により、２８週目～１１２週目にＰＡＳＩ ９０応答を達成した被験者のパーセントを示す。
本明細書で使用するとき、乾癬の処置方法は、単離された、組換え及び／又は合成抗Ｉ
Ｌ－１２、ＩＬ－２３、及びＩＬ１２／２３ｐ４０ヒト抗体、並びに診断及び治療組成物
、方法、並びにデバイスを施すことを含む。
本明細書で使用するとき、「抗ＩＬ－１２抗体」、「抗ＩＬ－２３抗体」、「抗ＩＬ－
１２／２３ｐ４０抗体」、「ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体」、「抗体部分」、若しくは「
抗体断片」、及び／又は「抗体変異体」などは、本発明の抗体の中に組み込むことができ
る、重鎖若しくは軽鎖の少なくとも１つの相補性決定領域（complementarity determinin
g region、ＣＤＲ）若しくはそのリガンド結合部分、重鎖若しくは軽鎖可変領域、重鎖若
しくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域、又はこれらの任意の部分、あるいはＩＬ－１
２及び／若しくはＩＬ－２３受容体又は結合タンパク質の少なくとも一部などであるがこ
れらに限定されない免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含む分子を含む、任意のタン
パク質又はペプチド含有分子を含む。かかる抗体は所望により、特定のリガンドに更に影
響を及ぼし、限定されないが、かかる抗体は、インビトロで、その場で、かつ／又はイン
ビボで、少なくとも１つのＩＬ－１２／２３活性若しくは結合、又はＩＬ－１２／２３受
容体活性若しくは結合を、調節、減少、増加、拮抗、作動、軽減、緩和、遮断、阻害、抑
止、及び／又はそれと干渉する。非限定的な例として、本発明の好適な抗ＩＬ－１２／２
３ｐ４０抗体、特定された部分、又は変異体は、少なくとも１つのＩＬ－１２／２３分子
、又はその特定された部分、変異体若しくはドメインに結合することができる。好適な抗
ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体、特定された部分、又は変異体はまた、所望により、ＲＮＡ
、ＤＮＡ、若しくはタンパク質合成、ＩＬ－１２／２３放出、ＩＬ－１２／２３受容体シ
グナル伝達、膜ＩＬ－１２／２３切断、ＩＬ－１２／２３活性、ＩＬ－１２／２３産生、
及び／又は合成などであるがこれらに限定されない、ＩＬ－１２／２３活性又は機能のう
ちの少なくとも１つに影響を及ぼすこともできる。
用語「抗体」は、更に、抗体、その消化断片、特定部分及び変異体を包含することを意
図し、これには抗体模倣薬が挙げられ、あるいは抗体の構造及び／若しくは機能を模倣す
る抗体の部分若しくはその特定断片若しくは一部を含み、単鎖抗体及びその断片が挙げら
れる。機能断片としては、哺乳類のＩＬ－１２／２３に結合する抗原結合断片が挙げられ
る。例えば、Ｆａｂ（例えば、パパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えば、ペプシン消化
及び部分的還元による）及びＦ（ａｂ’）２（例えば、ペプシン消化による）、ｆａｃｂ
（例えば、プラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えば、ペプシン又はプラスミン消化に
よる）、Ｆｄ（例えば、ペプシン消化、部分的還元及び再集合による）、Ｆｖ又はｓｃＦ
ｖ（例えば、分子生物学的技術による）断片が挙げられるがこれらに限定されない、ＩＬ
－１２／２３又はその部分に結合することができる抗体断片が、本発明に包含される（例
えば、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照のこと）。
このような断片は、当該技術分野において既知であるような、及び／又は本明細書に記
載のような、酵素的切断、合成又は組換え技術により生成できる。抗体はまた、１つ以上
の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を用いて、種々の切断
型で生成できる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２重鎖部分をコード化する遺伝子の組み合わせは
、重鎖のＣＨ１ドメイン及び／又はヒンジ領域をコード化するＤＮＡ配列を含むよう設計
することができる。抗体の様々な部分を従来の技術により化学的に結合でき、又は遺伝子
工学技術を用いて隣接タンパク質（contiguous protein）として調製できる。
本明細書で使用するとき、用語「ヒト抗体」は、実質的にタンパク質の全ての部分（例
えば、ＣＤＲ、フレームワーク、ＣＬ、ＣＨドメイン（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３
）、ヒンジ（ＶＬ、ＶＨ））が軽微な配列の変化又は変異だけで実質的にヒトにおいて非
免疫原性である抗体を指す。「ヒト抗体」はまた、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由
来するか、又は厳密に一致する抗体であってもよい。ヒト抗体は、生殖系列免疫グロブリ
ン配列にコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロにおけるランダム若しく
は部位特異的突然変異誘発により、又はインビボにおける体細胞突然変異により導入され
た突然変異）を含んでもよい。多くの場合、これは、ヒト抗体がヒトにおいて実質的に非
免疫原性であることを意味する。ヒト抗体は、それらのアミノ酸配列の類似性に基づいた
グループに分類されている。従って、配列類似性検索を使用して、類似の直鎖配列を有す
る抗体がヒト抗体を作り出すためのテンプレートとして選択され得る。同様に、霊長類（
サル、ヒヒ、チンパンジー等）、げっ歯類（マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハム
スター等）及び他の哺乳類を指定された抗体は、かかる種、亜属、属、亜科、及び科の特
異的抗体を示す。更に、キメラ抗体は、上記の任意の組み合わせを含み得る。このような
変化又は変異は、所望により、また好ましくは、非改変抗体に比べて、ヒト又は他の種に
おける免疫原性を保持するか又は低下させる。従って、ヒト抗体は、キメラ又はヒト化抗
体とは異なる。
ヒト抗体は、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン（例えば、重鎖及び／又は軽鎖
）遺伝子を発現することができる非ヒト動物、又は原核若しくは真核細胞により生成され
得ることが指摘される。その上、ヒト抗体が単鎖抗体である場合、天然のヒト抗体では見
られないリンカーペプチドを含み得る。例えば、Ｆｖは、重鎖の可変領域及び軽鎖の可変
領域を接続する２～約８個のグリシン又はその他のアミノ酸残基などのリンカーペプチド
を含み得る。このようなリンカーペプチドはヒト由来のものと見なされる。
また、少なくとも２つの異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクローナル、好ま
しくはヒト又はヒト化抗体である、二重特異的、異種特異的、異種結合性、又は類似の抗
体を使用してもよい。この場合では、結合特異性のうち一方は少なくとも１つのＩＬ－１
２／２３タンパク質に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。二
重特異的抗体の製造方法は、当該技術分野において既知である。従来、二重特異的抗体の
組換え体生成は、２種の免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の共発現に基づくが、ここで２本の
重鎖は異なる特異性を有する（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ、Ｎａｔｕｒｅ
、３０５：５３７（１９８３））。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖のランダムな組み合わせ
のために、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は１０種の異なる抗体分子の可能な
混合物を生成し、これらのうち１種のみが正しい二重特異的構造を有する。正しい分子の
精製（通常アフィニティクロマトグラフィー工程により行われる）はかなり面倒であり、
生成物の収率は低い。類似する手順が、例えば、国際公開第９３／０８８２９号、米国特
許第６，２１０，６６８号、同第６，１９３，９６７号、同第６，１３２，９９２号、同
第６，１０６，８３３号、同第６，０６０，２８５号、同第６，０３７，４５３号、同第
６，０１０，９０２号、同第５，９８９，５３０号、同第５，９５９，０８４号、同第５
，９５９，０８３号、同第５，９３２，４４８号、同第５，８３３，９８５号、同第５，
８２１，３３３号、同第５，８０７，７０６号、同第５，６４３，７５９号、同第５，６
０１，８１９号、同第５，５８２，９９６号、同第５，４９６，５４９号、同第４，６７
６，９８０号、国際公開第９１／００３６０号、国際公開第９２／００３７３号、欧州特
許第０３０８９号、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５
５（１９９１）、Ｓｕｒｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ
ｏｇｙ １２１：２１０（１９８６）に開示されており、これらの各々は、参照により全
体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法及び組成物において有用である抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体（ＩＬ－１
２／２３ｐ４０抗体とも称される）（又はＩＬ－２３に対する抗体）は、ＩＬ－１２／２
３ｐ４０（又はＩＬ－２３）への高親和性結合、並びに所望によりかつ好ましくは低毒性
を有することを所望により特徴とし得る。具体的には、可変領域、定常領域、及びフレー
ムワークなどの個々の構成要素が、個々に及び／又は集合的に、所望によりまた好ましく
は低い免疫原性を有する、本発明の抗体、その特定された断片、又は変異体が本発明にお
いて有用である。本発明で使用することができる抗体は、所望により、長期間測定可能な
程度症状を緩和する患者を処置する能力、並びに低い及び／又は許容できる毒性を特徴と
する。低い若しくは許容できる免疫原性、及び／又は高い親和性、並びにその他の好適な
特性は、得られる治療結果に寄与することができる。「低い免疫原性」は、本明細書では
、処置される患者の約７５％未満、若しくは好ましくは約５０％未満で有意にＨＡＨＡ、
ＨＡＣＡ若しくはＨＡＭＡ応答が増加する、及び／又は処置される患者において低い力価
（二重抗原酵素イムノアッセイで測定したとき約３００未満、好ましくは約１００未満）
が増加することとして定義される（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３４
４：１１２５～１１２７（１９９４）、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。「
低い免疫原性」は、処置期間中の推奨治療経過の間、推奨用量で処置される患者の２５％
未満、好ましくは処置される患者の１０％未満で発生するとき、抗ＩＬ－１２抗体で処置
される患者における抗ＩＬ－１２抗体に対する滴定レベルの抗体の発生率としても定義す
ることができる。
有用性
本発明の単離された核酸は、細胞、組織、器官、又は動物（哺乳動物及びヒトを含む）
において測定し、又は作用して、免疫障害若しくは疾患、心血管障害若しくは疾患、感染
性、悪性及び／若しくは神経性障害又は疾患、あるいは他の既知の若しくは特定のＩＬ－
１２／２３関連状態のうちの少なくとも１つから選択されるがこれらに限定されない、少
なくとも１つのＩＬ－１２／２３状態を診断、監視、調節、処置、緩和、発生を予防する
のを助ける、又はその症状を低減するために使用され得る、少なくとも１つの抗ＩＬ－１
２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体又はその特定された変異体を産生するために使
用され得る。
かかる方法は、症状、作用、又は機序のかかる調節、処置、緩和、予防、若しくは低減
を必要としている細胞、組織、器官、動物、又は患者に、少なくとも１つの抗ＩＬ－１２
／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を含む有効量の組成物又は医薬組成物を投与する
ことを含み得る。有効量は、本明細書に記載のように、又は関連分野で公知のように、公
知の方法を用いて行い決定するとき、単回（例えば、ボーラス）、複数回、若しくは持続
投与あたり約０．００１～５００ｍｇ／ｋｇの量、又は単回、複数回、若しくは持続投与
あたり血清濃度が０．０１～５０００μｇ／ｍＬの血清濃度を達成する量、又はこの中の
任意の有効範囲若しくは値を含んでよい。
引用
本明細書で引用する全ての刊行物又は特許は、具体的に指定されるか否かにかかわらず
、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、本発明の時点での現況技術を示し、かつ
／又は本発明の説明及び使用可能性を提供する。刊行物は、任意の科学刊行物若しくは特
許公報、又は全ての記録された電子若しくは印刷型式を含む、任意の媒体形式で利用可能
なその他の任意の情報を指す。以下の文献は、参照により全体が本明細書に組み込まれる
：Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ
．，ＮＹ，ＮＹ（１９８７～２００１）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉ
ｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｈａｒｌｏｗ
ａｎｄ Ｌａｎｅ，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，
Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，ｅｔ
ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４～２００１）、Ｃｏ
ｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅ
ｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７
～２００１）。
本発明の抗体－産生及び作製
本発明の方法に使用される少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－
２３）は、所望により、当該技術分野において周知の細胞株、混合細胞株、不死化細胞、
又は不死化細胞のクローン集団によって産生することができる。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ
，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（
１９８７～２００１）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏ
ｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌ
ｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ
，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒ
ｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．
，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４～２００１）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７～２００１）を参
照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
好ましい抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体は、配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列と
、配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列とを有し、かつ配列番号１、配列番号２、及び
配列番号３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６の軽
鎖ＣＤＲアミノ酸配列とを有するウセキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））である。
好ましい抗ＩＬ－２３抗体（ＩＬ－２３に特異的に結合し、ＩＬ－１２には結合しない）
は、グセルクマブ（米国特許第７，９３５，３４４号（その全内容は参照により本明細書
に組み込まれる）の配列番号１０６及び１１６の可変領域配列を含むＣＮＴＯ１９５９と
も称される）、及び米国特許第７，９３５，３４４号に記載される他の抗体である。
ヒトＩＬ－１２／２３ｐ４０若しくはＩＬ－２３タンパク質又はその断片に特異的なヒ
ト抗体は、単離されたＩＬ－１２／２３ｐ４０タンパク質、ＩＬ－２３タンパク質、及び
／又はそれらの一部（合成ペプチドなどの合成分子を含む）などの適切な免疫原性抗原に
対して生じ得る。他の特定の又は一般的な哺乳類抗体も同様に生じ得る。免疫原性抗原の
調製及びモノクローナル抗体の生成は、任意の好適な技術を使用して行うことができる。
１つのアプローチでは、適切な不死細胞株（例えば、限定されないが、Ｓｐ２／０、Ｓ
ｐ２／０－ＡＧ１４、ＮＳＯ、ＮＳ１、ＮＳ２、ＡＥ－１、Ｌ．５、Ｌ２４３、Ｐ３Ｘ６
３Ａｇ８．６５３、Ｓｐ２ ＳＡ３、Ｓｐ２ ＭＡＩ、Ｓｐ２ ＳＳ１、Ｓｐ２ ＳＡ５
、Ｕ９３７、ＭＬＡ １４４、ＡＣＴ ＩＶ、ＭＯＬＴ４、ＤＡ－１、ＪＵＲＫＡＴ、Ｗ
ＥＨＩ、Ｋ－５６２、ＣＯＳ、ＲＡＪＩ、ＮＩＨ ３Ｔ３、ＨＬ－６０、ＭＬＡ １４４
、ＮＡＭＡＬＷＡ、ＮＥＵＲＯ ２Ａなどの骨髄腫細胞株、又はヘテロミローマス、その
融合産物、又はそれに由来する任意の細胞若しくは融合細胞、又は当該技術分野において
既知の任意の他の好適な細胞株）（例えば、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｌｉｆ
ｅｔｅｃｈ．ｃｏｍなどを参照されたい）を、限定されないが、単離された又はクローン
化された脾臓、末梢血、リンパ、扁桃腺、又は他の免疫若しくはＢ細胞含有細胞などの抗
体産生細胞、あるいは内因性又は異種核酸として、組換え若しくは内因性、ウイルス、細
菌、藻、原核生物、両生類、昆虫、爬虫類、魚、哺乳類、げっ歯類、ウマ、ヒツジ、ヤギ
、ヒツジ、霊長類、真核生物、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｒＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮ
Ａ若しくはＲＮＡ、葉緑体ＤＮＡ若しくはＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、単
一、二重若しくは三重鎖、ハイブリダイズなど、又はそれらの任意の組み合わせとしての
いずれかで、重鎖又は軽鎖の定常若しくは可変、又はフレームワーク若しくはＣＤＲ配列
を発現する任意の他の細胞と融合することによりハイブリドーマを産生する。例えば、上
記のＡｕｓｕｂｅｌ及びＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（上記）ｃｈａｐｔｅ
ｒ２を参照されたく、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
抗体産生細胞はまた、目的の抗原で免疫化されたヒト又は他の好適な動物の末梢血、又
は好ましくは脾臓若しくはリンパ節から得ることもできる。任意のその他の好適な宿主細
胞も、本発明の抗体、特定された断片又はその変異体をコード化する異種若しくは内因性
の核酸を発現するために使用され得る。融合細胞（ハイブリドーマ）又は組換え細胞は、
選択的培養条件又はその他の好適な既知の方法を使用して単離され、限界希釈若しくは細
胞選別又はその他の既知の方法によってクローニングされ得る。所望の特異性を有する抗
体を生成する細胞は、好適なアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ）によって選択することができ
る。
ペプチド又はタンパク質ライブラリから組換え抗体を選択する（例えば、バクテリオフ
ァージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ｃＤＮＡなどのディスプレイライブ
ラリであるがこれに限定されない、例えば、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ、ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ，
Ｍａｒｔｉｎｓｒｅｉｄ／Ｐｌａｎｅｇｇ，ＤＥ、Ｂｉｏｖａｔｉｏｎ，Ａｂｅｒｄｅｅ
ｎ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ，ＵＫ、ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ、Ｄｙａｘ
Ｃｏｒｐ．，Ｅｎｚｏｎ，Ａｆｆｙｍａｘ／Ｂｉｏｓｉｔｅ、Ｘｏｍａ，Ｂｅｒｋｅｌ
ｅｙ，ＣＡ、Ｉｘｓｙｓ。例えば、欧州特許第３６８，６８４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ
９１／０１１３４号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１７５５号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ
９２／００２２４０号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９２／００８８３号、国際出願ＰＣＴ／Ｇ
Ｂ９３／００６０５号、米国特許出願公開第０８／３５０２６０号（５／１２／９４）、
国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０１４２２号、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９４／０２６６２号、
国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８３５号、（ＣＡＴ／ＭＲＣ）、国際公開第９０／１４
４４３号、国際公開第９０／１４４２４号、国際公開第９０／１４４３０号、国際出願Ｐ
ＣＴ／ＵＳ９４／１２３４号、国際公開第９２／１８６１９号、国際公開第９６／０７７
５４号、（Ｓｃｒｉｐｐｓ）、国際公開第９６／１３５８３号、国際公開第９７／０８３
２０号（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）、国際公開第９５／１６０２７号（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ）
、国際公開第８８／０６６３０号、国際公開第９０／３８０９号（Ｄｙａｘ）、米国特許
第４，７０４，６９２号（Ｅｎｚｏｎ）、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０２９８９号、国
際公開第８９／０６２８３号、欧州特許第３７１ ９９８号、欧州特許第５５０ ４００
号、（Ｘｏｍａ）、欧州特許第２２９ ０４６号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０７１４
９号、又は確率論的に生成されるペプチド若しくはタンパク質－米国特許第５７２３３２
３号、同第５７６３１９２号、同第５８１４４７６号、同第５８１７４８３号、同第５８
２４５１４号、同第５９７６８６２号、国際公開第８６／０５８０３号、欧州特許第５９
０ ６８９号（Ｉｘｓｙｓ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ
（ＡＭＥ）の前身、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）か、又は当該技
術分野において既知であり、かつ／又は本明細書に記載される、ヒト抗体のレパートリー
を産生することができるトランスジェニック動物の免疫化に依存する（例えば、ＳＣＩＤ
マウス、Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１：９
０１－９０７（１９９７）、Ｓａｎｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｔ
ｅｃｈｎｏｌ．１６：９５～１１８（１９９６）、Ｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．９３：１５４～１６１（１９９８）（各々は、参照により全体が組み込まれる）、
並びに関連する特許及び出願）方法を含むがこれらに限定されない、必要な特異性の抗体
を生成又は単離する他の好適な方法を使用することができる。かかる技術には、リボソー
ムディスプレイ（Ｈａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ，９４：４９３７～４９４２（Ｍａｙ １９９７）、Ｈａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１４１３０～１４１３５（Ｎｏ
ｖ．１９９８））、単一細胞抗体生成技術（例えば、選択リンパ球抗体方法（「ＳＬＡＭ
」）（米国特許第５，６２７，０５２号、Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
１７：８８７～８９２（１９８７）、Ｂａｂｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：７８４３～７８４８（１９９６））、ゲルマイク
ロドロップレット（ｇｅｌ ｍｉｃｒｏｄｒｏｐｌｅｔ）、及びフローサイトメトリー（
Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：３３３～３３７（１９９０）
、Ｏｎｅ Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ、Ｇｒａｙ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈ．１８２：１５５～１６３（１９９５）、Ｋｅｎｎｙ ｅｔ
ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌ．１３：７８７～７９０（１９９５））、Ｂ細胞選択
物（Ｓｔｅｅｎｂａｋｋｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｏｒｔｓ
１９：１２５～１３４（１９９４）、Ｊｏｎａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ
Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｖｏｌ．５，Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈ
ｙｂｒｉｄｏｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖ
ｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅ
ｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９８８））が挙げられるが、これらに限定されない。
非ヒト抗体又はヒト抗体を工学的処理又はヒト化するための方法も同様に使用でき、当
該技術分野において周知である。一般に、ヒト化又は工学的処理された抗体は、非ヒト、
例えば、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、又は他の哺乳動物の
供給源からの１つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばし
ば「インポート」残基と呼ばれ、典型的には既知のヒト配列の「インポート」可変、定常
、又は他のドメインから採取される残基に置き換えられる。
既知のヒトＩｇ配列が開示されており、例えば、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．
ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｇ
ｂｌａｓｔ、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｐｈａｇｅ／ｈｄｂ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｍｒ
ｃ－ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳ．ｐｈｐ、ｗｗｗ．ｋａｂａｔ
ｄａｔａｂａｓｅ．ｃｏｍ／ｔｏｐ．ｈｔｍｌ、ｆｔｐ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｒ
ｅｐｏｓｉｔｏｒｙ／ｋａｂａｔ、ｗｗｗ．ｓｃｉｑｕｅｓｔ．ｃｏｍ／、ｗｗｗ．ａｂ
ｃａｍ．ｃｏｍ／、ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅ
ｃｏｍｐ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｐｕｂｌｉｃ．ｉａｓｔａｔｅ．ｅｄｕ／～ｐｅｄｒｏ／
ｒｅｓｅａｒｃｈ＿ｔｏｏｌｓ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｗｈｆｒｅｅｍａｎ．ｃｏｍ／ｉｍ
ｍｕｎｏｌｏｇｙ／ＣＨ０５／ｋｕｂｙ０５．ｈｔｍ、ｗｗｗ．ｈｈｍｉ．ｏｒｇ／ｇｒ
ａｎｔｓ／ｌｅｃｔｕｒｅｓ／１９９６／ｖｌａｂ／、ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ
．ｕｋ／～ｍｒｃ７／ｍｉｋｅｉｍａｇｅｓ．ｈｔｍｌ、ｍｃｂ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄ
ｕ／ＢｉｏＬｉｎｋｓ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙｌｉｎｋ．ｃｏｍ、ｐａｔｈｂｏｘ．ｗｕｓｔｌ．ｅｄｕ／～ｈｃｅｎｔｅｒ／ｉｎｄ
ｅｘ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ、ｗｗｗ．ｎａ
ｌ．ｕｓｄａ．ｇｏｖ／ａｗｉｃ／ｐｕｂｓ／ａｎｔｉｂｏｄｙ、ｗｗｗ．ｍ．ｅｈｉｍ
ｅ－ｕ．ａｃ．ｊｐ／～ｙａｓｕｈｉｔｏ／Ｅｌｉｓａ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｂｉｏｄｅ
ｓｉｇｎ．ｃｏｍ、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｕｋ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｂｉ
ｏｔｅｃｈ．ｕｆｌ．ｅｄｕ、ｗｗｗ．ｉｓａｃ－ｎｅｔ．ｏｒｇ、ｂａｓｅｒｖ．ｕｃ
ｉ．ｋｕｎ．ｎｌ／～ｊｒａａｔｓ／ｌｉｎｋｓ１．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｒｅｃａｂ．ｕ
ｎｉ－ｈｄ．ｄｅ／ｉｍｍｕｎｏ．ｂｍｅ．ｎｗｕ．ｅｄｕ、ｗｗｗ．ｍｒｃ－ｃｐｅ．
ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ、ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／Ｖ＿ｍｉｃｅ．ｈｔｍ
ｌ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ、ａｎｔｉｂｏｄｙ．
ｂａｔｈ．ａｃ．ｕｋ、ｗｗｗ．ｕｎｉｚｈ．ｃｈ、ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ
．ｕｋ／～ｕｂｃｇ０７ｓ、ｗｗｗ．ｎｉｍｒ．ｍｒｃ．ａｃ．ｕｋ／ＣＣ／ｃｃａｅｗ
ｇ／ｃｃａｅｗｇ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／～ｍｒｃ７／ｈ
ｕｍａｎｉｓａｔｉｏｎ／ＴＡＨＨＰ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖ
ｉｒ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｓｔａｔ＿ａｉｍ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｂｉｏｓｃｉ．ｍｉ
ｓｓｏｕｒｉ．ｅｄｕ／ｓｍｉｔｈｇｐ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｊｅｒｉｎｉ
．ｄｅ、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏ
ｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ
（１９８３）である（各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
このようなインポートされた配列は、免疫原性を減少させるため、あるいは、当該技術
分野において既知のように、結合、親和性、オン速度、オフ速度、結合活性、特異性、半
減期、又はその他の適切な任意の特性を低減、増強又は改変するために使用することがで
きる。一般的に、ＣＤＲ残基は抗原結合に対する影響において、直接的かつ最も実質的に
関与している。従って、可変及び定常領域の非ヒト配列がヒト又は他のアミノ酸に置き換
えられ得る一方で、非ヒト又はヒトＣＤＲ配列の一部又は全てが維持される。
抗体は、所望により、ヒト化されるか、又はヒト抗体は、抗原に対する高い親和性及び
他の有利な生物学的特性を保持したまま工学的処理され得る。この目的を達成するために
、所望により、ヒト化（又はヒト）抗体を、親及びヒト化配列の３次元モデルを使用した
、親配列及び様々な概念的ヒト化産物の分析プロセスによって調製することが可能である
。３次元免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者によく知られている。
選択された候補の免疫グロブリン配列について、可能性の高い３次元立体構造を図示及び
表示するコンピュータプログラムが利用可能である。これらの表示を調べることにより、
候補の免疫グロブリン配列の機能における残基の役割として可能性の高いものの分析、即
ち候補の免疫グロブリンがその抗原に結合する能力に影響を及ぼす残基の分析が可能とな
る。このようにして、標的抗原（複数可）に対する親和性の増加など、望ましい抗体特性
が達成されるように、コンセンサス及びインポート配列から、フレームワーク（ＦＲ）残
基を選択し組合せることができる。
加えて、本発明の方法に使用されるヒトＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）
抗体は、ヒト生殖系列軽鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、軽鎖生殖系
列配列は、Ａ１、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２、Ａ２０、Ａ
２３、Ａ２６、Ａ２７、Ａ３、Ａ３０、Ａ５、Ａ７、Ｂ２、Ｂ３、Ｌ１、Ｌ１０、Ｌ１１
、Ｌ１２、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２、Ｌ２０、Ｌ２２、Ｌ２３、
Ｌ２４、Ｌ２５、Ｌ４／１８ａ、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ８、Ｌ９、Ｏ１、Ｏ１１、Ｏ１２、Ｏ１
４、Ｏ１８、Ｏ２、Ｏ４、及びＯ８を含むが、これらに限定されないヒトＶＫ配列から選
択される。ある特定の実施形態では、軽鎖ヒト生殖系列フレームワークは、Ｖ１－１１、
Ｖ１－１３、Ｖ１－１６、Ｖ１－１７、Ｖ１－１８、Ｖ１－１９、Ｖ１－２、Ｖ１－２０
、Ｖ１－２２、Ｖ１－３、Ｖ１－４、Ｖ１－５、Ｖ１－７、Ｖ１－９、Ｖ２－１、Ｖ２－
１１、Ｖ２－１３、Ｖ２－１４、Ｖ２－１５、Ｖ２－１７、Ｖ２－１９、Ｖ２－６、Ｖ２
－７、Ｖ２－８、Ｖ３－２、Ｖ３－３、Ｖ３－４、Ｖ４－１、Ｖ４－２、Ｖ４－３、Ｖ４
－４、Ｖ４－６、Ｖ５－１、Ｖ５－２、Ｖ５－４、及びＶ５－６から選択される。
他の実施形態では、本発明の方法に使用されるヒトＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗Ｉ
Ｌ－２３）抗体は、ヒト生殖系列重鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、
重鎖ヒト生殖系列フレームワークは、ＶＨ１－１８、ＶＨ１－２、ＶＨ１－２４、ＶＨ１
－３、ＶＨ１－４５、ＶＨ１－４６、ＶＨ１－５８、ＶＨ１－６９、ＶＨ１－８、ＶＨ２
－２６、ＶＨ２－５、ＶＨ２－７０、ＶＨ３－１１、ＶＨ３－１３、ＶＨ３－１５、ＶＨ
３－１６、ＶＨ３－２０、ＶＨ３－２１、ＶＨ３－２３、ＶＨ３－３０、ＶＨ３－３３、
ＶＨ３－３５、ＶＨ３－３８、ＶＨ３－４３、ＶＨ３－４８、ＶＨ３－４９、ＶＨ３－５
３、ＶＨ３－６４、ＶＨ３－６６、ＶＨ３－７、ＶＨ３－７２、ＶＨ３－７３、ＶＨ３－
７４、ＶＨ３－９、ＶＨ４－２８、ＶＨ４－３１、ＶＨ４－３４、ＶＨ４－３９、ＶＨ４
－４、ＶＨ４－５９、ＶＨ４－６１、ＶＨ５－５１、ＶＨ６－１、及びＶＨ７－８１から
選択される。
特定の実施形態では、軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域は、フレームワーク領域、
又はフレームワーク領域の少なくとも一部（例えば、ＦＲ２及びＦＲ３などの２又は３つ
の小領域）を含む。ある特定の実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３
、又はＦＲＬ４は、完全ヒトである。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２
、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、完全ヒトである。一部の実施形態では、少なくともＦＲＬ
１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖系列）であ
るか、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列（上述の既知のヒトＩｇ
配列の供給源で容易に入手可能である）を含む。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１
、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、生殖系列配列（例えば、ヒト生殖系列）である
か、又は特定のフレームワークのためのヒトコンセンサス配列を含む。好ましい実施形態
では、フレームワーク領域は、完全ヒトフレームワーク領域である。
本発明の抗体のヒト化又は工学的処理は、Ｗｉｎｔｅｒ（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，
Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａ
ｔｕｒｅ ３３２：３２３（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２３９：１５３４（１９８８））、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．１５１：２２９６（１９９３）、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．
Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７），Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５（１９９２）、Ｐｒｅｓｔａ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）、米国特許第５７２３
３２３号、同第５９７６８６２号、同第５８２４５１４号、同第５８１７４８３号、同第
５８１４４７６号、同第５７６３１９２号、同第５７２３３２３号、同第５，７６６８８
６号、同第５７１４３５２号、同第６２０４０２３号、同第６１８０３７０号、同第５６
９３７６２号、同第５５３０１０１号、同第５５８５０８９号、同第５２２５５３９号、
同第４８１６５６７号、国際出願ＰＣＴ／：ＵＳ９８／１６２８０号、ＵＳ９６／１８９
７８号、ＵＳ９１／０９６３０号、ＵＳ９１／０５９３９号、ＵＳ９４／０１２３４号、
ＧＢ８９／０１３３４号、ＧＢ９１／０１１３４号、ＧＢ９２／０１７５５号、国際公開
第９０／１４４４３号、国際公開第９０／１４４２４号、国際公開第９０／１４４３０号
、欧州特許第２２９２４６号（各々、参照により全体が明細書に組み込まれ、その中に引
用される文献を含む）に記載されるものなどであるがこれらに限定されない、任意の既知
の方法を使用して行うことができる。
ある特定の実施形態では、抗体は、変更された（例えば、変異）Ｆｃ領域を含む。例え
ば、一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、抗体のエフェクター機能を低減又は増強するため
に変更された。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、又
は他のアイソタイプから選択されるアイソタイプである。あるいは、又は加えて、アミノ
酸修飾と、ＩＬ－１２結合分子のＦｃ領域のＣ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞毒性機
能を変更する１つ以上の更なるアミノ酸修飾とを組み合わせることが有用であり得る。特
定の目的の出発ポリペプチドは、Ｃ１ｑに結合するものであってよく、補体依存性細胞毒
性（complement dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）を示す。既存のＣ１ｑ結合活性を備
え、所望によりＣＤＣを媒介する能力を更に有するポリペプチドは、これらの活性のうち
の１つ又は両方が増強されるように修飾され得る。Ｃ１ｑを変更し、かつ／又はその補体
依存性細胞毒性機能を修飾するアミノ酸修飾は、例えば、国際公開第００４２０７２号（
参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
上記に開示されるように、例えば、Ｃ１ｑ結合及び／又はＦｃγＲ結合を修飾し、それ
により、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）活性及び／又は抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（
antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）活性を変化させることに
よって、変更されたエフェクター機能を有する本発明のヒトＩＬ－１２／２３ｐ４０（又
は抗ＩＬ－２３）抗体のＦｃ領域を設計することができる。「エフェクター機能」は、（
例えば、被験体における）生物活性を活性化又は低減させる役割を果たす。エフェクター
機能の例としては、限定されないが、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣ、
貪食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）の下方調節等が挙げられる
。かかるエフェクター機能は、Ｆｃ領域を結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と
組み合わせる必要がある場合があり、様々なアッセイ（例えば、Ｆｃ結合アッセイ、ＡＤ
ＣＣアッセイ、ＣＤＣアッセイ等）を使用して評価することができる。
例えば、改善されたＣ１ｑ結合及び改善されたＦｃγＲＩＩＩ結合を有する（例えば、
改善されたＡＤＣＣ活性及び改善されたＣＤＣ活性の両方を有する）ヒトＩＬ－１２／２
３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体の変異体Ｆｃ領域を生成することができる。あるいは
、エフェクター機能が低減又はアブレーションされることが望ましい場合、変異体Ｆｃ領
域は、低減されたＣＤＣ活性及び／又は低減されたＡＤＣＣ活性で工学的処理され得る。
他の実施形態では、これらの活性のうちの１つだけを増加し、所望により、また他の活性
を低減することもできる（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性を有するが、低減されたＣＤ
Ｃ活性を有する（逆もまた同様）Ｆｃ領域を生成するために）。
Ｆｃ突然変異は、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）とのそれらの相互作用を変更し、それ
らの薬物動態特性を改善するように工学的処理において導入することもできる。ＦｃＲｎ
への改善された結合を有するヒトＦｃ変異体の収集が記載されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ
ｅｔ ａｌ．，（２００１）．Ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ
ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｏｎ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１ ｆｏｒ ＦｃγＲ
Ｉ，ＦｃγＲＩＩ，ＦｃγＲＩＩＩ，ａｎｄ ＦｃＲｎ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ
ＩｇＧ１ ｖａｒｉａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔ
ｈｅ ＦｃγＲ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１～６６０４）。
別の種類のアミノ酸置換は、ヒトＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体の
Ｆｃ領域のグリコシル化パターンを変更するのに役立つ。Ｆｃ領域のグリコシル化は、典
型的には、Ｎ結合又はＯ結合のいずれかである。Ｎ結合は、炭水化物部分のアスパラギン
残基の側鎖への付着を指す。Ｏ結合型グリコシル化は、糖のＮ－アセイルガラクトサミン
、ガラクトース、又はキシロースのうちの１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的には
セリン又はスレオニンへの付着を指すが、５－ヒドロキシプロリン又は５－ヒドロキシリ
ジンを使用することもできる。炭水化物部分のアスパラギン側鎖ペプチド配列への酵素的
付着のための認識配列は、アスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－スレオニン
であり、ここで、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である。従って、ポリペプチドに
おけるこれらのペプチド配列のいずれかの存在が、潜在的なグリコシル化部位を作り出す
。
グリコシル化パターンは、例えば、ポリペプチドに見出される１つ以上のグリコシル化
部位（複数可）を欠失させること、及び／又はポリペプチドに存在しない１つ以上のグリ
コシル化部位を付加することによって変更され得る。グリコシル化部位のヒトＩＬ－１２
／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体のＦｃ領域への付加は、上述のトリペプチド配列
のうちの１つ以上を含有するようにアミノ酸配列を変更することにより（Ｎ結合グリコシ
ル化部位について）、便宜的に達成される。例示的なグリコシル化変異体は、重鎖の残基
Ａｓｎ ２９７のアミノ酸置換を有する。１つ以上のセリン又はスレオニン残基の、元の
ポリペプチドの配列への付加、又はそれによる置換により（Ｏ結合グリコシル化部位につ
いて）変更を行うこともできる。加えて、Ａｓｎ ２９７のＡｌａへの変化は、グリコシ
ル化部位のうちの１つを除去することができる。
ある特定の実施形態では、本発明のヒトＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）
抗体は、ＧｎＴ ＩＩＩがＧｌｃＮＡｃをヒトＩＬ－１２抗体に付加するように、ベータ
（１，４）－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴ ＩＩＩ）
を発現する細胞において発現される。かかる様式で抗体を産生するための方法は、国際公
開第９９５４３４２号、国際公開第０３０１１８７８号、特許公報２００３０００３０９
７Ａ１、及びＵｍａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，
１７：１７６～１８０，Ｆｅｂ．１９９９に提供されており、これらの全ては、参照によ
りその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。
抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体はまた、所望により、本明細書に
記載されかつ／又は当該技術分野において既知であるように、ヒト抗体のレパートリーを
産生することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、
非ヒト霊長類など）の免疫化により生成することもできる。ヒト抗ＩＬ－１２／２３ｐ４
０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を産生する細胞を、かかる動物から単離し、本明細書に記載
される方法などの好適な方法を使用して不死化してもよい。
ヒト抗原に結合するヒト抗体のレパートリーを生成することができるトランスジェニッ
クマウスは、既知の方法によって生成することができる（例えば、これらに限定されない
が、Ｌｏｎｂｅｒｇらに発行された米国特許第５，７７０，４２８号、同第５，５６９，
８２５号、同第５，５４５，８０６号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６２５，８
２５号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号、及び同第５，７８９，
６５０号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／５０４３３号、Ｊａｋｏｂｏｖｉ
ｔｓらの国際公開第９８／２４８９３号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９８／２４８８
４号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９７／１３８５２号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開
第９４／２５５８５号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの国際公開第９６／３４０９６号、
Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０４６３ １５１（Ｂ１）号、Ｋｕｃｈｅｒｌ
ａｐａｔｅらの欧州特許第０７１０ ７１９（Ａ１）号、Ｓｕｒａｎｉらの米国特許第５
，５４５，８０７号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの国際公開第９０／０４０３６号、Ｂｒｕ
ｇｇｅｍａｎｎらの欧州特許第０４３８ ４７４（Ｂ１）号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの欧州特
許第０８１４ ２５９（Ａ２）号、Ｌｏｎｂｅｒｇらのイギリス特許第２ ２７２ ４４
０（Ａ）号、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６～８５９（１
９９４）、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）５７９～５
９１（１９９４）、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：１
３～２１（１９９４）、Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ
１５：１４６～１５６（１９９７）、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ
Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０（２３）：６２８７～６２９５（１９９２）、Ｔｕ
ａｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０（
８）３７２０～３７２４（１９９３）、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｒｅｖ
Ｉｍｍｕｎｏｌ １３（１）：６５～９３（１９９５）、及びＦｉｓｈｗａｌｄ ｅｔ
ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １４（７）：８４５～８５１（１９９６）で
あり、これらは各々、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。一般に、これらのマ
ウスは、機能的に再配列された、又は機能的な再配列を受けることができる少なくとも１
つのヒト免疫グロブリン遺伝子座からのＤＮＡを含む、少なくとも１つの導入遺伝子を含
む。このようなマウスの内因性免疫グロブリン遺伝子座を分断又は欠失させて、内因性遺
伝子によりコード化されている抗体を産生する動物の能力を除去することができる。
類似のタンパク質又は断片への特異的結合についての抗体のスクリーニングは、ペプチ
ドディスプレイライブラリを使用して便宜的に達成することができる。この方法は、望ま
しい機能又は構造をもつ個々のメンバーについてペプチドの大規模コレクションをスクリ
ーニングすることを含む。ペプチドディスプレイライブラリの抗体スクリーニングは、当
該技術分野において周知である。ディスプレイされたペプチド配列の長さは、３～５００
０個以上のアミノ酸であり、頻繁には５～１００個のアミノ酸長、多くは約８～２５個の
アミノ酸長であり得る。ペプチドライブラリを作成する直接的化学合成方法に加えて、い
くつかの組換えＤＮＡ方法も記述されている。１つのタイプには、バクテリオファージ又
は細胞の、表面上のペプチド配列のディスプレイが関与している。各バクテリオファージ
又は細胞は、特定のディスプレイされたペプチド配列をコード化するヌクレオチド配列を
含有する。このような方法は、国際公開第９１／１７２７１号、同第９１／１８９８０号
、同第９１／１９８１８号、及び同第９３／０８２７８号に記載されている。
ペプチドのライブラリを作成するための他のシステムは、インビトロ化学合成及び組換
え方法の両方の局面を有する。国際公開第９２／０５２５８号、同第９２／１４８４３号
、及び同第９６／１９２５６号を参照のこと。米国特許第５，６５８，７５４号及び同第
５，６４３，７６８号も参照のこと。ペプチドディスプレイライブラリ、ベクター、及び
スクリーニングキットは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）及びＣａｍ
ｂｒｉｄｇｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈ
ｉｒｅ，ＵＫ）のような供給元から市販されている。例えば、Ｅｎｚｏｎに譲渡された米
国特許第４７０４６９２号、同第４９３９６６６号、同第４９４６７７８号、同第５２６
０２０３号、同第５４５５０３０号、同第５５１８８８９号、同第５５３４６２１号、同
第５６５６７３０号、同第５７６３７３３号、同第５７６７２６０号、同第５８５６４５
６号、Ｄｙａｘに譲渡された同第５２２３４０９号、同第５４０３４８４号、同第５５７
１６９８号、同第５８３７５００号、Ａｆｆｙｍａｘに譲渡された同第５４２７９０８号
、同第５５８０７１７号、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｉｅｓに譲渡された同第５８８５７９３号、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに譲渡された同第５７５
０３７３号、Ｘｏｍａに譲渡された同第５６１８９２０号、同第５５９５８９８号、同第
５５７６１９５号、同第５６９８４３５号、同第５６９３４９３号、同第５６９８４１７
号、Ｃｏｌｌｉｇａｎ（上記）、Ａｕｓｕｂｅｌ（上記）、又はＳａｍｂｒｏｏｋ（上記
）を参照のこと（上記特許及び刊行物の各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれ
る）。
本発明の方法に使用される抗体はまた、かかる抗体を乳中に産生するヤギ、ウシ、ウマ
、ヒツジ、ウサギなどのトランスジェニック動物又は哺乳動物を提供するために、核酸を
コード化する少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を使
用して調製することもできる。かかる動物は、既知の方法を使用して提供することができ
る。例えば、限定されないが、米国特許第５，８２７，６９０号、同第５，８４９，９９
２号、同第４，８７３，３１６号、同第５，８４９，９９２号、同第５，９９４，６１６
号、同第５，５６５，３６２号、同第５，３０４，４８９号などを参照のこと（それらの
各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
本発明の方法に使用される抗体は、植物部分又はそれから培養された細胞において、か
かる抗体、特定された部分、又は変異体を産生するトランスジェニック植物及び培養され
た植物細胞（例えば、タバコ及びトウモロコシであるが、これらに限定されない）を提供
するために、少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体コー
ド化核酸を使用して更に調製することができる。非限定的な例として、例えば、誘導プロ
モーターを使用して、組換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉をうまく
使用して大量の組換えタンパク質が提供されてきた。例えば、Ｃｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ
．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４０：９５～１１８（１
９９９）及びその中で引用される文献を参照のこと。また、トランスジェニックトウモロ
コシは、他の組換え系において生成されるか、又は天然源から精製されるタンパク質に等
しい生物学的活性を有する、商業生成レベルで哺乳類タンパク質を発現するために使用さ
れてきた。例えば、Ｈｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４６
４：１２７～１４７（１９９９）及びその中で引用される文献を参照のこと。抗体はまた
、タバコ種子及びポテト塊茎を含む、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）などの抗体断片を含むトラン
スジェニック植物種子からも大量に産生されてきた。例えば、Ｃｏｎｒａｄ ｅｔ ａｌ
．，Ｐｌａｎｔ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１０１～１０９（１９９８）及びその中で引
用される文献を参照のこと。従って、本発明の抗体はまた、既知の方法により、トランス
ジェニック植物を使用して産生することもできる。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ
．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０：９９～１０８（Ｏｃｔ．
，１９９９），Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：５２
２～７（１９９５）、Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０９：３４
１～６（１９９５）、Ｗｈｉｔｅｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒ
ａｎｓ．２２：９４０～９４４（１９９４）、及びその中で引用される文献も参照のこと
。上記文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される抗体は、広範囲にわたる親和性（ＫＤ）でヒトＩＬ－１２／
２３ｐ４０（又はＩＬ－２３）に結合することができる。好ましい実施形態では、ヒトｍ
Ａｂは、所望により、高い親和性でヒトＩＬ－１２／２３ｐ４０（又はＩＬ－２３）に結
合することができる。例えば、ヒトｍＡｂは、ヒトＩＬ－１２／２３ｐ４０（又はＩＬ－
２３）を約１０－７Ｍ以下、例えば、限定されないが、０．１～９．９（又はその中の任
意の範囲若しくは値）Ｘ１０－７、１０－８、１０－９、１０－１０、１０－１１、１０
－１２、１０－１３、又はその中の任意の範囲若しくは値などのＫＤで結合することがで
きる。
抗原に対する抗体の親和性又は結合活性は、任意の好適な方法を用いて実験的に決定す
ることができる。（例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙ，ｅｔ ａｌ．，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－
Ａｎｔｉｇｅｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，」Ｉｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，ＮＹ（１９８４）、Ｋｕｂｙ，Ｊａｎｉｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒ
ｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９２）、及び本明
細書に記載される方法を参照のこと）。特定の抗体抗原相互作用の測定される親和性は、
異なる条件（例えば、塩濃度、ｐＨ）下で測定された場合に異なり得る。従って、親和性
及び他の抗原結合パラメータ（例えば、ＫＤ、Ｋａ、Ｋｄ）の測定は、好ましくは、抗体
及び抗原の標準化溶液、並びに本明細書で記載される緩衝剤などの標準化緩衝剤を用いて
行われる。
核酸分子
本明細書に開示される他の配列の中でも、例えば、配列番号１、２、３、４、５、６、
７、８の軽鎖若しくは重鎖可変又はＣＤＲ領域のうちの少なくとも１つの隣接アミノ酸の
少なくとも７０～１００％をコード化するヌクレオチド配列、特定された断片、変異体若
しくはそれらのコンセンサス配列、又はこれらの配列のうちの少なくとも１つを含む寄託
ベクターなどの本明細書に提供される情報を使用して、少なくとも１つの抗ＩＬ－１２抗
体をコード化する本発明の核酸分子は、本明細書に記載されるか、又は当該技術分におい
て既知の方法を使用して得ることができる。
本発明の核酸分子は、ｍＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｔＲＮＡ若しくは任意の他の形態のよう
なＲＮＡ、又はクローニングにより得られる若しくは合成的に生成されるｃＤＮＡ及びゲ
ノムＤＮＡが挙げられるがこれらに限定されないＤＮＡの形態、又はこれらの任意の組み
合わせであってよい。ＤＮＡは、３本鎖、２本鎖若しくは１本鎖、又はこれらの任意の組
み合わせであってよい。ＤＮＡ又はＲＮＡの少なくとも１本の鎖の任意の部分は、センス
鎖としても知られるコード鎖であってもよいし、又はアンチセンス鎖と呼ばれる、非コー
ド鎖であってもよい。
本発明の方法に使用される単離された核酸分子は、所望により１つ以上のイントロンを
有するオープンリーディングフレーム（open reading frame、ＯＲＦ）、例えば、限定さ
れないが、少なくとも１つの重鎖（例えば、配列番号１～３）若しくは軽鎖（例えば、配
列番号４～６）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３などの、少なくとも１つのＣ
ＤＲの少なくとも１つの特定された部分を含む核酸分子、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体
又は可変領域のコード配列（例えば、配列番号：７及び８の軽鎖及び重鎖可変領域）を含
む核酸分子、並びに上述の核酸分子とは実質的に異なるが、遺伝コードの縮重により、本
明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知である少なくとも１つの抗ＩＬ－
１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を尚もコード化するヌクレオチド配列を含む
核酸分子を含み得る。当然のことながら、遺伝コードは、当該技術分野においてよく知ら
れている。従って、当業者には、本発明の方法に使用される特異的な抗ＩＬ－１２／２３
ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体をコード化する、かかる変性核酸変異体を生成すること
は、日常的であるだろう。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたく、かかる核酸
変異体は、本発明に含まれる。単離された核酸分子の非限定的な例としては、それぞれ、
ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、
及びＬＣ ＣＤＲ３をコード化する核酸が挙げられる。
本明細書に示されるように、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体をコ
ード化する核酸を含む核酸分子としては、それ自体で抗体断片のアミノ酸配列をコード化
するもの、全抗体若しくはその一部のコード配列、抗体、断片若しくは部分のコード配列
、並びに追加の配列、例えば、少なくとも１つのイントロンなど、前述の追加のコード配
列を伴って、又は伴わずに、非コード５’及び３’配列、例えば、スプライシング及びポ
リアデニル化シグナル（例えば、ｍＲＮＡのリボソーム結合及び安定性）を含む、転写、
ｍＲＮＡプロセシングにおいて役割を果たす転写された非翻訳配列を含むがこれに限定さ
れない追加の非コード配列とともに、少なくとも１つのシグナルリーダー若しくは融合ペ
プチドのコード配列、更なるアミノ酸、例えば、更なる機能性を提供するアミノ酸をコー
ド化する追加のコード配列を挙げることができるが、これらに限定されない。従って、抗
体をコード化する配列は、抗体断片又は部分を含む融合された抗体の精製を促進するペプ
チドをコード化する配列などのマーカー配列に融合させることができる。
本明細書に記載のポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチド
本発明の方法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドに対して、選択的なハイブリ
ダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離された核酸を使用する。従って、本実施
形態のポリヌクレオチドは、このようなポリヌクレオチドを含む核酸を単離、検出、及び
／又は定量化するために使用することができる。例えば、本発明のポリヌクレオチドを使
用して、蓄積されたライブラリにおける部分又は完全長クローンを同定、単離、又は増幅
することができる。いくつかの実施形態においては、ポリヌクレオチドは、単離された、
又はそうでなければヒト若しくは哺乳類の核酸ライブラリからのｃＤＮＡに相補的な、ゲ
ノム配列又はｃＤＮＡ配列である。
好ましくは、ｃＤＮＡライブラリは完全長配列の少なくとも８０％、好ましくは完全長
配列の少なくとも８５％又は９０％、より好ましくは完全長配列の少なくとも９５％を含
む。ｃＤＮＡライブラリは、稀な配列の発現量を増大させるために正規化してよい。相補
的な配列に対して低い配列同一性をもつ配列とともに使用される、ストリンジェンシーが
低度又は中度のハイブリダイゼーション条件が典型的であるが、排他的ではない。ストリ
ンジェンシーが中度及び高度の条件は、所望により、より高い同一性をもつ配列に対して
使用することができる。低ストリンジェンシー条件は、約７０％の配列同一性をもつ配列
の選択的ハイブリダイゼーションを可能にし、オーソロガス又はパラロガス配列を同定す
るために利用できる。
所望により、ポリヌクレオチドは、抗体の少なくとも一部をコードする。ポリヌクレオ
チドは、本発明の抗体をコード化するポリヌクレオチドに対する選択的ハイブリダイゼー
ションに利用することができる核酸配列を包含する。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、上
記のＣｏｌｌｉｇａｎを参照のこと（各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる
）。
核酸の構築
単離された核酸は、当該技術分野において周知のように、（ａ）組換え方法、（ｂ）合
成技術、（ｃ）精製技術、及び／又はこれらの組み合わせを使用して作製することができ
る。
核酸は、本発明のポリヌクレオチドに加えて、便利に配列を含むことができる。例えば
、１つ以上のエンドヌクレアーゼ制限部位を含むマルチクローニングサイトを核酸に挿入
して、ポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。また、翻訳可能な配列を挿入し
て、本発明の翻訳されたポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。例えば、ヘキ
サヒスチジンマーカー配列は、本発明のタンパク質を精製するための便利な手段を提供す
る。本発明の核酸（コード配列を除く）は、所望により、本発明のポリヌクレオチドのク
ローニング及び／又は発現のためのベクター、アダプター、又はリンカーである。
追加の配列をかかるクローニング及び／又は発現配列に付加して、クローニング及び／
又は発現におけるそれらの機能を最適化し、ポリヌクレオチドの単離に役立てることがで
きるか、又は細胞へのポリヌクレオチドの導入を改善することができる。クローン化ベク
ター、発現ベクター、アダプター、及びリンカーの使用は、当該技術分野においてよく知
られている。（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照のこ
と。）
核酸を構築するための組換え方法
ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、又はこれらの任意の組み合わせなどの単離された核
酸組成物は、当業者に既知の任意の数のクローニング方法を用いて生物源から得ることが
できる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドに対して厳しい条件下
で選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブが、ｃＤＮＡ又はゲノムＤＮ
Ａライブラリ内の望ましい配列を同定するために使用される。ＲＮＡの単離、並びにｃＤ
ＮＡ及びゲノムライブラリの構築は、当業者には周知である。（例えば、上記のＡｕｓｕ
ｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照のこと。）
核酸のスクリーニング及び単離方法
本明細書に開示されているものなど、本発明の方法に使用されるポリヌクレオチドの配
列に基づいたプローブを使用して、ｃＤＮＡ又はゲノムライブラリをスクリーニングする
ことができる。プローブを使用して、同じ又は異なる生体内の相同遺伝子を単離するため
、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡ配列にハイブリダイズさせることができる。当業者であれば
、アッセイに様々な度合のハイブリダイゼーションストリンジェンシーを用いることがで
き、ハイブリダイゼーション又は洗浄媒質のいずれかがストリンジェントであり得ること
を理解するであろう。ハイブリダイゼーションのための条件が厳しくなるにつれて、二重
鎖形成が生じるために、プローブと標的との間の相補性の程度が大きくなるはずである。
ストリンジェンシーの程度は、温度、イオン強度、ｐＨ、及びホルムアミドなどの部分的
変性溶媒の存在のうちの、１つ以上によって制御することができる。例えば、ハイブリダ
イゼーションのストリンジェンシーは、例えば、０％～５０％の範囲内でのホルムアミド
濃度の操作により反応溶液の極性を変えることにより都合良く変更される。検出可能な結
合のために必要な相補性（配列同一性）の程度は、ハイブリダイゼーション媒質及び／又
は洗浄媒質のストリンジェンシーに従って変化する。相補性の程度は、最適には１００％
、又は７０～１００％、又はその中の任意の範囲若しくは値である。しかしながら、プロ
ーブ及びプライマー内のわずかな配列変動は、ハイブリダイゼーション及び／又は洗浄媒
質のストリンジェンシーを低下させることで補償できるということを理解すべきである。
ＲＮＡ又はＤＮＡの増幅方法は当該技術分野において周知であり、本明細書で紹介する
教示及び指針に基づいて、過度の実験なしに、本発明に従って使用可能である。
ＤＮＡ又はＲＮＡ増幅の既知の方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応（polymerase cha
in reaction、ＰＣＲ）及び関連する増幅プロセス（例えば、Ｍｕｌｌｉｓらの米国特許
第４，６８３，１９５号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８００，１５９号、同第
４，９６５，１８８号、Ｔａｂｏｒらの同第４，７９５，６９９号及び同第４，９２１，
７９４号、Ｉｎｎｉｓの同第５，１４２，０３３号、Ｗｉｌｓｏｎらの同第５，１２２，
４６４号、Ｉｎｎｉｓの同第５，０９１，３１０号、Ｇｙｌｌｅｎｓｔｅｎらの同第５，
０６６，５８４号、Ｇｅｌｆａｎｄらの同第４，８８９，８１８号、Ｓｉｌｖｅｒらの同
第４，９９４，３７０号、Ｂｉｓｗａｓの同第４，７６６，０６７号、Ｒｉｎｇｏｌｄの
同第４，６５６，１３４号を参照のこと）、及び二本鎖ＤＮＡ合成のためのテンプレート
として標的配列に対してアンチセンスＲＮＡを使用するＲＮＡ媒介増幅（Ｍａｌｅｋらの
米国特許第５，１３０，２３８号、商標名ＮＡＳＢＡをもつ）が挙げられるが、これらに
限定されない（これらの文献の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。（例え
ば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照のこと。）
例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を使用して、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡ
ライブラリから直接、本発明の方法に使用されるポリヌクレオチド及び関連する遺伝子の
配列を増幅することができる。ＰＣＲ及びその他のインビトロ増幅方法はまた、例えば、
発現すべきタンパク質をコード化する核酸配列をクローニングする、サンプル中の所望の
ｍＲＮＡの存在を検出するため、核酸の配列決定のため、又はその他の目的のためのプロ
ーブとして用いるための核酸を作製するのに有用であり得る。インビトロ増幅方法によっ
て当業者を導くのに十分な技術の例は、上記のＢｅｒｇｅｒ、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ及
び上記のＡｕｓｕｂｅｌ並びに米国特許第４，６８３，２０２号（Ｍｕｌｌｉｓら、１９
８７）、及びＩｎｎｉｓら、ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅ
ｓｓ Ｉｎｃ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９０）に見られる。ゲノムＰＣＲ増幅用
の市販キットは当該技術分野において既知である。例えば、Ａｄｖａｎｔａｇｅ－ＧＣ
Ｇｅｎｏｍｉｃ ＰＣＲ Ｋｉｔ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を参照のこと。加えて、例えば、
Ｔ４遺伝子３２タンパク質（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を用いて、長い
ＰＣＲ産物の収率を改善することができる。
核酸を構築するための合成方法
本発明の方法に使用される単離された核酸は、既知の方法による直接化学合成によって
も調製可能である（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照のこと）。化学合成は、一般
に、相補的配列とのハイブリダイゼーションによって、又は１本鎖をテンプレートとして
使用するＤＮＡポリメラーゼとの重合によって、２本鎖ＤＮＡに変換可能な１本鎖オリゴ
ヌクレオチドを生成する。当業者であれば、ＤＮＡの化学合成は約１００以上の塩基の配
列に限定され得るものの、より長い配列は、より短い配列の連結反応によって得ることが
できることを認識するであろう。
組換え発現カセット
本発明は核酸を含む組換え発現カセットを使用する。核酸配列、例えば本発明の方法に
使用される抗体をコード化するｃＤＮＡ又はゲノム配列を使用して、少なくとも１つの所
望の宿主細胞に導入することができる組換え発現カセットを構築することができる。組換
え発現カセットは、典型的には、意図される宿主細胞においてポリヌクレオチドの転写を
導く、転写開始調節配列に操作可能に連結される、ポリヌクレオチドを含む。異種及び非
異種（すなわち、内因性）プロモーターの両方を利用して、核酸の発現を導くことができ
る。
一部の実施形態では、プロモーター、エンハンサー、又は他の要素として機能する単離
された核酸を、ポリヌクレオチドの発現を上方又は下方調節するために、本発明のポリヌ
クレオチドの非異種形の適切な位置（上流、下流、又はイントロン内）に導入することが
できる。例えば、インビボ又はインビトロで、突然変異、欠失及び／又は置換により、内
因性プロモーターを変えることができる。
ベクター及び宿主細胞
本発明は、単離された核酸分子を含むベクター、組換えベクターで遺伝子工学処理され
る宿主細胞、及び当該技術分野において周知である組換え技術による少なくとも１つの抗
ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体の産生にも関する。例えば、上記のＳ
ａｍｂｒｏｏｋら、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照のこと（各々は、参照により全体が本
明細書に組み込まれる）。
ポリヌクレオチドは、所望により、宿主の増殖についての選択マーカーを含有するベク
ターに結合することができる。一般に、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈殿物
のような沈殿物内、又は荷電脂質との複合体内に導入される。ベクターがウイルスである
場合は、適切なパッケージング細胞株を用いてインビトロでこれをパッケージングし、そ
の後、宿主細胞内に形質導入することができる。
ＤＮＡ挿入物は、適切なプロモーターに機能的に連結されるべきである。発現コンスト
ラクトは、転写開始部位、転写終結部位、及び転写された領域内では翻訳のためのリボソ
ーム結合部位を更に含む。構築により発現する成熟した転写産物のコード部分は、好まし
くは、翻訳されるべきｍＲＮＡの最後に適切に位置する開始及び終止コドン（例えば、Ｕ
ＡＡ、ＵＧＡ、又はＵＡＧ）で始まる翻訳を含み、哺乳類又は真核生物細胞の発現ではＵ
ＡＡ及びＵＡＧが好ましい。
発現ベクターは、好ましくは少なくとも１つの選択マーカーを含むが、これは任意であ
る。かかるマーカーは、例えば、真核細胞培養のためのメトトレキサート（methotrexate
、ＭＴＸ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（dihydrofolate reductase、ＤＨＦＲ、米国特
許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号、同第４，６５６，１３４号、同
第４，９５６，２８８号、同第５，１４９，６３６号、同第５，１７９，０１７号、アン
ピシリン、ネオマイシン（Ｇ４１８）、マイコフェノール酸又はグルタミンシンセターゼ
（glutamine synthetase、ＧＳ、米国特許第５，１２２，４６４号、同第５，７７０，３
５９号、同第５，８２７，７３９号）抵抗性遺伝子、並びに大腸菌及びその他の細菌又は
原核生物における培養のためのテトラサイクリン又はアンピシリン抵抗性遺伝子を含むが
、これらに限定されない（上記特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。上
記の宿主細胞に対して適切な培養培地及び条件は、当該技術分野において既知である。適
切なベクターは、当事者にとって容易に明白となるであろう。宿主細胞へのベクターコン
ストラクトの導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ－デキストラン
媒介トランスフェクション、カチオン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレ
ーション、形質導入、感染又は他の既知の方法により影響を受け得る。かかる方法につい
ては、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１～４章及び第１６～１８章、上記のＡｕｓｕｂｅｌ
、第１、９、１３、１５、１６章など、当該技術分野において記載されている。
本発明の方法に使用される少なくとも１つの抗体は、融合タンパク質などの修飾された
形態で発現され得、分泌シグナルだけでなく、追加の異種機能領域も含み得る。例えば、
追加アミノ酸の領域、特に荷電アミノ酸を抗体のＮ末端に追加して、精製中又は後続の処
理及び保存中に、宿主細胞における安定性及び持続性を改善することができる。また、ペ
プチド部分を本発明の抗体に追加して、精製を促進することもできる。抗体又は少なくと
も１つのその断片の最終調製前に、かかる領域を除去することができる。かかる方法は、
上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、第１７．２９～１７．４２章及び第１８．１～１８．７４章、
上記のＡｕｓｕｂｅｌ、第１６、１７及び１８章など、多くの標準的な実験室マニュアル
に記載されている。
当業者であれば、本発明の方法に使用されるタンパク質をコード化する核酸の発現に利
用可能な多数の発現系について精通している。あるいは、核酸は、抗体をコード化する内
因性ＤＮＡを含有する宿主細胞内で、（操作により）オン切換えすることにより、宿主細
胞中で発現させることができる。このような方法は、米国特許第５，５８０，７３４号、
同第５，６４１，６７０号、同第５，７３３，７４６号、及び同第５，７３３，７６１号
に記載されているように、当該技術分野において周知であり、これらは参照により全体が
本明細書に組み込まれる。
抗体、その特定された部分又は変異体の産生にとって有用な細胞培養の一例は哺乳動物
細胞である。哺乳類細胞系は、単層の細胞の形を取ることが多いが、哺乳類細胞の懸濁液
又はバイオリアクターも使用可能である。無傷なグリコシル化タンパク質を発現可能な多
数の好適な宿主細胞株が当該技術分野において開発されており、これにはＣＯＳ－１（例
えばＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５０）、ＣＯＳ－７（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－１６５１）
、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－１０）、ＣＨＯ（例えばＡＴＣ
Ｃ ＣＲＬ１６１０）及びＢＳＣ－１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ－２６）細胞株、Ｃｏｓ
－７細胞、ＣＨＯ細胞、ｈｅｐＧ２細胞、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、ＳＰ２／０－Ａｇ
１４、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞などが挙げられ、これらは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ）（ｗｗｗ
．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から容易に入手できる。好ましい宿主細胞には、骨髄腫及びリンパ
腫細胞などのリンパ系起源の細胞が挙げられる。特に好ましい宿主細胞はＰ３Ｘ６３Ａｇ
８．６５３細胞（ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ－１５８０）及びＳＰ２／０－Ａｇ１４細胞（
ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ－１８５１）である。特に好ましい実施形態では、組換え細胞は
、Ｐ３Ｘ６３Ａｂ８．６５３又はＳＰ２／０－Ａｇ１４細胞である。
これらの細胞の発現ベクターは、複製起点、プロモーター（例えば、後期又は初期ＳＶ
４０プロモーター、ＣＭＶプロモーター（米国特許第５，１６８，０６２号、同第５，３
８５，８３９号）、ＨＳＶ ｔｋプロモーター、ｐｇｋ（ホスホグリセレートキナーゼ）
プロモーター、ＥＦ－１αプロモーター（米国特許第５，２６６，４９１号）、少なくと
も１つのヒト免疫グロブリンプロモーター、エンハンサー、及び／又はリボソーム結合部
位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位（例えば、ＳＶ４０ラージＴ Ａｇポリ
付加部位）、並びに転写終結配列などのプロセシング情報部位などであるがこれらに限定
されない発現制御配列のうちの１つ以上を含み得る。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌら、
上記のＳａｍｂｒｏｏｋらを参照のこと。本発明の核酸又はタンパク質の生成に有用なそ
の他の細胞は既知であり、並びに／あるいは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕ
ｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎの細胞株及びハイブリドーマのカタログ（ｗｗｗ．ａ
ｔｃｃ．ｏｒｇ）又はその他の既知の若しくは商業的供給源から入手可能である。
真核宿主細胞が利用されるとき、典型的には、ベクター内にポリアデニル化又は転写終
結配列が組み込まれる。終結配列の一例は、ウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル
化配列である。転写の正確なスプライシングのための配列も、同様に含むことができる。
スプライシング配列の一例は、ＳＶ４０由来のＶＰ１イントロンである（Ｓｐｒａｇｕｅ
，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４５：７７３～７８１（１９８３））。加えて、当該
技術分野において既知であるように、宿主細胞内の複製を制御するための遺伝子配列をベ
クター内に組み込むことができる。
抗体の精製
抗ＩＬ－１２／２３－ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体は、プロテインＡ精製、硫酸ア
ンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィー
、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニ
ティクロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、及びレクチンク
ロマトグラフィーが挙げられるがこれらに限定されない周知の方法により、組換え細胞培
養物から回収され、精製することができる。高速液体クロマトグラフィー（High perform
ance liquid chromatography、「ＨＰＬＣ」）を精製に利用することもできる。例えば、
Ｃｏｌｌｉｇａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
又はＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９９７～２００１）の、
例えば、第１、４、６、８、９、１０章を参照されたく、それぞれは参照により全体が本
明細書に組み込まれる。
本発明の方法に使用される抗体には、天然に精製された産物、化学合成手順の産物、並
びに例えば、酵母、高等植物、昆虫、及び哺乳類細胞を含む、真核宿主から組換え技法に
より産生された産物が含まれる。組換え産物手順に利用される宿主に応じて、抗体は、グ
リコシル化されてもグリコシル化されなくてもよいが、グリコシル化されるのが好ましい
。かかる方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、セクション１７．３７～１７．４２、上記の
Ａｕｓｕｂｅｌ、第１０、１２、１３、１６、１８、及び２０章、上記のＣｏｌｌｉｇａ
ｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１２～１４章などの多くの標準的な実験室マニ
ュアルに記載されており、全てが参照により全体が本明細書に組み込まれる。
抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体。
本発明による抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体は、抗体に組み込む
ことができる、免疫グロブリン分子の少なくとも一部、例えば、限定されないが、少なく
とも１つのリガンド結合部分（ligand binding portion、ＬＢＰ）、例えば、限定されな
いが、重鎖若しくは軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）又はそのリガンド結合部分、重鎖又
は軽鎖可変領域、フレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、又は
それらの断片、更に所望により、少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、重鎖
又は軽鎖定常領域（例えば、少なくとも１のＣＨ１、ヒンジ１、ヒンジ２、ヒンジ３、ヒ
ンジ４、ＣＨ２、若しくはＣＨ３、又はそれらの断片、更に所望により、少なくとも１つ
の置換、挿入、又は欠失を含む）、又はそれらの任意の部分を含む任意のタンパク質又は
ペプチド含有分子を含む。抗体は、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、霊長類、
又はそれらの任意の組み合わせなどであるがこれらに限定されない、任意の哺乳動物を含
むか、又はそれに由来し得る。
本発明の方法に使用される単離された抗体は、任意の好適なポリヌクレオチドによって
コードされる、本明細書に開示される抗体のアミノ酸配列、又は任意の単離又は調製され
た抗体を含む。好ましくは、ヒト抗体又は抗原結合断片は、ヒトＩＬ－１２／２３又はＩ
Ｌ－２３に結合し、それにより、タンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を部分的又
は実質的に中和する。少なくとも１つのＩＬ－１２又はＩＬ－２３タンパク質又は断片の
少なくとも１つの生物学的活性を部分的に又は好ましくは実質的に中和する抗体又はその
特定された部分若しくは変異体は、タンパク質又は断片に結合し、それによりＩＬ－１２
又はＩＬ－２３の、ＩＬ－１２又はＩＬ－２３受容体への結合を通して、又は他のＩＬ－
１２依存性又は媒介型機序を通して媒介される活性を阻害することができる。本明細書で
使用するとき、「中和抗体」という用語は、アッセイに応じて約２０～１２０％、好まし
くは少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０
、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００％以上
、ＩＬ－１２又はＩＬ－２３依存活性を阻害できる抗体を指す。抗ＩＬ－１２／２３ｐ４
０抗体がＩＬ－１２／２３依存活性を阻害する能力は、好ましくは、本明細書に記載され
かつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つの好適なＩＬ－１２／２３タン
パク質又は受容体アッセイによって評価される。ヒト抗体は、任意のクラス（ＩｇＧ、Ｉ
ｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤ等）又はアイソタイプのものであってもよく、カッパ又は
ラムダ軽鎖を含み得る。一実施形態では、ヒト抗体は、ＩｇＧ重鎖又は規定された断片、
例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４（例えば、γ１、γ２、γ３、γ４
）のうちの少なくとも１つのアイソタイプを含む。このタイプの抗体は、本明細書に記載
されかつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つのヒト軽鎖（例えば、Ｉｇ
Ｇ、ＩｇＡ、及びＩｇＭ）導入遺伝子を含む、トランスジェニックマウス又は他のトラン
スジェニック非ヒト哺乳動物を利用することによって調製することができる。別の実施形
態では、抗ヒトＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）ヒト抗体は、ＩｇＧ１重鎖
及びＩｇＧ１軽鎖を含む。
抗体は、少なくとも１つのＩＬ－１２／２３タンパク質、サブユニット、断片、部分、
又はそれらの任意の組み合わせに特異的な少なくとも１つの特定されたエピトープに結合
する。この少なくとも１つのエピトープは、タンパク質の少なくとも一部分を含む少なく
とも１つの抗体結合領域を含むことが可能であり、このエピトープは好ましくは、タンパ
ク質の少なくとも１つの細胞外、可溶性、親水性、外部、又は細胞質部分から構成されて
いる。少なくとも１つの特定されたエピトープは、配列番号９の隣接アミノ酸、例えば、
アミノ酸残基１５、１７～２１、２３、４０～４３、４５～４７、５４～５６、及び５８
～６２の特定された部分全体に対する少なくとも１～３個のアミノ酸の少なくとも１つの
アミノ酸配列の任意の組み合わせを含むことができる。
一般に、ヒト抗体又は抗原結合断片は、少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ
１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの重鎖可変領域の変異体、及び少なく
とも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１
つの軽鎖可変領域の変異体を含む抗原結合領域を含む。ＣＤＲ配列は、ヒト生殖系列配列
に由来するか、又は生殖系列配列に厳密に一致し得る。例えば、元の非ヒトＣＤＲに由来
する合成ライブラリからのＣＤＲを使用することができる。これらのＣＤＲは、元の非ヒ
ト配列からの保存的置換の組み込みによって形成され得る。非限定的な例として、抗体又
は抗原結合部分若しくは変異体は、配列番号１～３からなる群から選択されるアミノ酸配
列を有する重鎖ＣＤＲ３及び／又は配列番号４～６からなる群から選択されるアミノ酸配
列を有する軽鎖ＣＤＲ３のうちの少なくとも１つを含み得る。特定の実施形態では、抗体
又は抗原結合断片は、対応するＣＤＲ１、２、及び／又は３のアミノ酸配列（例えば、配
列番号１、２、及び／又は３）を有する少なくとも１つの重鎖ＣＤＲ（すなわち、ＣＤＲ
１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３）の少なくとも一部を含む抗原結合領域を有すること
ができる。別の特定の実施形態では、抗体又は抗原結合部分又は変異体は、対応するＣＤ
Ｒ１、２及び／又は３のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ（すなわち、
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３）の少なくとも一部を含む抗原結合領域を有す
ることができる。
かかる抗体は、組換えＤＮＡ技術の従来技術を使用して抗体をコード化する（すなわち
、１つ以上の）核酸分子を調製し発現させることによって、又は任意のその他の適切な方
法を使用することによって、従来技術を使用して抗体の様々な部分（例えば、ＣＤＲ、フ
レームワーク）を一緒に化学的に結合させることにより調製できる。
抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体は、規定されたアミノ酸配列を有
する重鎖又は軽鎖可変領域のうちの少なくとも１つを含むことができる。例えば、好まし
い実施形態では、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体は、所望により配列番号７のアミノ酸配
列を有する少なくとも１つの重鎖可変領域、及び／又は所望により配列番号８のアミノ酸
配列を有する少なくとも１つの軽鎖可変領域のうち少なくとも１つを含む。ヒトＩＬ－１
２／２３に結合し、規定された重鎖又は軽鎖可変領域を含む抗体は、当該技術分野におい
て既知でありかつ／又は本明細書に記載される、好適な方法、例えば、ファージディスプ
レイ（Ｋａｔｓｕｂｅ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ，１（５）：
８６３～８６８（１９９８））又はトランスジェニック動物を用いる方法を使用して調製
することができる。例えば、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン重鎖導入遺伝子と
、機能的な再配列を受けることが可能なヒト免疫グロブリン軽鎖遺伝子座からのＤＮＡを
含む導入遺伝子と、を含むトランスジェニックマウスを、ヒトＩＬ－１２／２３又はその
断片で免疫化して抗体の産生を誘発することができる。所望する場合、抗体生成細胞を単
離することができ、本明細書に記載されるように、かつ／又は当該技術分野において既知
であるように、ハイブリドーマ又はその他の不死化抗体生成細胞を調製することができる
。あるいは、抗体、特定された部分又は変異体は、好適な宿主細胞内で、コード核酸又は
その一部分を使用して発現させることができる。
本発明はまた、本明細書に記載されるアミノ酸配列と実質的に同じである配列内のアミ
ノ酸を含む抗体、抗原結合断片、免疫グロブリン鎖及びＣＤＲにも関する。好ましくは、
かかる抗体又は抗原結合断片及びかかる鎖若しくはＣＤＲを含む抗体は、高い親和性（例
えば、ＫＤが約１０－９Ｍ以下）で、ヒトＩＬ－１２／２３に結合することができる。本
明細書に記載されている配列と実質的に同じであるアミノ酸配列には、保存的アミノ酸置
換、並びにアミノ酸欠失及び／又は挿入を含む配列が挙げられる。保存的アミノ酸置換は
、第１のアミノ酸のものに類似する化学的及び／又は物理的特性（例えば、電荷、構造、
極性、疎水性／親水性）をもつ第２のアミノ酸で、第１のアミノ酸を置換することを指す
。保存的置換は、限定されないが、１個のアミノ酸を、以下の群内の別のアミノ酸で置き
換えることを含む：リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、及びヒスチジン（Ｈ）；アスパラ
ギン酸塩（Ｄ）及びグルタミン酸塩（Ｅ）；アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セ
リン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、チロシン（Ｙ）、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｄ、及びＥ；アラニン（
Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、フェニル
アラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、メチオニン（Ｍ）、システイン（Ｃ）、及びグ
リシン（Ｇ）；Ｆ、Ｗ、及びＹ；Ｃ、Ｓ、及びＴ。
アミノ酸コード
本発明の抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を構成するアミノ酸は、
略されることが多い。アミノ酸表記は、その１文字コード、その３文字コード、名称、又
は３つのヌクレオチドのコドン（複数可）によりアミノ酸を表記することにより示すこと
ができ、当該技術分野においてよく理解されている（Ａｌｂｅｒｔｓ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ
．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄ
．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４を
参照のこと）。
Figure 2023162316000001
本発明の方法に使用される抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体は、本
明細書で特定されるように、自然突然変異又はヒトによる操作のいずれかによる、１つ以
上のアミノ酸の置換、欠失、又は付加を含み得る。
当業者が行い得るアミノ酸置換の数は、上記のものを含む数多くの要因に基づく。一般
的に言えば、任意の所与の抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体、断片、
又は変異体についてのアミノ酸置換、挿入、又は欠失の数は、本明細書で特定されるよう
に、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０
、９、８、７、６、５、４、３、２、１、例えば、１～３０、又はこの中の任意の範囲若
しくは値を超えない。
機能上不可欠である抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体内のアミノ酸
は、部位特異的突然変異誘発又はアラニンスキャニング突然変異誘発などの、当該技術分
野において既知の方法により特定することができる（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、Ｃ
ｈａｐｔｅｒｓ ８，１５；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ ２４４：１０８１～１０８５（１９８９））。後者の手順では、分子内の各残基ごと
に１つのアラニン置換変異が導入される。得られた突然変異分子は、次いで、例えば、限
定されないが、少なくとも１つのＩＬ－１２又はＩＬ－２３中和活性などの生物活性につ
いて試験される。抗体結合にとってきわめて重要である部位もまた、結晶化、核磁気共鳴
、又は光親和性標識などの構造分析によって特定することができる（Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：８９９～９０４（１９９２）及びｄｅ Ｖｏｓ
，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：３０６～３１２（１９９２））。ＩＬ－１２
結合に関与するＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体上の残基は、ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体及
びＩＬ－１２ｐ４０抗原の共結晶構造に基づいて特定された。これらを以下の表５に示す
。
抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体は、配列番号１、２、３、４、５、６のうちの少なくと
も１つの隣接アミノ酸のうちの５個～全てから選択される、少なくとも１つの部分、配列
、又は組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体又は特定された部分若しくは変異体は、限定されないが、
配列番号１の少なくとも３～５個の隣接アミノ酸、配列番号２の５～１７個の隣接アミノ
酸、配列番号３の５～１０個の隣接アミノ酸、配列番号４の５～１１個の隣接アミノ酸、
配列番号５の５～７個の隣接アミノ酸、配列番号６の５～９個の隣接アミノ酸、配列番号
７のＬｅｕ２１、Ｌｙｓ７６、Ｍｅｔ８３、Ｓｅｒ８５から選択される、少なくとも１つ
の部分、配列、又は組合せを含むことができる。
抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体は、更に所望により、配列番号１、２、３、４、５、６
、７、又は８のうち少なくとも１つの、５、１７、１０、１１、７、９、１１９、又は１
０８個の隣接アミノ酸の７０～１００％の少なくとも１つのポリペプチドを含んでもよい
。一実施形態では、免疫グロブリン鎖又はその一部（例えば、可変領域、ＣＤＲ）のアミ
ノ酸配列は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、又は８のうちの少なくとも１つの対
応する鎖のアミノ酸配列と、約７０～１００％の同一性（例えば、７０、７１、７２、７
３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６
、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、
１００、又はその中の任意の範囲若しくは値）を有する。例えば、軽鎖可変領域のアミノ
酸配列を、配列番号４、５、６、又は８の配列と比較することができるか、又は重鎖ＣＤ
Ｒ３のアミノ酸配列を配列番号１、２、３、又は７と比較することができる。好ましくは
、７０～１００％のアミノ酸同一性（すなわち、９０、９１、９２、９３、９４、９５、
９６、９７、９８、９９、１００、又はこの中の任意の範囲若しくは値）は、当該技術分
野において既知であるように、適切なコンピュータアルゴリズムを用いて決定される。
当該技術分野において既知のように「同一性」は、配列を比較することにより判定され
る、２つ以上のポリペプチド配列間又は２つ以上のポリヌクレオチド配列間の関係である
。当該技術分野において、「同一性」はまた、そのような配列の糸の間の一致によって決
定されるような、ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列間の配列関連性の程度を意味す
る。「同一性」及び「類似性」は、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８、Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａ
ｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，
Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３。Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎ
ａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ
．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ
ｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅ
ｓｓ，１９８７、及びＳｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓ
ｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒ
ｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、並びにＣａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ Ｌｉｐｍ
ａｎ，Ｄ．，Ｓｉａｍ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）
に記載されるものを含むが、これらに限定されない既知の方法により容易に計算すること
ができる。加えて、同一性の割合に関する値は、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ Ｓｕｉｔｅ ８
．０（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）のメンバーであるＡｌｉｇｎＸの
セッティングのデフォルトを用いて作成される、アミノ酸及びヌクレオチド配列アライン
メントから得ることができる。
同一性を決定するための好ましい方法は、試験される配列間で最大一致が得られるよう
に設計される。同一性及び類似性を決定するための方法は、公的に入手可能なンピュータ
プログラムにおいて成文化されている。２つの配列間の同一性及び類似性を決定するため
の好ましいコンピュータプログラム方法は、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅ
ｕｘ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２（１
）：３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ（Ａｔｓｃｈ
ｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３～４１０（１
９９０））を含むが、これらに限定されない。ＢＬＡＳＴ Ｘプログラムは、ＮＣＢＩ及
び他の供給源（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ
ＣＢＩＮＬＭ ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．
，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３～４１０（１９９０）から公的
に入手可能である。よく知られたＳｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムも同一性を
決定するために使用され得る。
ポリペプチド配列比較のための好ましいパラメータは、以下を含む：（１）アルゴリズ
ム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．４８：４４３
～４５３（１９７０）Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｍａｔｒｉｘ：ＢＬＯＳＳＵＭ６２ ｆｒ
ｏｍ Ｈｅｎｔｉｋｏｆｆ ａｎｄ Ｈｅｎｔｉｋｏｆｆ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ．８９：１０９１５～１０９１９（１９９２）
ギャップペナルティ：１２
ギャップ長ペナルティ：４
これらのパラメータで有用なプログラムは、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇ
ｒｏｕｐ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓからの「ギャップ」プログラムとして公的に入手可能
である。前述のパラメータは、ペプチド配列比較のためのデフォルトパラメータ（末端ギ
ャップに関してペナルティなしとともに）である。
ポリヌクレオチド比較のための好ましいパラメータは、以下を含む：
（１）アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉ
ｏｌ．４８：４４３～４５３（１９７０）
比較行列：一致＝＋１０、不一致＝０
ギャップペナルティ：５０
ギャップ長ペナルティ：３
Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓから「ギ
ャップ」プログラムとして入手可能。これらは、核酸配列比較のためのデフォルトパラメ
ータである。
例として、ポリヌクレオチド配列は、他の配列と同一であり得る、つまり、１００％同
一であるか、又は参照配列と比較してある特定の整数までのヌクレオチド変更を含み得る
。かかる変更は、少なくとも１つのヌクレオチドの欠失、置換（転移及び転換を含む）、
又は挿入からなる群から選択され、変更は、参照ヌクレオチド配列の５’若しくは３’末
端位置で、又はこれらの末端位置の間のどこで生じてもよく、参照配列のヌクレオチド間
に個々に、又は参照配列内の１つ以上の隣接基のいずれかにおいて点在してもよい。ヌク
レオチドの変更数は、配列中の総ヌクレオチド数にそれぞれのパーセント同一性の数値パ
ーセント（１００で除す）を乗じ、その積を配列中の総ヌクレオチド数から減算すること
によって、又は
ｎ．ｓｕｂ．ｎ．ｌｔｏｒｓｉｍ．ｘ．ｓｕｂ．ｎ－（ｘ．ｓｕｂ．ｎ．ｙ）
（式中、ｎ．ｓｕｂ．ｎは、ヌクレオチドの変更数であり、ｘ．ｓｕｂ．ｎは、配列中
の総ヌクレオチド数であり、ｙは、例えば、７０％は０．７０、８０％は０．８０、８５
％は０．８５、９０％は０．９０、９５％は０．９５等であり、ｘ．ｓｕｂ．ｎ及びｙの
任意の非整数積は、ｘ．ｓｕｂ．ｎから減算する前に整数単位に四捨五入される）によっ
て決定される。
配列番号７のポリペプチドをコード化するポリヌクレオチド配列の変更は、このコード
配列中にナンセンス、ミスセンス、又はフレームシフト突然変異を作り出し、それにより
、かかる変更後にポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを変更することが
できる。同様に、ポリペプチド配列は、配列番号７の参照配列と同一であり得る、つまり
、１００％同一であるか、又は同一率が１００％未満であるように、参照配列と比較して
ある特定の整数までのアミノ酸変更を含み得る。かかる変更は、少なくとも１つのアミノ
酸の欠失、置換（保存的及び非保存的置換を含む）、又は挿入からなる群から選択され、
変更は、参照ポリペプチド配列のアミノ－若しくはカルボキシ末端位置で、又はこれらの
末端位置の間のどこで生じてもよく、参照配列のアミノ酸間に個々に、又は参照配列内の
１つ以上の隣接基のいずれかにおいて点在してもよい。所与の同一性％のアミノ酸の変更
数は、配列番号７の総アミノ酸数にそれぞれの同一性パーセントの数値パーセント（１０
０で除す）を乗じ、その後、その積を配列番号７の総アミノ酸数から減算することによっ
て、又は
ｎ．ｓｕｂ．ａ．ｌｔｏｒｓｉｍ．ｘ．ｓｕｂ．ａ－（ｘ．ｓｕｂ．ａ．ｙ）
（式中、ｎ．ｓｕｂ．ａは、アミノ酸の変更数であり、ｘ．ｓｕｂ．ａは、配列番号７
の総アミノ酸数であり、ｙは、例えば、７０％は０．７０、８０％は０．８０、８５％は
０．８５等であり、ｘ．ｓｕｂ．ａ及びｙの任意の非整数積は、ｘ．ｓｕｂ．ａからそれ
を減算する前に整数単位に四捨五入される）によって決定される。
代表的な重鎖及び軽鎖可変領域の配列、並びにそれらの部分は、配列番号１～８に示さ
れる。本発明の抗体又はその特定された変異体は、本発明の抗体からの任意の数の隣接ア
ミノ酸残基を含み得、その数は、抗ＩＬ－１２抗体における隣接残基数の１０～１００％
からなる整数の群から選択される。任意で、隣接アミノ酸のこの部分列は、少なくとも約
１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１
３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２
３０、２４０、２５０、又はそれ以上のアミノ酸長、又はその中の任意の範囲若しくは値
である。更に、かかる部分列の数は、少なくとも２、３、４、又は５などの、１～２０か
らなる群から選択される任意の整数であり得る。
当業者であれば理解するように、本発明には、本発明の少なくとも１つの生物活性抗体
が含まれている。生物活性抗体は、天然（非合成）、内因性、又は関連する、及び既知の
抗体のものの、少なくとも２０％、３０％、又は４０％、及び好ましくは少なくとも５０
％、６０％、又は７０％、及び最も好ましくは少なくとも８０％、９０％、又は９５％～
１００％以上（限定されないが、比活性の最大１０倍を含む）の比活性を有する。酵素活
性及び基質特異性のアッセイ及び定量測定の方法は、当業者にとって周知である。
別の態様では、本発明は、有機部分の共有結合により修飾される、本明細書に記載され
るヒト抗体及び抗原結合断片に関する。かかる修飾は、改善された薬物動態特性（例えば
、増大した、インビボでの血清半減期）を有する抗体又は抗原結合断片を生成することが
できる。有機部分は、直鎖又は分枝鎖親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル
基であることができる。特定の実施形態では、親水性ポリマー基は、分子量が約８００～
約１２０，０００ダルトンであって、ポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレング
リコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（polypropylene
glycol、ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー又はポリビニルピロリドン
であり得、また、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基は、約８～約４０の炭素原子を含み得る
。
修飾された抗体及び抗原結合断片は、直接的又は間接的に抗体に共有結合される、１つ
以上の有機部分を含み得る。本発明の抗体又は抗原結合断片に結合される各有機部分は、
独立して、親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であり得る。本明細書で
使用するとき、「脂肪酸」という用語は、モノカルボン酸及びジカルボン酸を含む。本明
細書で使用するとき、「親水性ポリマー基」という用語は、オクタンよりも水に対する溶
解度が高い有機ポリマーを意味する。例えば、ポリリシンは、オクタンよりも水に対する
溶解度が高い。よって、ポリリシンの共有結合により修飾された抗体は、本発明に包含さ
れる。本発明の抗体を修飾するために適切な親水性ポリマーは、直線状又は分岐状であり
得、例えば、ポリアルカングリコール（例えば、ＰＥＧ、モノメトキシ－ポリエチレング
リコール（monomethoxy-polyethylene glycol、ｍＰＥＧ）、ＰＰＧなど）、炭水化物（
例えば、デキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖など）、親水性アミノ酸のポリマー
（例えば、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン酸など）、ポリアルカンオキ
シド（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど）、及びポリビニル
ピロリドンを含む。好ましくは、本発明の抗体を修飾する親水性ポリマーは、個別の分子
体として、約８００～約１５０，０００ダルトンの分子量を有する。例えば、ＰＥＧ５０
００及びＰＥＧ２０，０００を使用することができ、下付き文字は、ポリマーの平均分子
量（ダルトン）である。親水性ポリマー基は、１～約６個のアルキル基、脂肪酸基又は脂
肪酸エステル基で置換することができる。脂肪酸又は脂肪酸エステル基で置換される親水
性ポリマー類は、適切な方法を利用することによって調製することができる。例えば、ア
ミン基を含むポリマーを、脂肪酸又は脂肪酸エステルのカルボン酸塩に連結させることが
でき、脂肪酸又は脂肪酸エステル上の活性化カルボン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ－カルボニル
ジイミダゾールで活性化されている）をポリマー上のヒドロキシル基に連結させることが
できる。
本発明の抗体を修飾するために好適な脂肪酸及び脂肪酸エステルは、飽和されてもよい
し、又は１つ以上の不飽和単位を含有してもよい。本発明の抗体を修飾するのに好適な脂
肪酸としては、例えば、ｎ－ドデカン酸塩（Ｃ１２、ラウリン酸塩）、ｎ－テトラデカン
酸塩（Ｃ１４、ミリスチン酸塩）、ｎ－オクタデカン酸塩（Ｃ１８、ステアリン酸塩）、
ｎ－エイコサン酸塩（Ｃ２０、アラキジン酸塩）、ｎ－ドコサン酸塩（Ｃ２２、ベヘン酸
）、ｎ－トリアコンタン酸塩（Ｃ３０）、ｎ－テトラコンタン酸塩（Ｃ４０）、シス－Δ
９－オクタデカン酸塩（Ｃ１８、オレイン酸塩）、全てのシス－Δ５，８，１１，１４－
エイコサテトラエン酸塩（Ｃ２０、アラキドン酸塩）、オクタンジオン酸、テトラデカン
ジオン酸、オクタデカンジオン酸、ドコサンジオン酸などが挙げられる。好適な脂肪酸エ
ステルは、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を含む、ジカルボン酸のモノエステルを含む
。低級アルキル基は、１～約１２個、好ましくは１～約６個の炭素原子を含んでよい。
修飾されたヒト抗体及び抗原結合断片は、１つ以上の修飾剤と反応させるなど、好適な
方法を使用して調製することができる。本明細書で使用されるとき、用語「修飾剤」は、
活性化基を含む適切な有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）を意
味する。「活性化基」とは、適切な条件下で第２の化学基と反応し、これにより修飾剤と
第２の化学基との間に共有結合を形成することのできる、化学部分又は官能基である。例
えば、アミン反応性活性化基としては、トシル酸、メシル酸、ハロ（クロロ、ブロモ、フ
ルオロ、ヨード）などの求電子性基、Ｎ－ヒドロキシスクシニミジルエステル（N-hydrox
ysuccinimidyl ester、ＮＨＳ）などが挙げられる。チオール類と反応可能な活性化基と
しては、例えば、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、
５－チオール－２－ニトロ安息香酸チオール（5-thiol-2-nitrobenzoic acid thiol、Ｔ
ＮＢ－チオール）などが挙げられる。アルデヒド官能基は、アミン－又はヒドラジド－含
有分子と連結することができ、また、アジド基は、三価リン基と反応してホスホルアミデ
ート又はホスホルイミド結合を形成することができる。分子中に活性化基を導入するため
の好適な方法が、当該技術分野において既知である（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．
Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）を参照のこと）。活性化基は、有機基（例え
ば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）に直接的に、又はリンカー部分、例えば
二価のＣ１～Ｃ１２基（ここで、１つ以上の炭素原子は酸素、窒素、又は硫黄などのヘテ
ロ原子で置換され得る）を介して、結合することができる。好適なリンカー部分は、例え
ば、テトラエチレングリコール、－（ＣＨ２）３－、－ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＮＨ－、－
（ＣＨ２）２－ＮＨ－及び－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ
Ｈ－ＮＨ－を含む。リンカー部分を含む修飾剤は、例えば１－エチル－３－（３－ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド（carbodiimide、ＥＤＣ）の存在下で、モノ－Ｂｏｃ
－アルキルジアミン（例えば、モノ－Ｂｏｃ－エチレンジアミン、モノ－Ｂｏｃ－ジアミ
ノへキサン）を脂肪酸と反応させることにより、遊離アミンと脂肪酸カルボキシレートと
の間のアミド結合を形成することによって生成可能である。Ｂｏｃ保護基を、トリフルオ
ロ酢酸（trifluoroacetic acid、ＴＦＡ）処理により生成物から除去し、記載されている
ように別のカルボン酸塩にカップリングできる一級アミンを露出させることができ、又は
これを無水マレイン酸と反応させ、得られる生成物を環化させて脂肪酸の活性化マレイミ
ド誘導体を生成することができる。（例えば、参照により教示の全体が本明細書に組み込
まれる、Ｔｈｏｍｐｓｏｎらの国際公開第９２／１６２２１号を参照のこと。）
修飾された抗体は、ヒト抗体又は抗原結合断片を修飾剤と反応させることによって産生
することができる。例えば、有機部分は、アミン反応性修飾剤、例えば、ＰＥＧのＮＨＳ
エステルを採用することによって、非部位特異的方法で抗体に結合させることができる。
抗体又は抗原結合断片のジスルフィド結合（例えば鎖内ジスルフィド結合）を還元するこ
とによって、修飾されたヒト抗体又は抗原結合断片を調製することもできる。このとき、
還元された抗体又は抗原結合断片をチオール反応性修飾剤と反応させて、本発明の修飾さ
れた抗体を生産することが可能である。本発明の抗体の特定の部位に結合される有機部分
を含む修飾されたヒト抗体及び抗原結合断片は、逆タンパク質分解（Ｆｉｓｃｈ ｅｔ
ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，３：１４７～１５３（１９９２）、Ｗ
ｅｒｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，５：４１１～４１
７（１９９４）、Ｋｕｍａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．６（１０）
：２２３３～２２４１（１９９７）、Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．，２４（１）：５９～６８（１９９６）、Ｃａｐｅｌｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔ
ｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，５６（４）：４５６～４６３（１９９７））及びＨｅｒ
ｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）に記載される方法などの
好適な方法を使用して調製することができる。
本発明の方法はまた、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知である
ように、非自然発生組成物、混合物、又は形態で提供される少なくとも１つ、少なくとも
２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ以上のその抗
ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体を含む、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体組成物も使用する。
かかる組成物は、配列番号７又は８の隣接アミノ酸の７０～１００％、又はその特定され
る断片、ドメイン、若しくは変異体からなる群から選択される抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０
抗体のアミノ酸配列の少なくとも１つ又は２つの完全長、Ｃ及び／若しくはＮ末端欠失変
異体、ドメイン、断片、又は特定された変異体を含む非自然発生組成物を含む。好ましい
抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体組成物は、例えば、配列番号１～６、７、又は８の７０～
１００％の、本明細書に記載される抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体配列、又はその特定さ
れた断片、ドメイン、若しくは変異体の、少なくとも１つのＣＤＲ又はＬＢＰ含有部分と
して少なくとも１つ又は２つの完全長、断片、ドメイン、又は変異体を含む。更に好まし
い組成物は、例えば、配列番号１～６、７、又は８等の７０～１００％、又はその特定さ
れた断片、ドメイン、若しくは変異体のうちの少なくとも１つを４０～９９％含む。かか
る組成物の百分率は、当該技術分野において既知であるように、又は本明細書に記載され
るように、重量、容量、濃度、容量モル濃度、あるいは液体若しくは乾燥溶液、混合物、
懸濁液、エマルション、粒子、粉末、又はコロイドとしての容量モル濃度によるものであ
る。
更なる治療的活性成分を含む抗体組成物
本発明の方法に使用される抗体組成物は、所望により更に、抗感染症薬、心血管（card
iovascular、ＣＶ）系作用薬、中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）薬、自律
神経系（autonomic nervous system、ＡＮＳ）薬、気道薬、消化（gastrointestinal、Ｇ
Ｉ）管作用薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡薬、血液作用薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬
、眼、耳又は鼻用薬、局所作用薬、栄養薬などのうち、少なくとも１つから選択される、
少なくとも１つの化合物又はタンパク質を有効量含むことができる。かかる薬物は、当該
技術分野において周知であり、本明細書に提示される各々の製剤、適応症、投薬、及び投
与を含む（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，
２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕ
ｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｇｕ
ｉｄｅ ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉ
ｃｅ－Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ、Ｐｈａｒｍｃ
ｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ａｐｐｌｅ
ｔｏｎ ＆ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴを参照のこと、各々は参照により本明
細書に組み込まれる）。
本発明の方法の抗体と組み合わせることができる薬物の例として、抗感染薬は、殺アメ
ーバ薬又は少なくとも１種の抗原虫薬、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬又は
少なくとも１種の抗らい菌薬、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テト
ラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、マクロライド抗感染
薬、及び種々の抗感染薬から選択される少なくとも１種であり得る。ホルモン薬は、コル
チコステロイド、アンドロゲン、又は少なくとも１種のアナボリックステロイド、エスト
ロゲン、又は少なくとも１種のプロゲスチン、ゴナドトロピン、抗糖尿病薬、又は少なく
とも１種のグルカゴン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン拮抗薬、下垂体ホルモン、及び
副甲状腺様薬から選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のセファロスポ
リンは、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフジニル、塩酸
セフェピム、セフィキシム、セフメタゾールナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフ
ォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォ
キシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフ
チブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシムアキ
セチル、セフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン一水和物、セフ
ラジン、及びロラカルベフから選択される少なくとも１種であり得る。
少なくとも１種のコリコステロイドは、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン又はリン酸ベ
タメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コルチゾン、デキサメサゾ
ン、酢酸デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、
ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロ
コルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、
酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン
、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プ
レドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、及び酢酸トリアムシノロ
ンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のアンドロゲン又はタンパ
ク質同化ステロイド薬は、ダナゾール、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、
デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、テストステロン、シピオン酸
テストステロン、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、及びテスト
ステロン経皮剤から選択される少なくとも１種であり得る。
少なくとも１種の免疫抑制薬は、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、
ダクリズマブ、リンパ球免疫グロブリン、ムロモナブ－ＣＤ３、ミコフェノール酸モフェ
チル、塩酸ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、及びタクロリムスから選択される
少なくとも１種であり得る。
少なくとも１種の局所抗感染薬は、アシクロビル、アンホテリシンＢ、アゼライン酸ク
リーム、バシトラシン、硝酸ブトコナゾール、リン酸クリンダマイシン、クロトリマゾー
ル、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ケトコナゾール、酢酸
マフェニド、メトロニダゾール（局所）、硝酸ミコナゾール、ムピロシン、塩酸ナフチフ
ィン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラゾン、ナイスタチン、スルファジアジン銀、塩酸テ
ルビナフィン、テルコナゾール、塩酸テトラサイクリン、チオコナゾール、及びトルナフ
テートから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の疥癬殺虫剤若しくは
殺シラミ薬は、クロタミトン、リンデン、ペルメトリン、及びピレトリンから選択される
少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の局所コルチコステロイドは、ジプロピオン
酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デスオ
キシメタゾン、デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、二酢酸ジフロラゾン
、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フル
チカゾン、ハルシノニド（halcionide）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪
酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、及びトリアムシノロ
ンアセトニドから選択される少なくとも１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２
００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋの１０９８～１１３６頁を参照されたい。）
抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体組成物は、かかる調節、処置、又
は治療を必要とする細胞、組織、器官、動物、又は患者に接触されるか又は投与される少
なくとも１種の抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を含み、所望により
更に、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、限定されないが、ＴＮＦ化学若しくはタ
ンパク質拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体又は断片、可溶性Ｔ
ＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、又はｐ８５）又は断片、その融合ポリペプチド、
又は小分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ若しくはＩＩ（ＴＢＰ－１又
はＴＢＰ－ＩＩ）、ネレリモンマブ（nerelimonmab）、インフリキシマブ、エタナセプト
（eternacept）、ＣＤＰ－５７１、ＣＤＰ－８７０、アフェリモマブ、レネルセプトなど
）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース
、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン
硫酸塩、レフルノミド、スルファサラジン）、免疫化、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例
えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、サイトカイン又はサイトカイ
ン拮抗薬から選択される少なくとも１種を含む、任意の好適かつ有効量の組成物又は医薬
組成物のうちの少なくとも１種を更に含むことができる。かかるサイトカインの非制限的
な例としては、ＩＬ－１～ＩＬ－２３など（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２等）のいずれか
が挙げられるが、これらに限定されない。適切な投与量は、当該技術分野において周知で
ある。例えば、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ
Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ
，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒ
ａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅ
ｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ
（２０００）を参照のこと（これらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる
）。
本発明の方法に使用される抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体化合物、組成物、又は混合物
は更に、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなど
であるがこれらに限定されない、任意の好適な助剤のうちの少なくとも１つを含み得る。
製薬学的に許容できる助剤が好ましい。かかる滅菌溶液を調製する非限定的な例及びその
方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉ
ｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ），１９９０
などであるが、これに限定されない。当該技術分野において周知である、又は本明細書に
記載されるように、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体、断片、又は変異体組成物の投与方法
、溶解度、及び／又は安定性に好適な製薬学的に許容できる担体を、日常的に選択するこ
とができる。
本組成物において有用な製薬学的賦形剤及び添加剤は、限定されないが、タンパク質、
ペプチド、アミノ酸、脂質、及び炭水化物（例えば、単糖類、二糖、三糖、四糖、及びオ
リゴ糖を含む糖類、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖、並びに
多糖類又は糖ポリマー）を含み、これらは、単独で又は組み合わせて存在してよく、単独
で又は組み合わせて１～９９．９９重量％又は容量％含まれる。代表的なタンパク質賦形
剤には、ヒト血清アルブミン（human serum albumin、ＨＳＡ）などの血清アルブミン、
組換えヒトアルブミン（recombinant human albumin、ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼインな
どが挙げられる。緩衝能においても機能し得る代表的なアミノ酸／抗体構成要素には、ア
ラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸
、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、アスパルテームなどが挙げられる。好ましいアミノ酸の１つはグリシンである。
本発明に使用するのに好適な炭水化物賦形剤としては、例えば、フルクトース、マルト
ース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボースなどの単糖類、乳糖、シ
ョ糖、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルト
デキストリン、デキストラン、デンプン類などの多糖類、マンニトール、キシリトール、
マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ミオイノシ
トールなどのアルジトールが挙げられる。本発明で使用するのに好ましい炭水化物賦形剤
は、マンニトール、トレハロース、及びラフィノースである。
抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体（又は抗ＩＬ－２３）組成物は、緩衝剤又はｐＨ調整剤
も含むことができ、典型的には、緩衝剤は、有機酸又は塩基から調製される塩である。代
表的な緩衝剤としては、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク
酸、酢酸、又はフタル酸の塩などの有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、又はリン酸
緩衝剤が挙げられる。本組成物における使用に適した緩衝剤は、クエン酸などの有機酸塩
である。
加えて、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体組成物は、ポリビニルピ
ロリドン、フィコール（ポリマー糖）、デキストレート（例えば、２－ヒドロキシプロピ
ル－β－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、着
香剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ ２
０」及び「ＴＷＥＥＮ ８０」などのポリソルベート）、脂質（例えば、リン脂質、脂肪
酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）な
どのポリマー賦形剤／添加剤を含み得る。
本発明による抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体、部分、又は変異体
組成物における使用に適したこれら及び追加の既知の製薬学的賦形剤及び／又は添加剤は
、当該技術分野において既知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，」１９ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄ
ｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，」５２ｎｄ ｅｄ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ
，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）に列記されており、これらの開示は、参照により
全体が本明細書に組み込まれる。好ましい担体又は賦形剤材料は、炭水化物（例えば、単
糖類及びアルジトール類）並びに緩衝剤（例えば、クエン酸塩）又は高分子試薬である。
代表的な担体分子はムコ多糖、ヒアルロン酸であり、これらは関節内送達に有用であり得
る。
製剤
上述したとおり、本発明は、好ましくは、生理食塩水又は選択された塩を含むリン酸緩
衝剤を含む安定した製剤、並びに保存剤を含有する保存溶液及び製剤、並びに製薬学的に
許容できる製剤中に少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗
体を含む薬剤学的又は獣医学的用途に好適な多用途保存製剤を提供する。保存製剤は、水
性希釈剤中に、少なくとも１つの既知の、すなわち少なくとも１つのフェノール、ｍ－ク
レゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、
硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化
マグネシウム（例えば、六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブ
チルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及
びチメロサール、又はそれらの混合物からなる群から任意に選択される保存剤を含有する
。当該技術分野において既知であるように、０．００１～５％、又は０．００１、０．０
０３、０．００５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０９、
０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、
１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、
２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、
３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、
４．３、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、又はその中の任意の範囲若しくは値
などであるがこれらに限定されない、その中の任意の範囲若しくは値の、任意の好適な濃
度又は混合物が使用され得る。非限定的な例としては、保存剤無添加、０．１～２％ ｍ
クレゾール（例えば、０．２、０．３．０．４、０．５、０．９、１．０％）、約０．１
～３％のベンジルアルコール（例えば、０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．
０、２．５％）、０．００１～０．５％のチメロサール（例えば、０．００５、０．０１
）、０．００１～２．０％のフェノール（例えば、０．０５、０．２５、０．２８、０．
５、０．９、１．０％）、０．０００５～１．０％のアルキルパラベン（複数可）（例え
ば、０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７
５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．
２、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）などが挙げられる。
上述のとおり、本発明の方法は、包装材と、所望により水性希釈剤中に処方された緩衝
剤及び／又は保存剤を伴う少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２
３）抗体の溶液を含む少なくとも１つのバイアルと、を含む製品を使用し、この包装材は
、かかる溶液を１、２、３、４、５、６、９、１２、１８、２０、２４、３０、３６、４
０、４８、５４、６０、６６、７２時間以上にわたり保持することができることを記した
ラベルを含む。本発明は、包装材と、凍結乾燥された抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗
ＩＬ－２３）抗体を含む第１のバイアルと、処方された緩衝剤又は保存剤の水性希釈剤を
含む第２のバイアルと、を含む製品を更に使用し、この包装材は、抗ＩＬ－１２／２３ｐ
４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を水性希釈剤でもどして、２４時間以上にわたって保持す
ることができる溶液を形成するように患者に指示するラベルを含む。
本発明により使用される抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体は、本明
細書に記載されるか又は当該技術分野において既知の、哺乳類細胞又はトランスジェニッ
ク調製物から産生することを含む組換え手段により産生され得るか、又は他の生物源から
精製され得る。
抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体の範囲は、湿式／乾式系の場合、
もどすときに約１．０μｇ／ｍｌ～約１０００ｍｇ／ｍｌの濃度が得られる量で含まれる
が、より低い濃度及び高い濃度でも作業可能であり、意図される送達ビヒクルに依存し、
例えば溶液製剤では、経皮パッチ、肺、経粘膜、又は浸透圧性若しくはマイクロポンプ方
法とは異なる。
好ましくは、水性希釈剤は所望により、製薬学的に許容できる保存剤を更に含む。好ま
しい保存剤には、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロ
ロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブ
チルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及び
チメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。製剤中で使
用される保存剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。このような濃度は
選択された保存剤によって異なり、当業者により容易に決定される。
他の賦形剤、例えば、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び保存剤エンハンサーは、所望に
よりかつ好ましくは希釈剤に添加することができる。グリセリンなどの等張剤が、既知の
濃度で一般に使用される。好ましくは、生理学的に耐容性の緩衝剤を添加して、改善され
たｐＨ制御を提供する。製剤は、約ｐＨ４～約ｐＨ１０、及び好ましくは約ｐＨ５～約ｐ
Ｈ９の範囲、及び最も好ましくは約６．０～約８．０の範囲などの、広範囲のｐＨ範囲を
対象にすることができる。好ましくは、本発明の処方は、約６．８～約７．８のｐＨを有
する。好適な緩衝剤には、リン酸緩衝剤を含み、最も好ましくは、リン酸ナトリウム、特
にリン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline、ＰＢＳ）を含む。
他の添加剤、例えばＴｗｅｅｎ ２０（モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソ
ルビタン）、Ｔｗｅｅｎ ４０（モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタ
ン）、Ｔｗｅｅｎ ８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、Ｐ
ｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー
）、及びＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの、製薬学的に許容できる可溶化剤、又
はポリソルベート２０若しくは８０又はポロキサマー１８４若しくは１８８、Ｐｌｕｒｏ
ｎｉｃ（登録商標）ポリオールなどの非イオン性界面活性剤、他のブロックコポリマー、
並びにＥＤＴＡ及びＥＧＴＡなどのキレート剤を製剤又は組成物に所望により添加するこ
とで、凝集を低減させることができる。これらの添加物は、製剤を投与するためにポンプ
又はプラスチック容器が使用される場合に特に有用である。製薬学的に許容できる界面活
性剤の存在により、タンパク質が凝集する傾向が軽減される。
製剤は、少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体と、フ
ェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、ｏ－クレゾール、クロロクレゾール、ベン
ジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベ
ンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール又は
これらの混合物からなる群から選択される保存剤と、を水性希釈剤中で混合することを含
むプロセスにより調製することができる。少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（
又は抗ＩＬ－２３）抗体と保存剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順
を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、緩衝溶液中の一定量の少
なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を、所望の濃度のタ
ンパク質及び保存剤を提供するのに十分な量の緩衝溶液中で所望の保存剤と組み合わせる
。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の
添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与
濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。
製剤は、透明な溶液として、又は水、保存剤及び／若しくは賦形剤、好ましくはリン酸
塩緩衝剤及び／若しくは生理食塩水、並びに選択された塩を水性希釈剤中に含有する第２
のバイアルでもどされる、凍結乾燥された抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３
）抗体のバイアルを含む併用バイアル（dual vial）として患者に提供することができる
。単一溶液バイアル又はもどすことを必要とする併用バイアルはいずれも複数回再利用す
ることができ、患者処置の単一又は複数サイクルを満たすことができ、したがって、現在
使用できるよりも便利な処置レジメンを提供することができる。
本製品は、即時から２４時間以上の範囲の期間にわたる投与に有用である。従って、本
発明により特許請求される製品は、患者に大きな利益を提供する。本発明の製剤は、約２
°℃～約４０°℃の温度で所望により安全に保管し、タンパク質の生物学的活性を長期間
保持することができ、したがって包装ラベルは、溶液が６、１２、１８、２４、３６、４
８、７２、又は９６時間以上の期間にわたって保持及び／又は使用できることを示すこと
ができる。保存されている希釈剤を使用する場合には、このようなラベルに最高１～１２
ヵ月、半年、１年半及び／又は２年までの使用を含むことができる。
抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体の溶液は、少なくとも１つの抗体
を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより調製することができる。混合は、従
来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な希釈剤を調製するために、例えば、
水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質、及び所望
により保存剤又は緩衝剤を提供するのに十分な量で組み合わせる。このプロセスの変化形
態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤
の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関し
て最適化することのできる因子である。
特許請求される製品は、透明な溶液として、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアル
でもどされる、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ
－２３）抗体のバイアルを含む併用バイアルとして、患者に提供することができる。単一
溶液バイアル又はもどすことを必要とする併用バイアルはいずれも複数回再利用すること
ができ、患者処置の単一又は複数サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用で
きるよりも便利な処置レジメンを提供する。
特許請求される製品は、透明な溶液、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルでもど
される、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３
）抗体のバイアルを含む併用バイアルを、薬局、診療所、又は他のかかる機関及び施設に
提供することによって、患者に対し間接的に提供することができる。この場合の透明溶液
は最高１リットル又は更にはそれ以上の容量であってよく、この大きな容器からより少量
の少なくとも１つの抗体溶液を１回又は複数回取り出してより小さなバイアルに移し、か
つ薬局又は診療所により顧客及び／又は患者に提供できる。
単一バイアル系を含む承認済みデバイスとしては、ＢＤ Ｐｅｎｓ、ＢＤ Ａｕｔｏｊ
ｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｈｕｍａｊｅｃｔ（登録商標）、ＮｏｖｏＰｅｎ（登録商標）
、Ｂ－Ｄ（登録商標）Ｐｅｎ、ＡｕｔｏＰｅｎ（登録商標）、及びＯｐｔｉＰｅｎ（登録
商標）、ＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎＰｅｎ（登録商標）、Ｇｅｎｏｔｒｏｎｏｒｍ Ｐｅｎ（
登録商標）、Ｈｕｍａｔｒｏ Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒｅｃｏ－Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒ
ｏｆｅｒｏｎ Ｐｅｎ（登録商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｊｅｃｔ（登
録商標）、Ｊ－ｔｉｐ Ｎｅｅｄｌｅ－Ｆｒｅｅ Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｎ
ｔｒａｊｅｃｔ（登録商標）、Ｍｅｄｉ－Ｊｅｃｔ（登録商標）、Ｓｍａｒｔｊｅｃｔ（
登録商標）などの溶液送達用のペン型インジェクタデバイス（例えば、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄ
ｉｃｋｅｎｓｅｎ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ｗｗｗ．ｂｅｃｔｏｎｄｉｃ
ｋｅｎｓｏｎ．ｃｏｍ）、Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ（Ｂｕｒｇｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌ
ａｎｄ，ｗｗｗ．ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ）、Ｂｉｏｊｅｃｔ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ
，Ｏｒｅｇｏｎ（ｗｗｗ．ｂｉｏｊｅｃｔ．ｃｏｍ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａ
ｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗｅｓｔｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｕ
Ｋ，ｗｗｗ．ｗｅｓｔｏｎ－ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ）、Ｍｅｄｉ－Ｊｅｃｔ Ｃｏｒｐ
（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ｗｗｗ．ｍｅｄｉｊｅｃｔ．ｃｏｍ）によって製造又
は開発されている）、及び類似の好適なデバイスが挙げられる。併用バイアル系を含む承
認済みデバイスとしては、ＨｕｍａｔｒｏＰｅｎ（登録商標）などの、もどした溶液を送
達するためのカートリッジ内で凍結乾燥された薬物をもどすためのペン型インジェクタシ
ステムが挙げられる。好適な他のデバイスの例としては、予め充填された注射器、自動注
射器、針なし注射器、及び針なしＩＶ注入セットが挙げられる。
製品は、包装材を含み得る。包装材は、規制当局によって必要とされる情報に加えて、
製品を使用できる条件を提供する。本発明の包装材は、該当する場合、少なくとも１つの
抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を水性希釈剤でもどして溶液を形成
し、２～２４時間以上の期間にわたって、この溶液を湿式／乾式の２つのバイアル製品に
使用する、という指示を患者に提供する。単一バイアルの溶液製品、予め充填された注射
器、又は自動注射器の場合、ラベルは、かかる溶液が２～２４時間以上の期間にわたって
使用できることを示す。製品は、ヒト用医薬製品用途に有用である。
本発明の方法に使用される製剤は、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗
体及び選択された緩衝剤、好ましくは生理食塩水又は選択された塩を含有するリン酸塩緩
衝剤を混合することを含むプロセスにより調製することができる。抗ＩＬ－１２／２３ｐ
４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体と緩衝剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混
合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の
一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質及び緩衝剤を提供するのに十
分な量の水中で所望の緩衝剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によっ
て認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤
調製時の温度及びｐＨは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することの
できる因子である。
本発明の方法は、ヒト又は動物患者に投与するのに有用かつ許容できる種々の製剤を含
む医薬組成物を提供する。かかる医薬組成物は、希釈剤として「標準状態」の水、及び当
該者に周知の日常的な方法を使用して調製される。例えば、ヒスチジン及びヒスチジン一
塩酸塩水和物などの緩衝構成要素が最初に提供され、続いて適切な非最終容量の「標準状
態」の水希釈剤、ショ糖、及びポリソルベート８０が添加され得る。次いで、単離された
抗体を添加することができる。最後に、水を希釈剤として使用する「標準状態」条件の下
で、医薬組成物の容量を所望の最終容量に調整する。当業者は、医薬組成物の調製に適し
たいくつかの他の方法を認識する。
医薬組成物は、水の容量単位当たりの示される質量の各構成成分を含むか、又は「標準
状態」の示されるｐＨを有する水溶液又は懸濁液であってよい。本明細書で使用されると
き、「標準状態」という用語は、２５℃＋／－２℃及び０．１メガパスカル（１雰囲気）
の圧力を意味する。「標準状態」という用語は、単一技術分野が認識する一連の温度又は
圧力を指すように使用されないが、代わりに参照「標準状態」条件下の特定の組成物を含
む溶液又は懸濁液を説明するために使用される温度及び圧力を特定する参照状態である。
これは、溶液の容量が一部温度及び圧力の関数であるためである。当業者は、本明細書に
開示されるものと同等の医薬組成物が他の温度及び圧力で製造され得ることを認識する。
かかる医薬組成物が本明細書に開示されるものと同等であるかは、上記に定義された「標
準状態」条件下（例えば、２５℃＋／－２℃及び０．１メガパスカル（１雰囲気）の圧力
）で決定されるべきである。
重要なことに、かかる医薬組成物は、医薬組成物の単位容積当たり「約」ある特定の値
（例えば、「約０．５３ｍｇのＬ－ヒスチジン」）の構成要素質量を含有するか、又は約
ある特定の値のｐＨ値を有し得る。医薬組成物中に存在する構成要素質量又はｐＨ値は、
単離された抗体が医薬組成物に存在するか、又は単離された抗体が医薬組成物から除去さ
れた後（例えば、希釈により）に、医薬組成物中に存在する単離された抗体が配列番号９
の残基１～８８を含むペプチド鎖に結合することができる場合の、「約」所与の数値であ
る。つまり、構成要素の質量値又はｐＨ値などの値は、単離された抗体を医薬組成物に配
置した後に単離された抗体の結合活性が維持され、検出可能であるときの、「約」所定の
数値である。
競合結合分析を行って、ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）ｍＡｂが類似の
若しくは異なるエピトープに結合し、かつ／又は互いに競合するかを決定する。ＥＬＩＳ
Ａプレート上にＡｂを個々にコーティングする。競合するｍＡｂを添加し、続いてビオチ
ン化ｈｒＩＬ－１２／２３ｐ４０を添加する。陽性対照には、コーティングに同じｍＡｂ
を競合ｍＡｂ（「自己競合」）として使用してもよい。ＩＬ－１２／２３ｐ４０結合は、
ストレプトアビジンを使用して検出される。これらの結果は、ｍＡｂがＩＬ－１２／２３
ｐ４０上の類似の又は部分的に重複するエピトープを認識するかどうかを示す。
本発明の方法の一態様は、医薬組成物を患者に投与することであり、この医薬組成物は
、配列番号９の残基１～８８を含むペプチド鎖に結合する単離された抗体、１ｍｌの医薬
組成物当たり約０．２７～約０．８０ｍｇのＬ－ヒスチジン、１ｍｌの医薬組成物当たり
約０．６９～約２．１ｍｇのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、１ｍｌの医薬組成物当た
り約０．０２～約０．０６ｍｇのポリソルベート８０、及び１ｍｌの医薬組成物当たり約
６５～約８７ｍｇのショ糖を含み、希釈剤は、標準状態の水である。
本発明の別の態様は、医薬組成物を投与することを含み、この医薬組成物は、（ｉ）配
列番号１、配列番号２、及び配列番号３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号
４、配列番号５、及び配列番号６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列とを有する、単離された抗体
であって、この単離された抗体が、配列番号９の残基１～８８を含むペプチド鎖に結合す
る、抗体、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．２７～約０．８０ｍｇのＬ－ヒスチジン、１
ｍｌの医薬組成物当たり約０．６９～約２．１ｍｇのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、
１ｍｌの医薬組成物当たり約０．０２～約０．０６ｍｇのポリソルベート８０、及び１ｍ
ｌの医薬組成物当たり約６５～約８７ｍｇのショ糖を含み、希釈剤は、標準状態の水であ
る。
本発明の方法の更なる態様は、医薬組成物を患者に投与することであり、この医薬組成
物は、配列番号７の重鎖アミノ酸配列と、配列番号８の軽鎖アミノ酸配列とを有する単離
された抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体であって、この単離された抗体が、配列番号
９の残基１～８８を含むペプチド鎖に結合する、抗体、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．
２７～約０．８０ｍｇのＬ－ヒスチジン、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．６９～約２．
１ｍｇのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．０２～約０
．０６ｍｇのポリソルベート８０、及び１ｍｌの医薬組成物当たり約６５～約８７ｍｇの
ショ糖を含み、希釈剤は、標準状態の水である。
医薬組成物の一実施形態では、単離された抗体濃度は、１ｍｌの医薬組成物当たり約７
７～約１０４ｍｇである。医薬組成物の別の実施形態では、ｐＨは約５．５～約６．５で
ある。
本発明の方法の別の態様は、医薬組成物を患者に投与することを含み、この医薬組成物
は、（ｉ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、（ｉ
ｉ）配列番号４、配列番号５、及び配列番号６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列とを有する、単
離された抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体であって、この単離された抗体が、配列番号９の
残基１～８８を含むペプチド鎖に結合する、抗体、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．５３
ｍｇのＬ－ヒスチジン、１ｍｌの医薬組成物当たり約１．３７ｍｇのＬ－ヒスチジン一塩
酸塩一水和物、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．０４ｍｇのポリソルベート８０、及び１
ｍｌの医薬組成物当たり約７６ｍｇのショ糖を含み、希釈剤は、標準状態の水である。
本発明の方法の更なる態様は、医薬組成物を患者に投与し、この医薬組成物は、配列番
号７の重鎖アミノ酸配列と、配列番号８の軽鎖アミノ酸配列とを有する単離された抗ＩＬ
－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体であって、この単離された抗体が、配列番号９の残基１～
８８を含むペプチド鎖に結合する、抗体、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．５３ｍｇのＬ
－ヒスチジン、１ｍｌの医薬組成物当たり約１．３７ｍｇのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水
和物、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．０４ｍｇのポリソルベート８０、及び１ｍｌの医
薬組成物当たり約７６ｍｇのショ糖を含み、希釈剤は、標準状態の水である。
一実施形態では、単離された抗体濃度は、１ｍｌの医薬組成物当たり約９０ｍｇである
。これらの医薬組成物の別の実施形態では、ｐＨは約６．０である。本発明の別の態様は
、医薬組成物を使用する方法であり、この医薬組成物は、結合に関して、本明細書に列挙
される抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体と競合する、例えば、配列番号９の残基１～８８を
含むペプチド鎖に結合する抗体、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．２７～約０．８０ｍｇ
のＬ－ヒスチジン、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．６９～約２．１ｍｇのＬ－ヒスチジ
ン一塩酸塩一水和物、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．０２～約０．０６ｍｇのポリソル
ベート８０、及び１ｍｌの医薬組成物当たり約６５～約８７ｍｇのショ糖を含み、希釈剤
は、標準状態の水である。
安定又は保存製剤は、透明な溶液として、又は水性希釈剤中に保存剤若しくは緩衝剤及
び賦形剤を含有する第２のバイアルでもどされる、凍結乾燥された少なくとも１つの抗Ｉ
Ｌ－１２／２３ｐ４０抗体のバイアルを含む併用バイアルとして、患者に提供することが
できる。単一溶液バイアル又はもどすことを必要とする併用バイアルはいずれも複数回再
利用することができ、患者処置の単一又は複数サイクルを満たすことができ、したがって
、現在使用できるよりも便利な処置レジメンを提供する。
抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を安定化する他の製剤又は方法は
、抗体を含む凍結乾燥粉末の透明な溶液以外のものであってよい。非透明溶液としては、
微粒子懸濁液を含む製剤があり、この微粒子は、種々の大きさの構造内に、抗ＩＬ－１２
／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を含有し、ミクロスフェア、微小粒子、ナノ粒子
、ナノスフェア、又はリポソームとして様々に知られる組成物である。活性薬剤を含有す
るこうした比較的均質な本質的に球状の微粒子処方は、米国特許第４，５８９，３３０号
に教示されるとおり、活性薬剤及びポリマーを含有する水相と非水相とを接触させ、次い
で非水相を蒸発させて水相からの粒子の合体を引き起こすことにより形成することができ
る。多孔性微小粒子は、米国特許第４，８１８，５４２号に教示されるとおり、連続溶媒
中に分散された活性薬剤とポリマーとを含有する第１相を使用し、凍結乾燥又は希釈－抽
出－沈殿により懸濁液から溶媒を除去することで調製することができる。こうした調製に
好ましいポリマーは、ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミン、コラ
ーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド－Ｌ（－）ラクチドポリ（エプシロン
－カプロラクトン、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－乳酸）、ポリ（エプシロ
ン－カプロラクトン－ＣＯ－グリコール酸）、ポリ（β－ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレ
ンオキシド、ポリエチレン、ポリ（アルキル－２－シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロ
キシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２－ヒドロキシエ
チルＤＬ－アスパルトアミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ－フェニルアラニン／
エチレングリコール／１，６－ジイソシアナトヘキサン）及びポリ（メチルメタクリレー
ト）からなる群から選択される、天然又は合成のコポリマー又はポリマーである。特に好
ましいポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド－Ｌ（－）ラクチドポリ（
エプシロン－カプロラクトン、ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－乳酸）、及び
ポリ（エプシロン－カプロラクトン－ＣＯ－グリコール酸）などのポリエステルである。
ポリマー及び／又は活性物質を溶解させるのに有用な溶媒としては水、ヘキサフルオロイ
ソプロパノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、へキサン、ベンゼン、又はヘキサ
フルオロアセトンセスキ水和物がある。活性物質を含有する相を第２相に分散させるプロ
セスには、第１相をノズル内のオリフィスに圧力で強制的に通過させて液滴形成に作用す
る工程を含むことができる。
乾燥粉末処方は、例えば、噴霧乾燥法、又は蒸発による溶媒抽出法、若しくは水性又は
非水性溶媒を除去するための１つ以上の工程が後続する結晶性組成物の沈殿による溶媒抽
出法などの、凍結乾燥以外のプロセスの結果として得ることができる。噴霧乾燥抗体調製
物の調製は、米国特許第６，０１９，９６８号に教示される。抗体ベースの乾燥粉末組成
物は、抗体の溶液又はスラリー、及び所望により賦形剤を、呼吸用乾燥粉末を提供するた
めの条件下で、溶媒中で噴霧乾燥させることによって製造され得る。溶媒には、容易に乾
燥可能な、例えば水及びエタノールなどの極性化合物が挙げられる。抗体の安定性は、酸
素不在下、例えば窒素ブランケット下において噴霧乾燥手順を実施すること、又は乾燥用
気体として窒素を使用することにより増強させることができる。別の比較的乾燥した処方
は、国際公開第９９１６４１９号中で教示されているような、典型的にヒドロフルオロア
ルカン噴射剤を含む懸濁培地中に分散した、複数の有孔微細構造の分散物である。安定化
された分散物は、定量吸入器を用いて患者の肺に投与できる。噴霧乾燥された薬剤の商業
的製造において有用な機器は、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．又はＮｉｒｏ Ｃｏｒｐ．により製
造されている。
本明細書に記載される安定若しくは保存製剤又は溶液のいずれかの抗ＩＬ－１２／２３
ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体は、当該技術分野において周知のように、ＳＣ若しくは
ＩＭ注射、経皮、経肺、経粘膜、埋め込み、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポン
プ又は当業者により理解されるその他の手段などの様々な送達方法を介して、本発明によ
り患者に投与することができる。
治療適用
本発明はまた、当該技術分野において既知又は本明細書に記載されるように、少なくと
も１つの本発明のＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を使用して、例えば
、細胞、組織、器官、動物、又は患者に、治療的有効量のＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は
抗ＩＬ－２３）抗体を投与又は接触させて、細胞、組織、器官、動物、又は患者における
少なくとも１つのＩＬ－１２／２３関連疾患を調節又は処置するための方法も提供する。
本発明はまた、肥満、免疫関連疾患、心血管疾患、感染症、悪性疾患、又は神経学的疾患
のうち少なくとも１つを含むがこれらに限定されない、細胞、組織、器官、動物、又は患
者における少なくとも１つのＩＬ－１２／２３関連疾患を調節又は処置するための方法も
提供する。
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物、又は患者において少なくとも１つのＩＬ－１
２／２３関連免疫関連疾患を調節又は処置するための方法も提供し、乾癬、乾癬性関節炎
、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性発症若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、
胃潰瘍、血清反応陰性関節症、変形性関節炎、骨融解、整形外科用インプラントの無菌性
のゆるみ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、
虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性血管炎／ヴェグナー肉芽
腫症、サルコイドーシス、精巣炎／精管切除修復術、アレルギー性／アトピー性疾病、ぜ
んそく、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、
過敏性肺炎、移植、器官移植拒絶反応、移植片対宿主病、全身性炎症反応症候群、敗血症
症候群、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性敗血症、真菌敗血症、好中
球減少性発熱、尿性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷／出血、熱傷、電離放射線暴露、急性膵
炎、成人呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、アルコール性肝炎、慢性炎症性病変、サルコイ
ドーシス、クローン病変、鎌状赤血球貧血症、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過
敏性反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、ぜんそく、じ
ん麻疹、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、任意
の器官又は組織の移植片拒絶反応、腎移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反
応、膵臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、骨髄移植（bone marrow transplant、ＢＭＴ）
拒絶反応、皮膚同種移植拒絶反応、軟骨移植拒絶反応、骨移植片拒絶反応、小腸移植拒絶
反応、胎児胸腺移植拒絶反応、副甲状腺移植拒絶反応、任意の器官又は組織の異種移植拒
絶反応、同種移植拒絶反応、抗受容体免疫過剰反応、グレーブス病、レイノー病、Ｂ型イ
ンスリン抵抗性糖尿病、ぜんそく、重症筋無力症、抗体媒介性細胞障害、ＩＩＩ型免疫過
剰反応、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経障害、臓器肥大、内分泌障害、単クローン性免疫
グロブリン血症、及び皮膚症状症候群）、多発性神経障害、臓器肥大、内分泌障害、単ク
ローン性免疫グロブリン血症、皮膚症状症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混
合性結合組織病、特発性アジソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変
、白斑、血管炎、ＭＩ後心臓切開術症候群、ＩＶ型免疫過剰、接触性皮膚炎、過敏性肺炎
、同種移植拒絶反応、細胞内生物による肉芽腫、薬物過敏、代謝性／特発性ウィルソン病
、ヘモクロマトーシス、アルファ１－アンチトリプシン欠乏症、糖尿病性網膜症、橋本甲
状腺炎、骨粗鬆症、視床下部・下垂体・副腎皮質系評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎
、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（chronic ob
structive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）、家族性血球貪食性リンパ組織球症、皮膚病
変、脱毛症、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒
性、子癇前症、ｏｋｔ３療法、抗ｃｄ３療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法
（例えば、無力症、貧血、悪液質などが挙げられるが、これらに限定されない）、慢性サ
リチル酸塩中毒などの少なくとも１つが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、
Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，１２ｔｈ～１７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎｓ，Ｍｅｒｃｋ ＆
Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ（１９７２，１９７７，１９８２，１９８７，１９
９２，１９９９），Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓ
ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．、Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ
Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（１９９８，２０００）を参照されたく、そ
れぞれは参照することにより全体が組み込まれる。所望により、少なくとも１つのＴＮＦ
抗体又は特定された部分又は変異体を含む有効量の組成物又は医薬組成物を、このような
調節、処置又は治療を必要としている細胞、組織、器官、動物又は患者に対し投与する工
程を含むことができる。例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，１６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ
，Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ（１９９２）を参照のこと。
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物、又は患者において、免疫関連疾患、心血管疾
患、感染性、悪性及び／若しくは神経性疾患の少なくとも１つを含むがこれらに限定され
ない、ＩＬ－１２／２３関連として上記に列記される他の疾患の中でも、乾癬、乾癬性関
節炎、クローン病、他の炎症性腸疾患、狼瘡、サルコイドーシス、ＡＳ、若しくはｎｒＡ
ｘＳｐＡを調節又は処置するための方法も提供する。かかる方法は、抗ＩＬ－１２／２３
ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を含む有効量の少なくとも１つの組成物又は医薬組成物
を、かかる調節、処置、又は治療を必要としている細胞、組織、器官、動物、又は患者に
投与することを、所望により含み得る。
本発明のいずれの方法も、かかる調節、処置、又は治療を必要としている細胞、組織、
器官、動物、又は患者に、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体を含む有
効量の組成物又は医薬組成物を投与することを含み得る。かかる方法は、所望により、か
かる疾患又は障害の処置のための同時投与又は併用療法を更に含むことができ、ここで、
この少なくとも１つの抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体、その特定部
分、又は変異体を投与することは、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、限定されな
いが、化学物質性若しくはタンパク質性ＴＮＦ拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポ
リクローナル抗体若しくは断片、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、又はｐ
８５）若しくは断片、その融合ポリペプチド、又は低分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ
結合タンパク質Ｉ又はＩＩ（ＴＢＰ－１又はＴＢＰ－ＩＩ）、ネレリモンマブ、インフリ
キシマブ、エタナセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標
））、ＣＤＰ－５７１、ＣＤＰ－８７０、アフェリモマブ、レネルセプトなど）、抗リウ
マチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオ
プリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルフ
ァサラジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（non-steroid anti-inflammat
ory drug、ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬
（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、カルバペナム、セ
ファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テト
ラサイクリン、その他抗菌薬）、乾癬治療薬、コルチコステロイド、アナボリックステロ
イド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン
、止瀉薬、鎮咳薬、制吐剤、抗腫瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えば、
エポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ－ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、
サルグラモスチム（ＧＭ－ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫付与剤、免疫グロブリン、免
疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、
ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳剤、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、
代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡
眠薬、交感神経刺激薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、ぜんそく治療薬、ベータ作用薬
、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリ
ン若しくは類縁体、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカイン若しくは
サイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１つを、前に、同時に、及び／又は後に投
与することを更に含む。適切な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗ
ｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏ
ｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒ
ｄ，ＣＴ（２０００）、ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏ
ｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ
ａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）、Ｎ
ｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉ
ｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１
、Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｇｕｉｄｅ ２００１，ｅ
ｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ－Ｈａｌｌ，Ｉｎ
ｃ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ，（これらの参考文献の各々は参照に
より全体が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
治療処置
典型的には、病態の処置は、組成物中に含有される活性剤の比活性に応じ、平均して、
合計、１回の投与あたり患者の体重１ｋｇあたり少なくとも約０．０１～５００ミリグラ
ムの範囲の抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体、及び好ましくは、単回
又は複数回投与あたり患者の体重１ｋｇあたり少なくとも約０．１～１００ミリグラムの
範囲の抗体の、抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体組成物の有効量又は
投与量を投与することにより影響を受ける。あるいは、有効な血清濃度は、単回又は複数
回投与あたり０．１～５０００μｇ／ｍｌの血清濃度を含み得る。適切な投与量は、医療
実践者には周知であり、当然のことながら、具体的な疾患状態、投与される組成物の比活
性、及び処置を受けている具体的な患者に依存する。場合によっては、望ましい治療量を
得るために、反復投与、即ち、特定の監視された量又は定量の反復個別投与を提供するこ
とが必要となる場合があり、この場合、個別投与は、望ましい日用量又は作用が得られる
まで繰り返される。
好ましい用量は、所望により、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０
．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３
、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、
２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４
０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３
、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６２、６３、６４、６５、６６、６７、
６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８
１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４
、９５、９６、９７、９８、９９及び／若しくは１００～５００ｍｇ／ｋｇ／投与、又は
その任意の範囲、値若しくは分画を含むか、あるいは単回若しくは複数回投与あたり０．
１、０．５、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．９、２．０、２．５、２．
９、３．０、３．５、３．９、４．０、４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．
０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．
５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、２０、１２．５、
１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４．０、１４．５、４．９、５．０、５．
５．、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８
．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９
、１２、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４、１４．５、１５、
１５．５、１５．９、１６、１６．５、１６．９、１７、１７．５、１７．９、１８、１
８．５、１８．９、１９、１９．５、１９．９、２０、２０．５、２０．９、２１、２２
、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、
６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９６、１００、２００、３００、４００、
５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、
３０００、３５００、４０００、４５００、及び／若しくは５０００μｇ／ｍｌの血清濃
度、又はその任意の範囲、値若しくは分画を得るように含み得る。
あるいは、投与される投与量は、特定の薬剤の薬物動態特徴並びにその投与方法及び経
路、レシピエントの年齢、健康及び体重、症状の性質及び程度、同時処置の種類、処置頻
度、並びに所望の作用などの既知の因子により異なり得る。活性成分の投与量は、通常、
体重１キログラムあたり約０．１～１００ミリグラムであり得る。通常、０．１～５０、
好ましくは０．１～１０ミリグラム／キログラム／投与、又は徐放性形態が、望ましい結
果を得るために有効である。
非限定的な例として、ヒト又は動物の処置は、単回、注入、又は反復投与を使用して、
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１
７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０
、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９若しくは４０日目のうちの少
なくとも１日に、あるいは又は追加的に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２
４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７
、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、
５１若しくは５２週目のうちの少なくとも１週に、あるいは又は追加的に、１、２、３、
４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１
９若しくは２０年目のうちの少なくとも１年に、又はこれらの任意の組み合わせで、１日
あたり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、
２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、
１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４
０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ｍｇ／ｋｇの、本発明の少なくと
も１つの抗体の１回又は周期的な投与量として提供され得る。
体内投与に適した剤形（組成物）は、一般に、１単位又は容器あたり約０．００１ミリ
グラム～約５００ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分
は、組成物の総重量に基づいて、通常、約０．５～９９．９９９重量％の量で存在する。
非経口投与には、抗体は、製薬学的に許容できる非経口ビヒクルと合わせて、又は別個
に提供される、溶液、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、若しくは凍結乾燥粉末として
、製剤化され得る。かかるビヒクルの例は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロー
ス溶液及び１～１０％ヒト血清アルブミンである。リポソーム及び固定油などの非水性ビ
ヒクルを使用することもできる。ビヒクル又は凍結乾燥粉末は、等張性及び化学安定性を
維持する添加剤（例えば、等張性に関しては塩化ナトリウム、マンニトール；化学安定性
に関しては緩衝剤及び保存剤）を含有することができる。製剤は、既知の又は適切な技術
によって滅菌される。
適切な製薬学的担体は、この分野での標準的参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌの最新版の中で記
載されている。
代替的投与
抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体の製薬学的に有効な量を投与する
ために、本発明に従って、多くの既知の及び開発された方式を使用することができる。以
下の記述では経肺投与が使用されているが、本発明に従ってその他の投与方式を使用して
、適切な結果を得てもよい。本発明のＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体
は、担体中で、溶液、エマルション、コロイド若しくは懸濁液として、又は乾燥粉末とし
て、吸入によるか、又は本明細書に記載される若しくは当該技術分野において既知である
他の方式による投与に適した様々なデバイス及び方法のいずれかを使用して、送達するこ
とができる。
非経口処方及び投与
非経口投与用処方は、一般的な賦形剤として滅菌水又は生理食塩水、ポリエチレングリ
コールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含有してよ
い。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、適切な乳化剤又は加湿剤及び
懸濁剤を使用することによって調製可能である。注射剤は、例えば水溶液、無菌注射液又
は溶媒中懸濁液などの非毒性の非経口投与可能な希釈剤であってよい。使用可能なビヒク
ル又は溶媒としては、水、リンゲル液、等張生理食塩水などが可能であり、通常の溶媒又
は懸濁溶媒としては、無菌の不揮発性油を使用することができる。これらの目的では、天
然又は合成若しくは半合成の、脂肪油又は脂肪酸、天然又は合成若しくは半合成の、モノ
グリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、あらゆる種類の不揮発性油及び
脂肪酸を使用することができる。非経口投与は当該技術分野において既知であり、従来の
注射手段、米国特許第５，８５１，１９８号に記載されているようなガス加圧式無針注入
デバイス、及び米国特許第５，８３９，４４６号に記載されているようなレーザー穿孔機
デバイスが挙げられるが、これらに限定されず、これらは参照によって全体が本明細書に
組み込まれる。
代替的送達
本発明は更に、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、包内、軟骨
内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内
、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢
内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、
又は経皮手段による抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体の投与に関する
。抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０（又は抗ＩＬ－２３）抗体組成物は、非経口（皮下、筋肉内
、又は静脈内）又は任意の他の投与、特に、液体溶液若しくは懸濁液の形態で使用するた
めに、特に、クリーム及び座薬などであるがこれらに限定されない半固体形態で、膣若し
くは直腸の投与における使用のために、錠剤若しくはカプセルなどであるがこれらに限定
されない形態で、口腔若しくは舌下投与用に、あるいは粉末、点鼻剤若しくはエアロゾル
、又はある特定の薬剤などであるがこれらに限定されない形態で、鼻腔内に、あるいは皮
膚構造を改変するか、又は経皮パッチ中の薬物濃度を増加させるかのいずれかのために、
ジメチルスルホキシドなどの化学的促進剤を用いて（Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．
Ｉｎ「Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ」；Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．
Ｓ．，Ｅｄｓ．，ｐｐ．５９～９０（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ １９９４、参照により全体が本明細書に組み込まれる）、又はタンパク質及びペ
プチドを含有する製剤の皮膚への適用（国際公開第９８／５３８４７号）、又はエレクト
ロポレーションなどの一過性の輸送経路を作り出すための、若しくはイオントフォレシス
などの皮膚を通して荷電薬物の移動度を増加させるための電界の適用、又は超音波導入な
どの超音波の適用（米国特許第４，３０９，９８９号及び同第４，７６７，４０２号）を
可能にする酸化剤を用いて、ゲル、軟膏、ローション、懸濁液若しくはパッチ送達系など
であるが、これらに限定されない、経皮的に、調製することができる（上記の刊行物及び
特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
本発明を全般的に記述したことから、同様物は、実例として提供されるが制限すること
を意図していない以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。
更に、本発明の詳細は、以下の非限定例によって例示される。本明細書の全ての引用の開
示は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
実施例１：哺乳類細胞におけるＩＬ－１２抗体のクローニング及び発現。
典型的な哺乳類発現ベクターは、ｍＲＮＡの転写の開始を媒介する少なくとも１つのプ
ロモーター要素、抗体コード配列、並びに転写の終結及び転写物のポリアデニル化に必要
なシグナルを含む。付加的な要素には、エンハンサー、コザック配列並びにＲＮＡスプラ
イシングのためのドナー及びアクセプター部位に隣接している介在配列が含まれる。高効
率の転写は、ＳＶ４０からの初期及び後期プロモーター、レトロウイルス、例えば、ＲＳ
Ｖ、ＨＴＬＶＩ、ＨＩＶＩからの長端末反復（long terminal repeats、ＬＴＲＳ）、及
びサイトメガロウイルス（cytomegalovirus、ＣＭＶ）の初期プロモーターで達成するこ
とができる。しかしながら、細胞要素を使用することもできる（例えば、ヒトアクチンプ
ロモーター）。本発明の実施において使用するのに好適な発現ベクターとしては、例えば
、ｐＩＲＥＳ１ｎｅｏ、ｐＲｅｔｒｏ－Ｏｆｆ、ｐＲｅｔｒｏ－Ｏｎ、ＰＬＸＳＮ若しく
はｐＬＮＣＸ（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ Ｌａｂｓ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）、ｐｃＤＮ
Ａ３．１（＋／－）、ｐｃＤＮＡ／Ｚｅｏ（＋／－）又はｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏ
（＋／－）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＰＳＶＬ及びＰＭＳＧ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｕ
ｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、ｐＲＳＶｃａｔ（ＡＴＣＣ ３７１５２）、ｐＳＶ２ｄ
ｈｆｒ（ＡＴＣＣ ３７１４６）、並びにｐＢＣ１２ＭＩ（ＡＴＣＣ ６７１０９）など
のベクターが挙げられる。使用することができる哺乳類の宿主細胞には、ヒトＨｅｌａ２
９３、Ｈ９及びＪｕｒｋａｔ細胞、マウスＮＩＨ３Ｔ３及びＣ１２７細胞、Ｃｏｓ １、
Ｃｏｓ ７及びＣＶ １、ウズラＱＣ１－３細胞、マウスＬ細胞及びチャイニーズハムス
ター卵巣（Chinese hamster ovary、ＣＨＯ）細胞が含まれる。あるいは、遺伝子を、染
色体に組み込まれた遺伝子を含有する安定した細胞株において発現させることができる。
ｄｈｆｒ、ｇｐｔ、ネオマイシン、又はハイグロマイシンなどの選択マーカーとの共トラ
ンスフェクションは、トランスフェクトされた細胞の特定及び単離を可能にする。
トランスフェクトされた遺伝子はまた、大量のコード化された抗体を発現するために増
幅され得る。ＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）マーカーは、目的の遺伝子の数百又
は更には数千のコピーを有する細胞株を開発するのに有用である。別の有用な選択マーカ
ーは、酵素グルタミンシンターゼ（ＧＳ）である（Ｍｕｒｐｈｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｊ．２２７：２７７～２７９（１９９１）、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎ，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１６９～１７５（１９９２））。これらの
マーカーを使用して、哺乳類細胞を選択的培地中で成長させ、最も高い耐性を有する細胞
が選択される。これらの細胞株は、染色体に組み込まれた増幅遺伝子（複数可）を含有す
る。チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）及びＮＳＯ細胞が抗体の生成に使用されるこ
とが多い。
発現ベクターｐＣ１及びｐＣ４は、ラウス肉腫ウイルスの強いプロモーター（ＬＴＲ）
（Ｃｕｌｌｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５：４３８～４４７
（１９８５））に加え、ＣＭＶエンハンサー（Ｂｏｓｈａｒｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ
４１：５２１～５３０（１９８５））の断片を含有する。例えば、制限酵素切断部位Ｂ
ａｍＨＩ、ＸｂａＩ及びＡｓｐ７ｌ８を伴う複数のクローニング部位は、目的の遺伝子の
クローニングを容易にする。ベクターは、３’イントロンに加えて、ラットプレプロイン
スリン遺伝子のポリアデニル化及び終結シグナルを含有する。
ＣＨＯ細胞におけるクローニング及び発現。
ベクターｐＣ４は、ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体の発現に使用される。プラスミドｐＣ
４は、プラスミドｐＳＶ２－ｄｈｆｒ（ＡＴＣＣ受託番号３７１４６）の誘導体である。
このプラスミドは、ＳＶ４０初期プロモーターの制御下でマウスＤＨＦＲ遺伝子を含有す
る。これらのプラスミドでトランスフェクトされる、ジヒドロ葉酸活性を欠くチャイニー
ズハムスター卵巣細胞又はその他の細胞は、化学療法剤メトトレキサートを補充した選択
的培地（例えば、α－ＭＥＭ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓ
ｂｕｒｇ，ＭＤ）中で細胞を成長させることによって選択することができる。メトトレキ
サート（ＭＴＸ）に耐性の細胞におけるＤＨＦＲ遺伝子の増幅は、十分に文書化されてい
る（例えば、Ｆ．Ｗ．Ａｌｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５３：１３５
７～１３７０（１９７８）、Ｊ．Ｌ．Ｈａｍｌｉｎ ａｎｄ Ｃ．Ｍａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ
．ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １０９７：１０７～１４３（１９９０）及びＭ．Ｊ
．Ｐａｇｅ ａｎｄ Ｍ．Ａ．Ｓｙｄｅｎｈａｍ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：６
４～６８（１９９１）を参照のこと）。増大したＭＴＸ濃度において成長した細胞は、Ｄ
ＨＦＲ遺伝子の増幅の結果として、標的酵素であるＤＨＦＲの過剰生成により、薬物に対
する耐性を発達させる。第２の遺伝子がＤＨＦＲ遺伝子に連結されている場合、通常、共
増幅され、過剰発現される。このアプローチを使用して、増幅遺伝子（複数可）の１，０
００を超えるコピーを有する細胞株を開発することができることが、当該技術分野におい
て知られている。続いて、メトトレキサートを回収する際、宿主細胞の１つ以上の染色体
（複数可）に組み込まれた増幅遺伝子を含有する細胞株が得られる。
ラウス肉腫ウイルスの長い末端反復（long terminal repeat、ＬＴＲ）の強いプロモー
ター以外の高効率のプロモーター、例えば、ヒトｂ－アクチンプロモーター、ＳＶ４０初
期若しくは後期プロモーター、又は他のレトロウイルス、例えばＨＩＶ及びＨＴＬＶＩか
らの長い末端反復も発現のために使用することができる。ＣｌｏｎｔｅｃｈのＴｅｔ－Ｏ
ｆｆ及びＴｅｔ－Ｏｎ遺伝子発現系、並びに類似の系を使用して、哺乳類細胞において調
節された方法で、ＩＬ－１２を発現させることができる（Ｍ．Ｇｏｓｓｅｎ，ａｎｄ Ｈ
．Ｂｕｊａｒｄ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：５５４７～５
５５１（１９９２））。ｍＲＮＡのポリアデニル化のために、例えば、ヒト成長ホルモン
又はグロビン遺伝子からの他のシグナルも使用することができる。染色体に組み込まれた
目的の遺伝子を有する安定した細胞株は、ｇｐｔ、Ｇ４１８、又はハイグロマイシンなど
の選択マーカーとの共トランスフェクションの際に選択することもできる。最初に１つを
超える選択マーカー、例えばＧ４１８、に加えてメトトレキサートを使用するのが有利で
ある。このプラスミドｐＣ４を制限酵素で消化した後に、当該技術分野において既知の手
順により、子ウシ腸ホスファターゼを使用して脱リン酸化する。次に、ベクターは１％ア
ガロースゲルから単離される。
既知の方法ステップに従い、それぞれ、本発明のＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体のＨＣ及
びＬＣ ＣＤＲ領域に対応する、完全なＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体をコード化するＤＮ
Ａ配列が使用される。好適なヒト定常領域（すなわち、ＨＣ及びＬＣ領域）をコード化す
る単離された核酸は、この構築物においても使用される。
次に、単離された可変及び定常領域コードＤＮＡ及び脱リン酸化ベクターをＴ４ ＤＮ
Ａリガーゼでライゲートする。次に、大腸菌ＨＢ１０１又はＸＬ－１ Ｂｌｕｅ細胞を形
質転換し、例えば、制限酵素分析を使用して、プラスミドｐＣ４に挿入された断片を含有
する細菌を特定する。
トランスフェクションには、活性ＤＨＦＲ遺伝子が欠損しているチャイニーズハムスタ
ー卵巣（ＣＨＯ）細胞が使用される。５マイクログラムの発現プラスミドｐＣ４は、リポ
フェクチンを使用して、０．５マイクログラムのプラスミドｐＳＶ２－ｎｅｏで共トラン
スフェクトされる。プラスミドｐＳＶ２ｎｅｏは、優性の選択マーカーである、Ｇ４１８
を含む一群の抗生物質に対して耐性を付与する酵素をコード化するＴｎ５からのｎｅｏ遺
伝子を含有する。１マイクログラム／ｍｌのＧ４１８で補充したアルファ－ＭＥＭに細胞
を播種する。２日後、細胞をトリプシン処理し、ハイブリドーマクローニングプレート（
Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中の、１０、２５、又は５０ｎｇ／ｍｌのメトトレキ
サート＋１マイクログラム／ｍｌのＧ４１８で補充したアルファ－ＭＥＭに播種する。約
１０～１４日後、単一クローンをトリプシン処理した後、異なる濃度のメトトレキサート
（５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、４００ｎＭ、８００ｎＭ）を使用して、６ウェル
ペトリ皿又は１０ｍｌフラスコに播種する。次に、最高濃度のメトトレキサートで成長さ
せているクローンを、更に高い濃度のメトトレキサート（１ｍＭ、２ｍＭ、５ｍＭ、１０
ｍＭ、２０ｍＭ）を含む新しい６ウェルプレートに移す。１００～２００ｍＭの濃度で成
長するクローンが得られるまで同じ手順を繰り返す。所望の遺伝子生成物の発現は、例え
ば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ及びウエスタンブロットによって、又は逆相ＨＰＬＣ分析によって
分析される。
実施例２：マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（experimental autoimmune encephalomye
litis、ＥＡＥ）における抗ＩＬ－１２ｐ３５及び抗ＩＬ－１２／２３ｐ４０抗体の治療
有効性の比較
概要
この一連の研究は、多発性硬化症の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウスモデ
ルにおけるＩＬ－１２又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３特異的中和の治療有効性を調査するた
めに実施された。ＩＬ－１２とＩＬ－２３との間で共有されるＩＬ－１２のｐ３５サブユ
ニット又はｐ４０サブユニットに特異的な中和ラット抗マウスモノクローナル抗体（ｍＡ
ｂ）が、疾患誘導前、疾患発症前、又は疾患が進行した後のいずれかに投与された。全て
の場合において、抗ｐ４０のみが治療可能性を示した。これらのデータ－は、ＩＬ－２３
がこの自己免疫モデルにおいて疾患病因の主な寄与因子であることを示唆する。
Figure 2023162316000002
緒言
生物活性ＩＬ－１２は、３５（ｐ３５）及び４０（ｐ４０）キロダルトンの２つの共有
結合されたサブユニットから構成されるヘテロ二量体として存在する。いくつかの証拠は
、ＩＬ－１２がＣＤ４＋ Ｔ細胞からのＩＦＮγ及びＩＬ－２の産生を特徴とする頑強な
Ｔｈ１免疫応答を誘導することができることを示した。不適切なＴｈ１応答、従ってＩＬ
－１２発現は、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、
及びブドウ膜炎などの多くの免疫媒介性疾患と相関すると考えられている。動物モデルに
おいて、ＩＬ－１２の中和が免疫媒介性疾患を改善することが示された。しかしながら、
これらの研究は、そのｐ４０サブユニットを介してＩＬ－１２を中和した。ｐ４０サブユ
ニットを共有するヘテロ二量体サイトカインであるＩＬ－２３（１）の最近の説明は、以
前の所見がＩＬ－１２又はＩＬ－２３活性によるものであったかどうかを決定することを
重要とした。従って、ｐ３５及びｐ４０特異的中和は、自己免疫の実験的自己免疫性脳脊
髄炎（ＥＡＥ）のマウスモデルにおいて比較された。ＩＬ－１２ｐ３５に特異的な中和抗
体は、ＥＡＥの進行に対して作用がなかった。対照的に、抗ｐ４０ｍＡｂでＩＬ－１２及
びＩＬ－２３両方を中和することにより、抗体がＴｈ１分化の前又は後に投与されたかど
うかに関わらず、ＥＡＥの臨床徴候が抑制された。このデータは、ＥＡＥにおける抗ｐ４
０処置の活性がＩＬ－２３の中和のみに基づくことを示唆する。
方法及び材料
マウス
雌のＣ３Ｈ／ＨＥＢ／ＦＥＪマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂ
ａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）が薬物動態分析において使用された。ＥＡＥ研究には、雌の
Ｂ１０．ＰＬ（Ｈ－２ｕ）マウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購
入し、６～８週齢で使用した。全ての動物は、承認されたプロトコルの下で、ＩＡＣＵＣ
ガイドラインに従って維持された。
抗体
Ｃ１７．８（ラット抗マウスＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０、ＩｇＧ２ａ）及びＣ１８
．２（ラット抗マウスＩＬ－１２ｐ３５、ＩｇＧ２ａ）ハイブリドーマは、Ｄｒ．Ｇｉｏ
ｒｇｉｏ Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ及びＷｉｓｔａｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｐｈｉｌａｄ
ｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）により提供された。腹水は、Ｈａｒｌａｎ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔ
ｓ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）で生成され、プロテインＧ親和性により精製され
た。
ラット抗マウス抗体の血清ＰＫ
約２０～２５グラムの雌Ｃ３Ｈ／ＨＥＢ／ＦＥＪマウスを、個々に量り、１０ｍＬ／ｋ
ｇの一定投与容量／マウスで、単一の５ｍｇ／ｋｇの腹腔内用量の１２５Ｉ標識された抗
体（Ｃ１７．８、Ｃ１８．２）で処置した。３０分、６、及び２４時間、４、７、１１、
及び１８日に、麻酔したマウスから後眼窩静脈叢出血を採取した。血液試料は、室温で少
なくとも３０分間だが、１時間以下の間放置し、次いで約２，５００～３，５００ｒｐｍ
で１０～１５分間遠心分離した。各血清試料のおよそ５０ｕＬのアリコートを、ＬＫＢ
Ｃｏｍｐｕｇａｍｍａ １２８２計数管（Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍ
Ｄ）を使用して、１２５Ｉを計数した。注射物（ｉｎｊｅｃｔａｔｅｓ）の１０ｍＬのア
リコートも計数した。各時点での注射した計数の平均分画を計算し、注射された抗体の合
計ｍｇを乗ずることにより、各時点で血清中に残存する合計ｍｇを決定する。データは、
各群の５～１０匹の動物のｓｅｒａ＋／－ｓ．ｄ．のｍＡｂの平均ｍｇとして示される。
ＥＡＥ誘導及びスコアリング
ＥＡＥ誘導には、雌のＢ１０．ＰＬマウスに、２００μｇのモルモット－ＭＢＰ（Ｓｉ
ｇｍａ）と組み合わせた合計１００μｌのＣＦＡ（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ２００μｇの
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｊａｍａｉｃａ株を含有する
）を後側の４つの部位にわたって皮下注射した。マウスは、免疫化時及び４８時間後に、
０．２ｍｌのＰＢＳ中２００ｇの百日咳毒素（Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｃａｍ
ｐｂｅｌｌ，ＣＡ）腹腔内投与も受けた。マウスは、示される日に、ＰＢＳに１００ｍｇ
／ｋｇ（Ｃ１８．２）又は２０ｍｇ／ｋｇ（Ｃ１７．８）に希釈されたＣ１７．８（抗Ｉ
Ｌ－１２ｐ４０）又はＣ１８．２（抗ＩＬ－１２ｐ３５）モノクローナル抗体の腹腔内注
射を受けた。対照マウスは、ＰＢＳ又はＰＢＳ中２０ｍｇ／ｋｇのＲａｔ ＩｇＧ（Ｂｉ
ｏｓｏｕｒｃｅ）を受けた。
臨床徴候（clinical sign、ｃｓ）を示した動物は、次のようにスコア化された：尾の
跛行又は尾部緊張を伴うよたつき歩行が１、尾の跛行を伴うよたつき歩行（運動失調）が
２、部分的な肢の麻痺を伴う運動失調が２．５、１つの肢が完全に麻痺が３、２つ目の肢
の部分的な麻痺を伴う１つの肢の完全な麻痺が３．５、２つの肢の完全な麻痺が４、瀕死
が４．５、死亡が５。スコアが５の動物は、残りの実験の平均日次ｃｓ分析に含まれなか
った。群の日次ｃｓを平均化し、平均出現率、発症日、最高急性ｃｓ、累積ｃｓ、ｃｓ／
日、再発数、及び再発重症度±ｓｅｍを記載する。個々の動物の日次臨床スコアの総和を
平均化して、群ごとの平均累積ｃｓを計算した。累積ｃｓを、研究に残った動物の日数で
除してｃｓ／日を計算した。平均発症日を決定するために、ＥＡＥを発症しなかった動物
は分析に含めなかった。平均最高ｃｓを決定するために、ＥＡＥを発症しなかったマウス
には「０」の値を割り当て、分析に含めた。再発は、少なくとも観察日２日間にわたって
維持された臨床スコアにおける完全な点数降下の後、少なくとも観察日２日間にわたって
維持された臨床スコアの完全な点数増加により定義された。
結果と考察
同一の薬物動態を有する抗ｐ３５及び抗ｐ４０抗体
抗ｐ４０及び抗ｐ３５抗体のクリアランス速度を確立するために、正常なマウスに、単
一の５ｍｇ／ｋｇの用量の１２５Ｉ標識された抗体を注射し、抗体投与後１１日間にわた
って循環レベルを測定した。抗ｐ３５及び抗ｐ４０は、重複する薬物動態を有し、正常な
マウス（２）ではクリアランス速度が同一であることを示す。各ｍＡｂの予想クリアラン
ス速度はおよそ７～１０日である。これは単一用量ＰＫ研究であるが、これらのデータは
、インビボ研究の毎週１回の投与を裏付ける。
ＥＡＥ誘導前の抗ｐ４０のみの処置は保護的である
免疫媒介性疾患におけるＩＬ－１２及びＩＬ－２３の相対的な役割を決定するために、
我々は、多発性硬化症の再発性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウスモデルを利
用した。アジュバントにおけるミエリン塩基性タンパク質（myelin basic protein、ＭＢ
Ｐ）でのＥＡＥ誘導により、Ｂ１０．ＰＬマウスは典型的に、麻痺の初期エピソード（急
性疾患）を呈し、その後、部分的、又は完全のいずれかで回復し、多発性の再発及び／又
は慢性ＥＡＥへと進行する。ＩＬ－１２はＴｈ０のＴｈ１への分化の主な媒体であると考
えられるため、ＥＡＥはＩＬ－１２発現に依存すると長い間想定されていた。しかしなが
ら、ＥＡＥ誘導におけるＩＬ－２３の潜在的な役割を区別するために、抗ｐ４０（ＩＬ－
１２及びＩＬ－２３）又は抗ｐ３５（ＩＬ－１２のみ）抗体の中和濃度は、ＥＡＥの免疫
化の１日前（－１日目）に確立された。疾患の発症は動物間で異なり得るため、抗ｐ３５
及びＩＬ－ｐ４０抗体がＴｈ１分化中に存在することを確実にするために、処置は、７及
び１４日後に繰り返された。いくつかのインビトロ中和研究は、抗４０ｍＡｂがＩＬ－１
２の中和において抗ｐ３５ｍＡｂよりも５倍有効であることを示した（データ示さず）。
従って、抗ｐ３５ｍＡｂの用量は、全ＥＡＥ実験において抗ｐ４０よりも５倍高く調整さ
れた。２つの別個の実験において、Ｒａｔ ＩｇＧアイソタイプ対照抗体（２０ｍｇ／ｋ
ｇ）又は抗ｐ３５（１００ｍｇ／ｋｇ）で処置されたマウスは、疾患からの保護を示さな
かった。ＥＡＥを有する非処置マウスと比較したとき、非特異的対照抗体（Ｒａｔ Ｉｇ
Ｇ）の末梢投与は疾患の臨床経過を変更しなかったことに留意することが重要である。両
研究において、抗ｐ４０ｍＡｂ（２０ｍｇ／ｋｇ）で処置されたマウスは、ＥＡＥ臨床徴
候のほぼ完全な阻害を呈した。際立って、疾患の抑制は、予測された抗体クリアランス速
度を超えて、ＥＡＥ誘導の７０日後まで延長された。各実験において、抗ｐ４０で処置さ
れた１匹の動物のみが２日間連続してＥＡＥ臨床徴候を呈し、各々、発症の遅延、大幅に
低い急性臨床スコア、累積臨床スコア、及び疾患の再発なしを示した（表１）。これらの
結果は、共有ｐ４０サブユニットによるＩＬ－１２及びＩＬ－２３の中和がＥＡＥからの
ほぼ完全な保護を提供したことを示す。対照的に、抗ｐ３５を介したＩＬ－１２のみの特
異的中和は効果がなかった。これらのデータは、ＥＡＥがＩＬ－１２によって媒介されな
いことを強く示唆する。
疾患発症直前の抗ｐ４０のみの処置は保護的である
予防的処置はマウスをＥＡＥから完全に保護したが、ＩＬ－１２特異的中和が、Ｔｈ１
集団が一旦インビボで確立されたら保護的であるかどうかはまだ決定されていない。従っ
て、別の実験組において、ＥＡＥ誘導の１０日後だが、疾患発症前に、マウスを、対照抗
体（Ｒａｔ ＩｇＧ）、抗ｐ３５、又は抗ｐ４０モノクローナル抗体のいずれかで処置し
た。典型的な免疫応答は７日以内に生じるため、この時点は、分化したＴｈ１細胞に対す
る抗ＩＬ－１２又は抗ＩＬ－２３ｍＡｂの効果を反映するはずである。ＥＡＥ発症は、動
物間で異なり得るため、抗ｐ３５及び抗ｐ４０抗体が疾患の発症中に存在することを確実
にするために、処置は７及び１４日後に繰り返された。２つの別個の実験において、未処
置ＥＡＥマウスと比較したとき、アイソタイプ対照抗体（２０ｍｇ／ｋｇ）又は抗ｐ３５
（１００ｍｇ／ｋｇ）で処置されたマウスは、疾患から保護されなかった。しかしながら
、抗ｐ４０ｍＡｂ（２０ｍｇ／ｋｇ）で処置されたマウスは、ＥＡＥから顕著に保護され
た。前に記載される研究において示されるように、疾患の抑制は、末端投与された抗体の
クリアランスに必要な時間を十分に越えてＥＡＥ誘導の７０日後まで観察された。抗体が
Ｔｈ１分化後まで（１０日目）投与されなかったことを考慮すると、急性ＥＡＥ中の疾患
出現率、発症日、及び最高臨床スコアはいずれの群においても異ならなかったことは意外
ではなかった（表２）。しかしながら、両実験において、抗ｐ４０を受けるマウスは、大
幅に低い累積臨床スコア、１日当たりの臨床スコア、及び再発重症度を呈した。
確立されたＥＡＥ中の抗ｐ４０のみの治療は保護的である
最も困難であるが、臨床的に意義のある、任意の治療に対するハードルは、確立された
疾患を抑制することである。従って、マウスをＥＡＥに対して免疫化し、次いで、疾患が
一旦進行したら治療群に分けた、別の実験組が実施された。ＥＡＥ誘導のおよそ約３０日
後、マウスは疾患の急性期へと進行した。この時点で、比較可能な累積及び日次臨床スコ
アで、動物を群に分けた。急性から慢性、又は寛解－再発疾患への移行中に中和濃度で抗
体が利用可能であることを確実にするために、処置は７及び１４日後に繰り返された。ア
イソタイプ対照抗体（２０ｍｇ／ｋｇ）又は抗ｐ３５（１００ｍｇ／ｋｇ）処置動物のい
ずれかと比較したとき、抗ｐ４０処置（２０ｍｇ／ｋｇ）のみが疾患を改善した。疾患の
抑制は、ＥＡＥ誘導の８０日後まで観察された。両実験において、処置の初日から８０日
目までの分析は、抗ｐ４０を受けるマウスがより低い累積臨床スコア、１日当たりの臨床
スコア、及び処置後最小限の最高臨床スコアを示した。これらのデータは、ＩＬ－２３が
Ｔｈ１の分化（表１）及びＥＡＥの誘導（表２）を媒介する可能性があるだけでなく、Ｉ
Ｌ－２３が、慢性免疫媒介（例えば、自己免疫）応答のエフェクター相にも寄与する（表
３）ことを示唆する。従って、抗ｐ４０処置は、免疫媒介性疾患の進行の任意の時点で治
療を提供することができる。
結論
免疫機能におけるＩＬ－１２の役割の理解は、ＩＬ－１２のｐ４０サブユニットの研究
に基づいている。従って、ＩＬ－１２とＩＬ－２３との間で共有されるＩＬ－１２特異的
ｐ３５サブユニット対ｐ４０サブユニットの中和の並列比較が自己免疫疾患の動物モデル
において行われた。抗ｐ４０を介した中和は、ｍＡｂが任意の時点で投与されたときにＥ
ＡＥを大幅に阻害した。しかしながら、ＩＬ－１２特異的中和は全く効果がなかった。従
って、我々のデータは、ＩＬ－１２がこの自己免疫モデルに寄与せず、ＩＬ－２３が自己
免疫Ｔ細胞応答のより顕著な媒体であると予測されることを示す。
実施例３：ｐ４０中和エピトープ
概要
ＩＬ－１２及びＩＬ－２３のヒトｐ４０サブユニットに対する中和抗体（ＩＬ－１２／
２３ｐ４０ｍＡｂ）のエピトープは、Ｆａｂ／ＩＬ－１２複合体の結晶構造に基づいて決
定された。エピトープは、ヒトＩＬ－１２のｐ４０サブユニットのＤ１ドメイン（残基１
～８８）上に位置する。この領域は、ｐ４０／ｐ３５界面から離れており、ＩＬ－２３の
ｐ４０サブユニット上でも利用可能であると予測される。抗原－抗体結合に関与する残基
は不連続であり（表４）、固有の立体構造エピトープを含む。このエピトープ又はその部
分及び隣接領域に対する抗体は、ｐ４０サブユニットのこの部分により媒介されるＩＬ－
１２及びＩＬ－２３機能の遮断をもたらす。
緒言
ヒトＩＬ－１２／２３ｐ４０に対して指向される完全ヒトモノクローナル抗体（ｐ４０
ｍＡｂ）は、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３機能の強力な中和剤であることが示されている。
ｐ４０ｍＡｂはｐ４０サブユニットに結合し、両サイトカインのそれらの受容体への結合
を遮断することが示されている。ＩＬ－１２とＩＬ－２３との間でｐ４０サブユニットが
共有されるため、ＩＬ－１２とｐ４０ｍＡｂとの間の詳細な相互作用は重要な共通中和エ
ピトープを定義し、そしてこれはサイトカイン－レセプター相互作用の解明につながり得
る。
ｐ４０Ｆａｂ／ＩＬ－１２結晶構造に基づくエピトープ決定
培養において哺乳類細胞株からＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０ｍＡｂを産生し、プロテ
インＡカラムにより精製した。ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０ｍＡｂ（７０ｍｇ）を、活
性化緩衝液（０．０３Ｍリン酸ナトリウム、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．０１Ｍ ＥＤＴ
Ａ、０．００７２Ｍ Ｌ－システイン、ｐＨ７．０）中のパパイン（ＩｇＧの１ミリグラ
ム当たり０．２５単位のパパイン）で、３７°℃で２時間消化した。表面増強型レーザー
脱離イオン化（Surface-Enhanced Laser desorption ionization、ＳＥＬＤＩ）質量分析
により、消化を監視した。ヨードアセトアミド（０．５Ｍ）を使用して消化を停止させた
。固定化プロテインＧによりＦｃを除去した。ｐ４０Ｆａｂを、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２０
０ １６／６０カラム上のゲル濾過により更に精製した。合計４４ｍｇの精製されたｐ４
０Ｆａｂを得、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによりその純度を分析した。
培養において、ｐ４０及びｐ３５サブユニットを過剰発現する安定してトランスフェク
トされた細胞株から組換えヒトＩＬ－１２を産生し、ｐ４０ｍＡｂ親和性カラムで精製し
た。タンパク質分画を収集し、１０ｍＭトリス、１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４に透
析し、２．５ｍｇ／ｍｌに濃縮した。アルゴン下で、脱グリコシル化酵素（ＰＮＧａｓｅ
Ｆ、シアラダーゼ（Sialadase）、エンド－Ｏ－グリコシダーゼ、α－、β－ガラクト
シダーゼ、α－マンノシダーゼ、フコシダーゼ［約５ｍＵ～１０Ｕ／１００ｕｇタンパク
質］）のいくつかの組み合わせとともに、３７℃で３日間インキュベートすることにより
、ＩＬ－１２を脱グリコシル化した。
脱グリコシル化したＩＬ－１２を、過剰のｐ４０Ｆａｂと混合した。１０ｍＭトリス、
５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４において、サイズ排除クロマトグラフィーにより、ＩＬ
－１２／ｐ４０Ｆａｂ複合体を精製した。単離された複合体を、およそ４ｍｇ／ｍｌに濃
縮した。上記タンパク質複合体溶液を、５０ｍＭトリス、ｐＨ７．０、１６％ ＰＥＧ
３３５０のリザーバ溶液と１：１容量比で組み合わせることにより、シッティングドロッ
プ蒸気拡散法を使用してＩＬ－１２／ｐ４０Ｆａｂ複合体を結晶化した。典型的には５０
～１５０μｍの大きさの立方、角錘、又は棒形状の結晶が、１６℃で２週間以内に現れる
。
結晶を採取し、母液＋３０％エチレングリコールに浸漬し、Ｘ線データ収集のために液
体窒素中で急速凍結した。最良のデータセットは、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｈｏｔｏｎ Ｓ
ｏｕｒｃｅ（ＡＰＳ），Ａｒｇｏｎｎｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，（
Ａｘａｓ－ＣｏｍＣａｔ）で、２．８Åの回折限界まで収集された（３６０度、０．５度
／フレーム、フレーム当たり１０秒の露光）。回折データは、Ｄｅｎｚｏ ａｎｄ Ｓｃ
ａｌｅＰａｃｋで処理された。（Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ ＆ Ｍｉｎｏｒ，Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２７６：３０７～３２６）この結晶形態の空間群は、Ｐ２１２１２
１であり、格子の大きさは、ａ＝１１６．８Å、ｂ＝５５．７７Å、ｃ＝１８２．９６Å
、及びα＝β＝γ＝９０°である。独立反射は２７，１４１あり、データは３．０Åで約
９０％完了した（Ｉ／シグマ＝５．２、Ｒｓｙｍ＝９％）。
結晶構造は、ＣＮＸ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，ＣＡ）で実行されるような分子置換により解
析された。探索モデルは、ＩＬ－１２については公開されたＩＬ－１２構造（ＰＤＢコー
ド１Ｆ４５）であり、ｐ４０Ｆａｂの相同モデルはＦａｂ結晶構造（ＰＤＢコード１ＶＧ
Ｅ）に基づいた。ＩＬ－１２及びｐ４０Ｆａｂの分子モデルは、目視検査され、Ｘｔａｌ
Ｖｉｅｗを使用して手動で調整された。ＣＮＸを用いて構造精密化が行われた。分子モデ
ルは、ＩｎｓｉｇｈｔＩＩ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，ＣＡ）で検証された。ＩＬ－１２／ｐ４
０Ｆａｂの結合複合体の分子構造は、リボン表示で図１に示される。
表面及びリボン表示の分子表面上のｐ４０ｍＡｂ結合部位（ｐ４０エピトープ）は図２
に示される。結合エピトープ残基は、一般に受け入れられている慣習に従って、抗体の任
意の原子の４Å以内の任意の原子を伴う任意の表面露出ｐ４０残基（０．１以上の相対溶
媒アクセシビリティ）として定義される。デフォルトのパラメータを使用して、ＩＣＭ（
Ｍｏｌｓｏｆｔ，ＣＡ）により、表面アクセシビリティが計算された。ＩＬ－１２ｐ４０
上にｐ４０ｍＡｂ結合エピトープを含む残基は、それらの表面露出面積（ｓｆ）及び相対
アクセシビリティ（ｓｆ比）とともに表４に列記される。タンパク質の文脈の中でアミノ
酸残基の露出表面積の定義は、当該分野において十分に受け入れられている。具体的には
、半径１．４Ａの水分子をタンパク質の表面に沿って回転させ、特定の残基に関してこの
計算により得られた面積量を、その残基の露出表面積に割り当てる。完全に伸張した立体
構造のアミノ酸の総表面積も利用可能である。従って、表面アクセシビリティ（ｓｆ比）
は、標準表面積に対する露出表面積の比である。これら２つの値はともに、残基がタンパ
ク質表面上に露出しているかどうかの考えを提示する。
ｐ４０上の結合部位が不連続であり、不規則な表面上に分布される多数の表面露出残基
を構成することは、表４及び図２（右側のパネル）から明らかである。抗体－抗原相互作
用は、ＩＬ－１２及びｐ４０ｍＡｂ上の合計１７５８Å２のアクセス可能な表面を埋める
。この相互作用は、Ｒ５９Ｈ）－Ｅ５９（ｐ４０）、Ｒ９８（Ｈ）－Ｅ４５（ｐ４０）、
及びＲ９９（Ｈ）－Ｄ６２（ｐ４０）の３つの塩橋によって支配されるように思われる。
また、疎水性又はファンデルワース力による抗体－抗原相互作用への寄与もある。
本明細書の共結晶構造に基づいて特定されたＩＬ－１２結合に関与するＩＬ－１２ｐ４
０抗体上の残基は、以下の表５に示される。ｐ４０サブユニットの４Ａ内の任意の原子を
伴う抗ｐ４０抗体の全表面露出残基は、これらの結合残基の一部と考えられる。これらの
残基のうちの任意の１つ以上に対する保存的変化は、類似の力価のものである突然変異抗
体を産生し得る。かかる保存的置換の例としては、限定されないが、ＶＨ（例えば、配列
番号７）のＲ５９Ｋ、Ｒ９８Ｋ、及びＲ９９Ｋ、並びにＶＬ（例えば、配列番号８）のＤ
１Ｅが挙げられる。
また、表５に示される各位置における飽和突然変異誘発は、得られる抗体に増加した、
減少した、又は実質的に類似の活性（例えば、結合）を有させる突然変異を特定するため
に実施され得る（例えば、野生型（wild type、ＷＴ）アミノ酸配列を、おそらくシステ
インを除いた任意の他のアミノ酸に変更する）。得られる抗体のｐ４０サブユニットへの
結合は、任意の好適な結合アッセイに従い試験することができる。飽和突然変異誘発を使
用して、例えば、より強力な若しくはあまり強力ではない抗体、又は異なる特性、すなわ
ち、可変領域配列における変化に起因する力価以外の特性を有する等しく強力な抗体（例
えば、可変領域に対する大きさ又は他の構造的変化）を作り出すことができる。
２つ以上の置換、例えば、各実験に対して２つ、３つ以上の位置を使用して、飽和突然
変異誘発を実施することもできる。これは、個々のクローン又はライブラリとして行われ
、続いて、ファージディスプレイなどの適切な形式で、選択又はスクリーニングされ得る
。更に、活性を調節することが望ましい表５の位置における個々の又は組み合わせ突然変
異を組み合わせて、類似の又はより良い力価の更なる組み合わせ突然変異体を作り出すこ
とができる。
利点
ｐ４０ｍＡｂ結合部位は、ｐ４０／ｐ３５会合部位から離れている（図１）。ＩＬ－２
３のｐ１９サブユニットは、進化的にＩＬ－１２のｐ３５に関連し、有意な配列相同性を
有する。ｐ１９は、ｐ３５と類似する様式でｐ４０と関連する可能性が高い。従って、ｐ
４０ｍＡｂ結合領域も、ＩＬ－２３におけるｐ４０／ｐ１９相互作用から離れている。本
発明において特定されたエピトープは、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の両方において等しく
利用可能であり、従って、ｐ４０ｍＡｂが両サイトカインの機能を活発に阻害することが
できることは意外ではない。
ＩＬ－１２（ｐ４０／ｐ３５）及びＩＬ－２３（ｐ４０／ｐ１９）は、類似の様式で、
それらのそれぞれの受容体（ＩＬ－１２Ｒβ１／β２及びＩＬ－１２Ｒβ１／ＩＬ－２３
Ｒ）と相互作用する。それらは、類似のシグナルカスケードを誘導する。しかしながら、
サイトカイン－受容体相互作用の詳細は、分子レベルでは明確に定義されていない。新た
に定義されたｐ４０ｍＡｂエピトープは、サイトカインのＩＬ－１２ファミリー間のそれ
らの共有受容体ＩＬ－１２Ｒβ１との相互作用に生物学的に重要な部位を表し得る。従っ
て、エピトープは、モノクローナル抗体、ペプチド、組換えタンパク質、小分子、及び他
の天然又は合成剤を使用する治療介入のための重要な標的である。
実施例４：突然変異分析を使用するＩＬ－１２ｐ４０に対するｐ４０ｍＡｂのエピトー
プマッピング
概要
ＩＬ－１２ｐ４０突然変異体のＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０ｍＡｂとのＥＬＩＳＡ結
合を行い、結合エピトープを検証した。ｐ４０Ｆａｂ／ＩＬ－１２複合体の結晶構造に基
づいて、７つの単一突然変異体及び２つの二重突然変異体を生成した。変異残基は、ｐ４
０サブユニットのドメインＩ（Ｄ１）のｐ４０Ｆａｂ接触領域に位置する。相対結合親和
性は、３つの負に帯電した残基Ｅ４５、Ｅ５９、及びＤ６２がｐ４０ｍＡｂとの結合相互
作用に顕著に寄与することを示した。他の残基Ｍ２３、Ｌ４０、及びＳ４３は、より小さ
いが、かなり寄与する。この突然変異分析は、ｐ４０ｍＡｂがｐ４０サブユニットのドメ
インＩを認識し、残基Ｅ４５、Ｅ５９、Ｄ６２、Ｍ２３、Ｌ４０、及びＳ４３が結合エピ
トープの一部であることを確認する。
材料及び方法
７つのヒトｐ４０単一突然変異体Ｍ２３Ｔ、Ｌ４０Ｔ、Ｓ４３Ｒ、Ｅ４５Ａ、Ｅ４５Ｒ
、Ｅ５９Ｒ、及びＤ６２Ｒ、並びに２つの二重突然変異体Ｓ４３Ｒ／Ｅ４５Ａ及びＳ４３
Ｒ／Ｅ４５Ｒを、この研究に使用する。野生型ヒトｐ４０のＷＴ ｈｕ－ｐ４０を対照と
して使用した。ｐ４０突然変異体は、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞において一過的に発現された。
上清は結合アッセイに使用された。
簡潔に、ＭＳＤ高結合プレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＭＤ）
を、室温で１時間、５μｌの捕捉モノクローナル抗体（５μｇ／ｍｌ）でコーティングし
た。捕捉モノクローナル抗体は、ｐ４０サブユニットを認識するが、ｐ４０ｍＡｂとは競
合しない。１５０μｌの５％ ＭＳＤ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ緩衝液を各ウェルに添加し、
室温で１時間インキュベートした。プレートを０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４
）で３回洗浄した。これらのタンパク質充填ＥＬＩＳＡプレートを、室温で１時間、２５
μｌの異なる一過的に発現されたｐ４０突然変異体上清（０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液、
ｐＨ７．４で１：１０希釈）とともにインキュベートした。プレートを０．１Ｍ ＨＥＰ
ＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。０～２０μｇ／ｍｌの範囲の２５μｌの異な
る濃度のＭＳＤ Ｓｕｌｆｏ－ＴＡＧ標識ｐ４０ｍＡｂを、マイクロウェルに分注した。
室温で振盪しながら２時間インキュベートした後、プレートを０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝
液（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。１５０μｌの希釈したＭＳＤ Ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅ
ｒ Ｔを、各ウェルに分注し、ＳＥＣＴＯＲ撮像装置（ＭＳＤ）でプレートを分析した。
結果
図３に示されるように、Ｅ４５Ｒ、Ｅ５９Ｒ、及びＤ６２Ｒは各々、野生型ｐ４０と比
較して、ｐ４０ｍＡｂに対するムテインｐ４０結合親和性を大幅に低減した。Ｅ４５Ａは
有意であったが、Ｅ４５Ｒと比較して、結合に対する作用はあまり劇的ではなかった。Ｍ
２３Ｔ、Ｌ４０Ｔ、及びＳ４３Ｒは各々、結合に対して中程度の効果を有した。
異なる突然変異タンパク質に対するＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０ｍＡｂの相対結合親
和性は、捕捉アッセイによって更に分析された。図４に示すように、Ｅ４５Ｒ、Ｅ５９Ｒ
、及びＤ６２Ｒは各々、ほぼ完全に抗原結合を消失させた。他の変異Ｍ２３Ｔ、Ｌ４０Ｔ
、及びＳ４３Ｒは、界面において、各々およそ４０％結合を低減した。Ｅ４５Ａは、約７
０％結合を低減した。
以上の記述及び実施例中で特に記されたものとは異なる形で本発明を実施できることは
明白となるであろう。以上の教示に照らして、本発明の数多くの修正及び変形形態が可能
であり、したがって、これらは添付の特許請求の範囲内に入るものである。
Figure 2023162316000003
 ａ臨床スコア（ｃｓ）
ｂ累積ｃｓ
記載されるようにマウスを処置し、０日目からＥＡＥ誘導の７０日後まで臨床スコアを
分析した。データは、±ｓ．ｅ．ｍ．の群あたりの平均として示される。
Figure 2023162316000004
 ａ臨床スコア（ｃｓ）
ｂ累積ｃｓ
１０、１７、及び２４日目にマウスを処置し、０日目からＥＡＥ誘導の７０日後まで臨
床スコアを分析した。データは、±ｓ．ｅ．ｍ．の群あたりの平均として示される。
Figure 2023162316000005
 ａ処置の１日目（Ｔｘ）の群あたりの平均臨床スコア
ｂ臨床スコア（ｃｓ）
Figure 2023162316000006
Figure 2023162316000007
実施例５：増加した投与間隔を使用する臨床治験の結果
４週間のスクリーニング期間、０週目～２８週目の非盲検導入期間、２８週目～１０４
週目の二重盲検処置期間、１１６までの処置後期間、及び１２４週目の電話による連絡を
介した、又は現地訪問の安全性フォローアップを伴う第３ｂ相ランダム化、二重盲検、実
処置制御、多施設共同研究において、ウステキヌマブを研究した（図５を参照されたい：
研究スキーマ）。研究は、プロトコル番号ＣＮＴＯ１２７５ＰＳＯ３００９のもと、「中
度から重度の尋常性乾癬を有する被験体における「被験体に合わせた」維持投与アプロー
チを評価するための第３ｂ相ランダム化、二重盲検、実処置制御、多施設共同研究（ＰＳ
ＴＥＬＬＡＲ）」と題した。図５において、ＮＲ＝所与の時点での非応答者である；Ｒ＝
２８週目に応答者［＜２のＰＧＡとして定義される］のランダム化（２８週目に非応答者
［≧２のＰＧＡとして定義される］である被験体は、更なる試験剤注射を受けることが中
止され、最後の研究剤注射後少なくとも２０週間の間、安全のために追跡調査され、その
後、研究から離脱する）；ＵＳＴ＝ウステキヌマブ；Ｗｋ（ｓ）＝週間。
登録された全ての被験体はウステキヌマブに曝露された。２８週目前の各注射訪問では
、ベースライン体重が≦１００ｋｇの被験体は１回の注射（ウステキヌマブ４５ｍｇ）を
受け、ベースライン体重が＞１００ｋｇの被験体は、２回の注射（ウステキヌマブ４５ｍ
ｇ＋ウステキヌマブ４５ｍｇ）を受けた。２８週目～１０４週目までの各注射訪問では、
処置群の割り当て及び注射訪問により（表７：研究剤投与のスケジュールを参照のこと）
、ベースライン体重が≦１００ｋｇの被験体は１回の注射（ウステキヌマブ４５ｍｇ又は
プラシーボ）を受け、ベースライン体重が＞１００ｋｇの被験体は、２回の注射（ウステ
キヌマブ４５ｍｇ＋ウステキヌマブ４５ｍｇ又はプラシーボ＋プラシーボ）を受けた。ベ
ースラインで決定された研究剤の体重に基づいた用量は、研究全体を通して利用された。
２８週目に、消失（０）又は最小（１）のＰＧＡを有するそれらの被験体として定義され
る応答者は、４：１の比率で２つの群にランダム化され、一方、非応答者（ＰＧＡスコア
＞２）は、研究が完全に中止された。
群１（ｎ＝７６）：２８週目から、被験体は、研究の終わりまで、ｑ１２ｗで（すなわ
ち、２８、４０、５２、６４、７６、８８、及び１００週目）、ウステキヌマブの固定さ
れた間隔維持投与を受けた。
群２（ｎ＝３０２）：２８週目から、被験体は、合わせた間隔維持投与を受けた。プラ
シーボ注射を使用して、個々に合わせた維持投与間隔を定義するために、研究薬注射間の
期間が延長された。各被験体の研究薬投与間隔は、ＰＧＡ応答の消失が観察されるまで４
週間の単位で研究薬注射を受けずに応答の維持を評価することによって決定された。その
時点で、被験体は、ＰＧＡ応答が維持された最長間隔（すなわち、応答の消失が認められ
た時点よりも４週間短い）、又は応答が２４週間にわたって維持された場合、２４週間の
最大投与間隔によって定義される研究薬投与間隔を想定した。従って、群２の被験体の間
で４つの異なる投与間隔が探求され、それぞれの処置群は、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ
と指定された：
ａ．最初の応答消失（ＰＧＡスコア≧２）が１６週目の注射の１６週間後（３２週目の
訪問）では、被験体は、３２週目から開始して１０４週目の投与訪問まで、ｑ１２ｗで（
すなわち、３２、４４、５６、６８、８０、９２、及び１０４）、ウステキヌマブを受け
るだろう。
ｂ．最初の応答消失（ＰＧＡスコア≧２）が１６週目の注射の２０週間後（３６週目の
訪問）では、被験体は、３６週目から開始して１０４週目の投与訪問まで、ｑ１６ｗで（
すなわち、３６、５２、６８、８４、及び１００）、ウステキヌマブを受けるだろう。
ｃ．最初の応答消失（ＰＧＡスコア≧２）が１６週目の注射の２４週間後（４０週目の
訪問）では、被験体は、４０週目から開始して１０４週目の投与訪問まで、ｑ２０ｗで（
すなわち、４０、６０、８０、及び１００）、ウステキヌマブを受けるだろう。
ｄ．応答消失なし（ＰＧＡスコア＜２）が１６週目の注射の２４週間後（４０週目の訪
問）では、被験体は、４０週目から開始して１０４週目の投与訪問まで、ｑ２４ｗで（す
なわち、４０、６４、及び８８）、ウステキヌマブを受けるだろう。
二重盲検処置期間中、群１及び２の被験体は、投与間隔に関して盲検を維持するために
必要なプラシーボ注射を受けた。群２の被験体は、ランダム化研究期間中、少なくとも３
サイクルの被験体に合わせた間隔維持投与を受けなければならなかった（表７：研究投与
のためのスケジュールを参照のこと）。
●ランダム化：２８週目に、消失（０）又は最小（１）の静的ＰＧＡスコアを有する被
験体は、ランダム置換ブロックを使用することにより、１：４の比率で、群１（承認され
たｑ１２ｗ維持レジメン）又は群２（「被験体に合わせた」間隔維持レジメン）のいずれ
かにランダム化された。ランダム化は、ベースライン［≦１００ｋｇ対＞１００ｋｇ］の
被験体の体重及び２８週目のＰＧＡスコア［０又は１］により層別化された。
●処置持続期間／試験持続時間：被験体は、０週目～１０４週目まで研究剤を投与され
た。次いで、被験体は少なくとも更に２０週間追跡調査され、最終研究訪問は１２４週目
であった。
●有効性の主分析セット：主有効性分析は、２８週目に２つの処置レジメン（群１又は
群２）のうちの１つにランダム化された全ての被験体に基づいた。
●主有効性変数／主時点：主エンドポイントは、２８週目でランダム化された被験体に
関して、被験体が８８週目～１１２週目の間（評価間隔）に消失（０）又は最小（１）の
静的ＰＧＡスコアを達成した訪問数である。評価訪問は、評価間隔中、４週間ごとに行わ
れた。
●主要副次的有効性変数：
○２８週目でランダム化された被験体に関して、２８週目～１１２週目の訪問により
、消失（０）又は最小（１）の静的ＰＧＡスコア及びその９５％信頼区間を有する被験体
の割合。
○２８週目でランダム化された被験体に関して、被験体が８８週目～１１２週目の間
にＰＡＳＩ ７５応答を達成した訪問数。
○２８週目でランダム化された被験体に関して、２８週目～１１２週目の訪問により
ＰＡＳＩ ７５応答及びその９５％信頼区間を有する被験体の割合。
●予測された効果の程度及び計画された試料規模：ＰＨＯＥＮＩＸ １及びＰＨＯＥＮ
ＩＸ ２からのデータに基づいて、５００人の登録された被験体のおよそ３５％が、２８
週目前の研究中止、又は２８週目の消失（０）若しくは最小（１）応答のＰＧＡスコアの
欠如のため、２８週目のランダム化に不適格であろうことが予想された。１：４の比率で
２８週目にランダム化の対象となる予想された３２５人の被験体は、群１（ｑ１２ｗ維持
投与）におよそ６５人の被験体、及び群２（被験体に合わせた維持投与）におよそ２６０
人の被験体を提供する。
研究は、３００人を超える被験体において、２つのウステキヌマブ維持群の応答率を推
定するように設計された。合計およそ３２５人のランダム化された被験体は、８８週目～
１１２の評価期間中、群１（ｎ＝６５；ｑ１２ｗ維持投与）において、約７５％の応答の
６４．９％～８５．９％の９５％信頼区間、及び群２（ｎ＝２６０；被験体に合わせた維
持投与）において、約６０％の応答の５４．０％～６６．０％の９５％信頼間隔を提供す
るだろう。
主目的：
この研究の主目的は、ウステキヌマブの臨床有効性に対する１２週間に１回（ｑ１２ｗ
）を越えた維持投与間隔の延長の効果を評価するためであった。
最重要結果概要
ＣＮＴＯ１２７５ＰＳＯ３００９は、乾癬の光線療法又は全身処置の候補であった、Ｐ
ＧＡ≧３及び少なくとも１０％のＢＳＡ病変により定義される中度～重度の尋常性乾癬を
有する、１８歳以上８０歳以下の年齢の成人被験体における、第３ｂ相、ランダム化、二
重盲検、実処置制御、多施設共同試験である。
研究は、２０１２年３月８日にスクリーニングされたその最初の被験体から始まった。
合計６１１人の被験体をスクリーニングし、そのうち４７８人の被験体が研究に登録され
、３７８人の被験体が２８週目に２つの処置群にランダム化され、一方が固定されたｑ１
２週間隔維持レジメン（群１）を受け、もう一方が被験体に合わせた維持投与間隔レジメ
ン（群２）を受けた。研究は、ＵＳＡの４２の施設で行われた。最終データベースロック
は、全ての登録された被験体の１２４週目までのデータを含む。最初の被験体は、２０１
２年３月２２日に投与された。最初の被験体は、２０１２年１０月４日にランダム化され
、最後の被験体は、２０１３年９月１６日にランダム化された。
合計６１１人の被験体がスクリーニングされ、４７８人の被験体が最終的に研究に登録
された。合計３７８人の応答者（ＰＧＡ ０／１）が２８週目にランダム化された（ラン
ダム化率８０％）。このランダム化率は予測よりも高く、一部、２８週目のＰＧＡスコア
リングの主観的性質による可能性があった。この最終データベースロックは、全ての登録
された被験体の１２４週目までのデータを含んだ。
処置群及び被験体評価可能性による被験体の分布
合計４７８人の被験体が登録され、承認された米国の体重に基づいた投与ガイドライン
を使用して（ウステキヌマブ４５ｍｇ、ｎ＝３０８；ウステキヌマブ９０ｍｇ、ｎ＝１７
０）、０週目～２８週目の導入期間の非盲検期間の間、ウステキヌマブで処置された。合
計３７８人の被験体が、２８週目に２つの群：１２週間に１回の固定された間隔維持投与
群（群１）及び被験体に合わせた間隔維持投与群（群２）にランダム化された。１：４の
ランダム化比率を使用して、合計７６人の被験体を群１にランダム化し、３０２人の被験
体を群２にランダム化した。４つの潜在的な投与間隔の各々の維持投与を受ける群２の患
者の分布は、ｑ１２ｗ、ｎ＝８４；ｑ１６ｗ、ｎ＝６１；ｑ２０ｗ、ｎ＝５１；及びｑ２
４ｗ、ｎ＝８４であった。
被験体人口統計
全体の登録された被験体のうち、大部分は白人（８４．９％）であり、６３．０％が男
性であり、年齢中央値は４６歳であった。全てのランダム化された被験体のうち、大半は
白人（群１は７６．７％及び群２は８９．４％）であり、男性（群１は５７．９％、群２
は６３．６％）であった。年齢中央値は、群１は４２歳であり、群２は４６歳であった。
被験体の疾患特徴
全体の登録された被験体のうち、ベースラインで、乾癬の持続時間の中央値は１３．３
年であり、病変体表面積（body surface area、ＢＳＡ）の中央値は１９．０％であり、
ＰＡＳＩスコアの中央値は１６．０であった。合計３５．８％の被験体が、重度の疾患と
一致するＰＧＡ≧４を提示したため、被験体の大部分は、３のベースラインＰＧＡスコア
によって定義される中度の疾患を有した。群１及び２のランダム化された被験体のベース
ライン疾患特徴は、一般に比較可能であり、全体の登録された集団のものと類似した。し
かしながら、群１の被験体は、平均して、群２の被験体と比較して（それぞれ、１１．８
年及び１７．０％ ＢＳＡ）、疾患の持続時間が長く（１７．５年）、病変した皮膚のベ
ースラインＢＳＡが高かった（２１．０％）。
被験体の乾癬薬歴
全体の登録された被験体のうち、３２．４％が以前に光線療法を受け、３５．４％が以
前に従来の全身治療（ＰＵＶＡ、メトトレキサート、アシトレチン、シクロスポリン、ミ
コフェノール酸モフェチルを含む）を受け、３１．０％が以前に生物療法を受けた。一般
に、類似の割合が群１及び２にランダム化された被験体の間で観察された。全体の登録さ
れた被験体のうち、６９．０％が先の生物使用に無感作であった。従来の全身剤の先使用
は、群２（３１．１％）と比較して、群１の被験体の間でわずかに高かった（３９．５％
）。群１（６４．５％）と比較して、高い割合の群２の被験体（７４．５％）が先の生物
使用に無感作であった。
研究剤の中止
非盲検期間（０週目～２８週目）中、登録された被験体の２０．９％（１００／４７８
）が研究剤の使用を中止した。一般に、類似の割合の被験体が、４５ｍｇ群（１９．８％
）及び９０ｍｇ群（２２．９％）において研究剤を中止した。中止の最も一般的な理由は
、研究のランダム化部分へ進む対象となるために、２８週目に消失（０）又は最小（１）
の静的ＰＧＡスコアを達成することができなかった［１２．１％（５８／４７８）］ため
である。ランダム化投与期間（２８週目～１０４週目）中、ランダム化された被験体の２
２．２％（８４／３７８）が研究剤の使用を中止した。研究剤の中止の最も一般的な理由
は、群２の被験体の間ではフォローアップの喪失（７．９％）、及び群１の被験体の間で
は有害事象（５．０％）又は同意の撤回（５．０％）であった。
ランダム化処置期間（２８週目～１０４週目）中、ランダム化された被験体の２２．２
％（８４／３７８）が研究剤を中止した。中止率は群１及び２間で類似した（表８）。群
１の被験体の間での研究剤の中止の最も一般的な理由は、フォローアップの喪失（７．９
％）であり、群２の被験体の間では有害事象（５．０％）又は同意の撤回（５．０％）で
あった。
有効性所見：
主エンドポイント－
●群２は、群１と比較して（平均して、群１は、ＰＧＡ ０／１を有する訪問が４．５
であり、群２は、ＰＧＡ ０／１を有する訪問が４．１であった）、被験体が８８週目～
１１２週目の評価間隔中、消失（０）又は最小（１）（ＰＧＡ ０／１）のＰＧＡスコア
を有した訪問が少なかった（平均差－０．４６）。
○尚、この間隔中、群１（５５．３％）は、群２と比較して（３８．１％）、評価間
隔中の７回全ての訪問において、高い割合の被験体が０／１のＰＧＡスコアを有すること
を示した。
副次的エンドポイント－
●群２は、群１と比較して（平均して、群１は、ＰＡＳＩ ７５を有する訪問が５．８
であり、群２は、ＰＡＳＩ ７５を有する訪問が５．４であった）、被験体が８８週目～
１１２週目の間、ＰＡＳＩ ７５を有した訪問が少なかった（平均差－０．３２）。被験
体が評価間隔中にＰＡＳＩ ７５応答を有した訪問数は、群１（６９．７％）及び群２（
６６．９％）で類似した。
●ランダム化後の経時的な応答：
○投与間隔決定期間（２８週目～４０週目）中、群１及び２の両方のＰＧＡ ０／１
応答率は減少した。予測されるように、被験体に合わせた投与間隔が群２の被験体の疾患
の悪化に基づくと定義するとき、群１と比較して、群２において、より大きい減少が観察
された。４０週目以降、両群のＰＧＡ応答率は、一般に、１１２週目まで維持された。大
半の訪問時の応答率は、群２と比較して、群１でわずかに高かった。
○一般に、ＰＡＳＩ ７５応答のパターンは、２８週目～１１２週目のＰＧＡ応答の
パターンを反映した。
○１１２週目まで消失（０）のＰＧＡ、ＰＡＳＩ ９０又はＰＡＳＩ １００の応答
を達成する被験体の割合は、群２と比較して、群１で一般に高かった。群１と２との間の
差の規模は、ＰＧＡ ０／１及びＰＡＳＩ ７５エンドポイントと比較して、これらのエ
ンドポイントでより大きかった。
安全性所見：
２８週目～１２４週目の３７８人の被験体のランダム化研究集団に関して：
●１つ以上のＡＥを経験する被験体の割合は、２つの処置群間で比較可能（群１におい
て７２．４％％、及び群２において７２．８％）であった。
●ＡＥは、群１（４６．１％）及び群２（４８．７％；群１及び２合わせて４８．１％
）の両方で、器官別大分類（system organ class、ＳＯＣ）感染症及び寄生虫症に関して
最も頻繁に報告され、このＳＯＣにおいて最も一般的なＡＥは、ＵＲＴＩ（群１において
２７．６％及び群２において１９．５％）及び鼻咽頭炎（群１において９．２％及び群２
において１３．２％）であった。
●１つ以上の重篤な有害事象（serious adverse event、ＳＡＥ）を有する被験体の割
合は、群１で９．２％及び群２で７．０％であった。
●１つ以上のＡＥにより研究剤を中止した（discontinued study agent due to one or
more AE、ＤＣＡＥ）被験体の割合は、群１で６．６％、及び群２で５．６％であった。
●１つ以上の感染症を有する被験体の割合は、２つの処置群間で比較可能（群１におい
て４８．７％％、及び群２において４５．７％）であった。複合群において最も一般的な
感染症は、ＵＲＴＩ（群１において２７．６％及び群２において１９．５％）及び鼻咽頭
炎（群１において９．２％１及び群２において１３．２％）であった。
○重篤な感染症は群１の被験体では報告されず、重篤な感染症が群２の３人の被験体
で報告された。
●研究者が報告した主な心血管有害事象（serious adverse event、ＭＡＣＥ）が２つ
あった：心筋梗塞１人（群２のｑ２４週間の投与間隔で９０ｍｇを受けた被験体）、及び
脳卒中１人（群２のｑ２４週間の投与間隔で４５ｍｇを受けた被験体）。
●３７８人のランダム化された被験体のうち１０人が少なくとも１つの悪性腫瘍を報告
した：非黒色腫皮膚癌（non-melanoma skin cancer、ＮＭＳＣ）を有する被験体６人、及
び他の悪性腫瘍を有する被験体４人。
●群１の被験体の間で、注射部位反応（injection site reaction、ＩＳＲ）は報告さ
れなかった。群２において、２．０％のプラシーボ注射及び０．４％の４５ｍｇ注射がＩ
ＳＲに関連し、全て軽度な強度のものであった。
●血液の血液学及び化学検査値の非常に異常な変化は一般的ではない。
０週目～１２４週目の登録された４７８人の被験体の全体の研究集団に関して：
●研究中に２人の死亡が報告された。１人は自然要因であり、もう１人は急性骨髄性白
血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）によるものであった。非盲検期間中（０週目～
２８週目）に、どちらも死亡は報告されなかった。
●１２４週目までに、１つ以上のＳＡＥを経験した被験体が３９人いた（全体の登録さ
れた集団の８．２％）。
○重篤な感染症が７人の被験体で報告された（１．５％）。
○日和見感染症又は活性ＴＢの症例は報告されなかった。
●１２４週目までに、全体の登録された被験体のうち７．３％の被験体が、１つ以上の
ＡＥにより、研究剤を中止した。
●ウステキヌマブに関連するアナフィラキシーの可能性がないこと又は血清病様反応の
可能性が研究中に報告された。
●合計１２人の登録された被験体（２．５％）が１つ以上の悪性腫瘍（ＮＭＳＣ及び他
の悪性腫瘍を含む）を報告した：ＢＣＣの被験体５人、皮膚ＳＣＣの被験体４人、他の悪
性腫瘍の被験体６人。
●３つのＭＡＣＥが３人の被験体において報告された（０．６％）：心筋梗塞２人、脳
卒中１人。
結論：
●有効性は、特に、より高いレベルの有効性エンドポインド（ＰＧＡ ０、ＰＡＳＩ
９０、又はＰＡＳＩ １００）に関して、被験体に合わせた間隔維持投与（ｑ１２ｗ、ｑ
１６ｗ、ｑ２０、又はｑ２４ｗ）にランダム化された応答者と比較して、固定された間隔
維持投与（ｑ１２ｗ）にランダム化された２８週目の応答者の間で、一般に良好に維持さ
れた。
●新たな安全性シグナルは研究期間中に観察されず、安全性所見は２つのランダム化さ
れた群間で類似した。
●ＲＮＡ及びＤＮＡ分析によるより長い投与間隔で応答を持続した群２の良好なプロフ
ァイルの被験体に対する他の分析が継続中である。
曝露の程度
ランダム化された被験体の間で２８週目～１２４週目に受けたウステキヌマブの累積量
の概要が提供される。研究薬投与の平均回数は、各処置レジメン及び時間期間に関して予
測どおりであった（群１は６．１、群２は４．１）。
主エンドポイント分析
主エンドポイント
この研究の主エンドポイントは、２８週目で群１及び２にランダム化された被験体に関
して、被験体が８８週目～１１２週目（評価間隔）に消失（０）又は最小（１）の静的Ｐ
ＧＡスコアを有した訪問数である。
評価間隔は、４週間ごとに行われた合計７回の訪問を含んだ。被験体が評価間隔中に消
失（０）又は最小（１）の静的ＰＧＡスコアを有した平均（９５％信頼間隔）訪問数が、
群１及び群２に関して算出された。正規分布を前提として、主エンドポイントの手段にお
いて差の９５％信頼区間が提供された。
被験体が８８週目～１１２週目の間に（０）又は最小（１）のＰＧＡスコアを達成した
訪問数が、以下の表９に要約される。
群１と比較して、群２は、被験体が評価間隔中に消失（０）又は最小（１）のＰＧＡス
コアを有した訪問が少なかった（平均差－０．４６）。加えて、群１（５５．３％）は、
群２と比較して（３８．１％）、評価間隔中の７回全ての訪問において、高い割合の被験
体が消失（０）又は最小（１）のＰＧＡスコアを有することを示した。この間隔中、興味
深いことには、群１（５５．３％）は、群２と比較して（３８．１％）、評価間隔中の７
回全ての訪問において、高い割合の被験体が０／１のＰＧＡスコアを有することを示した
。更に、評価間隔中に消失（０）又は最小（１）のＰＧＡスコアを有する訪問がない被験
体の割合は、群１（２２．４％）及び群２（２４．２％）で類似した。
サブグループ分析
一般に、群１及び２の種々の分析したサブグループの間で、被験体が評価間隔中に消失
（０）又は最小（１）の静的ＰＧＡスコア（ＰＧＡ ０／１）を達成した訪問数には、実
質的に差がなかった。サブグループは、ベースライン人口統計学的特徴、ベースライン疾
患特徴、及び乾癬投薬歴である。中程度のばらつきが、一部のサブグループにわたって、
被験体が８８週目～１１２週目の間にＰＧＡ ０／１を達成した訪問数において観察され
、観察されたばらつきは、各サブグループ内の限られた試料規模による可能性がある。
主要副次的エンドポイント（複数可）分析
経時的に消失（０）若しくは最小（１）のＰＧＡスコア又はＰＡＳＩ ７５応答を有す
る被験体の割合（９５％信頼区間）の主要副次的分析は、実際に受けた処置に関係なく、
それらの割り当てられた処置群により、２８週目にランダム化された有効性評価可能な被
験体に基づいた。被験体が８８週目～１１２週目の評価間隔中にＰＡＳＩ ７５応答を達
成する訪問数の主要副次的エンドポイントに関して、全てのランダム化された被験体が分
析に含まれるように、主分析に適用された同じ欠測値取り扱い規則も使用された。
ランダム化された被験体集団における２８週目～１１２週目の消失（０）又は最小（１
）応答のＰＧＡスコア
群１及び２の２８週目～１１２週目の経時的な消失（０）又は最小（１）のＰＧＡ応答
を図６に要約する。投与間隔決定期間（２８週目～４０週目）の間、両群のＰＧＡ ０／
１応答率は減少した（図６；社内資料）。予測されるように、被験体に合わせた投与間隔
が群２の被験体の疾患の悪化に基づくと定義するとき、群１と比較して、群２において、
より大きい減少が観察された。４０週目でＰＧＡ ０／１を達成する被験体の割合は、群
１に関しては６７．１％であり、群２に関しては５６．４％であった。４０週目以降、先
のウステキヌマブの臨床治験に見られるように、ｑ１２週間注射間の時点での変動に基づ
く応答のある周期性が群１に対してより顕著に観察されたが、応答率は、一般に、次のウ
ステキヌマブの注射が期限であろうｑ１２週間「トラフ」訪問（例えば、４０、５２、６
４週目等）において維持された。群２の応答率も、一般に、１１２週目まで経時的に維持
された。大半の訪問時の応答率は、群２と比較して、群１でわずかに高かった（図６）。
２８週目でランダム化された被験体に関して、被験体が８８週目～１１２週目の間にＰ
ＡＳＩ ７５応答を達成した訪問数。
被験体がＰＡＳＩ ７５応答を有した評価間隔中の訪問数は、以下の表１０に要約され
る。ＰＧＡ応答に基づいた対応する分析と同様、群１と比較して、群２は、被験体がＰＡ
ＳＩ ７５応答を有した訪問がわずかに少なかった（平均差－０．３２訪問）。平均で、
群１は、ＰＡＳＩ ７５を有する訪問が５．８であり、群２は、ＰＡＳＩ ７５を有する
訪問が５．４であった。更に、群１（６９．７％）と群２（６６．９％）との間でＰＡＳ
Ｉ ７５応答を有する患者の割合が類似することが、応答を有する各潜在的な訪問数（０
～７の範囲）で観察された。
被験体が評価間隔中にＰＡＳＩ ７５応答を有した訪問数の結果が類似することが、サ
ブグループ分析で観察された。
２８週目でランダム化された被験体の２８週目～１１２週目の訪問でＰＡＳＩ ７５応
答を有する被験体の割合。
２８週目～１１２週目の経時的なＰＡＳＩ ７５応答率は、図７に要約される。一般に
、２８週目～１１２週目の経時的なＰＡＳＩ ７５応答率のパターンは、ＰＧＡ ０／１
応答の所見と似ている（図６；社内資料）。しかしながら、２８週目～４０週目の投与間
隔決定期間におけるＰＡＳＩ ７５応答率の減少は、この間隔においてＰＧＡ応答で観察
されたものと比較して少なかった。４０週目以降、群１及び群２の応答率は、一般に、１
１２週目まで維持された。大半の訪問時の群１の応答率は、４４週目～１１２週目の群２
と比較して、群１でわずかに高かった。ＰＧＡ ０／１応答で観察されたものと類似する
、群１でより顕著であったＰＡＳＩ ７５応答のｑ１２週間の周期性パターンが認められ
た。ＰＡＳＩ基準は、体表面積及び定性（紅斑、鱗屑、硬化）要素の両方を組み込むため
、乾癬の定性特徴のみを考慮するＰＧＡ単独と比較して、経時的な全体の疾患負荷のより
一貫した表示として機能し得る。
他の副次的ＰＧＡ応答エンドポイント
２８週目でランダム化された被験体の２８週目～１１２週目の消失（０）のＰＧＡスコ
ア及び軽度又は良好（≦２）のＰＧＡスコア
２８週目～１１２週目の経時的な消失（０）のＰＧＡ応答は、図８に要約される。群１
（ウステキヌマブｑ１２ｗ維持レジメン）及び群２（ウステキヌマブの被験体に合わせた
間隔維持レジメン）の応答曲線間の分離は、早くも最初のランダム化後訪問（３２週目）
で明らかであり、群１の応答率は、経時的に群２よりも一貫して高かった。２群間のＰＧ
Ａ ０応答の差は、特に後の時点において、ＰＧＡ ０／１又はＰＡＳＩ ７５のいずれ
かの応答よりも顕著であった。２８週目～１１２週目の経時的な軽度又は良好（ＰＧＡ≦
２）のＰＧＡスコアは、両群において比較可能であり、一般に経時的に安定していた。
被験体に合わせた間隔維持レジメン（群２）における被験体の２８週目～１１２週目の
ＰＧＡ応答
群２の２８週目～１１２週目の消失（０）のＰＧＡスコア、消失（０）又は最小（１）
のＰＧＡスコア、及び軽度又は良好（≦２）のＰＧＡ応答を評価した（社内資料）。予測
どおり、消失（０）及び消失又は最小（０又は１）のＰＧＡ応答に関して、群２のｑ２０
週間及びｑ２４週間群の被験者は、群２のｑ１２週間及びｑ１６週間群の被験体よりも良
好であった。加えて、所見は、群２にランダム化された２５％を超える初期応答者が最終
的に投与間隔をｑ２４週間に延長し、これらの被験体の大半が経時的に応答を維持したこ
とを示す。
他の副次的ＰＡＳＩ応答エンドポイント
被験体に合わせた間隔維持レジメン（群２）における被験体の２８週目～１１２週目の
ＰＡＳＩ応答
群２の２８週目～１１２週目の経時的なＰＡＳＩ ５０、ＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ
９０、及びＰＡＳＩ １００が、ここで評価される（社内資料）。予測どおり、ＰＡＳＩ
７５、ＰＡＳＩ ９０、及びＰＡＳＩ １００に関して、群２のｑ２４ｗ投与レジメン
の被験体は、群２の他の群の被験体よりも良好な応答を有することが観察された。
被験体に合わせた間隔維持レジメン（群２）の被験体に関して、被験体が８８週目～１
１２週目にＰＡＳＩ ７５応答を有した訪問数。
群２の被験体が２８週目～１１２週目にＰＡＳＩ ７５応答を有した訪問数の結果を、
以下の表１１に要約する。被験体が８８週目～１１２週目にＰＡＳＩ ７５応答を有した
平均訪問数は、投与間隔の長さと並行して増加した。
２８週目にランダム化された被験体の２８週目～１１２週目のＰＡＳＩ ９０応答
２８週目～１１２週目のＰＡＳＩ ９０応答率は、図９に要約される（社内資料）。群
１（ウステキヌマブｑ１２ｗ維持レジメン）及び群２（ウステキヌマブの被験体に合わせ
た間隔維持レジメン）の応答曲線間の分離も、最初のランダム化後訪問（３２週目）で始
まることが観察され、１０８週目まで維持された（図９）。ＰＡＳＩ ９０応答を達成及
び維持する被験体の割合は、群２と比較して、群１でより高かった。群１及び２群２のＰ
ＡＳＩ ９０応答曲線間の分離は、ＰＧＡ ０／１及びＰＡＳＩ ７５応答曲線の所見と
比較して、より顕著であった。
安全
ランダム化された処置群間の比較として、２８週目～１２４週目に延長する研究の二重
盲検部分に焦点を当てた安全性評価が行われ得る。１２４週目までの裏付けデータも提示
する。以下の表１２は、２８～１２４週目までの主要な安全性結果の概要を提供する。
全ての有害事象
２８週目にランダム化された、２８週目～１２４週目の処置された被験体に関して：
●１つ以上のＡＥを経験する被験体の割合は、群１（７２．４％）及び群２（７２．８
％）で類似した。表１２（社内資料）を参照のこと。ＡＥは、群１（４６．１％）及び群
２（４８．７％；群１及び２合わせて４８．１％）の両方で、器官別大分類（system org
an class、ＳＯＣ）感染症及び寄生虫症に関して最も頻繁に報告された。
●このＳＯＣにおいて最も一般的なＡＥは、ＵＲＴＩ（群１において２７．６％及び群
２において１９．５％）及び鼻咽頭炎（群１において９．２％及び群２において１３．２
％）であった。
０週目～１２４週目の全体の登録された被験体に関して：
●全体的に、７２．６％の被験体が１つ以上のＡＥを経験した。同様に、ＡＥは、ＳＯ
Ｃ感染症及び寄生虫症に関して最も一般的に報告され（４９．８％）、最も一般的に報告
されたＡＥの代表はＵＲＴＩ（１９．９％）及び鼻咽頭炎（１３．８％）であった。
死亡、他の重篤な有害事象、及び他の有意な有害事象
死亡
１２４週目までに２人が死亡した。１人の被験体（００１００９０１０）は、自然要因
の死であることが報告された。この被験体は、ウステキヌマブ９０ｍｇで処置され、群１
の固定された間隔ｑ１２週間処置群にランダム化された。
もう１人の被験体（００１０２９００５）は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）で死亡した
。この被験体は、登録前に血小板数が上昇しており、ＡＭＬが最初の研究投与２年後に診
断された。この被験体は、ウステキヌマブ９０ｍｇを受け、群２の被験体に合わせたｑ１
２週間処置群であった。
他の重篤な有害事象
１２４週目までに１つ以上の重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験した、２８週目にランダ
ム化された処置された被験体の割合は、群１（９．２％）及び群２（７．０％）の両方で
低かった（表５）。ＳＡＥの特定のパターンは観察されず、大半のＳＡＥは、単一及び単
独事象として報告された。全体の登録された被験体のうち、８．２％（３９／４７８）が
、０週目～１２４週目に１つ以上のＳＡＥを経験した（社内資料）。
研究剤中止となった有害事象
処置されたランダム化被験体のうち、１つ以上のＡＥにより２８週目～１２４週目の間
に研究剤を中止した被験体（ＤＣＡＥ）の割合は、低かった（群１では６．６％、群２で
は５．６％）［表１２を参照のこと］。中止に至るＡＥのパターンは観察されず、大半は
単一事象として報告された。
全体の登録された被験体のうち、７．３％が、０週目～１２４週目の間に１つ以上のＡ
Ｅにより研究剤を中止した（社内資料）。
感染症、重篤な感染症、及び処置を必要とする感染症
処置されたランダム化被験体のうち、群１及び群２の比較可能な割合の被験体（それぞ
れ、４８．７％及び４５．７％；表５）が、２８週目～１２４週目に１つ以上の感染症を
経験した。最も一般的な感染症は、ＵＲＴＩ（群１において２７．６％の被験体及び群２
において１９．５％）及び鼻咽頭炎（群１において９．２％の被験体及び群２において１
３．２％）であった。
群１において重篤な感染症は報告されず、３つの重篤な感染症が群２の被験体の間で報
告された（表１２）。報告された重篤な感染症には、細菌感染１症例、膀胱炎１症例、及
び尿路感染症１症例が含まれた。
経口又は非経口抗菌処置を必要とする感染症が、群１の被験体７６人中１８人（２３．
７％）及び群２の被験体３０２人中７０人（２３．２％）で報告された（表１２を参照の
こと）。全体的に、ＵＲＴＩが、処置を必要とした最も頻繁な種類の感染症であった（群
１において５．３％；群２において５．０％）。
全体の登録された被験体のうち、４７．３が、０週目～１２４週目の間に１つ以上の感
染症を経験した（社内資料）。最も一般的に報告された感染症は、ＵＲＴＩ（１９．９％
）及び鼻咽頭炎（１１．７％）であった。１つ以上の重篤な感染症を有する被験体の割合
は、１．５％であった（社内資料）。活性ＴＢ又は日和見感染症の症例は、１２４週目ま
で報告されなかった。
注射部位反応
２８週目～１２４週目まで、注射部位反応（ＩＳＲ）は、プラシーボ又は４５ｍｇ注射
のいずれの群１被験体の間で報告されなかった。群２の被験体のうち、プラシーボの投与
に関連する６つのＩＳＲ（２．０％）、及びウステキヌマブ４５の注射による１つのＩＳ
Ｒ（０．４％）が観察された。全ての報告されたＩＳＲは軽度の重症度のものであった（
社内資料）。
ウステキヌマブに関連するアナフィラキシー反応の可能性又は血清病様反応の可能性
１２４週目までに研究剤の投与に関連するアナフィラキシー反応の可能性又は血清病様
反応の可能性を経験した被験体はいなかった。
悪性腫瘍
処置されたランダム化被験体のうち１０人が、２８週目～１２４週目の間に少なくとも
１つの悪性腫瘍を報告した（表１２）。３７８人中６人（１．６％）の被験体が、非黒色
腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）を有し、これには、群１の被験体７６人中２人（２．６％）及び群
２の被験体３０２人中４人（１．３％）が含まれた。
３７８人中４人（１．１％）の処置されたランダム化被験体が、他の種類の悪性腫瘍を
報告した。群１の被験体７６人中１人（１．３％）が、移行上皮膀胱癌腫（４５ｍｇ投与
）を有した。群２の被験体３０２人中３人（１．０％）が悪性腫瘍を有し、これには、膵
臓癌腫（４５ｍｇ投与）、急性骨髄性白血病（９０ｍｇ投与）、及び慢性骨髄性白血病（
９０ｍｇ投与）が１症例ずつ含まれた。
全体の登録された被験体の間で、悪性腫瘍（ＮＭＳＣ及び他の悪性腫瘍を含む）２．５
％（１２／４７８）が、０週目～１２４週目の間に悪性腫瘍を報告した。上述のものに加
えて、処置されたランダム化被験体の間で、ＮＭＳＣが３症例及び他の悪性腫瘍が２症例
（大腸癌（９０ｍｇ投与）が１症例及び前立腺癌（９０ｍｇ投与）が１症例）報告された
。
心血管事象
研究者が報告した２つのＭＡＣＥが、２８週目～１２４週目に処置されたランダム化患
者の間で観察された。ｑ２４週間間隔群のウステキヌマブ９０ｍｇを受ける１人の群２の
被験体（被験体００１０５０００２）が心筋梗塞を有し、（同じくｑ２４週間間隔群のウ
ステキヌマブ４５ｍｇを受ける群２の被験体（被験体００１０２７００２）の１人が脳卒
中を有した。ウステキヌマブ４５ｍｇを受ける被験体（被験体００１０２９００７）にお
いて、研究者が報告した１つの追加のＭＡＣＥである心筋梗塞が、２８週目前に発生した
。
検査測定
●血液学検査値における非常に異常な変化が一部の被験体において観察されたが、非常
に異常な検査値の比率は一般に低く、２８週目～１２４週目の群１と群２との間で比較可
能であった（社内資料）。血液学検査値における最も一般的に報告された非常に異常な変
化は、リンパ球の減少であった（５．３％［２０／３７８］）。２回以上発生する非常に
異常な血液学検査値が群２においてのみ観察され、ＷＢＣの上昇（０．３％）、リンパ球
数の減少（１．３％）、及び好酸球の上昇（０．３％）が含まれた。
●化学検査値における非常に異常な変化も一部の被験体において観察された（社内資料
）。非常に異常な検査値の比率は、群１及び２の両方において一般に低かった。唯一の２
回以上発生した非常に異常な変化は、アルカリフォスファターゼ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、及び
総ビリルビンレベルの上昇のみであり、それらの全ては、群２の被験体において、及び低
い比率で観察された。群１及び２の両方にわたって発生する最も一般的な非常に異常な変
化は、ＡＬＴレベルの上昇であった（３．２％［１２／３７８］）。
免疫原性
１２４週目まで評価可能な試料を有するウステキヌマブ処置集団の４５５人中６３人（
１３．８％）の患者がウステキヌマブに対する抗体試験で陽性であった。この百分率は、
４５ｍｇ用量を受ける患者（ｎ＝４１；１３．９％）の間で、９０ｍｇ用量（ｎ＝２２；
１３．７％）を受ける患者、並びに群１（ｎ＝７；９．２％）及び群２（ｎ＝３２；１０
．６％）にわたって類似する。抗体陽性患者の大部分（６３人中３３人）は、力価≦１：
８００を有した。開発された抗体の大部分（十分な血清試料を有する抗体陽性患者からの
）は、インビトロでウステキヌマブの生理活性を中和することができた（６２人中４７人
（７５．８％）。注射間で定量可能なレベルを下回るウステキヌマブ濃度の低下を可能に
する投与間隔の試験（複数の中止及び再処置サイクルを近似する）において、発達した抗
薬物抗体に対する感受性の増加は確認されなかった。これらの結果は、投与間隔を最大２
４週間間隔に増加させても、免疫原性のリスクの増加がないことを示唆する。
２８週目でのＰＧＡ＝０の的中率
２４週間の投与間隔で経時的に臨床応答を安定して維持した群２の患者は、一般に、初
期の実処置期間にわたって最も厳密な措置に対して高い応答レベルを示した。高い割合の
２４週間の投与間隔サブグループ患者が２８週目にＰＧＡ ０を有したため（表６）、こ
の応答パラメータがこの間隔で臨床応答を維持する能力の予測マーカーとなる有用性が評
価された。２８週目にＰＧＡ＝０を得ることは、７回の８８週目～１１２週目の評価期間
訪問のうち≧５回で、１２週間よりも長い任意の投与間隔（例えば、１６週間、２０週間
、週間２４）で０又は１のＰＧＡを維持することに関して、６０％のＰＰＶと相関した。
また、７回全ての訪問において、１２週間よりも長い任意の投与間隔で０又は１のＰＧＡ
を維持することに関して、ＰＰＶは４４％であった。２８週目にＰＧＡ＝０を得ることは
、７回の８８週目～１１２週目の評価期間訪問のうち≧５回で及び７回全ての訪問で０の
ＰＧＡに関して、それぞれ、４４％及び３２％のＰＰＶと相関した。感度及び特異度は、
表６に示されるように、これらの決定に関して６１～７５％の範囲であった。
Figure 2023162316000008
 ａ感度又は「真陽性率」（True Positive Rate、ＴＰＲ）は、予測マーカー又は試験に
よって正確に確認され得る非ｑ１２ｗ又はｑ２４ｗ維持サブグループ患者の割合を表す。
ｂ特異度又は「真陰性率」（True Negative Rate、ＴＮＲ）は、予測マーカーが陰性で
ある場合に示唆される予測された群から除外されるべき患者の割合を表す。
ｃＰＰＶは、予測マーカーが陽性である場合の所与の結果の確率、すなわち、肯定的な
結果の事後尤度を表す。更なる説明として、これらの特定のＰＰＶは、３０２人中１１７
人の群２の患者が２８週目にＰＧＡ＝０を有し、１１７人中５１人（４４％）の患者がｑ
２４ｗｋ維持投与を受け、８８週目～１１２週目の間の５回以上の訪問でＰＧＡ＜２を有
した観察に基づく。同様に、これらの群２のｑ２４ｗｋ患者の３８／１１７（３２％）は
、８８週目～１１２週目の間の７回全ての訪問でＰＧＡ＜２を有した。
ｄＮＰＶは、予測マーカーが陰性である場合の負の結果の確率、すなわち、負の結果の
事後尤度を表す。更なる説明として、これらの特定のＮＰＶは、１７／１８５の２８週目
にＰＧＡ＝１を有する群２の患者がｑ２４ｗｋ維持投与で処置され、５回以上の訪問でＰ
ＧＡ＜２を有し（ＮＰＶ＝［１８５－１７）］／１８５＝９１％）、１３／１８５が、８
８週目～１１２週目の間の７回全ての訪問でＰＧＡ＜２を有した（ＮＰＶ＝［１８５－１
３］／１８５＝９３％）観察から導かれる。
ｅ＞ｑ１２ｗｋは、ｑ１６ｗｋ、ｑ２０ｗｋ、及びｑ２４ｗｋの維持投与間隔を含む。
ＦＰＲ－偽陽性率、ＮＰＶ－陰性的中率、ＰＧＡ－医師のグローバル評価、ＰＰＶ－陰
性的中率、ｑ１２／１６／２０／２４ｗｋ－１２／１６／２０／２４週間に１回、ＴＰＲ
－真陽性率
Figure 2023162316000009
 ａ．２８週目に消失（０）若しくは最小（１）の静的ＰＧＡを達成しない、又は２８週
目前に研究剤を中止し、２８週目前に３つ全ての研究薬注射（すなわち、０、４、１６週
目の注射）を受けなかった被験体は、更なる試験剤注射を受けることが中止され、最後の
研究剤注射後少なくとも２０週間の間、安全のために追跡調査され、その後、研究から離
脱する。
ｂ．これらの訪問で、ＰＧＡスコアはＩＶＲＳ／ＩＷＲＳに入力される必要がある。こ
れらの訪問で、疾患活動性に基づく研究剤の割り付けを可能にするために、訪問のタイミ
ングを特に配慮するべきである。
注記：各該当訪問で、被験体は１～２回の注射を受ける。≦１００ｋｇの体重のものは
、１回の注射（４５ｍｇのウステキヌマブ又はプラシーボ）を受け、＞１００ｋｇの体重
のものは、処置群の割り当て及び訪問に応じて、２回の注射（４５ｍｇのウステキヌマブ
＋４５ｍｇのウステキヌマブ、又はプラシーボ＋プラシーボ）を受ける。体重を使用する
ベースラインで決定された研究剤の用量は、研究全体を通して利用された用量である。
Figure 2023162316000010
Figure 2023162316000011
Figure 2023162316000012
Figure 2023162316000013
Figure 2023162316000014
Figure 2023162316000024
以下の態様を包含し得る。
［１］ 投与又は維持間隔の増加を使用して患者におけるＩＬ－１２／２３関連疾患を処置する方法であって、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、又はＩＬ－１２及びＩＬ－２３の両方に対する抗体を前記患者に投与することと（ここで、前記抗体が、初回量、前記初回量の４週間後、及び前記初回量の投与後２４週間の間１２週間に１回投与される）、前記初回量の投与２８週間後に、前記投与間隔を、１２週間超に１回の投与間隔に増加させることと、を含む、方法。
［２］ 前記投与間隔を増加させる前記ステップの前に、前記患者が前記抗体に対する応答者であることを確認することを含む、上記［１］に記載の方法。
［３］ 前記患者が前記抗体に対する応答者であることを確認する前記ステップが、測定して、前記患者が、ＰＡＳＩ ７５又はＰＧＡ０若しくは１のスコアを有することを確認することを含む、上記［２］に記載の方法。
［４］ 投与される前記抗体が、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３に対する抗体である、上記［１］に記載の方法。
［５］ 投与される前記抗体が、ウステキヌマブ、グセルクマブ、ブリアキヌマブ、チルドラキズマブ、及びＢＩ ６５５０６６からなる群から選択される、上記［４］に記載の方法。
［６］ 前記患者に投与されるＩＬ－１２及びＩＬ－２３に対する前記抗体が、ウステキヌマブである、上記［４］に記載の方法。
［７］ 投与されるＩＬ－１２及びＩＬ－２３に対する前記抗体が、それぞれ、配列番号７及び８の重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含む、上記［４］に記載の方法。
［８］ 前記ＩＬ－１２／２３関連疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、サルコイドーシス、体軸性脊椎関節炎（ｎｒＡｘＳｐＡ）、及び強直性脊椎炎（ＡＳ）からなる群から選択される、上記［１］に記載の方法。
［９］ ＩＬ－１２／２３ｐ４０関連疾患が、乾癬である、上記［８］に記載の方法。
［１０］ 前記初回量の投与の２８週間後に前記投与間隔を増加させる前記ステップが、１６週間～２年の増加した間隔で、前記患者に前記抗体を投与することを含む、上記［１］に記載の方法。
［１１］ 抗体処置に対する前記患者の応答性が、前記初回量の投与の２８週間後に測定され、前記患者がＰＡＳＩ ７５又はＰＧＡ０若しくは１のスコアを有する場合、前記投与間隔が増加される、上記［１０］に記載の方法。
［１２］ 前記初回量の投与の２８週間後に前記投与間隔を増加させる前記ステップが、１６週間に１回、２０週間に１回、及び２４週間に１回からなる群から選択される増加した間隔で、前記患者に前記抗体を投与することを含む、上記［１０］に記載の方法。
［１３］ ２８週間後に前記投与間隔を増加させる前記ステップが、２４週間に１回の増加した間隔で、前記患者に前記抗体を投与することを含む、上記［１２］に記載の方法。
［１４］ 前記抗体が、２５ｍｇ～２００ｍｇの用量で投与される、上記［１］に記載の方法。
［１５］ 前記抗体が、４５ｍｇ又は９０ｍｇの用量で投与される、上記［１４］に記載の方法。
［１６］ 前記患者が、免疫原性のリスクの増加を示さない、上記［１４］に記載の方法。
［１７］ 前記ＩＬ－１２／２３関連疾患を処置するために使用される１つ以上の追加の薬物を前記患者に投与することを更に含む、上記［１］に記載の方法。
［１８］ 前記追加の薬物が、免疫抑制薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、ＴＮＦインヒビター、コルチコステロイド、及び共刺激調節剤からなる群から選択される、上記［１７］に記載の方法。
［１９］ 増加する投与間隔を使用して患者における乾癬を処置する方法であって、配列番号７及び８のそれぞれ重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含む、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３に対する抗体を、初回量、前記初回量の投与４週間後、前記４週用量の投与後２４週間の間、１２週間に１回の投与間隔で、前記患者に投与することと、前記初回量の投与の２８週間後に前記投与間隔を増加させることと、を含み、前記用量が４５ｍｇ又は９０ｍｇである、方法。
［２０］ 前記患者が、初期処置の２８週間後に、ＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０、又はＰＧＡ ０若しくは１のスコアを有する、上記［１９］に記載の方法。
［２１］ 前記患者が、初期処置の５２週間後に、ＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０、又はＰＧＡ ０若しくは１のスコアを有する、上記［１９］に記載の方法。
［２２］ 前記患者が、初期処置の１０８、１１２、及び／又は１１６週間後に、ＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０、又はＰＧＡ ０若しくは１のスコアを有する、上記［１９］に記載の方法。
［２３］ 前記抗体が、配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列と、を含み、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．５３ｍｇのＬ－ヒスチジン、１ｍｌの医薬組成物当たり約１．３７ｍｇのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．０４ｍｇのポリソルベート８０、及び１ｍｌの医薬組成物当たり約７６ｍｇのショ糖を含み、希釈剤が、標準状態の水である、上記［１９］に記載の方法。
［２４］ 前記抗体が、配列番号１、配列番号２、及び配列番号３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、配列番号４、配列番号５、及び配列番号６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、を含み、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．５３ｍｇのＬ－ヒスチジン、１ｍｌの医薬組成物当たり約１．３７ｍｇのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．０４ｍｇのポリソルベート８０、及び１ｍｌの医薬組成物当たり約７６ｍｇのショ糖を含み、希釈剤が、標準状態の水である、上記［１９］に記載の方法。
［２５］ 前記抗体が、配列番号９の残基１～８８でＩＬ－１２／２３ｐ４０サブユニットに結合し、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．５３ｍｇのＬ－ヒスチジン、１ｍｌの医薬組成物当たり約１．３７ｍｇのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．０４ｍｇのポリソルベート８０、及び１ｍｌの医薬組成物当たり約７６ｍｇのショ糖を含み、希釈剤が、標準状態の水である、上記［１９］に記載の方法。

Claims (25)

  1. 投与又は維持間隔の増加を使用して患者におけるＩＬ－１２／２３関連疾患を処置する
    方法であって、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、又はＩＬ－１２及びＩＬ－２３の両方に対する
    抗体を前記患者に投与することと（ここで、前記抗体が、初回量、前記初回量の４週間後
    、及び前記初回量の投与後２４週間の間１２週間に１回投与される）、前記初回量の投与
    ２８週間後に、前記投与間隔を、１２週間超に１回の投与間隔に増加させることと、を含
    む、方法。
  2. 前記投与間隔を増加させる前記ステップの前に、前記患者が前記抗体に対する応答者で
    あることを確認することを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記患者が前記抗体に対する応答者であることを確認する前記ステップが、測定して、
    前記患者が、ＰＡＳＩ ７５又はＰＧＡ０若しくは１のスコアを有することを確認するこ
    とを含む、請求項２に記載の方法。
  4. 投与される前記抗体が、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３に対する抗体である、請求項１に記
    載の方法。
  5. 投与される前記抗体が、ウステキヌマブ、グセルクマブ、ブリアキヌマブ、チルドラキ
    ズマブ、及びＢＩ ６５５０６６からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
  6. 前記患者に投与されるＩＬ－１２及びＩＬ－２３に対する前記抗体が、ウステキヌマブ
    である、請求項４に記載の方法。
  7. 投与されるＩＬ－１２及びＩＬ－２３に対する前記抗体が、それぞれ、配列番号７及び
    ８の重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項４に記載の方法。
  8. 前記ＩＬ－１２／２３関連疾患が、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡、クローン病、潰瘍性大
    腸炎、サルコイドーシス、体軸性脊椎関節炎（ｎｒＡｘＳｐＡ）、及び強直性脊椎炎（Ａ
    Ｓ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  9. ＩＬ－１２／２３ｐ４０関連疾患が、乾癬である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記初回量の投与の２８週間後に前記投与間隔を増加させる前記ステップが、１６週間
    ～２年の増加した間隔で、前記患者に前記抗体を投与することを含む、請求項１に記載の
    方法。
  11. 抗体処置に対する前記患者の応答性が、前記初回量の投与の２８週間後に測定され、前
    記患者がＰＡＳＩ ７５又はＰＧＡ０若しくは１のスコアを有する場合、前記投与間隔が
    増加される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記初回量の投与の２８週間後に前記投与間隔を増加させる前記ステップが、１６週間
    に１回、２０週間に１回、及び２４週間に１回からなる群から選択される増加した間隔で
    、前記患者に前記抗体を投与することを含む、請求項１０に記載の方法。
  13. ２８週間後に前記投与間隔を増加させる前記ステップが、２４週間に１回の増加した間
    隔で、前記患者に前記抗体を投与することを含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記抗体が、２５ｍｇ～２００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  15. 前記抗体が、４５ｍｇ又は９０ｍｇの用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記患者が、免疫原性のリスクの増加を示さない、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記ＩＬ－１２／２３関連疾患を処置するために使用される１つ以上の追加の薬物を前
    記患者に投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
  18. 前記追加の薬物が、免疫抑制薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキ
    サート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカー抗体、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、ＴＮＦ
    インヒビター、コルチコステロイド、及び共刺激調節剤からなる群から選択される、請求
    項１７に記載の方法。
  19. 増加する投与間隔を使用して患者における乾癬を処置する方法であって、配列番号７及
    び８のそれぞれ重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含む、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３に対する抗
    体を、初回量、前記初回量の投与４週間後、前記４週用量の投与後２４週間の間、１２週
    間に１回の投与間隔で、前記患者に投与することと、前記初回量の投与の２８週間後に前
    記投与間隔を増加させることと、を含み、前記用量が４５ｍｇ又は９０ｍｇである、方法
    。
  20. 前記患者が、初期処置の２８週間後に、ＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０、又はＰＧＡ ０
    若しくは１のスコアを有する、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記患者が、初期処置の５２週間後に、ＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０、又はＰＧＡ ０
    若しくは１のスコアを有する、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記患者が、初期処置の１０８、１１２、及び／又は１１６週間後に、ＰＡＳＩ７５、
    ＰＡＳＩ９０、又はＰＧＡ ０若しくは１のスコアを有する、請求項１９に記載の方法。
  23. 前記抗体が、配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号８の軽鎖可変領域ア
    ミノ酸配列と、を含み、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．５３ｍｇのＬ－ヒスチジン、１
    ｍｌの医薬組成物当たり約１．３７ｍｇのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、１ｍｌの医
    薬組成物当たり約０．０４ｍｇのポリソルベート８０、及び１ｍｌの医薬組成物当たり約
    ７６ｍｇのショ糖を含み、希釈剤が、標準状態の水である、請求項１９に記載の方法。
  24. 前記抗体が、配列番号１、配列番号２、及び配列番号３の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、
    配列番号４、配列番号５、及び配列番号６の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、を含み、１ｍｌ
    の医薬組成物当たり約０．５３ｍｇのＬ－ヒスチジン、１ｍｌの医薬組成物当たり約１．
    ３７ｍｇのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．０４ｍｇ
    のポリソルベート８０、及び１ｍｌの医薬組成物当たり約７６ｍｇのショ糖を含み、希釈
    剤が、標準状態の水である、請求項１９に記載の方法。
  25. 前記抗体が、配列番号９の残基１～８８でＩＬ－１２／２３ｐ４０サブユニットに結合
    し、１ｍｌの医薬組成物当たり約０．５３ｍｇのＬ－ヒスチジン、１ｍｌの医薬組成物当
    たり約１．３７ｍｇのＬ－ヒスチジン一塩酸塩一水和物、１ｍｌの医薬組成物当たり約０
    ．０４ｍｇのポリソルベート８０、及び１ｍｌの医薬組成物当たり約７６ｍｇのショ糖を
    含み、希釈剤が、標準状態の水である、請求項１９に記載の方法。
JP2023136300A 2016-03-29 2023-08-24 抗ｉｌ１２及び／又は－２３抗体の増加した間隔投与による乾癬の処置 Pending JP2023162316A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662314697P 2016-03-29 2016-03-29
US62/314,697 2016-03-29
PCT/US2017/024544 WO2017172771A2 (en) 2016-03-29 2017-03-28 Method of treating psoriasis with increased interval dosing of anti-il12/23 antibody
JP2018551440A JP7468992B2 (ja) 2016-03-29 2017-03-28 抗ｉｌ１２及び／又は－２３抗体の増加した間隔投与による乾癬の処置
JP2021153624A JP2022023053A (ja) 2016-03-29 2021-09-21 抗ｉｌ１２及び／又は－２３抗体の増加した間隔投与による乾癬の処置

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021153624A Division JP2022023053A (ja) 2016-03-29 2021-09-21 抗ｉｌ１２及び／又は－２３抗体の増加した間隔投与による乾癬の処置

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023162316A true JP2023162316A (ja) 2023-11-08

Family

ID=58609978

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018551440A Active JP7468992B2 (ja) 2016-03-29 2017-03-28 抗ｉｌ１２及び／又は－２３抗体の増加した間隔投与による乾癬の処置
JP2021153624A Withdrawn JP2022023053A (ja) 2016-03-29 2021-09-21 抗ｉｌ１２及び／又は－２３抗体の増加した間隔投与による乾癬の処置
JP2023136300A Pending JP2023162316A (ja) 2016-03-29 2023-08-24 抗ｉｌ１２及び／又は－２３抗体の増加した間隔投与による乾癬の処置

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018551440A Active JP7468992B2 (ja) 2016-03-29 2017-03-28 抗ｉｌ１２及び／又は－２３抗体の増加した間隔投与による乾癬の処置
JP2021153624A Withdrawn JP2022023053A (ja) 2016-03-29 2021-09-21 抗ｉｌ１２及び／又は－２３抗体の増加した間隔投与による乾癬の処置

Country Status (12)

Country Link
US (2) US10765724B2 (ja)
EP (1) EP3436477A2 (ja)
JP (3) JP7468992B2 (ja)
KR (2) KR20180128471A (ja)
CN (1) CN109071653A (ja)
AU (1) AU2017241776B2 (ja)
BR (1) BR112018069776A2 (ja)
CA (1) CA3019164A1 (ja)
EA (1) EA201892190A1 (ja)
IL (1) IL261859B (ja)
MA (1) MA44510A (ja)
WO (1) WO2017172771A2 (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3436477A2 (en) * 2016-03-29 2019-02-06 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis with increased interval dosing of anti-il12 and/or -23 antibody
EP3619940B1 (en) * 2017-05-02 2022-06-15 Apple Inc. Gap pattern design for new radio (nr) systems
IL274272B1 (en) * 2017-11-06 2025-05-01 Janssen Biotech Inc A safe and effective method for treating psoriatic arthritis with a specific anti-IL23 antibody
MX2020009265A (es) * 2018-03-05 2020-10-01 Janssen Biotech Inc Metodos para tratar la enfermedad de crohn con un anticuerpo especifico anti-il23.
EP3793521A4 (en) * 2018-05-18 2022-02-23 Janssen Biotech, Inc. SAFE AND EFFECTIVE METHOD OF TREATING LUPUS WITH AN ANTI-IL12/IL23 ANTIBODY
CN113825765A (zh) * 2019-03-14 2021-12-21 詹森生物科技公司 用于制备抗il12/il23抗体组合物的制造方法
US20200331996A1 (en) * 2019-03-18 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Method of Treating Psoriasis in Pediatric Subjects with Anti-IL12/IL23 Antibody
KR20220012883A (ko) 2019-05-23 2022-02-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Il-23 및 tnf 알파에 대한 항체의 병용요법으로 염증성 장질환을 치료하는 방법
AU2020334055A1 (en) * 2019-08-19 2022-03-10 Wayne State University In vivo immunoimaging of interleukin-12
US12258393B2 (en) 2020-05-21 2025-03-25 Janssen Biotech, Inc. Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to IL-23 and TNF alpha
CN112255418B (zh) * 2020-10-20 2024-05-07 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 血浆蛋白组合在制备预测低剂量辐射照射剂量的产品中的应用
US20250066441A1 (en) 2021-07-19 2025-02-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il12 receptor agonists and methods of use thereof
US20240270836A1 (en) 2023-01-13 2024-08-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il12 receptor agonists and methods of use thereof
WO2025071366A1 (ko) * 2023-09-27 2025-04-03 삼성바이오에피스 주식회사 항-il-23 항체의 자가-완충 액상 제형

Family Cites Families (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US766886A (en) 1904-02-10 1904-08-09 Int Harvester Co Hay-rake.
US4309989A (en) 1976-02-09 1982-01-12 The Curators Of The University Of Missouri Topical application of medication by ultrasound with coupling agent
FR2413974A1 (fr) 1978-01-06 1979-08-03 David Bernard Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
GB2097032B (en) 1981-04-22 1984-09-19 Teron International Urban Dev A combined ceiling air and services distribution system mechanical chasse and structural roof member
US4656134A (en) 1982-01-11 1987-04-07 Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University Gene amplification in eukaryotic cells
US5149636A (en) 1982-03-15 1992-09-22 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for introducing cloned, amplifiable genes into eucaryotic cells and for producing proteinaceous products
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4818542A (en) 1983-11-14 1989-04-04 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
US5168062A (en) 1985-01-30 1992-12-01 University Of Iowa Research Foundation Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence
US4965188A (en) 1986-08-22 1990-10-23 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
EP0590689B2 (fr) 1985-03-30 2006-08-16 KAUFFMAN, Stuart A. Procédé d'obtention d'ADN, ARN, peptides, polypeptides ou protéines, par une technique de recombinaison d'ADN
US6492107B1 (en) 1986-11-20 2002-12-10 Stuart Kauffman Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique
US4766067A (en) 1985-05-31 1988-08-23 President And Fellows Of Harvard College Gene amplification
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5576195A (en) 1985-11-01 1996-11-19 Xoma Corporation Vectors with pectate lyase signal sequence
DE3600905A1 (de) 1986-01-15 1987-07-16 Ant Nachrichtentech Verfahren zum dekodieren von binaersignalen sowie viterbi-dekoder und anwendungen
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US4800159A (en) 1986-02-07 1989-01-24 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4767402A (en) 1986-07-08 1988-08-30 Massachusetts Institute Of Technology Ultrasound enhancement of transdermal drug delivery
US4889818A (en) 1986-08-22 1989-12-26 Cetus Corporation Purified thermostable enzyme
US4704692A (en) 1986-09-02 1987-11-03 Ladner Robert C Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4795699A (en) 1987-01-14 1989-01-03 President And Fellows Of Harvard College T7 DNA polymerase
US4921794A (en) 1987-01-14 1990-05-01 President And Fellows Of Harvard College T7 DNA polymerase
EP0279582A3 (en) 1987-02-17 1989-10-18 Pharming B.V. Dna sequences to target proteins to the mammary gland for efficient secretion
EP0349578B2 (en) 1987-03-02 1998-10-28 Enzon Labs Inc. Organism carrying a Single Chain Antibody Domain at its surface.
US4873316A (en) 1987-06-23 1989-10-10 Biogen, Inc. Isolation of exogenous recombinant proteins from the milk of transgenic mammals
CA1341235C (en) 1987-07-24 2001-05-22 Randy R. Robinson Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4939666A (en) 1987-09-02 1990-07-03 Genex Corporation Incremental macromolecule construction methods
DE68926882T2 (de) 1988-01-11 1997-02-13 Xoma Corp Plasmidvektor mit pectatlyase-signalsequenz
US6010902A (en) 1988-04-04 2000-01-04 Bristol-Meyers Squibb Company Antibody heteroconjugates and bispecific antibodies for use in regulation of lymphocyte activity
US4956288A (en) 1988-04-22 1990-09-11 Biogen, Inc. Method for producing cells containing stably integrated foreign DNA at a high copy number, the cells produced by this method, and the use of these cells to produce the polypeptides coded for by the foreign DNA
US5130238A (en) 1988-06-24 1992-07-14 Cangene Corporation Enhanced nucleic acid amplification process
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5066584A (en) 1988-09-23 1991-11-19 Cetus Corporation Methods for generating single stranded dna by the polymerase chain reaction
US5091310A (en) 1988-09-23 1992-02-25 Cetus Corporation Structure-independent dna amplification by the polymerase chain reaction
US5142033A (en) 1988-09-23 1992-08-25 Hoffmann-La Roche Inc. Structure-independent DNA amplification by the polymerase chain reaction
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US4987893A (en) 1988-10-12 1991-01-29 Rochal Industries, Inc. Conformable bandage and coating material
JP2893653B2 (ja) 1988-11-10 1999-05-24 ジェネティックス・インスティテュート・インコーポレイテッド ナチュラルキラー細胞刺激因子
US5457038A (en) 1988-11-10 1995-10-10 Genetics Institute, Inc. Natural killer stimulatory factor
US5811523A (en) 1988-11-10 1998-09-22 Trinchieri; Giorgio Antibodies to natural killer stimulatory factor
JP2919890B2 (ja) 1988-11-11 1999-07-19 メディカル リサーチ カウンスル 単一ドメインリガンド、そのリガンドからなる受容体、その製造方法、ならびにそのリガンドおよび受容体の使用
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US4994370A (en) 1989-01-03 1991-02-19 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services DNA amplification technique
US5266491A (en) 1989-03-14 1993-11-30 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. DNA fragment and expression plasmid containing the DNA fragment
DE3909708A1 (de) 1989-03-23 1990-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung bispezifischer antikoerper
AU652539B2 (en) 1989-05-16 1994-09-01 Medical Research Council Co-expression of heteromeric receptors
CA2016842A1 (en) 1989-05-16 1990-11-16 Richard A. Lerner Method for tapping the immunological repertoire
CA2016841C (en) 1989-05-16 1999-09-21 William D. Huse A method for producing polymers having a preselected activity
DE69029036T2 (de) 1989-06-29 1997-05-22 Medarex Inc Bispezifische reagenzien für die aids-therapie
JP3127158B2 (ja) 1989-10-05 2001-01-22 オプテイン，インコーポレイティド 新規の遺伝子及びポリペチドの無細胞合成並びに単離
DE69034244T2 (de) 1989-12-22 2008-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Zytotoxischer Lymphozyten-Reifefaktor 35kD Untereinheit und monoklonale Antikörper spezifisch dafür
US5780597A (en) 1989-12-22 1998-07-14 Hoffmann-La Roche Inc. Monoclonal antibodies to cytotoxic lymphocyte maturation factor
ATE139258T1 (de) 1990-01-12 1996-06-15 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
TW212184B (ja) 1990-04-02 1993-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
ES2109945T3 (es) 1990-06-01 1998-02-01 Chiron Corp Composiciones y procedimientos para identificar moleculas biologicamente activas.
US5723286A (en) 1990-06-20 1998-03-03 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening systems
JPH06500011A (ja) 1990-06-29 1994-01-06 ラージ　スケール　バイオロジー　コーポレイション 形質転換された微生物によるメラニンの製造
US5580734A (en) 1990-07-13 1996-12-03 Transkaryotic Therapies, Inc. Method of producing a physical map contigous DNA sequences
EP0542810A1 (en) 1990-08-02 1993-05-26 B.R. Centre Limited Methods for the production of proteins with a desired function
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
WO1994025585A1 (en) 1993-04-26 1994-11-10 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ATE158021T1 (de) 1990-08-29 1997-09-15 Genpharm Int Produktion und nützung nicht-menschliche transgentiere zur produktion heterologe antikörper
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
WO1992005258A1 (en) 1990-09-20 1992-04-02 La Trobe University Gene encoding barley enzyme
WO1992008802A1 (en) 1990-10-29 1992-05-29 Cetus Oncology Corporation Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof
CA2405246A1 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties
US5582996A (en) 1990-12-04 1996-12-10 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Bifunctional antibodies and method of preparing same
EP0572529A4 (en) 1991-02-21 1994-11-02 Gilead Sciences Inc SPECIFIC APTAMER OF BIOMOLECULES AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME.
ATE240740T1 (de) 1991-03-15 2003-06-15 Amgen Inc Pegylation von polypeptiden
DE69233750D1 (de) 1991-04-10 2009-01-02 Scripps Research Inst Bibliotheken heterodimerer Rezeptoren mittels Phagemiden
DE4118120A1 (de) 1991-06-03 1992-12-10 Behringwerke Ag Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung
US5637481A (en) 1993-02-01 1997-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell
US5270170A (en) 1991-10-16 1993-12-14 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
US5968502A (en) 1991-11-05 1999-10-19 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
US5641670A (en) 1991-11-05 1997-06-24 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
US5885793A (en) 1991-12-02 1999-03-23 Medical Research Council Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage
US5667988A (en) 1992-01-27 1997-09-16 The Scripps Research Institute Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains
DE4207475A1 (de) 1992-03-10 1993-09-16 Goldwell Ag Mittel zum blondieren von menschlichen haaren und verfahren zu dessen herstellung
WO1994008038A1 (en) 1992-10-02 1994-04-14 Trustees Of Dartmouth College Bispecific reagents for redirected targeting of low density lipoprotein
US5643252A (en) 1992-10-28 1997-07-01 Venisect, Inc. Laser perforator
WO1994012520A1 (en) 1992-11-20 1994-06-09 Enzon, Inc. Linker for linked fusion polypeptides
US5770428A (en) 1993-02-17 1998-06-23 Wisconsin Alumni Research Foundation Chimeric retrovial expression vectors and particles containing a simple retroviral long terminal repeat, BLV or HIV coding regions and cis-acting regulatory sequences, and an RNA translational enhancer with internal ribsome entry site
DE4315127A1 (de) 1993-05-07 1994-11-10 Behringwerke Ag Arzneimittel enthaltend die Untereinheit p40 von Interleukin-12
CA2125763C (en) 1993-07-02 2007-08-28 Maurice Kent Gately P40 homodimer of interleukin-12
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
DE4337197C1 (de) 1993-10-30 1994-08-25 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur selektiven Herstellung von Hybridomazellinien, die monoklonale Antikörper mit hoher Zytotoxizität gegen humanes CD16-Antigen produzieren, sowie Herstellung bispezifischer monoklonaler Antikörper unter Verwendung derartiger monoklonaler Antikörper und des CD30-HRS-3-Antikörpers zur Therapie menschlicher Tumore
SE9304060D0 (sv) 1993-12-06 1993-12-06 Bioinvent Int Ab Sätt att selektera specifika bakteriofager
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
AU692239B2 (en) 1994-03-07 1998-06-04 Medarex, Inc. Bispecific molecules having clinical utilities
ZA95960B (en) 1994-03-14 1995-10-10 Genetics Inst Use of interleukin-12 antagonists in the treatment of autoimmune diseases
BR9507505A (pt) 1994-04-22 1997-09-02 Corixa Corp Molécula de dna isolada vetor de expressão recombinante célula hospedeira método para preparar um polipeptídeo que estimula uma resposta imunológica th1 em células mononucleares do sangue periférico obtidas a partir de um individuo infectado com leishmania polipeptídeo método para avaliar a capacidade de um paciente de gerar uma resposta imunológica método para melhorar uma resposta imunológica celular e/ou humoral a um antígeno de um paciente método para estimular a produção de anticorpos em um
US5763733A (en) 1994-10-13 1998-06-09 Enzon, Inc. Antigen-binding fusion proteins
US6294353B1 (en) 1994-10-20 2001-09-25 Morphosys Ag Targeted hetero-association of recombinant proteins to multi-functional complexes
US5549551A (en) 1994-12-22 1996-08-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Adjustable length balloon catheter
US5891680A (en) 1995-02-08 1999-04-06 Whitehead Institute For Biomedical Research Bioactive fusion proteins comprising the p35 and p40 subunits of IL-12
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US6037453A (en) 1995-03-15 2000-03-14 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants
US5656730A (en) 1995-04-07 1997-08-12 Enzon, Inc. Stabilized monomeric protein compositions
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
EP1978033A3 (en) 1995-04-27 2008-12-24 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
EP0823941A4 (en) 1995-04-28 2001-09-19 Abgenix Inc HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
JP4436457B2 (ja) 1995-08-18 2010-03-24 モルフォシス アイピー ゲーエムベーハー 蛋白質／（ポリ）ペプチドライブラリー
US5853697A (en) 1995-10-25 1998-12-29 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health & Human Services Methods of treating established colitis using antibodies against IL-12
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
DE19624387C2 (de) 1996-06-19 1999-08-19 Hatz Motoren Kaltstartvorrichtung
DK0826695T3 (da) 1996-09-03 2002-04-15 Gsf Forschungszentrum Umwelt Tilintetgørelse af kontaminerende tumorceller i stamcelletransplantater med bispecifikke antistoffer
AU5702298A (en) 1996-12-03 1998-06-29 Abgenix, Inc. Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and VK regions nd antibodies produced therefrom
WO1998034635A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 The Wistar Institute Methods and compositions for the inhibition of interleukin-12 production
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
IL120943A (en) 1997-05-29 2004-03-28 Univ Ben Gurion A system for administering drugs through the skin
US6060284A (en) 1997-07-25 2000-05-09 Schering Corporation DNA encoding interleukin-B30
EE04628B1 (et) 1997-09-29 2006-06-15 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Perforeeritud mikrostruktuure sisaldav pulber ja meetod perforeeritud mikrostruktuure sisaldava mikroosakeste kompositsiooni ning pulbri valmistamiseks
ES2284242T3 (es) 1998-01-23 2007-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos contra il-12 humana.
EP1071700B1 (en) 1998-04-20 2010-02-17 GlycArt Biotechnology AG Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
US6410824B1 (en) 1998-12-09 2002-06-25 Protein Design Labs, Inc. Animal model for psoriasis for the prevention and treatment of psoriasis in humans
HU230769B1 (hu) 1999-01-15 2018-03-28 Genentech Inc. Módosított effektor-funkciójú polipeptid-változatok
KR20140094647A (ko) 1999-03-25 2014-07-30 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 사람 ｉｌ-12에 결합하는 사람 항체 및 이의 제조방법
US6914128B1 (en) 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
AU7127600A (en) 1999-09-17 2001-04-17 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
US6902734B2 (en) * 2000-08-07 2005-06-07 Centocor, Inc. Anti-IL-12 antibodies and compositions thereof
JP2005500018A (ja) 2001-04-02 2005-01-06 アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション ＧｎＴＩＩＩと同時発現する組換え抗体
WO2003011878A2 (en) 2001-08-03 2003-02-13 Glycart Biotechnology Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
US20040014198A1 (en) 2002-05-23 2004-01-22 Craft David L. Non-revertible beta-oxidation blocked candida tropicalis
RS60616B1 (sr) 2005-12-29 2020-09-30 Janssen Biotech Inc Humana anti-il-23 antitela, kompozicije, postupci i upotrebe
JP5337055B2 (ja) * 2007-02-28 2013-11-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 免疫性障害の処置のための組合せ治療
JP5470817B2 (ja) 2008-03-10 2014-04-16 日産自動車株式会社 電池用電極およびこれを用いた電池、並びにその製造方法
JP5155355B2 (ja) 2010-04-07 2013-03-06 レノボ・シンガポール・プライベート・リミテッド 無線基地局の自律的な負荷調整が可能な無線端末装置
WO2013067517A2 (en) * 2011-11-03 2013-05-10 Tolera Therapeutics.Inc Antibody and methods for selective inhibition of t-cell responses
ME02560B (me) 2012-12-19 2017-02-20 Polichem Sa Primjena pidotimoda u liječenju psorijaze
JP6136279B2 (ja) 2013-01-15 2017-05-31 株式会社ジェイテクト 転がり軸受装置
CA2906384A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Amgen Inc. Methods for treating crohn's disease using an anti-il23 antibody
SG10201804954UA (en) * 2013-03-15 2018-07-30 Amgen Inc Methods for treating psoriasis using an anti-il-23 antibody
TWI503850B (zh) 2013-03-22 2015-10-11 Polytronics Technology Corp 過電流保護元件
WO2015022656A1 (en) * 2013-08-15 2015-02-19 Novartis Ag Methods of treating generalized pustular psoriasis (gpp) using il-17 antagonists
TWI510996B (zh) 2013-10-03 2015-12-01 Acer Inc 控制觸控面板的方法以及使用該方法的可攜式電腦
CN104530413B (zh) * 2014-10-01 2017-08-25 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种多官能化h型聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质
EP3436477A2 (en) * 2016-03-29 2019-02-06 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis with increased interval dosing of anti-il12 and/or -23 antibody
US9816280B1 (en) 2016-11-02 2017-11-14 Matthew Reitnauer Portable floor

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017241776B2 (en) 2024-06-20
EP3436477A2 (en) 2019-02-06
JP2019514858A (ja) 2019-06-06
JP7468992B2 (ja) 2024-04-16
BR112018069776A2 (pt) 2019-02-05
US20180036379A1 (en) 2018-02-08
MA44510A (fr) 2021-03-31
US20200384081A1 (en) 2020-12-10
KR20240034883A (ko) 2024-03-14
IL261859A (en) 2018-10-31
CN109071653A (zh) 2018-12-21
KR20180128471A (ko) 2018-12-03
AU2017241776A1 (en) 2018-10-11
CA3019164A1 (en) 2017-10-05
JP2022023053A (ja) 2022-02-07
EA201892190A1 (ru) 2019-04-30
IL261859B (en) 2021-12-01
WO2017172771A2 (en) 2017-10-05
US10765724B2 (en) 2020-09-08
WO2017172771A3 (en) 2017-11-09
US11197913B2 (en) 2021-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11197913B2 (en) Method of treating psoriatic arthritis with increased interval dosing of anti-IL12/23 antibody
JP7645607B2 (ja) 抗ｉｌ２３特異的抗体で乾癬を治療する方法
CZ38255U1 (cs) Protilátka proti IL-12/IL-23p40 pro použití při způsobu léčení středně až závažně aktivní vředové kolitidy
KR20240046648A (ko) 항-il23 특이적 항체로 건선을 치료하는 안전하고 효과적인 방법
JP2023182641A (ja) 抗ｉｌ２３特異的抗体で乾癬性関節炎を治療する安全かつ有効な方法
JP2024038223A (ja) 抗ｉｌ２３特異的抗体で治療した後の持続応答予測因子
US20240002494A1 (en) Safe and Effective Method of Treating Ulcerative Colitis with Anti-IL12/IL23 Antibody
KR20210093973A (ko) 항-il23 특이적 항체로 건선을 치료하는 안전하고 효과적인 방법
KR20230084283A (ko) 항-il12/il23 항체로 크론병을 치료하는 방법
US20230159633A1 (en) Method of Treating Ulcerative Colitis with Anti-IL23 Specific Antibody
US20240294625A1 (en) Safe and Effective Method of Treating Ulcerative Colitis with Anti-IL12/IL23 Antibody
KR20250111179A (ko) 항-il23 특이적 항체로 궤양성 결장염을 치료하는 방법
CN118401550A (zh) 用抗il23特异性抗体治疗溃疡性结肠炎的方法
JPWO2020104943A5 (ja)
EA040272B1 (ru) Лечение псориаза антителом к ил-12 и/или ил-23 с возрастанием интервала между введениями дозы

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230925

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230925

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240514

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20240814

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20241011

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20241203