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JP2023055904A - 癌免疫療法のための併用療法での多重特異性抗体 - Google Patents

癌免疫療法のための併用療法での多重特異性抗体 Download PDF

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Abstract

Figure 2023055904000001
【課題】患者の免疫系、特にエフェクターＴ細胞応答を刺激するのに使用するための抗体、および該抗体を投与して癌を治療する方法を提供する。
【解決手段】ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１に結合する多重特異性抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と、抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗ＰＤ－１抗体とを含む組成物、ならびに(ｉ)ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１に結合する多重特異性抗体と(ｉｉ)抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗ＰＤ－１抗体とを患者に投与することを含む、ヒト患者における癌を治療する方法を提供する。
【選択図】図１

Description

本発明は、免疫応答の制御に関与する細胞表面受容体に結合する抗原結合分子に関する。それは、患者の免疫系、特にエフェクターＴ細胞応答を刺激するのに使用するための抗体に関し、癌免疫療法、特に腫瘍の治療の分野における用途を有する。
適応免疫応答は、Ｔ細胞及びＢ細胞と呼ばれる２つの主要クラスのリンパ球の活性化、選択、及びクローン増殖を含む。抗原に遭遇した後、Ｔ細胞は増殖し、抗原特異的エフェクター細胞に分化する一方、Ｂ細胞は増殖し、抗体分泌細胞に分化する。Ｔ細胞活性化は、Ｔ細胞と抗原提示細胞(ＡＰＣ)との間のいくつかのシグナル伝達事象を必要とする多段階プロセスである。Ｔ細胞活性化が起こるためには、休止Ｔ細胞に２種類のシグナルを送達しなければならない。第１の種類は、抗原特異的Ｔ細胞受容体(ＴＣＲ)によって媒介され、免疫応答に対する特異性を付与する。第２のシグナルである共刺激シグナルは、応答の大きさを制御し、Ｔ細胞上のアクセサリー受容体を介して送達される。
一次共刺激シグナルは、そのリガンドＢ７－１又はＢ７－２の関与の際に、活性化ＣＤ２８受容体を介して送達される。対照的に、同じＢ７－１又はＢ７－２リガンドによる抑制性ＣＴＬＡ－４受容体の関与は、Ｔ細胞応答の減弱をもたらす。したがって、ＣＴＬＡ－４シグナルはＣＤ２８によって媒介される共刺激に拮抗する。高抗原濃度では、ＣＤ２８の共刺激は、ＣＴＬＡ－４の阻害効果を無効にする。ＣＤ２８及びＣＴＬＡ－４発現の一次的な制御は、自己免疫の発達を保護しながら、活性化シグナルと阻害シグナルとの間のバランスを維持し、有効な免疫応答の発達を確実にする。
プログラム死１(ＰＤ－１)は、ＣＤ２８ファミリーのメンバーである５０～５５ｋＤａのＩ型膜貫通受容体である。ＰＤ－１は、Ｔ細胞活性化の制御に関与し、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び骨髄細胞上に発現される。ＰＤ－１に対する２つのリガンドであるＰＤリガンド１(ＰＤ－Ｌ１)及びリガンド２(ＰＤ－Ｌ２)が同定されており、これらは共刺激特性を有する。
分化のクラスター(ＣＤ２７４)又はＢ７ホモログ１(Ｂ７－Ｈ１)としても知られているプログラム細胞死１リガンド１(ＰＤ－Ｌ１)は、ＰＤ－１受容体の活性化又は阻害を調節するＢ７ファミリーのメンバーである。ＰＤ－Ｌ１のオープンリーディングフレームは、２つの細胞外Ｉｇドメイン(Ｎ末端Ｖ様ドメイン及びＩｇ Ｃ様ドメイン)と、疎水性膜貫通ドメインと、３０アミノ酸の細胞質側末端とを含む、２９０アミノ酸の推定１型膜貫通タンパク質をコードする。３０アミノ酸の細胞内(細胞質)ドメインは、明らかなシグナル伝達モチーフを含まないが、タンパク質キナーゼＣリン酸化の潜在的部位を有する。ＰＤ－Ｌ１の完全なアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０５４８６２．１(配列番号１)に見出すことができ、これは、多くの雑誌論文に言及する［１］。ＰＤ－Ｌ１遺伝子は、チンパンジー、アカゲザル、イヌ、ウシ、マウス、ラット、ニワトリ、及びゼブラフィッシュにおいて保存されている。ＰＤ－Ｌ１のマウス形態は、ＰＤ－Ｌ１のヒト形態と６９％のアミノ酸同一性を有し、また保存構造も共有する。
ヒトにおいて、ＰＤ－Ｌ１は、活性化及びアネルギー性/枯渇Ｔ細胞を含むいくつかの
免疫細胞型上、ナイーブ及び活性化Ｂ細胞上、ならびに骨髄樹状細胞(ＤＣ)、単球、及びマスト細胞上に発現される。ＰＤ－Ｌ１はまた、膵島、肝臓のクッパー細胞、血管内皮及び選択された上皮、例えば気道上皮及び尿細管上皮を含む非免疫細胞上で発現され、その発現は炎症エピソード中に増強される。ＰＤ－Ｌ１発現はまた、乳癌(例えば、トリプル
ネガティブ乳癌及び炎症性乳癌)、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、腎癌(例えば、腎細胞癌腫)、胃癌、食道癌、膀胱癌、肝細胞癌、頭頸部の扁平上皮癌(ＳＣＣＨＮ)、ならびに膵臓癌、黒色腫、及びブドウ膜黒色腫などのいくつかの腫瘍上で増加したレベルで見出される。
ＰＤ－１/ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達は、Ｔ細胞応答を負に制御することによって、免疫
系内で重大な非重複機能を果たすと考えられている。この制御は、胸腺におけるＴ細胞の発生、慢性炎症反応の制御、ならびに末梢寛容及び免疫特権の両方の維持に関与する。ＰＤ－Ｌ１のアップレギュレーションは、癌が宿主免疫系を回避することを可能にし得、多くの癌において、ＰＤ－Ｌ１の発現は、生存率の低下及び予後不良に関連付けられる。ＰＤ－１/ＰＤ－Ｌ１経路を遮断することができる治療用モノクローナル抗体は、癌患者の
抗腫瘍免疫応答を増強し得る。公開された臨床データは、臨床応答とＰＤ－Ｌ１の腫瘍膜性発現との間の相関関係、及び臨床応答の欠如と、膜に局在化したＰＤ－Ｌ１タンパク質の欠如との間のより強い相関関係を示している［２、３］。したがって、腫瘍又は腫瘍浸潤白血球におけるＰＤ－Ｌ１発現は、免疫療法、例えば抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用する免疫療法のための患者の選択に使用するための候補分子マーカーである［４］。ＰＤ－Ｌ１の表面発現に基づく患者の濃縮は、ＰＤ－１/ＰＤ－Ｌ１経路を標的とする薬物による治療
の臨床的成功を有意に高めることができる。腫瘍浸潤ＣＤ８＋Ｔ細胞等の進行中の免疫応答、又はＩＦＮγ等のサイトカイン活性化の兆候の存在の証拠もまた存在する。
ＰＤ－Ｌ１発現のさらなる証拠及び疾患との相関は、多数の進行中の臨床試験から明らかになるであろう。アテゾリズマブは開発において最も進歩した抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、第ＩＩ相試験は、転移性尿路上皮癌及びＮＳＣＬＣ、特に腫瘍微小環境におけるＰＤ－Ｌ１＋免疫細胞による治療効果を示した［５、６］)。１２２５人のＮＳＣＬＣ患者の第ＩＩＩ相試験の最近の結果は、ＰＤ－Ｌ１の腫瘍発現にかかわらず、化学療法と比較して、アゼリジズマブを服用している患者における生存率の改善を示した(Ｒｉｔｔｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，３８９(１００６６)，２５５－２６５)。
ＣＤ２８遺伝子ファミリーの別のメンバーである、ＩＣＯＳ(誘導性Ｔ細胞共刺激因子)は、１９９９年に同定された［７］。これは、２つの異なるグリコシル化サブユニットを有するジスルフィド結合したホモ二量体として存在する、５５ｋＤａの膜貫通タンパク質である。ＩＣＯＳは、Ｔリンパ球上で独占的に発現され、様々なＴ細胞サブセットに見出される。これは、ナイーブＴリンパ球上に低レベルで存在するが、その発現は、免疫活性化により急速に誘導され、ＴＣＲの関与及びＣＤ２８との共刺激等の炎症誘発性刺激に応答してアップレギュレートされる［８、９］。ＩＣＯＳは、Ｔ細胞活性化の後期、メモリＴ細胞形成の遅い段階、及び重要なことにＴ細胞依存性Ｂ細胞応答を介した液性応答の制御において役割を果たす［１０、１１］。細胞内で、ＩＣＯＳはＰＩ３Ｋに結合し、キナーゼであるホホイノシチド(ｐｈｏｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ)依存性キナーゼ１(ＰＤＫ１)及びタンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ)を活性化する。ＩＣＯＳの活性化により、細胞死が防止され、細胞代謝がアップレギュレートされる。ＩＣＯＳの非存在下(ＩＣＯＳノックアウト)又は抗ＩＣＯＳ中和抗体の存在下では、炎症誘発性応答の抑制が存在する。
ＩＣＯＳは、Ｂ細胞及び抗原提示細胞(ＡＰＣ)上に発現されるＩＣＯＳリガンド(ＩＣ
ＯＳＬ)に結合する［１２、１３］。これは、共刺激分子として、抗原に対するＴＣＲ媒
介性免疫応答及び抗体応答を調節するのに役立つ。この細胞型が、癌細胞の免疫監視に負の役割を果たすことが示唆されているため、制御性Ｔ細胞上のＩＣＯＳの発現は重要であり、卵巣癌においてこれに関する新たな証拠が存在する［１４］。重要なことに、ＩＣＯＳ発現は、腫瘍微小環境に存在するＣＤ４＋及びＣＤ８＋エフェクター細胞と比較して、腫瘍内制御性Ｔ細胞(ＴＲｅｇ)上でより高いことが報告されている。Ｆｃ媒介細胞エフェ
クター機能を有する抗体を使用したＴＲｅｇの枯渇は、前臨床モデルにおいて強い抗腫瘍有効性を示した［１５］。増え続ける証拠により、ＩＣＯＳが免疫チェックポイント阻害剤で処置された動物モデル及び患者の両方において抗腫瘍有効性に関与することが示される。ＩＣＯＳ又はＩＣＯＳＬ枯渇マウスでは、抗ＣＴＬＡ４療法の抗腫瘍有効性は減少するが［１６］、正常マウスでは、ＩＣＯＳリガンドにより、黒色腫及び前立腺癌における抗ＣＴＬＡ４処置の有効性が増加する［１７］。さらに、ヒトでは、進行性黒色腫患者の既往研究により、イピリムマブ(抗ＣＴＬＡ４)治療後のＩＣＯＳレベルの上昇が示された［１８］。加えて、ＩＣＯＳ発現は、抗ＣＴＬＡ４で治療した膀胱癌患者においてアップレギュレートされる［１９］。抗ＣＴＬＡ４療法による治療を受けた癌患者では、腫瘍特異的ＩＦＮγ産生ＣＤ４ Ｔ細胞の大部分がＩＣＯＳ陽性であり、同時に、ＩＣＯＳ陽性ＣＤ４ Ｔ細胞の持続的上昇が生存率と相関することも観察されている［１８、１９、２０］。
ＷＯ２０１６/１２０７８９により、抗ＩＣＯＳ抗体が説明され、Ｔ細胞を活性化する
ため、ならびに癌、感染症、及び/又は敗血症を治療するためのそれらの使用が提案され
た。いくつかのネズミ抗ＩＣＯＳ抗体が生成され、そのサブセットはヒトＩＣＯＳ受容体のアゴニストであると報告された。抗体「４２２．２」をリード抗ＩＣＯＳ抗体として選択し、ヒト化して「Ｈ２Ｌ５」と命名されたヒト「ＩｇＧ４ＰＥ」抗体を産生した。Ｈ２Ｌ５は、ヒトＩＣＯＳに対して１．３４ｎＭ、及びカニクイザルＩＣＯＳに対して０．９５ｎＭの親和性を有し、Ｔ細胞におけるサイトカイン産生を誘導し、ＣＤ３刺激と共にＴ細胞活性化マーカーをアップレギュレートすると報告された。しかし、移植されたヒト黒色腫細胞を保有するマウスは、対照処置群と比較して、Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥで処置した場合、最小限の腫瘍増殖遅延又は生存率増加しか示さないことが報告された。また、この抗体は、イピリムマブ(抗ＣＴＬＡ－４)又はペンブロリズマブ(抗ＰＤ－１)との併用実験において、イピリムマブ又はペンブロリズマブ単剤療法と比較して、腫瘍成長のさらなる阻害を有意には生じなかった。最後に、移植された結腸癌細胞(ＣＴ２６)を保有するマウスにおいて、イピリムマブ又はペンブロリズマブのマウス代用物と組み合わせた低用量のマウス交差反応性のＨ２Ｌ５代用物では、抗ＣＴＬ４及び抗ＰＤ１療法のみと比較して、全生存が軽度に改善されただけであった。移植されたＥＭＴ６細胞を保有するマウスにおいて、同様の強い治療効果の欠如が示された。
ＷＯ２０１６/１５４１７７により、抗ＩＣＯＳ抗体のさらなる例が説明されている。
これらの抗体は、エフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞(ＴＥｆｆ)を含むＣＤ４＋Ｔ細胞のアゴニストであること、及び制御性Ｔ細胞(ＴＲｅｇ)を枯渇させることが報告された。ＴＥｆｆ細胞対ＴＲｅｇ細胞に対する抗体の選択的効果が説明されており、これらの抗体は、ＴＲｅｇを優先的に枯渇させることができるが、より低いレベルのＩＣＯＳを発現するＴＥｆｆに対して最小の効果しか有しない。抗ＩＣＯＳ抗体は、癌の治療に使用するために提案され、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体との併用療法が説明された。
癌免疫療法の分野では近年大きな進歩があったが、癌免疫療法薬の現在の奏効率は低いままである。例えば、黒色腫における抗ＰＤ－１抗体ニボルマブの奏効率は約３０％であり、尿路上皮癌を対象としたその第ＩＩ相臨床試験における抗ＰＤ－Ｌ１アテゾリズマブの奏効率は、ＰＤ－Ｌ１発現に関係なく患者全体で約１５％、又はＰＤ－Ｌ１発現腫瘍を有する患者では２６％であった。癌免疫治療の有効性を高める試みは、複数の薬物、例えば抗体と伝統的な化学療法剤又は放射線との組み合わせ、及び異なる免疫チェックポイント阻害剤を標的とする薬物の併用を含んでいる。ニボルマブ(抗ＰＤ－１)及びイピリムマブ(抗ＣＴＬＡ－４)の併用は、以前に治療されていない黒色腫の症例で有効性を示し、見出しの奏効率と全体の生存は有望である［２１］。しかしながら、併用療法はインビボで新たな又は増強された生物学的効果を生み出す可能性があるが、これは負の薬物相互作用及び新たな又は悪化した副作用の関連するリスクを伴う。免疫チェックポイント阻害剤療
法は、軽度の頭痛から生命を脅かす脳炎までの範囲の神経学的事象を含む免疫関連の有害事象とすでに関連する［２２］。さらに、実用的なレベルでは、複数の治療薬剤の組み合わせを含む治療計画は、複雑な投与計画及び高コストの欠点を有する。
本発明は、ＩＣＯＳに対する抗原結合部位及び別の標的抗原、例えば、ＰＤ－Ｌ１に対する抗原結合部位を含む、複数の抗原結合部位を含む抗原結合分子(「多重特異性抗原結
合分子」)に関する。
ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１は両方とも一次Ｔ細胞活性化後に発現される。ＰＤ－Ｌ１はＴ細胞活性化を負に制御し、ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達の阻害は腫瘍細胞に対するＴ細胞免疫応答をアップレギュレートするためのアプローチとして臨床的に確認されている。これに関連して、ＩＣＯＳ高Ｔｒｅｇの並行した枯渇及びＩＣＯＳ低エフェクターＴ細胞の刺激は、抗腫瘍活性を促進するためにＴ細胞活性化を増強し得る。
ＰＤ１＋Ｔ細胞に対するＰＤ－Ｌ１の負の制御活性を遮断し、ＩＣＯＳを介して正のシグナルを伝達することによってＴ細胞活性化を増強する多重特異性抗原結合分子は、Ｔ細胞免疫応答をアップレギュレートすることが望ましい癌及び他の状態の治療において治療的可能性を提供する。腫瘍微小環境及び腫瘍排出リンパ節におけるＴ細胞の運命は、抑制性受容体と活性化受容体のバランスによって影響を受け、ＩＣＯＳアゴニストとして作用しながらＰＤ－Ｌ１に結合して阻害する分子は、効果的に負のシグナル(阻害性ＰＤ－Ｌ
１受容体から)を正のシグナル(ＩＣＯＳ共活性化受容体から)に変えることができる。Ｔ
細胞と抗原提示細胞(ＡＰＣ)又は腫瘍細胞との間の免疫シナプスは、受容体占有のバランスがＴ細胞内のシグナル伝達を決定する受容体密度の高い空間として想定され得、この受容体占有は、関与するＡＰＣ/腫瘍細胞の表面に提示される受容体の同一性及び濃度によ
って決定される。ＩＣＯＳに対する結合部位及びＰＤ－Ｌ１に対する結合部位を保有する多重特異性分子は、この免疫シナプスにおいて直接作用してＴ細胞によって受信されるシグナルのバランスを変化させ、バランスをＴＥｆｆの活性化の方へシフトさせ得る。別々の抗原結合分子よりもむしろ、１つの多重特異性抗原結合分子における抗ＰＤ－Ｌ１と抗ＩＣＯＳとの組合せが、分子スイッチとして作用することができる単一の薬剤を提供する。多重特異性分子は、異なる細胞上のＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１を架橋し得る(図１)。
その２つの同種抗原に結合することに加えて、多重特異性抗原結合分子は、細胞殺傷機能を動員するために抗体エフェクター領域などの他の部分を組み込んでもよく、これはさらに、例えば、細胞表面にＩＣＯＳを高度に発現するＴＲｅｇの枯渇及び/又はＰＤ－Ｌ
１を発現する癌細胞の枯渇によって、免疫バランスをＴ細胞活性化及び癌細胞の殺傷に傾けさせる。ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１に結合する二重特異性抗体は、ＰＤ－Ｌ１＋免疫抑制細胞(例えば、ＭＤＳＣ、腫瘍細胞)に対するＡＤＣＣ及び/又はＩＣＯＳ＋免疫抑制細胞(例えば、Ｔｒｅｇ)に対するＡＤＣＣを誘発し得る。
本発明による多重特異性抗原結合分子は、ＩＣＯＳ及び別の標的抗原に結合する抗体(
例えば、二重特異性抗体又は二重結合抗体)であり得る。多数の多重特異性抗体フォーマ
ットが可能であり、多くの例が本明細書に提供される。抗体は両方の標的抗原に対して二価であり得る。例えば、抗体は、２つのＩＣＯＳ結合Ｆａｂドメイン及び２つのＰＤ－Ｌ１結合ドメインを含むＦＩＴ－Ｉｇであり得る(例えば、図２に示されるように)。代替的には、抗体は、図３に示されるように、２つのＩＣＯＳ結合Ｆａｂドメインと、ＰＤ－Ｌ１に対する２つの結合部位を含むＦｃ領域(すなわち、ＰＤ－Ｌ１結合Ｆｃａｂ)とを含むｍＡｂ２であり得る。ＶＨ及びＶＬドメイン配列を含むＩＣＯＳ抗体及びＰＤ－Ｌ１抗体配列の例は、本明細書に記載されており、多重特異性抗体に含まれ得る。
ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１に結合する多重特異性抗原結合分子は、既にＰＤ－Ｌ１又はＩＣＯＳの単剤療法に応答している腫瘍の奏効率を増加させ得、単剤療法と比較して、抗腫瘍応答が観察される患者の割合を増加させ、応答のレベルを強力に改善し、腫瘍成長を低減し、生存を延長し得る。いくつかの腫瘍は、抗ＩＣＯＳ抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれにも応答しないが、ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１に結合する多重特異性抗体に応答し得る。抗ＩＣＯＳ/抗ＰＤ－Ｌ１二重特異性結合分子もまた、抗原、例えば、腫瘍抗原に対する長期記憶を誘導するために使用され得、それによって腫瘍再成長に対する保護を提供する。したがって、本明細書に記載の多重特異的アプローチは、癌治療の状況において、奏効率、奏効期間、及び患者の生存を改善することにおける利点をもたらす。さらに、多重特異性抗原結合分子を、異なる治療薬剤の複数の別個の製剤と比較して、より単純な治療計画を用いて患者に投与することができる。
免疫チェックポイントの調整の再指向化。多重特異性抗原結合分子は、抗原提示細胞(ＡＰＣ)又は腫瘍細胞上のＰＤ－Ｌ１受容体の同時遮断及びＴエフェクター細胞上のＩＣＯＳ受容体のアゴニズムをもたらし、Ｔ細胞免疫シナプスで負の制御シグナルを正の制御シグナルに切り替える。 ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１に結合する二重特異性抗体のＦＩＴ－Ｉｇフォーマット。(ｉ)組み立てられたＦＩＴ－Ｉｇ抗体(ｉｉ)ＦＩＴ－Ｉｇ抗体に含まれるポリペプチド鎖。構築物＃１は、ＮからＣ方向に、抗体「Ａ」の軽鎖可変領域(ＶＬ)及び軽鎖定常領域(ＣＬ)を含み、抗体「Ｂ」の重鎖可変領域(ＶＨ)及び重鎖定常領域(ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３)に融合している、ポリペプチドである。好ましくは、ＣＬドメインとＶＨＢドメインとの間にリンカーは含まれない。構築物＃２は、抗体「Ａ」の重鎖可変(ＶＨ)領域とＣＨ１とのポリペプチド融合体である。構築物＃３は、抗体「Ｂ」の軽鎖可変(ＶＬ)領域と軽鎖定常(ＣＬ)領域とのポリペプチド融合体である。ＦＩＴ－Ｉｇは、抗体「Ａ」が抗ＩＣＯＳで抗体「Ｂ」が抗ＰＤ－Ｌ１であるか、又は抗体「Ａ」が抗ＰＤ－Ｌ１で抗体「Ｂ」が抗ＩＣＯＳで構築され得る。 ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１に結合する二重特異性抗体のｍＡｂ２ ＩｇＧフォーマットの例。ｍＡｂ２は、２つの抗ＩＣＯＳ Ｆａｂと、ＰＤ－Ｌ１結合部位を形成する３つの結合ループを各々有する２つのＣＨ３ドメイン(抗ＰＤ－Ｌ１ Ｆｃａｂ領域)とを含むホモ二量体ＩｇＧである。 (Ａ)組換えヒトＩＣＯＳタンパク質に結合するＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３ ｍＡｂ２。データは、３つの実験を代表する。(Ｂ)組換えマウスＩＣＯＳタンパク質に結合するＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３ ｍＡｂ２。データは、３つの実験を代表する。 (Ｃ)組換えヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に結合するヒトＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３ ｍＡｂ２。データは、３つの実験を代表する。(Ｄ)組換えマウスＰＤ－Ｌ１タンパク質に結合するマウスＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３ ｍＡｂ２。データは、３つの実験を代表する。 実施例４に記載されているＩＣＯＳ ＦＡＣＳ結合アッセイの結果。Ａ)ＣＨＯ細胞上に発現されたヒトＩＣＯＳに対するｍＡｂ２結合。データは、３つの実験を代表する。Ｂ)ＣＨＯ細胞上に発現されたマウスＩＣＯＳへのｍＡｂ２結合。データは、３つの実験を代表する。 実施例４に記載されているヒトＰＤ－Ｌ１ ＦＡＣＳ結合アッセイの結果。Ａ)抗ヒトＩｇＧ検出を用いたヒトＰＤ－Ｌ１結合ＦＡＣＳ。ＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００３＿２８９、及びＩｇＧ１＿２８９抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２ならびにそれぞれのｍＡｂ対照の結合プロフィール。Ｂ)結合したヒトＩＣＯＳ標識ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７検出を用いたヒトＰＤ－Ｌ１結合ＦＡＣＳ。ＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００３＿２８９、及びＩｇＧ１＿２８９抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２ならびにそれぞれのｍＡｂ対照の結合プロフィール。 実施例４に記載されているマウスＰＤ－Ｌ１ ＦＡＣＳ結合アッセイの結果。Ａ)抗ヒトＩｇＧ検出を用いたマウスＰＤ－Ｌ１結合ＦＡＣＳ。ＳＴＩＭ００１＿４５７、ＳＴＩＭ００３＿４５７、及びＩｇＧ１＿４３８抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２ならびにそれぞれの単一特異性ｍＡｂ対照の結合プロフィール。Ｂ)結合したヒトＩＣＯＳ標識ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７検出を用いたマウスＰＤ－Ｌ１結合ＦＡＣＳ。ＳＴＩＭ００１＿４５７、ＳＴＩＭ００３＿４５７、及びＩｇＧ１＿４３８抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２ならびにそれぞれの単一特異性ｍＡｂ対照の結合プロフィール。 (Ａ)実施例５ｂに記載されているような、エフェクター細胞上のヒトＦｃγＲＩＩＩａへのヒトＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３ ｍＡｂ２ Ｆｃの関与。データは、３つの実験を代表する。(Ｂ)実施例５ｂに記載されているような、エフェクター細胞上のＦｃγＲＩＩＩａへのマウスＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３ ｍＡｂ２ Ｆｃの関与。データは、３つの実験を代表する。 実施例５ｃに記載されているような、３人の独立したドナー(パネルＡ、Ｂ、及びＣ)に対するエフェクター細胞として新たに単離されたＮＫ細胞を使用したＩＣＯＳトランスフェクトＣＣＲＦ－ＣＥＭ細胞上のＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９媒介ＡＤＣＣの濃度依存性試験。エフェクター細胞及び標的細胞(エフェクター：標的比５：１)を抗体と共に４時間インキュベートした。溶解した標的細胞からの色素放出を、キットの製造業者の説明書に記載されているように測定した。溶解緩衝液を用いて１００％放出を決定した。基底殺傷(Ａｂなし)は、各グラフの下部に点線で示されている。 実施例５ｃに記載されているような、３人の独立したドナー(パネルＡ、Ｂ、及びＣ)に対するエフェクター細胞として新たに単離されたＮＫ細胞を使用したＩＣＯＳトランスフェクトＣＣＲＦ－ＣＥＭ細胞上のＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９媒介ＡＤＣＣの濃度依存性試験。エフェクター細胞及び標的細胞(エフェクター：標的比５：１)を抗体と共に４時間インキュベートした。溶解した標的細胞からの色素放出を、キットの製造業者の説明書に記載されているように測定した。溶解緩衝液を用いて１００％放出を決定した。基底殺傷(Ａｂなし)は、各グラフの下部に点線で示されている。 Ａ)実施例６に記載されているマウスＩＣＯＳ受容体を用いたマウスＩＣＯＳリガンド中和ＨＴＲＦアッセイの結果。ＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００１＿４５７、ＳＴＩＭ００３＿２８９、及びＳＴＩＭ００３＿４５７ ｍＡｂ２の中和プロフィール。データは、３つの実験を代表する。Ｂ)実施例６に記載されているヒトＩＣＯＳ受容体を用いたヒトＩＣＯＳリガンド中和ＨＴＲＦアッセイの結果。ＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００１＿４５７、ＳＴＩＭ００３＿２８９、及びＳＴＩＭ００３＿４５７ ｍＡｂ２の中和プロフィール。データは、３つの実験を代表する。 実施例７に記載されているＰＤ－Ｌ１中和アッセイの結果。Ａ)ヒトＰＤ１に対するヒトＰＤ－Ｌ１中和ＦＡＣＳ。ＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００３＿２８９、及びＩｇＧ１＿２８９抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２ならびにそれぞれのｍＡｂ対照の結合プロフィール。Ｂ)ヒトＣＤ８０に対するヒトＰＤ－Ｌ１中和ＦＡＣＳ。ＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００３＿２８９、及びＩｇＧ１＿２８９抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２ならびにそれぞれのｍＡｂ対照の結合プロフィール。 Ａ)実施例７に記載されているマウスＰＤ１に対するマウスＰＤ－Ｌ１中和アッセイ(ＦＡＣＳ)からのデータ。ＳＴＩＭ００１＿４５７、ＳＴＩＭ００３＿４５７、及びＩｇＧ１＿４３８抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２ならびにそれぞれの対照の結合プロフィール。Ｂ)マウスＣＤ８０に対するマウスＰＤ－Ｌ１中和アッセイ(ＦＡＣＳ)からのデータ。ＳＴＩＭ００１＿４５７、ＳＴＩＭ００３＿４５７、及びＩｇＧ１＿４３８抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２ならびにそれぞれの対照の結合プロフィール。 ＣＤ３/ＣＤ２８ダイナビーズで３日間共刺激した単離されたヒトＴ細胞に対するＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９対ＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３アゴニスト効果の濃度依存性試験。ＩＦＮ－γ産生をＩＣＯＳアゴニズムの読み出しとして使用した。全ての抗体をプレート結合試験し、それらのアイソタイプ対照と比較した。テクニカルレプリケートの平均±ＳＤ値、ならびに非線形回帰曲線(可変勾配、４パラメータ)をパネルＡ及びＢに１人のドナー(２７８)について示す。４人の全ドナーについて１回の所与の投与量(３．３μＭ)で誘導されたＩＦＮ－γのレベル(平均値)。各点は、その番号によって識別可能な独立したドナーを表し、４人のドナーの中央値を直線によって示す。フリードマン統計検定を用いて有意性を評価し、ｐ値をグラフに示す。 ＣＤ３/ＣＤ２８ダイナビーズで３日間共刺激した単離されたヒトＴ細胞に対するＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９対ＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３アゴニスト効果の濃度依存性試験。ＩＦＮ－γ産生をＩＣＯＳアゴニズムの読み出しとして使用した。全ての抗体をプレート結合試験し、それらのアイソタイプ対照と比較した。テクニカルレプリケートの平均±ＳＤ値、ならびに非線形回帰曲線(可変勾配、４パラメータ)をパネルＡ及びＢに１人のドナー(２７８)について示す。４人の全ドナーについて１回の所与の投与量(３．３μＭ)で誘導されたＩＦＮ－γのレベル(平均値)。各点は、その番号によって識別可能な独立したドナーを表し、４人のドナーの中央値を直線によって示す。フリードマン統計検定を用いて有意性を評価し、ｐ値をグラフに示す。 ＣＤ３抗体の存在下での自己由来単球とのＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞共培養(ＴＣＲ活性化)によるサイトカイン産生に対するＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００３＿２８９、及びＩｇＧ１＿２８９対ＰＤ－Ｌ１ ＡｂＶの効果の濃度依存性試験。このアッセイでは、実施例９に記載されるように、試験抗体によるＰＤ－１/ＰＤ－Ｌ１相互作用の中和の読み出しとしてＩＦＮ－γ産生が使用される。全ての抗体をアイソタイプ対照(ＩｇＧ１)と比較した。１人の独立したドナーの生データ(２８８)を上のパネルに示す。基礎ＩＦＮ－γレベル(単一/Ｔ細胞点線)を用いて値を正常化し、ＩＦＮ－γの増加倍数を計算した。全７人のドナーについて１回の所与の用量(１０ｎＭ)で誘導されたＩＦＮ－γの増加を比較したデータの例を下のパネルに示す。各点は、その番号によって識別可能な独立したドナーを表し、中央値を直線によって示す。フリードマン統計検定を用いて有意性を評価した(＊＜０．０５及び＊＊＜０．０１)。 実施例１０に記載されているＪ５５８同系腫瘍研究におけるＳＴＩＭ００１＿４５７及びＳＴＩＭ００３＿４５７二重特異性抗体の効果。各処置群は、個々の動物(群当たりｎ＝１０又はｎ＝８)の腫瘍サイズを示す「スパイダープロット」によって表される。両方の二重特異性抗体は、ＳＴＩＭ００１＿４５７(Ｂ)で処置した動物８匹中５匹及びＳＴＩＭ００３＿４５７(Ｃ)で処置した動物８匹中４匹で、３７日目にそれらの疾患から治癒した有意な抗腫瘍有効性を示した。疾患の治癒した動物の数が、それぞれのグラフの右下に示される。予定投与日数は点線によって示される(１１、１５、１８、２２、２５、及び２９日目)。 実施例１０に記載されている異なる治療後の％マウス生存のカプランマイヤー生存曲線/研究時間。生理食塩水(白四角)及びＳＴＩＭ００３＿４５７(三角)における動物のメジアン生存期間は、それぞれ１８日間及び２７．５日間であった。ＳＴＩＭ００１＿４５７(黒丸)についてメジアン生存期間は得られなかった。 実施例１１ａに記載されているＣＴ２６インビボ有効性試験のデータ。各処置群は、個々の動物(群当たりｎ＝１０)の腫瘍サイズを示す「スパイダープロット」によって表される。各群について、疾患の治癒した動物の数が、それぞれのグラフの左下に示される。投与は６、８、１０、１３、１５、及び１７日目に行い、投与時間は斜線部分によって示される。(Ａ)生理食塩水、(Ｂ)ＩｇＧ１＿４５７ ＬＡＧＡ対照、(Ｃ)ＳＴＩＭ００３＿４５７、(Ｄ)ＳＴＩＭ００１＿４５７。 実施例１１ａに記載されているＣＴ２６インビボ有効性試験のデータ。各処置群は、個々の動物(群当たりｎ＝１０)の腫瘍サイズを示す「スパイダープロット」によって表される。各群について、疾患の治癒した動物の数が、それぞれのグラフの左下に示される。投与は６、８、１０、１３、１５、及び１７日目に行い、投与時間は斜線部分によって示される。(Ａ)生理食塩水、(Ｂ)ＩｇＧ１＿４５７ ＬＡＧＡ対照、(Ｃ)ＳＴＩＭ００３＿４５７、(Ｄ)ＳＴＩＭ００１＿４５７。 実施例１１ａに記載されているＣＴ２６研究のためのカプランマイヤープロット。丸：生理食塩水対照。四角：ＩｇＧ１＿４８７対照。上向き三角：ＳＴＩＭ００３＿４５７。下向き三角：ＳＴＩＭ００１＿４５７。 ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１抗体による治療は、ＣＴ２６腫瘍から以前に治癒した動物において長期の抗腫瘍記憶応答をもたらす。実施例１１ｂに記載されているように、ＣＴ２６結腸癌から治癒したマウスを、２．５×１０５ＥＭＴ－６細胞(１群あたりｎ＝４匹のマウス)又は１×１０５ＣＴ２６細胞(１群あたりｎ＝５匹のマウス)のいずれかで、腹部の左側での皮下注射で再誘発した。スパイダープロットは、ＥＭＴ－６又はＣＴ２６細胞接種後の２０日間の腫瘍成長を示す。 実施例１２に記載されているＡ２０インビボ有効性試験の結果。各処置群は、個々の動物(群当たりｎ＝１０)の腫瘍サイズを示す「スパイダープロット」によって表される。各群について、疾患の治癒した動物の数が、それぞれのグラフの左下に示される。投与は８、１１、１５、１８、２２、及び２５日目に行った。 実施例１２に記載されているＡ２０インビボ有効性試験の結果。各処置群は、個々の動物(群当たりｎ＝１０)の腫瘍サイズを示す「スパイダープロット」によって表される。各群について、疾患の治癒した動物の数が、それぞれのグラフの左下に示される。投与は８、１１、１５、１８、２２、及び２５日目に行った。 実施例１２に記載されているＡ２０インビボ有効性試験の結果。人道的エンドポイント生存率統計を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｖ７．０を使用してカプランマイヤー曲線から計算した。このアプローチを使用して、特定の処置が生存の改善に関連付けられるかどうかを判定した。 実施例１３に記載されているＥＭＴ６インビボ有効性試験のデータ。各処置群は、個々の動物(群当たりｎ＝１０)の腫瘍サイズを示す「スパイダープロット」によって表される。Ａ)生理食塩水、Ｂ)抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２対照抗体、Ｃ)ＳＴＩＭ００３＿４５７、Ｄ)ＳＴＩＭ００１＿４５７。各群について、疾患の治癒した動物の数が、それぞれのグラフの左下に示される。投与は６、９、１３、１６、２０、及び２３日目に行った。 実施例１３に記載されているＥＭＴ６インビボ有効性試験のデータ。各処置群は、個々の動物(群当たりｎ＝１０)の腫瘍サイズを示す「スパイダープロット」によって表される。Ａ)生理食塩水、Ｂ)抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２対照抗体、Ｃ)ＳＴＩＭ００３＿４５７、Ｄ)ＳＴＩＭ００１＿４５７。各群について、疾患の治癒した動物の数が、それぞれのグラフの左下に示される。投与は６、９、１３、１６、２０、及び２３日目に行った。 実施例１３に記載されているような、生理食塩水(黒丸)、抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２対照抗体(四角)、ＳＴＩＭ００３＿４５７(上向き三角)、又はＳＴＩＭ００１＿４５７(下向き三角)で処置した動物の生存期間(研究期間)。ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体は両方とも、生理食塩水で処置したものと比較して動物の全体的な生存期間を著しく改善した。 実施例１３に記載されているＥＭＴ６モデルにおける二重特異性有効性。Ａ)抗ＰＤ－Ｌ１ ４５７ Ｆｃａｂを有するＩｇＧ１ ＬＡＧＡハイブリッド対照ｍＡｂ２抗体、Ｂ)ＳＴＩＭ００３と抗ＰＤ－Ｌ１抗体(マウスＩｇＧ２ａフォーマット)との組合せ、Ｃ)ＳＴＩＭ００１＿４５７二重特異性抗体、Ｄ)ＳＴＩＭ００３＿４５７二重特異性抗体。 実施例１３に記載されているＥＭＴ６モデルにおける二重特異性有効性。Ａ)抗ＰＤ－Ｌ１ ４５７ Ｆｃａｂを有するＩｇＧ１ ＬＡＧＡハイブリッド対照ｍＡｂ２抗体、Ｂ)ＳＴＩＭ００３と抗ＰＤ－Ｌ１抗体(マウスＩｇＧ２ａフォーマット)との組合せ、Ｃ)ＳＴＩＭ００１＿４５７二重特異性抗体、Ｄ)ＳＴＩＭ００３＿４５７二重特異性抗体。 実施例１３に記載されているＥＭＴ６モデルにおける抗ＰＤ－Ｌ１単一特異性抗体と抗ＩＣＯＳ単一特異性抗体(黒菱形)との併用投与と比較した、ＰＤ－Ｌ１/ＩＣＯＳ二重特異性抗体(ＳＴＩＭ００１＿４５７では下向き三角、ＳＴＩＭ００３＿４５７では上向き三角)による治療の優れた有効性を示すカプランマイヤー(人道的エンドポイント)。黒丸で示されている生理食塩水対照処置からのデータ。白四角で示されている抗ＰＤ－Ｌ１ ４５７ Ｆｃａｂを有するＩｇＧ１ ＬＡＧＡハイブリッド対照ｍＡｂ２抗体のデータ。 実施例１４に報告されているＰＤ－Ｌ１依存性ＩＣＯＳアゴニズムアッセイにおける２つの独立した実験からの代表例。(Ａ)ＢＳＡ。(Ｂ)Ｂ７－Ｈ１－Ｆｃ。(Ｃ)ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃｇ断片特異的Ｆ(ａｂ’)２。 実施例１４に報告されているＰＤ－Ｌ１依存性ＩＣＯＳアゴニズムアッセイにおける２つの独立した実験からの代表例。(Ａ)ＢＳＡ。(Ｂ)Ｂ７－Ｈ１－Ｆｃ。(Ｃ)ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃｇ断片特異的Ｆ(ａｂ’)２。 実施例１４に報告されているＰＤ－Ｌ１依存性ＩＣＯＳアゴニズムアッセイにおける２つの独立した実験からの代表例。(Ａ)ＢＳＡ。(Ｂ)Ｂ７－Ｈ１－Ｆｃ。(Ｃ)ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃｇ断片特異的Ｆ(ａｂ’)２。 フローサイトメトリーによるＰＤ－Ｌ１/ＩＣＯＳ細胞動員アッセイにおけるｍＡｂ２抗体のドットプロットグラフ上の４つの異なる象限の同定。 フローサイトメトリーによるＰＤ－Ｌ１/ＩＣＯＳ細胞動員アッセイにおけるｍＡｂ２及び単一特異性抗体の滴定。ＣＨＯヒトＰＤ－Ｌ１及びＣＨＯヒトＩＣＯＳをそれぞれＣｅｌｌＴｒａｃｅ(商標)Ｆａｒ Ｒｅｄ及びＣｅｌｌＴｒａｃｅ(商標)Ｖｉｏｌｅｔで染色し、蛍光検出及び二重陽性集団の同定の前に抗体の存在下で共にインキュベートした。示されたデータは２つの独立した実験を代表するものである。 ＦＡＣＳ分析により、ＳＴＩＭ００３＿４５７及びＳＴＩＭ００１＿４５７は腫瘍における制御性Ｔ細胞(ＴＲｅｇ)を著しく枯渇させ、エフェクター細胞：ＴＲｅｇ比を増加させることが明らかになった。ＣＴ－２６．ＷＴ腫瘍細胞の皮下での移植後１３日目及び１５日目に、動物(ＢＡＬＢ/ｃマウス)に食塩水、ＳＴＩＭ００３＿４５７、又はＳＴＩＭ００１＿４５７(１群あたりｎ＝８)を投与した。全生腫瘍細胞(Ａ)及び全ＣＤ４＋細胞(Ｂ)のＴＲｅｇの割合は、生理食塩水と比較して両方の抗体に応答して著しく減少した。ＴＲｅｇに対するＣＤ４＋エフェクター細胞の比(Ｃ)、及びＴＲｅｇに対するＣＤ８＋細胞の比(Ｄ)は、対照と比較して著しく増加している。クラスカル・ウォリス検定を行い、続いて事後ダン検定を行った。＊ｐ＜０．０５。＊＊ｐ＜０．０１。＊＊＊ｐ＜０．００１。＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。 ＦＡＣＳ分析により、ＳＴＩＭ００３＿４５７及びＳＴＩＭ００１＿４５７は腫瘍における制御性Ｔ細胞(ＴＲｅｇ)を著しく枯渇させ、エフェクター細胞：ＴＲｅｇ比を増加させることが明らかになった。ＣＴ－２６．ＷＴ腫瘍細胞の皮下での移植後１３日目及び１５日目に、動物(ＢＡＬＢ/ｃマウス)に食塩水、ＳＴＩＭ００３＿４５７、又はＳＴＩＭ００１＿４５７(１群あたりｎ＝８)を投与した。全生腫瘍細胞(Ａ)及び全ＣＤ４＋細胞(Ｂ)のＴＲｅｇの割合は、生理食塩水と比較して両方の抗体に応答して著しく減少した。ＴＲｅｇに対するＣＤ４＋エフェクター細胞の比(Ｃ)、及びＴＲｅｇに対するＣＤ８＋細胞の比(Ｄ)は、対照と比較して著しく増加している。クラスカル・ウォリス検定を行い、続いて事後ダン検定を行った。＊ｐ＜０．０５。＊＊ｐ＜０．０１。＊＊＊ｐ＜０．００１。＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。 ＦＡＣＳ分析は、ＳＴＩＭ００３＿４５７及びＳＴＩＭ００１＿４５７がＣＴ－２６．ＷＴ腫瘍保有マウスの脾臓における制御性Ｔ細胞(ＴＲｅｇ)レベルにほとんど影響を与えないことを示す。ＳＴＩＭ００３＿４５７は、全生細胞の割合として限界ＴＲｅｇ枯渇を示すが、ＳＴＩＭ００１＿４５７は効果がない(Ａ)。ＴＲｅｇに対する二重特異性の効果を全ＣＤ４＋細胞の百分率として見ると、明らかな変化は観察されなかった(Ｂ)。ＣＤ４＋エフェクター細胞対ＴＲｅｇ(Ｃ)、及びＣＤ８＋細胞対ＴＲｅｇ比(Ｄ)に著しい変化は見られない。クラスカル・ウォリス検定を行い、続いて事後ダン検定を行った。＊ｐ＜０．０５。 ＦＡＣＳ分析は、ＳＴＩＭ００３＿４５７及びＳＴＩＭ００１＿４５７がＣＴ－２６．ＷＴ腫瘍保有マウスの脾臓における制御性Ｔ細胞(ＴＲｅｇ)レベルにほとんど影響を与えないことを示す。ＳＴＩＭ００３＿４５７は、全生細胞の割合として限界ＴＲｅｇ枯渇を示すが、ＳＴＩＭ００１＿４５７は効果がない(Ａ)。ＴＲｅｇに対する二重特異性の効果を全ＣＤ４＋細胞の百分率として見ると、明らかな変化は観察されなかった(Ｂ)。ＣＤ４＋エフェクター細胞対ＴＲｅｇ(Ｃ)、及びＣＤ８＋細胞対ＴＲｅｇ比(Ｄ)に著しい変化は見られない。クラスカル・ウォリス検定を行い、続いて事後ダン検定を行った。＊ｐ＜０．０５。 ＦＡＣＳ分析は、ＳＴＩＭ００３＿４５７及びＳＴＩＭ００１＿４５７を投与されたＣＴ２６－ＷＴ腫瘍保有マウスの脾臓におけるＢ細胞上のＩＣＯＳリガンド(ＩＣＯＳ－Ｌ)発現の増加を示す。生理食塩水と比較した場合、両方の二重特異性抗体は、脾臓においてＩＣＯＳ－Ｌを発現するＢ細胞の百分率の著しい増加を引き起こした(Ａ)。生理食塩水群と比較して、Ｂ細胞上のＩＣＯＳ－Ｌの平均蛍光強度(相対的発現)の著しい増加もまた、両方の二重特異性群において見られた(Ｂ)。クラスカル・ウォリス検定を行い、続いて事後ダン検定を行った。＊ｐ＜０．０５。＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。 異なる治療群における４６日間にわたるマウスの平均体重を示すグラフ。垂直線は動物に腹腔内投与した日を示す。群３(ａＣＴＬＡ－４単剤療法)及び群７(ＳＴＩＭ００３/ａＰＤＬ１の組合せ)について３５日目から観察された平均体重のわずかな減少は、腫瘍サイズに関する研究から外れたいくつかの動物によるものであることに留意されたい。 異なる処置応答した個々の動物のＣＴ２６腫瘍サイズを経時的に示すＡ～Ｇのスパイダープロットグラフ。抗体(ＩＣＯＳ、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ１、又はＣＴＬＡ－４に対する)の「三重組合せ」は、ＣＴ２６モデルにおける最も顕著な抗腫瘍応答と関連していた。垂直線は動物に腹腔内投与した日を示す。組合せのために、抗体を同時に注射した。各グラフの右下端の数字は、４６日目(治療開始後４０日)にまだ研究中の動物の数を示す。
定義
本明細書において別途定義されない限り、科学的及び技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈によって別途要求されない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。
単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。同様に、「又は」という語は、文脈が別途明確に示さない限り、「及び」を含むことが意図される。本明細書に記載されるものと同様又は等価である方法及び材料が本開示の実践又は試験において使用され得るものの、好適な方法及び材料が以下に記載される。略語「例えば(ｅ．ｇ．)」は、ラテン語のｅｘｅｍｐｌｉ ｇｒａｔｉａに由来し、本明細書において非限定的な例を示すために使用される。したがって、略語「ｅ．ｇ．」は、「例えば(ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ)」という用語と同義である。
明細書及び特許請求の範囲において、「約」という用語は、例えば、本開示の実施形態を記載する際に使用される組成物中の成分の量、濃度、容積、処理温度、処理時間、収率、流速、圧力、及び同様の値、ならびにそれらの範囲を修飾するために使用される。「約」という用語は、例えば、化合物、組成物、濃縮物、又は使用製剤を作製するための典型的な測定及び取り扱い手順を通して、これらの手順における偶発的なエラーを通して、製造、供給源、又は当該方法を実施するために使用される開始材料又は成分中の純度の違い、及び同様の直接的な検討事項を通して生じ得る数量の変化を指す。「約」という用語はまた、特定の初期濃度又は混合物を有する製剤の老化によって異なる量、及び特定の初期濃度又は混合物を有する製剤を混合又は処理することによって異なる量も包含する。「約」という用語によって修飾されている場合、添付の特許請求の範囲は、これらの量と等価のものを含む。
本明細書で使用される場合、「投与する」又は「投与」は、粘膜送達、皮内送達、静脈内送達、筋肉内送達、及び/又は本明細書に記載されるか若しくは当該技術分野で公知で
ある任意の他の方法によって、体外に存在する物質(例えば、本明細書に提供される抗ｈ
ｐＤ－Ｌ１抗体)を患者に注射するか、又は別様に物理的に送達する行為を指す。疾患又
はその症状が治療される場合、物質の投与は、典型的には、疾患又はその症状の発症後に起こる。疾患又はその症状が予防される場合、物質の投与は、典型的には、疾患又はその症状の発症前に起こる。
「抗体」、「免疫グロブリン」、又は「Ｉｇ」という用語は、本明細書において交換可能に使用されてもよく、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、又は前述のものの組合せ等の標的を認識し、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位で該標的に特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、インタクトのポリクローナル抗体、インタクトのモノクローナル抗体、抗体断片(例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ(ａｂ’)２、及びＦμ断片)、一本鎖Ｆμ(ｓｃＦｖ)変異体、二重特異性抗体(二重結合抗体
を含む)等の多重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分
を含む融合タンパク質、ならびに所望の生物活性を呈する限り、抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。「抗体」という用語はまた、４つのポリペプチド鎖(２つの軽(Ｌ)鎖及び２つの重(Ｈ)鎖)からなる約１５０ｋＤａの分子量を有するＹ字形の糖タンパク質も指すことができる。アルファ(α)、デルタ(δ)、イプシロン(ε)、ガンマ(γ)、及びミュー(μ)のギリシャ文字で表される、５種類の哺乳動物Ｉｇ重鎖アイソタイプが存在する。重鎖の種類は、抗体のクラス、すなわち、それぞれＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭを定義する。γ及びαクラスは、定常ドメイン配列及び機能の違いに基づき、サブクラス、例えば、ＩｇＧ１、ｈＩｇＧ２、ｍＩｇＧ２Ａ、ｍＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２にさらに分けられる。哺乳動物では、λとκの２種類の免疫グロブリン軽鎖が存在する。抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「ＶＨ」及び「ＶＬ」と表すことができる。これらのドメインは、概して、抗体の最も可変性の部分であり(同じクラスの他の抗体と比較して)、抗原結合部位を含有する。
本明細書に記載される抗体は、オリゴクローナル抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体(全長モノクローナル抗体を含む)、ラクダ化(ｃａｍｅｌｉｓｅｄ)抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体(二重結合抗体を含む)、触媒抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、抗イディオタイプ抗体であり得、これらには、可溶性形態若しくは結合形態で標識され得る抗体、ならびにそれらの断片、変異型、又は誘導体が、単独か又は公知技術によって提供される他のアミノ酸配列と組み合わせるかのいずれかで含まれ得る。抗体は、任意の種由来であってもよい。本明細書に記載される抗体は、裸であってもよく、又は他の分子、例えば毒素、放射性同位体等にコンジュゲートされてもよい。
「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」、「抗原結合断片」という用語、及び同様の用語は、抗原と相互作用し、抗原に対するその特異性及び親和性を結合剤に付与するアミノ酸残基を含む抗体の部分(例えば、相補性決定領域(ＣＤＲ))を指す。抗原結合領域は、齧歯動物(例えば、ウサギ、ラット、又はハムスター)及びヒトなどの任意の動物種に由来し得る。好ましくは、抗原結合領域は、ヒト起源のものである。本明細書に記載される抗
原結合断片には、一本鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)、一本鎖抗体、ドメイン抗体、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ(ａｂ’)断片、Ｆ(ａｂ’)２断片、所望の生物活性を呈する抗体断片、ジスルフィド安定化可変領域(ｄｓＦｖ)、二量体可変領域(ダイアボディ)、抗イディオタイプ(抗Ｉｄ)抗体(例えば、抗体に対する抗Ｉｄ抗体)、細胞内抗体、直鎖抗体、一本鎖抗体分子、ならびに上記のいずれかの抗体断片及びエピトープ結合断片から形成された多重特異性抗体が含まれ得る。特に、本明細書に記載される抗体及び抗体断片には、免疫グロブリン分子、及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な断片、すなわち抗原結合部位を含有する分子が含まれ得る。酵素パパインによる抗体の消化は、抗原結合活性を有さないが結晶化する能力を有する、「Ｆａｂ」断片としても知られる２つの同一の抗原結合断片をもたらす。「Ｆａｂ」は、本明細書で使用される場合、重鎖及び軽鎖の各々の１つの定常ドメイン及び１つの可変ドメインを含む抗体の断片を指す。本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義し、天然配列Ｆｃ領域及び可変Ｆｃ領域を含む。「Ｆｃ断片」は、ジスルフィドによって共に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を指す。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域中の配列によって決定され、この領域はまた、特定の種類の細胞上に見出されるＦｃ受容体(ＦｃＲ)によって認識される。酵素ペプシンによる抗体の消化は、抗体分子の２つのアームが連結したままであり、２つの抗原結合部位を含む、Ｆ(ａｂ’)２断片をもたらす。Ｆ(ａｂ’)２断片は、抗原を架橋する能力を有する。「Ｆｖ」は、本明細書で使用される場合、抗原認識部位及び抗原結合部位の両方を保持する抗体の最小断片を指す。この領域は、強い非共有結合又は共有結合によって会合した１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。この構成において、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、ＶＨ－ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を規定する。集合的に、６つのＣＤＲにより、抗体に抗原結合特異性が付与される。しかしながら、単一の可変ドメイン(又は抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分)でさえも、結合部位全体よりも低い親和性ではあるものの、抗原を認識し、結合する能力を有する。
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る天然型の変異及び/又は翻訳後修飾(例えば、異性化、アミド化)の可能性を除いて
同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原決定基又はエピトープに向けられている。対照的に、ポリクローナル抗体調製物は、典型的に、異なる抗原決定基(又はエピトープ)に向けられた異なる抗体を含む。本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、インタクト及び全長のモノクローナル抗体の両方、ならびに抗体断片(例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ(ａｂ’)２、Ｆｖ)、一本鎖(ｓｃＦｖ)変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル抗体」とは、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、及びトランスジェニック動物を含むがこれらに限定されない任意の数の方法で作製された抗体を指す。本明細書におけるモノクローナル抗体には、重鎖及び/又は軽鎖の一部が、特定の抗体クラス又はサブクラスに属する特定の種に由来する抗体中の対応する配列と同一又は相同である一方で、残りの鎖は、別の抗体クラス又はサブクラスに属する別の種に由来する抗体中の対応する配列と同一又は相同である、「キメラ」抗体(免疫グロブリン)、ならびに所望の生物活性を呈する抗体の断片が含まれ得る。
「ヒト化抗体」という用語は、非ヒト免疫グロブリン(ドナー抗体)由来の「超可変領域」が、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)における超可変領域由来の残基に取って代わる、キメラ抗体のサブセットを指す。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変領域のうちの実質的に全てを含み、超可変ループのうちの全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、フレームワーク領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のものであるが、但し、フレームワーク領域は、抗体性能、例えば結合親和性、異性化、免疫原性等を改善する１つ以上の置換を含み得る。
「二重特異性抗体」という用語は、２つの標的分子に対する特異性を含む抗体を意味し、二重特異性ＩｇＧ(任意選択でＩｇＧが共通の軽鎖を有する)、ＤＶＤ－Ｉｇ(ＤｉＧｉａｍｍａｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＶＤ－Ｉｇ(商標)ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｆｏｒ ｄｕａｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ”，Ｍｅｔｈ．Ｍｏ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，８８９，１４５－１５６を参照されたい)、ｍＡｂ２(ＷＯ２００８/００３１０３を参照されたい、ｍＡｂ２フォーマットの記載が本明細書に参照により組み込まれる)、ＦＩＴ－Ｉｇ(ＷＯ２０１５/１０３０７２、ＦＩＴ－Ｉｇ骨格の記載が本明細書に参照により組み込まれる)、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍ ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、トリプルボディ(Ｔｒｉｐｌｅ ｂｏｄｙ)、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ(ａｂ’)２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価のＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖及び電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ(Ｈ)－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－(Ｈ)ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ)－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－(Ｌ)ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ，Ｈ)－Ｆｖ、ＩｇＧ(Ｈ)－Ｖ、Ｖ(Ｈ)－ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ)－Ｖ、Ｖ(Ｌ)－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、ならびにｚｙｂｏｄｙ等のフォーマットを含む。二重特異性フォーマットの概説については、Ｓｐｉｅｓｓ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ(２０１５)を参照されたい。別の実施形態では、二重特異性分子は、別の非Ｉｇフォーマット、例えば、Ｔ細胞受容体結合ドメイン、免疫グロブリンスーパーファミリードメイン、無顎類可変リンパ球受容体、フィブロネクチンドメイン(例えば、Ａｄｎｅｃｔｉｎ(商標))、抗体定常ドメイン(例えば、ＣＨ３ドメイン、例えば、Ｆｃａｂ(商標)のＣＨ２及び/又はＣＨ３)(当該定常ドメインは、機能的ＣＨ１ドメインではない)、ｓｃＦｖ、(ｓｃＦｖ)２、ｓｃ－ｄｉａｂｏｄｙ、ｓｃＦａｂ、ＣＴＬＡ－４から選択される骨格に由来するセンチリン(ｃｅｎｔｙｒｉｎ)及びエピトープ結合ドメイン(Ｅｖｉｂｏｄｙ(商標))、リポカリンドメイン、タンパク質ＡのＺドメイン等のタンパク質Ａ(例えば、Ａｆｆｉｂｏｄｙ(商標)又はＳｐＡ)、Ａドメイン(例えば、Ａｖｉｍｅｒ(商標)又はＭａｘｉｂｏｄｙ(商標))、熱ショックタンパク質(ＧｒｏＥＩ及びＧｒｏＥＳに由来するエピトープ結合ドメイン等)、トランスフェリンドメイン(例えば、トランスボディ)、アンキリンリピートタンパク質(例えば、ＤＡＲＰｉｎ(商標))、ペプチドアプタマー、Ｃ型レクチンドメイン(例えば、Ｔｅｔｒａｎｅｃｔｉｎ(商標))、ヒトγ－クリスタリン又はヒトユビキチン(アフィリン)、ＰＤＺドメイン、サソリ毒、ならびにヒトプロテアーゼ阻害剤のクーニッツ型ドメインに融合した抗体を含む。
一実施形態では、二重特異性抗体は、ｍＡｂ２である。ｍＡｂ２は、修飾された定常領域に融合した、インタクトの抗体由来のＶＨ及びＶＬドメインを含み、これは、「Ｆｃａｂ」として知られる抗原結合部位を形成するように操作されている。Ｆｃａｂ/ｍＡｂ２
フォーマットの背景にある技術は、ＷＯ２００８/００３１０３により詳細に記載され、
ｍＡｂ２フォーマットの記載は、本明細書に参照により組み込まれている。
一実施形態では、「二重特異性抗体」は、ＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを含まない。一実施形態では、「二重特異性抗体」は、ｍＡｂ２フォーマットを含まない。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＦＩＴ－Ｉｇフォーマット又はｍＡｂ２フォーマットのいずれも含まない。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、「二重結合抗体」である。本明細書で使用される場合、「二重結合抗体」とは、両方の抗原結合ドメインがＶＨ/ＶＬ対によって形成さ
れている二重特異性抗体であり、これには、ＦＩＴ－Ｉｇ(本明細書に参照により組み込
まれるＷＯ２０１５/１０３０７２を参照されたい)、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍ ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、トリプルボディ(Ｔｒｉｐｌｅ ｂｏｄｙ)、ミニ抗体、ミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ(
ａｂ’)２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価のＨＣａｂ、
ＩｍｍＴＡＣ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖及び電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ(Ｈ)－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－(Ｈ)ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ)－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－(Ｌ)ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ，Ｈ)－Ｆｖ、ＩｇＧ(Ｈ)－Ｖ、Ｖ(Ｈ)－ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ)－Ｖ、Ｖ(Ｌ)－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ならびにｓｃＦｖ４－Ｉｇ等が含まれる。
「超可変領域」、「ＣＤＲ領域」、又は「ＣＤＲ」という用語は、配列が超可変性であり、及び/又は構造的に画定されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。概
して、抗体の抗原結合部位は、６つの超可変領域(ＶＨにおいて３つ(ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３)及びＶＬにおいて３つ(ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３))を含む。抗体の重鎖及び軽鎖のこれらの領域は、抗原結合特異性を抗体に付与する。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔシステムに従って定義され得る(Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，１９９１，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，５ｔｈ ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１－３２４２，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓを参照されたい)。他のシステムは、Ｃｈｏｔｈｉａらによって考案されたシステム(Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．＆Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，１９８７，“Ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ”，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６，９０１－９１７を参照されたい)及びＩＭＧＴシステム(Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．Ｐ．，１９９７，“Ｕｎｉｑｕｅ ｄａｔａｂａｓｅ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１８，５０を参照されたい)として、ＣＤＲを定義するために使用され得る。抗体は、典型的には、３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲを含む。ＣＤＲという用語は、これらの領域の１つ又はいくつかを示すためにここで使用される。当業者は、命名法の異なるシステムを容易に比較し、特定の配列がＣＤＲとして定義され得るかどうかを判定することができる。
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生された抗体のものに対応するアミノ酸配列を保有し、及び/又はヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製された抗体であり、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。「特異的に結合する」という用語は、生物学的分子を含む分子の均質な集団の存在下で標的の存在を決定する、標的と抗体との間の結合等の測定可能及び再現可能な相互作用を指す。例えば、標的(エピトープであり得る)に特異的に結合する抗体は、それが他の標的に結合するよりも大きい親和性、結合力で、より容易に、及び/又はより長くこの標的に結合する抗体である。一実施形態では、例えば、放射免疫測定法(ＲＩＡ)によって測定した場合、無関係の標的に対する抗体の結合の程度は、標的に対する抗体の結合の約１０％未満である。
ｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体又はその断片は、関連する抗原と交差反応性であり得る。好ましくは、ｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体又はその断片は、他の抗原と交差反応しない(しかし、任意選択で、異なる種、例えば、アカゲザル、又はマ
ウスのＰＤ－Ｌ１と交差反応し得る)。ｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体又はそ
の断片は、例えば、免疫アッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅ(商標)、又は当該技術分野で既知の他の技術によって同定され得る。抗体又はその断片は、放射免疫測定法(ＲＩＡ)及び酵素結合免疫吸着測定法(ＥＬＩＳＡ)等の実験技術を使用して判定した場合、それが任意の交差反応性抗原に対するよりも高い親和性でｈＰＤ－Ｌ１抗原に結合するときに、ＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する。典型的には、特異的又は選択的反応は、少なくとも２倍のバックグラウンドシグナル又はノイズ、より典型的には１０倍超(例えば、１５倍超、２０倍
超、５０倍超、又は１００倍超)のバックグラウンドである。例えば、抗体特異性に関す
る考察については、Ｐａｕｌ，ｅｄ．，１９８９，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋの３３２～３３６ページを参照されたい。
「脂肪族アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が非極性及び疎水性であることを意味する。疎水性は、炭化水素鎖中のＣ原子の数が増加するにつれて増加する。グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンは、脂肪族アミノ酸である。
「芳香族アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が芳香族環系を含有することを意味する。フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンは、芳香族アミノ酸である。「ヒドロキシル含有アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基がヒドロキシル基を含有し、親水性であることを意味する。セリン、システイン、トレオニン、及びメチオニンは、ヒドロキシル含有アミノ酸である。
「塩基性アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が窒素を含有し、中性ｐＨで塩基性であることを意味する。ヒスチジン、リジン、及びアルギニンは、塩基性アミノ酸である。
「環状アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が脂肪族環状構造を有することを意味する。プロリンは、唯一の環状脂肪族アミノ酸である。
「酸性アミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基が極性であり、生理学的ｐＨで負に荷電されていることを意味する。アスパラギン酸及びグルタミン酸は、酸性アミノ酸である。
「アミドアミノ酸」という用語は、アミノ酸Ｒ基がアミド基を含有することを意味する。アスパラギン及びグルタミンは、アミドアミノ酸である。
本明細書で使用される場合、「承認番号」及び「販売承認番号」とは、特定の医療用製品及び/又は組成物が当局の管轄エリアにおいて販売及び/又は発売されてもよいとその当局が判定した際に、規制当局によって発行された番号を指す。本明細書で使用される場合、「規制当局」とは、例えば、医療用製品及び/又は組成物の安全性及び有効性の評価、ならびに所与のエリアにおけるかかる製品及び/又は組成物の発売/販売の制御を担う当局のうちの１つを指す。米国における食品医薬品局(ＦＤＡ)及び欧州における欧州医薬品庁(ＥＰＡ)は、かかる規制当局のほんの２つの例に過ぎない。他の非限定的な例としては、ＳＤＡ、ＭＰＡ、ＭＨＰＲＡ、ＩＭＡ、ＡＮＭＡＴ、Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ－Ｄｒｕｇ Ｏｆｆｉｃｅ、ＣＤＳＣＯ、Ｍｅｄｓａｆｅ、及びＫＦＤＡが挙げられ得る。
本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」という用語は、目的の疾患を有する個体において差次的に発現される遺伝子、例えば、癌を有する個体において差次的に発現される遺伝子を指す。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１は、腫瘍中のその発現が、患者が特定の種類の治療に応答するかどうか、具体的には、患者がＰＤ－Ｌ１を標的とする治療、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用した免疫療法に応答するかどうかを示し得るバイオマーカーである。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１は、腫瘍中のその発現が、患者が特定の種類の治療に応答するかどうか、具体的には、患者がＰＤ－１を標的とする治療、例えば、抗ＰＤ－１抗体を使用した免疫療法に応答するかどうかを示し得るバイオマーカーである。別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１は、遊離であってもよく、膜結合していてもよい。別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１は、固定されていても固定されていなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「緩衝液」とは、ｐＨの強い変動を経ることなく、ある特定の量の酸又は塩基を吸収することができる化学薬剤を指す。
本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、治療剤と共に投与される、希釈剤、アジュバント(例えば、フロイントアジュバント(完全及び不完全))、賦形剤、又はビヒクルを指す。かかる薬学的担体は、滅菌液、例えば、石油、動物、植物、又は合成起源のものを含む、水及び油、例えばピーナツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油等であり得る。水は、薬学的組成物が静脈内投与される場合に好ましい担体である。生理食塩水、ならびにデキストロース及びグリセロール水溶液もまた、特に注射液用の液体担体として用いることができる。
「化学療法剤」又は「化学療法」という用語は、典型的には、腫瘍細胞が成長又は増殖する能力を妨げることによって、癌細胞を破壊することを主な目的とする治療剤を指す。多くの異なる種類の化学療法剤が存在し、５０種類を超える承認された化学療法剤が利用可能である。化学療法薬は、それらがどのように作用するかに基づいて分類され得る。アルキル化剤は、遺伝子の遺伝物質であるＤＮＡを直接攻撃することによって癌細胞を殺滅する。シクロホスファミドは、アルキル化剤である。代謝拮抗剤は、ＤＮＡの産生を妨げ、細胞の成長及び増殖を抑制する。代謝拮抗物質の例は、５－フルオロウラシル(５－ＦＵ)である。抗腫瘍抗生物質は、土壌中の真菌等の天然物質から作製される。それらは、ＤＮＡ及び細胞タンパク質の産生を含む重要な細胞機能を妨げる。ドキソルビシン及びブレオマイシンは、化学療法剤のこの群に属する。植物アルカロイドは、細胞が正常に分裂することを防ぐ。ビンブラスチン及びビンクリスチンは、ツルニチニチソウの植物から得られる植物アルカロイドである。ステロイドホルモンは、ホルモンに依存するいくつかの癌の成長を遅らせる。例えば、タモキシフェンは、成長のためにホルモンエストロゲンに依存する乳癌を治療するために使用される。ＰＡＲＰ阻害剤等のＤＮＡ損傷応答(ＤＤＲ)阻害剤は、一本鎖又は二本鎖切断後のＤＮＡ修復機構を遮断する。
化学療法剤の例としては、アドリアマイシン、ドキソルビシン、５－フルオロウラシル、シトシンアラビノシド(Ａｒａ－Ｃ)、シクロホスファミド、チオテパ、タキソテール(ドセタキセル)、ブスルファン、サイトキシン、タキソール、メトトレキサート、シスプ
ラチン、メルファラン、ビンブラスチン、ブレオマイシン、エトポシド、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクレスチン、ビノレルビンカルボプラチン、テニポシド、ダウノマイシン、カルミノマイシン、アミノプテリン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、エスペラミシン(米国特許第４，６７５，１８７号を参照されたい)、メルファラン、及び他の関連するナイトロジェンマスタードが挙げられる。好適な毒素及び化学療法剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄ．(Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．１９９５)及びＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，７ｔｈ Ｅｄ．(ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．１９８５)に記載されている。化学療法剤の別の例は、抗体とコンジュゲートされた毒素のクラスであり、ピロロベンゾジアゼピン、メイタンシノイド、カリケアマイシン等が含まれるがこれらに限定されない。他の好適な毒素及び/又は化学療法剤は、当業者に既知である。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、任意選択で指定の量で指定の成分(例えば、本発明の抗体)を含有する産生物、及び任意選択で指定の量で指定の成分の組合せから直接又は間接的にもたらされる任意の産生物を包含することが意図される。
本明細書で使用される場合、「含む(ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ)」又は「含む(ｃｏｍｐｒ
ｉｓｅｓ)」という用語は、抗体、断片、使用、組成物、方法、及びその対応する構成要
素に関連して使用され、方法又は構成要素に不可欠であるが、不可欠であるか否かにかかわらず不特定の要素を含む余地がある。
「からなる」という用語は、その実施形態の記載に引用されていない任意の要素を一切含まない、本明細書に記載される抗体、断片、使用、組成物、方法、及びそのそれぞれの成分を指す。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という用語は、所与の実施形態に必要とされる要素を指す。この用語は、その実施形態の基本的、かつ新規又は機能的な特徴に重大な影響を与えない要素の存在を許容する。
本明細書で使用される場合、ポリペプチドの文脈において、「誘導体」という用語は、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドのアミノ酸配列を含むポリペプチド、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの断片、又はアミノ酸残基の置換、欠失、若しくは付加の導入によって改変された、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに特異的に結合する抗体を指す。本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語はまた、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの断片、又は例えば、ポリペプチドへの任意の種類の分子の共有結合によって化学修飾された、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに特異的に結合する抗体を指す。例えば、限定することなく、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの断片、又はｈＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、糖鎖付加、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護/ブロッキング基による誘導体化、タンパク質切断、細胞リガンド又は他のタンパク質への結合等によって化学修飾され得る。誘導体は、結合した分子の種類又は位置のいずれかが天然の又は開始ペプチド又はポリペプチドとは異なっている様式で修飾される。誘導体は、ペプチド又はポリペプチド上に天然に存在する１つ以上の化学基の欠失をさらに含む。ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの断片、又はｈＰＤ－Ｌ１抗体の誘導体は、特異的化学切断、アセチル化、製剤化、ツニカマイシンの代謝合成等を含むがこれらに限定されない、当業者に既知の技術を使用した化学修飾によって化学修飾され得る。さらに、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの断片、又はｈＰＤ－Ｌ１抗体の誘導体は、１つ以上の非古典的アミノ酸を含有し得る。ポリペプチド誘導体は、本明細書に記載されるｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの断片、又はｈＰＤ－Ｌ１抗体と同様又は同一の機能を保有する。
本明細書で使用される場合、「エフェクター機能」という用語は、抗体依存性細胞傷害活性(ＡＤＣＣ)、補体依存性細胞傷害活性(ＣＤＣ)媒介性応答、Ｆｃ媒介性食作用又は抗体依存性細胞食作用(ＡＤＣＰ)、及びＦｃＲｎ受容体を介して再循環する抗体のうちの１つ以上を指すように意図される。
「有効量」とは、治療効果又は予防効果を含む所望の効果を達成するために必要な投与量及び期間で有効な量を指す。「治療有効量」とは、特定の障害の測定可能な改善又は予
防を達成するために必要な最小濃度を指す。本明細書における治療有効量は、患者の病期、年齢、性別、及び体重、ならびに抗体が個体において所望の応答を引き出す能力等の要因に応じて変動し得る。治療有効量はまた、治療に有益な効果が抗体の毒作用又は有害作用に勝るものである。「予防有効量」とは、所望の予防効果を達成するために必要な投与量及び期間で有効な量を指す。いくつかの実施形態では、本発明の抗体の有効量は、約０．１ｍｇ/ｋｇ(対象の体重１ｋｇ当たりの抗体のｍｇ)～約１００ｍｇ/ｋｇである。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体の有効量は、約０．１ｍｇ/ｋｇ、約０．５ｍｇ/ｋｇ、約１ｍｇ/ｋｇ、３ｍｇ/ｋｇ、５ｍｇ/ｋｇ、約１０ｍｇ/ｋｇ、約１５ｍｇ/ｋｇ、約２０ｍｇ/ｋｇ、約２５ｍｇ/ｋｇ、約３０ｍｇ/ｋｇ、約３５ｍｇ/ｋｇ、約４０ｍｇ/ｋｇ、約４５ｍｇ/ｋｇ、約５０ｍｇ/ｋｇ、約６０ｍｇ/ｋｇ、約７０ｍｇ/ｋｇ、約８０ｍｇ/ｋｇ、約９０ｍｇ/ｋｇ、又は約１００ｍｇ/ｋｇ(又はこの中の範囲)である。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、「有効量」はまた、指定の結果(例えば、細胞のｈＰＤ－Ｌ１生物活性の阻害)を達成するための、本発明の抗体の量を指す。
本明細書で使用される場合、「エピトープ」という用語は、抗体の１つ以上の抗原結合領域に結合することができ、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトにおいて抗原性又は免疫原性活性を有し、かつ免疫応答を引き出すことができる、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチド又はｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチド断片等の抗原の表面上の局在化した領域を指す。免疫原性活性を有するエピトープは、動物において抗体応答を引き出すポリペプチドの一部である。抗原性活性を有するエピトープは、当該技術分野で周知の任意の方法によって、例えば本明細書に記載される免疫アッセイによって判定されるように、抗体が特異的に結合するポリペプチドの一部である。抗原性エピトープは、必ずしも免疫原性でなくてもよい。エピトープは、通常、アミノ酸又は糖側鎖等の分子の化学的に活性な表面基からなり、特異的な三次元構造特性、ならびに特異的な電荷特性を有する。エピトープに寄与するポリペプチドの領域は、ポリペプチドの連続したアミノ酸であってもよく、又はエピトープは、ポリペプチドの２つ以上の連続していない領域から集合してもよい。エピトープは、抗原の三次元表面特徴であってもなくてもよい。ある特定の実施形態では、ｈＰＤ－Ｌ１エピトープは、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの三次元表面特徴である(例えば、三量体形態のｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドにおいて)。他の実施形態では、ｈＰＤ－Ｌ１エピトープは、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの線状特徴である(例えば、三量体形態又は単量体形態のｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドにおいて)。本明細書に提供される抗体は、単量体(変性)形態のｈＰＤ－Ｌ１のエピトープ、三量体(天然)形態のｈＰＤ－Ｌ１のエピトープ、又は単量体(変性)形態及び三量体(天然)形態の両方のｈＰＤ－Ｌ１のエピトープに特異的に結合し得る。特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、三量体形態のｈＰＤ－Ｌ１のエピトープに特異的に結合するが、単量体形態のｈＰＤ－Ｌ１には特異的に結合しない。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、薬物用の希釈剤、ビヒクル、防腐剤、結合剤、又は安定剤として一般に使用される不活性物質を指し、これらとしては、タンパク質(例えば、血清アルブミンなど)、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、リジン、アルギニン、グリシン、ヒスチジンなど)、脂肪酸及びリン脂質(例えば、スルホン酸アルキル、カプリル酸塩など)、界面活性剤(例えば、ＳＤＳ、ポリソルベート、非イオン性界面活性剤など)、サッカリド(例えば、スクロース、マルトース、トレハロースなど)、ならびにポリオール(例えば、マンニトール、ソルビトールなど)が挙げられるが、これらに限定されない。また、本明細書に参照によりその全体が組み込まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ(１９９０)Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．も参照されたい。
本明細書で使用される場合、「固定された」又は「固定」という用語は、自己融解又は腐敗を防止するために、生物学的組織が防腐される化学プロセスを指す。一般に、固定は、組織を化学的化合物、例えばアルコール又はホルムアルデヒド等のアルデヒドに曝露して、進行中の生化学反応を停止させることを含む。いくつかの例では、固定はまた、処置された組織の力学的強度及び安定性を増加させることもできる。「固定されていない」という用語は、組織の腐敗を防止するための化学プロセスに供されていない組織を指す。本明細書で使用される場合、「表面発現」とは、タンパク質が細胞膜中に包埋されているか若しくは細胞膜を貫通するか、又は細胞膜中に包埋されているか若しくは細胞膜を貫通するタンパク質と結合している(すなわち、膜結合タンパク質)ことを意味する。一実施形態では、表面発現タンパク質は、１つ以上の膜貫通ドメインを含む。別の実施形態では、タンパク質は、別の膜貫通タンパク質との結合を介して間接的に細胞膜の外表面又は内表面に結合している(すなわち、表面発現タンパク質は、細胞膜自体を貫通していない)。一般に、細胞膜内に組み込まれたか細胞内で内因的に発現された表面発現タンパク質は、同じタンパク質の組換え産生された遊離形態よりも正しい構造で折り畳む可能性が高い。本明細書で使用される場合、ペプチド又はポリペプチドの文脈において、「断片」という用語は、全長未満のアミノ酸配列を含むペプチド又はポリペプチドを指す。かかる断片は、例えば、アミノ末端でのトランケーション、カルボキシ末端でのトランケーション、及び/又はアミノ酸配列からの残基の内部欠失から生じ得る。断片は、例えば、代替的なＲＮＡスプライシングから、又はインビボプロテアーゼ活性からもたらされる場合がある。ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１断片は、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチド又はｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに特異的に結合する抗体のアミノ酸配列の、少なくとも５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも４０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも５０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも６０個の個の連続したアミノ酸残基、少なくとも７０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも８０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも９０個の連続したアミノ酸残基、連続した少なくとも１００個のアミノ酸残基、少なくとも１２５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１５０個の連続したアミノ酸残基、少なくとも１７５個の連続したアミノ酸残基、少なくとも２００個の連続したアミノ酸残基、又は少なくとも２５０個の連続したアミノ酸残基アミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。特定の実施形態では、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチド又はｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体の断片は、ポリペプチド又は抗体の少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は少なくとも３つの機能を保持する。
「遊離」という用語は、緩衝液と組み合わされた、ポリペプチド、例えばＰＤ－Ｌ１、又はその断片及び変異型を指し、ポリペプチドは、細胞表面又は細胞膜に結合していない。したがって、「遊離」という用語は、表面発現が可能である(すなわち、１つ以上の膜貫通ドメイン又は膜結合ドメインを含む)が、その現在の状態では細胞の表面上に発現されていないか、又は細胞の表面上に発現されたタンパク質に結合していない、ポリペプチドを指すことができる。遊離ポリペプチドはまた、遊離の組換え又は天然又は非結合ポリペプチドを指すことができる。ファージ提示の文脈において、遊離抗原は、溶液中で選択され得る(本明細書において「可溶性選択」と称される)か、又は表面に吸着され得、例えば、９６ウェルプレートの表面に吸着され得る(本明細書において「バイオパニング選択」と称される)。
「融合タンパク質」という用語は、本明細書で使用する場合、抗体のアミノ酸配列、及び異種ポリペプチド又はタンパク質(すなわち、通常は抗体(例えば、非抗ｈＰＤ－Ｌ１抗原抗体))の一部ではないポリペプチド又はタンパク質)のアミノ酸配列を含むポリペプチ
ドを指す。「融合」という用語は、ｈＰＤ－Ｌ１又は抗ｈＰＤ－Ｌ１抗体に関連して使用される場合、ペプチド若しくはポリペプチド、又はその断片、変異型、及び/若しくは誘
導体の、異種のペプチド又はポリペプチドとの接合を指す。好ましくは、融合タンパク質は、ｈＰＤ－Ｌ１又は抗ｈＰＤ－Ｌ１抗体の生物活性を保持する。ある特定の実施形態では、融合タンパク質は、ｈＰＤ－Ｌ１抗体のＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ ＣＤＲ(１つ、２つ、又は３つのＶＨ ＣＤＲ)、及び/又はＶＬ ＣＤＲ(１つ、２つ、又は３つのＶＬ ＣＤＲ)を含み、融合タンパク質は、ｈＰＤ－Ｌ１エピトープに特異的に結合す
る。
「重鎖」という用語は、抗体に関連して使用される場合、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてアルファ(α)、デルタ(δ)、イプシロン(ε)、ガンマ(γ)、及びミュー(
μ)と呼ばれる、５つの異なる種類を指す。これらの異なる種類の重鎖は周知であり、そ
こから５つのクラスの抗体、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがそれぞれ生じ、ＩｇＧの４つのサブクラス、すなわちＩｇＧ１、ＩｇＧ１、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含む。好ましくは、重鎖は、ヒト重鎖である。ヒト集団において、各免疫グロブリン又は免疫グロブリンサブクラスの複数の重鎖定常領域対立遺伝子が存在する。これらの対立遺伝子変異型のヌクレオチド及びアミノ酸配列は、ＩＭＧＴ、ＥＮＳＥＭＢＬ Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ、及びＵｎｉｐｒｏｔ等の公的に利用可能なデータベース上でアクセス可能である。対立遺伝子変異型はまた、様々なゲノム配列決定プロジェクトにおいて同定され得る。一実施形態では、本明細書に開示される抗体及び抗体断片は、ヒトＩＧＨＧ１＊０１(配列番号３４０、３４１、及び５３７)、ＩＧＨＧ１＊０２(配列番号３４０、３４１、及び５３７)、ＩＧＨＧ１＊０３(配列番号５２３及び５２４)、ＩＧＨＧ１＊０４(配列番号５２５及び５２６)、ならびにＩＧＨＧ１＊０５(配列番号３４０、３４１、及び５３７)を含むがこれらに限定されないＩｇＧ１定常領域対立遺伝子によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体及び抗体断片は、ヒトＩＧＨＧ２＊０１(配列番号５２７及び５２８)、ＩＧＨＧ２＊０２(配列番号５２９及び５３０)、ＩＧＨＧ２＊０３(配列番号５２７及び５２８)、ＩＧＨＧ２＊０４(配列番号５３１及び５３２)、ＩＧＨＧ２＊０５(配列番号５２７及び５２８)、ならびにＩＧＨＧ２＊０６(配列番号５３３及び５３４)を含むがこれらに限定されないＩｇＧ２定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体及び抗体断片は、ヒトＩＧＨＧ３＊０１、ＩＧＨＧ３＊０２、ＩＧＨＧ３＊０３、ＩＧＨＧ３＊０４、ＩＧＨＧ３＊０５、ＩＧＨＧ３＊０６、ＩＧＨＧ３＊０７、ＩＧＨＧ３＊０８、ＩＧＨＧ３＊０９、ＩＧＨＧ３＊１０、ＩＧＨＧ３＊１１、ＩＧＨＧ３＊１２、ＩＧＨＧ３＊１３、ＩＧＨＧ３＊１４、ＩＧＨＧ３＊１５、ＩＧＨＧ３＊１６、ＩＧＨＧ３＊１７、ＩＧＨＧ３＊１８、及びＩＧＨＧ３＊１９を含むがこれらに限定されないＩｇＧ３定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体及び抗体断片は、ヒトＩＧＨＧ４＊０１(配列番号１９２及び１９３)、ＩＧＨＧ４＊０２(配列番号１９４及び１９５)、ＩＧＨＧ４＊０３(配列番号１９６及び１９７)、ならびにＩＧＨＧ４＊０４(配列番号１９２及び１９３)を含むがこれらに限定されないＩｇＧ４定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含む。別の例では、重鎖は、欠損したＩｇＧアイソタイプ、例えば、欠損したＩｇＧ４である。ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、ヒトガンマ４定常領域を含む。別の実施形態では、重鎖定常領域は、Ｆｃ－γ受容体に結合せず、例えば、Ｌｅｕ２３５Ｇｌｕ変異を含む。別の実施形態では、重鎖定常領域は、安定性を増加させるために、Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ変異を含む。別の実施形態では、重鎖定常領域は、ＩｇＧ４－ＰＥ(配列番号１９９)である。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体及び抗体断片は、マウスＩＧＨＧ１＊０１又はＩＧＨＧ１＊０２を含むがこれらに限定されないマウスＩｇＧ１定常領域対立遺伝子によってコードされた重鎖定常領域を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体及び抗体断片は、マウスＩＧＨＧ２Ａ＊０１、ＩＧＨＧ２Ａ＊０２、ＩＧＨＧ２Ｂ＊０１、ＩＧＨＧ２Ｂ＊０２、ＩＧＨＧ２Ｃ＊０１、ＩＧＨＧ２Ｃ＊０２、又はＩＧＨＧ２Ｃ＊０３を含むがこれらに限定されないマウスＩｇＧ２定常領域対立遺伝子によってコードされた重鎖定常領域を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗体断片は、マウスＩＧＨＧ３＊０１を含むがこれに限定されないマウスＩｇＧ３定常領域対立遺伝子によってコードされたタンパク質を含む。
本明細書で使用される場合、「宿主」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「宿主細胞」という用語は、核酸分子でトランスフェクトされた特定の対象細胞、及びかかる細胞の子孫又は潜在的な子孫を指す。かかる細胞の子孫は、その後の世代で生じ得る変異若しくは環境的影響、又は宿主細胞ゲノムへの核酸分子の組み込みに起因して、核酸分子でトランスフェクトされた親細胞と同一ではない場合がある。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ－２サイトカイン」という用語は、野生型ＩＬ－２と同様の活性を有するサイトカイン様分子を指す。それは、高(αβγ)親和性のＩＬ－２受容体及び/又は中親和性(αβ)ＩＬ－２受容体で活性を有し得る。サイトカインは、１
つ以上のアミノ酸欠失、置換、又は付加を有する変異型ＩＬ－２サイトカインであり得る。
本明細書で使用される場合、「免疫調節剤」及び免疫調節剤を含むがこれに限定されないその変形は、宿主の免疫系を調節する薬剤を指す。ある特定の実施形態では、免疫調節剤は、免疫抑制剤である。ある特定の他の実施形態では、免疫調節剤は、免疫刺激剤である。本発明によれば、本発明の併用療法において使用される免疫調節剤は、抗ｈＰＤ－Ｌ１抗体又は抗原結合断片を含まない。免疫調節剤には、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、抗体、無機分子、模倣剤、及び有機分子が含まれるが、これらに限定されない。
他の療法剤の投与の文脈における「組み合わせて」という用語は、２つ以上の療法剤の使用を指す。「組み合わせて」という用語の使用は、疾患を有する対象に療法剤が投与される順序を制限しない。第１の療法は、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患を有した、有する、又はそれに罹りやすい対象への第２の療法の投与の前に(例えば、１分、４５分、３０分、４
５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前に)、それと同時に、又はその後で(例えば、１分、４５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後に)投与され得る。任意の追加の療法剤は、他の追加の療法剤と共に任意の順序で投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、１つ以上の療法剤(例えば、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患を予防、治療、管理、及び/又は改善するために現在投与されている本発明の抗体ではない療法剤)と組み合わせて投与され得る。本発明の抗体と組み合わせて投与され得る療法剤の非限定的な例としては、鎮痛剤、麻酔剤、抗生物質、若しくは免疫調節剤、又は米国薬局方及び/若しくは医師用添付文書集に列挙される任意の他の薬剤が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「免疫サイトカイン」という用語は、サイトカイン分子に融合した抗体フォーマットを指す。抗体フォーマットは、本明細書に記載されるもののいずれかであり得、サイトカインは、直接、又は抗体フォーマットの重鎖若しくは軽鎖のＮ末端若しくはＣ末端へのリンカー若しくは化学的コンジュゲーションを介して融合され得る。
本明細書で使用する場合、「注射装置」は、注射を実施するために設計される装置を指し、注射は、注射装置を人の組織、典型的には皮下組織に一時的に流体的に繋ぐステップ
を含む。注射は、ある量の液体薬物を組織内に投与し、注射装置を組織から分離させるか又は取り外すことをさらに含む。いくつかの実施形態では、注射装置は、静脈内装置又はＩＶ装置であり得、これは、標的組織が循環系内の血液、例えば、血管中の血液であるときに使用される種類の注射装置である。注射装置の一般的であるが非限定的な例は、針及び注射器である。
本明細書で使用される場合、「説明書」とは、物品の直接容器上の文書、印刷物、又は図形物、例えば、薬学的活性剤を含有するバイアル上に表示された文書、又は目的の組成物を含有するキットに含まれる目的の製品の組成及び使用についての詳細の表示を指す。説明書は、投与又は実施されることが企図される治療の方法を記載する。
「単離された」又は「精製された」抗体又はタンパク質は、その産生環境の成分(例え
ば、天然又は組換え)から同定、分離、及び/又は回収されたものである。例えば、抗体又はタンパク質は、抗体が由来する細胞若しくは組織源からの細胞物質若しくは他の汚染タンパク質を実質的に含まないか、又は化学的に合成されている場合には化学的前駆体若しくは他の化学物質を実質的に含まない。「細胞物質を実質的に含まない」という用語は、抗体が、単離又は組換え産生された細胞の細胞成分とは分離されている、抗体の調製物を含む。したがって、細胞物質を実質的に含まない抗体は、約３０％、２０％、１０％、又は５％(乾燥重量による)未満の異種タンパク質(本明細書において「汚染タンパク質」と
も呼ばれる)を含む。抗体が組換えによって産生される場合、抗体は、培地も実質的に含
まない、すなわち、培地は、タンパク質調製物の体積の約２０％、１０％、又は５％を占めることが好ましい。抗体が化学合成によって産生される場合、抗体は、好ましくは化学的前駆体又は他の化学物質を実質的に含まず、すなわち、抗体は、タンパク質の合成に関与する化学的前駆体又は他の化学物質から分離されている。したがって、このような抗体の調製物は、約３０％、２０％、１０％、５％(乾燥重量％)未満の化学的前駆体又は目的の抗体以外の化合物を有する。好ましい実施形態では、本発明の抗体は、単離又は精製されている。
「Ｋａｂａｔ付番」という用語及び同様の用語は、当該技術分野で認識されており、抗体又はその抗原結合部分の重鎖可変領域において他のアミノ酸残基よりも可変(すなわち
、超可変)であるアミノ酸残基の付番システムを指す(Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．(１９７
１)Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９０：３８２－３９１、及びＫａｂａｔ ｅｔ
ａｌ．(１９９１)Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２)。重鎖可変領域の場合、超可変領域は、
典型的には、ＣＤＲ１についてアミノ酸３１～３５位、ＣＤＲ２についてアミノ酸５０～６５位、及びＣＤＲ３についてアミノ酸９５～１０２位の範囲である。
本明細書で使用される場合、「標識」又は「標識された」とは、ポリペプチドへの検出可能な部分、例えば、放射標識、蛍光標識、酵素標識、化学発光標識、又はビオチニル基若しくは金の付加を指す。評者性同位体又は放射性核種には、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１５Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉが含まれ得、蛍光標識には、ローダミン、ランタニド蛍光体、又はＦＩＴＣが含まれ得、構想標識には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリフォスファターゼが含まれ得る。さらなる標識には、制限的ではなく例示目的で、グルコース－６－リン酸脱水酵素(「Ｇ６ＰＤＨ」)、アルファ－Ｄ－ガラクトシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、グルコースアミラーゼ、炭酸脱水酵素、アセチルコリンエステラーゼ、リゾチーム、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、及びペルオキシダーゼ等の酵素；色素(例えば、シアニン色素、
例えば、Ｃｙ５(商標)、Ｃｙ５．５(商標)、又はＣｙ７(商標))；フルオレセイン及びそ
の誘導体、蛍光色素、ＧＦＰ(「緑色蛍光タンパク質」のＧＦＰ)、他の蛍光タンパク質(
例えば、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＴｏｍａｔｏ)、ダンシル、ウンベリフェロン、フィコエリ
トリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ－フタアルデヒド(ｐｈｔｈａｌｄｅ
ｈｙｄｅ)、及びフルオレスカミン等の追加の蛍光標識又は蛍光体；ランタニドクリプテ
ート及びキレート等のフルオロフォア、例えば、ユーロピウム等(パーキンエルマー及び
シスビオ(Ｃｉｓｂｉｏ)アッセイ)；イソルミノール、ルミノール、及びジオキセタン等
の化学蛍光標識又は化学蛍光体；増感剤；補酵素；酵素基質；ラテックス又は炭素粒子等の粒子；金属ゾル；微結晶；リポソーム；細胞等が含まれ、これらは、色素、触媒、又は他の検出可能な基；ビオチン、ジゴキシゲニン、又は５－ブロモデオキシウリジン等の分子；例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ菌外毒素(ＰＥ又はその細胞毒性断片若しくは変異
体)、Ｄｉｐｔｈｅｒｉａ毒素又はその細胞毒性断片若しくは変異体、ボツリヌス毒素Ａ
、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、又はＦ、リシン又はその細胞毒性断片、例えば、リシンＡ、アブリン又はその細胞毒性断片、サポリン又はその細胞毒性断片、ヤマゴボウ抗ウイルス毒素又はその細胞毒性断片、及びブリオジン(ｂｒｙｏｄｉｎ)１又はその細胞毒性断片からなる群から選択される毒素部分等の毒素部分でさらに標識され得る。
抗体に関連して使用される場合、「軽鎖」という用語は、免疫グロブリン軽鎖を指し、これには、哺乳動物においてラムダ(λ)及びカッパ(κ)の２種類が存在する。好ましくは、軽鎖は、ヒト軽鎖である。好ましくは、軽鎖定常領域は、ヒト定常領域である。ヒト集団において、複数の軽鎖定常領域対立遺伝子が存在する。これらの対立遺伝子変異型のヌクレオチド及びアミノ酸配列は、ＩＭＧＴ、ＥＮＳＥＭＢＬ Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ、及びＵｎｉｐｒｏｔ等の公的に利用可能なデータベース上でアクセス可能である。一実施形態では、本明細書に開示される抗体及び抗体断片は、ＩＧＫＣ＊０１(配列番号２０６及び２０７)、ＩＧＫＣ＊０２(配列番号２０８及び２０９)、ＩＧＫＣ＊０３(配列番号２１０及び２１１)、ＩＧＫＣ＊０４(配列番号２１２及び２１３)、ならびにＩＧＫＣ＊０５(配列番号２１４及び２１５)を含むがこれらに限定されないヒトκ定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含む。一実施形態では、本明細書に開示される抗体及び抗体断片は、ＩＧＬＣ１＊０１(配列番号２１６及び２１７)、ＩＧＬＣ１＊０２(配列番号２１８、２１９、及び２２０)、ＩＧＬＣ２＊０１(配列番号２２１、２２２、及び５３８)、ＩＧＬＣ２＊０２(配列番号２２４及び２２５)、ＩＧＬＣ２＊０３(配列番号２２４及び２２５)、ＩＧＬＣ３＊０１(配列番号２２６及び２２７)、ＩＧＬＣ３＊０２(配列番号２２８及び２２９)、ＩＧＬＣ３＊０３(配列番号２３０及び２３１)、ＩＧＬＣ３＊０４(配列番号２３２及び２３３)、ＩＧＬＣ６＊０１(配列番号２３４及び２３５)、ＩＧＬＣ７＊０１(配列番号２３６及び２３７)、ＩＧＬＣ７＊０２(配列番号２３６及び２３７)、ＩＧＬＣ７＊０３(配列番号５３５及び５３６)を含むがこれらに限定されないヒトλ定常領域対立遺伝子によってコードされるタンパク質を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体及び抗体断片は、ＩＧＫＣ＊０１、ＩＧＫＣ＊０３、又はＩＧＫＣ＊０３を含むがこれらに限定されないマウスκ定常領域対立遺伝子によってコードされた軽鎖定常領域を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体及び抗体断片は、ＩＧＬＣ１＊０１、ＩＧＬＣ２＊０１、又はＩＧＬＣ３＊０１を含むがこれらに限定されないマウスλ定常領域対立遺伝子によってコードされた軽鎖定常領域を含む。
ペプチド、ポリペプチド、又は抗体配列に関連する「アミノ酸配列同一性パーセント(
％)」及び「相同性」は、最大の配列同一パーセントを達成するために配列を整列させ、
必要であればギャップを導入した後に、かついかなる保存的置換も配列同一性の一部と見なさずに、特定のペプチド又はポリペプチド配列と同一である、候補配列中のアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを判定する目的のための整列は、当該技術分野の範囲内である様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭＥＧ ＡＬＩＧＮ(商標)(ＤＮＡＳＴＡＲ)ソフトウェア等の公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。一実施形態では、
相同性％は、約７０％である。一実施形態では、相同性％は、約７５％である。一実施形態では、相同性％は、約８０％である。一実施形態では、相同性％は、約８５％である。一実施形態では、相同性％は、約９０％である。一実施形態では、相同性％は、約９２％である。一実施形態では、相同性％は、約９５％である。一実施形態では、相同性％は、約９７％である。一実施形態では、相同性％は、約９８％である。一実施形態では、相同性％は、約９９％である。一実施形態では、相同性％は、１００％である。
生体物質、例えば核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞に関連して使用される場合、「天然型の」又は「天然」という用語は、天然に見出され、人間によって操作されていないものを指す。
本明細書で使用される場合、「包装」とは、構成要素が分配及び/又は使用のために適
したユニット内にまとめられ、及び/又は抑制される方法を指す。包装は、例えば、箱、
袋、注射器、アンプル、バイアル、チューブ、クラムシェル型包装、バリア、及び/又は
滅菌性、ラベル表示などを維持するための容器を含み得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、動物、より具体的にはヒトにおける使用について、連邦政府若しくは州政府の規制当局によって承認されているか、又は米国薬局方、欧州薬局方、若しくは他の一般的に認識された薬局方に列挙されていることを意味する。
本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」、「ヌクレオチド」、「核酸」、「核酸分子」という用語、及び他の同様の用語は交換可能に使用され、これにはＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ等が含まれる。
本明細書で使用する場合、「防止する」、「防止している」、及び「防止」は、本明細書で提供する療法又は療法の組合せ(例えば、本発明の抗体などの、予防薬又は治療薬の
組合せ)の投与に起因する、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患及び/又はそれに関する症状の発現、再発、発症、又は転移の完全又は部分的阻害を指す。
「可溶性」という用語は、ＰＤ－Ｌ１及びその変異型又は断片等のポリペプチドを指し、それは天然形態又は膜結合性形態において見出される１つ以上の膜貫通ドメイン又は細胞質ドメインを欠いている。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の「可溶性」形態は、膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインの両方を欠いている。
「対象」又は「患者」という用語は、哺乳動物を含むがこれに限定されない任意の動物を指す。本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、それらの子に授乳し、かつ生きた子を産むか(真獣類又は有胎盤哺乳動物)、産卵するか(後獣類又は非胎盤哺乳
動物)のいずれかである、任意の脊椎動物を指す。哺乳動物種の例としては、ヒト及び他
の霊長類(チンパンジー及び他の類人猿及びサル種等の非ヒト霊長類を含む)；ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、及びウマ等の家畜動物；イヌ及びネコ等の飼育哺乳動物；マウス、ラット(コットンラットを含む)、及びモルモット等の齧歯類を含む実験動物；家禽、野禽、及び猟鳥を含む、ニワトリ、シチメンチョウ及び他のキジ類のトリ、カモ、ガチョウ等のトリが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「実質的に全て」とは、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％を指す。
本明細書で使用される場合、「界面活性剤を実質的に含まない」という用語は、ｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体の製剤であって、０．０００５％未満、０．０００３％未満、若しくは０．０００１％未満の界面活性剤、及び/又は０．０００５％未満、０．０００３％未満、若しくは０．０００１％未満の界面活性剤を含有する製剤を指す。
本明細書で使用される場合、「塩を実質的に含まない」という用語は、ｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体の製剤であって、０．０００５％未満、０．０００３％未満、又は０．０００１％未満の無機塩を含有する製剤を指す。
本明細書で使用される場合、「界面活性剤」という用語は、両親媒性構造を有する有機物質を指し、すなわち、それらは反対の可溶性傾向の基、典型的には油溶性の炭化水素鎖及び水溶性のイオン基で構成されている。界面活性剤は、界面活性部分の荷電に応じて、アニオン性、カチオン性、及び非イオン性界面活性剤に分類され得る。界面活性剤は、多くの場合、様々な薬学的組成物及び生物学的物質の調製物のための湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、及び分散剤として使用される。
本明細書で使用される場合、「タグ」という用語は、例えば、ｈＰＤ－Ｌ１若しくはｈＰＤ－Ｌ１抗体又はそれらの抗原結合断片をコードするポリペプチド及び/又はポリヌク
レオチドに結合した任意の種類の部分を指す。例えば、ｈＰＤ－Ｌ１、ｈＰＤ－Ｌ１抗体又はそれらの抗原結合断片をコードするポリヌクレオチドは、例えば、検出可能な部分又は親和性精製を補助する部分をコードする１つ以上の追加のタグコード化ヌクレオチド配列を含み得る。翻訳されると、タグ及び抗体は、融合タンパク質の形態であり得る。タグに関する「検出可能」又は「検出」という用語は、可視化可能であるか、又はさもなければタグの存在を決定及び/又は測定することができる(例えば、定量化によって)任意のタ
グを指す。検出可能なタグの非限定的な例は、蛍光タグである。
本明細書で使用される場合、「治療剤」という用語は、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患及び/
又はそれに関連する症状の治療、管理、又は改善に使用され得る任意の薬剤を指す。ある特定の実施形態では、「治療剤」という用語は、本発明の抗体を指す。ある特定の他の実施形態では、「治療剤」という用語は、本発明の抗体以外の薬剤を指す。好ましくは、治療剤は、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患及び/又はそれに関連する症状の治療、管理、又は改善
のために有用であることが知られているか、又はそれらのために使用されてきたか、若しくは現在使用されている薬剤である。特定の実施形態では、治療剤は、完全ヒト抗ｈＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、完全ヒト抗ｈＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。
本明細書で使用される場合、「療法」という用語は、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患(例えば
、癌)の予防、管理、治療、及び/又は改善に使用され得る任意のプロトコル、方法、及び/又は薬剤を指す。ある特定の実施形態では、「療法」という用語は、医療関係者等の当業者に知られている、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患の予防、管理、治療、及び/又は改善に有用な生物学的療法、支持療法、及び/又は他の療法を指す。
「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、１つ以上の療法剤の投与(本発明の抗体等の１つ以上の予防剤又は治療剤の投与を含むがこれに限定されない)によってもたらされる、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患(例えば、癌)の進行、重度、及び/又は期
間の低減又は改善を指す。特定の実施形態では、これら用語は、ＰＤ－１に対するｈＰＤ－Ｌ１の結合の低減若しくは阻害、ＣＤ８０に対するｈＰＤ－Ｌ１の結合の低減若しくは阻害、及び/又は癌等のｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患に関連する１つ以上の症状の阻害若しく
は低減を指す。特定の実施形態では、これら用語は、ＰＤ－１及び/若しくはＣＤ８０に
対するｈＰＤ－Ｌ１の結合の低減若しくは阻害、ならびに/又は癌等のｈＰＤ－Ｌ１媒介
性疾患に関連する１つ以上の症状の阻害若しくは低減を指す。一例では、細胞は、ヒト細
胞である。特定の実施形態では、予防剤は、完全ヒト抗ｈＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、完全ヒト抗ｈＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。
「可変領域」又は「可変ドメイン」という用語は、軽鎖及び重鎖の部分、典型的には、重鎖におけるアミノ末端側の約１２０～１３０個のアミノ酸、及び軽鎖における約１００～１１０個のアミノ酸を指し、これらは、抗体間で配列が広く異なり、各特定の抗体のそれらの特定の抗原に対する結合性及び特異性において使用される。抗体の可変性は、相補性決定領域(ＣＤＲ)と呼ばれる領域に集中し、可変ドメイン中のより高度に保存された領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と呼ばれる。ＰＤ－Ｌ１及び重鎖のＣＤＲは、抗体と抗原との相互作用を主に担う。特記しない限り、ＰＤ－Ｌ１抗体配列について本明細書で使用されるアミノ酸位置の付番は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．(１９９１)Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ．(Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖ
ｉｃｅｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．)５ｔｈ ｅｄ．(“Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．”)にあるように、ＥＵインデックスに従う。好ましい実施形態では、可変領域は、ヒト可変領域である。
細胞生物学及び分子生物学における一般用語の定義は、“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ”，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ(Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより出版)，２００６(ＩＳＢＮ ０－９１１９１０－１９－０)、Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．(ｅｄｓ．)，Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ(Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．により出版)，１９９４(Ｉ
ＳＢＮ ０－６３２－０２１８２－９)、Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｌｅｗｉｎ，Ｇｅｎｅｓ
Ｘ(Ｊｏｎｅｓ＆Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇにより出版)，２００９(ＩＳ
ＢＮ－１０：０７６３７６６３２１)、Ｋｅｎｄｒｅｗ ｅｔ ａｌ．(Ｅｄｓ．)，Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ(ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，
Ｉｎｃ．により出版)，１９９５(ＩＳＢＮ １－５６０８１－５６９－８)、及びＣｕｒ
ｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００９，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓに見出すことができる。
別途記述がない限り、本発明は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ(４ｅｄ．)，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡ(２０１２)、Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂａｓｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ(１９９５)、又はＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ Ｖｏｌ．１５２，Ｓ．Ｌ．Ｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ａ．Ｒ．Ｋｉｍｍｅｌ Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ(１９８７)、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ(ＣＰＰＳ)(Ｊｏｈｎ Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．)，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ(ＣＰＣＢ)(Ｊｕａｎ Ｓ．Ｂｏｎｉｆａｃｉｎｏ ｅｔ ａｌ．ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．)、及びＲ．Ｉａｎ ＦｒｅｓｈｎｅｙによるＣｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ(出版社：Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ)；５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ(２００５)，Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ(Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５７，Ｊｅｎｎｉｅ Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｂａｒｎｅｓ ｅｄｉｔｏｒｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９８)に記載されているように、標準的な手順を使用して行われ、これらは全てそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
他の用語は、本発明の様々な態様の説明の中で本明細書において定義される。
ＰＤ－Ｌ１に対する抗体
任意の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の抗原結合部位は、本発明による多重特異性抗体において使用され得る。抗ＰＤ－Ｌ１抗体の数多くの例が、本明細書に開示されており、その他は当該技術分野で既知である。本明細書に言及された抗ＰＤ－Ｌ１抗体の多くの特性評価データは、両方とも参照により本明細書に組み込まれるＵＳ９，５６７，３９９及びＵＳ９，６１７，３３８に公開されている。
１Ｄ０５は、配列番号２７(ＩＭＧＴ)又は配列番号３０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２８(ＩＭＧＴ)又は配列番号３１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号２９(ＩＭＧＴ)又は配列番号３２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号３３の重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号３４である。１Ｄ０５は、配列番号３７(ＩＭＧＴ)又は配列番号４０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３８(ＩＭＧＴ)又は配列番号４１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号３９(ＩＭＧＴ)又は配列番号４２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４３の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４４である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号３５(重鎖核酸配列の配列番号３６)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４５(軽鎖核酸配列の配列番号４６)である。
８４Ｇ０９は、配列番号７(ＩＭＧＴ)又は配列番号１０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号８(ＩＭＧＴ)又は配列番号１１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号９(ＩＭＧＴ)又は配列番号１２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号１３の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号１４である。８４Ｇ０９は、配列番号１７(ＩＭＧＴ)又は配列番号２０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１８(ＩＭＧＴ)又は配列番号２１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号１９(ＩＭＧＴ)又は配列番号２２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号２３の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号２４である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号１５(重鎖核酸配列の配列番号１６)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号２５(軽鎖核酸配列の配列番号２６)である。
１Ｄ０５ ＨＣ変異体１は、配列番号２７(ＩＭＧＴ)又は配列番号３０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２８(ＩＭＧＴ)又は配列番号３１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号２９(ＩＭＧＴ)又は配列番号３２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４７の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。１Ｄ０５ ＨＣ変異体１は、配列番号３７(ＩＭＧＴ)又は配列番号４０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３８(ＩＭＧＴ)又は配列番号４１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号３９(ＩＭＧＴ)又は配列番号４２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４３の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４４である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４５(軽鎖核酸配列の配列番号４６)である。
１Ｄ０５ ＨＣ変異体２は、配列番号２７(ＩＭＧＴ)又は配列番号３０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２８(ＩＭＧＴ)又は配列番号３１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号２９(ＩＭＧＴ)又は配列番号３２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４８の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。１Ｄ０５ ＨＣ変異体２は、配列番号３７(ＩＭＧＴ)又は配列番号４０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３８(ＩＭＧＴ)又は配列番号４１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号３９(ＩＭＧＴ)又は配列番号４２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４３の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４４である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４５(軽鎖核酸配列の配列番号４６)である。
１Ｄ０５ ＨＣ変異体３は、配列番号２７(ＩＭＧＴ)又は配列番号３０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２８(ＩＭＧＴ)又は配列番号３１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号２９(ＩＭＧＴ)又は配列番号３２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４９の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。１Ｄ０５ ＨＣ変異体３は、配列番号３７(ＩＭＧＴ)又は配列番号４０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３８(ＩＭＧＴ)又は配列番号４１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号３９(ＩＭＧＴ)又は配列番号４２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４３の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４４である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４５(軽鎖核酸配列の配列番号４６)である。
１Ｄ０５ ＨＣ変異体４は、配列番号２７(ＩＭＧＴ)又は配列番号３０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２８(ＩＭＧＴ)又は配列番号３１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号２９(ＩＭＧＴ)又は配列番号３２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号３４２の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。１Ｄ０５ ＨＣ変異体４は、配列番号３７(ＩＭＧＴ)又は配列番号４０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３８(ＩＭＧＴ)又は配列番号４１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号３９(ＩＭＧＴ)又は配列番号４２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４３の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４４である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４５(軽鎖核酸配列の配列番号４６)である。
１Ｄ０５ ＬＣ変異体１は、配列番号２７(ＩＭＧＴ)又は配列番号３０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２８(ＩＭＧＴ)又は配列番号３１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号２９(ＩＭＧＴ)又は配列番号３２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号３３の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号３４である。１Ｄ０５ ＬＣ変異体１は、配列番号３７(ＩＭＧＴ)又は配列番号４０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、及び配列番号３９(ＩＭＧＴ)又は配列番号４２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号５０の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。１Ｄ０５ ＬＣ変異体１のＣＤＲＬ２配列は、配列番号５０のＶＬ配列からＫａｂａｔ又はＩＭＧＴシステムによって定義される通りである。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５若しくは配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号３５(重鎖核酸配列の配列番号３６)である。
１Ｄ０５ ＬＣ変異体２は、配列番号２７(ＩＭＧＴ)又は配列番号３０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２８(ＩＭＧＴ)又は配列番号３１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号２９(ＩＭＧＴ)又は配列番号３２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号３３の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号３４である。１Ｄ０５ ＬＣ変異体２は、配列番号３７(ＩＭＧＴ)又は配列番号４０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号
３８(ＩＭＧＴ)又は配列番号４１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号３９(ＩＭＧＴ)又は配列番号４２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号５１の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号３５(重鎖核酸配列の配列番号３６)である。
１Ｄ０５ ＬＣ変異体３は、配列番号２７(ＩＭＧＴ)又は配列番号３０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２８(ＩＭＧＴ)又は配列番号３１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号２９(ＩＭＧＴ)又は配列番号３２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号３３の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号３４である。１Ｄ０５ ＬＣ変異体３は、配列番号３７(ＩＭＧＴ)又は配列番号４０(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、及び配列番号３９(ＩＭＧＴ)又は配列番号４２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号２９８の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。１Ｄ０５ ＬＣ変異体３のＣＤＲＬ２配列は、配列番号２９８のＶＬ配列からＫａｂａｔ又はＩＭＧＴシステムによって定義される通りである。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４４である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５若しくは配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号３５(重鎖核酸配列の配列番号３６)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４５(軽鎖核酸配列の配列番号４６)である。
４１１Ｂ０８は、配列番号５２(ＩＭＧＴ)又は配列番号５５(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号５３(ＩＭＧＴ)又は配列番号５６(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号５４(ＩＭＧＴ)又は配列番号５７(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号５８の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号５９である。４１１Ｂ０８は、配列番号６２(ＩＭＧＴ)又は配列番号６５(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号６３(ＩＭＧＴ)又は配列番号６６(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号６４(ＩＭＧＴ)又は配列番号６７(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号６８の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号６９である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号６０(重鎖核酸配列の配列番号６１)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号７０(軽鎖核酸配列の配列番号７１)である。
４１１Ｃ０４は、配列番号７２(ＩＭＧＴ)又は配列番号７５(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号７３(ＩＭＧＴ)又は配列番号７６(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号７４(ＩＭＧＴ)又は配列番号７７(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号７８の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号７９である。４１１Ｃ０４は、配列番号８２(ＩＭＧＴ)又は配列番号８５(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号８３(ＩＭＧＴ)又は配列番号８６(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号８４(ＩＭＧＴ)又は配列番号８７(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号８８の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号８９である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号８０(重鎖核酸配列の配列番号８１)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号９０(軽鎖核酸配列の配列番号９１)である。
４１１Ｄ０７は、配列番号９２(ＩＭＧＴ)又は配列番号９５(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号９３(ＩＭＧＴ)又は配列番号９６(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号９４(ＩＭＧＴ)又は配列番号９７(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号９８の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号９９である。４１１Ｄ０７は、配列番号１０２(ＩＭＧＴ)又は配列番号１０５(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１０３(ＩＭＧＴ)又は配列番号１０６(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号１０４(ＩＭ
ＧＴ)又は配列番号１０７(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号１０
８の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号１０９である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号１００(重鎖核酸配列の配列番号１０１)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号１１０(軽鎖核酸配列の配列番号１１１)である。
３８５Ｆ０１は、配列番号１１２(ＩＭＧＴ)又は配列番号１１５(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号１１３(ＩＭＧＴ)又は配列番号１１６(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号１１４(ＩＭＧＴ)又は配列番号１１７(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号１１８の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号１１９である。３８５Ｆ０１は、配列番号１２２(ＩＭＧＴ)又は配列番号１２５(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１２３(ＩＭＧＴ)又は配列番号１２６(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号１２４(ＩＭＧＴ)又は配列番号１２７(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号１２８の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号１２９である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号１２０(重鎖核酸配列の配列番号１２１)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号１３０(軽鎖核酸配列の配列番号１３１)である。
３８６Ｈ０３は、配列番号１５２(ＩＭＧＴ)又は配列番号１５５(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号１５３(ＩＭＧＴ)又は配列番号１５６(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号１５４(ＩＭＧＴ)又は配列番号１５７(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号１５８の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号１５９である。３８６Ｈ０３は、配列番号１６２(ＩＭＧＴ)又は配列番号１６５(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１６３(ＩＭＧＴ)又は配列番号１６６(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号１６４(ＩＭＧＴ)又は配列番号１６７(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号１６８の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号１６９である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号１６０(重鎖核酸配列の配列番号１６１)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号１７０(軽鎖核酸配列の配列番号１７１)である。
３８９Ａ０３は、配列番号１７２(ＩＭＧＴ)又は配列番号１７５(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号１７３(ＩＭＧＴ)又は配列番号１７６(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号１７４(ＩＭＧＴ)又は配列番号１７７(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号１７８の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号１７９である。３８９Ａ０３は、配列番号１８２(ＩＭＧＴ)又は配列番号１８５(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１８３(ＩＭＧＴ)又は配列番号１８６(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号１８４(ＩＭＧＴ)又は配列番号１８７(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号１８８の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号１８９である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号１８０(重鎖核酸配列の配列番号１８１)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号１９０(軽鎖核酸配列の配列番号１９１)である。
４１３Ｄ０８は、配列番号１３２(ＩＭＧＴ)又は配列番号１３５(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号１３３(ＩＭＧＴ)又は配列番号１３６(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号１３４(ＩＭＧＴ)又は配列番号１３７(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号１３８の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号１３９である。４１３Ｄ０８は、配列番号１４２(ＩＭＧＴ)又は配列番号１４５(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号１４３(ＩＭＧＴ)又は配列番号１４６(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号１４４(ＩＭＧＴ)又は配列番号１４７(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号１４８の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号１４９である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号１４０(重鎖核酸配列の配列番号１４１)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号１５０(軽鎖核酸配列の配列番号１５１)である。
４１３Ｇ０５は、配列番号２３８(ＩＭＧＴ)又は配列番号２４１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２３９(ＩＭＧＴ)又は配列番号２４２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号２４０(ＩＭＧＴ)又は配列番号２４３(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号２４４の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号２４５である。４１３Ｇ０５は、配列番号２４８(ＩＭＧＴ)又は配列番号２５１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号２４９(ＩＭＧＴ)又は配列番号２５２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号２５０(ＩＭＧＴ)又は配列番号２５３(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号２５４の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号２５５である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号２４６(重鎖核酸配列の配列番号２４７)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号２５６(軽鎖核酸配列の配列番号２５７)である。
４１３Ｆ０９は、配列番号２５８(ＩＭＧＴ)又は配列番号２６１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２５９(ＩＭＧＴ)又は配列番号２６２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号２６０(ＩＭＧＴ)又は配列番号２６３(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号２６４の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号２６５である。４１３Ｆ０９は、配列番号２６８(ＩＭＧＴ)又は配列番号２７１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号２６９(ＩＭＧＴ)又は配列番号２７２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号２７０(ＩＭＧＴ)又は配列番号２７３(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号２７４の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号２７５である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号２６６(重鎖核酸配列の配列番号２６７)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号２７６(軽鎖核酸配列の配列番号２７７)である。
４１４Ｂ０６は、配列番号２７８(ＩＭＧＴ)又は配列番号２８１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号２７９(ＩＭＧＴ)又は配列番号２８２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号２８０(ＩＭＧＴ)又は配列番号２８３(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号２８４の重鎖可変(ＶＨ)領域アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号２８５である。４１４Ｂ０６は、配列番号２８８(ＩＭＧＴ)又は配列番号２９１(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号２８９(ＩＭＧＴ)又は配列番号２９２(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号２９０(ＩＭＧＴ)又は配列番号２９３(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号２９４の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号２９５である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号２８６(重鎖核酸配列の配列番号２８７)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号２９６(軽鎖核酸配列の配列番号２９７)である。
４１６Ｅ０１は、配列番号３４３(ＩＭＧＴ)又は配列番号３４６(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号３４４(ＩＭＧＴ)又は配列番号３４７(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３４５(ＩＭＧＴ)又は配列番号３４８(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号３４９の重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号３５０である。４１６Ｅ０１は、配列番号３５３(ＩＭＧＴ)又は配列番号３５６(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３５４(ＩＭＧＴ)又は配列番号３５７(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号３５５(ＩＭＧＴ)又は配列番号３５８(Ｋａｂａｔ)のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号３５９の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号３６０である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号３５１(重鎖核酸配列の配列番号３５２)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号３６１(軽鎖核酸配列の配列番号３６２)である。
ＰＤ－Ｌ１抗体に関する概念
概念１．配列番号１によって定義されるｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する抗体又はその断片であって、当該抗体又は断片が、モチーフＸ１ＧＳＧＸ２ＹＧＸ３Ｘ４ＦＤを含むＣＤＲＨ３を含むＶＨドメインを含み、式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が独立して任意のアミノ酸であり、Ｘ４が存在するか又は存在しないかのいずれかであり、かつ存在する場合、任意のアミノ酸であり得る、抗体又はその断片。
これらの概念において、抗体又は断片は、二重特異性抗体を含んでもよく、又は含まなくてもよい。一実施形態では、これらの概念において、抗体又は断片は、二重特異性抗体を含む。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを含まない。一実施形態では、「二重特異性抗体」は、ｍＡｂ２フォーマットを含まない。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＦＩＴ－Ｉｇフォーマット又はｍＡｂ２フォーマットのいずれも含まない。一実施形態では、これらの概念における抗体又は断片は、二重特異性抗体を含むが、ＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する二重特異性抗体を含まない。一実施形態では、これらの概念における抗体又は断片は、二重特異性抗体を含むが、ｍＡｂ２フォーマットを有する二重特異性抗体を含まない。一実施形態では、これらの概念における抗体又は断片は、二重特異性抗体を含むが、ＦＩＴ－Ｉｇフォーマット又はｍＡｂ２フォーマットを有する二重特異性抗体を含まない。別の実施形態では、これらの概念において、抗体又は断片は、二重結合抗体を含む。
好ましくは、ｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体又はその断片は、他の抗原と交差反応しない(しかし、任意選択で、異なる種、例えばアカゲザル、カニクイザル、又は
マウスのＰＤ－Ｌ１と交差反応し得る)。ｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する抗体又は
その断片は、例えば、免疫アッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅ(商標)、又は当該技術分野で既知の他の技術によって同定され得る。抗体又はその断片は、放射免疫測定法(ＲＩＡ)及び酵素結合免疫吸着測定法(ＥＬＩＳＡ)等の実験技術を使用して判定した場合、それが任意の交差反応性抗原に対するよりも高い親和性でｈＰＤ－Ｌ１抗原に結合するときに、ｈＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合する。典型的には、特異的又は選択的反応は、少なくとも２倍のバックグラウンドシグナル又はノイズ、より典型的には１０倍超のバックグラウンドである。例えば、抗体特異性に関する考察については、Ｐａｕｌ，ｅｄ．，１９８９，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｖｅｎ
Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋの３３２－３３６ページを参照されたい。
一実施形態では、抗体又は断片は、ヒト抗体である。一実施形態では、抗体又は断片は、ヒト抗体又は断片である。一実施形態では、抗体又は断片は、完全ヒト抗体又は断片である。一実施形態では、抗体又は断片は、完全ヒトモノクローナル抗体又は断片である。
概念１ａ：配列番号１によって定義されるｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１１Ｂ０８と競合する抗体又はその断片であって、当該抗体又は断片が、モチーフＡＲＸ１ＲＸ２Ｘ３ＳＤＸ４Ｘ５Ｄを含むＣＤＲＨ３を含むＶＨドメインを含み、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５が独立して任意のアミノ酸である、抗体又はその断片もまた提供される。
概念１ｂ：配列番号１によって定義されるｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１１Ｂ０８と競合する抗体又はその断片であって、当該抗体又は断片が、モチーフＸ１ＲＤＧＳＧＳＹを含むＣＤＲＨ３を含むＶＨドメインを含み、式中、Ｘ１が任意のアミノ酸である、抗体又はその断片もまた提供される。
本明細書における概念又は態様に提供されるように、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は免疫サイト
カインは、表面プラズモン共鳴によって判定された５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満のＫＤを有するＰＤ－Ｌ１、例えばヒトＰＤ－Ｌ１に結合し得る。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は免疫サイトカインは、表面プラズモン共鳴によって判定された２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満のＫＤを有するＰＤ－Ｌ１、例えばヒトＰＤ－Ｌ１に結合し得る。抗ＰＤ－Ｌ１又は免疫サイトカインは、表面プラズモン共鳴によって判定された８ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ、又は１ｎＭ未満のＫＤを有するＰＤ－Ｌ１、例えばヒトＰＤ－Ｌ１に結合し得る。ＫＤは、０．９ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．７ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．３ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、又は０．１ｎＭ以下であり得る。
別の実施形態では、ＫＤは、０．０１～１ｎＭの範囲内、又は０．０５～２ｎＭの範囲内、又は０．０５～１ｎＭの範囲内である。ＫＤは、ｈＰＤ－Ｌ１、カニクイザルＰＤ－Ｌ１、及び/又はマウスＰＤ－Ｌ１に関するものであり得る。
別の実施形態では、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約０．５～１０μＭ、例えば、約１～８μＭ又は約１～７μＭのＫＯＮ速度(例えば、２５℃又は３７℃でＳＰ
Ｒによって測定される)を有する。別の実施形態では、ＫＯＮ速度は、約１～５μＭ、例
えば、約１μＭ、約１．５μＭ、約２μＭ、約２．５μＭ、又は約３μＭである。別の実施形態では、ＫＯＮ速度は、約３．５μＭ、約４μＭ、約４．５、約５μＭ、又は約５．５μＭである。
別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約０．０１～１００ｍＭ、例えば約０．１～５０ｍＭ又は約０．５～５０ｍＭのＫＯＦＦ速度(例えば２５℃又は３
７℃でＳＰＲによって測定)を有する。別の実施形態では、ＫＯＦＦ速度は、約０．５～
１０ｍＭ又は約０．５～１０ｍＭ、例えば、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、又は約５ｍＭである。別の実施形態では、ＫＯＦＦ速度は、約０．６ｍＭ、約０．７ｍＭ、約０．８ｍＭ、又は約０．９ｍＭである。
別の実施形態では、本明細書における概念及び態様に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体(及
び免疫サイトカイン)は、他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び免疫サイトカインよりも改善された
一過性発現レベルを提供する。したがって、一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体(又は免
疫サイトカイン)は、約１００μｇ/ｍＬ、又は約１００～３５０μｇ/ｍＬの範囲内の発
現レベルで、ＨＥＫ２９３細胞、例えば、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞中で発現される。別の実施形態では、発現レベルは、約３５０μｇ/ｍＬを超える。
別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体(又は免疫サイトカイン)は、約１００μｇ/ｍＬ
、又は約１００～３５０μｇ/ｍＬの範囲内の発現レベルで、ＣＨＯ細胞、例えば、Ｅｘ
ｐｉ－ＣＨＯ細胞中で発現される。別の実施形態では、発現レベルは、約３５０μｇ/ｍ
Ｌを超える。
別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体(又は免疫サイトカイン)は、約１００μｇ/ｍＬ
、又は約１００～３５０μｇ/ｍＬの範囲内の発現レベルで、ＣＨＯ細胞、例えば、Ｅｘ
ｐｉ－ＣＨＯ細胞又はＣＨＯ－Ｅ７ ＥＢＮＡ細胞中で発現される。別の実施形態では、発現レベルは、約３５０μｇ/ｍＬを超える。１Ｄ０５として本明細書に記載され、ＣＨ
Ｏ－Ｅ７ ＥＢＮＡ細胞中、２Ｌの容積でヒトＩｇＧ１(配列番号３４０としてフォーマ
ット化された抗体は、約１１５μｇ/ｍＬの発現レベルを有する。４１６Ｅ０１として本
明細書に記載され、ＣＨＯ－Ｅ７ ＥＢＮＡ細胞中、２Ｌの容積でヒトＩｇＧ１(配列番
号３４０)としてフォーマット化された抗体は、約１６０μｇ/ｍＬの発現レベルを有する。１４１４Ｂ０６として本明細書に記載され、ＣＨＯ－Ｅ７ ＥＢＮＡ細胞中、２Ｌの容積でヒトＩｇＧ１(配列番号３４０)としてフォーマット化された抗体は、約７８３μｇ/ｍＬの発現レベルを有する。４１３Ｇ０５として本明細書に記載され、ＣＨＯ－Ｅ７ ＥＢＮＡ細胞中、２Ｌの容積でヒトＩｇＧ１(配列番号３４０)としてフォーマット化された抗体は、約３８３μｇ/ｍＬの発現レベルを有する。
これらの発現系のいずれにおいても、発現は、約０．５ｍＬ～３ ｍＬ、例えば約０．５ｍＬ～２ｍＬの程度で実施される。これらの発現系のいずれにおいても、抗ＰＤ－Ｌ１抗体(又は免疫サイトカイン)は、ｐＴＴ５ベクターから発現され得る。これらの発現系のいずれにおいても、抗ＰＤ－Ｌ１抗体(又は免疫サイトカイン)は、脂質トランスフェクション試薬と併せて発現され得、任意選択で、ＣＨＯ細胞、例えばＥｘｐｉ－ＣＨＯ細胞中で発現され得る。これらの発現系のいずれにおいても、抗ＰＤ－Ｌ１抗体(又は免疫サイトカイン)は、ＰＥＩトランスフェクション試薬と併せて発現され得、任意選択で、ＣＨＯ細胞、例えばＣＨＯ－Ｅ７ ＥＢＮＡ細胞中で発現され得る。これらの発現系のいずれにおいても、抗ＰＤ－Ｌ１抗体(又は免疫サイトカイン)は、ヘルパープラスミド(例えば、ＡＫＴヘルパープラスミド)と併せて発現され得、任意選択で、ＣＨＯ細胞、例えばＣＨＯ－Ｅ７ ＥＢＮＡ細胞中で発現され得る。
これらの発現系のいずれにおいても、発現レベルは、約１００μｇ/ｍＬ～約１５００μ
ｇ/ｍＬ、例えば、約１００μｇ/ｍＬ～約１０００μｇ/ｍＬ、又は約２００μｇ/ｍＬ～約１０００μｇ/ｍＬ、又は約３５０μｇ/ｍＬ～約１０００μｇ/ｍＬである。これらの
発現系のいずれにおいても、発現の下限は、約１００μｇ/ｍＬ、約２００μｇ/ｍＬ、約３００μｇ/ｍＬ、又は約４００μｇ/ｍＬであり得る。別の実施形態では、発現の下限は、約５００μｇ/ｍＬ、約６００μｇ/ｍＬ、約７００μｇ/ｍＬ、又は約８００μｇ/ｍＬであり得る。これらの発現系のいずれにおいても、発現の上限は、約２０００μｇ/ｍＬ、約１８００μｇ/ｍＬ、約１６００μｇ/ｍＬ、又は約１５００μｇ/ｍＬであり得る。別の実施形態では、発現の上限は、約１２５０μｇ/ｍＬ、約１０００μｇ/ｍＬ、約９００μｇ/ｍＬ、又は約８００μｇ/ｍＬであり得る。
別の実施形態では、発現系は、Ｌｏｎｚａ発現系、例えばＬｏｎｚａ Ｘ－Ｃｅｅｄ(
登録商標)系である。Ｌｏｎｚａ発現系において、発現は、約３０ｍＬ～２Ｌ、例えば５
０ｍＬ～１Ｌ又は１Ｌ～２Ｌの程度で実施され得る。Ｌｏｎｚａ発現系において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体(又は免疫サイトカイン)は、電気穿孔と併せて、かつ任意選択で、いかなるヘルパープラスミドも伴わずに発現され得る。Ｌｏｎｚａ発現系において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体(又は免疫サイトカイン)は、約１ｇ/Ｌ、又は約９００ｍｇ/Ｌ、又は約８００ｍｇ/Ｌ
、又は約７００ｍｇ/Ｌのレベルで発現され得る。別の実施形態では、Ｌｏｎｚａ発現系
において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体(又は免疫サイトカイン)は、約６００ｍｇ/Ｌ、又は約５０
０ｍｇ/Ｌ、又は約４００ｍｇ/Ｌのレベルで発現され得る。Ｌｏｎｚａ発現系において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体(又は免疫サイトカイン)は、約４００ｍｇ/Ｌ～約２ｇ/Ｌ、例えば、約５００ｍｇ/Ｌ～約１．５ｇ/Ｌ、又は約５００ｍｇ/Ｌ～約１ｇ/Ｌのレベルで発現され得る。別の実施形態では、発現レベルは、約１ｇ/Ｌを超える。
概念２．Ｘ１が、ヒドロキシル含有アミノ酸、任意選択でＴである、概念１に記載の抗体又は断片。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、セリンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、システインである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、トレオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、メチオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、セリン又はシステインである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、セリン又はトレオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、セリン又はメチオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、システイン又はトレオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、システイン又はメチオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、トレオニン又はメチオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、セリン、システイン、トレオニン、及びメチオニンから選択さ
れる。
概念２ａ．Ｘ１が、脂肪族アミノ酸又はアミドアミノ酸である、概念１ａに記載の抗体又は断片。一実施形態では、Ｘ１は、アスパラギン(Ｎ)及びバリン(Ｖ)から選択される。一実施形態では、Ｘ１は、バリンである。一実施形態では、Ｘ１は、アスパラギンである。
概念２ｂ．Ｘ１が、脂肪族アミノ酸である、概念１ｂに記載の抗体又は断片。一実施形態では、Ｘ１は、アラニン(Ａ)又はバリン(Ｖ)から選択される。一実施形態では、Ｘ１は、バリンである。一実施形態では、Ｘ１は、アラニンである。
概念３．Ｘ２が、塩基性アミノ酸、任意選択でＫである、概念１又は概念２に記載の抗体又は断片。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、ヒスチジンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、リジンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、アルギニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、ヒスチジン又はリジンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、ヒスチジン又はアルギニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、リジン又はアルギニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、ヒスチジン、リジン、及びアルギニンから選択される。
概念３ａ．Ｘ２が、脂肪族アミノ酸又はアミドアミノ酸である、概念１ａ又は概念２ａに記載の抗体又は断片。一実施形態では、Ｘ２は、ロイシン(Ｌ)、イソロイシン(Ｉ)、バリン(Ｖ)、アスパラギン(Ｎ)、及びグルタミン(Ｑ)から選択される。一実施形態では、Ｘ２は、ロイシン(Ｌ)、イソロイシン(Ｉ)、及びバリン(Ｖ)から選択される。一実施形態では、Ｘ２は、アスパラギン(Ｎ)及びグルタミン(Ｑ)から選択される。一実施形態では、Ｘ２は、ロイシン(Ｌ)及びグルタミン(Ｑ)から選択される。一実施形態では、Ｘ２は、ロイシン(Ｌ)である。一実施形態では、Ｘ２は、グルタミン(Ｑ)である。
概念４．Ｘ２がヒドロキシル含有アミノ酸、任意選択でＳ又はＴである、概念１～３のいずれか１つに記載の抗体又は断片。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸はセリンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、システインである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、トレオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、メチオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、セリン又はシステインである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、セリン又はトレオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、セリン又はメチオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、システイン又はトレオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、システイン又はメチオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、トレオニン又はメチオニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、セリン、システイン、トレオニン、及びメチオニンから選択される。
概念４ａ．Ｘ３が、芳香族アミノ酸である、概念１ａ、２ａ、又は３ａのいずれか一項に記載の抗体又は断片。一実施形態では、Ｘ３は、フェニルアラニン(Ｆ)、チロシン(Ｙ)、及びトリプトファン(Ｗ)から選択される。一実施形態では、Ｘ３は、チロシン(Ｙ)及びトリプトファン(Ｗ)から選択される。一実施形態では、Ｘ３は、チロシン(Ｙ)である。一実施形態では、Ｘ３は、トリプトファン(Ｗ)である。
概念５．Ｘ３が芳香族アミノ酸、任意にＷである、概念１～４のいずれか１つに記載の抗体又は断片。一実施形態において、ヒドロキシル含有アミノ酸はフェニルアラニンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、チロシンである。一実施形態では、
ヒドロキシル含有アミノ酸は、トリプトファンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、フェニルアラニン又はチロシンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、フェニルアラニン又はトリプトファンである。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、チロシン又はトリプトファンである。
一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンから選択される。
概念５ａ．Ｘ４が、芳香族アミノ酸である、概念１ａ、２ａ、３ａ、又は４ａのいずれか一項に記載の抗体又は断片。一実施形態では、Ｘ４は、フェニルアラニン(Ｆ)、チロシン(Ｙ)、及びトリプトファン(Ｗ)から選択される。一実施形態では、Ｘ４は、チロシン(
Ｙ)及びフェニルアラニン(Ｆ)から選択される。一実施形態では、Ｘ４は、チロシン(Ｙ)
である。一実施形態では、Ｘ４は、フェニルアラニン(Ｆ)である。
概念６．Ｘ４が、存在しない、概念１～５のいずれか一項に記載の抗体又は断片。
概念６ａ．Ｘ５が、脂肪族アミノ酸又はヒドロキシル含有アミノ酸である、概念１ａ、２ａ、３ａ、４ａ、又は５ａに記載の抗体又は断片。
一実施形態では、Ｘ５は、ロイシン(Ｌ)、イソロイシン(Ｉ)、バリン(Ｖ)、セリン(Ｓ)、システイン(Ｃ)、及びトレオニン(Ｔ)から選択される。一実施形態では、Ｘ５は、ロイシン(Ｌ)、イソロイシン(Ｉ)、及びバリン(Ｖ)から選択される。一実施形態では、Ｘ５は、セリン(Ｓ)、システイン(Ｃ)、及びトレオニン(Ｔ)から選択される。一実施形態では、Ｘ５は、ロイシン(Ｌ)及びセリン(Ｓ)から選択される。一実施形態では、Ｘ５は、セリン(
Ｓ)である。一実施形態では、Ｘ５は、ロイシン(Ｌ)である。
概念７．Ｘ４が、存在する、概念１～５のいずれか一項に記載の抗体又は断片。
概念８．Ｘ４が、脂肪族アミノ酸、任意選択でＧである、概念７に記載の抗体又は断片。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、グリシン及びアラニンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、グリシン及びバリンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、グリシン及びロイシンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、グリシン及びイソロイシンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、アラニン及びバリンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、アラニン及びロイシンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、アラニン及びイソロイシンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、バリン及びロイシンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、バリン及びイソロイシンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、ロイシン及びイソロイシンから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンのそれぞれのうちの３つから選択される。一実施形態では、ヒドロキシル含有アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンのそれぞれのうちの４つから選択される。
概念９．ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する、任意選択で概念１～８のいずれか一項に記載の抗体又はその断片であって、当該抗体又は断片が、配列番号２９若しくは３２のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号２９若しくは３２のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む、抗体又はその断片。
概念９ａ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗
体８４Ｇ０９と競合する、任意選択で概念１～８のいずれか一項に記載の抗体又はその断片であって、当該抗体又は断片が、配列番号９若しくは１２のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号９若しくは１２のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む、抗体又はその断片。
概念９ｂ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１１Ｂ０８と競合する、任意選択で概念１～８のいずれか一項に記載の抗体又はその断片であって、当該抗体又は断片が、配列番号５４若しくは５７のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号５４若しくは５７のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む、抗体又はその断片。
概念９ｃ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１１Ｃ０４と競合する、任意選択で概念１～８のいずれか一項に記載の抗体又はその断片であって、当該抗体又は断片が、配列番号７４若しくは７７のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号７４若しくは７７のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む、抗体又はその断片。
概念９ｄ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１１Ｄ０７と競合する、任意選択で概念１～８のいずれか一項に記載の抗体又はその断片であって、当該抗体又は断片が、配列番号９４若しくは９７のＣＤＲＨ３配列、又は３個以下のアミノ酸置換を含む配列番号９４若しくは９７のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む、抗体又はその断片。
概念９ｅ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体３８５Ｆ０１と競合する、任意選択で概念１～８のいずれか一項に記載の抗体又はその断片であって、当該抗体又は断片が、配列番号１１４若しくは１１７のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１１４若しくは１１７のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む、抗体又はその断片。
概念９ｆ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体３８６Ｈ０３と競合する、任意選択で概念１～８のいずれか一項に記載の抗体又はその断片であって、当該抗体又は断片が、配列番号１４４若しくは１４７のＣＤＲＨ３配列、又は３個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１４４若しくは１４７のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む、抗体又はその断片。
概念９ｇ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体３８９Ａ０３と競合する、任意選択で概念１～８のいずれか一項に記載の抗体又はその断片であって、当該抗体又は断片が、配列番号１７４若しくは１７７のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１７４若しくは１７７のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む、抗体又はその断片。
概念９ｈ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１３Ｄ０８と競合する、任意選択で概念１～８のいずれか一項に記載の抗体又はその断片であって、当該抗体又は断片が、配列番号１３４若しくは１３７のＣＤＲＨ３配列、又は５個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１３４若しくは１３７のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む、抗体又はその断片。
概念９ｉ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１３Ｇ０５と競合する、任意選択で概念１～８のいずれか一項に記載の抗体又はその断片であって、当該抗体又は断片が、配列番号２４０若しくは２４３のＣＤＲＨ３配列、
又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号２４０若しくは２４３のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む、抗体又はその断片。
概念９ｊ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１３Ｆ０９と競合する、任意選択で概念１～８のいずれか一項に記載の抗体又はその断片であって、当該抗体又は断片が、配列番号２６０若しくは２６３のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号２６０若しくは２６３のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む、抗体又はその断片。
概念９ｋ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１４Ｂ０６と競合する、任意選択で概念１～８のいずれか一項に記載の抗体又はその断片であって、当該抗体又は断片が、配列番号２８０若しくは２８３のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号２８０若しくは２８３のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む、抗体又はその断片。
概念９ｌ：ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１６Ｅ０１と競合する、任意選択で概念１～８のいずれか一項に記載の抗体又はその断片であって、当該抗体又は断片が、配列番号３４５若しくは３４８のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号３４５若しくは３４８のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む、抗体又はその断片。
概念９、９ａ～ｌ、１７、１７ａ～ｌ、１８、１８ａ～ｌ、１９、１９ａ～ｌ、２２、２２ａ～ｌ、２３、２３ａ～ｌ、２４、及び２４ａ～ｌの全てにおいて、一実施形態では、ＣＤＲは、１つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であり得る。概念９、９ａ～ｌ、１７、１７ａ～ｌ、１８、１８ａ～ｌ、１９、１９ａ～ｌ、２２、２２ａ～ｌ、２３、２３ａ～ｌ、２４、及び２４ａ～ｌの全てにおいて、一実施形態では、ＣＤＲは、２つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であり得る。概念９、９ａ～ｌ、１７、１７ａ～ｌ、１８、１８ａ～ｌ、１９、１９ａ～ｌ、２２、２２ａ、２２ｂ、２２ｄ、２２ｆ、２２ｇ、２４、及び２４ａ～ｌの全てにおいて、一実施形態では、ＣＤＲは、３つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であり得る。概念９、９ａ～ｃ、９ｅ、９ｇ～ｋ、１７、１７ａ～ｃ、１７ｅ、１７ｇ～ｌ、１９、１９ａ、２２、２２ｄ、２２ｆ、２２ｇ、２４、及び２４ａ～ｌの全てにおいて、一実施形態では、ＣＤＲは、４つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であり得る。概念９、９ａ～ｃ、９ｅ、９ｇ～ｌ、１７、１７ａ～ｃ、１７ｅ、１７ｇ～ｌ、２２ｄ、２２ｆ、及び２２ｇの全てにおいて、一実施形態では、ＣＤＲは、５つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であり得る。概念９、９ａ～ｃ、９ｅ、９ｇ、９ｉ～ｌ、１７、１７ａ～ｃ、１７ｅ、１７ｇ、及び１７ｉ～ｌの全てにおいて、一実施形態では、ＣＤＲは、６つのアミノ酸置換を含み、これは保存的アミノ酸置換であり得る。アミノ酸置換は、アミノ酸が異なる天然型アミノ酸残基で置き換えられる改変を含む。このような置換は、「保存的」として分類され得、この場合、ポリペプチド中に含まれるアミノ酸残基は、極性、側鎖官能性、又はサイズのいずれかについて類似の特徴を有する別の天然型アミノ酸で置き換えられる。この保存的置換は、当該技術分野で周知である。本発明によって包含される置換はまた、「非保存的」であってもよく、この場合、ペプチド中に存在するアミノ酸残基が、異なる群由来の天然型アミノ酸等の異なる特性を有するアミノ酸で置換される(例えば、家電又は疎水性のアミノ酸をアラニンで置換する)か、又は代替的には、天然型アミノ酸が特殊なアミノ酸で置換される。
一実施形態では、保存的アミノ酸置換は、本明細書に記載される通りである。例えば、置換は、ＦによるＹの置換、Ｓ又はＫによるＴの置換、ＡによるＰの置換、Ｄ又はＱによるＥの置換、Ｄ又はＧによるＮの置換、ＫによるＲの置換、Ｎ又はＡによるＧの置換、Ｓ
又はＫによるＴの置換、Ｎ又はＥによるＤの置換、Ｌ又はＶによるＩの置換、ＹによるＦの置換、Ｔ又はＡによるＳの置換、ＫによるＲの置換、Ｎ又はＡによるＧの置換、ＲによるＫの置換、Ｓ、Ｋ、又はＰによるＡの置換であり得る。別の実施形態では、保存的アミノ酸置換は、ＹがＦによって置換され、ＴがＡ又はＳによって置換され、ＩがＬ又はＶによって置換され、ＷがＹによって置換され、ＭがＬによって置換され、ＮがＤによって置換され、ＧがＡによって置換され、ＴがＡ又はＳによって置換され、ＤがＮによって置換され、ＩがＬ又はＶによって置換され、ＦがＹ又はＬによって置換され、ＳがＡ又はＴによって置換され、かつＡがＳ、Ｇ、Ｔ、又はＶによって置換されるものであり得る。
概念１０．ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ１２～２０個のアミノ酸のＣＤＲＨ３を含むＶＨドメインを含み、ヒトＶＨ遺伝子セグメント、ヒトＤ遺伝子セグメント、及びヒトＪＨ遺伝子セグメントの組換えに由来し、ヒトＪＨ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＪ５(例えば、ＩＧＨＪ５＊０２)である、抗体又は断片。
一実施形態では、ＣＤＲＨ３は、１４～１７個のアミノ酸であり、ヒトＪＨ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＪ５(例えば、ＩＧＨＪ５＊０２)である。
概念１０ａとして、ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ８～１６個のアミノ酸のＣＤＲＨ３を含むＶＨドメインを含み、ヒトＶＨ遺伝子セグメント、ヒトＤ遺伝子セグメント、及びヒトＪＨ遺伝子セグメントの組換えに由来し、ヒトＪＨ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＪ４(例えば、ＩＧＨＪ４＊０２)、ＩＧＨＪ５(例えば、ＩＧＨＪ５＊０２)、及びＩＧＨＪ６(例えば、ＩＧＨＪ６＊０２)から選択される、抗体又は断片もまた提供される。別の実施形態では、ヒトＪＨ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＪ６(例えば、ＩＧＨＪ６＊０２)である。別の実施形態では、ＣＤＲＨ３は、１０～１７個のアミノ酸であり、ヒトＪＨ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＪ６(例えば、ＩＧＨＪ６＊０２)である。別の実施形態では、ヒトＪＨ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＪ４(例えば、ＩＧＨＪ４＊０２)である。別の実施形態では、ＣＤＲＨ３は、７～１７個のアミノ酸であり、ヒトＪＨ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＪ４(例えば、ＩＧＨＪ４＊０２)である。
任意選択で、概念１０又は１０ａの抗体は、結合親和性、Ｋｏｎ及びＫｏｆｆ速度、発現レベル、半減期等を含む、概念１～９の特性のいずれかを有する。
概念１１．ヒトＶＨ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＶ３(例えば、ＩＧＨＶ３－９＊０１
等のＩＧＨＶ３－９)である、概念１０又は１０ａに記載の抗体又は断片。
概念１１ａとして、ヒトＶＨ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＶ３(例えば、ＩＧＨＶ３－
９＊０１等のＩＧＨＶ３－９、若しくは例えば、ＩＧＨＶ３－７＊０１等のＩＧＨＶ３－７、若しくは例えば、ＩＧＨＶ３－３３＊０１等のＩＧＨＶ３－３３、若しくは例えば、ＩＧＨＶ３－１１＊０１等のＩＧＨＶ３－１１、若しくは例えば、ＩＧＨＶ３－２３＊０４等のＩＧＨＶ３－２３)又はＩＧＨＶ４(例えば、ＩＧＨＶ４－４＊０２等のＩＧＨＶ４－４、若しくは例えば、ＩＧＨＶ４－３９＊０１等のＩＧＨＶ４－３９)から選択される、概念１０又は１０ａに記載の抗体又は断片もまた提供される。
一実施形態では、ヒトＶＨ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＶ３(例えば、ＩＧＨＶ３－７＊
０１等のＩＧＨＶ３－７)である。一実施形態では、ヒトＶＨ遺伝子セグメントは、ＩＧ
ＨＶ３(例えば、ＩＧＨＶ３－３３＊０１等のＩＧＨＶ３－３３)である。一実施形態では、ヒトＶＨ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＶ３(例えば、ＩＧＨＶ３－１１＊０１等のＩＧＨＶ３－１１)である。一実施形態では、ヒトＶＨ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＶ３(例えば、ＩＧＨＶ３－２３＊０４等のＩＧＨＶ３－２３)である。一実施形態では、ヒトＶＨ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＶ４(例えば、例えば、ＩＧＨＶ４－４＊０２等のＩＧＨＶ４－４)である。一実施形態では、ヒトＶＨ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＶ４(例えば、ＩＧＨＶ４－３９＊０１等のＩＧＨＶ４－３９)である。
概念１１ｂとして、ヒトＤ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＤ１(例えば、ＩＧＨＤ１－２
０＊０１等のＩＧＨＤ１－２０)、ＩＧＨＤ３(例えば、ＩＧＨＤ３－１０＊０１等のＩＧＨＤ３－１０)、ＩＧＨＤ４(例えば、ＩＧＨＤ４－１１＊０１等のＩＧＨＤ４－１１)、
ＩＧＨＤ５(例えば、ＩＧＨＤ５－１８＊０１等のＩＧＨＤ５－７)、及びＩＧＨＤ６(例
えば、ＩＧＨＤ６－１３＊０１等のＩＧＨＤ６－１３)から選択される、概念１０、１０
ａ、１１、又は１１ａに記載の抗体又は断片もまた提供される。一実施形態では、ヒトＤ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＤ１(例えば、ＩＧＨＤ１－２０＊０１等のＩＧＨＤ１－２
０)である。一実施形態では、ヒトＤ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＤ３(例えば、ＩＧＨＤ３－１０＊０１等のＩＧＨＤ３－１０)である。一実施形態では、ヒトＤ遺伝子セグメン
トは、ＩＧＨＤ４(例えば、ＩＧＨＤ４－１１＊０１等のＩＧＨＤ４－１１)である。一実施形態では、ヒトＤ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＤ５(例えば、ＩＧＨＤ５－１９＊０１
等のＩＧＨＤ５－１８)である。一実施形態では、ヒトＤ遺伝子セグメントは、ＩＧＨＤ
６(例えば、ＩＧＨＤ６－１３＊０１等のＩＧＨＤ６－１３)である。
概念１０、１１、及び１１ａのいずれにおいても、ＶＨ、ＤＨ、及びＪＨ遺伝子セグメントは、本明細書において以下の表５中の抗体の組合せで記載される通りである。一実施形態では、抗体の重鎖は、ＩＧＨＶ３(例えば、ＩＧＨＶ３－７＊０１等のＩＧＨＶ３－
７)、ＩＧＨＤ４(例えば、ＩＧＨＤ４－１１＊０１等のＩＧＨＤ４－１１)、及びＩＧＨ
Ｊ４(例えば、ＩＧＨＪ４＊０２)の組合せに由来する。一実施形態では、抗体の重鎖は、ＩＧＨＶ４(例えば、ＩＧＨＶ４－４＊０２等のＩＧＨＶ４－４)、ＩＧＨＤ３(例えば、
ＩＧＨＤ３－１０＊０１等のＩＧＨＤ３－１０)、及びＩＧＨＪ４(例えば、ＩＧＨＪ４＊０２)の組合せに由来する。一実施形態では、抗体の重鎖は、ＩＧＨＶ４(例えば、ＩＧＨＶ４－３９＊０１等のＩＧＨＶ４－３９)、ＩＧＨＤ６(例えば、ＩＧＨＤ６－１３＊０１等のＩＧＨＤ６－１３)、及びＩＧＨＪ１(例えば、ＩＧＨＪ１＊０１)の組合せに由来す
る。一実施形態では、抗体の重鎖は、ＩＧＨＶ３(例えば、ＩＧＨＶ３－３３＊０１等の
ＩＧＨＶ３－３３)、ＩＧＨＤ５(例えば、ＩＧＨＤ５－１８＊０１等のＩＧＨＤ５－１８)、及びＩＧＨＪ６(例えば、ＩＧＨＪ６＊０２)の組合せに由来する。一実施形態では、抗体の重鎖は、ＩＧＨＶ３(例えば、ＩＧＨＶ３－１１＊０１等のＩＧＨＶ３－１１)、ＩＧＨＤ１(例えば、ＩＧＨＤ１－２０＊０１等のＩＧＨＤ１－２０)、及びＩＧＨＪ６(例えば、ＩＧＨＪ６＊０２)の組合せに由来する。一実施形態では、抗体の重鎖は、ＩＧＨＶ３(例えば、ＩＧＨＶ３－２３＊０４等のＩＧＨＶ３－２３)、ＩＧＨＤ５(例えば、ＩＧＨＤ５－１８＊０１等のＩＧＨＤ５－１８)、及びＩＧＨＪ４(例えば、ＩＧＨＪ４＊０２)の組合せに由来する。一実施形態では、抗体の重鎖は、ＩＧＨＶ３(例えば、ＩＧＨＶ３－７＊０１等のＩＧＨＶ３－７)、ＩＧＨＤ５(例えば、ＩＧＨＤ５－２４＊０１等のＩＧＨＤ５－２４)、及びＩＧＨＪ４(例えば、ＩＧＨＪ４＊０２)の組合せに由来する。一実施形態では、抗体の重鎖は、ＩＧＨＶ３(例えば、ＩＧＨＶ３－２３＊０４等のＩＧＨＶ３－２３)、ＩＧＨＤ６(例えば、ＩＧＨＤ６－１３＊０１等のＩＧＨＤ６－１３)、及びＩＧＨＪ４(例えば、ＩＧＨＪ４＊０２)の組合せに由来する。
概念１２．当該抗体又は断片が、ヒトＶκ遺伝子セグメント及びＪκ遺伝子セグメントの組換えに由来するＶＬドメインを含み、ヒトＶκ遺伝子セグメントが、ＩＧκＶ１Ｄ(
例えば、ＩＧκＶ１Ｄ－３９＊０１等のＩＧκＶ１Ｄ－３９)である、概念１０、１０ａ
、１１、１１ａ、又は１１ｂに記載の抗体又は断片。
概念１２ａとして、ヒトＶκ遺伝子セグメントが、ＩＧκＶ１(例えば、ＩＧκＶ１－
１７＊０１等のＩＧκＶ１－１７、又は例えば、ＩＧκＶ１－９＊ｄ０１等のＩＧκＶ１－９、又は例えば、ＩＧκＶ１Ｄ－１２＊０２等のＩＧκＶ１Ｄ－１２、又は例えば、ＩＧκＶ１Ｄ－３９＊０１等のＩＧκＶ１Ｄ－３９)及びＩＧκＶ４(例えば、ＩＧκＶ４－
１＊０１等のＩＧκＶ４－１)から選択される、概念１０、１０ａ、１１、１１ａ、又は
１１ｂのいずれかに記載の抗体又は断片もまた提供される。一実施形態では、ヒトＶκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＶ１(例えば、ＩＧκＶ１－１７＊０１等のＩＧκＶ１－１７)である。一実施形態では、ヒトＶκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＶ１(例えば、ＩＧκＶ
１－９＊ｄ０１等のＩＧκＶ１－９)である。一実施形態では、ヒトＶκ遺伝子セグメン
トは、ＩＧκＶ１(例えば、ＩＧκＶ１Ｄ－１２＊０２等のＩＧκＶ１Ｄ－１２)である。一実施形態では、ヒトＶκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＶ１(例えば、ＩＧκＶ１Ｄ－３
９＊０１等のＩＧκＶ１Ｄ－３９)である。一実施形態では、ヒトＶκ遺伝子セグメント
は、ＩＧκＶ１ ＩＧκＶ４(例えば、ＩＧκＶ４－１＊０１等のＩＧκＶ４－１)である。
概念１２ｂとして、ヒトＪκ遺伝子セグメントが、ＩＧκＪ１(例えば、ＩＧκＪ１＊
０１)、ＩＧκＪ２(例えば、ＩＧκＪ２＊０４)、ＩＧκＪ３(例えば、ＩＧκＪ３＊０１)、ＩＧκＪ４(例えば、ＩＧκＪ４＊０１)、又はＩＧκＪ５(例えば、ＩＧκＪ５＊０１)から選択される、概念１０、１０ａ、１１、又は１１ａに記載の抗体又は断片もまた提供される。一実施形態では、ヒトＪκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＪ１(例えば、ＩＧκＪ１＊０１)である。一実施形態では、ヒトＪκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＪ２(例えば、ＩＧκＪ２＊０４)である。一実施形態では、ヒトＪκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＪ３(例えば、ＩＧκＪ３＊０１)である。一実施形態では、ヒトＪκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＪ４(例えば、ＩＧκＪ４＊０１)である。一実施形態では、ヒトＪκ遺伝子セグメントは、ＩＧκＪ５(例えば、ＩＧκＪ５＊０１)である。
概念１２及び１２ａのいずれにおいても、Ｖκ及びＪκ遺伝子セグメントは、本明細書において以下の表５中の抗体の組合せで記載される通りである。一実施形態では、抗体の軽鎖は、ＩＧＫＶ１Ｄ(例えば、ＩＧＫＶ１Ｄ－１２＊０２等のＩＧＫＶ１Ｄ－１２)及びＩＧＫＪ３(例えば、ＩＧＫＪ３＊０１)の組合せに由来する。一実施形態では、抗体の軽鎖は、ＩＧＫＶ４(例えば、ＩＧＫＶ１４－１＊０１等のＩＧＫＶ４－１)及びＩＧＫＪ２(例えば、ＩＧＫＪ２＊０４)の組合せに由来する。一実施形態では、抗体の軽鎖は、ＩＧＫＶ１(例えば、ＩＧＫＶ１－１７＊０１等のＩＧＫＶ１－１７)及びＩＧＫＪ１(例えば
、ＩＧＫＪ１＊０１)の組合せに由来する。一実施形態では、抗体の軽鎖は、ＩＧＫＶ１
Ｄ(例えば、ＩＧＫＶ１Ｄ－１２＊０２等のＩＧＫＶ１Ｄ－１２)及びＩＧＫＪ４(例えば
、ＩＧＫＪ４＊０１)の組合せに由来する。一実施形態では、抗体の軽鎖は、ＩＧＫＶ１(例えば、ＩＧＫＶ１－９＊ｄ０１等のＩＧＫＶ１－９)及びＩＧＫＪ５(例えば、ＩＧＫＪ５＊０１)の組合せに由来する。一実施形態では、抗体の軽鎖は、ＩＧＫＶ１Ｄ(例えば、ＩＧＫＶ１Ｄ－１２＊０２等のＩＧＫＶ１Ｄ－１２)及びＩＧＫＪ５(例えば、ＩＧＫＪ５＊０１)の組合せに由来する。
概念１３．抗体１Ｄ０５が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体又はその断片。
概念１３ａ．抗体８４Ｇ０９が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体又はその断片。
概念１３ｂ．抗体４１１Ｂ０８が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体又はその断片。
概念１３ｃ．抗体４１１Ｃ０４が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体又はその断片。
概念１３ｄ．抗体４１１Ｄ０７が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープ
に特異的に結合する、抗体又はその断片。
概念１３ｅ．抗体３８５Ｆ０１が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体又はその断片。
概念１３ｆ．抗体３８６Ｈ０３が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体又はその断片。
概念１３ｇ．抗体３８９Ａ０３が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体又はその断片。
概念１３ｈ．抗体４１３Ｄ０８が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体又はその断片。
概念１３ｉ．抗体４１３Ｇ０５が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体又はその断片。
概念１３ｊ．抗体４１３Ｆ０９が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体又はその断片。
概念１３ｋ．抗体４１４Ｂ０６が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体又はその断片。
概念１３ｌ．抗体４１６Ｅ０１が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体又はその断片。
これらの概念に記載される抗体は、本明細書において上記に記載されているような配列を有する。
一実施形態では、概念１３、１３ａ～１３ｌにおける抗体が結合するエピトープと実質的に同様であるエピトープに特異的に結合する抗体が提供される。
抗体と抗原との相互作用に関与する接触アミノ酸残基は、当該技術分野で既知の様々な方法によって判定され得る。一実施形態では、抗原配列のアミノ酸の連続的置換(抗原の
コード配列のＤＮＡを変異させるために標準的な分子生物学技術を使用する)、この場合
、アラニン(別名、アラニンスキャン)又は別の無関係のアミノ酸によるｈＰＤ－Ｌ１の置換は、その変異により抗体が目的の抗原を認識する能力を低減させるか、又は取り除かれることになる残基を提供し得る。結合は、限定されるものではないが、ＳＰＲ、ＨＴＲＦ、ＥＬＩＳＡ(本明細書の他の箇所に記載されている)等の標準的な技術を使用して評価され得る。抗原配列アミノ酸の側鎖の電化を変える(例えば、リシンをグルタミン酸に変える)、極性及び非極性残基を交換する(例えば、セリンをロイシンに変える)等のように、結合の途絶を高めるために他の置換を行ってもよい。アラニンスキャン又は他のアミノ置換法は、組換え型可溶性抗原を用いて、又は標的が細胞膜標的である場合には、変異したバージョンの一過性若しくは安定性発現を使用して細胞上に直接的にかのいずれかで実施することができる。一実施形態では、抗体と抗原との間の接触残基を判定する(すなわち、抗体が結合するエピトープを判定する)ために、タンパク質結晶構造解析が使用され得、結晶構造解析は、抗体－抗原相互作用に関与する接触残基の直接視覚化を可能にする。標準的なＸ線結晶構造解析と並んで、抗体とＨＩＶカプシドタンパク質との間の接触残基を判定するために低温電子顕微鏡法が使用されてきた(Ｌｅｅ，Ｊｅｏｎｇ Ｈｙｕｎ，ｅｔ ａｌ．「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ａ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｅｐｉｔｏｐｅ ｏｎ ｇｐ４１ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅ ＨＩＶ－１ ｂｙ ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｎｖ ｓｐｉｋｅ．」，Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，６，(２０１５)を参照されたい)。一実施形態では、抗体が直鎖状エピトープを認識した場合、抗原配列に基づいて短鎖ペプチドが産生され得、これらのペプチドに対する抗体の結合は、これらに限定されないが、ＳＰＲ、ＨＴＲＦ、ＥＬＩＳＡ(これらは本明細書の他の箇所に記載されている)等の標準的な技術を使用して評価され得る。エピトープのさらなる調査は、結合を示す任意のペプチド上でアラニンスキャンを実施することによって提供され得る。直鎖状ペプチドの代わりに、骨格上へのペプチドの化学結合を使用するＰｅｐｓｃａｎ技術(ｈｔｔｐ：//ｗｗｗ．ｐｅｐｓｃａｎ．ｃｏｍ/)を使用して配座スキャンが実施され得、これは、ＣＤ２０標的化抗体上の不連続のエピトープを判定するために使用されている(Ｎｉｅｄｅｒｆｅｌｌｎｅｒ，Ｇｅｒｈａｒｄ，ｅｔ ａｌ．「Ｅｐｉｔｏｐｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ＧＡ１０１ ｐｒｏｖｉｄｅ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｙｐｅ Ｉ/ＩＩ ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ２０ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．」，Ｂｌｏｏｄ，１１８．２，(２０１１)，３５８－３６７．)。一実施形態では、結合エピトープを同定するために、限定タンパク質消化及び質量分光光度測定が使用され得る。抗体－抗原複合体は、これに限定されないが、トリプシン等のプロテアーゼによって消化される。消化された複合体ペプチドを抗体単独及び抗原単独の消化質量分光光度測定と比較して、特定のエピトープが複合体形成によって保護されているかどうかを判定する。相互作用に関与する個々のアミノ酸残基を絞るために、アミノ酸置換を伴うさらなる作用である競合結合が用いられ得る(例えば、Ｓｕｃｋａｕ，Ｄｅｔｌｅｖ，ｅｔ ａｌ．「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｐｉｔｏｐｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｌｉｍｉｔｅｄ ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｎ ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ－ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｍｐｌｅｘ ａｎｄ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍａｐｐｉｎｇ．」，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，８７．２４，(１９９０)，９８４８－９８５２を参照されたい)。したがって、一実施形態では、エピトープの接触残基は、無関係のアミノ酸スキャン(例えば、アラニンスキャン)を用いて同定される。別の実施形態では、無関係のアミノ酸スキャン(例えば、アラニンスキャン)は、ＳＰＲ、ＨＴＲＦ、ＥＬＩＳＡ、Ｘ線結晶構造解析、低温電子顕微鏡法、及び限定タンパク質消化と質量分析法との組合せから選択される技術を使用して実施される。一実施形態では、無関係のアミノ酸スキャン(例えば、アラニンスキャン)は、ＨＴＲＦを使用して実施される。一実施形態では、無関係のアミノ酸スキャン(例えば、アラニンスキャン)は、ＥＬＩＳＡを使用して実施される。アラニンスキャンがＥＬＩＳＡ又はＨＴＲＦのいずれかを用いて実施されるとき、シグナルの低減が少なくとも２５％である場合に、アミノ酸残基はエピトープに寄与するものとして同定される。一実施形態では、シグナルの低減は、少なくとも３０％である。一実施形態では、シグナルの低減は、少なくとも３５％である。一実施形態では、シグナルの低減は、少なくとも４０％である。一実施形態では、シグナルの低減は、少なくとも４５％である。一実施形態では、シグナルの低減は、少なくとも５０％である。一実施形態では、シグナルの低減は、少なくとも５５％である。一実施形態では、シグナルの低減は、少なくとも６０％である。一実施形態では、シグナルの低減は、少なくとも７０％である。一実施形態では、シグナルの低減は、少なくとも７５％である。一実施形態では、シグナルの低減は、少なくとも８０％である。一実施形態では、シグナルの低減は、少なくとも８５％である。一実施形態では、シグナルの低減は、少なくとも９０％である。
アラニンスキャンがＳＰＲを用いて実施されるとき、親和性の少なくとも１０倍の低減が存在する場合に、アミノ酸残基はエピトープに寄与するものとして同定される。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも１５倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも２０倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも３０倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも４０倍である。一実施形態では、親和性の
低減は、少なくとも５０倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも１００倍である。したがって、一実施形態では、エピトープの接触残基は、Ｘ線結晶構造解析によって同定される。したがって、一実施形態では、エピトープの接触残基は、低温電子顕微鏡法によって同定される。したがって、一実施形態では、エピトープの接触残基は、限定タンパク質消化と質量分析法との組合せによって同定される。
概念１４．エピトープが、無関係のアミノ酸スキャン又はＸ線結晶構造解析によって同定される、概念１３に記載の抗体又は断片。
概念１５．エピトープの接触残基が、ＳＰＲによって判定される、無関係のアミノ酸スキャン、例えばアラニンスキャンにおける親和性の少なくとも１０倍の低減によって定義される、概念１４に記載の抗体又は断片。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも１５倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも２０倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも３０倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも４０倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも５０倍である。一実施形態では、親和性の低減は、少なくとも１００倍である。
ＳＰＲは、本明細書において上記に記載されているように実施され得る。
概念１６．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する、抗体又はその断片。
競合は、表面プラズモン共鳴(ＳＰＲ)によって判定され得、この技術は、当業者には容易に明らかである。ＳＰＲは、Ｂｉａｃｏｒｅ(商標)、Ｐｒｏｔｅｏｎ(商標)、又は別の標準的なＳＰＲ技術を使用して実施され得る。この競合は、例えば、ｈＰＤ－Ｌ１の同一の又は重複したエピトープに結合する抗体又は断片に起因し得る。一実施形態では、競合は、ＥＬＩＳＡによって判定され得、この技術は、当業者には容易に明らかである。一実施形態では、競合は、均一性時間分解蛍光法(ＨＴＲＦ)によって判定され得、この技術は、当業者には容易に明らかである。一実施形態では、競合は、蛍光標識細胞分取(ＦＡＣＳ)によって判定され得、この技術は、当業者には容易に明らかである。一実施形態では、競合は、当業者に容易に明らかな技術であるＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ(登録商標)Ｂｉｏ－Ｌａｙｅｒ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｙ(ＢＬＩ)によって決定される。
一実施形態では、抗体又は断片は、細胞表面発現ｈＰＤ－Ｌ１への結合についてｈＰＤ－１(又はその融合タンパク質)と競合する(例えば、用量依存的様式で)。一実施形態では、抗体又は断片は、可溶性ｈＰＤＬ－１への結合についてｈＰＤ－１(又はその融合タンパク質)と競合する(例えば、用量依存的様式で)。一実施形態では、抗体又は断片は、ｈＰＤ－Ｌ１等の細胞表面発現ＰＤ－Ｌ１へのＰＤ－１及び/又はＣＤ８０の結合を部分的又は完全に阻害する。別の実施形態では、抗体又は断片は、可溶性ｈＰＤ－Ｌ１へのｈＰＤ－１及び/又はＣＤ８０の結合を部分的又は完全に阻害する。いくつかの実施形態では、抗体又は断片は、細胞表面発現ＰＤ－１を有する細胞からのＩＦＮγ、ＣＤ２５、及びＩＬ－２の分泌を部分的又は完全に増加させる。一実施形態では、抗体又は断片は、可溶性ｈＰＤ－Ｌ１へのＣＤ８０の結合を部分的又は完全に阻害するが、細胞表面発現ＰＤ－Ｌ１へのＰＤ－１の結合の検出可能な阻害を一切示さない。一実施形態では、抗体又は断片は、可溶性ｈＰＤ－Ｌ１へのＣＤ８０の結合を部分的又は完全に阻害するが、可溶性ＰＤ－Ｌ１へのＰＤ－１の結合の検出可能な阻害を一切示さない。
本明細書で使用される場合、「阻害する」、「阻害」、「阻害すること」等は、本明細書で使用される場合、アンタゴニスト(例えば、抗体又はその断片)が、リガンド(例えば
、ＰＤ－Ｌ１)への受容体(例えば、ＣＤ８０又はＰＤ－１)の結合を部分的又は完全にか
のいずれかで妨げるエピトープに結合する能力を指す。アンタゴニストが結合するエピト
ープが、リガンドの結合部位を完全に遮断すると、リガンド結合は完全に妨げられ(これ
は、重複エピトープの場合には物理的遮断、又はアンタゴニストがその固有のエピトープへのリガンド結合を妨げる程大きい場合には立体遮断であり得る)、リガンドは、循環か
ら除去されない。したがって、循環するリガンドの濃度が増加したように見える場合がある。アンタゴニストが結合するエピトープがリガンドの結合部位を部分的に遮断する場合、リガンドは、結合することができる場合があるが、弱く結合するのみである(部分的阻害の場合)か、又は天然結合相互作用とは異なる配向で結合する。この場合、リガンドのうちのいくつかは、循環から除去され得るが、リガンド結合部位が完全に遊離し、結合に利用可能である場合ほど多くは除去されない。したがって、阻害とは、リガンドと受容体との物理的相互作用を指す。阻害は、ＨＴＲＦによって測定することができ、これは、本明細書における他の箇所、及びＭａｔｈｉｓ(１９９５)Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４１(９)，１３９１－１３９７においてより詳細に記載される。阻害はまた、受容体が細胞上で発現されるフローサイトメトリー、又は受容体がプレートに吸着されるＥＬＩＳＡによって測定され得る。
概念１６ａ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体８４Ｇ０９と競合する、抗体又はその断片。
概念１６ｂ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１１Ｂ０８と競合する、抗体又はその断片。
概念１６ｃ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１１Ｃ０４と競合する、抗体又はその断片。
概念１６ｄ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１１Ｄ０７と競合する、抗体又はその断片。
概念１６ｅ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体３８５Ｆ０１と競合する、抗体又はその断片。
概念１６ｆ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体３８６Ｈ０３と競合する、抗体又はその断片。
概念１６ｇ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体３８９Ａ０３と競合する、抗体又はその断片。
概念１６ｈ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１３Ｄ０８と競合する、抗体又はその断片。
概念１６ｉ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１３Ｇ０５と競合する、抗体又はその断片。
概念１６ｊ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１３Ｆ０９と競合する、抗体又はその断片。
概念１６ｋ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１４Ｂ０６と競合する、抗体又はその断片。
概念１６ｌ．ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体４１６Ｅ０１と競合する、抗体又はその断片。
抗体は、本明細書において上記に記載されているような配列を有する。
概念１７．ＶＨドメインが、配列番号２９若しくは３２のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号２９若しくは３２のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項に記載の抗体又は断片。
概念１７ａ：ＶＨドメインが、配列番号９若しくは１２のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号９若しくは１２のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項(但し、概念１３に従属する場合には概念１３ａに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ａに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１７ｂ：ＶＨドメインが、配列番号５４若しくは５７のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号５４若しくは５７のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項(但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｂに従属し、概念１
６に従属する場合には概念１６ｂに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１７ｃ：ＶＨドメインが、配列番号７４若しくは７７のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号７４若しくは７７のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項(但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｃに従属し、概念１
６に従属する場合には概念１６ｃに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１７ｄ：ＶＨドメインが、配列番号９４若しくは９７のＣＤＲＨ３配列、又は３個以下のアミノ酸置換を含む配列番号９４若しくは９７のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項(但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｄに従属し、概念１
６に従属する場合には概念１６ｄに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１７ｅ：ＶＨドメインが、配列番号１１４若しくは１１７のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１１４若しくは１１７のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項(但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｅに従属し
、概念１６に従属する場合には概念１６ｅに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１７ｆ：ＶＨドメインが、配列番号１４４若しくは１４７のＣＤＲＨ３配列、又は３個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１４４若しくは１４７のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項(但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｆに従属し
、概念１６に従属する場合には概念１６ｆに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１７ｇ：ＶＨドメインが、配列番号１７４若しくは１７７のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１７４若しくは１７７のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項(但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｇに従属し
、概念１６に従属する場合には概念１６ｇに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１７ｈ：ＶＨドメインが、配列番号１３４若しくは１３７のＣＤＲＨ３配列、又は５個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１３４若しくは１３７のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項(但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｈに従属し
、概念１６に従属する場合には概念１６ｈに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１７ｉ：ＶＨドメインが、配列番号２４０若しくは２４３のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号２４０若しくは２４３のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項(但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｉに従属し
、概念１６に従属する場合には概念１６ｉに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１７ｊ：ＶＨドメインが、配列番号２６０若しくは２６３のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号２６０若しくは２６３のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項(但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｊに従属し
、概念１６に従属する場合には概念１６ｊに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１７ｋ：ＶＨドメインが、配列番号２８０若しくは２８３のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号２８０若しくは２８３のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項(但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｋに従属し
、概念１６に従属する場合には概念１６ｋに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１７ｌ：ＶＨドメインが、配列番号３４５若しくは３４８のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号３４５若しくは３４８のＣＤＲＨ３配列を含む、概念１０～１６のいずれか一項(但し、概念１３に従属する場合には概念１３ｌに従属し
、概念１６に従属する場合には概念１６ｌに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１８．ＶＨドメインが、配列番号２７若しくは３０のＣＤＲＨ１配列、又は３、２、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号２７若しくは３０のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれかに記載の抗体又は断片。
概念１８ａ：ＶＨドメインが、配列番号７若しくは１０のＣＤＲＨ１配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号７若しくは１０のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ａに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ａに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ａに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ａに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１８ｂ：ＶＨドメインが、配列番号５２若しくは５５のＣＤＲＨ１配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号５２若しくは５５のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｂに従属し、概念１３
に従属する場合には概念１３ｂに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｂに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｂに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１８ｃ：ＶＨドメインが、配列番号７２若しくは７５のＣＤＲＨ１配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号７２若しくは７５のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｃに従属し、概念１３
に従属する場合には概念１３ｃに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｃに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｃに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１８ｄ：ＶＨドメインが、配列番号９２若しくは９５のＣＤＲＨ１配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号９２若しくは９５のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｄに従属し、概念１３
に従属する場合には概念１３ｄに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｄに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｄに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１８ｅ：ＶＨドメインが、配列番号１１２若しくは１１５のＣＤＲＨ１配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号１１２若しくは１１５のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｅに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｅに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｅに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｅに従属する)に記載の抗体又はその
断片。
概念１８ｆ：ＶＨドメインが、配列番号１４２若しくは１４５のＣＤＲＨ１配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号１４２若しくは１４５のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｆに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｆに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｆに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｆに従属する)に記載の抗体又はその
断片。
概念１８ｇ：ＶＨドメインが、配列番号１７２若しくは１７５のＣＤＲＨ１配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号１７２若しくは１７５のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｇに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｇに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｇに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｇに従属する)に記載の抗体又はその
断片。
概念１８ｈ：ＶＨドメインが、配列番号１３２若しくは１３５のＣＤＲＨ１配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号１３２若しくは１３５のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｈに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｈに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｈに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｈに従属する)に記載の抗体又はその
断片。
概念１８ｉ：ＶＨドメインが、配列番号２３８若しくは２４１のＣＤＲＨ１配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号２３８若しくは２４１のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｉに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｉに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｉに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｉに従属する)に記載の抗体又はその
断片。
概念１８ｊ：ＶＨドメインが、配列番号２５８若しくは２６１のＣＤＲＨ１配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号２５８若しくは２６１のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｊに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｊに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｊに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｊに従属する)に記載の抗体又はその
断片。
概念１８ｋ：ＶＨドメインが、配列番号２７８若しくは２８１のＣＤＲＨ１配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号２７８若しくは２８１のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｋに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｋに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｋに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｋに従属する)に記載の抗体又はその
断片。
概念１８ｌ：ＶＨドメインが、配列番号３４３若しくは３４６のＣＤＲＨ１配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号３４３若しくは３４６のＣＤＲＨ１配列を含む、概念１～１７のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｌに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｌに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｌに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｌに従属する)に記載の抗体又はその
断片。
概念１９．ＶＨドメインが、配列番号２８若しくは３１のＣＤＲＨ２配列、又は４個以下のアミノ酸置換を含む配列番号２８若しくは３１のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれかに記載の抗体又は断片。
概念１９ａ：ＶＨドメインが、配列番号８若しくは１１のＣＤＲＨ２配列、又は４個以下のアミノ酸置換を含む配列番号８若しくは１１のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ａに従属し、概念１３に従属する場
合には概念１３ａに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ａに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ａに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ａに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１９ｂ：ＶＨドメインが、配列番号５３若しくは５６のＣＤＲＨ２配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号５３若しくは５６のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｂに従属し、概念１３
に従属する場合には概念１３ｂに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｂに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｂに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｂに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１９ｃ：ＶＨドメインが、配列番号７３若しくは７６のＣＤＲＨ２配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号７３若しくは７６のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｃに従属し、概念１３
に従属する場合には概念１３ｃに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｃに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｃに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｃに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１９ｄ：ＶＨドメインが、配列番号９３若しくは９６のＣＤＲＨ２配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号９３若しくは９６のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｄに従属し、概念１３
に従属する場合には概念１３ｄに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｄに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｄに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｄに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１９ｅ：ＶＨドメインが、配列番号１１３若しくは１１６のＣＤＲＨ２配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号１１３若しくは１１６のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｅに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｅに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｅに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｅに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｅに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１９ｆ：ＶＨドメインが、配列番号１４３若しくは１４６のＣＤＲＨ２配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号１４３若しくは１４６のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｆに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｆに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｆに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｆに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｆに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１９ｇ：ＶＨドメインが、配列番号１７３若しくは１７６のＣＤＲＨ２配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号１７３若しくは１７６のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｇに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｇに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｇに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｇに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｇに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１９ｈ：ＶＨドメインが、配列番号１３３若しくは１３６のＣＤＲＨ２配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号１３３若しくは１３６のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｈに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｈに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｈに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｈに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｈに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１９ｉ：ＶＨドメインが、配列番号２３９若しくは２４２のＣＤＲＨ２配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号２３９若しくは２４２のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｉに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｉに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｉに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｉに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｉに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１９ｊ：ＶＨドメインが、配列番号２５９若しくは２６２のＣＤＲＨ２配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号２５９若しくは２６２のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｊに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｊに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｊに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｊに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｊに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１９ｋ：ＶＨドメインが、配列番号２７９若しくは２８２のＣＤＲＨ２配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号２７９若しくは２８２のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｋに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｋに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｋに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｋに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｋに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念１９ｌ：ＶＨドメインが、配列番号３４４若しくは３４７のＣＤＲＨ２配列、又は３、２、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号３４４若しくは３４７のＣＤＲＨ２配列を含む、概念１～１８のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｌに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｌに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｌに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｌに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｌに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２０．ＶＨドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列、又は配列番号３３と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれかに記載の抗体又は断片。
概念２０ａ：ＶＨドメインが、配列番号１３のアミノ酸配列、又は配列番号１３と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概
念９ａに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ａに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ａに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ａに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ａに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ａに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２０ｂ：ＶＨドメインが、配列番号５８のアミノ酸配列、又は配列番号５８と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概
念９ｂに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｂに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｂに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｂに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｂに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｂに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２０ｃ：ＶＨドメインが、配列番号７８のアミノ酸配列、又は配列番号７８と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概
念９ｃに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｃに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｃに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｃに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｃに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｃに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２０ｄ：ＶＨドメインが、配列番号９８のアミノ酸配列、又は配列番号９８と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概
念９ｄに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｄに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｄに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｄに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｄに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｄに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２０ｅ：ＶＨドメインが、配列番号１１８のアミノ酸配列、又は配列番号１１８と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか(但し、概念９に従属する場合に
は概念９ｅに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｅに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｅに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｅに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｅに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｅに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２０ｆ：ＶＨドメインが、配列番号１５８のアミノ酸配列、又は配列番号１５８と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか(但し、概念９に従属する場合に
は概念９ｆに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｆに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｆに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｆに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｆに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｆに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２０ｇ：ＶＨドメインが、配列番号１７８のアミノ酸配列、又は配列番号１７８と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか(但し、概念９に従属する場合に
は概念９ｇに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｇに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｇに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｇに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｇに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｇに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２０ｈ：ＶＨドメインが、配列番号１３８のアミノ酸配列、又は配列番号１３８と
少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか(但し、概念９に従属する場合に
は概念９ｈに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｈに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｈに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｈに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｈ従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｈに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２０ｉ：ＶＨドメインが、配列番号２４４のアミノ酸配列、又は配列番号２４４と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか(但し、概念９に従属する場合に
は概念９ｉに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｉに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｉに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｉに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｉに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｉに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２０ｊ：ＶＨドメインが、配列番号２６４のアミノ酸配列、又は配列番号２６４と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか(但し、概念９に従属する場合に
は概念９ｊに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｊに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｊに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｊに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｊに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｊに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２０ｋ：ＶＨドメインが、配列番号２８４のアミノ酸配列、又は配列番号２８４と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか(但し、概念９に従属する場合に
は概念９ｋに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｋに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｋに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｋに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｋに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｋに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２０ｌ：ＶＨドメインが、配列番号３４９のアミノ酸配列、又は配列番号３４９と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～１９のいずれか(但し、概念９に従属する場合に
は概念９ｌに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｌに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｌに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｌに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｌに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｌに従属する)に記載の抗体又はその断片。
一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも７０％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも７５％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９５％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９６％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９７％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９８％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９９％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９９．５％同一である。
概念２１．当該ＶＨドメインの第１及び第２のコピーを含む、概念１～２０のいずれかに記載の抗体又は断片。
概念２２．配列番号３７若しくは４０のＣＤＲＬ１配列、又は３個以下のアミノ酸置換を含む配列番号３７若しくは４０のＣＲＤＬ１配列を含むＶＬドメインを含む、概念１～２１のいずれかに記載の抗体又は断片。
概念２２ａ：配列番号１７若しくは２０のＣＤＲＬ１配列、又は３個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１７若しくは２０のＣＤＲＬ１配列を含むＶＬドメインを含む、概念１～２１のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ａに従属し、概念１３に従属
する場合には概念１３ａに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ａに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ａに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ａに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ａに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ａに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２２ｂ：配列番号６２若しくは６５のＣＤＲＬ１配列、又は３個以下のアミノ酸置換を含む配列番号６２若しくは６５のＣＤＲＬ１配列を含むＶＬドメインを含む、概念１～２１のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｂに従属し、概念１３に従属
する場合には概念１３ｂに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｂに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｂに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｂに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｂに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｂに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２２ｃ：配列番号８２若しくは８５のＣＤＲＬ１配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号８２若しくは８５のＣＤＲＬ１配列を含むＶＬドメインを含む、概念１～２１のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｃに従属し、概念１３
に従属する場合には概念１３ｃに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｃに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｃに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｃに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｃに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｃに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２２ｄ：配列番号１０２若しくは１０５のＣＤＲＬ１配列、又は５個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１０２若しくは１０５のＣＤＲＬ１配列を含むＶＬドメインを含む、概念１～２１のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｄに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｄに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｄに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｄに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｄに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｄに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｄに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２２ｅ：配列番号１２２若しくは１２５のＣＤＲＬ１配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号１２２若しくは１２５のＣＤＲＬ１配列を含むＶＬドメインを含む、概念１～２１のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｅに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｅに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｅに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｅに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｅに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｅに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｅに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２２ｆ：配列番号１６２若しくは１６５のＣＤＲＬ１配列、又は５個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１６２若しくは１６５のＣＤＲＬ１配列を含むＶＬドメインを含む、概念１～２１のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｆに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｆに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｆに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｆに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｆに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｆに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｆに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２２ｇ：配列番号１８２若しくは１８５のＣＤＲＬ１配列、又は５個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１８２若しくは１８５のＣＤＲＬ１配列を含むＶＬドメインを含む、概念１～２１のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｇに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｇに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｇに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｇに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｇに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｇに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｇに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２２ｈ：ＶＬドメインが、配列番号１４２若しくは１４５のＣＤＲＬ１配列、又は２又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号１４２若しくは１４５のＣＤＲＬ１配列を含む、概念１～２１のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｈに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｈに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｈに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｈに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｈに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｈに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｈに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２２ｉ：配列番号２４８若しくは２５１のＣＤＲＬ１配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号２４８若しくは２５１のＣＤＲＬ１配列を含むＶＬドメインを含む、概念１～２１のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｉに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｉに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｉに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｉに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｉに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｉに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｉに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２２ｊ：配列番号２６８若しくは２７１のＣＤＲＬ１配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号２６８若しくは２７１のＣＤＲＬ１配列を含むＶＬドメインを含む、概念１～２１のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｊに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｊに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｊに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｊに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｊに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｊに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｊに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２２ｋ：配列番号２８８若しくは２９１のＣＤＲＬ１配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号２８８若しくは２９１のＣＤＲＬ１配列を含むＶＬドメインを含む、概念１～２１のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｋに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｋに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｋに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｋに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｋに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｋに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｋに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２２ｌ：配列番号３５３若しくは３５６のＣＤＲＬ１配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号３５３若しくは３５６のＣＤＲＬ１配列を含むＶＬドメインを含む、概念１～２１のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｌに従属し、
概念１３に従属する場合には概念１３ｌに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｌに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｌに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｌに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｌに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｌに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２３．配列番号３８若しくは４１のＣＤＲＬ２配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号３８若しくは４１のＣＲＤＬ２配列、例えば配列番号５０のＣＤＲＬ２配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２２に記載の抗体又は断片。
概念２３ａ：配列番号１８若しくは２１のＣＤＲＬ２配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号１８若しくは２１のＣＤＲＬ２配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２２のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９
ａに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ａに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ａに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ａに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ａに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ａに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ａに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ａに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２３ｂ：配列番号６３若しくは６６のＣＤＲＬ２配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号６３若しくは６６のＣＤＲＬ２配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２２のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｂに従属し
、概念１３に従属する場合には概念１３ｂに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｂに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｂに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｂに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｂに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｂに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｂに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２３ｃ：配列番号８３若しくは８６のＣＤＲＬ２配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号８３若しくは８６のＣＤＲＬ２配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２２のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｃに従属し
、概念１３に従属する場合には概念１３ｃに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｃに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｃに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｃに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｃに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｃに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｃに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２３ｄ：配列番号１０３若しくは１０６のＣＤＲＬ２配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号１０３若しくは１０６のＣＤＲＬ２配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２２のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｄ
に従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｄに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｄに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｄに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｄに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｄに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｄに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｄに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２３ｅ：配列番号１２３若しくは１２６のＣＤＲＬ２配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号１２３若しくは１２６のＣＤＲＬ２配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２２のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｅ
に従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｅに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｅに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｅに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｅに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｅに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｅに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｅに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２３ｆ：配列番号１５３若しくは１５６のＣＤＲＬ２配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号１５３若しくは１５６のＣＤＲＬ２配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２２のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｆ
に従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｆに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｆに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｆに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｆに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｆに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｆに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｆに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２３ｇ：配列番号１８３若しくは１８６のＣＤＲＬ２配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号１８３若しくは１８６のＣＤＲＬ２配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２２のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｇ
に従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｇに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｇに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｇに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｇに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｇに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｇに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｇに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２３ｈ：配列番号１４３若しくは１４６のＣＤＲＬ２配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号１４３若しくは１４６のＣＤＲＬ２配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２２のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｈ
に従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｈに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｈに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｈに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｈに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｈに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｈに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｈに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２３ｉ：配列番号２４９若しくは２５２のＣＤＲＬ２配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号２４９若しくは２５２のＣＤＲＬ２配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２２のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｉ
に従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｉに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｉに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｉに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｉに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｉに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｉに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｉに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２３ｊ：配列番号２６９若しくは２７２のＣＤＲＬ２配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号２６９若しくは２７２のＣＤＲＬ２配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２２のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｊ
に従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｊに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｊに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｊに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｊに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｊに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｊに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｊに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２３ｋ：配列番号２８９若しくは２９２のＣＤＲＬ２配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号２８９若しくは２９２のＣＤＲＬ２配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２２のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｋ
に従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｋに従属し、概念１６に従属する場合に
は概念１６ｋに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｋに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｋに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｋに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｋに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｋに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２３ｌ：配列番号３５４若しくは３５７のＣＤＲＬ２配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号３５４若しくは３５７のＣＤＲＬ２配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２２のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｌ
に従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｌに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｌに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｌに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｌに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｌに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｌに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｌに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２４．配列番号３９若しくは４２のＣＤＲＬ３配列、又は４個以下のアミノ酸置換を含む配列番号３９若しくは４２のＣＲＤＬ３配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２３のいずれかに記載の抗体又は断片。
概念２４ａ：配列番号１９若しくは２２のＣＤＲＬ３配列、又は４個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１９若しくは２２のＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２３のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ａに従
属し、概念１３に従属する場合には概念１３ａに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ａに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ａに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ａに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ａに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ａに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ａに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ａに従属する)に記載の抗体又はその断片
。
概念２４ｂ：配列番号６４若しくは６７のＣＤＲＬ３配列、又は４個以下のアミノ酸置換を含む配列番号６４若しくは６７のＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２３のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｂに従
属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｂに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｂに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｂに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｂに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｂに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｂに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｂに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｂに従属する)に記載の抗体又はその断片
。
概念２４ｃ：配列番号８４若しくは８７のＣＤＲＬ３配列、又は４個以下のアミノ酸置換を含む配列番号８４若しくは８７のＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２３のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念９ｃに従
属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｃに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｃに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｃに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｃに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｃに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｃに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｃに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｃに従属する)に記載の抗体又はその断片
。
概念２４ｄ：配列番号１０４若しくは１０７のＣＤＲＬ３配列、又は４個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１０４若しくは１０７のＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメイン又は当
該ＶＬドメインを含む、概念１～２３のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念
９ｄに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｄに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｄに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｄに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｄに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｄに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｄに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｄに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｄに従属する)に記載の抗体又は
その断片。
概念２４ｅ：配列番号１２４若しくは１２７のＣＤＲＬ３配列、又は４個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１２４若しくは１２７のＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２３のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念
９ｅに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｅに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｅに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｅに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｅに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｅに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｅに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｅに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｅに従属する)に記載の抗体又は
その断片。
概念２４ｆ：配列番号１６４若しくは１６７のＣＤＲＬ３配列、又は４個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１６４若しくは１６７のＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２３のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念
９ｆに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｆに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｆに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｆに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｆに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｆに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｆに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｆに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｆに従属する)に記載の抗体又は
その断片。
概念２４ｇ：配列番号１８４若しくは１８７のＣＤＲＬ３配列、又は４個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１８４若しくは１８７のＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２３のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念
９ｇに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｇに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｇに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｇに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｇに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｇに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｇに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｇに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｇに従属する)に記載の抗体又は
その断片。
概念２４ｈ：配列番号１４４若しくは１４７のＣＤＲＬ３配列、又は４個以下のアミノ酸置換を含む配列番号１４４若しくは１４７のＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２３のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念
９ｈに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｈに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｈに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｈに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｈに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｈに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｈに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｈに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｈに従属する)に記載の抗体又は
その断片。
概念２４ｉ：配列番号２５０若しくは２５３のＣＤＲＬ３配列、又は４個以下のアミノ酸置換を含む配列番号２５０若しくは２５３のＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメイン又は当
該ＶＬドメインを含む、概念１～２３のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念
９ｉに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｉに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｉに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｉに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｉに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｉに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｉに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｉに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｉに従属する)に記載の抗体又は
その断片。
概念２４ｊ：配列番号２７０若しくは２７３のＣＤＲＬ３配列、又は４個以下のアミノ酸置換を含む配列番号２７０若しくは２７３のＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２３のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念
９ｊに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｊに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｊに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｊに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｊに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｊに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｊに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｊに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｊに従属する)に記載の抗体又は
その断片。
概念２４ｋ：配列番号２９０若しくは２９３のＣＤＲＬ３配列、又は４個以下のアミノ酸置換を含む配列番号２９０若しくは２９３のＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２３のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念
９ｋに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｋに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｋに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｋに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｋに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｋに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｋに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｋに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｋに従属する)に記載の抗体又は
その断片。
概念２４ｌ：配列番号３５５若しくは３５８のＣＤＲＬ３配列、又は４個以下のアミノ酸置換を含む配列番号３５５若しくは３５８のＣＤＲＬ３配列を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２３のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概念
９ｌに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｌに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｌに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｌに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｌに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｌに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｌに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｌに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｌに従属する)に記載の抗体又は
その断片。
概念２５．配列番号４３のアミノ酸配列、又は配列番号４３と少なくとも８０％(例え
ば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列(例えば、配列番号５０、５１、又は２９８の軽鎖配列中のＶＬドメイン配列)を含むＶＬ
ドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、概念１～２４のいずれかに記載の抗体又は断片。
概念２５ａ：ＶＬドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列、又は配列番号２３と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概
念９ａに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ａに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ａに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ａに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ａに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ａに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ａに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ａに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ａに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ａに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２５ｂ：ＶＬドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列、又は配列番号６８と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概
念９ｂに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｂに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｂに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｂに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｂに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｂに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｂに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ａに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｂに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｂに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２５ｃ：ＶＬドメインが、配列番号８８のアミノ酸配列、又は配列番号８８と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか(但し、概念９に従属する場合には概
念９ｃに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｃに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｃに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｃに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｃに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｃに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｃに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｃに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｃに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｃに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２５ｄ：ＶＬドメインが、配列番号１０８のアミノ酸配列、又は配列番号１０８と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか(但し、概念９に従属する場合に
は概念９ｄに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｄに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｄに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｄに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｄに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｄに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｄに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｄに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｄに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｄに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２５ｅ：ＶＬドメインが、配列番号１２８のアミノ酸配列、又は配列番号１２８と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか(但し、概念９に従属する場合に
は概念９ｅに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｅに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｅに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｅに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｅに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｅに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｅに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｅに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｅに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｅに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２５ｆ：ＶＬドメインが、配列番号１６８のアミノ酸配列、又は配列番号１６８と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか(但し、概念９に従属する場合に
は概念９ｆに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｆに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｆに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｆに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｆに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｆに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｆに従属し、概念２２に従属する場合に
は概念２２ｆに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｆに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｆに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２５ｇ：ＶＬドメインが、配列番号１８８のアミノ酸配列、又は配列番号１８８と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか(但し、概念９に従属する場合に
は概念９ｇに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｇに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｇに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｇに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｇに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｇに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｇに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｇに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｇに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｇに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２５ｈ：ＶＬドメインが、配列番号１４８のアミノ酸配列、又は配列番号１４８と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか(但し、概念９に従属する場合に
は概念９ｈに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｈに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｈに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｈに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｈに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｈに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｈに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｈに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｈに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｈに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２５ｉ：ＶＬドメインが、配列番号２５４のアミノ酸配列、又は配列番号２５４と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか(但し、概念９に従属する場合に
は概念９ｉに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｉに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｉに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｉに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｉに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｉに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｉに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｉに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｉに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｉに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２５ｊ：ＶＬドメインが、配列番号２７４のアミノ酸配列、又は配列番号２７４と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか(但し、概念９に従属する場合に
は概念９ｊに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｊに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｊに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｊに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｊに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｊに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｊに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｊに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｊに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｊに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２５ｋ：ＶＬドメインが、配列番号２９４のアミノ酸配列、又は配列番号２９４と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか(但し、概念９に従属する場合に
は概念９ｋに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｋに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｋに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｋに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｋに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｋに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｋに従属し、概念２２に従属する場合に
は概念２２ｋに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｋに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｋに従属する)に記載の抗体又はその断片。一実施形態では、ア
ミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも７０％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも７５％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９５％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９６％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９７％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９８％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９９％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９９．５％同一である。
概念２５ｌ：ＶＬドメインが、配列番号３５９のアミノ酸配列、又は配列番号３５９と少なくとも８０％(例えば、少なくとも８５％又は少なくとも９０％)同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、概念１～２４のいずれか(但し、概念９に従属する場合に
は概念９ｌに従属し、概念１３に従属する場合には概念１３ｌに従属し、概念１６に従属する場合には概念１６ｌに従属し、概念１７に従属する場合には概念１７ｌに従属し、概念１８に従属する場合には概念１８ｌに従属し、概念１９に従属する場合には概念１９ｌに従属し、概念２０に従属する場合には概念２０ｌに従属し、概念２２に従属する場合には概念２２ｌに従属し、概念２３に従属する場合には概念２３ｌに従属し、概念２４に従属する場合には概念２４ｌに従属する)に記載の抗体又はその断片。
概念２６．ＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインの第１及び第２のコピーを含む、概念１２～２１のいずれか一項に記載の抗体又は断片。
概念２７．配列番号２によって定義されるようにカニクイザルＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、概念１～２６のいずれかに記載の抗体又は断片。一実施形態では、抗体又は断片は、１ｎＭ未満(例えば、１ｎＭ～０．０１ｐＭ、又は１ｎＭ～０．１ｐＭ、又は１ｎＭ
～１ｐＭ)の親和性でカニクイザルＰＤＬ－１に結合する。一実施形態では、抗体又は断
片は、１０ｎＭ未満(例えば、１０ｎＭ～０．０１ｐＭ、又は１０ｎＭ～０．１ｐＭ、又
は１０ｎＭ～１ｐＭ)の親和性でカニクイザルＰＤＬ－１に結合する。一実施形態では、
抗体又は断片は、０．１ｎＭ未満(例えば、０．１ｎＭ～０．０１ｐＭ、又は０．１ｎＭ
～０．１ｐＭ、又は０．１ｎＭ～１ｐＭ)の親和性でカニクイザルＰＤＬ－１に結合する
。一実施形態では、抗体又は断片は、０．０１ｎＭ未満(例えば、０．０１１ｎＭ～０．
０１ｐＭ又は０．０１ｎＭ～０．１ｐＭ)の親和性でカニクイザルＰＤＬ－１に結合する
。一実施形態では、抗体又は断片は、ｈＰＤ－Ｌ１に対する親和性の２倍以内の親和性でカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗体又は断片は、ｈＰＤ－Ｌ１に対する親和性の４倍以内の親和性でカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗体又は断片は、ｈＰＤ－Ｌ１に対する親和性の５倍以内の親和性でカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗体又は断片は、ｈＰＤ－Ｌ１に対する親和性の６倍以内の親和性でカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗体又は断片は、ｈＰＤ－Ｌ１に対する親和性の８倍以内の親和性でカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する。一実施形態では、抗体又は断片は、ｈＰＤ－Ｌ１に対する親和性の１０倍以内の親和性でカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する。
一実施形態では、抗体又は断片は、カニクイザルＰＤ－Ｌ１に検出可能に結合しない。一実施形態では、抗体又は断片は、ネズミＰＤ－Ｌ１に検出可能に結合しない。
一実施形態では、抗体又は断片は、１ｎＭ未満(例えば、１ｎＭ～０．０１ｐＭ、又は１
ｎＭ～０．１ｐＭ、又は１ｎＭ～１ｐＭ)の親和性でマウスＰＤＬ－１に結合する。一実
施形態では、抗体又は断片は、１０ｎＭ未満(例えば、１０ｎＭ～０．０１ｐＭ、又は１
０ｎＭ～１ｐＭ、又は１０ｎＭ～１ｐＭ)の親和性でマウスＰＤＬ－１に結合する。一実
施形態では、抗体又は断片は、０．１ｎＭ未満(例えば、０．１ｎＭ～０．０１ｐＭ、又
は０．１ｎＭ～０．１ｐＭ、又は０．１ｎＭ～１ｐＭ)の親和性でマウスＰＤＬ－１に結
合する。一実施形態では、抗体又は断片は、０．０１ｎＭ未満(例えば、０．０１１ｎＭ
～０．０１ｐＭ又は０．０１ｎＭ～０．１ｐＭ)の親和性でマウスＰＤＬ－１に結合する
。
概念２８．抗体又は断片が、カッパ軽鎖を含む、概念１～２７のいずれかに記載の抗体又は断片。カッパ軽鎖定常領域アミノ酸及びヌクレオチド配列は、配列番号２０６及び２１５に見出され得る。一実施形態では、軽鎖は、ラムダ軽鎖であり得る。ラムダ軽鎖定常領域アミノ酸及びヌクレオチド配列は、配列番号２１６～２３７、ならびに配列番号５３５、配列番号５３６、及び配列番号５３８に見出され得る。
概念２９．アミノ酸置換が、保存的アミノ酸置換であり、任意選択で、保存的置換が、
１)アラニン(Ａ)、セリン(Ｓ)、トレオニン(Ｔ)、
２)アスパラギン酸(Ｄ)、グルタミン酸(Ｅ)、
３)アスパラギン(Ｎ)、グルタミン(Ｑ)、
４)アルギニン(Ｒ)、リシン(Ｋ)、
５)イソロイシン(Ｉ)、ロイシン(Ｌ)、メチオニン(Ｍ)、バリン(Ｖ)、及び
６)フェニルアラニン(Ｆ)、チロシン(Ｙ)、トリプトファン(Ｗ)から選択される６つの
群(各群は、互いについて保存的置換であるアミノ酸を含む)のうちの１つからのものである、概念９～２８のいずれか一項に記載の抗体又は断片。
保存的置換は、概念９で上記に記載されている通りであり得る。
概念３０．抗体又は断片が、定常領域、例えばヒト定常領域、例えばエフェクターヌルヒト定常領域、例えばＩｇＧ４定常領域又はＩｇＧ１定常領域を含み、任意選択で、定常領域が、ＩｇＧ４－ＰＥ(配列番号１９９)、又は配列番号２０５において定義される欠損したＩｇＧ１である、概念１～２９のいずれかに記載の抗体又は断片。他の実施形態では、抗体又は断片は、本明細書において上記に定義されたアイソタイプ又は定常領域のいずれかである。一実施形態では、定常領域は、野生型ヒトＩｇＧ１(配列番号３４０)である。例えば、定常領域は、任意選択でＡＤＣＣ及び/又はＣＤＣ活性を有する、エフェクター可能化ＩｇＧ１定常領域である。一実施形態では、定常領域は、ＡＤＣＣ及び/又はＣＤＣ及び/又はＡＤＣＰの増強のために操作されている。別の実施形態では、定常領域は、エフェクター機能の増強のために操作されている。
ＩｇＧ４定常領域は、ＩｇＧ４定常領域アミノ酸配列のいずれかであってもよく、又は配列番号１９２～２０３の核酸配列のいずれかによってコードされてもよい。重鎖定常領域は、Ｌｅｕ２３５Ｇｌｕ変異及びＳｅｒ２２８Ｐｒｏ変異の両方を含むＩｇＧ４であってもよい。この「ＩｇＧ４－ＰＥ」重鎖定常領域(配列番号１９８、配列番号１９９、２
００、及び２０１によってコードされる)は、エフェクターヌルである。
代替的なエフェクターヌルヒト定常領域は、Ｌ２３５Ａ及び/又はＧ２３７Ａ変異を含
むＩｇＧ１＊０１対立遺伝子(例えば、ＬＡＧＡ、配列番号２０４、配列番号２０５によ
ってコードされる)である、欠損したＩｇＧ１である。一実施形態では、本明細書に開示
される抗体又は抗体断片は、ＩｇＧ１重鎖定常領域を含み、配列は、２３５位及び/又は
２３７位(ＥＵインデックス付番)でアラニンを含む。
抗体依存性細胞食作用(ＡＤＣＰ)機構は、Ｇｕｌ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌｓ ｂｙ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ：Ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃ
ｅｒ”，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７５(２３)，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １，２０１５において考察されている。
Ｆｃ媒介性効果の効力は、様々な確立された技法によってＦｃドメインを操作することによって増強され得る。この方法により、ある特定のＦｃ受容体に対する親和性を増加させ、それにより活性化増強の可能性のある多様なプロフィールを創出する。これは、１つ又はいくつかのアミノ酸残基の修飾によって達成され得る(例えば、Ｌａｚａｒ ｅｔ
ａｌ．，２００６，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，Ｍａｒ １４；１０３(１１)：４００５－１０に記載される通りである；その中に開示される修飾は、参照により本明細書に組み込まれる)。Ａｓｎ２９７上に特定の変異又は改変した糖鎖付加(例えば、Ｎ２９７Ｑ、ＥＵインデックス付番)を含むＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ受容体に対する結合を増強することが示されている。一実施形態では、このような変異は、ヒトＩｇＧ１定常領域について２３９、３３２、及び３３０(又は、他のＩｇＧアイソタイプにおける同等の位置)から選択される残基のうちの１つ以上である。一実施形態では、抗体又は断片は、Ｎ２９７Ｑ、Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、及びＡ３３０Ｌ(ＥＵインデックス付番)から独立して選択される１つ以上の変異を有するヒトＩｇＧ１定常領域を含む。
別の実施形態では、Ｆｃ受容体に対する親和性の増加は、例えば、フコシル化不足又は脱フコシル化変異型を生成することによって、Ｆｃドメインの天然糖鎖付加プロフィールを改変することによって達成される(Ｎａｔｓｕｍｅ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｄｒｕｇ
Ｄｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．Ｔｈｅｒ．，３：７－１６において、又はＺｈｏｕ Ｑ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ，２００８，Ｆｅｂ １５，９９(３)：６５２－６５)に
よって説明される通りであり、その中で記載される修飾は、参照により本明細書に組み込まれる)。非フコシル化抗体は、フコース残基を有さないＦｃの複合型Ｎ－グリカンのト
リマンノシルコア構造を有する。Ｆｃ Ｎ－グリカンからのコアフコース残基を欠くこれらの糖鎖操作抗体は、ＦｃγＲＩＩＩａ結合能力の増強に起因してフコシル化等価物よりも強いＡＤＣＣを示し得る。例えば、ＡＤＣＣを増加させるために、ＦｃガンマＲＩＩＩへの結合を増加させるようにヒンジ領域中の残基を改変することができる(例えば、Ｓｈ
ｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｍａｒ ２；２７６(９)：６５９１－６０４を参照されたい；その中に記載される修飾は、参照により本明細書に組み込まれる)。したがって、一実施形態では、抗体又は断片は、野生型ヒトＩｇＧ
重鎖定常領域の変異型であるヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含み、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、野生型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域がヒトＦｃγ受容体に結合するよりも高い親和性で、ＦｃｙＲＩＩＢ及びＦｃｙＲＩＩＡからなる群から選択されるヒトＦｃγ受容体に結合する。一実施形態では、抗体又は断片は、野生型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域の変異型であるヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含み、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、野生型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域がヒトＦｃγＲＩＩＢに結合するよりも高い親和性でヒトＦｃγＲＩＩＢに結合する。一実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、変異型ヒトＩｇＧ１、変異型ヒトＩｇＧ２、又は変異型ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域である。一実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、Ｇ２３６Ｄ、Ｐ２３８Ｄ、Ｓ２３９Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びＬ３２８Ｅ(ＥＵインデックス付番システム)から選択される１つ以上のアミノ酸変異を含む。別の実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ；Ｐ２３８Ｄ及びＬ３２８Ｅ；Ｐ２３８Ｄ、ならびにＥ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、及びＡ３３０Ｒからなる群から選択される１つ以上の置換；Ｐ２３８Ｄ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、及びＡ３３０Ｒ；Ｇ２３６Ｄ及びＳ２６７Ｅ；Ｓ２３９Ｄ及びＳ２６７Ｅ；Ｖ２６２Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、及びＬ３２８Ｆ；ならびにＶ２６４Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、及びＬ３２８Ｆ(ＥＵインデックス付番システム)からなる群から選択されるアミノ酸変異のセットを含む。別の実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、ヒトＦｃγＲＩＩＩＡ、ヒトＦｃγＲＩＩＡ又はヒトＦｃγＲＩに対するＩｇＧの親和性を低減する１つ以上のアミノ酸変異をさらに含む。一実施形態では、ＦｃγＲＩＩＢは、マクロファージ、単球、Ｂ細胞、樹状細胞、内皮細胞、及び活性化Ｔ細胞からなる群から選択される細胞上で発現される。一実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、アミノ酸変異Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｆ２４３Ｌ、Ｔ２５６Ａ、Ｋ２９０Ａ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ａ３３９Ｔ、及びＰ３９６Ｌ(ＥＵインデックス付番システム)のうちの１つ以上を含む。一実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、Ｓ２３９Ｄ；Ｔ２５６Ａ；Ｋ２９０Ａ；Ｓ２９８Ａ；Ｉ３３２Ｅ；Ｅ３３３Ａ；Ｋ３３４Ａ；Ａ３３９Ｔ；Ｓ２３９Ｄ及びＩ３３２Ｅ；Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、及びＩ３３２Ｅ；Ｓ２９８Ａ、Ｅ３３３Ａ、及びＫ３３４Ａ；Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、及びＩ３３２Ｅ；ならびにＦ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、及びＰ３９６Ｌ(ＥＵインデックス付番システム)からなる群から選択されるアミノ酸変異のセットを含む。
一実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、又はＩ３３２Ｅアミノ酸変異(ＥＵインデックス付番システム)を含む。一実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、Ｓ２３９Ｄ及びＩ３３２Ｅアミノ酸変異(ＥＵインデックス付番システム)を含む。一実施形態では、変異型ヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、Ｓ２３９Ｄ及びＩ３３２Ｅアミノ酸変異(ＥＵインデックス付番システム)を含む変異型ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域である。一実施形態では、抗体又は断片は、アフコシル化Ｆｃ領域を含む。別の実施形態では、抗体又はその断片は、脱フコシル化されている。別の実施形態では、抗体又は断片は、フコシル化されている。
別の実施形態では、本明細書に開示される抗体及び断片は、ＦｃＲｎへの結合を増強させる三重変異(Ｍ２５２Ｙ/Ｓ２５４Ｔ/Ｔ２５６Ｅ)を含み得る。表２における変異影響ＦｃＲｎ結合の考察について、Ｄａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００２；１６９：５１７１－５１８０を参照されたい(その中に記載される変異は、参照により本明細書に組み込まれる)。
同様に、ＣＤＣの増強は、古典的な補体活性化カスケードの第１の構成要素であるＣ１ｑに対する親和性を増加させるアミノ酸変化によって達成され得る(Ｉｄｕｓｏｇｉｅ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，１６６：２５７１－２５７５を参照されたい；記載される修飾は、参照により本明細書に組み込まれる)。別のアプローチは、
Ｃ１ｑに対するＩｇＧ３のより高い親和性を活用する、ヒトＩｇＧ１及びヒトＩｇＧ３セグメントから作成されたキメラＦｃドメインを作成することである(Ｎａｔｓｕｍｅ ｅ
ｔ ａｌ．，２００８，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６８：３８６３－３８７２；修飾は、参照により本明細書に組み込まれる)。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体又
は抗体断片は、Ｃ１ｑ結合及び/又は低減若しくは焼失したＣＤＣ活性を改変するために
、残基３２９、３３１、及び/又は３２２において変異したアミノ酸を含み得る。別の実
施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗体断片は、残基２３１及び２３９に修飾を有するＦｃ領域を含んでもよく、それにより、抗体の補体を固定する能力を変化させるようにアミノ酸が置換される。一実施形態では、抗体又は断片は、Ｅ３４５Ｋ、Ｅ４３０Ｇ、Ｒ３４４Ｄ、及びＤ３５６Ｒ、特にＲ３４４Ｄ及びＤ３５６Ｒ(ＥＵインデックス付番システム)を含む二重変異から選択される１つ以上の変異を含む定常領域を有する。
抗体は、１つ以上の型のＦｃ受容体に結合するが、細胞エフェクター機能を誘導しない、すなわち、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、又はＡＤＣＰ活性を媒介しない、重鎖定常領域を有し得る。そのような定常領域は、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、又はＡＤＣＰ活性を引き起こす原因となる特定のＦｃ受容体に結合できない場合がある。抗体は、Ｆｃγ受容体に結合しない重鎖定常領域を有し得る。したがって、一実施形態では、定常領域は、Ｌｅｕ２３５Ｇｌｕ変異(ＥＵインデックス付番システム)を含み得る。
別の実施形態では、本明細書に開示される抗体及び断片は、血清半減期を増加又は減少
させるように修飾される。一実施形態では、変異Ｔ２５２Ｌ、Ｔ２５４Ｓ、又はＴ２５６Ｆのうちの１つ以上を導入して、抗体の生物学的半減期を増加させる。生物学的半減期はまた、ＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２ドメインの２つのループから取られたサルベージ受容体結合エピトープを含有するように、重鎖定常領域ＣＨ１ドメイン又はＣＬ領域を改変することによって増加させることもでき、これは米国特許第５，８６９，０４６号及び同第６，１２１，０２２号に記載される通りであり、その中に記載される修飾は、参照により本明細書に組み込まれる。別の実施形態では、本発明の抗体又は抗原結合断片のＦｃヒンジ領域を変異させて、抗体又は断片の生物学的半減期を減少させる。１つ以上のアミノ酸変異をＦｃヒンジ断片のＣＨ２－ＣＨ３ドメイン界面領域に導入すると、結果、その抗体又は断片のブドウ球菌タンパク質Ａ(ＳｐＡ)結合が天然のＦｃヒンジドメインＳｐＡ結合と比較して損なわれる。血清半減期を増加させる他の方法は、当業者には既知である。したがって、一実施形態では、抗体又は断片はＰＥＧ化される。別の実施形態では、抗体又は断片は、アルブミン結合ドメイン、例えば、アルブミン結合単一ドメイン抗体(ｄＡｂ)に融合されている。別の実施形態では、抗体又は断片はＰＡＳ化される(すなわち、大きな流体力学的体積を有する非電荷ランダムコイル構造を形成するＰＡＳ(ＸＬ－Ｐｒｏｔｅｉｎ ＧｍｂＨ)から構成されるポリペプチド配列の遺伝子融合)。別の実施形態では、抗体又は断片は、ＸＴＥＮｙｌａｔｅｄ(登録商標)/ｒＰＥＧ化される(すなわち、非正確な反復ペプチド配列(Ａｍｕｎｉｘ，Ｖｅｒｓａｒｔｉｓ)と治療用ペプチドとの遺伝子融合)。別の実施形態では、抗体又は断片はＥＬＰ化される(すなわち、ＥＬＰ反復配列(ＰｈａｓｅＢｉｏ)への遺伝子融合)。これらの様々な半減期を延長する融合は、Ｓｔｒｏｈｌ，ＢｉｏＤｒｕｇｓ(２０１５)２９：２１５－２３９により詳細に記載されており、例えば表２及び６にあるこれらの融合は、参照により本明細書に組み込まれる。
抗体は、安定性を増加させる修飾された定常領域を有してもよい。したがって、一実施形態では、重鎖定常領域は、Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ変異を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される抗体及び断片は、システイン残基の数を改変するように修飾された重鎖ヒンジ領域を含む。この修飾は、軽鎖及び重鎖のアセンブリを容易にするために、又は抗体の安定性を増加若しくは減少させるために使用することができる。
概念３１．定常領域が、マウス定常領域である、概念３０に記載の抗体又は断片。別の実施形態では、定常領域は、任意の非ヒト哺乳動物起源、例えば、ラット、マウス、ハムスター、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ニワトリ、ラマ、ヒトコブラクダ等のものであってもよい。一実施形態では、定常領域は、ラット定常領域である。別の実施形態では、定常領域は、ラマ定常領域である。マウス定常領域は、本明細書において上記に記載されているアイソタイプ又は対立遺伝子のいずれかであり得る。
概念３２．定常領域が、ＣＤＣ及び/又はＡＤＣＣ活性を有する、概念３０又は概念３
１に記載の抗体又は断片。
概念３３．
ａ)ＶＨドメインが配列番号３３のアミノ酸配列を含み、かつＶＬドメインが配列番
号４３のアミノ酸配列を含み、
ｂ)ＶＨドメインが配列番号３３と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み
、かつＶＬドメインが配列番号４３と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｃ)ＶＨドメインが配列番号４７のＶＨドメインのアミノ酸配列を含み、かつＶＬド
メインが配列番号４３のアミノ酸配列を含み、
ｄ)ＶＨドメインが配列番号４８のＶＨドメインのアミノ酸配列を含み、かつＶＬド
メインが配列番号４３のアミノ酸配列を含み、
ｅ)ＶＨドメインが配列番号４９のＶＨドメインのアミノ酸配列を含み、かつＶＬド
メインが配列番号４３のアミノ酸配列を含み、
ｆ)ＶＨドメインが配列番号３４２のＶＨドメインのアミノ酸配列を含み、かつＶＬ
ドメインが配列番号４３のアミノ酸配列を含み、
ｇ)ＶＨドメインが配列番号３３のアミノ酸配列を含み、かつＶＬドメインが配列番
号５０のＶＬドメインのアミノ酸配列を含み、
ｈ)ＶＨドメインが配列番号４７のＶＨドメインのアミノ酸配列を含み、かつＶＬド
メインが配列番号５０のＶＬドメインのアミノ酸配列を含み、
ｉ)ＶＨドメインが配列番号４８のＶＨドメインのアミノ酸配列を含み、かつＶＬド
メインが配列番号５０のＶＬドメインのアミノ酸配列を含み、
ｊ)ＶＨドメインが配列番号４９のＶＨドメインのアミノ酸配列を含み、かつＶＬド
メインが配列番号５０のＶＬドメインのアミノ酸配列を含み、
ｋ)ＶＨドメインが配列番号３４２のＶＨドメインのアミノ酸配列を含み、かつＶＬ
ドメインが配列番号５０のＶＬドメインのアミノ酸配列を含み、
ｌ)ＶＨドメインが配列番号３３のアミノ酸配列を含み、かつＶＬドメインが配列番
号５１のＶＬドメインのアミノ酸配列を含み、
ｍ)ＶＨドメインが配列番号４７のＶＨドメインのアミノ酸配列を含み、かつＶＬド
メインが配列番号５１のＶＬドメインのアミノ酸配列を含み、
ｎ)ＶＨドメインが配列番号４８のＶＨドメインのアミノ酸配列を含み、かつＶＬド
メインが配列番号５１のＶＬドメインのアミノ酸配列を含み、
ｏ)ＶＨドメインが配列番号４９のＶＨドメインのアミノ酸配列を含み、かつＶＬド
メインが配列番号５１のＶＬドメインのアミノ酸配列を含み、
ｐ)ＶＨドメインが配列番号３４２のＶＨドメインのアミノ酸配列を含み、かつＶＬ
ドメインが配列番号５１のＶＬドメインのアミノ酸配列を含み、
ｑ)ＶＨドメインが配列番号３３のアミノ酸配列を含み、かつＶＬドメインが配列番
号２９８のＶＬドメインのアミノ酸配列を含み、
ｒ)ＶＨドメインが配列番号４７のＶＨドメインのアミノ酸配列を含み、かつＶＬド
メインが配列番号２９８のＶＬドメインのアミノ酸配列を含み、
ｓ)ＶＨドメインが配列番号４８のＶＨドメインのアミノ酸配列を含み、かつＶＬド
メインが配列番号２９８のＶＬドメインのアミノ酸配列を含み、
ｔ)ＶＨドメインが配列番号４９のＶＨドメインのアミノ酸配列を含み、かつＶＬド
メインが配列番号２９８のＶＬドメインのアミノ酸配列を含み、
ｕ)ＶＨドメインが配列番号３４２のＶＨドメインのアミノ酸配列を含み、かつＶＬ
ドメインが配列番号２９８のＶＬドメインのアミノ酸配列を含み、
ｖ)ＶＨドメインが配列番号５８のアミノ酸配列を含み、かつＶＬドメインが配列番
号６８のアミノ酸配列を含み、
ｗ)ＶＨドメインが配列番号５８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み
、かつＶＬドメインが配列番号６８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｘ)ＶＨドメインが配列番号７８のアミノ酸配列を含み、かつＶＬドメインが配列番
号８８のアミノ酸配列を含み、
ｙ)ＶＨドメインが配列番号７８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み
、かつＶＬドメインが配列番号８８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｚ)ＶＨドメインが配列番号９８のアミノ酸配列を含み、かつＶＬドメインが配列番
号１０８のアミノ酸配列を含み、
ａａ)ＶＨドメインが配列番号９８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含
み、かつＶＬドメインが配列番号１０８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｂｂ)ＶＨドメインが配列番号１１８のアミノ酸配列を含み、かつＶＬドメインが配
列番号１２８のアミノ酸配列を含み、
ｃｃ)ＶＨドメインが配列番号１１８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を
含み、かつＶＬドメインが配列番号１２８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｄｄ)ＶＨドメインが配列番号１５８のアミノ酸配列を含み、かつＶＬドメインが配
列番号１６８のアミノ酸配列を含み、
ｅｅ)ＶＨドメインが配列番号１５８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を
含み、かつＶＬドメインが配列番号１６８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｆｆ)ＶＨドメインが配列番号１７８のアミノ酸配列を含み、かつＶＬドメインが配
列番号１８８のアミノ酸配列を含み、
ｇｇ)ＶＨドメインが配列番号１７８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を
含み、かつＶＬドメインが配列番号１８８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｈｈ)ＶＨドメインが配列番号１３８のアミノ酸配列を含み、かつＶＬドメインが配
列番号１４８のアミノ酸配列を含み、
ｉｉ)ＶＨドメインが配列番号１３８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を
含み、かつＶＬドメインが配列番号１４８と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｊｊ)ＶＨドメインが配列番号２４４のアミノ酸配列を含み、かつＶＬドメインが配
列番号２５４のアミノ酸配列を含み、
ｋｋ)ＶＨドメインが配列番号２４４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を
含み、かつＶＬドメインが配列番号２５４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｌｌ)ＶＨドメインが配列番号２６４のアミノ酸配列を含み、かつＶＬドメインが配
列番号２７４のアミノ酸配列を含み、
ｍｍ)ＶＨドメインが配列番号２６４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を
含み、かつＶＬドメインが配列番号２７４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｎｎ)ＶＨドメインが配列番号２８４のアミノ酸配列を含み、かつＶＬドメインが配
列番号２９４のアミノ酸配列を含み、
ｏｏ)ＶＨドメインが配列番号２８４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を
含み、かつＶＬドメインが配列番号２９４と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｐｐ)ＶＨドメインが配列番号３４９のアミノ酸配列を含み、かつＶＬドメインが配
列番号３５９のアミノ酸配列を含み、
ｑｑ)ＶＨドメインが配列番号３４９と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を
含み、かつＶＬドメインが配列番号３５９と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む概念１～３２のいずれかに記載の抗体。
一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも７０％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも７５％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９５％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９６％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９７％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９８％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９９％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９９．５％同一である。
概念３４．抗体が、重鎖及び軽鎖を含み、
ａ)重鎖アミノ酸配列が配列番号３５のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号４５のアミノ酸配列を含み、
ｂ)重鎖アミノ酸配列が配列番号３５と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を
含み、かつ軽鎖アミノ酸配列が配列番号４５と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列
を含み、
ｃ)重鎖アミノ酸配列が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号４５のアミノ酸配列を含み、
ｄ)重鎖アミノ酸配列が配列番号４８のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号４５のアミノ酸配列を含み、
ｅ)重鎖アミノ酸配列が配列番号４９のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号４５のアミノ酸配列を含み、
ｆ)重鎖アミノ酸配列が配列番号３４２のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配
列が配列番号４５のアミノ酸配列を含み、
ｇ)重鎖アミノ酸配列が配列番号３５のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号５０のアミノ酸配列を含み、
ｈ)重鎖アミノ酸配列が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号５０のアミノ酸配列を含み、
ｉ)重鎖アミノ酸配列が配列番号４８のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号５０のアミノ酸配列を含み、
ｊ)重鎖アミノ酸配列が配列番号４９のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号５０のアミノ酸配列を含み、
ｋ)重鎖アミノ酸配列が配列番号３４２のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配
列が配列番号５０のアミノ酸配列を含み、
ｌ)重鎖アミノ酸配列が配列番号３５のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号５１のアミノ酸配列を含み、
ｍ)重鎖アミノ酸配列が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号５１のアミノ酸配列を含み、
ｎ)重鎖アミノ酸配列が配列番号４８のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号５１のアミノ酸配列を含み、
ｏ)重鎖アミノ酸配列が配列番号４９のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号５１のアミノ酸配列を含み、
ｐ)重鎖アミノ酸配列が配列番号３４２のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配
列が配列番号５１のアミノ酸配列を含み、
ｑ)重鎖アミノ酸配列が配列番号３５のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号２９８のアミノ酸配列を含み、
ｒ)重鎖アミノ酸配列が配列番号４７のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号２９８のアミノ酸配列を含み、
ｓ)重鎖アミノ酸配列が配列番号４８のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号２９８のアミノ酸配列を含み、
ｔ)重鎖アミノ酸配列が配列番号４９のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号２９８のアミノ酸配列を含み、
ｕ)重鎖アミノ酸配列が配列番号３４２のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配
列が配列番号２９８のアミノ酸配列を含み、
ｖ)重鎖アミノ酸配列が配列番号６０のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号７０のアミノ酸配列を含み、
ｗ)重鎖アミノ酸配列が配列番号６０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を
含み、かつ軽鎖アミノ酸配列が配列番号７０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｘ)重鎖アミノ酸配列が配列番号８０のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列
が配列番号９０のアミノ酸配列を含み、
ｙ)重鎖アミノ酸配列が配列番号８０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を
含み、かつ軽鎖アミノ酸配列が配列番号９０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｚ)重鎖アミノ酸配列が配列番号１００のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配
列が配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、
ａａ)重鎖アミノ酸配列が配列番号１００と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配
列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列が配列番号１１０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｂｂ)重鎖アミノ酸配列が配列番号１２０のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸
配列が配列番号１３０のアミノ酸配列を含み、
ｃｃ)重鎖アミノ酸配列が配列番号１２０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配
列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列が配列番号１３０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｄｄ)重鎖アミノ酸配列が配列番号１６０のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸
配列が配列番号１７０のアミノ酸配列を含み、
ｅｅ)重鎖アミノ酸配列が配列番号１６０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配
列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列が配列番号１７０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｆｆ)重鎖アミノ酸配列が配列番号１８０のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸
配列が配列番号１９０のアミノ酸配列を含み、
ｇｇ)重鎖アミノ酸配列が配列番号１８０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配
列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列が配列番号１９０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｈｈ)重鎖アミノ酸配列が配列番号１４０のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸
配列が配列番号１５０のアミノ酸配列を含み、
ｉｉ)重鎖アミノ酸配列が配列番号１４０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配
列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列が配列番号１５０と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｊｊ)重鎖アミノ酸配列が配列番号２４６のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸
配列が配列番号２５６のアミノ酸配列を含み、
ｋｋ)重鎖アミノ酸配列が配列番号２４６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配
列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列が配列番号２５６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｌｌ)重鎖アミノ酸配列が配列番号２６６のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸
配列が配列番号２７６のアミノ酸配列を含み、
ｍｍ)重鎖アミノ酸配列が配列番号２６６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配
列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列が配列番号２７６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｎｎ)重鎖アミノ酸配列が配列番号２８６のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸
配列が配列番号２９６のアミノ酸配列を含み、
ｏｏ)重鎖アミノ酸配列が配列番号２８６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配
列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列が配列番号２９６と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｐｐ)重鎖アミノ酸配列が配列番号３５１のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖アミノ酸
配列が配列番号３６１のアミノ酸配列を含み、
ｑｑ)重鎖アミノ酸配列が配列番号３５１と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配
列を含み、かつ軽鎖アミノ酸配列が配列番号３６１と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む、概念１～３３のいずれかに記載の抗体。
一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも７０％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも７５％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９５％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９６％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９７％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９８％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９９％同一である。一実施形態では、アミノ酸配列は、指定の配列と少なくとも９９．５％同一である。
概念３５．ｈＰＤＬ－１への結合について抗体１Ｄ０５と競合し、任意選択で、ｈＰＤ－Ｌ１への結合についての競合は、ＳＰＲを使用して実施される、概念１～３４のいずれかに記載の抗体又は断片。ＳＰＲは、本明細書において上記に記載されているように、又は概念１６に記載されているように実施され得る。
概念３６．抗体又は断片が、ＰＤ－Ｌ１媒介性のＴ細胞抑制を阻害することができ、任意選択で、直接ＣＤ３/ＣＤ２８刺激、超抗原刺激のいずれかによって同時刺激を提供す
るか、又はＴ細胞応答を誘導することができる細胞との共インキュベーションによって同時刺激を提供するアッセイにおける、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＣＤ２５、又はＴ細胞の増殖のうちの１つ以上の増加によってＴ細胞の抑制が測定される、概念１～３５のいずれかに記載の抗体又は断片。測定は、任意の好適な技術を用いて実施され得る。例えば、ＥＬＩＳＡ、ＨＴＲＦ、ＢＲＤＵ取り込み(増殖)、電気化学発光(ＥＣＬ)、又はフローサイトメトリー(例えば、ＦＡＣＳ)を用いて測定を行うことができる。これらの技術は、当業者に周知であり、本明細書において他の箇所に記載されている。一実施形態では、アッセイは、フローサイトメトリーである。一実施形態では、アッセイは、ＥＬＩＳＡである。一実施形態では、アッセイは、ＨＴＲＦである。一実施形態では、Ｔ細胞の抑制は、ＩＦＮγの増加によって測定される。一実施形態では、Ｔ細胞の抑制は、ＩＬ－２の増加によって測定される。一実施形態では、Ｔ細胞の抑制は、ＣＤ２５の増加によって測定される。一実施形態では、Ｔ細胞の抑制は、ＩＦＮγ及びＩＬ－２の増加によって測定される。一実施形態では、Ｔ細胞の抑制は、ＩＦＮγ及びＣＤ２５の増加によって測定される。一実施形態では、Ｔ細胞の抑制は、ＣＤ２５及びＩＬ－２の増加によって測定される。一実施形態では、Ｔ細胞の抑制は、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、及びＣＤ２５の増加によって測定される。一実施形態では、同時刺激は、直接ＣＤ３/ＣＤ２８刺激によって提供される。一実施形態では、同時刺激は、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌエンテロトキシンＢ(ＳＥＢ)等のスーパー抗原によって提供される。一実施形態では、アッセイは、Ｔ細胞応答を誘導することができる細胞との共インキュベーションによって同時刺激を提供する。この細胞は、抗原提示細胞(ＡＰＣ)、例えば、単球、Ｂ細胞、又は樹状細胞であり得る。一実施形態では、アッセイは、ＡＰＣとの共インキュベーションによって同時刺激を提供する。一実施形態では、アッセイは、単球との共インキュベーションによる同時刺激を提供する。一実施形態では、アッセイは、Ｂ細胞との共インキュベーションによって共刺激を提供する。一実施形態では、アッセイは、樹状細胞との共インキュベーションによって共刺激を提供する。
概念３７．概念１～３６のいずれかに記載の抗体又はその断片を含む、二重特異性抗体又は融合タンパク質。
概念３７ａ．概念１～３６のいずれかに記載の抗体又はその断片を含む、二重結合抗体又は融合タンパク質。二重結合抗体は、上記の記載の意味を有する。
概念３８．二重特異性フォーマットが、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ２、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック(ｄｏｃｋ ａｎｄ ｌｏｃｋ)、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍ ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、ミニボディ、ノブ・イン・ホール(ｋｎｏｂｓ－ｉｎ－ｈｏｌｅｓ)、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖及び電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対
、共通の軽鎖を有する電荷対、特にｍＡｂ２、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖及び電荷対及びＦＩＴ－Ｉｇ、例えばｍＡｂ２及びＦＩＴ－Ｉｇを有するノブ・イン・ホールから選択される、概念３７に記載の二重特異性抗体。
一実施形態では、二重特異性フォーマットは、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ２、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍ ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、トリプルボディ(Ｔｒｉｐｌｅ ｂｏｄｙ)、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ(ａｂ’)２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価のＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖及び電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ(Ｈ)－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－(Ｈ)ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ)－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－(Ｌ)ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ，Ｈ)－Ｆｖ、ＩｇＧ(Ｈ)－Ｖ、Ｖ(Ｈ)－ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ)－Ｖ、Ｖ(Ｌ)－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、ならびにｚｙｂｏｄｙから選択される。
一実施形態では、二重特異性フォーマットは、ＤＶＤ－Ｉｇ、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍ ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ(ａｂ’)２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価のＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖及び電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ(Ｈ)－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－(Ｈ)ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ)－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－(Ｌ)ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ，Ｈ)－Ｆｖ、ＩｇＧ(Ｈ)－Ｖ、Ｖ(Ｈ)－ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ)－Ｖ、Ｖ(Ｌ)－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、ならびにｚｙｂｏｄｙ、例えば、ＤＶＤ－Ｉｇ、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍ ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、ミニボディ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖及び電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、とりわけ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖及び電荷対を有するノブ・イン・ホール、ならびにＦＩＴ－Ｉｇ、例えばＦＩＴ－Ｉｇから選択される。
一実施形態では、二重特異性フォーマットは、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ２、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍ ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄ
ｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ(ａｂ’)２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価のＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖及び電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ(Ｈ)－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－(Ｈ)ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ)－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－(Ｌ)ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ，Ｈ)－Ｆｖ、ＩｇＧ(Ｈ)－Ｖ、Ｖ(Ｈ)－ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ)－Ｖ、Ｖ(Ｌ)－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、ならびにｚｙｂｏｄｙ、例えば、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ２、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍ ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、ミニボディ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖及び電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、とりわけ、ｍＡｂ２、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖及び電荷対を有するノブ・イン・ホール、ならびに共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、例えばｍＡｂ２から選択される。
一実施形態では、二重特異性フォーマットは、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ｂｏｄｙ、直交Ｆａｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍ ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ(ａｂ’)２－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、４価のＨＣａｂ、ＩｍｍＴＡＣ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖及び電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、ＤＴ－ＩｇＧ、ＤｕｔａＭａｂ、ＩｇＧ(Ｈ)－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－(Ｈ)ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ)－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－(Ｌ)ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ，Ｈ)－Ｆｖ、ＩｇＧ(Ｈ)－Ｖ、Ｖ(Ｈ)－ＩｇＧ、ＩｇＧ(Ｌ)－Ｖ、Ｖ(Ｌ)－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、ならびにｚｙｂｏｄｙ、例えば、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍ ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、ミニボディ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖及び電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、とりわけ、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖及び電荷対を有するノブ・イン・ホール、ならびに共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホールから選択される。
概念３９．二重特異性抗体が、ｈＰＤ－Ｌ１と、免疫チェックポイント阻害剤(例えば
、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、及びＶＩＳＴＡ、例えば、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、及びＬＡＧ－３)、免疫調節剤(例えば、ＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＤ１５５、例えば、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ｈＶＥＭ、及びＣＳＦ１Ｒ)、免疫賦活剤(例えば、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３(例えば、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体)、ＣＤ２７、ＣＤ３、ＩＣＯＳ(例えば、アゴニスティック抗ＩＣＯＳ抗体)、例えば、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、及びＯＸ４０)から選択される別の標的抗原と、に特異的に結合する、概念３７又は概念３８に記載の二重特異性抗体。
概念３９ａ．二重特異性抗体が、ＣＤＲのうちの１つ以上(例えば、ＣＤＲＨ３及びＣ
ＤＲＬ３)又は本明細書の以下の態様１ａに記載される抗体のいずれかの可変領域配列を
含むＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対を有するｈＰＤ－Ｌ１と、免疫チェックポイント阻害剤(例えば、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、及び
ＶＩＳＴＡ、例えば、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、及びＬＡＧ－３)、免疫調節剤(例えば、ＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＤ１５５、例えば、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ｈＶＥＭ、及びＣＳＦ１Ｒ)、免疫賦活剤(例えば、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３(例えば、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体)、ＣＤ２７、ＣＤ３、ＩＣＯＳ(例えば、アゴニスティック抗ＩＣＯＳ抗体)、例えば、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、及びＯＸ４０)から選択される別の標的抗原と、に結合する、二重特異性抗体。
概念３９ｂ．二重特異性抗体が、ｈＰＤ－Ｌ１と、免疫チェックポイント阻害剤(例え
ば、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、及びＶＩＳＴＡ、例えば、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、及びＬＡＧ－３)、免疫調節剤(例えば、ＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＤ１５５、例えば、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ｈＶＥＭ、及びＣＳＦ１Ｒ)、免疫賦活剤(例えば、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３(例えば、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体)、ＣＤ３、ＩＣＯＳ(例
えば、アゴニスティック抗ＩＣＯＳ抗体)、例えば、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、
及びＯＸ４０)から選択される別の標的抗原と、に特異的に結合する、概念３７又は概念
３８に記載の二重特異性抗体。
一実施形態では、別の標的抗原は、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、及びＶＩＳＴＡ、例えば、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、及びＬＡＧ－３等の免疫チェックポイント阻害剤である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＤ１５５、例えば、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ｈＶＥＭ、及びＣＳＦ１Ｒ等の免疫調節剤である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３(例えば、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体)、ＣＤ３、ＣＤ２７、及びＩＣＯＳ(例えば、アゴニスティック抗ＩＣＯＳ抗体)、又はＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３(例えば、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体)、ＣＤ３及びＩＣＯＳ(例えば、アゴニスティック抗ＩＣＯＳ抗体)、例えば、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、及びＯＸ４０)等の免疫賦活剤である。
一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＴＬＡ－４である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＴＩＧＩＴである。一実施形態では、別の標的抗原は、ＴＩＭ－３である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＬＡＧ－３である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＧＩＴＲである。一実施形態では、別の標的抗原は、ＶＩＳＴＡである。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＤ１３７である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＳＩＲＰαである
。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＸＣＬ１０である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＤ１５５である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＤ４０である。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＰＤ－１である別の標的抗原に結合し、ＰＤ－１への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、ＣＤ
ＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＴＬＡ４である別の標的抗原に結合し、ＣＴＬＡ４への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、
ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＴＩＧＩＴである別の標的抗原に結合し、ＴＩＧＩＴへの結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、
ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＴＩＭ－３である別の標的抗原に結合し、ＴＩＭ－３への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、
ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＬＡＧ３である別の標的抗原に結合し、ＬＡＧ３への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、ＣＤ
ＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＶＩＳＴＡである別の標的抗原に結合し、ＶＩＳＴＡへの結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、
ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＢＴＬＡである別の標的抗原に結合し、ＢＴＬＡへの結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、ＣＤ
ＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ｈＨＶＥＭである別の標的抗原に結合し、ｈＨＶＥＭへの結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、
ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＳＦ１Ｒである別の標的抗原に結合し、ＣＳＦ１Ｒへの結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、
ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＣＲ４である別の標的抗原に結合し、ＣＣＲ４への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、ＣＤ
ＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ３９である別の標的抗原に結合し、ＣＤ３９への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ４０である別の標的抗原に結合し、ＣＤ４０への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ７３である別の標的抗原に結合し、ＣＤ７３への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ９６である別の標的抗原に結合し、ＣＤ９６への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＸＣＲ２である別の標的抗原に結合し、ＣＸＣＲ２への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、
ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＸＣＲ４である別の標的抗原に結合し、ＣＸＣＲ４への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、
ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ２００である別の標的抗原に結合し、ＣＤ２００への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、
ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＧＡＲＰである別の標的抗原に結合し、ＧＡＲＰへの結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、ＣＤ
ＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＳＩＲＰαである別の標的抗原に結合し、ＳＩＲＰαへの結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、
ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＸＣＬ９である別の標的抗原に結合し、ＣＸＣＬ９への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、
ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＸＣＬ１０である別の標的抗原に結合し、ＣＸＣＬ１０への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例え
ば、ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＸＣＬ１１である別の標的抗原に結合し、ＣＸＣＬ１１への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例え
ば、ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ１５５である別の標的抗原に結合し、ＣＤ１５５への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、
ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ１３７である別の標的抗原に結合し、ＣＤ１３７への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、
ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＧＩＴＲである別の標的抗原に結合し、ＧＩＴＲへの結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、ＣＤ
ＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＯＸ４０である別の標的抗原に結合し、ＯＸ４０への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ４０である別の標的抗原に結合し、ＣＤ４０への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＸＣＲ３である別の標的抗原に結合し、ＣＸＣＲ３への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、
ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ２７である別の標的抗原に結合し、ＣＤ２７への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ３である別の標的抗原に結合し、ＣＤ３への結合は、本明細書の以下の態様１Ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例えば、ＣＤＲＨ
３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ＩＣＯＳである別の標的抗原に結合し、ＩＣＯＳへの結合は、本明細書の以下の構成５及び構成５ａに記載されるようなＣＤＲ配列(例
えば、ＣＤＲＨ３及び/若しくはＣＤＲＬ３)又は可変領域配列を含む配列のいずれかを有する抗原結合ドメイン(例えば、ＶＨ、ＶＬ、又はＶＨ及びＶＬの対)、ならびに文１～１０２及び文１ａ～２１ａに記載される抗ＩＣＯＳ抗体のいずれかによって提供される。
一実施形態では、二重特異性抗体は、ｈＰＤ－Ｌ１に結合する完全抗体(例えば、ＶＬ
及びＣＬを含む軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む重鎖とを含む抗体)(任意選択で、抗体は、概念１～４０のいずれか一項に定義される構造を有するか、又は抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と
、ＧＩＴＲに結合するＦａｂ(任意選択で、ＧＩＴＲ Ｆａｂは、本明細書の以下の態様
１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフォ
ーマットを有する。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＧＩＴＲに結合する完全抗体(
例えば、ＶＬ及びＣＬを含む軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む重鎖とを含む抗体)(任意選択で、ＧＩＴＲ抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、ｈＰＤ－Ｌ１に結合するＦａｂ(任意選択で、抗体は、概念１～４０のいずれか一項に定義される構造を有するか、又は抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、を含むＦＩＴ
－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されている(例えば、概念３０～３２のいずれかに記載されるように)。別の実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されていない(例えば、ＩｇＧ４フォーマットであ
るか、又は概念３０～３１のいずれかに記載される通りである)。
一実施形態では、二重特異性抗体は、ｈＰＤ－Ｌ１に結合する完全抗体(例えば、ＶＬ
及びＣＬを含む軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む重鎖とを含む抗体)(任意選択で、抗体は、態様１～４０のいずれか一項に定義される構造を有するか、又は抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と
、ＩＣＯＳに結合するＦａｂ(例えば、アゴニスト活性により結合し、かつ任意選択で、
ＩＣＯＳ Ｆａｂは、本明細書の以下の構成５、又は構成５ａ、又は文１～１０２、又は文１ａ～２１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、を含むＦＩＴ
－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、ＩＣＯＳ Ｆａｂは、文１～１０２又は文１ａ～２１ａにおいて本明細書に記載されるＩＣＯＳ抗体のいずれかの配列を有する)
一実施形態では、二重特異性抗体は、ＩＣＯＳに結合する完全抗体(例えば、ＶＬ及びＣ
Ｌを含む軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む重鎖とを含む抗体)(例えば、アゴニスト活性により結合するか、又は任意選択で、ＩＣＯＳ抗体は、本明細書の以下の構成５、又は構成５ａ、又は文１～１０２、又は文１ａ～２１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、ＩＣＯＳに結合するＦａｂ(任意選択で、ＩＣＯＳ Ｆａｂは、本明細書の以下の構成５、又は構成５ａ、又は文１～１０２、又は文１ａ～２１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、ｈＰＤ－Ｌ１に結合するＦ
ａｂ(任意選択で、抗体は、概念１～４０のいずれか一項に定義される構造を有するか、
又は抗体は、本明細書の以下の態様１Ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは
、エフェクター可能化されている(例えば、概念３０～３２のいずれかに記載されるよう
に)。別の実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されていない(例えば、ＩｇＧ４フォーマットであるか、又は概念３０又は３１のいずれかに記載される通りである)。
一実施形態では、二重特異性抗体は、ｈＰＤ－Ｌ１に結合する完全抗体(例えば、ＶＬ
及びＣＬを含む軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む重鎖とを含む抗体)(任意選択で、抗体は、概念１～４０のいずれか一項に定義される構造を有するか、又は抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と
、ＴＩＭ－３に結合するＦａｂ(任意選択で、ＴＩＭ－３ Ｆａｂは、本明細書の以下の
態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、を含むＦＩＴ－Ｉｇ
フォーマットを有する。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＴＩＭ－３に結合する完全抗体(例えば、ＶＬ及びＣＬを含む軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む重
鎖とを含む抗体)(任意選択で、ＴＩＭ－３抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、ｈＰＤ－Ｌ１に結合するＦａｂ(任意選択で、抗体は、概念１～４０のいずれか一項に定義される構造を有するか、又は抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、を含
むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されている(例えば、概念３０～３２のいずれかに記載されるように)。別の実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されていない(例えば、ＩｇＧ４フォーマ
ットであるか、又は概念３０又は３１のいずれかに記載される通りである)。
一実施形態では、二重特異性抗体は、ｈＰＤ－Ｌ１に結合する完全抗体(例えば、ＶＬ
及びＣＬを含む軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む重鎖とを含む抗体)(任意選択で、抗体は、概念１～４０のいずれか一項に定義される構造を有するか、又は抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と
、ＣＤ１３７に結合するＦａｂ(任意選択で、ＣＤ１３７ Ｆａｂは、本明細書の以下の
態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、を含むＦＩＴ－Ｉｇ
フォーマットを有する。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ１３７に結合する完全抗体(例えば、ＶＬ及びＣＬを含む軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む重
鎖とを含む抗体)(任意選択で、ＣＤ１３７抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、ｈＰＤ－Ｌ１に結合するＦａｂ(任意選択で、抗体は、概念１～４０のいずれか一項に定義される構造を有するか、又は抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、を含
むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されている(例えば、概念３０～３２のいずれかに記載されるように)。別の実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されていない(例えば、ＩｇＧ４フォーマ
ットであるか、又は概念３０又は３１のいずれかに記載される通りである)。
一実施形態では、二重特異性抗体は、ｈＰＤ－Ｌ１に結合する完全抗体(例えば、ＶＬ
及びＣＬを含む軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む重鎖とを含む抗体)(任意選択で、抗体は、概念１～４０のいずれか一項に定義される構造を有するか、又は抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と
、ＣＤ３に結合するＦａｂ(任意選択で、ＣＤ３ Ｆａｂは、本明細書の以下の態様１ａ
に定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフォーマ
ットを有する。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＣＤ３に結合する完全抗体(例えば
、ＶＬ及びＣＬを含む軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む重鎖とを含む抗体)(任意選択で、ＣＤ３抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、ｈＰＤ－Ｌ１に結合するＦａｂ(任意選択で、抗体は、概念１～４０のいずれか一項に定義される構造を有するか、又は抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフ
ォーマットを有する。一実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されている(例えば、概念３０～３２のいずれかに記載されるように)。別の実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されていない(例えば、ＩｇＧ４フォーマットであるか、又
は概念３０又は３１のいずれかに記載される通りである)。
上に列挙された標的のいずれか(ならびに態様１Ａにより詳細に記載されるＦａｂ及び/又は完全抗体)は、ＦＩＴ－Ｉｇ構造に適用され得る。
概念４０．別の標的抗原が、ＴＩＧＩＴ又はＬＡＧ３である、概念３９に記載の二重特異性抗体。
概念３７～４０のいずれにおいても、抗体又はその断片が８４Ｇ０９の重鎖及び軽鎖可変領域配列を有する場合、二重特異性抗体は、ＦｃａｂがＬＡＧ３に対する結合親和性を有するｍＡｂ２フォーマットを含まないものとして解釈されるものとする。
一実施形態では、二重特異性抗体は、ｈＰＤ－Ｌ１に結合する完全抗体(例えば、ＶＬ
及びＣＬを含む軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む重鎖とを含む抗体)(任意選択で、抗体は、概念１～４０のいずれか一項に定義される構造を有するか、又は抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と
、ＴＩＧＩＴに結合するＦａｂ(任意選択で、ＴＩＧＩＴ Ｆａｂは、本明細書の以下の
態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、を含むＦＩＴ－Ｉｇ
フォーマットを有する。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＴＩＧＩＴに結合する完全抗体(例えば、ＶＬ及びＣＬを含む軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む重
鎖とを含む抗体)(任意選択で、ＴＩＧＩＴ抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、ｈＰＤ－Ｌ１に結合するＦａｂ(任意選択で、抗体は、概念１～４０のいずれか一項に定義される構造を有するか、又は抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、を含
むＦＩＴ－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されている(例えば、概念３０～３２のいずれかに記載されるように)。別の実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されていない(例えば、ＩｇＧ４フォーマ
ットであるか、又は概念３０又は３１のいずれかに記載される通りである)。
一実施形態では、二重特異性抗体は、ｈＰＤ－Ｌ１に結合する完全抗体(例えば、ＶＬ
及びＣＬを含む軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む重鎖とを含む抗体)(任意選択で、抗体は、概念１～４０のいずれか一項に定義される構造を有するか、又は抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と
、ＬＡＧ３に結合するＦａｂ(任意選択で、ＬＡＧ３ Ｆａｂは、本明細書の以下の態様
１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、を含むＦＩＴ－Ｉｇフォ
ーマットを有する。一実施形態では、二重特異性抗体は、ＬＡＧ３に結合する完全抗体(
例えば、ＶＬ及びＣＬを含む軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む重鎖とを含む抗体)(任意選択で、ＬＡＧ３抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、ｈＰＤ－Ｌ１に結合するＦａｂ(任意選択で、抗体は、概念１～４０のいずれか一項に定義される構造を有するか、又は抗体は、本明細書の以下の態様１ａに定義されるＣＤＲ及び可変領域を含む配列を有する)と、を含むＦＩＴ
－Ｉｇフォーマットを有する。一実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されている(例えば、概念３０～３２のいずれかに記載されるように)。別の実施形態では、ＦＩＴ－Ｉｇは、エフェクター可能化されていない(例えば、ＩｇＧ４フォーマットであ
るか、又は概念３０又は３１のいずれかに記載される通りである)。
概念４１．例えば、腫瘍性若しくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、及び悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭癌)、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキン病、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫(例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、及び中皮腫、又は例えばウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭癌)及び軟部肉腫)から選択される、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患又は状態の治療又は予防における使用のための、概念１～４０のいずれかに記載の抗体又は断片。
概念４２．例えば、腫瘍性若しくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、及び悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭癌)、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキン病、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫(例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、及び中皮腫、又は例えばウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭癌)及び軟部肉腫)から選択される、ヒトにおけるｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患又は状態の治療又は予防のためのヒトへの投与のための医薬品の製造における、概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体又は断片の使用。
概念４３．ヒトにおける、例えば、腫瘍性若しくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、及び悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭癌)、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキン病、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫(例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、及び中皮腫、又は例えばウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭癌)及び軟部肉腫)から選択される、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、治療有効量の概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体又は断片を当該ヒトに投与することを含み、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患又は状態が、それにより治療又は予防される、方法。
概念４１～４３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、本明細書に記載されるもののいずれかであり得る。一実施形態では、概念４１～４３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、子宮頸癌及び上咽頭癌、例えば、ＨＰＶ感染によって引き起こされた子宮頸癌等のウイルス誘導性癌である。一実施形態では、概念４１～４３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、慢性ウイルス感染症である。一実施形態では、概念４１～４３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、腫瘍性疾患である。一実施形態では、概念４１～４３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、非腫瘍性疾患である。一実施形態では、概念４１～４３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、悪性腫瘍である。一実施形態では、概念４１～４３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上
皮)、腎細胞癌、暴行癌、頭頸部扁平上皮癌、中皮腫等の、ＰＤ－Ｌ１療法に対して応答
性であることが知られている癌である。一実施形態では、概念４１～４３のいずれにおいても、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患は、軟部肉腫である癌である。
概念４４．ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患又は状態が癌である、概念４１に記載の抗体若しくは断片、概念４２に記載の使用、又は概念４３に記載の方法。
概念４４ａ．ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患又は状態が、神経変性疾患、障害、又は状態であり、任意選択で、当該神経変性疾患、障害、又は状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、加齢黄斑変性及び網膜色素変性症から選択される網膜変性障害、前部虚血性視神経症、緑内障、ブドウ膜炎、うつ病、外傷関連ストレス又は心的外傷後ストレス障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、後皮質萎縮、原発性進行性失語及び進行性核上性麻痺又は加齢認知症、特に
、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、及びハンチントン病から選択され、例えば、アルツハイマー病から選択される、概念４１に記載の抗体若しくは断片、概念４２に記載の使用、又は概念４３に記載の方法。
概念４４ａにおいて、治療有効量の抗体又は断片は、ＰＤ－Ｌ１、例えばｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗原結合部位を含み得る。
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１抗原結合部位は、アテゾリズマブ(Ｒｏｃｈｅ)、アベルマブ(Ｍｅｒｃｋ)、ＢＭＳ－９３６５５９/ＭＤＸ－１１０５(ＢＭＳ)、デュルバルマブ/Ｍｅｄｉ４７３６(Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ)、ＫＮ－０３５、ＣＡ－１７０、ＦＡＺ－０５３、Ｍ７８２４、ＡＢＢＶ－３６８、ＬＹ－３３０００５４、ＧＮＳ－１４８０、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＲＥＧＮ３５０４、及びＷＯ２０１７/０３４９１６、ＷＯ２０１７/０２０２９１、ＷＯ２０１７/０２０８５８、ＷＯ２０１７/０２０８０１、ＷＯ２０１６/１１１６４５、ＷＯ２０１６/１９７３６７、ＷＯ２０１６/０６１１４２、ＷＯ２０１６/１４９２０１、ＷＯ２０１６/０００６１９、ＷＯ２０１６/１６０７９２、ＷＯ２０１６/０２２６３０、ＷＯ２０１６/００７２３５、ＷＯ２０１５/１７９６５４、ＷＯ２０１５/１７３２６７、ＷＯ２０１５/１８１３４２、ＷＯ２０１５/１０９１２４、ＷＯ２０１５/１１２８０５、ＷＯ２０１５/０６１６６８、ＷＯ２０１４/１５９５６２、ＷＯ２０１４/１６５０８２、ＷＯ２０１４/１０００７９、ＷＯ２０１４/０５５８９７、ＷＯ２０１３/１８１６３４、ＷＯ２０１３/１７３２２３、ＷＯ２０１３/０７９１７４、ＷＯ２０１２/１４５４９３、ＷＯ２０１１/０６６３８９、ＷＯ２０１０/０７７６３４
、ＷＯ２０１０/０３６９５９、ＷＯ２０１０/０８９４１１、又はＷＯ２００７/００５
８７４に開示されるＰＤ－Ｌ１抗体(これらの抗体及び配列は、参照により本明細書に組
み込まれる)のいずれかから選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ
１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、若しくはＶＨ、又はＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含む。
概念４５．癌が、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、及び中皮腫から選択されるか、又はウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭癌)及び軟部肉腫から選択される、概念４４に記載の抗体若しくは断片、使用、又は方法。
概念４６．さらなる療法、例えば治療剤をヒトに投与することをさらに含み、任意選択で、さらなる治療剤が、
ａ．他の免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗
体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、及び抗ＬＡＧ－３抗体)、
ｂ．免疫刺激剤(例えば、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗Ｉ
ＣＯＳ抗体、及び抗ＣＤ４０抗体)、
ｃ．ケモカイン受容体アンタゴニスト(例えば、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ４、及びＣＸＣＲ
２)、
ｄ．標的キナーゼ阻害剤(例えば、ＣＳＦ－１Ｒ若しくはＶＥＧＦＲ阻害剤)、
ｅ．血管新生阻害剤(例えば、抗ＶＥＧＦ－Ａ若しくはデルタ様リガンド４)、
ｆ．免疫刺激ペプチド若しくはケモカイン(例えば、ＣＸＣＬ９若しくはＣＸＣＬ１０)、
ｇ．サイトカイン(例えば、ＩＬ－１５及びＩＬ－２１)、
ｈ．ＣＤ３に対して少なくとも１つの特異性を有する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー(ＢｉＴＥ)(例えば、ＣＤ３/ＣＤ１９ ＢｉＴＥ)、
ｉ．他の二重特異性分子(例えば、腫瘍関連抗原を標的とするＩＬ－１５含有分子、例
えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ－２、ニューヨーク食道癌－１(Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｅｓｏｐｈ
ａｇｅａｌ Ｃａｎｃｅｒ－１)(ＮＹ－ＥＳＯ－１)、ＧＤ２、ＥｐＣＡＭ、若しくは黒
色腫関連抗原－３(ＭＡＧＥ－Ａ３)、等の上皮成長因子受容体)、
ｊ．腫瘍溶解性ウイルス(例えば、ＨＳＶウイルス(任意選択でＧＭＣＳＦを分泌する)
、ニューカッスル病ウイルス、及びワクシニアウイルス)、
ｋ．腫瘍関連抗原(例えば、ニューヨーク食道癌－１［ＮＹ－ＥＳＯ－１］、黒色腫関
連抗原－３(ＭＡＧＥ－３))によるワクチン接種、
ｌ．細胞療法(例えば、抗ＣＤ１９、抗ＥｐＣａｍ、若しくは抗メソテリンを発現する
キメラ抗原受容体Ｔ細胞(ＣＡＲ－Ｔ)等)、
ｍ．ＮＫＧ２Ｄ若しくはＣＤ１６ａ等の、活性化ＭＫ受容体に対する特異性を有する二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー、ならびに
ｎ．腫瘍特異的Ｔ細胞又はＬＡＫ細胞の養子移入、からなる群から独立して選択されるか、
又は任意選択で、さらなる療法が、化学療法、放射線療法、及び腫瘍の外科的切除である、概念４１～４５のいずれか一項に記載の抗体若しくは断片、使用、又は方法。放射線療法は、患部組織に直接、又は全身のいずれかに送達される、単回線量又は分割線量であり得る。
化学療法剤は、本明細書において上記のいずれか、特に、免疫原性細胞死を誘導する薬剤、例えば、オキサリプラチン等の白金療法であり得る。一実施形態では、化学療法では、治療される癌のための標準治療細胞毒性化学療法である。
この態様では、二重特異性分子には、「二重特異性抗体」及び抗体融合タンパク質が含まれ、概念３７～４０に記載されるフォーマット及び分子が含まれる。抗体は、構成５、５ａに記載されるか、又は態様１ａに詳述される配列又は抗体のいずれかであり得る。
この概念のさらなる治療剤は、任意の方法によって送達され得、これらの方法は、当業者に周知である。例えば、さらなる治療剤は、経口、全身、又は局所的に(腫瘍環境へ)送達され得る一実施形態では、さらなる治療剤は、経口で送達される。一実施形態では、さらなる治療剤は、全身に送達される(例えば、静脈内)。一実施形態では、さらなる治療剤は、局所的に送達される。
組成及び投与経路は、本明細書において以下により詳細に記載される。
概念４７．さらなる治療剤が、抗ｈＰＤ－Ｌ１抗体又は断片と連続的又は同時に投与される、概念４６に記載の抗体若しくは断片、使用、又は方法。
概念４８．概念１～４０のいずれか一項に記載の断片の抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と、を含み、任意選択で、
ａ)他の免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、及び抗ＬＡＧ－３抗体)、
ｂ)免疫刺激剤(例えば、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、及び抗ＣＤ４０抗体)、
ｃ)ケモカイン受容体アンタゴニスト(例えば、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ４、及びＣＸＣＲ２)、
ｄ)標的キナーゼ阻害剤(例えば、ＣＳＦ－１Ｒ若しくはＶＥＧＦＲ阻害剤)、
ｅ)血管新生阻害剤(例えば、抗ＶＥＧＦ－Ａ若しくはデルタ様リガンド４)、
ｆ)免疫刺激ペプチド若しくはケモカイン(例えば、ＣＸＣＬ９若しくはＣＸＣＬ１０)
、
ｇ)サイトカイン(例えば、ＩＬ－１５及びＩＬ－２１)、
ｈ)ＣＤ３に対して少なくとも１つの特異性を有する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー(ＢｉＴＥ)(例えば、ＣＤ３/ＣＤ１９ ＢｉＴＥ)、
ｉ)他の二重特異性分子(例えば、腫瘍関連抗原を標的とするＩＬ－１５含有分子、例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ－２、ニューヨーク食道癌－１(Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｅｓｏｐｈａ
ｇｅａｌ Ｃａｎｃｅｒ－１)(ＮＹ－ＥＳＯ－１)、ＧＤ２、ＥｐＣＡＭ、若しくは黒色
腫関連抗原－３(ＭＡＧＥ－Ａ３)等の上皮成長因子受容体)、
ｊ)腫瘍溶解性ウイルス(例えば、ＨＳＶウイルス(任意選択でＧＭＣＳＦを分泌する)、ニューカッスル病ウイルス、及びワクシニアウイルス)、
ｋ)腫瘍関連抗原(例えば、ニューヨーク食道癌－１［ＮＹ－ＥＳＯ－１］、黒色腫関連抗原－３(ＭＡＧＥ－３))によるワクチン接種、
ｌ)細胞療法(例えば、抗ＣＤ１９、抗ＥｐＣａｍ、若しくは抗メソテリンを発現するキメラ抗原受容体Ｔ細胞(ＣＡＲ－Ｔ)等)、
ｍ)ＮＫＧ２Ｄ若しくはＣＤ１６ａ等の、活性化ＭＫ受容体に対する特異性を有する二
重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー、
ならびに
ｎ)腫瘍特異的Ｔ細胞又はＬＡＫ細胞の養子移入、からなる群から独立して選択される
さらなる治療剤をさらに含む、薬学的組成物。
薬学的製剤は、当業者に周知である。一実施形態では、抗体又は断片は、静脈内に投与される。一実施形態では、抗体又は断片は、皮下投与される。
一例では、本明細書に開示される抗体又は断片は、医療用容器、例えば、バイアル、注射器、ＩＶ容器、又は注射装置(例えば、眼内若しくは硝子体内注射装置)内に収容される。一例では、抗体又は断片は、インビトロであり、例えば、滅菌容器中にある。
一実施形態では、組成物は、ヒトへの静脈内投与のために適合された薬学的組成物として常法に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要に応じて、組成物はまた、注射部位の痛みを和らげるために、可溶化剤及び局所麻酔、例えば、リグノカムネ(ｌｉｇｎｏｃａｍｎｅ)を含んでもよい。しかしながら、この組成物は、静脈内以外の経路によって投与されてもよい。一般に、組成物の成分は、例えば、活性剤の量を示すアンプル又はサシェ等の密封容器中の乾燥した凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として、別々に、又は単位剤形中で一緒に混合されてかのいずれかで供給される。組成物が注入によって投与される場合、組成物は、滅菌された医薬品グレードの水又は生理食塩水を収容した注入ボトルで分注され得る。組成物が注射によって投与される場合、投与前に成分が混合され得るように、注射用の滅菌水又は生理食塩水のアンプルが提供され得る。
この態様では、二重特異性分子には、「二重特異性抗体」及び抗体融合タンパク質が含まれ、概念３７～４０に記載されるフォーマット及び分子が含まれる。
この概念のさらなる治療剤は、任意の方法によって送達され得、これらの方法は、当業者に周知である。例えば、さらなる治療剤は、経口、全身、又は局所的に(腫瘍環境へ)送達され得る。一実施形態では、さらなる治療剤は、経口で送達される。一実施形態では、さらなる治療剤は、全身に送達される(例えば、静脈内)。一実施形態では、さらなる治療剤は、局所的に送達される。
抗体は、構成５、５ａに記載されるか、又は態様１ａに詳述される配列のいずれかを有し得るか、又はそれらの抗体のいずれかであり得る。
概念４９．組成物が、例えば、腫瘍性若しくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、及び悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び
上咽頭癌)、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキン病、びまん性大細胞
型Ｂ細胞リンパ腫から選択されるｈＰＤ－ＬＩ媒介性状態又は疾患を治療及び/又は予防
するためのものである、概念４８に記載の薬学的組成物、又は概念４８に記載の薬学的組成物を含むキット。
概念５０．ヒトにおける疾患又は状態を治療及び/若しくは予防に使用するためのラベ
ル若しくは説明書と組み合わせた概念４８若しくは概念４９に記載の薬学的組成物、又はそれを含む概念４９に記載のキットであって、任意選択で、ラベル又は説明書が、販売承認番号(例えば、ＦＤＡ又はＥＭＡ承認番号)を含み、任意選択で、キットが、抗体又は断片を含むＩＶ又は注射装置を含む、概念４８若しくは概念４９に記載の薬学的組成物、又は概念４９に記載のキット。
概念５１．患者におけるＰＤ－１/ＰＤ－Ｌ１相互作用を調節する方法であって、有効
量の概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体又は断片を当該患者に投与することを含む、方法。
別の実施形態では、患者におけるＣＤ８０/ＰＤ－Ｌ１相互作用を調節する方法であっ
て、有効量の概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体又は断片を当該患者に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、抗体又は断片は、ＣＤ８０/ＰＤ－Ｌ
１相互作用を調節するが、ＰＤ－１/ＰＤ－Ｌ１相互作用を調節しない。別の実施形態で
は、抗体又は断片は、ＣＤ８０/ＰＤ－Ｌ１相互作用を遮断するが、ＰＤ－１/ＰＤ－Ｌ１相互作用を遮断しない。別の実施形態では、抗体又は断片は、ＣＤ８０/ＰＤ－Ｌ１相互
作用を阻害するが、ＰＤ－１/ＰＤ－Ｌ１相互作用を阻害しない。
概念５２．患者におけるＰＤ－Ｌ１活性を阻害する方法であって、有効量の概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体又は断片を当該患者に投与することを含む、方法。一実施形態では、抗体又は断片は、ＰＤ－Ｌ１に対するＰＤ－１の結合を遮断又は阻害する。一実施形態では、抗体又は断片は、ＰＤ－Ｌ１に対するＣＤ８０の結合を遮断又は阻害する。
概念５３．動物(例えば、ヒト)における増殖性疾患を治療する方法であって、有効量の概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体又は断片を当該患者に投与することを含む、方法。増殖性疾患は、本明細書の他の箇所に記載されるいずれかであり得る。
概念５４．試料中のＰＤ－Ｌ１発現を検出する方法であって、試料を、概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体又は断片と接触させることを含む、方法。
概念５５．生体試料を、概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体又は断片と接触させて、試料中に存在するＰＤ－Ｌ１との複合体を形成することと、生体試料中の複合体の存在、非存在、又はレベルを測定することと、を含む、方法。
概念５６．ＰＤ－Ｌ１発現の存在、非存在、及び/又はレベルが治療前に検出され、高
レベルの表面発現ＰＤ－Ｌ１は、治療の成功を示す、概念５５に記載の方法。
概念５７．ＰＤ－Ｌ１発現の存在、非存在、及び/又はレベルが、初期応答バイオマー
カーとして治療中に検出される、概念５５に記載の方法。
概念５８．ＰＤ－Ｌ１発現の存在、非存在、及び/又はレベルが、治療が成功したかど
うか、治療を継続すべきかどうか、及び/又は治療を変更すべきかどうかのうちの１つ以
上の判定を助けるために、治療中又は治療後に検出される、概念５５又は概念５７に記載の方法。
概念５９．療法が、任意選択で概念１～４０のいずれか一項に記載される、抗ＰＤ－Ｌ１抗体での治療を含む、概念５５～５８のいずれか一項に記載の方法。
概念６０．療法の有効性を監視するための方法であって、療法前、療法中、及び療法後の患者における表面発現ＰＤ－Ｌ１の発現を検出することを含み、表面発現ＰＤ－Ｌ１の発現を検出するために、概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体又は断片が使用される、方法。
概念６１．表面発現ＰＤ－Ｌ１の発現が、インビボで検出される、概念６０に記載の方法。
概念６２．表面発現ＰＤ－Ｌ１の発現が、インビトロで組織試料中で検出される、概念６０に記載の方法。
概念６３．ＰＤ－Ｌ１のための結合パートナーを同定するための方法であって、概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体又は断片を使用して、ＰＤ－Ｌ１を含むインタクトのタンパク質複合体を免疫沈降することを含む、方法。
概念６４．変化したＰＤ－Ｌ１発現に関連するヒト対象における疾患を診断する方法であって、当該ヒト対象からの生体試料を、概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体と接触させて、抗体と試料中に存在するＰＤ－Ｌ１との複合体を形成するステップと、複合体の量を検出するステップと、を含む、方法。
概念６５．概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体又は断片のＣＤＲＨ３をコードする核酸。
概念６５ａ．概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体又は断片のＣＤＲＨ２をコードする核酸もまた提供される。
概念６５ｂ．概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体又は断片のＣＤＲＨ１をコードする核酸もまた提供される。
概念６５ｃ．概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体又は断片のＣＤＲＬ１をコードする核酸もまた提供される。
概念６５ｄ．概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体又は断片のＣＤＲＬ２をコードする核酸もまた提供される。
概念６５ｅ．概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体又は断片のＣＤＲＬ３をコードする核酸もまた提供される。一実施形態では、核酸は、単離及び精製された核酸である。
概念６６．概念１～４０のいずれか一項に定義の抗体又は断片のＶＨドメイン及び/又
はＶＬドメインをコードする、核酸。本発明のＶＨ及びＶＬドメイン核酸配列は、配列表に提供される。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも７０％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも７５％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９５％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９６％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９７％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９８％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９９％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９９．５％同一である。
概念６７．配列番号３６及び/又は配列番号４６と少なくとも８０％同一であるヌクレ
オチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。
概念６７ａ．配列番号１６及び/又は配列番号２６と少なくとも８０％同一であるヌク
レオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。
概念６７ｂ．配列番号６１及び/又は配列番号７１と少なくとも８０％同一であるヌク
レオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。
概念６７ｃ．配列番号８１及び/又は配列番号９１と少なくとも８０％同一であるヌク
レオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。
概念６７ｄ．配列番号１０１及び/又は配列番号１１１と少なくとも８０％同一である
ヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。
概念６７ｅ．配列番号１２１及び/又は配列番号１３１と少なくとも８０％同一である
ヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。
概念６７ｆ．配列番号１６１及び/又は配列番号１７１と少なくとも８０％同一である
ヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。
概念６７ｇ．配列番号１８１及び/又は配列番号１９１と少なくとも８０％同一である
ヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。
概念６７ｈ．配列番号１４１及び/又は配列番号１５１と少なくとも８０％同一である
ヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。
概念６７ｉ．配列番号２４７及び/又は配列番号２５７と少なくとも８０％同一である
ヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。
概念６７ｊ．配列番号２６７及び/又は配列番号２７７と少なくとも８０％同一である
ヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。
概念６７ｋ．配列番号２８７及び/又は配列番号２９７と少なくとも８０％同一である
ヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。
概念６７ｌ．配列番号３５２及び/又は配列番号３６２と少なくとも８０％同一である
ヌクレオチド配列を含む、概念６６に記載の核酸。
一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも７０％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも７５％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９５％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９６％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９７％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９８％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９９％同一である。一実施形態では、核酸配列は、指定の配列と少なくとも９９．５％同一である。
概念６８．概念１～４０のいずれか一項に記載の抗体の重鎖又は軽鎖をコードする核酸
。
概念６９．概念６５～６８のいずれか一項に記載の核酸を含むベクターであって、任意選択で、ベクターが、ＣＨＯ又はＨＥＫ２９３ベクターである、ベクター。
概念７０．概念６５～６８のいずれか一項に記載の核酸又は概念６９に記載のベクターを含む、宿主。
免疫サイトカイン
第１の構成では、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ)ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含むＶＨドメインと、
ｂ)重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｃ)ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むＶＬドメインと、
ｄ)軽鎖定常領域(ＣＬ)と、
ｅ)任意選択で、リンカー(Ｌ)と、
ｆ)ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
ＶＨドメイン及びＶＬドメインが、配列番号１によって定義されるｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する抗原結合部位によって構成され、免疫サイトカインが、モチーフＸ１ＧＳＧＸ２ＹＧＸ３Ｘ４ＦＤを含むＣＤＲＨ３を含むＶＨドメインを含み、式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が独立して任意のアミノ酸であり、Ｘ４が存在するか又は存在しないかのいずれかであり、かつ存在する場合、任意のアミノ酸であり得る、免疫サイトカインが提供される。
第２の構成では、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ)ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含むＶＨドメインと、
ｂ)重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｃ)ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むＶＬドメインと、
ｄ)軽鎖定常領域(ＣＬ)と、
ｅ)任意選択で、リンカー(Ｌ)と、
ｆ)ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
ＶＨドメイン及びＶＬドメインが、ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する抗原結合部位によって構成され、抗体又は断片が、配列番号２９若しくは３２のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号２９若しくは３２のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む、免疫サイトカインが提供される。
第３の構成では、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ)ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含むＶＨドメインと、
ｂ)重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｃ)ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むＶＬドメインと、
ｄ)軽鎖定常領域(ＣＬ)と、
ｅ)任意選択で、リンカー(Ｌ)と、
ｆ)ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
ＶＨドメイン及びＶＬドメインが、ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗原結合部位によ
って構成され、
ＶＨドメインが、１２～２０個のアミノ酸のＣＤＲＨ３を含み、それは、ヒトＶＨ遺伝子セグメント、ヒトＤ遺伝子セグメント、及びヒトＪＨ遺伝子セグメントの組換えに由来し、ヒトＪＨ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＪ５(例えば、ＩＧＨＪ５＊０２)である、免疫サイトカインが提供される。
第４の構成では、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ)ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含むＶＨドメインと、
ｂ)重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｃ)ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むＶＬドメインと、
ｄ)軽鎖定常領域(ＣＬ)と、
ｅ)任意選択で、リンカー(Ｌ)と、
ｆ)ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
ＶＨドメイン及びＶＬドメインが、抗体１Ｄ０５が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する抗原結合部位によって構成されている、免疫サイトカインが提供される。
第５の構成では、免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ)ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含むＶＨドメインと、
ｂ)重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｃ)ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むＶＬドメインと、
ｄ)軽鎖定常領域(ＣＬ)と、
ｅ)任意選択で、リンカー(Ｌ)と、
ｆ)ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
ＶＨドメイン及びＶＬドメインが、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する抗原結合部位によって構成されている、免疫サイトカインが提供される。
第６の構成では、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患又は状態の治療又は予防における使用のための、他の任意の構成、実施形態、又は態様に記載の免疫サイトカインが提供される。
第７の構成では、ヒトにおけるｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患又は状態を治療又は予防するためにヒトに投与するための医薬品の製造における、任意の他の構成、実施形態、又は態様に記載の免疫サイトカインが提供される。
第８の構成では、ヒトにおけるｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、治療有効量の、任意の他の構成、実施形態、又は態様に記載の免疫サイトカインを当該ヒトに投与することを含み、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患又は状態が、それにより治療又は予防される、方法が提供される。
第９の構成では、任意の他の構成、実施形態、又は態様に記載の免疫サイトカインと、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と、を含む、薬学的組成物が提供される。
第１０の構成では、任意の他の構成、実施形態、又は態様に記載の免疫サイトカインと、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と、を含む、薬学的組成物を含むキットが提供される。
第１１の構成では、任意の他の構成、実施形態、又は態様に記載の免疫サイトカインの重
鎖及び/又は軽鎖をコードする核酸が提供される。
第１２の構成では、任意の他の構成、実施形態、又は態様に記載の免疫サイトカインの重鎖及び/又は軽鎖をコードする核酸を含むベクターが提供される。
第１３の構成では、任意の他の構成、実施形態、又は態様に記載の核酸、又は任意の他の構成、実施形態、又は態様に記載のベクターを含む宿主が提供される。
免疫サイトカインは、ＩＬ－２又はその変異型(Ｎ末端において１～１０個のアミノ酸
欠失を有する変異型を含む)であり得るサイトカイン分子を含む。本明細書の上記の抗体
は、本明細書の上記の免疫サイトカインのいずれにおいても使用され得る。
理論に拘束されることなく、本発明の免疫サイトカインは、以下の有利な特性のうちの１つ以上を提供し得る：
●相乗的活性(サイトカインと組み合わせた抗体Ｆａｂ部分の治療活性による)
●腫瘍標的化の改善
●ＣＤＣ、ＡＤＣＣ、及び/又はＡＤＣＰ等のエフェクター機能を保持する能力
●オフターゲット効果の低減
●毒性の低下(例えば、遊離サイトカイン、又は免疫サイトカインの重鎖に融合した
ときのサイトカインと比較して)
●免疫原性の低減
●重鎖融合等価物と比較した軽鎖サイトカイン融合物の半減期の改善に特に起因する、投与量/投薬頻度の低下
●ＰＤ－Ｌ１のリガンドのうちの１つのみを遮断する特異性(例えば、ＣＤ８０/ＰＤ－Ｌ１相互作用を遮断するが、ＰＤ－１/ＰＤ－Ｌ１相互作用は遮断しない)
●可溶性
●安定性
●製剤化の容易さ
●投薬頻度及び/又は投与経路
●製造性(例えば、発現、精製の容易さ、アイソフォーム)
１Ｄ０５ ＩＣＫは、配列番号２９９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号３００の軽鎖アミノ酸配列を含む。軽鎖は、重鎖において全長の野生型ヒトＩＬ－２サイトカインに融合した、本明細書の上記の抗体１Ｄ０５のＣＤＲ及びＶＬ配列を含むＶＬドメインを含む。それは、リンカーペプチドを含まない。重鎖は、欠損したＩｇＧ定常領域(配列番号２０
５)に融合した、本明細書の上記の抗体１Ｄ０５のＣＤＲ及びＶＨ配列を含むＶＨドメイ
ンを含む。
免疫サイトカインのＩＬ－２結合部分は、変異型ＩＬ－２、特に、Ｒ３８Ａ変異(配列
番号５１７として記載される変異型ＩＬ－２のアミノ酸２１～１３３に記載される)又は
Ｒ３８Ｑ変異(配列番号５１８として記載される変異型ＩＬ－２のアミノ酸２１～１３３
に記載される)を有するＩＬ－２であり得る。
免疫サイトカインは、以下の文又は態様に記載され得る。別途明白でない限り、本明細書の上記の概念のいずれかの特徴は、以下の態様のいずれかについて準用する。
態様１．免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含むＶＨドメインと、
重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むＶＬドメインと、
軽鎖定常領域(ＣＬ)と、
任意選択で、リンカー(Ｌ)と、
ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
ＶＨドメイン及びＶＬドメインが、配列番号１によって定義されるｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する抗原結合部位によって構成され、
免疫サイトカインが、モチーフＸ１ＧＳＧＸ２ＹＧＸ３Ｘ４ＦＤを含むＣＤＲＨ３を含むＶＨドメインを含み、式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が独立して任意のアミノ酸であり、Ｘ４が存在するか又は存在しないかのいずれかであり、かつ存在する場合、任意のアミノ酸であり得る、免疫サイトカイン。
本明細書に記載される態様において、ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ法、ＩＭＧＴ法、又はＣｈｏｔｈｉａ法を使用する等、当業者に既知の任意の方法に従って判定され得、これらは各々、本明細書により詳細に記載される。一実施形態では、ＣＤＲ領域は、ヒトＣＤＲ領域である。
ＣＤＲ領域に加えて、ＶＨ及び/又はＶＬドメインは、ＦＷ１、ＦＷ２、及びＦＷ３等
のフレームワーク領域をさらに含み得る。ＶＨ及び/又はＶＬドメインは、本明細書に記
載される任意の起源のものであってもよく、例えば、完全ヒト、ヒト化、マウス、又はラクダであってもよい。一実施形態では、ＶＨドメイン及び/又はＶＬドメインは、ヒトＶ
Ｈドメイン及び/又はＶＬドメインである。ＣＤＲは、非ヒト起源(例えば、マウス起源)
のものであってもよく、ヒトフレームワーク領域上に移植されてもよい。別の実施形態では、ＣＤＲは、合成である。
別の実施形態では、ＶＨ領域は、抗体可変ドメイン(例えば、ＶＬ又はＶＨ、抗体単一
可変ドメイン(ドメイン抗体又はｄＡｂ)、ラクダＶＨＨ抗体単一可変ドメイン、サメ免疫グロブリン単一可変ドメイン(ＮＡＲＶ)、Ｎａｎｏｂｏｄｙ(商標)、又はラクダＶＨ単一可変ドメイン)、Ｔ細胞受容体結合ドメイン、免疫グロブリンスーパーファミリードメイ
ン、無顎類可変リンパ球受容体、フィブロネクチンドメイン(例えば、Ａｄｎｅｃｔｉｎ(商標))、抗体定常ドメイン(例えば、ＣＨ３ドメイン、例えば、Ｆｃａｂ(商標)のＣＨ２
及び/又はＣＨ３)(当該定常ドメインは、機能的ＣＨ１ドメインではない)、ｓｃＦｖ、(
ｓｃＦｖ)２、ｓｃ－ｄｉａｂｏｄｙ、ｓｃＦａｂ、ＣＴＬＡ－４から選択される骨格に
由来するセンチリン(ｃｅｎｔｙｒｉｎ)及びエピトープ結合ドメイン(Ｅｖｉｂｏｄｙ(商標))、リポカリンドメイン、タンパク質ＡのＺドメイン等のタンパク質Ａ(例えば、Ａｆ
ｆｉｂｏｄｙ(商標)又はＳｐＡ)、Ａドメイン(例えば、Ａｖｉｍｅｒ(商標)又はＭａｘｉｂｏｄｙ(商標))、熱ショックタンパク質(ＧｒｏＥＩ及びＧｒｏＥＳに由来するエピトープ結合ドメイン等)、トランスフェリンドメイン(例えば、トランスボディ)、アンキリン
リピートタンパク質(例えば、ＤＡＲＰｉｎ(商標))、ペプチドアプタマー、Ｃ型レクチンドメイン(例えば、Ｔｅｔｒａｎｅｃｔｉｎ(商標))、ヒトγ－クリスタリン又はヒトユビキチン(アフィリン)、ＰＤＺドメイン、サソリ毒、ならびにヒトプロテアーゼ阻害剤のクーニッツ型ドメインからなる群から選択され得る。
定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４から選択される少なくとも２つの重鎖定常領域を含む。一実施形態では、定常領域は、ＣＨ１ドメイン及びＣＨ２ドメインを含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、定常領域は、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ領域、及びＣＨ２ドメインを含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、定常領域は、ＣＨ１ドメイン及びＣＨ３ドメイン、ならびに任意選択でヒンジ領域を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、定常領域は、ＣＨ１ドメイン及びＣＨ４ドメイン、ならびに任意選択でヒンジ領域を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、定常領域は、ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ３ドメイン、ならびに任意選択でヒンジ領域を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、定常領域は、ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、及びＣＨ４ドメイン、ならびに任意選択でヒンジ領域を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、定常領域は、ＣＨ１ドメイン、ＣＨ３ドメイン、及びＣＨ４ドメイン、ならびに任意選択でヒンジ領域を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、定常領域は、完全定常領域を含む(又はそれからなる)。
定常領域は、本明細書に記載される任意のアイソタイプ、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭのものであり得る。一実施形態では、定常領域は、本明細書に記載される任意の起源のものであってもよく、例えば、ヒト、マウス、又はラクダであってもよい。一実施形態では、定常領域は、(完全)ヒト定常領域である。一実施形態では、定常領域は、ヒトＩｇＧ定常領域である。一実施形態では、定常領域は、(完全)ヒトＩｇＧ１定常領域である。一実施形態では、定常領域は、エフェクターヌル(完全)ヒトＩｇＧ１定常領域である。一実施形態では、定常領域は、ＣＤＣ及び/又はＡＤＣＣ及び/又はＡＤＣＰ活性を有する。一実施形態では、定常領域は、ＣＤＣ及び/又はＡＤＣＣ及び/又はＡＤＣＰ活性を増強するように操作されている。定常領域は、本明細書の上記の概念３０～３２に記載される定常領域のいずれかであり得る。
軽鎖定常領域は、カッパ又はラムダ軽鎖定常領域であり得る。軽鎖定常領域は、本明細書の上記の概念２８に記載される通りであり得る。
ＩＬ－２サイトカインは、中親和性ＩＬ－２受容体(αβ)及び高親和性ＩＬ－２受容体(αβγ)の一方又は両方にＩＬ－２活性を付与するサイトカイン分子である。ＩＬ－２サイトカインは、変異型ＩＬ－２サイトカインを含む。ＩＬ－２サイトカインは、ヒト起源のもの、又は非ヒト起源、例えば、霊長類(例えば、アカゲザル又はカニクイザル)、齧歯類(例えば、マウス、ラット、及びモルモット)、家畜動物(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ
、ヤギ、ウマ、ニワトリ、シチメンチョウ、カモ、及びガチョウ)、ならびに飼育哺乳動
物(例えば、イヌ及びネコ)を含むがこれらに限定されない非ヒト哺乳動物のものであってもよい。一実施形態では、ＩＬ－２サイトカインは、ヒトＩＬ－２サイトカインである。
本明細書で使用される場合、「変異型ＩＬ－２サイトカイン」とは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で５個のアミノ酸置換、欠失、又は付加と組み合わせて、Ｎ末端配列から最大で１０個のアミノ酸が欠失しているサイトカインである。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で５個(例えば、１、２、３、４、又は５個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は最初の１
０個のアミノ酸の中で)からの最大で１０個(例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型
ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で５個(例え
ば、１、２、３、４、又は５個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の１５個のアミノ酸の中で)からの最大で１０個(例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の
他の箇所における最大で５個(例えば、１、２、３、４、又は５個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の１０個のアミノ酸の
中で)からの最大で１０個(例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個)
のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、
又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配
列の最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で１０個(例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態
では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で３個(例えば、１、２、又は３個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば
、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で１０個(例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン
中の他の箇所における最大で２個(例えば、１又は２個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で１０個(例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における１個のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で１０個(例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個)のアミノ酸欠失を含む(
又はそれらからなる)。
一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は
最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で９個(例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、又は９個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で９個(例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、又は９個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で９個(例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、又は９個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。
一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は
最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で８個(例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で８個(例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で８個(例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。
一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は
最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で７個(例えば、１、２、３、４、５、６、又は７個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２
サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、
２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は最初の１０個のアミノ酸の中で)か
らの最大で７個(例えば、１、２、３、４、５、６、又は７個)のアミノ酸欠失を含む(又
はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイト
カイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は
最初の１５個、又は最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で７個(例えば、１、２、３、４、５、６、又は７個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。
一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は
最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で６個(例えば、１、２、３、４、５、又は６個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイ
トカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、
３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は最初の１０個のアミノ酸の中で)からの
最大で６個(例えば、１、２、３、４、５、又は６個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれら
からなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中
の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１
５個、又は最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で６個(例えば、１、２、３、４、５、又は６個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。
一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は
最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で５個(例えば、１、２、３、４、又は５個)
のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、
又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大
で５個(例えば、１、２、３、４、又は５個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で５個(例えば、１、２、３、４、又は５個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。
一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は
最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のア
ミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は
４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で４
個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は最初の１
０個のアミノ酸の中で)からの最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸欠
失を含む(又はそれらからなる)。
一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は
最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で３個(例えば、１、２、又は３個)のアミノ
酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初
の２０個、又は最初の１５個、又は最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で３個(例えば、１、２、又は３個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では
、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば
、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は最初の１０個のアミノ酸の中で)からの最大で３個(例えば、１、２、又は３個)のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。
一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個、又は
最初の１０個のアミノ酸の中で)からの１又は２個のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン中の他
の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の１５個
、又は最初の１０個のアミノ酸の中で)からの１又は２個のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。一実施形態では、変異型ＩＬ－２サイトカインは、ＩＬ－２サイトカイン
中の他の箇所における最大で４個(例えば、１、２、３、又は４個)のアミノ酸置換と組み合わせて、Ｎ末端配列(例えば、目的の野生型ＩＬ－２配列の最初の２０個、又は最初の
１５個、又は最初の１０個のアミノ酸の中で)からの１又は２個のアミノ酸欠失を含む(又はそれらからなる)。
ＩＬ－２サイトカイン中の他の箇所における置換は、本明細書の以下の態様４４にさらに定義される。
特定のＩＬ－２サイトカイン及び変異型ＩＬ－２サイトカインは、本明細書の以下の態様４０～４５にさらに定義される。
ヒトＩＬ－２のα鎖のアミノ酸配列は、配列番号３２７に提供される。ヒトＩＬ－２のβ鎖のアミノ酸配列は、配列番号３２８に提供される。ヒトＩＬ－２のγ鎖のアミノ酸配列は、配列番号２３９に提供される。
態様１ａ．免疫グロブリン重鎖及び免疫グロブリン軽鎖を含む免疫サイトカインであって、重鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ａ)ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含むＶＨドメインと、
ｂ)重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、Ｎ末端からＣ末端方向に、
ｃ)ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むＶＬドメインと、
ｄ)軽鎖定常領域(ＣＬ)と、
ｅ)任意選択で、リンカー(Ｌ)と、
ｆ)ＩＬ－２サイトカインと、を含み、
ＶＨドメイン及びＶＬドメインが、免疫チェックポイント阻害剤(例えば、ＰＤ－１、
ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、及びＶＩＳＴＡ、例えば、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、及びＬＡＧ－３)、免疫調節剤(例えば、ＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、及びＣＤ１５５、例えば、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ｈＶＥＭ、及びＣＳＦ１Ｒ)、ならびに免疫賦活剤(例えば、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３(例えば、ＣＸＣＲ３に対するアゴニスティック活性)、ＣＤ２７、ＣＤ３、及びＩＣＯＳ(例えば、ＩＣＯＳに対するアゴニスティック活性)、例えば、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、及びＯＸ４０)から選択される抗原に特異的に結合する抗原結合部位によって構成されている、免疫サイトカイン。
態様１の実施形態はいずれも、態様１ａについて準用する。態様２～５４の特徴又は実施形態はいずれも、態様１ａについて準用する。抗体の特徴又は概念１～７０の他の実施形態若しくは特徴はいずれも、態様１ａについて準用する。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＰＤ－Ｌ１、例えばｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１抗原結合部位は、アテゾリズマブ/ＭＰＤＬ３２８０Ａ(Ｒｏｃｈｅ)、アベルマブ/ＭＳＢ００１０７１８Ｃ(Ｍｅｒｃｋ)、ＢＭＳ－９３６５５９/ＭＤＸ－１１０５(ＢＭＳ)、デュルバルマブ/Ｍｅｄｉ４７３６(Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ)、ＫＮ－０３５、ＣＡ－１７０、ＦＡＺ－０５３ Ｍ７８２４、ＡＢＢＶ－３６８、ＬＹ－３３０００５４、ＧＮＳ－１４８０、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＲＥＧＮ３５０４、及びＷＯ２０１７/０３４９１６、ＷＯ２０１７/０２０２９１、ＷＯ２０１７/０２０８５８、ＷＯ２０１７/０２０８０１、ＷＯ２０１６/１１１６４５、ＷＯ２０１６/０５０７２１、ＷＯ２０１６/１９７３６７、ＷＯ２０１６/０６１１４２、ＷＯ２０１６/１４９２０１、ＷＯ２０１６/０００６１９、ＷＯ２０１６/１６０７９２、ＷＯ２０１６/０２２６３０、ＷＯ２０１６/００７２３５、ＷＯ２０１５/１７９６５４、ＷＯ２０１５/１７３２６７、ＷＯ２０１５/１８１３４２、ＷＯ２０１５/１０９１２４、ＷＯ２０１５/１９５１６３、ＷＯ２０１５/１１２８０５、ＷＯ２０１５/０６１６６８、ＷＯ２０１４/１５９５６２、ＷＯ２０１４/１６５０８２、ＷＯ２０１４/１０００７９、ＷＯ２０１４/０５５８９７、ＷＯ２０１３/１８１６３４、ＷＯ２０１３/１７３２２３、ＷＯ２０１３/０７９１７４、ＷＯ２０１２/１４５４９３、ＷＯ２０１１/０６６３８９、ＷＯ２０１０/０７７６３４、ＷＯ２０１０/０３６９５９、ＷＯ２０１０/０８９４１１、又はＷＯ２００７/００５８７４に開示されるＰＤ－Ｌ１抗体(これらの抗体及び配列は、参照により本明細書に組み込まれる)のいずれかから選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、若しくはＶＨ、又はＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含む。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＩＣＯＳ、例えばｈＩＣＯＳに特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ＩＣＯＳ、例えばｈＩＣＯＳに特異的に結合し、ＩＣＯＳ、例えばｈＩＣＯＳに対するアゴニストである。一実施形態では、抗原結合部位は、ＩＣＯＳ、例えばｈＩＣＯＳに特異的に結合し、ＩＣＯＳ、例えばｈＩＣＯＳに対するアンタゴニストである。一実施形態では、ＩＣＯＳ抗原結合部位は、構成５及び構成５ａに記載される抗ＩＣＯＳ抗体のうちのいずれか１つ、ならびに文１～１０２及び文１ａ～２１ａに記載される抗ＩＣＯＳ抗体のいずれかからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含む。
以下の実施形態のいずれにおいても、特定の抗原結合部位は、ヒト標的に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、免疫チェックポイント阻害剤に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、及びＶＩＳＴＡから選択される免疫チェックポイント阻害剤に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、及びＬＡＧ－３から選択される免疫チェックポイント阻害剤に特異的に結合する。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＰＤ－１、例えばヒトＰＤ－１に特異的に結合する。一実施形態では、ＰＤ－１抗原結合部位は、ペンブロリズマブ(Ｋｅｙｔｒｕｄａ(登録商標)/ＭＫ－３４７５)、ニボルマブ(Ｏｐｄｉｖｏ(登録商標)/ＢＭＳ－９３６５５８/ＭＤＸ－１１０６)、ＭＥＤＩ－０６８０/ＡＭＰ５１４、ＰＤＲ００１、ランブロリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５８、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＰＤＲ－００１、ＳＨＲ－１２１０、ＪＳ－００１、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＡＧＥＮ－２０３４、ＰＦ－０６８０１５９１、ゲノリムズマブ(ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ)、ＭＧＡ－０１２、ＩＢＩ－３０８、ＢＣＤ－１００、ＴＳＲ－０４２ ＡＮＡ０１１、ＡＵＮＰ－１２、ＫＤ０３３、ＭＣＬＡ－１３４、ｍＤＸ４００、ｍｕＤＸ４００、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＡＢ０１１、２４４Ｃ８、３８８Ｄ４、ＸＣＥ８５３、若しくはピディリズマブ/ＣＴ－０１１、又はＷＯ２０１５/１１２８００及びＵＳ２０１５/０２０３５７９(表１～３中の抗体を含む)、ＵＳ９，３９４，３６５、ＵＳ５，８９７，８６２、及びＵＳ７，４８８，８０２、ＷＯ２０１７/０８７５９９(抗体ＳＳＩ－３６１及びＳＨＢ－６１７を含む)、ＷＯ２０１７/０７９１１２、ＷＯ２０１７/０７１６２５(寄託Ｃ２０１５１３２、ハイブリドーマＬＴ００４、及び抗体６Ｆ５/６ Ｆ５(Ｒｅ)、６Ｆ５Ｈ１ Ｌ１及び６Ｆ５ Ｈ２Ｌ２を含む)、ＷＯ２０１７/０５８８５９(ＰＤ１ＡＢ－１～ＰＤ１ＡＢ－６を含む)、ＷＯ２０１７/０５８１１５(６７Ｄ９、ｃ６７Ｄ９、及びｈｕ６７Ｄ９を含む)、ＷＯ２０１７/０５５５４７(１２８１９．１５３８４、１２７４８．１５３８１、１２７４８．１６１２４、１２８６５．１５３７７、１２８９２．１５３７８、１２７９６．１５３７６、１２７７７．１５３８２、１２７６０．１５３７５、及び１３１１２．１５３８０を含む)、ＷＯ２０１７/０４０７９０(ＡＧＥＮ２０３３ｗ、ＡＧＥＮ２０３４ｗ、ＡＧＥＮ２０４６ｗ、ＡＧＥＮ２０４７ｗ、ＡＧＥＮ２００１ｗ、及びＡＧＥＮ２００２ｗを含む)、ＷＯ２０１７/０２５０５１及びＷＯ２０１７/０２４５１５(１．７．３ ｈＡｂ、１．４９．９ ｈＡｂ、１．１０３．１１ ｈＡｂ、１．１０３．１１－ｖ２ ｈＡｂ、１．１３９．１５ ｈＡｂ、及び１．１５３．７ ｈＡｂを含む)、ＷＯ２０１７/０２５０１６及びＷＯ２０１７/０２４４６５(抗体Ａ～抗体Ｉを含む)、ＷＯ２０１７/０２０８５８及びＷＯ２０１７/０２０２９１(１．４．１、１．１４．４、１
．２０．１５、及び１．４６．１１を含む)、ＷＯ２０１７/０１９８９６、及びＷＯ２０１５/１１２９００、及びＵＳ２０１５/０２１０７６９(ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ０１～ＢＡＰ０４９－ｈｕｍ１６及びＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ａ～ＢＡＰ０４９－Ｃｌｏｎｅ－Ｅを含む)、ＷＯ２０１７/０１９８４６(ＰＤ－１ ｍＡｂ １～ＰＤ－１ ｍＡｂ １５を含む)、ＷＯ２０１７/０１６４９７(ＭＨＣ７２３、ＭＨＣ７２４、ＭＨＣ７２５、ＭＨＣ７２８、ＭＨＣ７２９、ｍ１３６－Ｍ１３、ｍ１３６－Ｍ１９、ｍ２４５－Ｍ３、ｍ２４５－Ｍ５、及びｍ１３６－Ｍ１４を含む)、ＷＯ２０１６/２０１０５１(抗体ＥＨ１２．２Ｈ７、抗体ｈＰＤ－１ ｍＡｂ２、抗体ｈＰＤ－１ ｍＡｂ７、抗体ｈＰＤ－１ ｍＡｂ９、抗体ｈＰＤ－１ ｍＡｂ１５、又は表１から選択される抗ＰＤ－１抗体を含む)、ＷＯ２０１６/１９７４９７(ＤＦＰＤ１－１～ＤＦＰＤ１－１３を含む)、ＷＯ２０１６/１９７３６７(２．７４．１５及び２．７４．１５．ｈＡｂ４～２．７４．１５．ｈＡｂ８を含む)、ＷＯ２０１６/１９６１７３(表５及び図１～５中の抗体を含む)、ＷＯ２０１６/１２７１７９(Ｒ３Ａ１、Ｒ３Ａ２、Ｒ４Ｂ３、及びＲ３Ｄ６を含む)、ＷＯ２０１６/０７７３９７(実施例９の表１に記載される抗体を含む)、ＷＯ２０１６/１０６１５９(実施例２の表３中のマウス抗体、及び実施例３の表７、８、及び９中のヒト化抗体を含む)、ＷＯ２０１６/０９２４１９(Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、ＥＨ１２．１、ｍＡｂ７－Ｇ４、ｍＡｂ１５－Ｇ４、ｍＡｂ－ＡＡＡ、ｍＡｂ１５－ＡＡＡを含む)、ＷＯ２０１６/０６８８０１(クローンＡ３及びその変異型、ならびに図１～４に記載される他の抗体を含む)、ＷＯ２０１６/０１４６８８(１０Ｄ１、４Ｃ１０、７Ｄ３、１３Ｆ１、１５Ｈ５、１４Ａ６、２２Ａ５、６Ｅ１、５Ａ８、７Ａ４、及び７Ａ４Ｄ、ならびに施例９/１０のヒト化抗体を含む)、ＷＯ２０１６/０１５６８５(１０Ｆ８、ＢＡ０８－１、ＢＡ－０８－２、及び１５Ｈ６を含む)、ＷＯ２０１５/０９１９１１及びＷＯ２０１５/０９１９１０(実施例２、３、及び４中の抗イヌＰＤ－１抗体を含む)、ＷＯ２０１５/０９１９１４(表３中の抗イヌＰＤ－１抗体を含む)、ＷＯ２０１５/０８５８４７(ｍＡｂ００５、Ｈ００５－１～Ｈ００５－４を含む)、ＷＯ２０１５/０５８５７３(ｃＡＢ７を含む)、ＷＯ２０１５/０３６３９４(ＬＯＰＤ１８０を含む)、ＷＯ２０１５/０３５６０６(実施例２の表１、実施例７の表１４、１５、及び１６、ならびに実施例１１の表２０、２１、及び２２の抗体を含む)、ＷＯ２０１４/１９４３０２(ＧＡ２、ＲＧ１Ｂ３、ＲＧ１Ｈ１０、ＲＧ２Ａ７、ＲＧ２Ｈ１０、ＳＨ－Ａ４、ＲＧ４Ａ６、ＧＡ１、ＧＢ１、ＧＢ６、ＧＨ１、Ａ２、Ｃ７、Ｈ７、ＳＨ－Ａ４、ＳＨ－Ａ９、ＲＧ１Ｈ１１、及びＲＧ６Ｂを含む)、ＷＯ２０１４/１７９６６４(９Ａ２、１０Ｂ１１、６Ｅ９、ＡＰＥ１９２２、ＡＰＥ１９２３、ＡＰＥ１９２４、ＡＰＥ１９５０、ＡＰＥ１９６３、及びＡＰＥ２０５８を含む)、ＷＯ２０１４/２０６１０７(クローン１、１０、１１、５５、６４、３８、３９、４１、及び４８を含む)、ＷＯ２０１２/１３５４０８(ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６、及びｈ４０９Ａ１７を含む)、ＷＯ２０１２/１４５４９３(抗体１Ｅ３、１Ｅ８、１Ｈ３、及びｈ１Ｈ３ Ｖａｒ １～ｈ１Ｈ３ Ｖａｒ １４を含む)、ＷＯ２０１１/１１０６２１(抗体９４９及び図１～１１に開示される修飾バージョンを含む)、ＷＯ２０１１/１１０６０４(抗体９４８及び図３～１１に開示される修飾バージョンを含む)、ＷＯ２０１０/０８９４１１(ＣＮＣＭ寄託番号１－４１２２、１－４０８０、又は１－４０８１を含む)、ＷＯ２０１０/０３６９５９(実施例１の表１中の抗体を含む)、ＷＯ２０１０/０２９４３５及びＷＯ２０１０/０２９４３４(クローン２、１０、及び１９を含む)、ＷＯ２００８/１５６７１２(ｈＰＤ－１．０８Ａ、ｈＰＤ－１．０９Ａ、ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６、及びｈ４０９Ａ１７、ならびに実施例２、表Ｈ、実施例４、及び表ＩＶに記載される抗体を含む)、ＷＯ２００６/１２１１６８(クローン１７Ｄ８、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３、５Ｆ４、及び２Ｄ３を含む)、ＷＯ２００４/００４７７１又はＷＯ２００４/０５６８７５(ＰＤ１－１７、ＰＤ１－２８、ＰＤ１－３３、ＰＤ１－３５、ＰＤ１－Ｆ２、及び表１に記載されるＡｂを含む)に記載される抗ＰＤ－１抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＰＤ－１抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＴＩＧＩＴ、例えば、ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合する。一実施形態では、ＴＩＧＩＴ抗原結合部位は、ＲＧ－６０５８(ＭＴＩＧ－７１
９２Ａ)、又はＷＯ２０１７/０５３７４８(１Ａ４、１Ｄ３、４Ａ３、１０Ａ７、４．１
Ｄ３．Ｑ１Ｅ、ｈ１０Ａ７．Ｋ４Ｇ３、４．１Ｄ３、ならびに実施例１及び２に開示される他の抗体を含む)、ＷＯ２０１７/０３７７０７(ＶＳＩＧ９＃１及び２５８－ｃｓｌ＃
４を含む)、ＷＯ２０１７/０３０８２３(１４Ｄ７、２６Ｂ１０、及び実施例３中のヒト
化バージョンを含む)、ＷＯ２０１６/１９１６４３(３１３Ｒ１１、３１３Ｒ１２、３１
３Ｒ１４、３１３Ｒ１９、３１３Ｒ２０、ＡＴＣＣ ＰＴＡ－１２２１８０、及びＡＴＣＣ ＰＴＡ－１２２１８１を含む)、ＷＯ２０１６/１０６３０２(１４Ｂ２、１３Ｅ６、
６Ｆ９、１１Ｇ１１、１０Ｃ９、１６Ｆ６、１１Ｃ９、２７Ａ９、１０Ｄ７、２０Ｇ６、２４Ｅ８、２４Ｇ１、２７Ｆ１、１５Ａ６、４Ｅ４、１３Ｄ１、９Ｂ１１、１０Ｂ８、２２Ｇ２、１９Ｈ２、８Ｃ８、１７Ｇ４、２５Ｅ７、２６Ｄ８、及び１６Ａ８を含む)、ＷＯ２０１６/０２８６５６(１４Ａ６、２８Ｈ５、又は３１Ｃ６、及び実施例６からのヒト化バージョンを含む)、及びＷＯ２００９/１２６６８８(ＵＳ２０１３/０２５１７２０、１０Ａ７及び１Ｆ４を含む)に記載される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＴＩＧＩＴ抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位はＴＩＭ－３、例えばヒトＴＩＭ－３に特異的に結合する。一実施形態では、ＴＩＭ－３抗原結合部位は、Ｆ３８－２Ｅ２(ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ)、クローン２Ｅ２(Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ)、クローン６Ｂ６Ｅ２、クローン０２４(Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ)、クローン３４４８０１(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)、クローンＥ－１８、クローンＨ－１９１(Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ)、若しくはクローン１３Ａ２２４(Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ)、ＴＳＲ－０２２(Ｔｅｓａｒｏ)から、又はＷＯ２０１７/０７９１１５(表３０～３８に列挙される抗ＴＩＭ３抗体を含む)、ＷＯ２０１７/０５５４０４(ＰＤ１ＴＩＭ３－０３８９、ＰＤ１ＴＩＭ３－０１６８、ＰＤ１ＴＩＭ３－０１６６、ＴＩＭ３－００３８、ＴＩＭ３－００１８、ＴＩＭ３－００２８、ＴＩＭ３－０４３８を含む－表Ｃ)、ＷＯ２０１７/０３１２４２(表１０)、ＷＯ２０１６/１７９１９４(ｍＡｂ Ｆ３８－２Ｅ２及び２Ｅ２を含む、図１ｂ中の抗体を含む)、ＷＯ２０１６/１７１７２２(３４４８２３、ならびにハイブリドーマ７Ｄ１１、１０Ｇ１２、１１Ｇ８、８Ｂ．２Ｃ１２、及び２５Ｆ．１Ｄ６からの抗体を含む)、ＷＯ２０１６/１６１２７０(ＡＰＥ５１３７及びΑΡΕ５１２１を含む)、ＷＯ２０１６/１１１９４７(ｍＡｂ５、ｍＡｂ１３、ｍＡｂ１５、ｍＡｂ１７、ｍＡｂ２１、ｍＡｂ２２、ｍＡｂ２６、ｍＡｂ２７、ｍＡｂ４８、ｍＡｂ５８、及びｍＡｂ９１を含む)、ＷＯ２０１６/０７１４４８(ＴＩＭ３－００１６、ＴＩＭ３－００１８、ＴＩＭ３－００２１、ＴＩＭ３－００２２、ＴＩＭ３－００２６、ＴＩＭ３－００２８、ＴＩＭ３－００３０、ＴＩＭ３－００３３、ＴＩＭ３－００３８、ＴＩＭ３－０４３３、ＴＩＭ３－０４３４、ＴＩＭ３－０４３８、及びＴＩＭ３－０４４３を含む)、ＷＯ２０１６/０６８８０２(１Ｂ９、１Ｈ９、１Ｈ１０、２Ｃ７、２Ｆ４、２Ｇ６、１Ｄ９、１Ｆ４、及び２Ｃ８を含む－図１、２、及び３)、ＷＯ２０１６/０６８８０３(Ａ３、Ｂ１０、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ９、Ａ１１、及びＡ１１＿ｇｌを含む－図１、２、及び３)、ＷＯ２０１５/１１７００２(ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ－ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ－ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１、及び表９に列挙される抗体を含む)、ＷＯ２０１５/０４８３１２(５Ｄ１２を含む)、ＷＯ２０１４/０２２３３２(２Ｃ１２を含む)、ＷＯ２０１３/００６４９０(表１中の抗体を含む)、ＷＯ２０１１/１５５６０７(５１２、６４４、４５４５、４１７７、８２１３、３４４８２３、及び３４８２３を含む)、ＷＯ２００３/０６３７９２(抗体８Ｂ．２Ｃ１２及び２５Ｆ．１Ｄ６を含む)、ＷＯ２０１７/０１９８９７(ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２２、及びＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２３を含む、表１～４に開示される抗体分子を含む)、ＷＯ２０１６/０７９０５０及びＷＯ２０１６/０７９０５０(Ｔｉｍ３＿００２２、Ｔｉｍ３＿００１６、Ｔｉｍ３＿００１８、Ｔｉｍ３＿００１２２、Ｔｉｍ３＿００２２、Ｔｉｍ３＿００２１、Ｔｉｍ３＿００２８、Ｔｉｍ３＿００２６、Ｔｉｍ３＿００３３、Ｔｉｍ３＿００３８、Ｔｉｍ３＿００３０、１．７．Ｅ１０、Ｆ３８－２ＥＬ、及び２７－１２Ｅ１２表１～４に開示される抗体分子を含む)に記載される抗ＴＩＭ－３抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＴＩＭ－３抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＬＡＧ－３、例えば、ヒトＬＡＧ－３に特異的に結合する。一実施形態では、ＬＡＧ－３抗原結合部位は、抗体クローン１７Ｂ４(Ｅｎｚｏ
Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ)、若しくはクローン３３３２１０(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)、若しくはクローン１４Ｌ６７６(Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ)、若しくはＣ９Ｂ７Ｗ (ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ)、若しくは１１Ｅ、若しくはＩＭＯ
３２１、若しくはｍＡｂ Ｃ９Ｂ７Ｗ(ＢｉｏＸｃｅｌｌ)から、又はＷＯ９５/３０７５
０、ＷＯ２００４/０７８９２８、ＷＯ２００８/１３２６０１(ＩＭＰ７３１ Ｌａｇ－
３ Ａｂ、ＩＭＰ３２１、Ａ９Ｈ１２ Ｌａｇ－３ ｍＡｂ、及び３１Ｇ１１を含む)、
ＷＯ２０１０/０１９５７０(２５Ｆ７、２６Ｈ１０、２５Ｅ３、８Ｂ７、１１Ｆ２、及び１７Ｅ５を含む)、ＷＯ２０１４/１４０１８０(Ｈ５Ｌ７、Ｈ５Ｌ７ＢＷ、ＩＭＰ７３１
、ならびに表３及び表７中の抗体を含む)、ＷＯ２０１４/１７９６６４(ＡＰＥ０３１０
９を含む)、ＷＯ２０１４/００８２１８(Ｌａｇ３．１、Ｌａｇ３．５、Ｌａｇ３．６、
Ｌａｇ３．７、及びＬａｇ３．８を含む)、ＷＯ２０１５/０４２２４６、ＷＯ２０１５/
１１６５３９(ＢＭＳ－９８６０１６を含む)、ＷＯ２０１５/１３８９２０(ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０１～ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ２０、ｈｕＢＡＰ０５０(Ｓｅｒ)、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０１－Ｓｅｒ～ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ２０－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｆ、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｇ、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｈ、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｉ、ＢＡＰ０５０－Ｃｌｏｎｅ－Ｊ、ＢＡＰ０５０、及びＢＡＰ０５０－ｃｈｉを含む)、ＷＯ２０１５/１９８３１２、ＷＯ２０１６/０２８６７２(Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、及びＡｂ９を含む)、ＷＯ２０１６/１２６８５８、ＷＯ２０１６/２００７８２(ＬＡＧ－３ ｍＡｂ１～ＬＡＧ－３ ｍＡｂ６を含む)、ＷＯ２０１７/０１５５６０(Ｌ３２Ｄ１０、Ｌ３Ｅ３、Ｌ３Ｃ５、Ｌ３５Ｄ４、Ｌ３５Ｇ６、Ｌ３３Ｈ１１、Ｌ３２Ａ９、Ｌ３２Ａ４、Ｌ３Ａ１、及び表３に列挙される抗体を含む)、ＷＯ２０１７/０６２８８８(ｍＡｂ１、Ｈ４Ｈ１５４７７Ｐ、Ｈ４Ｈ１５４８３Ｐ、Ｈ４Ｈ１５４８４Ｐ、Ｈ４Ｈ１５４９１、Ｈ４Ｈ１７８２３Ｐ、Ｈ４Ｈ１７８２６Ｐ２、Ｈ４Ｈ１７８２８Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５４６０Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４６２Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４６３Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４６４Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４６６Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４６７Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４７０Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４７５Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４７９Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４８０Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４８２Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４８８Ｐ、Ｈ４ｓＨ１５４９６Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５４９８Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５５０５Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５５１８Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５５２３Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５５３０Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５５５５Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５５５８Ｐ２、Ｈ４ｓＨ１５５６７Ｐ２、及びＨ４Ｈ１７８１９Ｐを含む)、ＷＯ２０１７/０１９８９４、ＷＯ２０１７/０３７２０３(８Ｅ２、１３Ｅ２、３４Ｆ４、１７Ｂ４、及びＩＭＰ７６１を含む)、ＷＯ２０１７/０８７５８９(１１Ｂ０９を含む)、若しくはＷＯ２０１７/０８７９０１に記載される抗ＬＡＧ－３抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＬＡＧ－３抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＶＩＳＴＡ、例えば、ヒトＶＩＳＴＡに特異的に結合する。一実施形態では、ＶＩＳＴＡ抗原結合部位は、ＷＯ２０１６/２０７７１７及び
ＷＯ２０１５/０９７５３６(ＶＳＴＢ５０、ＶＳＴＢ５３、ＶＳＴＢ６０、ＶＳＴＢ９５、ＶＳＴＢ１１２、ＶＳＴＢ１１６、ＶＳＴＢ１７４、ＶＳＴＢ１７５、ＶＳＴＢ１４９、ＶＳＴＢ１４０、ならびに表１Ａ及び実施例７及び８における抗体を含む)、ならびにＷＯ２０１４/１９０３５６(クローン２Ｄ３及び１８Ｃ３を含む)に記載される抗ＶＩＳＴＡ抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＶＩＳＴＡ抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＴＬＡ－４、例えば、ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＴＬＡ－４抗原結合部位は、イピリムマブ(ＭＤＸ－０１
０、ＣＡＳ番号４７７２０２－００－９)、トレメリムマブ(チシリムマブ/ＣＰ－６７５
，２０６)、抗体クローン２Ｆ１、クローン１Ｆ４(Ａｂｎｏｖａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ)、クローン９Ｈ１０(ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ)、クローンＢＮＵ３(ＧｅｎｅＴｅｘ)、クローン１ Ｅ２、クローンＡＳ３２(Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ)、クローンＡ３．４Ｈ２．Ｈ１２(Ａｃｒｉｓ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ)、クローン０６０(Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ)、クローンＢＵ５Ｇ３(Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ)、クローンＭＩＨ８(ＭＢＬ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ)、クローンＡ３．６Ｂ１０．Ｇ１、若しくはクローンＬ３Ｄ１０(ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ)、又はＷＯ２０１７/０８７５８８(図２に開示されるＩＳＶ)、ＷＯ２０１７/０８４０７８(クローンＣ２、Ｃ４、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、及びＣ１３、ならびに図４～７)、ＷＯ２０１６/１９６２３７(ＡＧＥＮ１８８４ｗ、ＡＧＥＮ２０４１ｗ、図１９Ａ、１９Ｂ、及び表１～６中の配列を含む)、ＷＯ２０１６/１３０９８６及びＷＯ２０１６/１３０８９８(Ｅ８、Ｆ７、及び表４に記載されるＡｂを含む)、ＷＯ２０１６/０１５６７５(ハイブリドーマＬＴ００１、ならびに抗体８Ｄ２、８Ｄ２Ｈ１Ｌ１、８Ｄ２Ｈ２Ｌ２、８Ｄ２Ｈ３Ｌ３、８Ｄ２Ｈ２Ｌ１５、及び８Ｄ２Ｈ２Ｌ１７を含む)、ＷＯ２０１２/１２０１２５(３Ｂ１０、８Ｈ５、及び実施例１、２、３、及び５において同定されるＡｂを含む)、ＷＯ２０１０/０９７５９７(ＪＭＷ－３Ｂ３、ならびに開示される変異型及び断片を含む)、ＷＯ２００９/１００１４０(１０Ｄ１、１Ｈ５、３Ａ４、６Ｃ１０、及び図１～６に記載される抗体を含む)、ＷＯ２００７/００８４６３及びＷＯ２００６/１０１６９２及びＷＯ２００６/１０１６９１及びＷＯ２００６/０４８７４９及びＷＯ２００５/０９２３８(４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、１２．９．１．１、及び１０Ｄ１を含む)、ＷＯ２００６/０９６４９１(ＡＴＣＣ寄託番号１１．２．１ １１．２．１．４ ＰＴＡ－５１６９及び４．１．１ ４．１．１．１ ＰＴＡ－５１６６を含む)、ＷＯ２００６/０６６５６８(ＴＧＮ２１２２．Ｃ、ＴＧＮ２４２２．Ｃ、４．８Ｈ１０Ｈ５、及び４．３Ｆ６Ｂ５、ならびに表３～１４に記載される抗体を含む)、ＷＯ２００６/０２９２１９(Ｌ３Ｄ１０、Ｌ１Ｂ１１、Ｋ４Ｇ４、ＫＭ１０、及びＹＬ２を含む)、ＷＯ２００４/０２９０６９(ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－４５３７を含む)、ＷＯ０１/５４７３２(抗体２５、２６、２７、２９、３３、３４、３５、３６、及び３８を含む)、ＷＯ０１/１４４２４(３Ａ４、９Ａ５、２Ｅ２、２Ｅ７、４Ｂ６、４Ｅ１０、５Ｃ４、５Ｇ１、１１Ｅ８、及び１１Ｇ１、ならびに実施例３及び４及び表３において同定される抗体を含む)、ならびにＷＯ００/３７５０４(３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、及び１２．９．１．１を含む)に記載される抗ＣＴＬＡ－４抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＣＴＬＡ－４抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、免疫チェックポイント調節剤に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＤ１５５から、又はＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、及びＣＤ１５５から選択される免疫調節剤に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ｈＶＥＭ、及びＣＳＦ１Ｒから選択される免疫調節剤に特異的に結合する。
一実施形態において、抗原結合部位は、ＧＡＲＰ、例えば、ヒトＧＡＲＰに特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、Ｇ１４Ｄ９、Ｐｌａｔｏ－１、２７２、Ｇ６、５０ Ｇ１０、若しくは７Ｂ１１から、又はＷＯ２００７/１１３３０１及びＷＯ２０１５/０１５００３(ＭＨＧＡＲＰ８、ＬＨＧ－１０、ＬＨＧ－１０－Ｄ、ＬＨＧ－１０．３－Ｄ、ＬＨＧ－１０．４－Ｄ、ＬＨＧ－１０．５－Ｄ、ＬＨＧ－１０．６－Ｄ、ＬＨＧ－１０．３、ＬＨＧ－１０．４、ＬＨＧ－１０．５、ＬＨＧ－１０．６、２７Ε１０、ＭＨＧＡＲＰ１、ＭＨＧＡＲＰ２、ＭＨＧＡＲＰ３、ＭＨＧＡＲＰ４、ＭＨＧＡＲＰ５、ＭＨＧＡＲＰ６、ＭＨＧＡＲＰ７、及びＭＨＧＡＲＰ９を含む)、ＷＯ２０１７/０５１８８８(１１０Ｆ、１０５Ｆ、ｃ１５１Ｄ、ｃ１９８Ｄ、ｈ１９８Ｄ、ｈ１５１Ｄ、ｈ１５１Ｄ－Ｈ１Ｌ１、及びｈ１９８Ｄ－Ｈ３Ｌ４を含む)に記載される抗ＧＡＲＰ抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＧＡＲＰ抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＳＩＲＰα、例えば、ヒトＳＩＲＰαに特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ＥＤ９(ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ)若しくは６０２４１１(Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ)から、又はＷＯ９７/４８７２３、
ＷＯ００/２４８６９(１０Ｃ４を含む)、ＷＯ００/６６１５９(ＥＤ９及びＥＤ１７を含
む)、ＷＯ０１/４０３０７、ＷＯ０２/０９２７８４(ＳＥ５Ａ５、ＳＥ７Ｃ２、及びＳＥ１２Ｃ３を含む)、ＷＯ２００４/１０８９２３(ＳＥ１２Ｃ３及び２Ｆ３４を含む)、ＷＯ２００９/０４６５４１(Ｐ８４を含む)、ＷＯ２０１１/０７６７８１、ＷＯ２０１２/１
７２５２１、ＷＯ２０１２/０４０２０７(ＳＥ５Ａ５及びマウスＰ８４を含む)、ＷＯ２
０１３/０５６３５２(２９－ＡＭ４－５、Ａｂ ＡＭ４－５、ＡＭ５－１、ＡＭ５－３、ＡＭ５－５、ＡＭ５－６、ＳＩＲＰａｌｐｈａ－ＡＭ３－３５、ＡＭ４－１、ＳＩＲＰ２９－ＡＭ３－３５、ＳＩＲＰ２９－ＡＭ４－５、ＳＩＲＰ２９－ＡＭ４－１、２９－ＡＭ２－２、２９－ＡＭ４－４、２９－ＡＭ４－１、２９－ＡＭ４－５、２９－ＡＭ３－３５、及びＳＩＲＰ２９－ＡＭ３－６３を含む)、ＷＯ２０１６/０６３２３３、ＷＯ２０１６/２０５０４２(Ｐ３６２を含む)、若しくはＷＯ２０１５/１３８６００(ＫＷＡＲ２３を含む)に記載される抗ＳＩＲＰα抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＳＩＲＰα抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位はＣＸＣＲ４、例えば、ヒトＣＸＣＲ４に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ウロクプルマブ(ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ)/Ｂ
ＭＳ－９３６５６４、クローン４４７１７．１１１若しくはＰＦ－０６７４７１４３、又はＷＯ９７/４９４２４(ＭＡＢ１２Ｇ５を含む)、ＷＯ９９/５０４６１、ＷＯ０１/４２
３０８、ＷＯ０３/０６６８３０及びＷＯ２００３/０６６８３０(Ａｂ１２４及びＡｂ１
２５を含む)、ＷＯ２００４/０５９２８５(ＡＬＸ４０－４Ｃを含む)、ＷＯ２００６/０
８９１４１(ｍＡｂ ２Ｎ、６Ｒ、１８、１９、２０、３３、及び４８を含む)、ＷＯ２００７/００５６０５、ＷＯ２００８/１４２３０３(ＭＡＢ１７０、ＭＡＢ１７１、ＭＡＢ１７３、及びＭＡＢ１７２を含む)、ＷＯ２００８/０６０３６７及びＷＯ２０１３/０７１０６８及びＷＯ２０１５/０１５４０１(ＢＭＳ－９３６５６４/ＭＤＸ－１３３８を含む)、ＷＯ２００９/１４０１２４(抗体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶを含む)、ＷＯ２００９/１１７７０６(７０１、７０８、７１６、７１７、７１８、及び４Ｇ１０を含む)、ＷＯ２０１１/１６１２６６(４ＣＸＣＲ１００、４ＣＸＣＲ１０３、４ＣＸＣＲ１０４、４ＣＸＣＲ１０１、４ＣＸＣＲ２３８Ｄ２、及び４ＣＸＣＲ２３８Ｄ４を含む)、ＷＯ２０１１/０９８７６２(Ｃ－９Ｐ２１(表１)、Ｂ－１Ｍ２２(表２)、Ｃ１１２４(表３)、Ｄ－１Ｋ２１(表４)、及び９Ｎ１０(表５)を含む)、ＷＯ２０１２/１７５５７６、ＷＯ２０１３/０１３０２５(２Ａ４、６Ｃ７、４Ｃ１、７Ｃ８、５Ｃ９、及び５Ｅ１を含む)、ＷＯ２０１３/０１７５６６(Ｍａｂ ４２７ａＢ１及び５１５Ｈ７を含む)、ＷＯ２０１３/０１７５６２(１－３８５９ Ｍａｂ及び５１５Ｈ７を含む)、ＷＯ２０１５/０６９８７４(配列番号２５及び２９に対応する抗体を含む)、ＷＯ２０１５/０１５４０１(１２Ａ１１、６Ｂ６、３Ｇ１０、ｍ３Ｇ１０．ｈｌｇＧ１、ｍ３Ｇ１０．ｈｌｇＧ４、ｈ３Ｇ１０．Ａ５７．ｈｌｇＧ１、ｈ３Ｇ１０．Ａ５７．Ａ５８Ａ．ｈｌｇＧ１、ｈ３Ｇ１０．１．９１．Ａ５８Ａ．ｈｌｇＧ１、ｈ３Ｇ１０．１．９１．Ａ５８Ｂ．ｈｌｇＧ１、及びｈ３Ｇ１０．２．３７．２．７２．ｈｌｇＧ１)、ＷＯ２０１６/１５６５７０(２８１Ｆ１２、２８１Ａ６、及び２８１Ｄ４)、ＷＯ２０１６/１０９８７２(表１、２、９、及び１２に列挙される抗体、Μ３－１１４－６Η、ΑΜ４－２７２－６Η、ΑΜ３－５２３－６Η、ＡＭ４－２７２、ΑΜ３－１１４、ΑΜ３－５２３、ΑΜ４－７４６、及びΑΜ４－１１２１を含む)、ＷＯ２０１７/０７１６２５、ＷＯ２０１２/１７５５７６、ＷＯ２０１０/１２５１６２及びＷＯ２０１２/０５５９８０及びＷＯ２０１１/１２１０４０及びＷＯ２０１０/０３７８３１(ｃ４１４Ｈ５(４１４Ｈ５)、ｃ５１５Ｈ７(５１５Ｈ７)、及び３０１ａＥ５を含む)、ＷＯ２００９/１３８５１９(ＡＬＸ４０－４Ｃ、２３８Ｄ２、
２３８Ｄ４、２３７Ｂ５抗体、ならびに表１、表１．１、表Ａ－Ｉ、表Ｂ－１．１及びＢ－５に列挙される配列を含む)、ＷＯ２０１１/０４２３９８(２３８Ｄ２及び２３８Ｄ４
を含む)、ＷＯ２０１１/０８３１４０(表Ｃ－２、Ｃ－３、Ｃ－４、及びＣ－５、図２に
開示されるもの、ならびにＡＬＸ－０６５１、１５Ｈ３、１０Ｅ１２、１０Ｇ１０、２３８Ｂ６、１０Ｅ９、２８１Ｅ１０、１０Ａ１０、１４Ａ２、及び１５Ａ１を含む)、若しくはＷＯ２０１１/０８３１４１に記載される抗ＣＸＣＲ４抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＣＸＣＲ４抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＢＴＬＡ、例えば、ｈＢＴＬＡに特異的に結合する。一実施形態では、ＢＴＬＡ抗原結合部位は、抗体クローン１Ｂ７、クローン２Ｇ８、クローン４Ｃ５(Ａｂｎｏｖａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ)、クローン４Ｂ８(ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－ｏｎｌｉｎｅ)、クローンＭＩＨ２６(Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｉｅｒｃｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ)、クローンＵＭＡＢ６１(ＯｒｉＧｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ)、クローン３３０１０４(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)、クローン１Ｂ４(Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ)、クローン４４０２０５、クローン５Ｅ７(Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ)、又はＷＯ２０１６/１７６５８３(クローン６Ｆ４を含む)、ＷＯ２０１１/０１４４３８(８Ｄ５、８Ａ３、２０Ｈ４、２１Ｈ６、１５Ｃ５、１９Ａ７、及び４Ｃ７を含む)、ＷＯ２０１０/１０６０５１(ＣＮＣＭ寄託番号１－４１２３を含む)、ならびにＷＯ２００８/０７６５６０(実施例に２に詳述される１Ｂ４、Ｅ４Ｈ９、３Ｃ２、３Ｃ２ａ、６Ａ５、１１Ｅ２、Ｅ８Ｄ９、１０Ｈ６、及び４Ｃ９を含む)に記載される抗ＢＴＬＡ抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＢＴＬＡ抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ｈＶＥＭ、例えばヒトｈＶＥＭに特異的に結合する。一実施形態では、ＨＶＥＭ抗原結合部位は、ＷＯ２００８/０８３１６９(ＬＢＨ１を含む)に記載される抗ＨＶＥＭ抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＢＴＬＡ抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＳＦ１Ｒに特異的に結合する。一実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ抗原結合部位は、ＷＯ２００９/０２６３０３(１．２、１．１０９、２．３６
０、及び１．２．ＳＭ、ならびに図１及び２中の抗体を含む)、ＷＯ２００９/１１２２４５(ＣＸＩＩＧ６を含む)、ＷＯ２０１１/０７００２４(Ｍａｂ ２Ｆ１１、２Ｅ１０、２Ｈ７、及び１Ｇ１０、ならびにそれらの誘導体を含む)、ＷＯ２０１１/１０７５５３(７Ｈ５．２Ｇ１０/ＤＳＭ ＡＣＣ２９２２を含む)、ＷＯ２０１１/１２３３８１(抗体１及び抗体２を含む)、ＷＯ２０１１/１３１４０７(７Ｇ５．３Ｂ６/ＤＳＭ ＡＣＣ２９２１を含む)、ＷＯ２０１１/１４０２４９(０３０１、０３０２、及び０３１１、それらの誘導体、ならびに表２、３、及び５中の抗体を含む)、ＷＯ２０１３/１６９２６４及びＷＯ２０１４/０３６３５７及びＷＯ２０１６/１０６１８０及びＷＯ２０１６/１６８１４９(ｈｕＡｂ１～ｈｕＡｂ１６を含む)、ＷＯ２０１２/１１０３６０及びＷＯ２０１３/０５７２８１(ＣＸＩＩＧ６、Ｈ１９Ｋ１２、Ｈ２７Ｋ５、及びＨ２７Ｋ１５、ならびに表１及び２のヒト化抗体を含む)、ＷＯ２０１３/０８７６９９(９Ｄ１１．２Ｅ８及び１０Ｈ２．２Ｆ１２を含む)、ＷＯ２０１４/０７２４４１(Ｈ２７Ｋ１５を含む)、ＷＯ２０１４/１７３８１４及びＷＯ２０１３/１３２０４４(Ｍａｂ ２Ｆ１１、Ｍａｂ ２Ｅ１０、Ｍａｂ ２Ｈ７、Ｍａｂ １Ｇ１０、及びｓｃ２－４Ａ５、ならびに表３及び３ｂ中の抗体を含む)、ＷＯ２０１５/０２８４５５及びＷＯ２０１５/０２８４５４(Ａｂ５３５、Ａｂ９６９、及び誘導体、例えばＡｂ９６９．ｇ２を含む)、ＷＯ２０１５/０３６５１１及びＷＯ２０１６/２０７３１２(２Ｆ１１、２Ｅ１０、及び実施例３３に記載される誘導体を含む)、ならびにＷＯ２０１７/０４９０３８(ＡＬＭ－４２３及び表２に列挙される抗
体を含む)に記載される抗ＣＳＦ１Ｒ抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２
、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＤ３９に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ３９抗原結合部位は、ＢＹ４０、ＢＹ１２、ＢＡ５４ｇ(Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ)、ＢＵ６１(Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ)、Ａ１(Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ)、ＡＣ２(Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ)、２２Ａ９(Ａｂｃａｍ)、２４ＤＭＳ１から、又はＷＯ９６/３２４７１、ＷＯ００/０４０４１、ＷＯ０１/１０２０５(ＣＤ３９Ｌ４を含む)、ＷＯ２００９/０９５４７(ＣＮＣＭ－Ｉ－３８８９/ＢＹ４０を含む)、ＷＯ２０１４/１６９２５５、ＷＯ２０１２/０８５１３２(抗体ＶＹ１２、ＢＹ４０、及びＢＡ５４ｇを含む)、ＷＯ２０１６/０７３８４５(Ｒ２９－５－１３Ａ、Ｒ２９－５－７１Ａ、Ｒ２９－５－１６５Ｃ、及びＲ２９－９－８Ｂを含む)、ＷＯ２０１７/０８９３３４(１－３９１、１－３９２、及びハイブリドーマＩ－３８８９及びＣＮＣＭ Ｉ－４１１７１から産生された抗体を含む)、ならびにＷＯ２００９/０９５４７８に記載される抗ＣＤ３９抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＣＤ３９抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位はＣＤ４０、例えば、ヒトＣＤ４０に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ４０抗原結合部位は、ＢＭＳ３ｈ－５６－２６９、ＣＰ－８７０，８９３、ダセツズマブ、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＡＤＣ－１０１３、ＲＯ７００９７８９、及びＣｈｉ Ｌｏｂ ７/４から、又はＷＯ２０１７/０５９２４３、ＷＯ２０１７/０５９１９６、ＷＯ２０１７/０４０９３２、ＷＯ２０１７/０４０５６６、ＷＯ２０１７/００４０１６、ＷＯ２０１７/００４００６、ＷＯ２０１６/１９６３１４、ＷＯ２０１６/０２８８１０、ＷＯ２０１６/０２３９６０、ＷＯ２０１６/０２３８７５、ＷＯ２０１５/１３４９８８、ＷＯ２０１５/０９１８５３、ＷＯ２０１４/０７０９３４、ＷＯ２０１４/０６５４０３、ＷＯ２０１４/０６５４０２、ＷＯ２０１４/０４２９８、ＷＯ２０１３/１６４７８９、ＷＯ２０１３/０３４９０４、ＷＯ２０１２/１４９３５６、ＷＯ２０１２/１４５６７３、ＷＯ２０１２/１２５５６９、ＷＯ２０１２/１１１７６２、ＷＯ２０１２/０７５１１１、ＷＯ２０１２/０６５９５０、ＷＯ２０１２/０４１６３５、ＷＯ２０１１/１２３４８９、ＷＯ２０１０/１２３０１２、ＷＯ２０１０/１０４７６１、Ｗ
Ｏ２０１０/１２１２３１、ＷＯ２００９/０６２１２５、ＷＯ２０１０/１０４７４７、
ＷＯ２０１０/１０４７４８、ＷＯ２０１０/１０４７４９、ＷＯ２０１０/０２４６７６
、ＷＯ２００９/０９４３９１、ＷＯ２００９/０６２０５４、ＷＯ２００８/０９１９５
４、ＷＯ２００７/１３０４９３、ＷＯ２００７/１２９８９５、ＷＯ２００７/１２４２
９９、ＷＯ２００７/０５３７６７、ＷＯ２００７/０５３６６１、ＷＯ２００６/１２８
１０３、ＷＯ２００６/０７３４４３、ＷＯ２００５/０６３９８１、ＷＯ２００５/０６
３２８９(ＵＳ２０１２/０２６３７３２)、ＷＯ２００５/０４４８５５、ＷＯ２００５/
０４４３０６、ＷＯ２００５/０４４２９４、ＷＯ２００５/０４４３０７、ＷＯ２００５/０４４３０４、ＷＯ２００５/０４４８５４、ＷＯ２００５/０４４３０５、ＷＯ０３/０４０１７０(ＵＳ７，５６３，４４２Ｂ、ＵＳ７，６１８，６３３Ｂ、ＵＳ７，３３８，６６０Ｂ、ＵＳ７，２８８，２５１Ｂ、ＵＳ７，６２６，０１２Ｂ、ＵＳ８，３８８，９７１Ｂ、ＵＳ２０１３/００２４９５６)、ＷＯ０３/０２９２９６、ＷＯ０２/０８８１８６、ＷＯ０１/８３７５５、ＷＯ０２/２８９０５、ＷＯ０２/２８４８０、ＷＯ０２/２８４８１、ＷＯ０２/２８９０４、ＷＯ０１/３７８７０、ＷＯ０１/１６１８０、ＷＯ００/７５３４８及びＷＯ９９/４２０７５、ＷＯ９７/３１０２５、ＷＯ９５/１７２０２、ならびにＷＯ９５/０９６５３に記載される抗ＣＤ４０抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＣＤ４０抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＤ７３に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ７３抗原結合部位は、１Ｅ９(Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ)、ＡＤ２、７Ｇ２、４Ｇ４から、又はＷＯ２０１７/０６４０４３(７Ｈ１０、１２Ｆ９、１５Ｄ７、４Ｂ１１、１１Ｄ９、及び９Ｄ２を含む)、ＷＯ２０１６/０８１７４８(４Ｃ３、７Ａ１１、６Ｅ１１、５Ｆ８、４Ｃ３、１１Ｆ１１、１１Ａ６、ＣＤ７３．４－１、ＣＤ７３．４－２、ＣＤ７３．３、１１Ｆ１１－１、１１Ｆ１１－２、１１Ｆ１１、４Ｃ３－１、４Ｃ３－２、４Ｃ３－３、４Ｄ４、１０Ｄ２－１、１０Ｄ２－２、１１Ａ６、２４Ｈ２、５Ｆ８－１、５Ｆ８－２、及び５Ｆ８－３を含む)、ＷＯ２０１６/１３１９５０(１１Ｅ１、８Ｃ７、３Ｃ１２、及び６Ｅ１を含む)、ＷＯ２０１６/０７５１７６(ＭＥＤＩ９４４７、クローン１０．３、及びクローン２Ｃ５を含む)及びＷＯ２０１６/０７５０９９(ＣＤ７３０００４、ＣＤ７３０００８、ＣＤ７３０００１１、ＣＤ７３００２１、ＣＤ７３００４２、ＣＤ７３００４６、ＣＤ７３００４７、ＣＤ７３００６８、及びＣＤ７３００６９を含む)、ＷＯ２０１６/０５５６０９(１１Ｅ１、６Ｅ１、３Ｃ１２、及び８Ｃ７を含む)に記載される抗ＣＤ７３抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＣＤ７３抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＤ９６に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ９６抗原結合部位は、６Ａ６、若しくはＮＫ９２．３９(Ｅ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ)、１Ｃ８、３Ｈ８、ＭＡＡ６３５９の、又はＷＯ２００８/０７３３１６、ＷＯ２００９/００７１２４、ＷＯ２０１３/１８４９１２、ＷＯ２０１４/０８９１６９、ＷＯ２０１４/１４９３１０(抗体３．３を含む)、ＷＯ２０１５/０２４０６０、若しくはＷＯ２０１５/０２４０４２、ＷＯ２０１５/０２４０６０(ｍＡｂ ３．３を含む)に記載される抗ＣＤ９６抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＣＤ９６抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＸＣＲ２に特異的に結合する。一実施形態では、
ＣＸＣＲ２抗原結合部位は、ＷＯ２０１５/１６９８１１(ＨＹ２９及びＨＹ２９ＧＬを含む)、ＷＯ２０１４/１７０３１７(ＣＸ２－Ｍａｂ＃１～＃１９を含む)、ＷＯ２０１２/
０６２７１３、ＷＯ２０１３/１６８１０８(１６３Ｄ２－１２７Ｄ１、１６３Ｅ３－１２７Ｄ１、１６３Ｅ３－５４Ｂ１２、１６３Ｄ２－５４Ｂ１２、２Ｂ２－１６３Ｅ３、２Ｂ２－１６３Ｄ２、９７Ａ９－２Ｂ２、９７Ａ９－５４Ｂ１２、１２７Ｄ１－１６３Ｄ２、１２７Ｄ１－１６３Ｅ３、２Ｂ２－９７Ａ９、５４Ｂ１２－１６３Ｄ２、５４Ｂ１２－１６３Ｅ３、１６３Ｄ２－２Ｂ２、１６３Ｅ３－２Ｂ２、１２７Ｄ１－９７Ａ９、５４Ｂ１２－９７Ａ９、９７Ａ９－１２７Ｄ１、及びそれらの誘導体を含む)、ＷＯ２００９/１１７７０６(４８３１１．２１１、５Ｅ８/ＣＸＣＲ２、クローン１９、及びそれらの誘導体を含む)、ＷＯ２００９/１２０１８６(ＲＩＩ１１５、４８３１１、及びそれらの誘導体を含む)、ならびにＷＯ２００２/２６２４９に記載される抗ＣＸＣＲ２抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＣＸＣＲ２抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＤ２００に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ２００抗原結合部位は、ＤＸ－１０９、サマリズマブ/ＡＬＸＮ－６０００、ＴＴＩ
－２００．７、又はＷＯ９９/２４５６５(Ｍ３Ｂ５、ならびに実施例４及び５における抗体を含む)、ＷＯ０２/１１７６２(３Ｂ６及び実施例における抗体を含む)、ＷＯ２００４/０６０２９５(ＵＳ２００４/０２１３７８３)、ＷＯ２００４/０７８９３８(ｓｃＦｖ－９を含む)、ＷＯ２００６/０２０２６６(ＵＳ８，８４０，８８５Ｂ２、ＣＧ１Ｒ３Ａ１０、ｃＧ２ａＲ３Ａ１０、ｃＧ２ａＲ３Ｂ７、ｄＧｌＲ３Ａ５、ｄＧｌＲ３Ｂ５、及びｄＧｌＲ３Ｂ１０、ならびに図９Ａ～９Ｃ、図２１Ａ、及び２１Ｂに記載される抗体を含む)、ＷＯ２００７/０８４３２１(ＵＳ８，７０９，４１５Ｂ２、ＡＬＸＮ５２００、ｈＢ７ＶＨ３ＶＬ２、Ｃ２ａＢ７Ｇ１、Ｃ２ａＢ７Ｇ２/Ｇ４、Ｖ３Ｖ２－Ｇ１、及びＶ３Ｖ２－Ｇ２/Ｇ４を含む)、ＷＯ２００９/０１４７４５(ＯＸ９０ｍＧ２ａ(図１０)、ＯＸ９０ＮＥ、及びＯＸ９０ＮＥ－ＡＧを含む)、ならびにＷＯ２０１１/１００５３８及びＵＳ２０１３/０１８９２５８(抗体１及び抗体２を含む)に記載される抗ＣＤ２００抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＣＤ２００抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位はＣＣＲ４、例えば、ヒトＣＣＲ４に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＣＲ４抗原結合部位は、モガムリズマブ、ＫＭ３０６０(Ｎｉｗａ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４，２１２７－２１３３を参照されたい)、及びＫＷ－０７６１(Ｉｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００８，ｖｏｌ １９，ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ４，５１３を参照されたい)から、又はＷＯ２０１６/１７８７７９及びＷＯ２０１６/０５７４８８(ｍＡｂ２－３、１－４４、１－４９、２－１、及び２－２を含む)、ＷＯ２０１５/１７９２３６(ＫＷ－０７６１を含む)、ＷＯ２０１３/１６６５００(ｍＡｂ１５６７、ｃ１５６７、ｈ１５６７、ｍＡｂ １－４及び２－３、ならびに実施例６及び１３における抗体を含む)、ＷＯ２０１２/０７６８８３(抗体２０８、３０６、３０８、４０６、５０１、５０３、６０１、６０３、及び８０３を含む－表１～９)、ＷＯ２０１０/１４２９５２(１７Ｇ、９Ｅ、１１Ｆ、９Ｅ１０、９Ｅ１０Ｊ、及び９Ｅ１Ｄを含む－表１～１６を参照されたい)、ＷＯ２００９/０８６５１４(ｍＡｂ１５６７及び実施例１４におけるヒト化ｍＡｂを含む)、ＷＯ２００５/０３５５８２(ＤＧ４４/ＣＣＲ４抗体及びＭｓ７０５/ＣＣＲ４抗体(ＦＥＲＭ ＢＰ－８４６７)を含む)、ＷＯ２００５/０５３７４１及びＷＯ０１/６４７５４(ＵＳ６，９８９，１４５Ｂ、ＵＳ７，６６６，４１８Ｂ、ＵＳ８，１９７，８１４Ｂ、ＵＳ８，６３２，９９６Ｂ、ＫＭ２１６０(ＦＥＲＭ ＢＰ－１００９０)、ＫＭ２７６０(ＦＥＲＭ寄託ＢＰ－７０５４)を含む)、ＷＯ２００３/０１８６３５(ＫＭ２１６０、ＫＭ８７５９(ＦＥＲＭ ＢＰ－８１２９)、及びＫＭ８７６０(ＦＥＲＭ ＢＰ－８１３０)を含む、ＷＯ００/４２０７４(ＵＳ６，４８８，９３０Ｂ、ＵＳ７，１３８，１１７Ｂ、２Ｂ１０、１０Ｅ４、１Ｇ１、及びＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－１２６２４及びＨＢ－１２６２５として寄託された抗体を含む)、ならびにＷＯ００/４１７２４(ＵＳ６，８８１，４０６Ｂ、ＵＳ６，２４５，３３２Ｂ、１Ｇ１及びＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－１２６２４下で寄託された抗体を含む)に記載される抗ＣＣＲ４抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＣＣＲ４抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、抗原結合部位は、ＣＸＣＬ９、例えばヒトＣＸＣＬ９に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＸＣＬ９抗原結合部位は、ｍＡｂ ３９２－１００又はＡＦ３９２(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)からのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含む。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＸＣＬ１０に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＸＣＬ１０抗原結合部位は、ｍＡｂ２６６(Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ)の、又はＷＯ０１７/８７０８(ＣＲ．Ｇ(ＩＰ－１０)(ＩｇＧ１)(ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ)及びＩＰ－１０(ＩｇＧ)(Ａ．Ｌｕｓｔｅｒ)を含む、ＷＯ０２/１５９３２、ＷＯ０３/００６０４５、ＷＯ２００４/０８２７１４、ＷＯ２００４/０４５５２５、ＷＯ２００４/０４５５２６、ＷＯ２００４/１０１５１１(表１中の抗体、ならびにＡＩＰ１２、ＨｕＡＩＰ１２、ＭｕＡＩＰ１２、ＡＩＰ１３、ＨｕＡＩＰ１３、ＭｕＡＩＰ１３、ＡＩＰ６、ＡＩＰ８、ＡＩＰ１４、ＡＩＰ１８、ＡＩＰ２１、ＡＩＰ２２、ＡＩＰ５、及びＡＩＰ１７)、ＷＯ２００５/０６０４５７(ＡＩＰ５、ＡＩＰ６、ＡＩＰ８、ＡＩＰ１０、ＡＩＰ１２、ＡＩＰ１３、ＡＩＰ１４、ＡＩＰ１７、ＡＩＰ１８、ＡＩＰ２１、ＡＩＰ２２、ＡＩＰ３２、及びＡＩＰ３６を含む)、ＷＯ２００５/０１１６０５、ＷＯ２００５/０２３２０１、ＷＯ２００５/０５８８１５(１Ｄ４、１Ｅ１、２Ｇ１、３Ｃ４、６Ａ５、６Ａ８、６Ｂ１０、７Ｃ１０、８Ｆ６、１０Ａ１２、及び１０Ａ１２Ｓ１３Ｃ４を含む)、ＷＯ２００５/０８４７０８、ＷＯ２００６/０３９８１９、ＷＯ２００６/１１８０８５、ＷＯ２００８/０４７４８６、ＷＯ２００８/０４４８２４(抗体＃１２４、＃３１、＃２８、＃４３、及び＃１３７を含む)、ＷＯ２００８/１０６２００、ＷＯ２００９/０２３５６６、ＷＯ２０１２/１４９３２０(ＭＳＸ－１１００及び６Ａ５を含む)、ＷＯ２０１４/００３７４２(実施例１４の抗体を含む)、ＷＯ２０１３/１７０７３５、ＷＯ２０１４/１８９３０６、ＷＯ２０１５/０６３１８７に記載される抗ＣＸＣＬ１０抗体のいずれか１つからのＣＤＲ
Ｈ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＣＸＣＬ１０抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、抗原結合部位は、ＣＤ１５５、例えばヒトＣＤ１５５に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ１５５抗原結合部位は、クローンＳＫＩＩ．４(Ｂｉｏ
Ｌｅｇｅｎｄ)からのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、
及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含む。
一実施形態では、抗原結合部位は、免疫賦活剤に特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３(例えば、Ｃ
ＸＣＲ３に対するアゴニスト活性)、ＣＤ３、及びＩＣＯＳ(例えば、ＩＣＯＳに対するアゴニスト活性)から選択される免疫活性化因子に特異的に結合する。一実施形態では、抗
原結合部位は、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、及びＯＸ４０免疫賦活剤に特異的に結合する。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＤ１３７、例えばｈＣＤ１３７に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ１３７抗原結合部位は、ウレルマブ、ＢＭＳ－６６３５１３、ＰＦ－０５０８２５６６(Ｐｆｉｚｅｒ)、１Ｄ８及び３Ｅ１、４Ｂ４(ＢｉｏＬｅｇｅｎ
ｄ ３０９８０９)、Ｈ４－１ＢＢ－Ｍ１２７(ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ ５５２５３２)、ＢＢＫ．２(Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｍ Ｓ６２１ＰＡＢＸ)、１４５５０１(Ｌｅｉｎｃｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｂ５９１)、ＡＴＣＣ番号ＨＢ－１１２４８として寄託された細胞株によって産生された抗体(米国特許第６９７４８６３号)、若しくはＸｍＡｂ－５５９２から、又はＷＯ２０１７/０４９４５、ＷＯ２０１６/１３４３５８、ＷＯ２０１５/１７９２３６、ＷＯ２０１２/１７７７８８、ＷＯ２０１２/１４５１８３、ＷＯ２０１２/０３２４３３、ＷＯ２００９/１３５０１９、ＷＯ２００５/０３５５８４、米国特許第６９７４８６３号、ＷＯ２００４/０５５５１３、及びＷＯ２００４/０１０９４７に記載される抗ＣＤ１３７抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＣＤ１３７抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＧＩＴＲ、例えばｈＧＩＴＲに特異的に結合する。一実施形態では、ＧＩＴＲ抗原結合部位は、ＭＫ４１６６、ＴＲＸ５１８、ＴＲＸ３８５、ＭＡＢ６８９(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)、ＹＧＩＴＲ７６５(Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ)、若しくは１Ｄ８(Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ)、又はＷＯ２０１５/１８７８３５(２８Ｆ３、３Ｃ３－１、３Ｃ３－２、２Ｇ６、８Α６、９Ｇ７－１、９Ｇ７－２、１４Ε３、１９Η８－１、１９Η８－２、１９Ｄ３、１８Ε１０、及び６Ｇ１０を含む)、ＷＯ２０１５/１８４０９９(１０４２－７、３２－１５、１０３９－４５、１３３３－２１、２３１－１０３９－４５、２３１－３２－１５、Ｈｕｍ２３１＃１、Ｈｕｍ２３１＃２、ｍ６Ｃ８、ｐａｂ１９６４～ｐａｂ１９７３、ｐａｂ１９７５～ｐａｂ１９７７、ｐａｂ１９７９～ｐａｂ１９８１、ｐａｂ１９８３、ｐａｂ２１５９、ｐａｂ２１６０、ｐａｂ２１６１、ならびに表１及び２中の抗体を含む)、ＷＯ２０１５/０３１６６７(表１中のＡｂ１～Ａｂ５９)、ＷＯ２０１５/０２６６８４(配列番号１～６６のＣＤＲ配列を有する抗体を含む)、ＷＯ２０１３/０３９９５４(２１５５、１７１８、１６４９、１３６２、９５４、８２７、６９８、７０６、ならびに表１及び３に列挙される抗体を含む)、ＷＯ２０１１/０５１７２６(１７頁に列挙されるＣＤＲ ａ～ｆを含有する抗体を含む)、ＷＯ２０１１/０２８６８３(抗体３６Ｅ５、６１Ｆ６、６１Ｇ６、３Ｄ６、６Ｈ６、１Ｄ８、１７Ｆ１０、３５Ｄ８、４９Ａ１、９Ｅ５、３１Ｈ６、ならびにハイブリドーマＰＴＡ－９８８９、ＰＴＡ－９８９０、ＰＴＡ－９８９１、ＰＴＡ－９８９２、ＰＴＡ－９８９３、ＰＴＡ－１０２８６、ＰＴＡ－１０２８７、ＰＴＡ－１０２８８、ＰＴＡ－１０２８９、ＰＴＡ－１０２９０、及びＰＴＡ－１０２９１からの抗体を含有する抗体を含む)、ＷＯ２００９/００９１１６(抗体２Ｆ８を含む)、ＷＯ２００７/１３３８２２(表１に列挙される抗体を含む)、ＷＯ２００６/１０５０２１(６Ｃ８、２Ｆ８、ＨｕＮ６Ｃ８－Ａｇｌｙ、ＨｕＱ６Ｃ８－Ｇｌｙ、及びＨｕＱ６Ｃ８－Ａｇｌｙを含む)、ＷＯ２００６/０５０１７２及びＷＯ２００４/０８４９４２(ＤＴＡ－１を含む)、ＷＯ０３/００６０５８(抗ＧＩＴＲ/ＴＮＦＲＳＦ１８＃ＡＦ５２４を含む)、ＷＯ２０１６/０５４６３８(ｍＡｂ ＃１－８１、＃３－１６７、＃５－１３９、＃７－１９２、＃１０－１１６、＃１１－１２６、＃１２－４６、＃１３－１６９、＃１４－１８２、＃１５－６８、及び＃１７－６０を含む)、ＷＯ２０１６/１９６７９２(６Ｇ１０、２８Ｆ３、１９Ｄ３、１８Ｅ１０、３Ｃ３、２Ｇ６、８Ａ６、９Ｇ７、１４Ｅ３、及び１９Ｈ８を含む)、ＷＯ２０１７/０８７６７８(２８Ｆ３、１９Ｄ３、１８Ｅ１０、３Ｃ３－１、３Ｃ３－２、２Ｇ６、８Ａ６、９Ｇ７－１、９Ｇ７－２、１４Ｅ３、１９Ｈ８－１、１９Ｈ８－２、及び６Ｇ１０を含む)に記載される抗ＧＩＴＲ抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＧＩＴＲ抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＯＸ４０、例えばｈＯＸ４０に特異的に結合する。一実施形態では、ＯＸ４０抗原結合部位は、ＧＳＫ３１７４９９８、Ｌ１０６ ＢＤ(Ｐ
ｈａｒｍｉｎｇｅｎ製品＃３４０４２０)、ＡＣＴ３５(Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ＃２００７３)、ＭＯＸＲ０９１６、ＭＥＤＩ－６４６９
、ＭＥＤＩ－０５６２、９Ｂ１２(Ｗｅｉｎｂｅｒｇ、Ａ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉ
ｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ２９，５７５－５８５(２００６))、Ｍｏｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．
，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍａｙ ２００７；４４(１２)：３１１２－３１２１に記載されるヒト化抗ＯＸ４０ Ａｂから、又はＷＯ２０１７/０７７０８５(ＳＡＰ９、ＳＡＰ２８．２、ＳＡＰ１５．３、ＳＡＰ２９－５０、ＳＡＰ２５－２９、及びＳＡＰ２９－２３、ならびに実施例４及び５に記載されるヒト化バージョンを含む)、ＷＯ２０１７/０６３１６２(Ｏ３、Ｏ１９、Ｏ２１、及び実施例５－表２における親和性成熟バージョンを含む、２１＃Ｈ２８Ｈ３３、２１＃Ｈ６５、２１＃Ｈ９６、２１＃ＶＨｎｅｗ－Ｌ８０、２１＃Ｈ９６－Ｌ８０を含む)、ＷＯ２０１７/０５０７２９(ＳＰ１９７を含む)、ＷＯ２０１７/０２１９１２及びＷＯ２０１７/０２１９１０(抗体１０６－２２２、ＯＸ８６、ならびに図６及び７に記載される抗体を含む)、ＷＯ２０１６/２００８３６及びＷＯ２０１６/２００８３５(ＭＯＸＲ０９１６/１Ａ７．ｇｒ１ ＩｇＧ１を含む)、ＷＯ２０１６/１９６２２８(３Ｆ４、１４Ｂ６－１、１４Ｂ６－２、２３Ｈ３、１８Ｅ９、８Ｂ１１、２０Ｂ３、２０Ｃ１、６Ｅ１－１、６Ｅ１－２、１４Ａ２、１４Ａ２－１、１４Ａ２－２、Ｌ１０６、ＯＸ４０．１、ＯＸ４０．５、ＯＸ４０．８、ＯＸ４０．６、ならびにＯＸ４０．１６及びＯＸ４０．２１を含む－図１～１０)、ＷＯ２０１６/１７９５１７(１１Ｄ４、ｐａｂ１９４９、ｐａｂ１９４９－１、ｐａｂ２０４４、ｐａｂ２１９３－１を含む、表１～４)、ＷＯ２０１６/０５７６６７(９Ｂ１２及びＯＸ４０ｍＡｂ２４を含む)、ＷＯ２０１５/１５３５１３(３Ｃ８、１Ｄ２、１Ａ７、及び配列表に記載されるそれらの変異型を含む、Ａ１Ａ７．ｇｒ１及び３Ｃ８．ｇｒ．５、ならびに図１に記載される抗体を含む)、ＷＯ２０１４/１４８８９５(ＡＣＴ３５、１２Ｈ３、１２Ｈ３(図２５)、ならびにヒト化バージョンＶＬ１Ｈ１、ＶＬ１ＶＨ２、ＶＬ１ＶＨ３、ＶＬ２Ｈ１、ＶＬ２ＶＨ２、及びＶＬ２ＶＨ３(図４３及び４４)、及び２０Ｅ５(図２４)を含む)、ＷＯ２０１３/０６８５６３(Ａ２６［図２］を含む)、ＷＯ２０１３/０３８１９１(ＡＣＴ３５、１２Ｈ３、及び１２Ｈ３を含む)、ＷＯ２０１３/０２８２３１(１１９－１２２、１１９－４３－１、１０６－２２２、及び表１中の抗体を含む)、ＷＯ２０１３/００８１７１(２Ｆ８、１Ｄ４、及びＶＨ６/ＶＬ９を含むそれらの誘導体、ならびに図４及び５及び表６及び７中の抗体を含む)、ＷＯ２０１２/０２７３２８(１１９－１２２、１１９－４３－１、Ｈｕ１０６、及びＨｕ１０６－２２２を含む)、ＷＯ２０１０/０９６４１８(Ａ２６を含む)、ＷＯ２００８/１０６１１６(表１及び２中の抗体、ならびにＡ１０(ｉｎｃ Ａ１０Ａ－Ｆ)、Ｂ６６(図１４)、Ｂ２、Ｂ２４、Ｂ３６、Ｂ３７、及びＢ３９を含む)、ならびにＷＯ２００７/０６２２４５(１１２Ｖ８(ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ－７２１９)、１１２Ｙ５５(ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ－７２２０)、１１２Ｙ１３１(ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ－７２１８)、１１２Ｆ３２(ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ－７２１７)、及び１１２Ｚ５(ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ－７２１６)に記載される抗ＯＸ４０抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＯＸ４０抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＸＣＲ３、例えばＣＸＣＲ３に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＸＣＲ３抗原結合部位は、ＧＳＫ３１７４９９８、又はＷＯ２０１６/２００８３６、ＷＯ２０１６/２００８３５、ＷＯ２０１６/１９６２２８、ＷＯ２０１６/１７９５１７、ＷＯ２０１６/０５７６６７、ＷＯ２０１５/１５３５１３、ＷＯ２０１４/１４８８９５、ＷＯ２０１３/０６８５６３、ＷＯ２０１３/０３８１９１、ＷＯ２０１３/０２８２３１、ＷＯ２０１３/００８１７１、ＷＯ２０１２/０２７３２８、ＷＯ２０１０/０９６４１８、ＷＯ２０１１/０７３１８０、ＷＯ２００８/１０６１１６、及びＷＯ２００７/０６２２４５に記載される抗ＣＸＣＲ３抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＣＸＣＲ３抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＤ２７、例えばｈＣＤ２７に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ２７抗原結合部位は、ＷＯ２０１６/１４５０８５(１Ｆ５を含む)
、ＷＯ２０１５/０１６７１８(ｈＣＤ２７．１５及び１Ｆ５を含む)、ＷＯ２０１４/１４０３７４(２Ｆ２、５Ｆ２４、５Ｆ３２、１０Ｆ１３、１０Ｆ３１、１１Ｆ２６、１０５２～０１５、Ｆ２Ａ４Ｂ２、ならびにｈｚ５Ｆ２４ＶＨ＋Ｖ５Ｑ、ｈｚ５Ｆ２４ＶＬ＋Ｋ４５Ｑを含むそれらの誘導体を含む)、ＷＯ２０１３/１３８５８６(Ｃ２１７７、Ｃ２１８６、Ｃ２１９１、及びＣ２１９２、ならびに実施例８～１２及び表７～４２における誘導体を含む)、ＷＯ２０１２/００４３６７(ｈＣＤ２７．１５/ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ－１１００８を含む)、ＷＯ２０１１/１３０４３４(１Ｇ５、１Ｈ８、３Ｈ１２、３Ｈ８、２Ｇ９、１Ｆ５、３Ａ１０、２Ｃ２、ｍｓ １Ａ４、ｍｓ ９Ｆ４、及びｍｓ Ｍ－Ｔ２７１を含む)、ＷＯ２０１１/０８１１６４及びＷＯ２０１０/００１９０８(ＫＭ４０２７、ＫＭ４０２８、ＫＭ４０２６、ＫＭ４０３０、ＫＭ４０３２、及びそれらの誘導体を含む)、ＷＯ２００８/０５１４２４(ＬＧ３Ａ１０及びＡＴ１２４－１を含む)に記載される抗ＣＤ２７抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＣＤ２７抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗原結合部位は、ＣＤ３、例えばｈＣＤ３に特異的に結合する。一実施形態では、ＣＤ３抗原結合部位は、ＯＫＴ３抗体、オテリキシズマブ、テプリズマブ、又はビジリズマブから、若しくはＷＯ２０１７/０１０８７４、ＷＯ２０１７/００９４４２、ＷＯ２０１６/２０４９６６、ＷＯ２０１６/１８０７２１、ＷＯ２０１６/１７９００３、ＷＯ２０１６/１１６６２６、ＷＯ２０１６/０１４９７４、ＷＯ２０１５/１０４３４６、ＷＯ２０１５/０９５３９２、ＷＯ２０１５/００１０８５、ＷＯ２０１４/０４７２３１、ＷＯ２０１３/１８８６９３、ＷＯ２０１３/１８６６１３、ＷＯ２０１３/１５８８５６、ＷＯ２０１２/１７３８１９、ＷＯ２０１２/１６２０６７、ＷＯ２００５/１１８６３５、ＷＯ２００４/１０８１５８、ＷＯ２００４/０５２３９７、ＷＯ２００４/０２４７７１、ＷＯ０１/５１６４４、ＷＯ００/０５２６８、ＷＯ９７/４４３６２、ＷＯ９３/１９１９６、ＷＯ９２/０６１９３、及びＷＯ９１/０９９６８に記載される抗Ｃ
Ｄ３抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、若しくはＶＨ及びＶＬ領域を含み、抗ＣＤ３抗体の配列及び特徴は、参照により本明細書に組み込まれる。
ＰＤ－Ｌ１抗体に関する構成
ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体及びその抗原結合断片が本明細書に開示される。一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、表面発現ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。
第１の構成では、配列番号１によって定義されるｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する抗体又はその断片であって、抗体又は断片が、モチーフＸ１ＧＳＧＸ２ＹＧＸ３Ｘ４ＦＤを含むＣＤＲＨ３を含むＶＨドメインを含み、式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が独立して任意のアミノ酸であり、Ｘ４が存在するか又は存在しないかのいずれかであり、かつ存在する場合、任意のアミノ酸であり得る、抗体又はその断片が提供される。
第２の構成では、ｈＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ当該ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する抗体又はその断片であって、抗体又は断片が、配列番号２９若しくは３２のＣＤＲＨ３配列、又は６個以下のアミノ酸置換を含む配列番号２９若しくは３２のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む、抗体又はその断片が提供される。
第３の構成では、抗体１Ｄ０５が特異的に結合するエピトープと同一であるエピトープに特異的に結合する、抗体又はその断片が提供される。
第４の構成では、ｈＰＤ－Ｌ１への結合について抗体１Ｄ０５と競合する、抗体又はその断片が提供される。
第５の構成では、任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載の抗体又はその断片を含む、二重特異性抗体又は融合タンパク質が提供される。
第６の構成では、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患又は状態の治療又は予防における使用のための、他の任意の構成、実施形態、又は概念に記載の抗体又は断片が提供される。
第７の構成では、ヒトにおけるｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患又は状態を治療又は予防するためにヒトに投与するための医薬品の製造における、任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載の抗体又は断片が提供される。
第８の構成では、ヒトにおけるｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、治療有効量の、任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載の抗体又は断片を当該ヒトに投与することを含み、ｈＰＤ－Ｌ１媒介性疾患又は状態が、それにより治療又は予防される、方法が提供される。
第９の構成では、任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載の断片の抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と、を含む、薬学的組成物が提供される。
第１０の構成では、任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載の断片の抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と、を含む、薬学的組成物を含むキットが提供される。
第１１の構成では、患者におけるＰＤ－１/ＰＤ－Ｌ１相互作用を調節する方法であっ
て、有効量の、任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載の抗体又は断片を当該患者に投与することを含む、方法が提供される。
第１２の構成では、患者におけるＰＤ－Ｌ１活性を阻害する方法であって、有効量の、任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載の抗体又は断片を当該患者に投与することを含む、方法が提供される。
第１３の構成では、動物(例えば、ヒト)における増殖性疾患を治療する方法であって、有効量の、任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載の抗体又は断片を当該患者に投与することを含む、方法が提供される。
第１４の構成では、試料中のＰＤ－Ｌ１発現を検出する方法であって、試料を、任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載の抗体又は断片と接触させることを含む、方法が提供される。
第１５の構成では、生体試料を、任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載の抗体又は断片と接触させて、試料中に存在するＰＤ－Ｌ１との複合体を形成することと、生体試料中の複合体の存在、非存在、又はレベルを測定することと、を含む、方法が提供される。
第１６の構成では、試料中のＰＤ－Ｌ１発現を検出する方法であって、試料を、任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載の抗体又は断片と接触させることを含む、方法が提供される。
第１７の構成では、生体試料を、任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載の抗体又は断片と接触させて、試料中に存在するＰＤ－Ｌ１との複合体を形成することと、生体試料中の複合体の存在、非存在、又はレベルを測定することと、を含む、方法が提供される。
第１８の構成では、ＰＤ－Ｌ１のための結合パートナーを同定するための方法であって、方法は、任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載の抗体又は断片を使用して、ＰＤ－Ｌ１を含むインタクトのタンパク質複合体を免疫沈降することを含む、方法が提供される。
第１９の構成では、変化したＰＤ－Ｌ１発現に関連するヒト対象における疾患を診断する方法であって、ヒト対象からの生体試料を、他の構成、実施形態、又は概念に記載の抗体と接触させて、抗体と試料中に存在するＰＤ－Ｌ１との複合体を形成するステップと、複合体の量を検出するステップと、を含む、方法が提供される。
第２０の構成では、任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載の抗体又は断片のＣＤＲＨ３をコードする核酸が提供される。
第２１の構成では、任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載の抗体又は断片のＶＨドメイン及び/又はＶＬドメインをコードする核酸が提供される。
第２２の構成では、任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載の核酸を含むベクターであって、任意選択で、ベクターが、ＣＨＯ又はＨＥＫ２９３ベクターである、ベクターが提供される。
第２３の構成では、任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載の核酸、又は任意の他の構成、実施形態、又は概念に記載のベクターを含む宿主が提供される。
ＩＣＯＳ
本明細書で言及される「ＩＣＯＳ」又は「ＩＣＯＳ受容体」は、文脈によって別段の指示がない限り、ヒトＩＣＯＳであり得る。ヒト、カニクイザル、及びマウスＩＣＯＳの配列は、添付の配列表に示され、ヒトＮＣＢＩ ＩＤ：ＮＰ＿０３６２２４．１、マウスＮＣＢＩ ＩＤ：ＮＰ＿０５９５０８．２、及びカニクイザルＧｅｎＢａｎｋ ＩＤ：ＥＨＨ５５０９８．１として、ＮＣＢＩから入手可能である。
ＩＣＯＳリガンド(Ｂ７－Ｈ２としても知られるＩＣＯＳＬ)は、ＩＣＯＳ受容体に結合する細胞表面発現分子である［２３］。この細胞間リガンド－受容体相互作用は、Ｔ細胞表面上のＩＣＯＳの多量体化を促進し、受容体を活性化し、Ｔ細胞における下流シグナル伝達を刺激する。エフェクターＴ細胞において、この受容体活性化により、エフェクターＴ細胞応答が刺激される。
ＩＣＯＳに対する抗体
抗ＩＣＯＳ抗体は、ＩＣＯＳのアゴニストとして作用し、受容体に対する天然のＩＣＯＳリガンドの刺激効果を模倣し、さらにはこれを凌ぎ得る。そのようなアゴニズムは、Ｔ細胞上のＩＣＯＳの多量体化を促進する抗体の能力に起因し得る。これに対する１つの機序は、抗体がＴ細胞表面上のＩＣＯＳと隣接細胞(例えば、Ｂ細胞、抗原提示細胞、又は
他の免疫細胞)上の受容体、例えばＦｃ受容体及び/又は多重特異性抗体が結合する受容体との間の細胞間架橋を形成する場合である。別の機序は、複数(例えば、２つ)の抗原結合部位(例えば、２つのＶＨ－ＶＬドメイン対)を有する抗体が複数のＩＣＯＳ受容体分子を架橋し、それにより多量体化を促進する場合である。これらの機序の組合せが生じてもよい。
ＩＣＯＳアゴニズムとＰＤ－Ｌ１アンタゴニズムの両方を組み合わせた二重特異性抗体は、そのＰＤ－Ｌ１結合アーム(例えば、Ｆｃａｂ)を介して作用して、ＡＰＣ、骨髄由来サプレッサー細胞(ＭＤＳＣ)、又は腫瘍細胞上に発現されるＰＤ－Ｌ１によって生成される負の共制御シグナルを阻害し得、かつその代わりに、そのＩＣＯＳ結合アーム(例えば
、Ｆａｂ)を介して正のアゴニストシグナルを送達し得る。図１を参照されたい。
エフェクターＴ細胞活性を増加させるように作用するＩＣＯＳに対する抗体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞応答が有益である免疫腫瘍学及び他の医学的状況における治療アプローチを表す。免疫成分が関与する多くの疾患及び状態において、ＣＤ８＋Ｔ細胞免疫応答を発揮するエフェクターＴ細胞(ＴＥｆｆ)と、ＴＥｆｆを下方調節することによってその免疫応答を抑制する制御性Ｔ細胞(ＴＲｅｇ)との間にはバランスが存在する。本発明は、このＴＥｆｆ/ＴＲｅｇバランスをエフェクターＴ細胞活性に有利なように調節する抗体に関する。
ＩＣＯＳが高度に陽性である制御性Ｔ細胞の枯渇を引き起こす抗体は、ＴＥｆｆの抑制を緩和し、これによりエフェクターＴ細胞応答を促進する正味の効果を有するであろう。抗ＩＣＯＳ抗体の追加的又は相補的機序は、ＩＣＯＳ受容体レベルでのアゴニスト活性を介して、エフェクターＴ細胞応答を刺激することである。
制御性Ｔ細胞(ＴＲｅｇ)と比較したエフェクターＴ細胞(ＴＥｆｆ)上のＩＣＯＳの相対的発現及びこれらの細胞集団の相対的活性は、インビボでの抗ＩＣＯＳ抗体の全体的な効果に影響を与えることになる。想定される作用様式は、エフェクターＴ細胞のアゴニズムとＩＣＯＳ陽性制御性Ｔ細胞の枯渇とを組み合わせる。これら２つの異なるＴ細胞集団に対する差異的効果及びさらには反対の効果は、それらの異なるレベルのＩＣＯＳ発現により達成可能であり得る。抗ＩＣＯＳ抗体の可変領域及び定常領域それぞれの二重操作により、ＣＤ８/ＴＲｅｇ比に影響を及ぼすことによってエフェクターＴ細胞応答に正味の正
の効果を発揮する分子を提供することができる。ＩＣＯＳ受容体を活性化するアゴニスト抗体の抗原結合ドメインは、抗体が結合する高発現細胞の下方調節及び/又はクリアラン
スを促進する抗体定常(Ｆｃ)領域と組み合わされ得る。エフェクター陽性定常領域は、標的細胞(ＴＲｅｇ)に対する細胞エフェクター機能を動員して、例えば、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ＡＤＣＣ)又は抗体依存性細胞貪食(ＡＤＣＰ)を促進するために使用され得る。ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１に結合する二重特異性抗体は、ＰＤ－Ｌ１＋免疫抑制細胞(
例えば、ＭＤＳＣ、腫瘍細胞)及びＩＣＯＳ＋免疫抑制細胞(Ｔｒｅｇ)のＡＤＣＣを誘発
し得る。したがって、抗体は、エフェクターＴ細胞活性化の促進と、免疫抑制性制御性Ｔ細胞の下方調節との両方を行うように作用し得る。ＩＣＯＳはＴＥｆｆよりもＴＲｅｇ上でより高度に発現されるので、治療バランスが達成され、それにより、ＴＲｅｇが枯渇すると同時にＴｅｆｆ機能が促進され、Ｔ細胞免疫応答(例えば、抗腫瘍応答又は他の治療
的に有益なＴ細胞応答)の正味の増加がもたらされる。
本明細書に記載の多重特異性抗体のＩＣＯＳ結合部位は、ヒトＩＣＯＳに結合し得る。抗体は、ＩＣＯＳ細胞外ドメインを標的とすることにより、ＩＣＯＳを発現するＴ細胞に
結合する。ＩＦＮγの発現及び分泌を増加させる能力によって示されるように、ＩＣＯＳにアゴニスト作用を有することでエフェクターＴ細胞の機能を増強するように設計された抗体の例が提供される。上述のように、抗ＩＣＯＳ抗体は、それらが結合する細胞を枯渇させるように操作されてもよく、これは、制御性Ｔ細胞を優先的に下方調節して、エフェクターＴ細胞応答に対するこれらの細胞の抑制効果を高め、それにより全体的なエフェクターＴ細胞応答を促進するはずである。それらの作用機序にかかわらず、抗ＩＣＯＳ抗体は、実施例に示すように、Ｔ細胞応答を刺激し、インビボでの抗腫瘍有効性を有することが本明細書において実験的に実証されている。所望のレベルのＦｃエフェクター機能を有するか、又は適切な場合にはそのようなエフェクター機能が非存在である定常領域を含むもの等の適切な抗体フォーマットを選択することにより、抗ＩＣＯＳ抗体は、エフェクターＴ細胞応答が有益であり、及び/又は制御性Ｔ細胞の抑制が所望される疾患及び状態の治療を含む様々な医学的状況での使用に合わせて調整され得る。
ＩＣＯＳ抗体が本明細書に提供される。ＩＣＯＳ抗体は、英国特許出願第１６２０４１４．１号(２０１６年１２月１日出願)に記載されるもののいずれかであり得、その中に開示される抗ＩＣＯＳ抗体の配列は、参照により本明細書に組み込まれる。
ＳＴＩＭ００１は、配列番号３６３のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号３６４のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３６５のＣＤＲＨ３アミノ酸を含む、配列番号３６６の重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号３６７である。ＳＴＩＭ００１は、配列番号３７０のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３７１のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号３７２のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号３７３の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号３７４である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号３６８(重鎖核酸配列の配列番号３６９)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号３７５(軽鎖核酸配列の配列番号３７６)である。
ＳＴＩＭ００２は、配列番号３７７のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号３７８のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３７９のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号３８０の重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号３８１である。ＳＴＩＭ００２は、配列番号３８４のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３８５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号３８６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号３８７の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号３８８又は配列番号５１９である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号３８２(重鎖核酸配列の配列番号３８３)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号３８９(軽鎖核酸配列の配列番号３９０又は配列番号５２０)である。
ＳＴＩＭ００２－Ｂは、配列番号３９１のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号３９２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号３９３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号３９４の重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号３９５である。ＳＴＩＭ００２－Ｂは、配列番号３９８のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号３９９のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号４００のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４０１の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４０２である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号３９６(重鎖核酸配列の配列番号３９７)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４０３(軽鎖核酸配列の配列番号４０４)である。
ＳＴＩＭ００３は、配列番号４０５のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号４０６のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号４０７のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４０８の重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号４０９又は配列番号５２１である。ＳＴＩＭ００３は、配列番号４１２のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号４１３のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号４１４のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４１５の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４４１６である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号４１０(重鎖核酸配列の配列番号４１１又は配列番号５２２)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４１７(軽鎖核酸配列の配列番号４１８)である。
ＳＴＩＭ００４は、配列番号４１９のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号４２０のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号４２１のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４２２の重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号４２３である。ＳＴＩＭ００４は、配列番号４２６のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号４２７のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号４２８のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４２９の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４３０又は配列番号４３１である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号４２４(重鎖核酸配列の配列番号４２５)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４３２(軽鎖核酸配列の配列番号４３３又は配列番号４３４)である。
ＳＴＩＭ００５は、配列番号４３５のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号４３６のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号４３７のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４３８の重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号４３９である。ＳＴＩＭ００５は、配列番号４４２のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号４４３のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号４４４のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４４５の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４４６である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号４４０(重鎖核酸配列の配列番号４４１)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４４７(軽鎖核酸配列の配列番号４４８)である。
ＳＴＩＭ００６は、配列番号４４９のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号４５０のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号４５１のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４５２の重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号４５３である。ＳＴＩＭ００６は、配列番号４５６のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号４５７のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号４５８のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４５９の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４６０である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号４５４(重鎖核酸配列の配列番号４５５)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４６１(軽鎖核酸配列の配列番号４６２)である。
ＳＴＩＭ００７は、配列番号４６３のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号４６４のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号４６５のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４６６の重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号４６７である。ＳＴＩＭ００７は、配列番号４７０のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号４７１のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号４７２のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４７３の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４７４である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番
号４６８(重鎖核酸配列の配列番号４６９)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４７５(軽鎖核酸配列の配列番号４７６)である。
ＳＴＩＭ００８は、配列番号４７７のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号４７８のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号４７９のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４８０の重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号４８１である。ＳＴＩＭ００８は、配列番号４８４のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号４８５のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号４８６のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号４８７の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号４８８である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号４８２(重鎖核酸配列の配列番号４８３)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４８９(軽鎖核酸配列の配列番号４９０)である。
ＳＴＩＭ００９は、配列番号４９１のＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号４９２のＣＤＲＨ２アミノ酸配列、及び配列番号４９３のＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、配列番号４９４の重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列を有する。ＶＨドメインの重鎖核酸配列は、配列番号４９５である。ＳＴＩＭ００９は、配列番号４９８のＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号４９９のＣＤＲＬ２アミノ酸配列、及び配列番号５００のＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、配列番号５０１の軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列を有する。ＶＬドメインの軽鎖核酸配列は、配列番号５０２である。ＶＨドメインは、本明細書に記載される重鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号３４０、配列番号５２４、配列番号５２６、配列番号５２８、配列番号５３０、配列番号５３２、又は配列番号５３４と組み合わされ得る。ＶＬドメインは、本明細書に記載される軽鎖定常領域配列のうちのいずれか、例えば、配列番号２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３５、２３７、５３６、及び５３８と組み合わされ得る。全長重鎖アミノ酸配列は、配列番号４９６(重鎖核酸配列の配列番号４９７)である。全長軽鎖アミノ酸配列は、配列番号５０３(軽鎖核酸配列の配列番号５０４)である。
抗体ＳＴＩＭ００１－００９は、英国特許出願第１６２０４１４．１号(２０１６年１
２月１日出願)により詳細に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込
まれる。ＩＣＯＳ抗体はまた、以下の番号付けされた文に記載される通りであり得る。
文１．ヒト及び/又はマウスＩＣＯＳの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であっ
て、
相補性決定領域(ＣＤＲ)、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む抗体ＶＨドメインと、
相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体ＶＬドメインと、を含み、
ＨＣＤＲ１が、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、若しくはＳＴＩＭ００９のＨＣＤＲ１であるか、又は１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸改変を有するそのＨＣＤＲ１を含み、
ＨＣＤＲ２が、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、若しくはＳＴＩＭ００９のＨＣＤＲ２であるか、又は１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸改変を有するそのＨＣＤＲ２を含み、かつ/あるいは
ＨＣＤＲ３が、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、若しくはＳＴＩＭ００９のＨＣＤＲ３であるか、又は１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸改変を有するそのＨＣＤＲ３を含む、抗体。
文２．抗体重鎖ＣＤＲが、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、若しくはＳＴＩＭ００９のものであるか、又は１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸改変を有するＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、又はＳＴＩＭ００９重鎖ＣＤＲを含む、文１に記載の抗体。
文３．抗体ＶＨドメインが、ＳＴＩＭ００３の重鎖ＣＤＲを有する、文２に記載の抗体。
文４．ヒト及び/又はマウスＩＣＯＳの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であ
って、
相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む抗体ＶＨドメインと、
相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む抗体ＶＬドメインと、を含み、
ＬＣＤＲ１が、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、若しくはＳＴＩＭ００９のＬＣＤＲ１であるか、又は１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸改変を有するそのＬＣＤＲ１を含み、
ＬＣＤＲ２が、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、若しくはＳＴＩＭ００９のＬＣＤＲ２であるか、又は１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸改変を有するそのＬＣＤＲ２を含み、かつ/あるいは
ＬＣＤＲ３が、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、若しくはＳＴＩＭ００９のＬＣＤＲ３であるか、又は１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸改変を有するそのＬＣＤＲ３を含む、抗体。
文５．抗体軽鎖ＣＤＲが、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、若しくはＳＴＩＭ００９のものであるか、又は１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸改変を有するＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、又はＳＴＩＭ００９軽鎖ＣＤＲを含む、文１～４のいずれかに記載の抗体。
文６．抗体ＶＬドメインが、ＳＴＩＭ００３の軽鎖ＣＤＲを有する、文５に記載の抗体。
文７．ヒト生殖細胞系遺伝子セグメント配列のＶＨ及び/又はＶＬドメインフレームワ
ーク領域を含む、文１～６のいずれかに記載の抗体。
文８．
(ｉ)ヒト重鎖Ｖ遺伝子セグメント、ヒト重鎖Ｄ遺伝子セグメント、及びヒト重鎖Ｊ遺伝子セグメントの組換えに由来するＶＨドメインであって、
Ｖセグメントが、ＩＧＨＶ１－１８(例えば、Ｖ１－１８＊０１)、ＩＧＶＨ３－２０(例えば、Ｖ３－２０＊ｄ０１)、ＩＧＶＨ３－１１(例えば、Ｖ３－１１＊０１)、若しくはＩＧＶＨ２－５(例えば、Ｖ２－５＊１０)であり、
Ｄ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＤ６－１９(例えば、ＩＧＨＤ６－１９＊０１)、ＩＧＨＤ３－１０(例えば、ＩＧＨＤ３－１０＊０１)、若しくはＩＧＨＤ３－９(例えば、Ｉ
ＧＨＤ３－９＊０１)であり、及び/又は
Ｊ遺伝子セグメントが、ＩＧＨＪ６(例えば、ＩＧＨＪ６＊０２)、ＩＧＨＪ４(例え
ば、ＩＧＨＪ４＊０２)、若しくはＩＧＨＪ３(例えば、ＩＧＨＪ３＊０２)である、ＶＨ
ドメイン、あるいは
(ｉｉ)フレームワーク領域ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む抗体ＶＨドメインであって、
ＦＲ１が、任意選択で、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸改変を有するヒト生殖細胞系Ｖ遺伝子セグメントＩＧＨＶ１－１８(例えば、Ｖ１－１８＊０１)、ＩＧＶＨ３－２０(例えば、Ｖ３－２０＊ｄ０１)、ＩＧＶＨ３－１１(例えば、Ｖ３－１１＊０１)、若しくはＩＧＶＨ２－５(例えば、Ｖ２－５＊１０)と整列し、
ＦＲ２が、任意選択で、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸改変を有するヒト生殖細胞系Ｖ遺伝子セグメントＩＧＨＶ１－１８(例えば、Ｖ１－１８＊０１)、ＩＧＶＨ３－２０(例えば、Ｖ３－２０＊ｄ０１)、ＩＧＶＨ３－１１(例えば、Ｖ３－１１＊０１)、若しくはＩＧＶＨ２－５(例えば、Ｖ２－５＊１０)と整列し、
ＦＲ３が、任意選択で、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸改変を有するヒト生殖細胞系Ｖ遺伝子セグメントＩＧＨＶ１－１８(例えば、Ｖ１－１８＊０１)、ＩＧＶＨ３－２０(例えば、Ｖ３－２０＊ｄ０１)、ＩＧＶＨ３－１１(例えば、Ｖ３－１１＊０１)、若しくはＩＧＶＨ２－５(例えば、Ｖ２－５＊１０)と整列し、及び/又は
ＦＲ４が、任意選択で、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸改変を有するヒト生殖細胞系Ｊ遺伝子セグメントＩＧＪＨ６(例えば、ＪＨ６＊０２)、ＩＧＪＨ４(例えば
、ＪＨ４＊０２)、若しくはＩＧＪＨ３(例えば、ＪＨ３＊０２)と整列する、ＶＨドメイ
ンを含む、文１～７のいずれかに記載の抗体。
文９．
(ｉ)ヒト軽鎖Ｖ遺伝子セグメント及びヒト軽鎖Ｊ遺伝子セグメントの組換えに由来する抗体ＶＬドメインであって、
Ｖセグメントが、ＩＧＫＶ２－２８(例えば、ＩＧＫＶ２－２８＊０１)、ＩＧＫＶ３－２０(例えば、ＩＧＫＶ３－２０＊０１)、ＩＧＫＶ１Ｄ－３９(例えば、ＩＧＫＶ１Ｄ
－３９＊０１)、若しくはＩＧＫＶ３－１１(例えば、ＩＧＫＶ３－１１＊０１)であり、
及び/又は
Ｊ遺伝子セグメントが、ＩＧＫＪ４(例えば、ＩＧＫＪ４＊０１)、ＩＧＫＪ２(例え
ば、ＩＧＫＪ２＊０４)、ＩＧＬＪ３(例えば、ＩＧＫＪ３＊０１)、若しくはＩＧＫＪ１(例えば、ＩＧＫＪ１＊０１)である、抗体ＶＬドメイン、あるいは
(ｉｉ)フレームワーク領域ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む抗体ＶＬドメインであって、
ＦＲ１が、任意選択で、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸改変を有するヒト生殖細胞系Ｖ遺伝子セグメントＩＧＫＶ２－２８(例えば、ＩＧＫＶ２－２８＊０１)、ＩＧＫＶ３－２０(例えば、ＩＧＫＶ３－２０＊０１)、ＩＧＫＶ１Ｄ－３９(例えば、ＩＧ
ＫＶ１Ｄ－３９＊０１)、若しくはＩＧＫＶ３－１１(例えば、ＩＧＫＶ３－１１＊０１)
と整列し、
ＦＲ２が、任意選択で、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸改変を有するヒト
生殖細胞系Ｖ遺伝子セグメントＩＧＫＶ２－２８(例えば、ＩＧＫＶ２－２８＊０１)、ＩＧＫＶ３－２０(例えば、ＩＧＫＶ３－２０＊０１)、ＩＧＫＶ１Ｄ－３９(例えば、ＩＧ
ＫＶ１Ｄ－３９＊０１)、若しくはＩＧＫＶ３－１１(例えば、ＩＧＫＶ３－１１＊０１)
と整列し、
ＦＲ３が、任意選択で、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸改変を有するヒト生殖細胞系Ｖ遺伝子セグメントＩＧＫＶ２－２８(例えば、ＩＧＫＶ２－２８＊０１)、ＩＧＫＶ３－２０(例えば、ＩＧＫＶ３－２０＊０１)、ＩＧＫＶ１Ｄ－３９(例えば、ＩＧ
ＫＶ１Ｄ－３９＊０１)、若しくはＩＧＫＶ３－１１(例えば、ＩＧＫＶ３－１１＊０１)
と整列し、及び/又は
ＦＲ４が、任意選択で、１、２、３、４、若しくは５個のアミノ酸改変を有するヒト生殖細胞系Ｊ遺伝子セグメントＩＧＫＪ４(例えば、ＩＧＫＪ４＊０１)、ＩＧＫＪ２(例
えば、ＩＧＫＪ２＊０４)、ＩＧＫＪ３(例えば、ＩＧＫＪ３＊０１)、若しくはＩＧＫＪ
１(例えば、ＩＧＫＪ１＊０１)と整列する、抗体ＶＬドメインを含む、文１～８のいずれかに記載の抗体。
文１０．ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、若しくはＳＴＩＭ００９のＶＨドメインであるか、又はＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、若しくはＳＴＩＭ００９の抗体ＶＨドメイン配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する、抗体ＶＨドメインを含む、文１～９のいずれかに記載の抗体。
文１１．ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、若しくはＳＴＩＭ００９のＶＬドメインであるか、又はＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、若しくはＳＴＩＭ００９の抗体ドメイン配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する、抗体ＶＬドメインを含む、文１～１０のいずれかに記載の抗体。
文１２．
ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、若しくはＳＴＩＭ００９のＶＨドメインから選択されるか、又はＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、若しくはＳＴＩＭ００９の抗体ＶＨドメイン配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有する、抗体ＶＨドメインと、
当該選択された抗体のＶＬドメインであるか、又は当該選択された抗体の抗体ＶＬドメイン配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する、抗体ＶＬドメインと、を含む、文１１に記載の抗体。
文１３．ＳＴＩＭ００３ ＶＨドメイン及びＳＴＩＭ００３ ＶＬドメインを含む、文１２に記載の抗体。
文１４．抗体定常領域を含む、文１～１３のいずれかに記載の抗体。
文１５．定常領域が、ヒト重鎖及び/又は軽鎖定常領域を含む、文１４に記載の抗体。
文１６．定常領域が、Ｆｃエフェクター陽性である、文１４又は文１５に記載の抗体。
文１７．天然ヒトＦｃ領域と比較して増強したＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、及び/又はＣＤＣ
機能を有するＦｃ領域を含む、文１６に記載の抗体。
文１８．抗体が、ＩｇＧ１である、文１４～１７のいずれかに記載の抗体。
文１９．抗体が、フコシル化されていない、文１７又は文１８に記載の抗体。
文２０．細胞傷害性薬物又はプロドラッグとコンジュゲートされている、文１～１９のいずれかに記載の抗体。
文２１．多重特異性抗体である、文１～２０のいずれかに記載の抗体。
文２２．ヒトＩＣＯＳへの結合についてＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００４、ＳＴＩＭ００５、ＳＴＩＭ００６、ＳＴＩＭ００７、ＳＴＩＭ００８、又はＳＴＩＭ００９の重鎖及び軽鎖相補性決定領域を含むヒトＩｇＧ１抗体と競合する、単離された抗体。
文２３．表面プラズモン共鳴によって判定した場合、５０ｎＭ未満の親和性(ＫＤ)でヒト及びマウスＩＣＯＳの細胞外ドメインに結合する、単離された抗体。
文２４．抗体が、表面プラズモン共鳴によって判定した場合、５ｎＭ未満の親和性(Ｋ
Ｄ)でヒト及びマウスＩＣＯＳの細胞外ドメインに結合する、文２３に記載の抗体。
文２５．ヒトＩＣＯＳの細胞外ドメインに結合するＫＤが、マウスＩＣＯＳの細胞外ドメインに結合するＫＤの１０倍以内である、文２３又は文２４に記載の抗体。
文２６．文１～２５のいずれかに記載の単離された抗体と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、組成物。
文２７．文１～２５のいずれかに記載の抗体をコードする単離された核酸と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、組成物。
文２８．患者において制御性Ｔ細胞を枯渇させ、及び/又はエフェクターＴ細胞応答を
増加させる方法であって、文２６に記載の組成物を患者に投与することを含む、方法。
文２９．患者において制御性Ｔ細胞を枯渇させ、及び/又はエフェクターＴ細胞応答を
増加させることによって療法を受けることができる疾患又は状態を治療する方法であって、文２６に記載の組成物を患者に投与することを含む、方法。
文３０．療法によるヒトの身体の治療方法における使用のための、文２６に記載の組成物。
文３１．患者における制御性Ｔ細胞の枯渇及び/又はエフェクターＴ細胞応答の増加に
おける使用のための、文３０に記載の使用のための組成物。
文３２．患者における制御性Ｔ細胞の枯渇及び/又はエフェクターＴ細胞応答の増加に
よる療法を受けることができる疾患又は状態の治療における使用のための、文３０に記載の使用のための組成物。
文３３．疾患が、癌又は固形腫瘍である、文２９に記載の方法、又は文３２に記載の使用のための組成物。
文３４．方法が、抗体及び別の療法剤を患者に投与することを含む、文２９～３３のいずれかに記載の方法、又は使用のための組成物。
文３５．療法剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、文３４に記載の方法、又は使用のための組成物。
文３６．抗ＩＣＯＳ抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、及び/又はＣ
ＤＣを各々媒介することができる、文３５に記載の方法、又は使用のための組成物。
文３７．抗ＩＣＯＳ抗体が、ヒトＩｇＧ１抗体であり、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ヒトＩｇＧ１抗体である、文３５に記載の方法、又は使用のための組成物。
文３８．他の療法剤が、ＩＬ－２である、文３４に記載の方法、又は使用のための組成物。
文３９．方法が、他の療法剤を投与した後に抗ＩＣＯＳ抗体を投与することを含む、文３４～３８のいずれかに記載の方法、又は使用のための組成物。
文４０．
抗ＩＣＯＳ抗体が、プロドラッグとコンジュゲートされ、
方法又は使用が、
抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与することと、
標的組織部位で前記プロドラッグを選択的に活性化させることと、を含む、文２８～３９のいずれかに記載の方法、又は使用のための組成物。
文４１．患者が、固形腫瘍を有し、方法が、腫瘍においてプロドラッグを選択的に活性化させることを含む、文４０に記載の方法、又は使用のための組成物。
文４２．光活性化によってプロドラッグを選択的に活性化させることを含む、文４０又は文４１に記載の方法、又は使用のための組成物。
文４３．癌を治療する方法における使用のための、抗ＩＣＯＳヒトＩｇＧ１抗体と抗ＰＤ－Ｌ１ヒトＩｇＧ１抗体との組合せ。
文４４．抗ＩＣＯＳ抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、投与のために別々の組成物で提供される、文４３に記載の組合せ。
文４５．ヒトＩｇＧ１定常領域が、添付の配列表に示される野生型アミノ酸配列を有する、文３７に記載の使用のための方法又は組成物、若しくは文４３又は文４４に記載の組合せ。
文４６．患者におけるＩＣＯＳ陽性制御性Ｔ細胞の急上昇を低減又は逆転させる方法における使用のための抗ＩＣＯＳ抗体であって急上昇が、別の療法剤での患者の治療から生じる、抗ＩＣＯＳ抗体。
文４７．患者を治療する方法であって、方法が、患者におけるＩＣＯＳ陽性制御性Ｔ細胞の急上昇を低減又は逆転させることを含み、急上昇が、別の療法剤での患者の治療から
生じる、方法。
文４８．患者を治療する方法における使用のための抗ＩＣＯＳ抗体であって、方法が、抗ＩＣＯＳ抗体を、別の療法剤での治療後に増加したレベルＩＣＯＳ陽性制御性Ｔ細胞を有する患者に投与することを含む、抗ＩＣＯＳ抗体。
文４９．患者を治療する方法であって、抗ＩＣＯＳ抗体を、別の療法剤での治療後に増加したレベルのＩＣＯＳ陽性制御性Ｔ細胞を有する患者に投与することを含む、方法。
文５０．方法は、療法剤を患者に投与することと、患者が当該薬剤での治療後に増加したレベルのＩＣＯＳ陽性制御性Ｔ細胞を有すると判定することと、抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与して制御性Ｔ細胞のレベルを低減させることと、を含む、文４６若しくは文４８に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体、又は文４７若しくは文４９に記載の方法。
文５１．療法剤が、ＩＬ－２又は免疫調節抗体(例えば、抗ＰＤＬ－１、抗ＰＤ－１、
又は抗ＣＴＬＡ－４)である、文４６～５０のいずれかに使用又は方法のための抗ＩＣＯ
Ｓ抗体。
文５２．方法が、腫瘍、例えば、転移性黒色腫等の黒色腫を治療することを含む、文４６～５１のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体又は方法。
文５３．患者における癌を、患者に自身の癌細胞に対するインビボのワクチン接種を行うことによって治療する方法における使用のための抗ＩＣＯＳ抗体であって、方法が、
抗原特異的エフェクターＴ細胞に対する抗原の提示をもたらす、癌細胞の免疫学的細胞死を引き起こす療法によって患者を治療することと、
抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与することであって、抗ＩＣＯＳ抗体が、抗原特異的エフェクターＴ細胞応答を増強する、投与することと、を含む、抗ＩＣＯＳ抗体。
文５４．患者における癌を、前記患者に自身の癌細胞に対するインビボのワクチン接種を行うことによって治療する方法であって、方法が、
抗原特異的エフェクターＴ細胞に対する抗原の提示をもたらす、癌細胞の免疫学的細胞死を引き起こす療法によって患者を治療することと、
抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与することであって、抗ＩＣＯＳ抗体が、抗原特異的エフェクターＴ細胞応答を増強する、投与することと、を含む、抗ＩＣＯＳ抗体。
文５５．患者における癌を、患者に自身の癌細胞に対するインビボのワクチン接種を行うことによって治療する方法であって、方法が、抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与することを含み、
患者が、抗原特異的エフェクターＴ細胞に対する抗原の提示をもたらす、癌細胞の免疫学的細胞死を引き起こす療法によって以前に治療されている患者であり、かつ
抗ＩＣＯＳ抗体が、抗原特異的エフェクターＴ細胞応答を増強する、方法。
文５６．免疫学的細胞死を引き起こす療法が、癌細胞の放射線照射、化学療法剤の投与、及び/又は腫瘍関連抗原に対する抗体の投与である、文５３～５５のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体又は方法。
文５７．化学療法剤が、オキサリプラチンである、文５６に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体又は方法。
文５８．腫瘍関連抗原が、ＨＥＲ２又はＣＤ２０である、文５６に記載の使用のための
抗ＩＣＯＳ抗体又は方法。
文５９．方法が、抗体及びワクチン組成物を患者に投与することを含む、患者にワクチン接種する方法における使用のための抗ＩＣＯＳ抗体。
文６０．抗ＩＣＯＳ抗体及びワクチン組成物を患者に投与することを含む、患者にワクチン接種する方法。
文６１．ワクチン組成物が、Ｂ型肝炎、マラリア、又はＨＩＶに対するワクチンである、文５９に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体、又は文６０に記載の方法。
文６２．患者の癌を治療する方法における使用のための抗ＩＣＯＳ抗体であって、癌が、ＩＣＯＳリガンド及び/又はＦＯＸＰ３の発現について陽性であると特徴付けられるか、又は特徴付けられている、抗ＩＣＯＳ抗体。
文６３．患者の癌を治療する方法であって、癌が、ＩＣＯＳリガンド及び/又はＦＯＸ
Ｐ３の発現について陽性であると特徴付けられるか、又は特徴付けられており、方法が、抗ＩＣＯＳ抗体を前記患者に投与することを含む、方法。
文６４．方法が、
患者からの試料を試験して、癌が、ＩＣＯＳリガンド及び/又はＦＯＸＰ３を発現する
ことを判定することと、
患者を抗ＩＣＯＳ抗体による治療のために選択することと、
抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与することと、を含む、文６２に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体、又は文６３に記載の方法。
文６５．方法が、抗ＩＣＯＳ抗体を、癌がＩＣＯＳリガンド及び/又はＦＯＸＰ３の発
現について陽性であることを示した試験試料の患者に投与することを含む、文６２に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体、又は文６３に記載の方法。
文６６．試料が、固形腫瘍の生検試料である、文６４又は文６５に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体又は方法。
文６７．癌が、免疫腫瘍学的薬物、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ１３７抗体、又は抗ＧＩＴＲ抗体での治療に対して難治性であると特徴付けられるか、又は特徴付けられている、患者の癌を治療する方法における使用のための抗ＩＣＯＳ抗体。
文６８．患者の癌を治療する方法であって、癌が、免疫腫瘍学的薬物、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ１３７抗体、又は抗ＧＩＴＲ抗体での治療に対して難治性であると特徴付けられるか、又は特徴付けられており、方法が、抗ＩＣＯＳ抗体を前記患者に投与することを含む、方法。
文６９．方法が、
患者を免疫腫瘍学的薬物で治療することと、
癌が前記薬物に応答しないことを判定することと、
患者を抗ＩＣＯＳ抗体による治療のために選択することと、
抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与することと、を含む、文６７に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体、又は文６８に記載の方法。
文７０．方法が、抗ＩＣＯＳ抗体を、癌が免疫腫瘍学的薬物での前治療に応答しなかった患者に投与することを含む、文６７に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体、又は文６８に記載の方法。
文７１．癌が、ＩＣＯＳリガンドを発現する能力を獲得した細胞に由来する腫瘍である、文６２～７０のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体又は方法。
文７２．癌が、黒色腫である、文７１に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体又は方法。
文７３．癌が、Ｂリンパ球(例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫等のＢ細胞リン
パ腫)又はＴリンパ球等の抗原提示細胞に由来する、文６２～７０のいずれかに記載の使
用のための抗ＩＣＯＳ抗体又は方法。
文７４．癌が、抗ＣＤ２０抗体による治療に耐性である、文６２～７０のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体又は方法。
文７５．癌が、Ｂ細胞リンパ腫である、文７４に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体又は方法。
文７６．抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、文７５に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体又は方法。
文７７．方法が、抗ＣＤ２０抗体で患者を治療することと、
癌が抗ＣＤ２０抗体に応答しないことを判定することと、
患者からの試料を試験して、癌がＩＣＯＳリガンドを発現することを判定することと、
患者を抗ＩＣＯＳ抗体による治療のために選択することと、
抗ＩＣＯＳ抗体を患者に投与することと、を含む、文７４～７６のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体又は方法。
文７８．方法が、抗ＩＣＯＳ抗体を、癌が抗ＣＤ２０抗体での前治療に応答しなかった患者に投与することを含む、文７４～７６のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体又は方法。
文７９．癌が、固形腫瘍である、文５２～７８のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体又は方法。
文８０．癌が、血液学的液体腫瘍である、文５２～７８のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体又は方法。
文８１．腫瘍が、制御性Ｔ細胞に富む、文７９又は８０に記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体又は方法。
文８２．抗ＩＣＯＳ抗体が、文１～２５のいずれかに記載される通りであるか、又は文２６に記載される組成物中に提供される、文４３～８１のいずれかに記載の使用のための抗ＩＣＯＳ抗体又は方法。
文８３．ヒト可変領域遺伝子セグメントをコードするヒト又はヒト化免疫グロブリン遺伝子座を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物であって、哺乳動物が、ＩＣＯＳを発現しない、哺乳動物。
文８４．ヒト及び非ヒトＩＣＯＳの細胞外ドメインに結合する抗体を産生する方法であって、
(ａ)文８３に記載の哺乳動物をヒトＩＣＯＳ抗原で免疫付与することと、
(ｂ)哺乳動物によって生成された抗体を単離することと、
(ｃ)ヒトＩＣＯＳ及び非ヒトＩＣＯＳに結合する能力について抗体を試験することと、
(ｄ)ヒトＩＣＯＳ及び非ヒトＩＣＯＳの両方に結合する１つ以上の抗体を選択することと、を含む、方法。
文８５．哺乳動物を、ヒトＩＣＯＳを発現する細胞で免疫付与することを含む、文８４に記載の方法。
文８６．
(ｃ)表面プラズモン共鳴を使用してヒトＩＣＯＳ及び非ヒトＩＣＯＳに結合する能力について抗体を試験し、結合親和性を判定することと、
(ｄ)ヒトＩＣＯＳに対する結合のＫＤが５０ｎＭ未満であり、かつ非ヒトＩＣＯＳに対する結合のＫＤが５００ｎＭ未満である１つ以上の抗体を選択することと、を含む、文８４又は文８５に記載の方法。
文８７．
(ｄ)ヒトＩＣＯＳに対する結合のＫＤが１０ｎＭ未満であり、かつ非ヒトＩＣＯＳに対する結合のＫＤが１００ｎＭ未満である１つ以上の抗体を選択することと、を含む、文８６に記載の方法。
文８８．
(ｃ)表面プラズモン共鳴を使用してヒトＩＣＯＳ及び非ヒトＩＣＯＳに結合する能力について抗体を試験し、結合親和性を判定することと、
(ｄ)ヒトＩＣＯＳに対する結合のＫＤが、非ヒトＩＣＯＳに対する結合のＫＤの１０倍以内である１つ以上の抗体を選択することと、を含む、文８４～８７のいずれかに記載の方法。
文８９．
(ｄ)ヒトＩＣＯＳに対する結合のＫＤが、非ヒトＩＣＯＳに対する結合のＫＤの５倍以内である１つ以上の抗体を選択することと、を含む、文８８に記載の方法。
文９０．哺乳動物と同じ種からの非ヒトＩＣＯＳに結合する能力について抗体を試験することを含む、文８４～８９のいずれかに記載の方法。
文９１．哺乳動物とは異なる種からの非ヒトＩＣＯＳに結合する能力について抗体を試験することを含む、文８４～９０のいずれかに記載の方法。
文９２．哺乳動物が、マウス又はラットである、文８４～９１のいずれかに記載の方法。
文９３．非ヒトＩＣＯＳが、マウスＩＣＯＳ又はラットＩＣＯＳである、文８４～９２のいずれかに記載の方法。
文９４．ヒト又はヒト化免疫グロブリン遺伝子座が、内因性定常領域の上流にヒト可変領域遺伝子セグメントを含む、文８４～９３のいずれかに記載の方法。
文９５．
(ａ)文８３に記載の哺乳動物をヒトＩＣＯＳ抗原で免疫付与することであって、哺乳動物が、マウスである、免疫付与することと、
(ｂ)マウスによって生成された抗体を単離することと、
(ｃ)ヒトＩＣＯＳ及びマウスＩＣＯＳに結合する能力について抗体を試験することと、
(ｄ)ヒト及びマウスＩＣＯＳの両方に結合する１つ以上の抗体を選択することと、を含む、文９４に記載の方法。
文９６．抗体重鎖可変ドメイン及び/又は抗体軽鎖可変ドメインをコードする核酸を単
離することを含む、文８４～９５のいずれかに記載の方法。
文９７．哺乳動物が、ヒト可変領域遺伝子セグメント及び内因性定常領域の組換えによって抗体を生成する、文８４～９６のいずれかに記載の方法。
文９８．重鎖及び/又は軽鎖可変ドメインをコードする核酸を、ヒト重鎖定常領域及び/又はヒト軽鎖定常領域とそれぞれコンジュゲートすることを含む、文９６又は文９７に記載の方法。
文９９．核酸を宿主細胞に導入することを含む、文９６～９８のいずれかに記載の方法。
文１００．抗体、又は抗体重鎖及び/若しくは軽鎖可変ドメインの発現のための条件下
で宿主細胞を培養することを含む、文９９に記載の方法。
文１０１．文８４～１００のいずれかに記載の方法によって産生された、抗体、又は抗体重鎖及び/若しくは軽鎖可変ドメイン。
文１０２．任意選択で、ＩＣＯＳアゴニスト抗体を選択するために、ＩＣＯＳに結合する抗体を選択する方法であって、アッセイが、
試験ウェル中で基質に固定化(結合又は接着)された抗体のアレイを提供することと、
試験ウェルに、ＩＣＯＳ発現細胞(例えば、活性化初代Ｔ細胞又はＭＪ細胞)を添加することと、
細胞の形態を観察することと、
ウェル内での、丸い形状から基質に対して平坦化された形状への細胞の形状変化を検出することであって、形状変化が、抗体が、ＩＣＯＳに結合する抗体、任意選択でＩＣＯＳアゴニスト抗体であることを示す、検出することと、
試験ウェルから抗体を選択することと、
選択された抗体のＣＤＲをコードする核酸を発現させることと、
抗体を、１つ以上の追加の成分を含む組成物中に製剤化することと、を含む、方法。
抗ＩＣＯＳ抗体を説明する代替的な文が以下に記載される。
文１ａ．ヒトＩＣＯＳ(ｈＩＣＯＳ)(配列番号５０８、５０７、及び/又は５０６)に特異
的に結合し、
ａ)当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００１と競合し、抗体又は断片が、
配列番号３６５のＣＤＲＨ３配列、又は３、２、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号３６５のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含み、
ｂ)当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００２と競合し、抗体又は断片が、
配列番号３７９のＣＤＲＨ３配列、又は３、２、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号３７９のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含み、
ｃ)当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００２－Ｂと競合し、抗体又は断片
が、配列番号３９３のＣＤＲＨ３配列、又は３、２、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号３９３のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含み、
ｄ)当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００３と競合し、抗体又は断片が、
配列番号４０７のＣＤＲＨ３配列、又は３、２、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４０７のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含み、
ｅ)当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００４と競合し、抗体又は断片が、
配列番号４２１のＣＤＲＨ３配列、又は３、２、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４２１のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含み、
ｆ)当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００５と競合し、抗体又は断片が、
配列番号４３７のＣＤＲＨ３配列、又は３、２、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４３７のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含み、
ｇ)当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００６と競合し、抗体又は断片が、
配列番号４５１のＣＤＲＨ３配列、又は３、２、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４５１のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含み、
ｈ)当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００７と競合し、抗体又は断片が、
配列番号４６５のＣＤＲＨ３配列、又は３、２、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４６５のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含み、
ｉ)当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００８と競合し、抗体又は断片が、
配列番号４７９のＣＤＲＨ３配列、又は３、２、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４７９のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含むか、又は
ｊ)当該ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００９と競合し、抗体又は断片が、
配列番号４９３のＣＤＲＨ３配列、又は３、２、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４９３のＣＤＲＨ３配列を含むＶＨドメインを含む、抗体又はその断片。
文２ａ．ＶＨドメインが、
ａ)配列番号３６３のＣＤＲＨ１配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号３６３
のＣＤＲＨ１配列、
ｂ)配列番号３７７のＣＤＲＨ１配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号３７７
のＣＤＲＨ１配列、
ｃ)配列番号３９１のＣＤＲＨ１配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号３９１
のＣＤＲＨ１配列、
ｄ)配列番号４０５のＣＤＲＨ１配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号４０５
のＣＤＲＨ１配列、
ｅ)配列番号４１９のＣＤＲＨ１配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号４１９
のＣＤＲＨ１配列、
ｆ)配列番号４３５のＣＤＲＨ１配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号４３５
のＣＤＲＨ１配列、
ｇ)配列番号４４９のＣＤＲＨ１配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号４４９
のＣＤＲＨ１配列、
ｈ)配列番号４６３のＣＤＲＨ１配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号４６３
のＣＤＲＨ１配列、
ｉ)配列番号４７７のＣＤＲＨ１配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号４７７
のＣＤＲＨ１配列、
ｊ)配列番号４９１のＣＤＲＨ１配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号４９１
のＣＤＲＨ１配列、を含む、文１ａに記載の抗体又はその断片。
文３ａ．ＶＨドメインが、
ａ)配列番号３６４のＣＤＲＨ２配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号３６４のＣＤＲＨ２配列、
ｂ)配列番号３７８のＣＤＲＨ２配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号３７８のＣＤＲＨ２配列、
ｃ)配列番号３９２のＣＤＲＨ２配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号３９２のＣＤＲＨ２配列、
ｄ)配列番号４０６のＣＤＲＨ２配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号４０６のＣＤＲＨ２配列、
ｅ)配列番号４２０のＣＤＲＨ２配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号４２０のＣＤＲＨ２配列、
ｆ)配列番号４３６のＣＤＲＨ２配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号４３６のＣＤＲＨ２配列、
ｇ)配列番号４５０のＣＤＲＨ２配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号４５０のＣＤＲＨ２配列、
ｈ)配列番号４６４のＣＤＲＨ２配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号４６４のＣＤＲＨ２配列、
ｉ)配列番号４７８のＣＤＲＨ２配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号４７８のＣＤＲＨ２配列、あるいは
ｊ)配列番号４９２のＣＤＲＨ２配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号４９２のＣＤＲＨ２配列を含む、文１ａ又は文２ａに記載の抗体又はその断片。
文４ａ．ＶＨドメインが、
ａ)配列番号３６６のアミノ酸配列、若しくは配列番号３６６と少なくとも９８％同一
である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｂ)配列番号３８０のアミノ酸配列、若しくは配列番号３８０と少なくとも９８％同一
である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｃ)配列番号３９４のアミノ酸配列、若しくは配列番号３９４と少なくとも９８％同一
である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｄ)配列番号４０８のアミノ酸配列、若しくは配列番号４０８と少なくとも９８％同一
である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｅ)配列番号４２２のアミノ酸配列、若しくは配列番号４２２と少なくとも９８％同一
である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｆ)配列番号４３８のアミノ酸配列、若しくは配列番号４３８と少なくとも９８％同一
である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｇ)配列番号４５２のアミノ酸配列、若しくは配列番号４５２と少なくとも９８％同一
である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｈ)配列番号４６６のアミノ酸配列、若しくは配列番号４６６と少なくとも９８％同一
である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｉ)配列番号４８０のアミノ酸配列、若しくは配列番号４８０と少なくとも９８％同一
である重鎖可変ドメインアミノ酸配列、又は
ｊ)配列番号４９４のアミノ酸配列、若しくは配列番号４９４と少なくとも９８％同一
である重鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、文１ａ～３ａのいずれかに記載の抗体又はその断片。
文５ａ．当該ＶＨドメインの第１及び第２のコピーを含む、文１ａ～４ａのいずれかに記載の抗体又は断片。
文６ａ．
ａ)配列番号３７０のＣＤＲＬ１配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号３
７０のＣＤＲＬ１配列、
ｂ)配列番号３８４のＣＤＲＬ１配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号３
８４のＣＤＲＬ１配列、
ｃ)配列番号３９８のＣＤＲＬ１配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号３
９８のＣＤＲＬ１配列、
ｄ)配列番号４１２のＣＤＲＬ１配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４
１２のＣＤＲＬ１配列、
ｅ)配列番号４２６のＣＤＲＬ１配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４
２６のＣＤＲＬ１配列、
ｆ)配列番号４４２のＣＤＲＬ１配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４
４２のＣＤＲＬ１配列、
ｇ)配列番号４５６のＣＤＲＬ１配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４
５６のＣＤＲＬ１配列、
ｈ)配列番号４７０のＣＤＲＬ１配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４
７０のＣＤＲＬ１配列、又は
ｉ)配列番号４８４のＣＤＲＬ１配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４
８４のＣＤＲＬ１配列、
ｊ)配列番号４９８のＣＤＲＬ１配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号４９８
のＣＤＲＬ１配列、を含むＶＬドメインを含む、文１ａ～５ａのいずれかに記載の抗体又は断片。
文７ａ．ＶＬドメインが、
ａ)配列番号３７１のＣＤＲＬ２配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号３
７１のＣＤＲＬ２配列、
ｂ)配列番号３８５のＣＤＲＬ２配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号３
８５のＣＤＲＬ２配列、
ｃ)配列番号３９９のＣＤＲＬ２配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号３
９９のＣＤＲＬ２配列、
ｄ)配列番号４１３のＣＤＲＬ２配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４
１３のＣＤＲＬ２配列、
ｅ)配列番号４２７のＣＤＲＬ２配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４
２７のＣＤＲＬ２配列、
ｆ)配列番号４４３のＣＤＲＬ２配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４
４３のＣＤＲＬ２配列、
ｇ)配列番号４５７のＣＤＲＬ２配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４
５７のＣＤＲＬ２配列、
ｈ)配列番号４７１のＣＤＲＬ２配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４
７１のＣＤＲＬ２配列、
ｉ)配列番号４８５のＣＤＲＬ２配列、若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列番号４
８５のＣＤＲＬ２配列、又は
ｊ)配列番号４９９のＣＤＲＬ２配列、又は１個のアミノ酸置換を含む配列番号４９９
のＣＤＲＬ２配列、を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、文１ａ～文６ａのいずれかに記載の抗体又はその断片。
文８ａ．ＶＬドメインが、
ａ)配列番号３７２のＣＤＲＬ３配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号３７２のＣＤＲＬ３配列、
ｂ)配列番号３８６のＣＤＲＬ３配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号３８６のＣＤＲＬ３配列、
ｃ)配列番号４００のＣＤＲＬ３配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号４００のＣＤＲＬ３配列、
ｄ)配列番号４１４のＣＤＲＬ３配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号４１４のＣＤＲＬ３配列、
ｅ)配列番号４２８のＣＤＲＬ３配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号４２８のＣＤＲＬ３配列、
ｆ)配列番号４４４のＣＤＲＬ３配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号４４４のＣＤＲＬ３配列、
ｇ)配列番号４５８のＣＤＲＬ３配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号４５８のＣＤＲＬ３配列、
ｈ)配列番号４７２のＣＤＲＬ３配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号４７２のＣＤＲＬ３配列、
ｉ)配列番号４８６のＣＤＲＬ３配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号４８６のＣＤＲＬ３配列、あるいは
ｊ)配列番号５００のＣＤＲＬ３配列、又は２若しくは１個のアミノ酸置換を含む配列
番号５００のＣＤＲＬ３配列、を含むＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含む、文１ａ～文７ａのいずれかに記載の抗体又はその断片。
文９ａ．ＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインを含み、ＶＬドメインが、
ａ)配列番号３７３のアミノ酸配列、若しくは配列番号３７３のアミノ酸配列と少なく
とも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｂ)配列番号３８７のアミノ酸配列、若しくは配列番号３８７のアミノ酸配列と少なく
とも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｃ)配列番号４０１のアミノ酸配列、若しくは配列番号４０１のアミノ酸配列と少なく
とも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｄ)配列番号４１５のアミノ酸配列、若しくは配列番号４１５のアミノ酸配列と少なく
とも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｅ)配列番号４２９のアミノ酸配列、若しくは配列番号４２９のアミノ酸配列と少なく
とも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｆ)配列番号４４５のアミノ酸配列、若しくは配列番号４４５のアミノ酸配列と少なく
とも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｇ)配列番号４５９のアミノ酸配列、若しくは配列番号４５９のアミノ酸配列と少なく
とも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｈ)配列番号４７３のアミノ酸配列、若しくは配列番号４７３のアミノ酸配列と少なく
とも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、
ｉ)配列番号４８７のアミノ酸配列、若しくは配列番号４８７のアミノ酸配列と少なく
とも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、又は
ｊ)配列番号５０１のアミノ酸配列、若しくは配列番号５０１のアミノ酸配列と少なく
とも９８％同一である軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む、文１ａ～８ａのいずれかに記載の抗体又はその断片。
文１０ａ．ＶＬドメイン又は当該ＶＬドメインの第１及び第２のコピーを含む、文６ａ～９ａのいずれか一項に記載の抗体又は断片。
文１１．アミノ酸置換が、保存的アミノ酸置換であり、任意選択で、保存的置換が、
１)アラニン(Ａ)、セリン(Ｓ)、トレオニン(Ｔ)、
２)アスパラギン酸(Ｄ)、グルタミン酸(Ｅ)、
３)アスパラギン(Ｎ)、グルタミン(Ｑ)、
４)アルギニン(Ｒ)、リシン(Ｋ)、
５)イソロイシン(Ｉ)、ロイシン(Ｌ)、メチオニン(Ｍ)、バリン(Ｖ)、及び
６)フェニルアラニン(Ｆ)、チロシン(Ｙ)、トリプトファン(Ｗ)から選択される６つの群(各群は、互いについて保存的置換であるアミノ酸を含む)のうちの１つからのものである
、文１ａ～１０ａのいずれかに記載の抗体又は断片。
文１２ａ．
ａ)抗体ＳＴＩＭ００１が特異的に結合するエピトープと同一であり、
ｂ)抗体ＳＴＩＭ００２が特異的に結合するエピトープと同一であり、
ｃ)抗体ＳＴＩＭ００２－Ｂが特異的に結合するエピトープと同一であり、
ｄ)抗体ＳＴＩＭ００３が特異的に結合するエピトープと同一であり、
ｅ)抗体ＳＴＩＭ００４が特異的に結合するエピトープと同一であり、
ｆ)抗体ＳＴＩＭ００５が特異的に結合するエピトープと同一であり、
ｇ)抗体ＳＴＩＭ００６が特異的に結合するエピトープと同一であり、
ｈ)抗体ＳＴＩＭ００７が特異的に結合するエピトープと同一であり、
ｉ)抗体ＳＴＩＭ００８が特異的に結合するエピトープと同一であり、又は
ｊ)抗体ＳＴＩＭ００９が特異的に結合するエピトープと同一である、エピトープに特
異的に結合する、抗体又はその断片。
文１３ａ．エピトープが、無関係のアミノ酸スキャン又はＸ線結晶構造解析によって同定される、文１２ａに記載の抗体又は断片。
文１４ａ．エピトープの接触残基が、ＳＰＲによって判定される、無関係のアミノ酸スキャン、例えばアラニンスキャンにおける親和性の少なくとも１０倍の低減によって定義される、文１３ａに記載の抗体又は断片。
文１５ａ．
ａ)ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００１と競合し、
ｂ)ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００２と競合し、
ｃ)ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００２－Ｂと競合し、
ｄ)ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００３と競合し、
ｅ)ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００４と競合し、
ｆ)ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００５と競合し、
ｇ)ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００６と競合し、
ｈ)ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００７と競合し、
ｉ)ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００８と競合し、又は
ｊ)ｈＩＣＯＳへの結合について抗体ＳＴＩＭ００９と競合する、抗体又はその断片。
文１６ａ．カニクイザルＩＣＯＳ(配列番号５１３、配列番号５１３、若しくは配列番
号５１４)及び/又はマウスＩＣＯＳ(配列番号５１０、配列番号５１１、若しくは配列番
号５１２)に特異的に結合する、文１ａ～１５ａのいずれかに記載の抗体又は断片。
文１７ａ．ｈＩＣＯＳアイソフォーム若しくは天然変異型、マウスＩＣＯＳアイソフォーム若しくは天然変異型、及び/又はカニクイザルＩＣＯＳアイソフォーム若しくは天然変異型に特異的に結合する、文１ａ～１６ａのいずれかに記載の抗体又は断片。
文１８ａ．ｈＩＣＯＳアイソフォームが、配列番号５０９によって定義されるアミノ酸配列を含む、文１７ａに記載の抗体又は断片。
文１９ａ．抗体又は断片が、定常領域、例えばヒト定常領域、例えばエフェクターヌルヒト定常領域、例えばＩｇＧ４定常領域又はＩｇＧ１定常領域を含み、任意選択で、定常領域が、ＩｇＧ４－ＰＥ(配列番号１９９)、又は欠損したＩｇＧ１(配列番号２０５)である、文１ａ～１８ａのいずれかに記載の抗体又は断片。
文２０ａ．定常領域が、マウス定常領域である、文１９ａに記載の抗体又は断片。
文２１ａ．定常領域が、ＣＤＣ及び/又はＡＤＣＣ活性を有する、文１９ａ又は文２０ａ
に記載の抗体又は断片。
抗ＩＣＯＳ二重特異性抗体に関する構成(ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ)及び構成(ａｒ
ｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ)
第１の構成では、ＩＣＯＳ(例えば、ヒトＩＣＯＳ)と別の標的抗原とを結合させる(か
つ任意選択でそれらに対する特異性を有する)多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体又は二重結合抗体)が提供される。
第２の構成では、本明細書に記載される多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と、を含む組成物が提供される。
第３の構成では、神経疾患、腫瘍性若しくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、及び悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上
咽頭癌)、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキン病、及びびまん性大細
胞型Ｂ細胞リンパ腫(例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、及び中皮腫、又は例えばウイルス誘導
性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭癌)及び軟部肉腫)から選択される、疾患又は状態の治療
又は予防における使用のための、本明細書に記載される多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体が提供される。
第４の構成では、神経疾患、腫瘍性若しくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、及び悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上
咽頭癌)、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキン病、及びびまん性大細
胞型Ｂ細胞リンパ腫(例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、及び中皮腫、又は例えばウイルス誘導
性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭癌)及び軟部肉腫)から選択される、ヒトにおける疾患又
は状態の治療又は予防のための当該ヒトへの投与のための医薬品の製造における、本明細書に記載される多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体の使用が提供される。
第５の構成では、神経疾患、腫瘍性若しくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、及び悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上
咽頭癌)、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキン病、及びびまん性大細
胞型Ｂ細胞リンパ腫(例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、及び中皮腫、又は例えばウイルス誘導
性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭癌)及び軟部肉腫)から選択される、ヒトにおける疾患又
は状態を治療又は予防する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体を当該ヒトに投与することを含み、当該疾患又は状態が、それにより治療又は予防される、方法が提供される。
第６の構成では、本明細書に記載される多重特異性抗体の重鎖及び/又は軽鎖をコード
する核酸が提供される。
第７の構成では、本明細書に記載される多重特異性抗体の重鎖及び/又は軽鎖をコード
する核酸を含むベクターが提供される。
上述のように、本明細書に提供されるＰＤ－Ｌ１抗体は、概念３７～４０において本明細書の上記に開示されるように、多重特異性(例えば、二重特異性)抗体としてフォーマット化され得る。その中に開示される一実施形態では、本明細書に開示されるＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１(例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１)及びＩＣＯＳ(例えば、ヒトＩＣＯＳ等のＩ
ＣＯＳに対するアゴニスト)の両方に対して特異性を有する二重特異性抗体中でフォーマ
ット化され得る。
したがって、ＰＤ－Ｌ１(例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１)及びＩＣＯＳ(例えば、ヒトＩＣＯ
Ｓ)に対して特異性を有する多重特異性(例えば、二重特異性抗体又は二重結合抗体)が提
供される。一実施形態では、多重特異性(例えば、二重特異性又は二重結合)抗体は、ＩＣＯＳ(例えば、ヒトＩＣＯＳ)に対するアゴニスト活性を有する。
様々なＩＣＯＳ含有多重特異性抗体は、以下の構成で記載される。
構成１．ＩＣＯＳ(例えば、ヒトＩＣＯＳ)と別の標的抗原とを結合させる(かつ任意選
択でそれらに対する特異性を有する)多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体又は二重結合抗体)。
一実施形態では、ＩＣＯＳ(例えば、ヒトＩＣＯＳ)及び別の標的抗原に結合する二重特異性抗体又は二重結合抗体が提供される。一実施形態では、ＩＣＯＳ(例えば、ヒトＩＣ
ＯＳ)及び別の標的抗原に対する特異性を有する二重特異性抗体又は二重結合抗体が提供
される。一実施形態では、ＩＣＯＳ(例えば、ヒトＩＣＯＳ)及び別の標的抗原に結合する二重特異性抗体又は二重結合抗体であって、二重特異性抗体フォーマットが、ｍＡｂ２である、二重特異性抗体又は二重結合抗体が提供される。一実施形態では、ＩＣＯＳ(例え
ば、ヒトＩＣＯＳ)及び別の標的抗原に結合する二重特異性抗体又は二重結合抗体であっ
て、二重特異性抗体フォーマットが、ｍＡｂ２であり、別の標的抗原に対する結合が、修飾された定常領域(すなわち、Ｆｃａｂ)によって提供される、二重特異性抗体又は二重結合抗体が提供される。一実施形態では、ＩＣＯＳ(例えば、ヒトＩＣＯＳ)、及びＰＤ－Ｌ１(例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１)である別の標的抗原に結合する二重特異性抗体又は二重結合抗体であって、二重特異性抗体フォーマットが、ｍＡｂ２であり、ＩＣＯＳに対する結合が、修飾された定常領域(すなわち、Ｆｃａｂ)によって提供される、二重特異性抗体又は二重結合抗体が提供される。一実施形態では、ＩＣＯＳ(例えば、ヒトＩＣＯＳ)、及びＰＤ－Ｌ１(例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１)である別の標的抗原に結合する二重特異性抗体又は二重結合抗体であって、二重特異性抗体フォーマットが、ｍＡｂ２であり、ＩＣＯＳに対する結合が、修飾された定常領域(すなわち、Ｆｃａｂ)によって提供され、ＰＤ－Ｌ１に対する結合が、概念１～７０に記載される抗体のいずれかによって、又は以下の構成５若しくは５ａに記載されるＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかによって提供される、二重特異性抗体又は二重結合抗体が提供される。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１(例えば、ヒトＩＣＯＳ)、及びＰＤ－Ｌ１(例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１)である別の標的抗原に結合する二重特異性抗体又は二重結合抗体であって、二重特異性抗体フォーマットが、ｍＡｂ２であり、ＰＤ－Ｌ１に対する結合が、修飾された定常領域(すなわち、Ｆｃａｂ)によって提供される、二重特異性抗体又は二重結合抗体が提供される。一実施形態では、ＩＣＯＳ(例えば、ヒトＩＣ
ＯＳ)、及びＰＤ－Ｌ１(例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１)である別の標的抗原に結合する二重特
異性抗体又は二重結合抗体であって、二重特異性抗体フォーマットが、ｍＡｂ２であり、ＰＤ－Ｌ１に対する結合が、修飾された定常領域(すなわち、Ｆｃａｂ)によって提供され、ＩＣＯＳに対する結合が、文１～１０２又は文１ａ～２１ａに記載される抗体のいずれかによって提供される、二重特異性抗体又は二重結合抗体が提供される。
一実施形態では、多重特異性(例えば、二重特異性又は二重結合)抗体は、ＩＣＯＳ(例
えば、ヒトＩＣＯＳ)に対するアゴニスト活性を有する。別の標的抗原は、概念３９に指
定される標的抗原のいずれかであり得る。一実施形態では、別の標的抗原は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、及びＶＩＳＴＡ、例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、及びＬＡＧ－３等の免疫チェックポイント阻害剤である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＢＴＬＡ、ｈＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びＣＤ１５５、例えば、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ｈＶＥＭ、及びＣＳＦ１Ｒ等の免疫調節剤である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３(例えば、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体)、ＣＤ２７、及びＣＤ３、又はＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＣＸＣＲ３(例えば、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体)、及びＣＤ３、例えば、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、及びＯＸ４０)等の免疫賦活剤である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＰＤ－Ｌ１である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＴＬＡ－４である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＴＩＧＩＴである。一実施形態では、別の標的抗原は、ＴＩＭ－３である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＬＡＧ－３である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＧＩＴＲである。一実施形態では、別の標的抗原は、ＶＩＳＴＡである。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＤ１３７である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＳＩＲＰαである。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＸＣＬ１０である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＤ１５５である。一実施形態では、別の標的抗原は、ＣＤ４０である。これらの別の標的抗原に対する抗体は、態様１ａに記載されるもののいずれかであり得る。
多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体のフォーマットは、本明細書に開示されるフォーマット、例えば、概念３７～４０に記載されるフォーマットのいずれかであり得る。特に、ＩＣＯＳに対する結合及び/又は特異性は、非免疫グロブリンフォーマット、例えば、Ｔ細胞受容体結合ドメイン、免疫グロブリンスーパーファミリードメイン、無顎類可変リンパ球受容体、フィブロネクチンドメイン(例えば、Ａｄｎｅｃｔｉｎ(商標))、抗体定常ドメイン(例えば、ＣＨ３ドメイン、例えば、Ｆｃａｂ(商標)のＣＨ２及び/又はＣＨ３)(当該定常ドメインは、機能的ＣＨ１ドメインではない)、ｓｃＦｖ、(ｓｃＦｖ)２、ｓｃ－ｄｉａｂｏｄｙ、ｓｃＦａｂ、ＣＴＬＡ－４から選択される骨格に由来するセンチリン(ｃｅｎｔｙｒｉｎ)及びエピトープ結合ドメイン(Ｅｖｉｂｏｄｙ(商標))、リポカリンドメイン、タンパク質ＡのＺドメイン等のタンパク質Ａ(例えば、Ａｆｆｉｂｏｄｙ(商標)又はＳｐＡ)、Ａドメイン(例えば、Ａｖｉｍｅｒ(商標)又はＭａｘｉｂｏｄｙ(商標))、熱ショックタンパク質(ＧｒｏＥＩ及びＧｒｏＥＳに由来するエピトープ結合ドメイン等)、トランスフェリンドメイン(例えば、トランスボディ)、アンキリンリピートタンパク質(例えば、ＤＡＲＰｉｎ(商標))、ペプチドアプタマー、Ｃ型レクチンドメイン(例えば、Ｔｅｔｒａｎｅｃｔｉｎ(商標))、ヒトγ－クリスタリン又はヒトユビキチン(アフィリン)、ＰＤＺドメイン、サソリ毒、ならびにヒトプロテアーゼ阻害剤のクーニッツ型ドメインによって提供され得る。別の標的抗原に対する結合及び/又は特異性は、免疫グロブリン由来の抗原結合タンパク質によって提供され得る。
「特異的に結合する」とは、本明細書の上記に提供される意味を有する。結合定数、例えば、ＫＤは、本明細書の他の箇所に記載されるように判定され得、目的の特定のＫＤは、以下の構成２、及び本明細書の上記の概念１に記載される(ＰＤ－Ｌ１結合について指定されているものの、ＫＤの値は、抗ＩＣＯＳ結合にも同等に適用され得る)。
構成２．ＩＣＯＳが、ヒトＩＣＯＳである、構成１に記載の多重特異性抗体。
ヒトＩＣＯＳの配列は、配列番号５０６、５０７、及び５０８に提供される。一実施形態では、多重特異性抗体は、野生型ヒトＩＣＯＳに対して特異的である。別の実施形態では、多重特異性抗体は、ｈＩＣＯＳのアイソフォーム又は天然変異型、例えば、配列番号５０９のアイソフォームに対して交差反応性である。他のアイソフォーム及び天然変異型は、当業者に周知である。別の実施形態では、多重特異性抗体は、野生型ｈＩＣＯＳよりもアイソフォーム又は天然変異型(例えば、配列番号５０９のアミノ酸配列を有するＩＣ
ＯＳアイソフォーム)に対して特異的である。
抗体、例えば、多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体の種交差反応性の程度を定量化する１つの方法は、異なる抗原と比較した、抗原へのその親和性の倍数変化(例えば
、マウスＩＣＯＳに対するヒトＩＣＯＳへの親和性の倍数変化、又はｈＩＣＯＳのアイソフォームに対する野生型ｈＩＣＯＳへの親和性の倍数変化)としてである。親和性は、Ｋ
Ｄとして定量化され得、これは、ＳＰＲ(任意選択で、本明細書の他の箇所に記載される
Ｆａｂフォーマットの抗体を用いる)によって判定される抗体－抗原反応の平衡解離定数
を指す。種又はアイソフォーム交差反応性抗ＩＣＯＳ抗体は、３０倍以下、２５倍以下、２０倍以下、１５倍以下、１０倍以下、又は５倍以下の、ヒト及びマウスＩＣＯＳへの結合の倍数変化を有し得る。言い換えると、ｈＩＣＯＳの細胞外ドメインへの結合のＫＤは、マウスＩＣＯＳの細胞外ドメインへの結合のＫＤの３０倍、２５倍、２０倍、１５倍、１０倍、又は５倍以内であり得る。抗体はまた、両方の種の抗原への結合のＫＤが、閾値を満たす場合、例えば、ｈＩＣＯＳへの結合のＫＤ及びマウスＩＣＯＳへの結合のＫＤがいずれも１０ｍＭ以下、好ましくは５ｍＭ以下、より好ましくは１ｍＭ以下である場合に、交差反応性であると見なされ得る。ＫＤは、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、２ｎＭ以下、又は１ｎＭ以下であってもよい。ＫＤは、０．９ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．７ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．３ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、又は０．１ｎＭ以下であり得る。
ｈＩＣＯＳ及びマウスＩＣＯＳ、又はＷＴ ｈＩＣＯＳ及びｈＩＣＯＳのアイソフォームの結合の交差反応性の代替的な尺度は、例えば、ＨＴＲＦアッセイ(本明細書の他の箇
所に記載される)における、ＩＣＯＳ受容体へのＩＣＯＳリガンドの結合を中和させる抗
体の能力である。種交差反応性抗体の例は、本明細書に提供され、これにはＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００２、ＳＴＩＭ００２－Ｂ、ＳＴＩＭ００３、ＳＴＩＭ００５、及びＳＴＩＭ００６が含まれ、これらの各々は、ＨＴＲＦアッセイにおいて、ｈＩＣＯＳへのヒトＢ７－Ｈ２(ＩＣＯＳリガンド)の結合を中和させ、マウスＩＣＯＳへのマウスＢ７－Ｈ２の結合を中和させることが確認された。ヒト及びマウスのＩＣＯＳに対して交差反応性の抗体が所望される場合に、これらの抗体又はその変異型のいずれかが選択され得る。種交差反応性抗ＩＣＯＳ抗体は、ｈＩＣＯＳのヒトＩＣＯＳ受容体に対する結合を阻害するＩＣ５０が、ＨＴＲＦアッセイにおいて判定した場合、マウスＩＣＯＳのマウスＩＣＯＳ受容体に対する結合を阻害するＩＣ５０の２５倍、２０倍、１５倍、１０倍、又は５倍以内であり得る。抗体はまた、ヒトＩＣ５０及びマウスＩＣＯＳ受容体へのマウスＩＣＯＳの結合を阻害するためのＩＣ５０がいずれも、１ｍＭ以下、好ましくは０．５ｍＭ以下、例えば、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下である場合に、交差反応性であると見なされ得る。ＩＣ５０は、５ｎＭ以下、４ｎＭ以下、３ｎＭ以下、又は２ｎＭ以下であってもよい。いくつかの場合には、ＩＣ５０は、少なくとも０．１ｎＭ、少なくとも０．５ｎＭ、又は少なくとも１ｎＭとなる。
親和性はまた、本明細書の上記の概念２７に開示される通りであり得る。
構成３．ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含むＶＨドメインを含み、ＶＨドメインが、ｈＩＣＯＳに結合する(かつ任意選択で、それに対する特異性を有する)を含む、構成２に記載の多重特異性抗体。
一実施形態では、多重特異性抗体は、ｈＩＣＯＳに結合する少なくとも１つのＶＨドメインを含む。例えば、多重特異性抗体は、ｈＩＣＯＳに結合する(かつ任意選択で、それ
に対する特異性を有する)ＶＨ￢領域のみを含む、一本鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)、一本鎖抗体、
単一ドメイン抗体、又はドメイン抗体を含み得る。
構成４．ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むＶＬドメインを含み、ＶＬドメインが、ｈＩＣＯＳに結合する(かつ任意選択で、それに対する特異性を有する)を含む、構成２又は構成３に記載の多重特異性抗体。
一実施形態では、多重特異性抗体は、ｈＩＣＯＳに結合する少なくとも１つのＶＬドメインを含む。例えば、多重特異性抗体は、ｈＩＣＯＳに結合する(かつ任意選択で、それ
に対する特異性を有する)ＶＬ領域のみを含む、一本鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)、一本鎖抗体、単
一ドメイン抗体、又はドメイン抗体を含み得る。
別の実施形態では、多重特異性抗体は、インタクト若しくは全長抗体、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ(ａｂ’)２断片、又はＦｖ断片を含むがこれらに限定されないＶＨ及びＶＬドメインの対を含む。
構成５．ＶＨ及び/又はＶＬドメインが、
ａ．抗体７Ｆ１２、３７Ａ１０、３５Ａ９、３６Ｅ１０、１６Ｇ１０、３７Ａ１０Ｓ７１３、３７Ａ１０Ｓ７１４、３７Ａ１０Ｓ７１５、３７Ａ１０Ｓ７１６、３７Ａ１０Ｓ７１７、３７Ａ１０Ｓ７１８、１６Ｇ１０Ｓ７１、１６Ｇ１０Ｓ７２、１６Ｇ１０Ｓ７３、１６Ｇ１０Ｓ８３、３５Ａ９Ｓ７９、３５Ａ９Ｓ７１０、３５Ａ９Ｓ８９、若しくはＷＯ２０１６/１５４１７７及びＵＳ２０１６/０３０４６１０に記載される任意の他の抗体、
ｂ．抗体４２２．２、Ｈ２Ｌ５、若しくはＷＯ２０１６/１２０７８９及びＵＳ２０１
６/０２１５０５９に記載される任意の他の抗体、
ｃ．抗体３１４－８、ハイブリドーマＣＮＣＭ Ｉ－４１８０から産生された抗体、若しくはＷＯ２０１４/０３３３２７及びＵＳ２０１５/０２３９９７８に記載される任意の他の抗体、
ｄ．抗体Ｉｃｏｓ１４５－１、ハイブリドーマＣＮＣＭ Ｉ－４１７９によって産生された抗体、若しくはＷＯ２０１２/１３１００４、ＵＳ９，３７６，４９３、及びＵＳ２
０１６/０２６４６６６に記載される任意の他の抗体、
ｅ．抗体１３６、「１３６」、若しくはＷＯ２０１０/０５６８０４に記載される任意
の他の抗体、
ｆ．抗体ＭＩＣ－９４４、９Ｆ３、若しくはＷＯ９９/１５５５３、ＵＳ７，２５９，
２４７、ＵＳ７，１３２，０９９、ＵＳ７，１２５，５５１、ＵＳ７，３０６，８００、ＵＳ７，７２２，８７２、ＷＯ０５/１０３０８６、ＵＳ８．３１８．９０５、及びＵＳ
８，９１６，１５５に記載される任意の他の抗体、
ｇ．任意のＪＭＡｂ抗体、例えば、ＪＭＡｂ－１２４、ＪＭＡｂ－１２６、ＪＭＡｂ－１２７、ＪＭＡｂ－１２８、ＪＭＡｂ－１３５、ＪＭＡｂ－１３６、ＪＭＡｂ－１３７、ＪＭＡｂ－１３８、ＪＭＡｂ－１３９、ＪＭＡｂ－１４０、ＪＭＡｂ－１４１のいずれか、例えば、ＪＭＡｂ１３６、若しくはＷＯ９８/３８２１、ＵＳ７，９３２，３５８Ｂ２、ＵＳ２００２/１５６２４２、ＵＳ７，０３０，２２５、ＵＳ７，０４５，６１５、ＵＳ７，２７９，５６０、ＵＳ７，２２６，９０９、ＵＳ７，１９６，１７５、ＵＳ７，９３２，３５８、ＵＳ８，３８９，６９０、ＷＯ０２/０７００１０、ＵＳ７，４３８，９０５、ＵＳ７，４３８，９０５、ＷＯ０１/８７９８１、ＵＳ６，８０３，０３９、ＵＳ７，１６６，２８３、ＵＳ７，９８８，９６５、ＷＯ０１/１５７３２、ＵＳ７，４６５，４４５、及びＵＳ７，９９８，４７８に記載される任意の他の抗体、
ｈ．抗体１７Ｇ９、若しくはＷＯ２０１４/０８９１１に記載される任意の他の抗体、
ｉ．ＷＯ２０１２/１７４３３８に記載される任意の他の抗体、
ｊ．ＵＳ２０１６/０１４５３４４に記載される任意の他の抗体、
ｋ．ＷＯ２０１１/０２００２４、ＵＳ２０１６/００２３３６、ＵＳ２０１６/０２４２１１、及びＵＳ８，８４０，８８９に記載される任意の抗体、又は
ｌ．ＵＳ８，４９７，２４４に記載される任意の抗体、
ｍ．ＧＳＫ３３５９６０９として知られる抗体、
ｎ．ＪＴＸ－２０１１として知られる抗体、又は
ｏ．抗体クローンＩＳＡ－３(ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ)、クローンＳＰ９８(Ｎｏｖｕ
ｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ)、クローン１Ｇ１、クローン３Ｇ４(Ａｂｎｏｖａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ)、クローン６６９２２２(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)、クローンＴＱ０
９(Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ)、若しくはクローンＣ３９８．４Ａ(Ｂ
ｉｏＬｅｇｅｎｄ)の、ＶＨ及び/又はＶＬドメインである、構成３又は４に記載の多重特
異性抗体。
構成５ａ．
ａ．抗体７Ｆ１２、３７Ａ１０、３５Ａ９、３６Ｅ１０、１６Ｇ１０、３７Ａ１０Ｓ７１３、３７Ａ１０Ｓ７１４、３７Ａ１０Ｓ７１５、３７Ａ１０Ｓ７１６、３７Ａ１０Ｓ７１７、３７Ａ１０Ｓ７１８、１６Ｇ１０Ｓ７１、１６Ｇ１０Ｓ７２、１６Ｇ１０Ｓ７３、１６Ｇ１０Ｓ８３、３５Ａ９Ｓ７９、３５Ａ９Ｓ７１０、３５Ａ９Ｓ８９、若しくはＷＯ２０１６/１５４１７７及びＵＳ２０１６/０３０４６１０に記載される任意の他の抗体、
ｂ．抗体４２２．２、Ｈ２Ｌ５、若しくはＷＯ２０１６/１２０７８９及びＵＳ２０１
６/０２１５０５９に記載される任意の他の抗体、
ｃ．抗体３１４－８、ハイブリドーマＣＮＣＭ Ｉ－４１８０から産生された抗体、若しくはＷＯ２０１４/０３３３２７及びＵＳ２０１５/０２３９９７８に記載される任意の他の抗体、
ｄ．抗体Ｉｃｏｓ１４５－１、ハイブリドーマＣＮＣＭ Ｉ－４１７９によって産生された抗体、若しくはＷＯ２０１２/１３１００４、ＵＳ９，３７６，４９３、及びＵＳ２
０１６/０２６４６６６に記載される任意の他の抗体、
ｅ．抗体１３６、「１３６」、若しくはＷＯ２０１０/０５６８０４に記載される任意
の他の抗体、
ｆ．抗体ＭＩＣ－９４４、９Ｆ３、若しくはＷＯ９９/１５５５３、ＵＳ７，２５９，
２４７、ＵＳ７，１３２，０９９、ＵＳ７，１２５，５５１、ＵＳ７，３０６，８００、ＵＳ７，７２２，８７２、ＷＯ０５/１０３０８６、ＵＳ８．３１８．９０５、及びＵＳ
８，９１６，１５５に記載される任意の他の抗体、
ｇ．任意のＪＭＡｂ抗体、例えば、ＪＭＡｂ－１２４、ＪＭＡｂ－１２６、ＪＭＡｂ－１２７、ＪＭＡｂ－１２８、ＪＭＡｂ－１３５、ＪＭＡｂ－１３６、ＪＭＡｂ－１３７、ＪＭＡｂ－１３８、ＪＭＡｂ－１３９、ＪＭＡｂ－１４０、ＪＭＡｂ－１４１のいずれか、例えば、ＪＭＡｂ１３６、若しくはＷＯ９８/３８２１、ＵＳ７，９３２，３５８Ｂ２、ＵＳ２００２/１５６２４２、ＵＳ７，０３０，２２５、ＵＳ７，０４５，６１５、ＵＳ７，２７９，５６０、ＵＳ７，２２６，９０９、ＵＳ７，１９６，１７５、ＵＳ７，９３２，３５８、ＵＳ８，３８９，６９０、ＷＯ０２/０７００１０、ＵＳ７，４３８，９０５、ＵＳ７，４３８，９０５、ＷＯ０１/８７９８１、ＵＳ６，８０３，０３９、ＵＳ７，１６６，２８３、ＵＳ７，９８８，９６５、ＷＯ０１/１５７３２、ＵＳ７，４６５，４４５、及びＵＳ７，９９８，４７８に記載される任意の他の抗体、
ｈ．抗体１７Ｇ９、若しくはＷＯ２０１４/０８９１１に記載される任意の他の抗体、
ｉ．ＷＯ２０１２/１７４３３８に記載される任意の他の抗体、
ｊ．ＵＳ２０１６/０１４５３４４に記載される任意の他の抗体、
ｋ．ＷＯ２０１１/０２００２４、ＵＳ２０１６/００２３３６、ＵＳ２０１６/０２４２１１、及びＵＳ８，８４０，８８９に記載される任意の抗体、又は
ｌ．ＵＳ８，４９７，２４４に記載される任意の抗体、
ｍ．ＧＳＫ３３５９６０９として知られる抗体、
ｎ．ＪＴＸ－２０１１として知られる抗体、又は
ｏ．抗体クローンＩＳＡ－３(ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ)、クローンＳＰ９８(Ｎｏｖｕ
ｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ)、クローン１Ｇ１、クローン３Ｇ４(Ａｂｎｏｖａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ)、クローン６６９２２２(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)、クローンＴＱ０
９(Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ)、若しくはクローンＣ３９８．４Ａ(Ｂ
ｉｏＬｅｇｅｎｄ)の、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、
及びＣＤＲＬ３、又はＶＨ、若しくはＶＬ、又はＶＨ及びＶＬ領域を含む、構成１ａ～４ａのいずれかに記載の多重特異性抗体。
構成６．ＶＨ及び/又はＶＬドメインが、文１～文１０２又は文１ａ～文２１ａに定義
されるＶＨ及び/又はＶＬドメインのいずれかである、構成３又は４に記載の多重特異性
抗体。
一実施形態では、抗ＩＣＯＳのＶＨ及び/又はＶＬは、英国特許出願第１６２０４１４
．１号(２０１６年１２月１日出願)に記載される通りであり、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
構成７．ＩＣＯＳに対するアゴニスト活性を有する、構成１～６のいずれかに記載の多重特異性抗体。
アゴニズムは、架橋剤を含むか又はそれを排除してのいずれかで、可溶性形態の抗体(
例えば、免疫グロブリンフォーマット又は２つの空間的に離間した抗原結合部位、例えば、２つのＶＨ－ＶＬ対を含む他の抗体)を使用して、又は繋がれた抗原結合部位のアレイを提供するために固体表面に結合した抗体(例えば、多重特異性抗体)を使用して、インビトロＴ細胞活性化アッセイにおいて試験され得る。アゴニズムアッセイは、ＭＪ細胞(ＡＴＣＣ ＣＲＬ－８２９４)等のｈＩＣＯＳ陽性Ｔリンパ球細胞株を当該アッセイにおける活性化のための標的Ｔ細胞として使用し得る。試験抗体についてＴ細胞活性化の１つ以上の尺度を判定することができ、参照分子又は陰性対照と比較して、試験抗体(例えば、多重特異性抗体)によってもたらされたＴ細胞活性化に、参照分子又は対照と比較した統計学的に有意な(ｐ＜０．０５)差異が存在するかどうかを判定することができる。Ｔ細胞活性化の１つの好適な尺度は、サイトカイン、例えば、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、又はＩＬ－２の産生である。当業者は、試験抗体と対照との間の適切な標準アッセイ条件として好適な対照を含めるであろう。好適な陰性対照は、ＩＣＯＳに結合しない同じフォーマットの抗体(例えば、アイソタイプ対照)、例えば、アッセイ系に存在しない抗原について特異的である抗体(例えば、多重特異性抗体)である。アッセイのダイナミックレンジ内で同起源のアイソタイプ対照と比較して試験対象について観察される有意差は、そのアッセイにおいて、抗体が、ＩＣＯＳ受容体のアゴニストとして作用することを示す。
アゴニスト抗体は、Ｔ細胞活性化アッセイにおいて試験された場合に、
対照抗体と比較して、ＩＦＮγ産生の誘導について有意に低いＥＣ５０を有し、
対照抗体と比較して、有意に高い最大ＩＦＮγ産生を誘導し、
ＩＣＯＳＬ－Ｆｃと比較して、ＩＦＮγ産生の誘導について有意に低いＥＣ５０を有し、
ＩＣＯＳＬ－Ｆｃと比較して、有意に高い最大ＩＦＮγ産生を誘導し、
参照抗体Ｃ３９８．４Ａと比較して、ＩＦＮγ産生の誘導について有意に低いＥＣ５０を有し、及び/又は
参照抗体Ｃ３９８．４Ａと比較して、有意に高い最大ＩＦＮγ産生を誘導するものとして定義され得る。
有意に低い又は有意に高い値は、例えば、参照又は対照値と比較して、最大で０．５倍異なる、最大で０．７５倍異なる、最大で２倍異なる、最大で３倍異なる、最大で４倍異なる、又は最大で５倍異なることであり得る。
したがって、一例では、ビーズ結合フォーマットの抗体を使用するＭＪ細胞活性化アッセイにおいて、本明細書に提供される抗体(例えば、多重特異性抗体)は、ＩＦＮγの誘導について、対照と比較して有意に低い、例えば少なくとも２倍低いＥＣ５０を有する。
ビーズ結合アッセイは、ビーズの表面に結合した抗体(例えば、多重特異性抗体)(及び
、対照又は参照実験について、対照抗体、参照抗体、又はＩＣＯＳＬ－Ｆｃ)を使用する
。磁気ビーズを使用してもよく、様々な種類、例えば、トシル活性化ＤＹＮＡＢＥＡＤＳ
Ｍ－４５０(ＤＹＮＡＬ Ｉｎｃ，５ Ｄｅｌａｗａｒｅ Ｄｒｉｖｅ，Ｌａｋｅ Ｓ
ｕｃｃｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．１１０４２ Ｐｒｏｄ Ｎｏ．１４０．０３，１４０．０４)が
市販されている。ビーズは、一般に、炭酸緩衝液(ｐＨ９．６、０．２Ｍ)中にコーティング材を溶解することによって、又は当該技術分野で既知の他の方法によって、コーティングされてもよい(コーティング方法は、当業者に周知である)。ビーズの使用は、ビーズ表面に結合したタンパク質の量を良好な程度の精度で判定することを好都合に可能にする。標準的なＦｃタンパク質定量化方法は、ビーズ上に結合したタンパク質の定量化のために使用され得る。アッセイのダイナミックレンジ内の妥当な標準に関して、任意の好適な方法が使用され得る。ＤＥＬＦＩＡ、ＥＬＩＳＡ、又は他の方法を使用することができる。
抗体のアゴニズム活性はまた、初代ヒトＴリンパ球においてエクスビボで測定することもできる。このようなＴ細胞中でＩＦＮγの発現を誘導する抗体(例えば、多重特異性抗
体)の能力は、ＩＣＯＳアゴニズムを示す。好ましくは、抗体は、Ｔ細胞活性化アッセイ
において、対照抗体と比較して、５μｇ/ｍＬのＩＦＮγの有意な(ｐ＜０．０５)誘導を
示す。抗ＩＣＯＳ抗体は、当該アッセイにおいて、ＩＣＯＳ－Ｌ又はＣ３９８．４よりも大きい程度までＴ細胞活性化を刺激し得る。したがって、抗体は、Ｔ細胞活性化アッセイにおいて、対照又は参照抗体と比較して、５μｇ/ｍＬの有意に(ｐ＜０．０５)大きいＩ
ＦＮγの誘導を示し得る。ＴＮＦα又はＩＬ－２誘導は、代替的なアッセイ読み出し値として測定され得る。
抗ＩＣＯＳ抗体のアゴニズムは、例えば、腫瘍微小環境等の病理部位において、ＴＥｆｆ細胞のために、インビボでＴＲｅｇ及びＴＥｆｆ細胞の集団間のバランスを変えるその能力に貢献し得る。本明細書の他の箇所に考察されるように、活性化されたＩＣＯＳ陽性エフェクターＴ細胞による腫瘍細胞殺滅を増強する抗体の能力が判定され得る。
構成８．マウスＩＣＯＳ及び/又はカニクイザルＩＣＯＳに結合する(かつ任意選択で、それに対する特異性を有する)、構成１～７のいずれかに記載の多重特異性抗体。
本明細書に記載される多重特異性抗体は、交差反応性であり得、例えば、マウスＩＣＯＳ及びヒトＩＣＯＳの細胞外ドメインに結合し得る。多重特異性抗体は、カニクイザル等の霊長類のＩＣＯＳを含む、他の非ヒトＩＣＯＳに結合し得る。ヒトにおける治療用の使用が意図される抗ＩＣＯＳ多重特異性抗体は、ヒトＩＣＯＳに結合しなければならない一方、他の種のＩＣＯＳへの結合は、ヒトの臨床的文脈において直接的な治療的な関連性を有しない。しかし、基礎となる理論にかかわらず、交差反応性抗体は高価値であり、前臨床及び臨床試験のための治療分子として優れた候補である。交差反応性は、本明細書の上記の構成２に記載されるように判定され得る。
構成９．二重特異性抗体である、構成１～８のいずれかに記載の多重特異性抗体。
二重特異性抗体は、本明細書の上記の意味のいずれかを有する。
構成１０．二重特異性抗体フォーマットが、ＤＶＤ－Ｉｇ、ｍＡｂ２、ＦＩＴ－Ｉｇ、ｍＡｂ－ｄＡｂ、ドック・ロック(ｄｏｃｋ ａｎｄ ｌｏｃｋ)、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｄｉａｂｏｄｙ－Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍ ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、細胞内抗体、ＢｉＴＥ、ダイアボディ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、Ｄｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、ミニボディ、ノブ・イン・ホール(ｋｎｏｂｓ－ｉｎ－ｈｏｌｅｓ)、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖及び電荷対を有するノブ・イン・ホール、電荷対、共通の軽鎖を有する電荷対、特にｍＡｂ２、ノブ・イン・ホール、共通の軽鎖を有するノブ・イン・ホール、共通の軽鎖及び電荷対及びＦＩＴ－Ｉｇ、例えばｍＡｂ２及びＦＩＴ－Ｉｇを有するノブ・イン・ホールから選択される、構成９に記載の二重特異性抗
体。
一実施形態では、二重特異性抗体フォーマットは、本明細書の上記の概念３７～４０に記載される通りであるか、又は定義の節に記載される通りである。一実施形態では、二重特異性抗体フォーマットは、ｍＡｂ２であり、ＩＣＯＳ結合は、二重特異性抗体のＦｃａｂ部分によって提供される。別の実施形態では、二重特異性抗体フォーマットは、ｍＡｂ２であり、ＩＣＯＳ結合は、二重特異性抗体のＦａｂ部分によって提供される。
別の実施形態では、二重特異性抗体は、ｍＡｂ２二重特異性抗体ではない。
構成１１．二重結合抗体である、構成１～８のいずれか一項に記載の多重特異性抗体。
二重結合抗体は、本明細書の上記の意味のいずれかを有する。
構成１２．別の標的抗原が、免疫チェックポイント阻害剤、免疫調節剤、及び免疫賦活剤から選択される、構成１～１１のいずれか一項に記載の多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体。
構成１３．別の標的抗原が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＤ１５５、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＸＣＲ３、ＣＤ２７、及びＣＤ３から選択される、構成１２に記載の多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体。
一実施形態では、別の標的抗原に結合する抗原結合部位は、構成１３に列挙される標的に対する抗体のいずれか１つからのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３によって提供される。
構成１３ａ．別の標的抗原が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＣＲ４、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７３、ＣＤ９６、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ４、ＣＤ２００、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＤ１５５、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＸＣＲ３、及びＣＤ３から選択される、構成１２に記載の多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体。
構成１４．別の標的抗原が、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＧＡＲＰ、ＳＩＲＰα、ＣＸＣＲ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＣＳＦ１Ｒ、アゴニスティック抗ＣＸＣＲ３抗体)、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、及びＯＸ４０から選択される、構成１３に記
載の多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体。
構成１５．別の標的抗原が、ＰＤ－Ｌ１(例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１)である、構成１４に記載の多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体。
構成１６．ＰＤ－Ｌ１の結合(及び任意選択で、それに対する特異性)が、概念１～７０に記載の抗体又は断片のいずれかによって提供される、構成１５に記載の多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体。
構成１７．ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含むＶＨを含み、ＶＨドメインが、ヒトＰＤ－Ｌ１に対する特異性を有する、構成１５又は構成１６に記載の多重特異性
、二重特異性、又は二重結合抗体。
構成１８．ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むＶＬを含み、ＶＬドメインが、ヒトＰＤ－Ｌ１に対する特異性を有する、構成１５～１７のいずれか一項に記載の多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体。
構成１９．ＶＨ及び/又はＶＬドメインが、アテゾリズマブ(Ｒｏｃｈｅ)、アベルマブ(Ｍｅｒｃｋ)、ＢＭＳ－９３６５５９(ＢＭＳ)、デュルバルマブ(Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ)か
ら、又はＷＯ２０１６/０６１１４２、ＷＯ２０１６/０２２６３０、ＷＯ２０１６/００
７２３５、ＷＯ２０１５/１７３２６７、ＷＯ２０１５/１８１３４２、ＷＯ２０１５/１
０９１２４、ＷＯ２０１５/１１２８０５、ＷＯ２０１５/０６１６６８、ＷＯ２０１４/
１５９５６２、ＷＯ２０１４/１６５０８２、ＷＯ２０１４/１０００７９、ＷＯ２０１４/０５５８９７、ＷＯ２０１３/１８１６３４、ＷＯ２０１３/１７３２２３、ＷＯ２０１３/０７９１７４、ＷＯ２０１２/１４５４９３、ＷＯ２０１１/０６６３８９、ＷＯ２０１０/０７７６３４、ＷＯ２０１０/０３６９５９、若しくはＷＯ２００７/００５８７４に開示されるＰＤ－Ｌ１抗体からのＶＨ及び/又はＶＬドメインのいずれかである、構成１７又は構成１８に記載の多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体。
構成２０．ＶＨ及び/又はＶＬドメインが、概念１～７０に記載されるＶＨ及び/又はＶＬドメインのいずれかである、構成１７又は構成１８に記載の多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体。
構成２１．マウスＰＤ－Ｌ１及び/又はカニクイザルＰＤ－Ｌ１に結合する(かつ任意選択で、それに対する特異性を有する)、構成１５～２０のいずれか一項に記載の多重特異
性、二重特異性、又は二重結合抗体。
交差反応性は、構成２又は概念２７について、本明細書の上記の通りであり得る。
構成２２．構成１～２１のいずれかに記載の多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と、を含み、任意選択で、
ａ)他の免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、及び抗ＬＡＧ－３抗体)、
ｂ)免疫刺激剤(例えば、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、及び抗ＣＤ４０抗体)、
ｃ)ケモカイン受容体アンタゴニスト(例えば、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ４、及びＣＸＣＲ２)、
ｄ)標的キナーゼ阻害剤(例えば、ＣＳＦ－１Ｒ若しくはＶＥＧＦＲ阻害剤)、
ｅ)血管新生阻害剤(例えば、抗ＶＥＧＦ－Ａ若しくはデルタ様リガンド４)、
ｆ)免疫刺激ペプチド若しくはケモカイン(例えば、ＣＸＣＬ９若しくはＣＸＣＬ１０)
、
ｇ)サイトカイン(例えば、ＩＬ－１５及びＩＬ－２１)、
ｈ)ＣＤ３に対して少なくとも１つの特異性を有する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー(ＢｉＴＥ)(例えば、ＣＤ３/ＣＤ１９ ＢｉＴＥ)、
ｉ)他の二重特異性分子(例えば、腫瘍関連抗原を標的とするＩＬ－１５含有分子、例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ－２、ニューヨーク食道癌－１(Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｅｓｏｐｈａ
ｇｅａｌ Ｃａｎｃｅｒ－１)(ＮＹ－ＥＳＯ－１)、ＧＤ２、ＥｐＣＡＭ、若しくは黒色
腫関連抗原－３(ＭＡＧＥ－Ａ３)等の上皮成長因子受容体)、
ｊ)腫瘍溶解性ウイルス(例えば、ＨＳＶウイルス(任意選択でＧＭＣＳＦを分泌する)、ニューカッスル病ウイルス、及びワクシニアウイルス)、
ｋ)腫瘍関連抗原(例えば、ニューヨーク食道癌－１［ＮＹ－ＥＳＯ－１］、黒色腫関連
抗原－３(ＭＡＧＥ－３))によるワクチン接種、
ｌ)細胞療法(例えば、抗ＣＤ１９、抗ＥｐＣａｍ、若しくは抗メソテリンを発現するキメラ抗原受容体Ｔ細胞(ＣＡＲ－Ｔ)等)、
ｍ)ＮＫＧ２Ｄ若しくはＣＤ１６ａ等の、活性化ＭＫ受容体に対する特異性を有する二
重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー、ならびに
ｎ)腫瘍特異的Ｔ細胞又はＬＡＫ細胞の養子移入、からなる群から独立して選択される
さらなる治療剤をさらに含む、薬学的組成物。
抗体は、構成５に記載される配列又は抗体のいずれかであり得る。この構成の他の特徴は、概念４９に記載される通りであり得る。
構成２２ａ．組成物が、腫瘍性若しくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、及び悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭
癌)、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキン病、びまん性大細胞型Ｂ細
胞リンパ腫から選択される状態又は疾患を治療及び/又は予防するためのものである、構
成２２に記載の薬学的組成物、又は構成２２に記載の薬学的組成物を含むキット。
構成２２ｂ．ヒトにおける当該疾患又は状態を治療及び/若しくは予防に使用するため
のラベル若しくは説明書と組み合わせた構成２２若しくは構成２２ａに記載の薬学的組成物、又はそれを含む構成２２ａに記載のキットであって、任意選択で、ラベル又は説明書が、販売承認番号(例えば、ＦＤＡ又はＥＭＡ承認番号)を含み、任意選択で、キットが、多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体を含むＩＶ又は注射装置を含む、構成２２又は構成２２ａに記載の薬学的組成物、又は構成２２ａに記載のキット。
構成２３．神経疾患、腫瘍性若しくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、及び悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭癌)、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキン病、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫(例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、及び中皮腫、又は例えばウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭癌)及び軟部肉腫)から選択される、疾患又は状態の治療又は予防における使用のための、構成１～２１のいずれか一項に記載の多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体。
構成２４．神経疾患、腫瘍性若しくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、及び悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭癌)、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキン病、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫(例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、及び中皮腫、又は例えばウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭癌)及び軟部肉腫)から選択される、ヒトにおける疾患又は状態の治療又は予防のための当該ヒトへの投与のための医薬品の製造における、構成１～２１のいずれか一項に記載の多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体の使用。
構成２５．神経疾患、腫瘍性若しくは非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、及び悪性腫瘍、例えば黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、中皮腫、ウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭癌)、軟部肉腫、血液系腫瘍、例えばホジキン及び非ホジキン病、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫(例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、及び中皮腫、又は例えばウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭癌)及び軟部肉腫)から選択される、ヒトにおける疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、治療有効量の、構成１～２１のいずれか一項に記載の多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体を当該ヒトに投与することを含み、当該疾患又は状態が、それにより治療又は予防される、方法。
これらの構成において提供される多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体によって治療又は予防され得る疾患及び状態は、例えば、概念４１～４５、又は本明細書に記載される文のいずれかにおいて提供される疾患のいずれかであり得る。
構成２６．神経疾患が、神経変性疾患、障害、又は状態であり、任意選択で、当該神経変性疾患、障害、又は状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、加齢黄斑変性及び網膜色素変性症から選択される網膜変性障害、前部虚血性視神経症、緑内障、ブドウ膜炎、うつ病、外傷関連ストレス又は心的外傷後ストレス障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、後皮質萎縮、原発性進行性失語及び進行性核上性麻痺又は加齢認知症、特に、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、及びハンチントン病から選択され、例えば、アルツハイマー病から選択される、構成２３に記載の多重特異性、二重特異性、若しくは二重結合抗体、構成２４に記載の使用、又は構成２５に記載の方法。
構成２７．癌が、黒色腫、メルケル細胞癌、非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、及び中皮腫から選択されるか、又はウイルス誘導性癌(例えば子宮頸癌及び上咽頭癌)及び軟部肉腫から選択される、構成２３に記載の多重特異性、二重特異性、若しくは二重結合抗体、構成２４に記載の使用、又は構成２５に記載の方法。
構成２８．さらなる療法、例えば治療剤をヒトに投与することをさらに含み、任意選択で、さらなる治療剤が、
ａ．他の免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＰＤ－１抗体、
抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、及び抗ＬＡＧ－３抗体)、
ｂ．免疫刺激剤(例えば、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、及び
抗ＣＤ４０抗体)、
ｃ．ケモカイン受容体アンタゴニスト(例えば、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ４、及びＣＸＣＲ
２)、
ｄ．標的キナーゼ阻害剤(例えば、ＣＳＦ－１Ｒ若しくはＶＥＧＦＲ阻害剤)、
ｅ．血管新生阻害剤(例えば、抗ＶＥＧＦ－Ａ若しくはデルタ様リガンド４)、
ｆ．免疫刺激ペプチド若しくはケモカイン(例えば、ＣＸＣＬ９若しくはＣＸＣＬ１０)、
ｇ．サイトカイン(例えば、ＩＬ－１５及びＩＬ－２１)、
ｈ．ＣＤ３に対して少なくとも１つの特異性を有する二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー(ＢｉＴＥ)(例えば、ＣＤ３/ＣＤ１９ ＢｉＴＥ)、
ｉ．他の二重特異性分子(例えば、腫瘍関連抗原を標的とするＩＬ－１５含有分子、例
えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ－２、ニューヨーク食道癌－１(Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｅｓｏｐｈ
ａｇｅａｌ Ｃａｎｃｅｒ－１)(ＮＹ－ＥＳＯ－１)、ＧＤ２、ＥｐＣＡＭ、若しくは黒
色腫関連抗原－３(ＭＡＧＥ－Ａ３)等の上皮成長因子受容体)、
ｊ．腫瘍溶解性ウイルス(例えば、ＨＳＶウイルス(任意選択でＧＭＣＳＦを分泌する)
、ニューカッスル病ウイルス、及びワクシニアウイルス)、
ｋ．腫瘍関連抗原(例えば、ニューヨーク食道癌－１［ＮＹ－ＥＳＯ－１］、黒色腫関
連抗原－３(ＭＡＧＥ－３))によるワクチン接種、
ｌ．細胞療法(例えば、抗ＣＤ１９、抗ＥｐＣａｍ、若しくは抗メソテリンを発現する
キメラ抗原受容体Ｔ細胞(ＣＡＲ－Ｔ)等)、
ｍ．ＮＫＧ２Ｄ若しくはＣＤ１６ａ等の、活性化ＭＫ受容体に対する特異性を有する二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー、ならびに
ｎ．腫瘍特異的Ｔ細胞又はＬＡＫ細胞の養子移入、からなる群から独立して選択されるか、
又は任意選択で、さらなる療法が、化学療法、放射線療法、及び腫瘍の外科的切除である、構成２３～２７のいずれかに記載の多重特異性、二重特異性、若しくは二重結合抗体、使用、又は方法。放射線療法は、患部組織に直接、又は全身のいずれかに送達される、単回線量又は分割線量であり得る。
この構成では、概念４６の特徴及び実施形態がいずれも準用される。
この態様では、二重特異性分子には、「二重特異性抗体」及び抗体融合タンパク質が含まれ、概念３７～４０に記載されるフォーマット及び分子が含まれる。
構成２９．構成１～２１のいずれか一項に記載の多重特異性、二重特異性、又は二重結合抗体の重鎖及び/又は軽鎖をコードする核酸。
構成３０．構成２９に記載の核酸を含むベクターであって、任意選択で、ベクターが、ＣＨＯ又はＨＥＫ２９３ベクターである、ベクター。
構成３１．構成２９に記載の核酸又は構成３０に記載のベクターを含む宿主。
ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１に結合する多特異性抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体に関して本明細書に記載されている医学的治療方法のうちのいずれかにおいて使用され得、抗ＰＤ－Ｌ１抗体に関して記載されているように製造及び製剤化され得る。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体の治療的使用
一実施形態では、本明細書に記載されるＰＤ－Ｌ１特異的抗体及びその抗原結合断片は、ＰＤ－１/ＰＤ－Ｌ１経路の治療的調節のために使用され得る。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１特異的抗体又はその断片は、本明細書の任意の概念、態様、又は実施形態に記載される通りである。
一実施形態では、抗体又は抗体結合断片は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、それによりＰＤ－Ｌ１活性を阻害する。別の実施形態では、抗体又は抗体結合断片は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、それによりＰＤ－１に対するＰＤ－Ｌ１の結合を阻害する。別の実施形態では、抗体又は抗体結合断片は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、それによりＢ７－１に対するＰＤ－Ｌ１の結合を阻害する。なお別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＤ－Ｌ１誘導性Ｔ細胞抑制を遮断し、それにより抗腫瘍免疫を増強する。
なお別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、リンパ球反応において以下の活性、Ｔ細胞増殖、ＩＦＮ－γ、ＣＤ２５、及び/又はＩＬ－２の分泌のうちの１つ以上を
刺激することができる。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－Ｌ１誘導性細胞増殖、例えば腫瘍細胞増殖を阻害し、及び/又は腫瘍細胞生存を阻害する
。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、それにより、腫瘍反応性Ｔ細を含むがこれに限定されないＴ細胞のＰＤ－Ｌ１媒介性抑制を阻害し、それにより抗腫瘍細胞溶解性Ｔ細胞活性を増強する。他の実施形態では、本明細書
に記載される抗体又はその抗原結合断片は、腫瘍細胞接着、運動性、浸潤、及び細胞転移を阻害し、腫瘍成長を低減させる。他の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、腫瘍及び非腫瘍細胞を含む、ＰＤ－Ｌ１を発現する細胞に結合し、抗体のＦｃ部分との相互作用を用いて、抗体依存性細胞傷害(ＡＤＣＣ)及び抗体依存性細胞食作用(ＡＤＣＰ)を含むがこれらに限定されない機構によって標的細胞に対する細胞エフェクター機能を動員することができる。
なおさらなる実施形態は、治療有効用量の抗体又はその抗原結合断片を動物に投与することによって、哺乳動物における増殖性又は浸潤関連疾患を治療する方法を含む。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、腫瘍性又は非腫瘍性疾患、慢性ウイルス感染症、及び悪性腫瘍から選択される疾患を患う哺乳動物を治療するための方法において使用され得、当該方法は、治療有効用量の抗体又はその抗原結合断片を哺乳動物に投与することを含む。
なおさらなる実施形態は、治療有効用量の、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片を動物に投与することによって、哺乳動物における免疫機能低下の疾患を治療する方法を含む。ヒトにおける例示的な免疫機能低下には、アルツハイマー病等の神経障害の疾患が含まれる。
免疫応答、とりわけＩＦＮγ依存性全身性免疫応答が、神経炎症性の構成要素を共有するアルツハイマー病及び他のＣＮＳの病理学について有益であり得ることがさらに提唱されている。ＷＯ２０１５/１３６５４１は、抗ＰＤ－１抗体を使用したアルツハイマー病
の治療を提唱している(また、Ｂａｒｕｃｈ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，ＰＤ－１ ｉｍｍｕｎ
ｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｒｅｄｕｃｅｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１６，２２(２)：１３７－１３７も参照されたい)。
したがって、ＰＤ－Ｌ１媒介性疾患又は状態は、神経変性疾患、障害、又は状態である。一実施形態では、神経変性疾患、障害、又は状態は、アルツハイマー病である。別の実施形態では、神経変性疾患、障害、又は状態は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、大脳皮質基底核変性症、レット症候群、加齢黄斑変性及び網膜色素変性症から選択される網膜変性障害、前部虚血性視神経症、緑内障、ブドウ膜炎、うつ病、外傷関連ストレス又は心的外傷後ストレス障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、後皮質萎縮、原発性進行性失語及び進行性核上性麻痺又は加齢認知症から選択される。別の実施形態では、神経変性疾患、障害、又は状態は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、及びハンチントン病から選択される。
本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、任意選択で、１つ以上の他の免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＴＩＭ－３抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、
及び抗ＬＡＧ－３抗体)又は１つ以上の他の免疫刺激剤(例えば、本明細書において態様１ａに具体的に記載されるものを含む、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、及び抗ＣＤ４０抗体)と組み合わせて、アルツハイマー病又は他の
神経変性疾患の治療において使用され得る。他の組合せのパートナーには、ＷＯ２０１５/１３６５４１の請求項１０に列挙される活性薬剤のいずれかが含まれ得、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載されるＰＤ－Ｌ１抗体(少なくとも概念１～４０のいずれかに記載され
る抗体を含む)はいずれも、上記の神経変性疾患、障害、又は状態の治療のために使用さ
れ得る。
ヒトにおける例示的な癌には、メルケル細胞癌、乳癌、前立腺癌、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳及びＣＮＳの癌(例えば、神経膠芽腫)、子宮頸癌、絨毛癌、結腸及び直腸の癌、結合組織の癌、消化器系の癌；子宮内膜癌、食道癌；眼癌；頭頸部癌；上咽頭癌；胃癌(ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ)；上皮内腫瘍；腎臓癌；咽頭癌；白血病；肝臓癌；肺癌(例えば、小細胞及び非小細胞)；ＤＬＢＣＬを含むがこれに限定されない、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；慢性リンパ球性白血病、黒色腫；ブドウ膜黒色腫、骨髄腫、神経芽腫、口腔癌(例えば、唇、舌、口、及び咽頭)；卵巣癌；膵臓癌、網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌、腎癌(腎細胞癌種(ＲＣＣ))、呼吸器系の癌；肉腫、皮膚癌；胃癌(ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ)、精巣癌、甲状腺癌；子宮癌、泌尿器系の癌、ならびに他の癌種及び肉腫が含まれる。ウイルス誘導性癌のさらなる例としては、上咽頭癌、ある特定の種類のＮＨＬ(例えば、限定されないが、ＥＢＶ＋ ＣＮＳリンパ腫
、ＤＬＢＣＬ、及びＢＬ、ホジキンリンパ腫(ＥＢＶ誘導性と考えられる)、ＨＰＶ関連子宮頸癌及び頭頸部扁平上皮癌)；ＨＢＶ幹細胞癌が挙げられる。
ヒトにおける例示的な慢性感染症には、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)、及びＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)が含まれる。
本明細書に記載される抗体又は抗原結合断片で治療することができる増殖性又は浸潤関連疾患には、腫瘍性疾患、及びこのような腫瘍性疾患と関連する転移、例えば、黒色腫、ブドウ膜黒色腫、皮膚癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、唾液腺、神経膠腫、肝細胞(肝臓)癌、胆嚢癌、甲状腺腫瘍、骨癌、胃(ｇａｓｔｒｉｃ)(胃(ｓｔｏｍａｃｈ))癌、前立腺癌、乳癌(トリプルネガティブ乳癌を含む)、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、外陰部癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、肺癌、膠芽腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎臓癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、食道癌、脳/ＣＮＳの癌、神経細胞の癌、頭頸部癌(頭頸部扁平上皮癌(ＳＣＣＨＮ)を含むがこれに限定されない)、中皮腫、肉腫、胆道(ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ胆管癌)、小腸の腺癌、小児性悪性腫瘍、類表皮癌、肉腫、側膜/腹膜の癌、ならびに急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、及び多発性骨髄腫を含む白血病が含まれる。治療可能な慢性ウイルス感染症には、ヒトにおけるＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)、及びＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)、サルにおけるサル免疫不全ウイルス(ＳＩＶ)、ならびにマウスにおけるリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(ＬＣＭＶ)が含まれる。
抗体又はその抗原結合断片は、単独で、又は他の抗体若しくは化学療法薬、放射線療法、若しくは治療用ワクチンと組み合わせて投与され得る。一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、抗体又はその抗原結合断片が細胞傷害性薬剤又は細胞増殖抑制剤等の薬物部分と結合している、抗体－薬物コンジュゲートとして投与される。コンジュゲートされていない薬物の投与は、許容できないレベルの毒性をもたらし得る一方で、癌の治療における細胞傷害性薬剤又は細胞増殖抑制剤の局所送達のための抗体－薬物コンジュゲートの使用は、腫瘍への薬物部分の標的化送達を可能にする。抗体薬物コンジュゲート中の薬物には、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、及びビンデシンが含まれ得るが、これらに限定されない。毒素もまた抗体－毒素コンジュゲートに使用され得、これには、ジフテリア毒素等の細菌毒素、リシン等の植物毒素、ゲルダナマイシン等の小分子毒素が含まれる。毒素は、チューブリン結合、ＤＮＡ結合、又はトポイソメラーゼを含む機構によってそれらの細胞傷害性又は細胞増殖抑制効果をもたらし得る。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体の薬学的組成物及び製剤
一実施形態では、有効量の抗体又は抗原結合断片と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物が提供される。治療用に用いられる抗体の有効量は、例えば、治療目的、投与経路、及び患者の状態に依存することになる。一実施形態では、組成物は、他の賦形剤
又は安定化剤を含む。
薬学的に許容される担体は既知であり、用いられる投与量及び濃度で、それに曝露される細胞又は哺乳動物に対して無毒である担体、賦形剤、又は安定化剤が含まれる。しばしば、生理学的に許容される担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容される担体の例としては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量(約１０個未満の残基)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)等のキレート剤；マンニトール若しくはソルビトール等の糖アルコール；ナトリウム等の塩形成対イオン；ならびに/又はＴＷＥＥＮ(商標)ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ(商標)等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
抗体又は抗原結合断片は、例えば、液体又は粉末エアゾール(凍結乾燥した)として、静脈内に、又は鼻、肺を通して投与され得る。組成物はまた、非経口的又は皮下に投与されてもよい。全身に投与される場合、組成物は、滅菌され、パイロジェンを含まず、かつｐＨ、等張性、及び安定性を鑑みた生理学的に許容される溶液中になければならない。これらの条件は、当業者に既知である。
予防剤若しくは治療剤(例えば、本明細書に開示される抗体)、又は薬学的組成物を投与する方法には、非経口投与(例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、及び皮下)、硬膜外、ならびに粘膜(例えば、鼻腔内及び経口経路)が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、予防剤若しくは治療剤(例えば、本明細書に開示される抗体)、又は薬学的組成物は、鼻腔内、筋肉内、静脈内、又は皮下に投与される。予防剤若しくは治療剤、又は薬学的組成物は、任意の好都合な経路によって、例えば、注入又はボーラス注射によって、上皮内層又は粘膜皮膚内層(例えば、口腔粘膜、鼻腔内粘膜、直腸及び腸管粘膜等)からの吸収によって投与されてもよく、他の生物学的に活性な薬剤と共に投与されてもよい。投与は、全身又は局所であり得る。各用量は、同一の投与経路によって投与されてもされなくてもよい。一実施形態では、本明細書に開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は断片は、本明細書に開示される、同じ又は異なる抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は断片の他の用量と同時又は連続的に、複数の投与経路を介して投与され得る。
様々な送達系が既知であり、予防薬又は治療薬(例えば、本明細書に開示される抗体又
は断片)を投与するために使用することができる。これらの送達系としては、リポソーム
中のカプセル化、微小粒子、抗体を発現することができる組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシス(例えば、Ｗｕ ａｎｄ Ｗｕ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４
２９－４４３２(１９８７)を参照されたい)、レトロウイルス又は他のベクターの一部と
しての核酸の構築などが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、例えば、吸入器又はネブライザー及びエアゾロル化剤による製剤の使用によって、肺内投与を用いることもできる。例えば、米国特許第６，０１９，９６８号、同第５，９８５，３２０号、同第５，９８５，３０９号、同第５，９３４，２７２号、同第５，８７４，０６４号、同第５，８５５，９１３号、同第５，２９０，５４０号、及び同第４，８８０，０７８号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ９２/１９２４４号、同第ＷＯ９７/３２５７２号、同第ＷＯ９７/４４０１３号、同第ＷＯ９８/３１３４６号、及び同第ＷＯ９９/６６９０３号を参照されたい(各々、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
特定の実施形態では、本明細書に記載される予防剤若しくは治療剤、又は薬学的組成物を、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。これは、例え
ば、局所注入、局所投与(例えば、鼻腔内スプレーによる)、注射、又は移植によって達成され得、当該移植は、シアラスティック(ｓｉａｌａｓｔｉｃ)膜等の膜又は繊維を含む、多孔材料、非多孔材料、又はゲル状材料のものである。抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は断片を投与する場合、抗体が吸収されない材料を使用するように注意を払う必要がある。
別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の発現を伴う疾患を治療するためのキットが提供され、キットは、本明細書に記載される抗体又は抗原結合断片と、抗体又は抗原結合断片を、治療を必要とする対象に投与するための説明書とを含む。本明細書に開示される薬学的組成物の成分のうちの１つ以上、例えば本明細書に提供される１つ以上の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は断片を充填した１つ以上の容器を含む薬学的又は診断用パック又はキットもまた提供される。任意選択で、このような容器には、薬学的又は生物学的製品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって指定された形式の通知が関連付けられてもよく、この通知は、ヒトの投与のための製造、使用、又は販売の期間による認可、例えば、承認番号を表す。別の実施形態では、その中に、本明細書に記載される抗体又は抗原結合断片を含有する組成物、及び組成物がＰＤ－Ｌ１の発現又は過剰発現を特徴とする疾患を治療するために使用され得ることを示す添付文書又はラベルが提供される容器を含む製品。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１媒介性状態又は疾患を治療及び/又は予防するためのキットが提供され
、キットは、任意選択でヒトにおける当該疾患又は状態を治療及び/又は予防するための
使用のためのラベル又は説明書と組み合わせて、任意の実施形態又は実施形態(及び任意
選択で、本明細書の他の箇所に記載されるさらなる治療剤)の組合せで本明細書に開示さ
れる抗体又は断片を含み、任意選択でラベル又は説明書は、販売承認番号(例えば、ＦＤ
Ａ又はＥＭＡ承認番号)を含み、任意選択でキットは、抗体又は断片を含むＩＶ又は注射
装置を含む。別の実施形態では、キットは、容器又はＩＶバッグ内に収容された抗体又はその抗原結合断片を含む。別の実施形態では、容器又はＩＶバッグは、滅菌容器又は滅菌ＩＶバッグである。別の実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、したがって、(滅菌)容器内に収容されたか、又は(滅菌)ＩＶバッグ内に収容された薬学的組成物に製剤化される。さらなる実施形態では、キットは、使用のための説明書をさらに含む。
異なる抗体フォーマットを用いて、かつ異なる抗ＩＣＯＳ及び抗ＰＤ－Ｌ１結合部位を用いて、いくつかの二重特異性抗体を生成した。二重特異性抗体は、結合してＩＣＯＳでアゴニストシグナルを誘導し、ＰＤ－Ｌ１と結合してＰＤ－１との相互作用を阻害し、高レベルのＩＣＯＳを発現する細胞を枯渇させることが示された。
トランスジェニックマウス技術プラットフォームであるＫｙｍｏｕｓｅを用いて、抗体の抗ＩＣＯＳ Ｆｖ領域、及び抗体の抗ＰＤ－Ｌ１ Ｆｖ領域を生成することができる。Ｋｙｍｏｕｓｅは、完全ヒト抗体を作製するのに必要なＶ、Ｄ、及びＪ遺伝子の全ヒト免疫グロブリン(Ｉｇ)レパートリーをカバーする。組換えられた可変領域の選択及び回収の際に、抗体は、選択されたアイソタイプ又はＦｃドメインを有する抗体を産生するように再フォーマットされる。ＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３は、Ｋｙｍｏｕｓｅ由来の抗ＩＣＯＳ抗体である。それらのＦｖ領域は、これらの実施例に記載されているように二重特異性抗体フォーマットに含まれていた。
これらの実施例に記載されるｍＡｂ２二重特異性抗体において使用される例示的な抗ＰＤ－Ｌ１結合ドメインを、ＡＢ、ＣＤ、及びＥＦループと呼ばれるヒトＩｇＧ１の定常鎖のＣＨ３ドメインにおける許容残基を利用してＦｃａｂとして産生し、ＰＤ－Ｌ１に結合するＩｇＧベースのＦｃａｂを生成した。
実施例１ ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体の生成
ＦＩＴ－Ｉｇ
図２に示すように、ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１に対する二重特異性抗体を、ＦＩＴ－Ｉｇフォーマットで生成した。
抗ＰＤ－Ｌ１/ＩＣＯＳ四価二重特異性ＦＩＴ－Ｉｇ分子は、抗ＩＣＯＳ抗体の可変領
域を抗ＰＤ－Ｌ１抗体の可変領域と組み合わせる。二重特異性分子は、Ｆｃと融合した２つのＦａｂを直列に表す。分子は対称的である。
この実施例では、抗ＩＣＯＳ抗体ドメインはＳＴＩＭ００３のものであり、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ドメインは抗体Ｗのものであった。ＦＩＴ－Ｉｇ分子を、「外側」Ｆａｂ(図２中
の抗体Ａ)として抗ＩＣＯＳ結合特異性、又は「内側」Ｆａｂ(図２中の抗体Ｂ)として抗
ＩＣＯＳ結合特異性と共に生成した。Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ１又はマウスＩｇＧ２ａのいずれかであった。したがって、ＳＴＩＭ００３及びＡｂＷ結合特異性を用いて合計４つの異なるＦＩＴ－Ｉｇ分子を生成した。
ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１ ｈＩｇＧ１
ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１ ｍＩｇＧ２ａ
ＰＤ－Ｌ１/ＩＣＯＳ ｈＩｇＧ１
ＰＤ－Ｌ１/ＩＣＯＳ ｍＩｇＧ２ａ
各ＦＩＴ－Ｉｇ分子について、図２(ｉｉ)に示される３つの構築物を生成し、制限酵素を介して発現ベクター(ｐＴＴ５)にクローニングし、配列を検証した。次いで、３つの構築物を１：１：１の比で用いて、３０ｍＬのＨＥＫ一過性トランスフェクションを行った。６日後、上清を分析して発現レベルを評価し、標準としてヒトＩｇＧ１及びマウスＩｇＧ２ａを用いて定量化した。発現データを下記の表Ｅ１－１に示す。
Figure 2023055904000002
 表Ｅ１－１．μｇ/ｍＬでのＦＩＴ－Ｉｇの発現。
さらなる例示のＦＩＴ－Ｉｇ分子の配列を表Ｓ３に示す。
ｍＡｂ２
図３に示すように、ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１に対する二重特異性抗体を、ｍＡｂ２フォーマットで生成した。以下の分子が生成され発現された：
Figure 2023055904000003
以下の対照抗体もまた実験での使用のために生成した。
Figure 2023055904000004
ｍＡｂ２抗体を、ＩｇＧ１ ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３定常領域を含み、Ｆｃａｂ結合ループがＩｇＧ１ ＣＨ３定常領域にあるＩｇＧ１として生成した。別途記述がない限り、ＩｇＧ１は野生型ヒトＩｇＧ１であった。指定されている場合、「ＬＡＧＡ」変異型ＩｇＧ１配列を使用した。「ＬＡＧＡ」変異体は、ＷＯ９９/５８６７９及びＳｈｉｅｌ
ｄｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｍａｒ ２；２７６(９)：６５９１－６０４ ２００１に記載されているように、Ｆｃ媒介効果ＡＤＣＣ及びＣＤＣを無効にする変異Ｌ２３５Ａ及びＧ２３７Ａを含む。
実施例２ ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１への二重特異性抗体の結合を特徴付けるための動的表面プラズモン共鳴(ＳＰＲ)アッセイ
ヒトＰＤ－Ｌ１及びマウスＰＤ－Ｌ１に結合するｍＡｂ２の分析
この動的ＳＰＲアッセイは、ｍＡｂ２構築物を作成するための抗ＰＤ－Ｌ１ Ｆｃａｂ分子へのヒト可変領域の付加が、ＰＤ－Ｌ１を認識するＦｃａｂの能力に影響を及ぼさな
いことを確認した。６つの異なるｍＡｂ２＿２８９構築物は、ヒトＰＤ－Ｌ１と同様の結合を呈し、６つの異なるｍＡｂ２＿４５７構築物は、マウスＰＤ－Ｌ１と同様の結合を呈した。
方法：
抗ヒトＩｇＧ捕捉表面を、シリーズＳ Ｃ１チップ(ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カ
タログ番号ＢＲ１００５３５)上に作成した。抗体の希釈剤として１０ｍＭ酢酸ナトリウ
ム(ｐＨ４．５)の緩衝液を用いて、３つの抗ヒトＩｇＧ抗体のカクテルをバイオセンサーチップ表面(Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂ：カタログ番号１０９－００５－００８；カタログ
番号３０９－００６－００８及びカタログ番号１０９－００６－００８)に共有結合させ
た。
動的アッセイのために、ｍＡｂ ２構築物をランニング緩衝液(１×ＨＢＳ－ＥＰ＋緩
衝液テクノバ、カタログ番号)で５μｇ/ｍＬに希釈した。抗ヒト捕捉表面に捕捉されている。ヒト組換え細胞外ドメインＰＤ－Ｌ１タンパク質を、８１ｎＭ、２７ｎＭ、９ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭ、及び０ｎＭで分析物として使用し、ｍＡｂ２＿２８９構築物上に注射した。マウス組換え細胞外ドメインＰＤ－Ｌ１タンパク質を、２４３ｎｍ、８１ｎｍ、２７ｎＭ、９ｎＭ、３ｎＭ、１ｎｍ、及び０ｎｍで、ｍＡｂ２＿４５７構築物上に分析物として注射した。最後に、１００ｍＭのＰＯ４を用いて各ｍＡｂ２構築物間で表面を再生成した。アッセイを２５℃で実施した。
緩衝液注射(すなわち０ｎＭ)を用いてセンサーグラムを二重参照した。Ｂｉａｃｏｒｅ
８Ｋの分析ソフトウェアに固有の１：１結合モデルを使用して分析を実施した。
結果：
ヒトＰＤ－Ｌ１への結合のデータを以下の表Ｅ２－１に示す。
Figure 2023055904000005
 表Ｅ２－１．ヒトＰＤ－Ｌ１への結合に対するｍＡｂ２＿２８９親和性。ヒトＰＤ－Ｌ１の５つの濃度(８１、２７、９、３、及び１ｎＭ)を、各ｍＡｂ２＿２８９構築物上で分析物として使用して、５μｇ/ｍＬで捕捉した。
ＫＤ値に関して、ヒトＰＤ－Ｌ１に対するｍＡｂ２＿２８９構築物の結合は、同等であり、この種類のアッセイで予想された変動範囲内であった。
マウスＰＤ－Ｌ１への結合のデータを以下の表Ｅ２－２に示す。
Figure 2023055904000006
 表Ｅ２－２．マウスＰＤ－Ｌ１への結合に対するｍＡｂ２＿４５７親和性。マウスＰＤ－Ｌ１の６つの濃度(２４３、８１、２７、９、３、及び１ ｎＭ)を、各ｍＡｂ２＿４５７構築物上で分析物として使用して、５μｇ/ｍＬで捕捉した。
ＫＤ値に関して、マウスＰＤ－Ｌ１に対するｍＡｂ２＿４５７構築物の結合は、同等である。しかしながら、相互作用の見かけの親和性が８０～１１０ｎＭの範囲にあり、マウス組換え細胞外ドメインＰＤ－Ｌ１の最高濃度が２４３ｎＭしかなかったことを考えると、真の飽和Ｒｍａｘがこのアッセイで達成された可能性は低く、それ故に、実際の親和性はこれらのデータによって示されるよりも低い場合がある。それにもかかわらず、構築物はそれらの結合において同等であり、抗ＰＤ－Ｌ１ Ｆｃａｂは、ｍＡｂ２フォーマットに組み込まれたときにマウスＰＤ－Ｌ１に対するその結合を保持すると結論付けることができる。
ヒトＩＣＯＳに結合するｍＡｂ２の結合活性表面プラズモン共鳴分析
この結合活性ＳＰＲアッセイは、二重特異性ｍＡｂ２構築物がＩＣＯＳに結合することができたことを確認した。結合について得られた値は、捕捉レベル、濃度、及び生物物理学的形態が値に影響を及ぼし得るこの種類のアッセイについて、試験された全ての試料にわたって、かつ実験的変動範囲内で同様であった。
方法：
ランニング緩衝液(１×ＨＢＳ－ＥＰ＋Ｂｕｆｆｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｖａ、カタログ番
号７．５)で７．５μｇ/ｍＬに希釈したビオチン化ヒトＩＣＯＳタンパク質。(Ｈ８０２
２)をＮＬＣセンサーチップ(Ｂｉｏ－Ｒａｄ、カタログ番号１７６５０２１)に捕獲した
。次いで、表面を１ｍｇ/ｍＬでビオシチン(Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｂ１７５８)を用いて遮断した。
ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１二重特異性ｍＡｂ２及び対応するヒト抗ＩＣＯＳ ＩｇＧ１構築
物を、ＳＴＩＭ００１＿ｍＡｂ２及びＳＴＩＭ００１については５００、１６７、５６、１８．５、及び０ｎＭ、ならびにＳＴＩＭ００３＿ｍＡｂ２及びＳＴＩＭ００３については４０、１０、２．５、０．６２５、及び０ｎＭで分析物として注射した。アッセイを２５℃で実施した。
緩衝液注射(すなわち０ｎＭ)を用いてセンサーグラムを二重参照した。ＰｒｏｔｅＯｎの分析ソフトウェアに固有の平衡モデルを使用して各ｍＡｂ２構築物について分析を実施した。
結果：
ヒトＩＣＯＳに結合するＳＴＩＭ００３ ｍＡｂ２構築物のデータを表Ｅ２－３に示す。
Figure 2023055904000007
 表Ｅ２－３．ヒトＩＣＯＳへの結合に対するＳＴＩＭ００３＿ｍＡｂ２の見かけの親和性。ＳＴＩＭ００３＿ｍＡｂ２及びＳＴＩＭ００３の４つの濃度(４０、１０、２．５、
及び０．６２５ｎＭ)を、ヒトＩＣＯＳタンパク質上で分析物として使用して、７．５μ
ｇ/ｍＬで捕捉した。
ヒトＩＣＯＳに結合するＳＴＩＭ００１ ｍＡｂ２構築物のデータを表Ｅ２－４に示す。
Figure 2023055904000008
 表Ｅ２－４．ヒトＩＣＯＳへの結合に対するＳＴＩＭ００１＿ｍＡｂ２の見かけの親和性。ＳＴＩＭ００１＿ｍＡｂ２及びＳＴＩＭ００１の４つの濃度(５００、１６７、５６
、及び１８．５ｎＭ)を、ヒトＩＣＯＳタンパク質上で分析物として使用して、７．５μ
ｇ/ｍＬで捕捉した。
結論として、これらのデータは、二重特異性分子中のＰＤ－Ｌ１結合部位の存在が、抗ＩＣＯＳ Ｆａｂアームの結合に影響を及ぼさないことを示す。
実施例３ ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１に結合する二重特異性抗体のＥＬＩＳＡ特徴付け
ｍＡｂ２フォーマットの抗体を、組換えヒトＩＣＯＳ、マウスＩＣＯＳ、ヒトＰＤ－Ｌ１及びマウスＰＤ－Ｌ１タンパク質への結合について評価した。ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１二
重特異性ｍＡｂ２抗体の組換えＩＣＯＳタンパク質及び組換えＰＤ－Ｌ１タンパク質への結合はこのアッセイで確認された。
ＤＥＬＦＩＡ ＥＬＩＳＡ法：
組換えＩＣＯＳタンパク質、ヒトＩＣＯＳ－ｍＦｃ、又はマウスＩＣＯＳ－ｍＦｃ(Ｃ
ｈｉｍｅｒｉｇｅｎ)を、１×ＰＢＳで希釈し、１μｇ/ｍｌ、５０μｌ/ウェルでＢｌａ
ｃｋ Ｈｉ－ｂｉｎｄプレート(Ｇｒｉｅｎｅｒ)に添加した。
組換えＰＤ－Ｌ１タンパク質、ヒトＰＤ－Ｌ１－Ｆｌａｇ－Ｈｉｓ、又はマウス－Ｈｉｓを、１×ＰＢＳで希釈し、４μｇ/ｍｌ、５０μｌ/ウェルでＢｌａｃｋ Ｈｉ－ｂｉｎｄプレート(Ｇｒｉｅｎｅｒ)に添加した。プレートを４℃で一晩放置した。翌日、プレートを３００μｌ/ウェルの１×ＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎで３回洗浄し、プレートシェ
ーカー上で、室温で１時間、２００μｌ/ウェルの１×ＰＢＳ＋１％ＢＳＡブロッキング
緩衝液で遮断した。プレートを３００μｌ/ウェルの１×ＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎで
３回洗浄した。
一般に、モノクローナル及びｍＡｂ２フォーマットの抗体を１×ＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡ緩衝液で希釈し、１１点の滴定にわたって０．３９９μＭ、０．１９９μＭのいずれかの開始作業濃度から３分の１に希釈した。しかしながら、ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２抗体を、１×ＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡ緩衝液中に希釈し、１１点の滴定にわたって０．０６６μＭの開始作業濃度から２分の１に希釈した。滴定した抗体を５０μｌ/ウェルでプレートに添加し、プレートシェーカー上で室温で１時間インキュベートした。プレートを３００μｌ/ウェルの１×ＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎで３回洗浄した。
ＤＥＬＦＩＡ(登録商標)Ｅｕ標識抗ヒトＩｇＧ(Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ)を、ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液(Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ)で１：５００に希釈し、アッセイプレート(５０μｌ/ウェル)に添加し、プレートシェーカー上で室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートを３００μｌ/ウェルの１倍ＤＥＬＦＩＡ洗浄緩衝液で３回洗浄した後、５０μｌ/ウェルのＤＥＬＦＩＡ増強溶液(Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ)を暗所で最低５分間インキュベートした。インキュベーション後、アッセイをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)で読み取り、時間分解蛍光(ＴＲＦ)を６１５ｎｍで測定した。
Ｇｒａｐｈｐａｄ(Ｐｒｉｓｍ)を用いて滴定曲線及びＥＣ５０値［Ｍ］をプロットした。方程式Ｘ＝Ｌｏｇ(Ｘ)を使用してデータを最初に変換することによって、ＥＣ５０値を計算した。次いで、適合アルゴリズムｌｏｇ(アゴニスト)対応答－可変スロープ(４パラメータ)を使用する非線形回帰を使用して、変換したデータを適合させた。
結果：
データを表Ｅ３－１～Ｅ３－４に要約し、図４に示す。
ヒトＩＣＯＳ ＥＬＩＳＡアッセイにおいて、ＳＴＩＭ００３＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿４５７は、ＳＴＩＭ００３と同様のＥＣ５０値を生じた(平均ＥＣ５０値；それぞれ０．６３ｎＭ±０．１８ｎＭ及び０．４３±０．０６９ｎＭ及び０．７５±０．２７ｎＭ)。
ヒトＩＣＯＳ ＥＬＩＳＡアッセイにおいて、ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００１＿４５７は、ＳＴＩＭ００１と同様のＥＣ５０値を生じた(平均ＥＣ５０値；それぞれ１３．１ｎＭ±６．５ｎＭ及び１２．５±３．１２ｎＭ及び２８．９±１１ｎＭ)。
マウスＩＣＯＳ ＥＬＩＳＡアッセイにおいて、ＳＴＩＭ００３＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿４５７は、ＳＴＩＭ００３と同様のＥＣ５０値を生じた(平均ＥＣ５０値；それ
ぞれ０．４２ｎＭ±０．０７５ｎＭ及び０．２８±０．０３７ｎＭ及び０．３７±０．０３９ｎＭ)。
ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００１＿４５７は、ヒトＩＣＯＳ ＥＬＩＳＡア
ッセイにおいて同様のＥＣ５０値を生じた(平均ＥＣ５０値；それぞれ１３．１６ｎＭ±
６．５０ｎＭ及び１２．５５ｎＭ±３．１２ｎＭ)。
ＳＴＩＭ００３＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿４５７は、マウスＩＣＯＳ ＥＬＩＳＡアッセイにおいて同様のＥＣ５０値を生じた(平均ＥＣ５０値；それぞれ０．４２ｎＭ±
０．０７５ｎＭ及び０．２８±０．０３７ｎＭ)。
マウスＩＣＯＳ ＥＬＩＳＡアッセイにおいて、ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００１＿４５７については観察されなかったが、ＳＴＩＭ００３＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿４５７は、より高い最大アッセイシグナル及びより良好なＳ字曲線に起因して、よりロバストなＮ＝３のＥＣ５０値を与えた。
ＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００３＿２８９、及びハイブリッド対照２８９は、ヒトＰＤ－Ｌ１ ＥＬＩＳＡアッセイにおいて同様のＥＣ５０値を生じた(平均ＥＣ ５
０値；それぞれ１．５７ｎＭ±０．３２ｎＭ、１．４３ｎＭ±０．１６ｎＭ及び１．４５ｎＭ±０．２８ｎＭ)。
ＳＴＩＭ００１＿４５７、ＳＴＩＭ００３＿４５７は、マウスＰＤ－Ｌ１ ＥＬＩＳＡアッセイにおいて同様のＥＣ５０値を生じた(平均ＥＣ５０値；それぞれ３．８４ｎＭ±
１．８７ｎＭ、６．８３ｎＭ±１．３８ｎＭ)。
Figure 2023055904000009
 表Ｅ３－１．
Figure 2023055904000010
 表Ｅ３－２．＊不完全な曲線適合ためデータは除外された。
Figure 2023055904000011
 表Ｅ３－３．
Figure 2023055904000012
 表Ｅ３－４．
実施例４ ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１を発現する細胞に結合する二重特異性抗体のＦＡＣＳ特徴付け
ＣＨＯヒトＩＣＯＳ及びＣＨＯマウスＩＣＯＳ結合アッセイ(フローサイトメトリー)
ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２がＣＨＯ細胞の表面上のヒトＩＣＯＳ及びマウスＩＣ
ＯＳに結合する能力活性を、このアッセイにおいて確認した。ＳＴＩＭ００１＿２８９ ｍＡｂ２及びＳＴＩＭ００３＿２８９ ｍＡｂ２を、トランスフェクトヒトＩＣＯＳ及びマウスＩＣＯＳ ＣＨＯ細胞への結合について評価した。細胞への抗体の結合は抗ヒトＩｇＧ標識ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７で検出した。
方法：
ヒトＩＣＯＳ又はマウスＩＣＯＳのいずれかでトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｓ細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液(ＰＢＳ＋１％ｗ/ｖ ＢＳＡ＋０．１％ｗ/ｖアジ化ナトリウム)に再懸濁し、１ウェルあたり１×１０５細胞の密度で９６ウェルＶ底プレート(Ｇｒｅｉｎｅｒ)に移した。ｍＡｂ及びｍＡｂ２を、ＦＡＣＳ緩衝液中、４００ｎＭの開始作業濃度から１１点にわたって３分の１希釈に滴定した。プレートを３００×ｇで３分間遠心分離させ、上清を捨て、５０μＬのｍＡｂ又はｍＡｂ２溶液を細胞に添加し、４℃で１時間インキュベートした。細胞を１５０μＬのＰＢＳで洗浄し、３００×ｇで３分間遠心分離させ、上清を捨て、細胞ペレットを追加された１５０μＬのＰＢＳに再懸濁した。この洗浄ステップを２回繰り返した。ＦＡＣＳ緩衝液中で３μｇ/ｍｌに希釈した５０μＬの抗ヒト６４７(Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ)の添加により、結合ｍＡｂ又はｍＡｂ２を検出した。細胞を４℃で１時間、暗所でインキュベートした。細胞を１５０μＬのＰＢＳで洗浄し、３００ｇで３分間遠心分離させ、上清を捨て、細胞ペレットを追加された１５０μＬのＰＢＳに再懸濁した。この洗浄ステップを２回繰り返した。細胞を２５μＬの４％ｖ/ｖパラホルムアルデヒドで固定し、４℃で２０分間インキュベートし、細胞を３００×ｇで遠心分離によりペレット化し、上清を捨てた。細胞を１５０μＬのＰＢＳで洗浄し、３００ｇで３分間遠心分離させ、上清を捨て、細胞ペレットを追加された１５０μＬのＰＢＳに再懸濁した。この洗浄ステップを繰り返した。
ペレット化した細胞を１１０μＬの１×ＰＢＳに再懸濁した。Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＣｙｔｏＦＬＥＸ器具を使用したフローサイトメトリーによってＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７シグナル強度を測定した。
結果：
ヒトＩＣＯＳへの結合についてのＥＣ５０データを以下の表Ｅ４－１及び図５(Ａ)に示す。
Figure 2023055904000013
 表Ｅ４－１．
マウスＩＣＯＳへの結合についてのＥＣ５０データを以下の表Ｅ４－２及び図５(Ｂ)に示す。
Figure 2023055904000014
 表Ｅ４－２．
ＣＨＯヒトＰＤ－Ｌ１結合アッセイアッセイ(フローサイトメトリー)
ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２がＣＨＯ細胞の表面上で発現されたヒトＰＤ－Ｌ１に
結合する能力活性を、このアッセイにおいて確認した。二重特異性抗体のＰＤ－Ｌ１への結合は、標識されたＩＣＯＳ組換えタンパク質を用いて検出することができ、二重特異性抗体がＰＤ－Ｌ１及びＩＣＯＳの両方に結合する能力を確認した。
ＦＡＣＳを用いて、ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９ならびに１つのアイソタイプ対照(ＩｇＧ１＿２８９)を、ヒトＰＤ－Ｌ１結合について評価した。これらを、抗ヒトＩｇＧ及びヒトＩＣＯＳ標識ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７検出を用いて特徴付けた。
方法：
トランスフェクトされていない(ＷＴと呼ばれる)か又はヒトＰＤ－Ｌ１をコードするｃＤＮＡでトランスフェクトされたＣＨＯ－Ｓ細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液(ＰＢＳ＋１％ｗ/ｖ
ＢＳＡ＋０．１％ｗ/ｖアジ化ナトリウム)中で希釈し、１ウェルあたり５×１０４細胞の密度で９６ウェルＶ底プレート(Ｇｒｅｉｎｅｒ)に分配した。１９８ｎＭ使用濃度から、ＦＡＣＳ緩衝液中の１/３希釈系列として抗体及びｍＡｂ２滴定を調製した。プレートを３００×ｇで３分間遠心分離して上清を吸引した。５０μＬの抗体又はｍＡｂ２溶液を細胞に添加し、４℃で１時間インキュベートした。細胞を１５０μＬのＰＢＳで洗浄し、３００ｇで３分間遠心分離させた。上清を吸引し、１５０μＬのＰＢＳを添加した。この洗浄ステップを繰り返した。ＦＡＣＳ緩衝液中で１/５００に希釈した５０μＬの抗ヒトＰＥ(Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ)又は２２５ｎＭに希釈したヒトＩＣＯＳ標識ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７の各ウェルへの添加によって、結合抗体又はｍＡｂ２の存在を検出した。細胞を４℃で１時間、暗所でインキュベートした。細胞を前述のように洗浄した。細胞を固定するために、１００μＬの４％ｖ/ｖパラホルムアルデヒドを添加し、細胞を４℃で２０分間インキュベートし、細胞を３００×ｇで遠心分離させることによってペレット化し、プレートを１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液中で再懸濁した。Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＣｙｔｏＦＬＥＸ器具を使用したフローサイトメトリーによってＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７及びＰＥ(Ｒ－Ｐｈｙｃｏｅｒｙｔｈｒｉｎ)シグナル強度を測定した。
結果：
二重特異性抗体及びアイソタイプ対照は、抗ヒトＩｇＧ検出システムにおいて互いに同様のＥＣ５０値を生じた(それぞれ０．６４ｎＭ、０．６４ｎＭ、及び０．５５ｎＭ)－図６(Ａ)。二重特異性抗体は、ヒトＩＣＯＳ標識ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７システムにおいて互いに同様のＥＣ５０値を生じた(それぞれ０．４８ｎＭ及び０．５８ｎＭ)－図６(Ｂ)。予想通り、アイソタイプ対照抗体はＩＣＯＳに結合しなかった。
また予想通り、単一特異性抗体ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００３、及び対照ＩｇＧ１は、抗ヒトＩｇＧ検出又はＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７で標識されたヒトＩＣＯＳのいずれでもヒトＰＤ－Ｌ１への結合を示さなかった。
ＣＨＯマウスＰＤ－Ｌ１結合アッセイ(フローサイトメトリー)
ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２がＣＨＯ細胞の表面上でマウスＰＤ－Ｌ１に結合する
能力活性を、このアッセイにおいて確認した。二重特異性抗体のＰＤ－Ｌ１への結合は、ＩＣＯＳを用いて検出することができ、二重特異性抗体がＰＤ－Ｌ１及びＩＣＯＳの両方に結合する能力を確認した。
ＦＡＣＳを用いて、ＳＴＩＭ００１＿４５７及びＳＴＩＭ００３＿４５７ならびに１つのアイソタイプ対照(ＩｇＧ１＿４３８)を、ヒトＰＤ－Ｌ１結合について評価した。これらを、抗ヒトＩｇＧ及びヒトＩＣＯＳ標識ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７検出を用いて特徴付けた。
方法：
トランスフェクトされていない(ＷＴと呼ばれる)か又はｍＰＤ－Ｌ１でトランスフェクトされたＣＨＯ－Ｓ細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液(ＰＢＳ＋１％ｗ/ｖ ＢＳＡ＋０．１％ｗ/
ｖアジ化ナトリウム)中で希釈し、１ウェルあたり５×１０４細胞の密度で９６ウェルＶ
底プレート(Ｇｒｅｉｎｅｒ)に分配した。２２ｎＭ使用濃度から、ＦＡＣＳ緩衝液中の１/３希釈系列として単一特異性ｍＡｂ及び二重特異性ｍＡｂ２滴定を調製した。プレートを３００×ｇで３分間遠心分離して上清を吸引した。５０μＬの抗体又はｍＡｂ２溶液を細胞に添加し、４℃で１時間インキュベートした。細胞を１５０μＬのＰＢＳで洗浄し、３００ｇで３分間遠心分離させた。上清を吸引し、１５０μＬのＰＢＳを添加した。この洗浄ステップを繰り返した。ＦＡＣＳ緩衝液中で１/５００に希釈した５０μＬの抗ヒトＩｇＧ ＰＥ(Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ)又は２５ｎＭに希釈したヒトＩＣＯＳ標識ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７の各ウェルへの添加によって、結合ｍＡｂ又はｍＡｂ２の存在を検出した。細胞を４℃で１時間、暗所でインキュベートした。細胞を前述のように洗浄した。細胞を固定するために、１００μＬの４％ｖ/ｖパラホルムアルデヒドを添加し、細胞を４℃で２０分間インキュベートし、細胞を３００×ｇで遠心分離させることによってペレット化し、プレートを１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液中で再懸濁した。Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＣｙｔｏＦＬＥＸ器具を使用したフローサイトメトリーによってＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７及びＰＥ(Ｒ－Ｐｈｙｃｏｅｒｙｔｈｒｉｎ)シグナル強度を測定した。
結果：
二重特異性抗体及びアイソタイプ対照は、抗ヒトＩｇＧ検出システム(それぞれ０．８
９±０．６４ｎＭ、０．４７±０．２３ｎＭ、及び０．５９±０．２０ｎＭ)－図７(Ａ)
、及びヒトＩＣＯＳ標識ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７システム(それぞれ１．２９±１
．２６ｎＭ及び０．８１±０．５６ｎＭ)－図７(Ｂ)において互いに同様のＥＣ５０値を
生じた。アイソタイプ対照は結合を示した。
単一特異性抗体ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００３、及びＩｇＧ１は、抗ヒトＩｇＧ検出又はＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７で標識されたヒトＩＣＯＳのいずれでもヒトＰＤ－Ｌ１への結合を示さなかった。
実施例５ａ Ｆｃγ受容体へのｍＡｂ２結合のバイオレイヤー干渉測定
材料：
市販の抗ヒトＦＡｂ－ＣＨ１リガンド(Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ、カタログ番号１
８－５１２５)で被覆されたセンサーをランニングバッファー(１×ＨＢＳ－ＥＰ＋バッファー：Ｔｅｃｈｎｏｖａ、カタログ番号)中で１０分間水和させた。番号Ｈ８０２２)。
ｍＡｂ２＿２８９構築物ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９を、ランニング緩衝液中で４５μｇ/ｍＬに希釈した。
組換えヒトＦｃγＲＩ(１２５７－ＦＣ－０５０、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)、マウスＦｃγＲＩ(２０７４－ＦＣ－０５０、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)、及びマウスＦｃγＲＩＶ(１９７４－ＣＤ－０５０、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)をランニング緩衝液中で１μＭに希釈した。組換えヒトＦｃγＲＩＩＩａ(４３２５－ＦＣ－０５０、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ
ｓ)及びマウスＦｃγＲＩＩＩ(１９６０－ＦＣ－０５０、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)を、
ランニング緩衝液中で２μＭに希釈した。最後に、組換えヒトＦｃγＲＩＩａ(１３３０
－ＣＤ－０５０、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)、ヒトＦｃγＲＩＩｂ/ｃ(１８７５－ＣＤ－
０５０、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)、及びマウスＦｃγＲＩＩｂ(１４６０－ＣＤ－０５０、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)を、ランニング緩衝液中で３μＭに希釈した。
ヒト組換え細胞外ドメインＰＤ－Ｌ１タンパク質をランニング緩衝液中で１μＭに希釈した。
方法：
抗ヒトＦＡｂ－ＣＨ１センサーを、１００ｍＭのＰＯ４で再生成し、次いでランニング緩衝液中で平衡化した。ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９を、センサー上で４５μｇ/ｍＬで捕捉し、次いで１μＭのヒトＰＤ－Ｌ１で充填した。最後に、センサーをＦｃγ受容体溶液に浸した。次いで、センサーを再生成し、再び平衡化し、同じプロトコルを各Ｆｃγ受容体について繰り返した。アッセイを２５℃で実施した。
結果：
Figure 2023055904000015
 このアッセイでは、両方のｍＡｂ２＿２８９構築物(ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴ
ＩＭ００３＿２８９)が、予期された、全ての個々のＦｃγ受容体への結合を示した。
実施例５ｂ ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１に対する二重特異性抗体のＦｃ領域によるＡＤＣＣエフェクター細胞上のＦｃ受容体の結合
このアッセイは、ｍＡｂ２のＦｃ領域がエフェクター細胞上のＦｃγＲＩＩＩａと結合する能力を判定する。
方法：
アッセイの直前に、ヒトＩＣＯＳ又はマウスＩＣＯＳを発現するＣＨＯ(標的)細胞を遠心分離させ、ＲＰＭＩ １６４０(Ｐｒｏｍｅｇａ)＋４％低ＩｇＧ血清(Ｐｒｏｍｅｇａ)中に再懸濁し、５００００細胞/ウェル(２５μｌ/ウェル)で９６ウェル白色底ＴＣ処理プレート(Ｃｏｓｔａｒ)にプレーティングした。
全ての抗体を、ＲＰＭＩ １６４０＋４％低ＩｇＧ血清中で、９点にわたって３分の１に連続的に希釈した。ヒトＩＣＯＳ発現標的細胞を用いるアッセイのために、抗体を、１０ｎＭの開始作業濃度から希釈し、マウスＩＣＯＳ発現標的細胞のために、ｍＡｂ２及びｍＡｂを、それぞれ２０ｎＭ及び３５ｎＭの開始作業濃度から希釈した。希釈した抗体(２５μｌ/ウェル)を標的細胞に添加し、室温で０．５時間インキュベートした。解凍したＪｕｒｋａｔ ＮＦＡＴルシフェラーゼｖ変異型エフェクター細胞(Ｐｒｏｍｅｇａ)を、ＲＰＭＩ １６４０＋４％低ＩｇＧ血清に再懸濁し、１００００細胞/ウェル(２５μｌ/ウェル)で標的細胞/抗体混合物に添加した。３７℃、５％のＣＯ２で一晩インキュベートした後、発光性ＢｉｏＧｌｏ基質を７５μｌ/ウェル(Ｐｒｏｍｅｇａ)で直接ウェルに添加することによってルシフェラーゼ活性を測定し、プレートを暗所で１０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)プレートリーダーで読み取った。
最初に、生データ(Ｅｎｖｉｓｉｏｎ読み取り)からの相対発光量(ＲＬＵ)の値を、以下の方程式を使用して「誘導倍率」に対して正規化した。
Figure 2023055904000016
各抗体濃度についての平均及び標準偏差「誘導倍率」値をプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４パラメータ対数ロジスティック曲線を用いて曲線を適合させた。次いで、各実験についての平均「誘導倍率」値を使用して、３つの実験全てから実験間値(＋/－ＳＤ)をプロットした。
結果：
データを表Ｅ５－１ならびに図８Ａ及びＢに要約する。ＳＴＩＭ００３＿２８９及びＳＴＩＭ００１＿２８９は、ヒト及びマウスのＩＣＯＳ ＡＤＣＣアッセイにおいて同様のＥＣ５０値を生じた。
Figure 2023055904000017
 表Ｅ５－１．＊不完全な曲線適合のためＥＣ５０値は除外される。
実施例５ｃ 末梢血単核球(ＰＢＭＣ)を用いたＡＤＣＣアッセイ
ヒト初代ＮＫ細胞をエフェクターとして、及びＩＣＯＳトランスフェクトＣＣＲＦ－ＣＥＭ細胞を標的細胞として使用して、Ｄｅｌｆｉａ ＢＡＴＤＡ細胞傷害性アッセイ(Ｐ
ｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)において、ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８
９のＡＤＣＣ(「抗体依存性細胞媒介細胞障害」)を介して殺滅する潜在性を、ＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３のものと比較した。この方法は、細胞膜を急速に貫通する蛍光増強リガンド(ＢＡＴＤＡ)のアセトキシメチルエステルを標的細胞に装填することに基づく。細胞内で、エステル結合は加水分解されて、親水性リガンド(ＴＤＡ)を形成し、これはもはや膜を通過しない。細胞溶解後、リガンドは放出され、ＴＤＡと共に高度蛍光かつ安定なキレート(ＥｕＴＤＡ)を形成するユーロピウムの添加によって検出され得る。測定されたシグナルは、溶解した細胞の量と直接相関する。
ヒト末梢血からの単核細胞の単離：
健常なドナーから白血球コーンを回収し、それらの内容物を、リン酸緩衝生理食塩水(
ＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏ)で最大で５０ｍｌ希釈し、２つの遠心管内で、１５ｍＬのＦｉｃｏ
ｌｌ－Ｐａｑｕｅ(ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ)の上に重ねた。密度勾配遠心分離(ブレ
ーキなしで４０分間、４００ｇ)によってＰＢＭＣを分離し、清潔な遠心管に移し、その
後、３００ｇで５分間、２回遠心分離させ、かつ２００ｇで５分間、２回遠心分離させることにより５０ｍＬのＰＢＳで洗浄した。次いで、ＰＢＭＣをＲ１０培地(ＲＰＭＩ＋１
０％の熱失活したウシ胎仔血清、いずれもＧｉｂｃｏ)中で再懸濁し、それらの細胞数及
び生存能力をＥＶＥ(商標)Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ(ＮａｎｏＥ
ｎＴｅｋ)で評価した。
ＡＤＣＣアッセイ法：
標的細胞の標識を製造者の指示に従って行った。簡潔には、ＣＣＲＦ－ＣＥＭ細胞を１ｘ１０６/ｍＬでアッセイ培地(ＲＰＭＩ＋１０％超低ＩｇＧ ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ)中で
再懸濁し、５μＬ/ｍＬのＤｅｌｆｉａ ＢＡＴＤＡ試薬(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)を
３７℃で３０分間装填した。次いで、細胞を５０ｍＬのＰＢＳ(３００×ｇで５分)で３回洗浄し、アッセイ培地中で８ｘ１０５/ｍＬで再懸濁した。
ＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００３＿２８９、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００３、及びそれらのアイソタイプ対照、ＩｇＧ１＿２８９及びＩｇＧ１を、アッセイ培地中で１：４に連続的に希釈して、３０ｎＭ～０．１２ｐＭ(１０点の曲線)の範囲の最終３倍抗体濃度を得た。
ＥａｓｙＳｅｐ Ｈｕｍａｎ ＮＫ Ｃｅｌｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ(Ｓｔｅ
ｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ)を使用してＮＫ細胞をＰＢＭＣから陰性単離し
、アッセイ培地中で４ｘ１０６/ｍｌ(３倍)で再懸濁した。
ＢＡＴＤＡ充填ＣＣＲＦ－ＣＥＭ細胞及び初代ＮＫ細胞を、調査中の抗体の存在下(１
０ｎＭ～０．０４ｐＭの最終濃度)で、アッセイ培地中、５：１のエフェクター：標的比
で、３７℃及び５％ＣＯ２で４時間、共培養した。ＣＣＲＦ－ＣＥＭ細胞のみ、又はＣＣＲＦ－ＣＥＭ＋Ｄｅｌｆｉａ溶解緩衝液(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)を含むウェルを使用して、それぞれ自然放出及び１００％ ＢＡＴＤＡ放出を判定した。次いで、無細胞上清をＤＥＬＦＩＡ滴定プレートに移し、Ｄｅｌｆｉａユーロピウム溶液(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅ
ｌｍｅｒ)と共に室温で１５分間インキュベートした。次いで、６１５ｎＭの蛍光シグナ
ルをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ(ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ)で定量化した。
Ａｂによって誘導された特異的色素放出を、［(実験的放出－自然放出)/(最大放出－自然放出)］＊１００として計算した。
この実験を、２人の独立したドナーからのＮＫ細胞で繰り返し、各アッセイ条件について３つの技術的複製が含まれた。
結果：
ＡＤＣＣを誘導するＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９二重特異性抗体の能力を、エフェクター細胞としての３人の独立したドナーからの初代ＮＫ細胞及び標的細胞としてのＩＣＯＳトランスフェクトＣＣＲＦ－ＣＥＭを用いて評価した。ＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３ならびに関連するアイソタイプ対照(ＩｇＧ１及びＩｇＧ１＿
２８９)を同じ実験で実施した。標的細胞をＢＡＤＴＡ色素で充填し、単独(自然放出)、
溶解緩衝液(１００％放出)、又はＮＫ細胞と抗体濃度の増加のいずれかと共に４時間インキュベートした。色素放出は溶解した細胞の数と直接相関する。データを特異的色素放出の％として示し、抗体濃度の対数に対してプロットした(図９)。全てのドナーにおいて、ＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００３＿２８９、ＳＴＩＭ００１、及びＳＴＩＭ００３は、濃度依存的様式で特異的色素放出の％を増加させた。得られたデータから非線形回帰曲線(可変勾配、４パラメータ)を外挿した。これらのデータは、二重特異性構築物が初代ＮＫ依存性ＡＤＣＣアッセイにおいてＩＣＯＳ陽性細胞を殺滅する能力を有することを示す。ＡＤＣＣアッセイにおける二重特異性抗体のＥＣ５０は、ＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３モノクローナルＩｇＧ１抗体のものと同等であった。表Ｅ５－２及び図９Ａ～Ｃを参照されたい。
Figure 2023055904000018
 表Ｅ５－２．ＩＣＯＳトランスフェクトＣＣＲＦ－ＣＥＭ細胞及び新たに単離されたＮＫ細胞をエフェクター細胞として使用するＡＤＣＣアッセイにおける、ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９抗体のＥＣ５０(ｐＭ)(非線形フィット、４パラメータ、ｎ＝２)。
実施例６ ＩＣＯＳリガンドへのＩＣＯＳ結合を中和するＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１二重特異
性抗体の能力
モノクローナル及びｍＡｂ２フォーマットの抗ＩＣＯＳ抗体を、ＨＴＲＦを用いてＩＣＯＳリガンド(Ｂ７－Ｈ２)中和について評価した。これらの抗体は、ヒト及びマウスの両方のＩＣＯＳ Ｂ７－Ｈ２リガンドを中和することができ、ヒトＩＣＯＳ受容体/ヒトリ
ガンド及びマウスＩＣＯＳ受容体/マウスリガンドＨＴＲＦに基づく中和アッセイの両方
において評価された。
方法：
抗体をアッセイ緩衝液(１倍ＰＢＳ中０．５３Ｍフッ化カリウム(ＫＦ)、０．１％ウシ
血清アルブミン(ＢＳＡ))中で１μＭ又は０．４μＭのいずれかの開始作業濃度から希釈
し、１１点にわたって３分の１に連続的に希釈した。５μｌの滴定した抗体を、３８４ｗの固体白色アッセイプレート(Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ)に添加した。陽性及び陰性対照ウェルには、５μｌのアッセイ緩衝液のみを与えた。
２０ｎＭ(最終５ｎＭ)の５μｌのヒトＩＣＯＳ－ｍＦｃ(Ｃｈｉｍｅｒｉｇｅｎ)又は４ｎＭ(最終１ｎＭ)の５μｌのマウスＩＣＯＳ－ｍＦｃ(Ｃｈｉｍｅｒｉｇｅｎ)を、関連アッセイウェルに添加した。プレートを室温(ＲＴ)で１時間(ｈｒ)インキュベートした。
インキュベーション後、Ａｌｅｘａ ６４７(Ｉｎｎｏｖａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ)とコンジュゲートした５μｌのＩＣＯＳリガンド(Ｂ７－Ｈ２、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)を、ヒトＢ７－Ｈ２については１４．０８ｎＭ(最終３．５２ｎＭ)、又はマウスＢ７－Ｈ２については３６．０８ｎＭ(最終９．０２ｎＭ)のいずれかまで希釈し、５μｌのアッセイ緩衝液を代わりに与えた陰性対照ウェルを除く、アッセイプレートの全てのウェルに添加した。
最後に、ユーロピウムクリプテート(Ｃｉｓ Ｂｉｏ)で標識された５μｌの４．３２ｎＭ抗マウスＩｇＧドナーｍＡｂ(Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ)を各ウェルに添加し、アッセイをＲＴで暗所に置いて、さらに２時間インキュベートした。インキュベーション後、標準ＨＴＲＦプロトコルを使用してアッセイをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)上で読み取った。６２０ｎｍ及び６６５ｎｍチャネル値をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにエクスポートし、Ｄｅｌｔａ－Ｆ％及び中和％の計算を実施した。Ｇｒａｐｈｐａｄ(Ｐｒｉｓｍ)を使用して、滴定曲線及びＩＣ５０値［Ｍ］をプロットした。方程式Ｘ＝Ｌｏｇ(Ｘ)を使用してデータを最初に変換することによって、ＩＣ５０値を計算した。次いで、適合アルゴリズムｌｏｇ(阻害剤)対応答－可変スロープ(４パラメータ)を使用する非線形回帰を使用して、変換したデータを適合させた。
デルタＦ％の計算
比率計量データ低減のための６６５/６２０ｎｍ比。
Figure 2023055904000019
 シグナル陰性対照＝最小シグナル比の平均。
中和％
Figure 2023055904000020
結果：
ヒトＩＣＯＳリガンド中和システムにおいて、ＳＴＩＭ００３＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿４５７は、ＳＴＩＭ００３と同様のＩＣ５０値を生じた(平均ＩＣ５０値、それぞれ０．８１±０．２８ｎＭ、０．５６±０．１８ｎＭ及び０．５３±０．１５ｎＭ)。
ヒトＩＣＯＳリガンド中和システムにおいて、ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００１＿４５７は、ＳＴＩＭ００１と同様のＩＣ５０値を生じた(平均ＩＣ５０値、それぞれ２．０±１．７ｎＭ、１．６±６．９ｎＭ及び１．５±０．７５ｎＭ)。
マウスＩＣＯＳリガンド中和システムにおいて、ＳＴＩＭ００３＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿４５７は、ＳＴＩＭ００３と同様のＩＣ５０値を生じた(平均ＩＣ５０値、それぞれ０．１４±０．０３７ｎＭ、０．１１±０．０２７ｎＭ及び０．１２±０．０２７ｎＭ)。
マウスＩＣＯＳリガンド中和システムにおいて、ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００１＿４５７は、ＳＴＩＭ００１と同様のＩＣ５０値を生じた(平均ＩＣ５０値、それぞれ４．８±１．７ｎＭ、５．１６±１．５ｎＭ及び８．７±６．６ｎＭ)。
ヒトＩＣＯＳリガンド中和システムにおいて、ＳＴＩＭ００３は、ＳＴＩＭ００１と同様のＩＣ５０値を生じた(平均ＩＣ５０値、それぞれ０．５３±０．１５ｎＭ、１．５±
０．７５ｎＭ)。
マウスＩＣＯＳリガンド中和システムにおいて、ＳＴＩＭ００３は、ＳＴＩＭ００１に対してより強力なＩＣ５０値を生じた(平均ＩＣ５０値、それぞれ０．１２±０．０２７
ｎＭ及び８．７±０．６６ｎＭ)。
データを表Ｅ６－１及び表Ｅ６－２ならびに図１０Ａ及びＢに要約する。
Figure 2023055904000021
 表Ｅ６－１．
Figure 2023055904000022
 表Ｅ６－２．
実施例７ ＰＤ１又はＣＤ８０へのＰＤ－Ｌ１結合を中和するＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１二重
特異性抗体の能力
ヒトＰＤ－Ｌ１結合の中和
二重特異性ｍＡｂ２抗体ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９、２つの抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるＡｂＷ及びＡｂＶ、ならびに１つのアイソタイプ対照(ＩｇＧ１
＿２８９)を、フローサイトメトリー(ＦＡＣＳ)を用いてＣＨＯ細胞上のその受容体ヒト
ＰＤ１及びヒトＣＤ８０に対するヒトＰＤ－Ｌ１結合を中和する能力について評価した。ｍＡｂ２がヒトＰＤ－Ｌ１のその受容体への結合を中和する能力がこのアッセイで確認された。
方法：
トランスフェクトされていない(ＷＴと呼ばれる)か又はヒトＰＤ－Ｌ１でトランスフェクトされたＣＨＯ－Ｓ細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液(ＰＢＳ＋１％ｗ/ｖ ＢＳＡ＋０．１％ｗ
/ｖアジ化ナトリウム)中で希釈し、１ウェルあたり５×１０４細胞の密度で９６ウェルＶ底プレート(Ｇｒｅｉｎｅｒ)に分配した。１μＭ最終アッセイ濃度(ＦＡＣ)の、ＦＡＣＳ緩衝液中の１/３希釈系列からの標準曲線滴定としてビオチニル化ヒトＣＤ８０－Ｆｃ(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)又はＰＤ－１－Ｆｃを調製した。３９６ｎＭ使用濃度(１９８ｎＭ
ＦＡＣ)から、ＦＡＣＳ緩衝液中の１/３希釈系列として抗体及びｍＡｂ２滴定を調製した。ビオチニル化ＰＤ－１又はＣＤ８０をＦＡＣＳ緩衝液中で８０ｎＭ使用濃度(４０ｎ
Ｍ ＦＡＣ)まで希釈した。プレートを３００×ｇで３分間遠心分離して上清を吸引した
。２５μＬの受容体及び２５μＬのｍＡｂ２溶液(又は５０μＬの受容体標準曲線滴定)を細胞に添加し、４℃で１時間インキュベートした。細胞を１５０μＬのＰＢＳで洗浄し、３００ｇで３分間遠心分離させた。上清を吸引し、１５０μＬのＰＢＳを添加した。この洗浄ステップを繰り返した。各ウェルに対してＦＡＣＳ緩衝液中で１/５００に希釈した
５０μＬのストレプトアビジン－ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７(Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍ
ｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ)の添加によって、結合したＣＤ８０又はＰＤ－１の存在を検
出した。細胞を４℃で１時間、暗所でインキュベートした。細胞を前述のように洗浄した。細胞を固定するために、１００μＬの４％ｖ/ｖパラホルムアルデヒドを添加し、細胞を４℃で２０分間インキュベートし、細胞を３００×ｇで遠心分離させることによってペレット化し、プレートを１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液中で再懸濁した。Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＣｙｔｏＦＬＥＸを使用したフローサイトメトリーによってＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７シグナル強度を測定した。
方程式Ｘ：受容体結合(フローサイトメトリー)の百分率
幾何平均蛍光に基づく
Figure 2023055904000023
 全結合＝ビオチニル化ＰＤ－１又はＣＤ８０のみ(１９８ｎＭでアイソタイプ抗体)
非特異的結合＝１９８ｎＭの濃度でのｍＡｂ２
結果：
データを下記の表Ｅ７－１及びＥ７－２ならびに図１１Ａ及びＢに示す。
Figure 2023055904000024
 表Ｅ７－１ストレプトアビジン－ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７を用いて検出された、ヒトＰＤ１/ＰＤ－Ｌ１中和のＩＣ５０(ｎＭ)値。未計算：Ａｂをアッセイにおいて用いて、
完全なＩＣ５０曲線は計算できなかった。図１１Ａを参照されたい。
Figure 2023055904000025
 表Ｅ７－２．ストレプトアビジン－ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７を用いて検出された、ヒトＣＤ８０/ＰＤ－Ｌ１中和のＩＣ５０(ｎＭ)値。未計算：Ａｂをアッセイにおいて用い
て、完全なＩＣ５０曲線は計算できなかった。図１１Ｂを参照されたい。
マウスＰＤ－Ｌ１結合の中和
ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体がマウスＰＤ－Ｌ１のその受容体への結合を中和
する能力がこのアッセイで確認された。
方法：
トランスフェクトされていない(ＷＴと呼ばれる)か又はマウスＰＤ－Ｌ１でトランスフェクトされたＣＨＯ－Ｓ細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液(ＰＢＳ＋１％ｗ/ｖ ＢＳＡ＋０．１％ｗ/ｖアジ化ナトリウム)中で希釈し、１ウェルあたり５×１０４細胞の密度で９６ウェルＶ底プレート(Ｇｒｅｉｎｅｒ)に分配した。１μＭ最終アッセイ濃度(ＦＡＣ)の、ＦＡＣＳ緩衝液中の１/３希釈系列からの標準曲線滴定としてビオチニル化マウスＰＤ－１－Ｆｃ(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)又はＣＤ８０－Ｆｃ(Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ)を調製した。４４ｎＭ使用濃度(２２ｎＭ ＦＡＣ)から、ＦＡＣＳ緩衝液中の１/３希釈系列として抗体及びｍＡｂ２滴定を調製した。ビオチニル化ＰＤ－１又はＣＤ８０をＦＡＣＳ緩衝液中で８０ｎＭ使用濃度(４０ｎＭ ＦＡＣ)まで希釈した。プレートを３００×ｇで３分間遠心分離して上清を吸引した。２５μＬの受容体及び２５μＬのｍＡｂ２溶液(又は５０μＬの受容体標準曲線滴定)を細胞に添加し、４℃で１時間インキュベートした。細胞を１５０μＬのＰＢＳで洗浄し、３００ｇで３分間遠心分離させた。上清を吸引し、１５０μＬのＰＢＳを添加した。この洗浄ステップを繰り返した。各ウェルに対してＦＡＣＳ緩衝液中で１/５００に希釈した５０μＬのストレプトアビジン－ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７(Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ)の添加によって、結合したＣＤ８０又はＰＤ－１の存在を検出した。細胞を４℃で１時間、暗所でインキュベートした。細胞を前述のように洗浄した。細胞を固定するために、１００μＬの４％ｖ/ｖパラホルムアルデヒドを添加し、細胞を４℃で２０分間インキュベートし、細胞を３００×ｇで遠心分離させることによってペレット化し、プレートを１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液中で再懸濁した。Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＣｙｔｏＦＬＥＸを使用したフローサイトメトリーによってＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７シグナル強度を測定した。
方程式Ｘ：受容体結合(フローサイトメトリー)の百分率
幾何平均蛍光に基づく
Figure 2023055904000026
 全結合＝ビオチニル化ＰＤ－１又はＣＤ８０のみ(２２ｎＭ ＦＡＣでアイソタイプ抗
体)
非特異的結合＝２２ｎＭ ＦＡＣの濃度でのｍＡｂ２
結果：
二重特異性ｍＡｂ２及びアイソタイプ対照抗体ＩｇＧ１＿４３８を、ＦＡＣＳを用いてマウスＰＤ－Ｌ１のその受容体マウスＰＤ１及びマウスＣＤ８０への結合を中和する能力について評価した。結果は、表Ｅ７－３、表Ｅ７－４、及び図１２に示す。
ＳＴＩＭ００１＿４５７、ＳＴＩＭ００３＿４５７、及びＩｇＧ１＿４３８は、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ１中和システムを用いて同様のＩＣ５０(それぞれ０．３５±０．０９ｎＭ
、０．４０±０．１３ｎＭ、及び０．３４±０．０５ｎＭ)を生じた。これらのｍＡｂ２
はまた、ＣＤ８０へのＰＤ－Ｌ１の結合を中和した(それぞれＩＣ５０、０．９±０．０
３ｎＭ、０．２９±０．０００２ｎＭ、及び０．２７±０．０６ｎＭ)。
モノクローナル抗体ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００３、及びＩｇＧ１対照は、マウスＰＤ１又はマウスＣＤ８０へのマウスＰＤ－Ｌ１の結合を中和しなかった。
実施例８ ＩＣＯＳ依存性活性化アッセイにおけるＴ細胞に対するＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１
二重特異性抗体の効果
このアッセイにおけるＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９二重特異性抗体のアゴニスト電位を、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体を同時に添加してエフェクターＴ細胞上でＩＣＯＳ発現を誘導するヒト初代Ｔ細胞活性化アッセイにおけるＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３モノクローナル抗体のそれと比較した。これらの活性化Ｔ細胞によって産生されたＩＦＮ－γのレベルに対するＩＣＯＳ同時刺激の効果を、活性化の７２時間後にＥＬＩＳＡを使用して評価した。このアッセイを用いて、二重特異性抗体のＩＣＯＳ結合部分の活性を確認する。ＩＣＯＳ媒介Ｔ細胞活性化を誘導する能力の保持を、Ｆｃａｂ領域がヒトＰＤ－Ｌ１に結合するＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２二重特異性フォーマ
ットにおける抗ＩＣＯＳ抗体ＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３について確認した。
方法：
実施例５ｃに記載のようにＰＢＭＣをヒト末梢血から単離し、さらなる利用のために窒素中で保存した。
ＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００３＿２８９、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００３、及びそれらのアイソタイプ対照、ＩｇＧ１＿２８９及びＩｇＧ１を、ＰＢＳ中で１：３に連続的に希釈して、１０μＭ～４０ｎＭ(６点の曲線)の範囲の最終抗体濃度を得た。１００μＬの希釈した抗体を、９６ウェルの高結合平底プレート(Ｃｏｒｎｉｎｇ ＥＩＡ/ＲＩＡプレート)内に４℃で一晩、二重にコーティングした。次いで、プレートをＰＢＳで洗浄した。いくつかの実験では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＡｂＶを同じ濃度で添加した。
ＥａｓｙＳｅｐ Ｈｕｍａｎ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ(Ｓｔｅｍ
ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ)を使用してＴ細胞を凍結ＰＢＭＣから陰性単離し
、４０μｌ/ｍｌのＤｙｎａｂｅａｄｓ Ｈｕｍａｎ Ｔ－Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ＣＤ３/ＣＤ２８(Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ)を補充したＲ１０培地中で２ｘ１０６/
ｍＬで再懸濁した。
Ｔ細胞懸濁液を抗体コーティングプレートに添加して、１×１０６細胞/ｍｌの最終細
胞濃度を得、３７℃及び５％ＣＯ２で７２時間培養した。次いで、無細胞上清を収集し、ＤＥＬＦＩＡ(登録商標)Ｅｕ－Ｎ１ストレプトアビジン検出を用いて、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ(商標)Ｈｕｍａｎ ＩＦＮγ Ｄｕｏｓｅｔ(登録商標)ＥＬＩＳＡを用いたＥＬＩＳＡによる分泌ＩＦＮ－γの分析までマイナス２０℃で維持した。
この実験を、４人の独立ドナーから単離したＴ細胞上で繰り返し、各アッセイ条件について２つの技術的複製が含まれた。
結果：
ＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００３＿２８９、ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００３、及びそれらのアイソタイプ対照(ＩｇＧ１＿２８９及びＩｇＧ１)によって誘導されたＩＦＮ－γのレベルをアッセイ複製で測定し、１人のドナーについて示されるように、抗体濃度の対数に対して平均値±標準偏差(ＳＤ)としてプロットした(図１３、Ａ及びＢ)。全ての抗体は濃度依存的様式でＩＦＮ－γのレベルを増加させた。いくつかの実験では、抗ＰＤ－Ｌ１ ＡｂＶを同じ濃度として添加し、ＩＦＮ－γのレベルを改変しなかった。４人の独立したドナーで得られたデータから非線形回帰曲線(可変勾配、４パラメータ)を外挿した(表Ｅ８中のＥＣ５０値)。ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９の両方は、それぞれ、ＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３と同程度にＩＦＮ－γレベルを増加させた。ＥＣ５０値(表Ｅ８)及びプラトーでのＩＦＮ－γのレベル(３．３μＭ、図１３Ｃ)の両方は、ＳＴＩＭ００１対ＳＴＩＭ００１＿２８９、及びＳＴＩＭ００３対ＳＴＩＭ００３＿２８９(中央値)と同等であった。これらのデータは、抗ＩＣＯＳモノクローナル抗体のＩＣＯＳ結合部位が、ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体に含まれる場合、ヒト初代Ｔ細胞に対するそれらのＩＣＯＳアゴニスト効果を保存していることを示す。
Figure 2023055904000027
 表Ｅ８．抗体処理後のＩＦＮ－γの濃度応答曲線(非線形フィット、４パラメータ、ｎ＝
４)。
実施例９ 単球共培養初代細胞アッセイにおけるＴ細胞活性化に対するＩＣＯＳ/ＰＤ－
Ｌ１二重特異性抗体の効果
このアッセイは、二重特異性抗体のＰＤ－Ｌ１結合部位がＰＤ－Ｌ１ ＰＤ１相互作用を遮断し、それによって末梢血試料由来のＴ及びＢリンパ球の自己共培養におけるＴ細胞
の活性化を促進する能力を評価するために使用できる。ＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００３＿２８９、及びＩｇＧ１＿２８９ ｍＡｂ２抗体のＩＦＮ－γ産生に対する効果を、同じドナーからの精製した末梢血単球及びＣＤ４５ＲＯ＋メモリＴ細胞の共培養における抗ＰＤ－Ｌ１ ＡｂＶ、ＳＴＩＭ００３、及びＩｇＧ１モノクローナル抗体の効果と比較した。これらの培養は、ＴＣＲ刺激を提供するために抗ＣＤ３抗体の存在下で行われた。このアッセイにおけるＴ細胞活性化を促進する能力の保持を、Ｆｃａｂ領域がヒトＰＤ－Ｌ１に結合するＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２二重特異性フォーマットにおけるＳ
ＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３について確認した。ＩＣＯＳ結合部位を欠く対照ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２は、このアッセイにおいて不活性であった。
方法：
実施例５ｃに記載のようにＰＢＭＣをヒト末梢血から単離し、さらなる利用のために窒素中で保存した。
ＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００３＿２８９、ＩｇＧ１＿２８９、抗ＰＤ－Ｌ１
ＡｂＶ、ＳＴＩＭ００３、及びそれらのアイソタイプ対照ＩｇＧ１を、Ｒ１０培地中で１：４に連続的に希釈して、４０ｎＭ～４０ｐＭ(６点の曲線)の範囲の最終４倍抗体濃度を得た。抗ヒトＣＤ３(ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅからのクローンＵＣＨＴ１)を、２μｇ/
ｍＬの４倍Ａｂ濃度までＲ１０培地中で希釈した。
単球及びメモリ細胞を同じドナーからの凍結ＰＢＭＣから単離した。Ｐａｎ Ｈｕｍａｎ単球単離キット(Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ｂｉｏｔｅｃ)を用いて単球を陰性単離し、Ｒ１０培地中に２×１０６/ｍｌ(４倍)で再懸濁した。ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞を、ＣＤ３＋Ｔ細
胞についての第一ラウンドのネガティブ選択(Ｐａｎ Ｔ細胞単離キット、Ｍｉｌｔｅｎ
ｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ)、続いてＣＤ４５ＲＯ＋細胞についてのポジティブ選択(Ｈｕｍａｎ
ＣＤ４５ＲＯ ＭｉｃｒｏＢｅａｄｓ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ)によって単
離した。次いで、ＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞をＲ１０培地中に２×１０６/ｍｌ(４倍)で再懸
濁した。
細胞サブセットを、抗ＣＤ３(０．５μｇ/ｍｌの最終濃度)の存在下でＲ１０培地中１：
１の比で３７℃及び５％ＣＯ２で４日間共培養した(１０ｎＭ～１０ｐＭの最終濃度)。いくつかのウェルでは、基礎ＩＦＮ－γレベルを定量化することができるように調査中の抗体を添加しなかった(単球＋Ｔ細胞＋ＣＤ３のみ)。４日間培養した後、無細胞上清を、ＤＥＬＦＩＡ(登録商標)Ｅｕ－Ｎ１ストレプトアビジン検出を使用して、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ(商標)ヒトＩＦＮγ Ｄｕｏｓｅｔ(登録商標)ＥＬＩＳＡでＩＦＮ－γ放出について分析した。
ＩＦＮ－γの増加倍数は、(実験的ＩＦＮ－γレベル/基礎ＩＦＮ－γレベル)として計算
した。
この実験を、７人の独立したドナーから単離した単球及びＴ細胞で繰り返し、各アッセイ条件について３～５つの技術的複製が含まれた(利用可能な細胞の数に応じて)。
結果：
ＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００３＿２８９、ＩｇＧ１＿２８９、ＳＴＩＭ００３、ＰＤ－Ｌ１ ＡｂＶ、及びそれらのアイソタイプ対照(ＩｇＧ１)によって誘導されたＩＦＮ－γのレベルをアッセイ複製で測定し、１人のドナーについて示されるように、抗体濃度の対数に対する平均値±標準偏差(ＳＤ)としてプロットした(図１４)。ＳＴＩＭ００３とは異なり、ＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００３＿２８９、ＩｇＧ１＿２８９、及び抗ＰＤ－Ｌ１ ＡｂＶのようなＰＤ－Ｌ１に結合する抗体は全て濃度依存的様式でＩＦＮ－γのレベルを増加させた。この実験を７人の独立したドナーで繰り返したところ、調査中の抗体の非存在下でＩＦＮ－γ産生の高い変動性が認められた：３１１±１７７ｐｇ/ｍｌ(平均±ＳＤ、ｎ＝７)。次いで、得られたＩＦＮ－γのレベルを、調査中の抗体の非存在下でのＩＦＮ－γの産生によって正規化した。全７人のドナーについてのＩＦＮ－γの最大増加(１０ｎＭでの値)をプロットし、フリードマン統計検定を用いて分析した(図１４)。によって誘導されたアイソタイプ対照(ＩｇＧ１)と比較したＩＦＮ－γレベルの平均増加は、抗ＰＤ－Ｌ１ ＡｂＶ、ＳＴＩＭ００３＿２８９、及びＳＴＩＭ００１＿２８９について有意であり、かつＰＤ－Ｌ１に結合するＩｇＧ１＿２８９についても有意に近い。全体としてこのデータは、二重特異性抗体中のＰＤ－Ｌ１結合部位が、ＰＤ－１/ＰＤ－Ｌ１相互作用を遮断する能力を保持し、その後にＴ細胞を活性化し得ることを確認している。
実施例１０ インビボでのＪ５５８骨髄腫に対するＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体
の抗腫瘍有効性
Ｊ５５８同系腫瘍モデルを用いて、骨髄腫に対する二重特異性抗ＩＣＯＳ/抗ＰＤ－Ｌ
１抗体の効果を評価した。２つのＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２二重特異性抗体、ＳＴ
ＩＭ００１＿４５７及びＳＴＩＭ００３＿４５７を、皮下Ｊ５５８形質細胞腫：骨髄腫細胞株(ＡＴＣＣ、ＴＩＢ－６)を使用してＢａｌｂ/ｃマウスで試験し、ＳＴＩＭ００１＿
４５７ ｈＩｇＧ１及びＳＴＩＭ００３＿４５７ ｈＩＧＧ１が腫瘍の成長にどのように影響を及ぼすかを判定した。
方法：
Ｂａｌｂ/ｃマウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＵＫから供給され、６～８週齢
、１８ｇ超であり、特定の病原体のない条件下で飼育された。合計５×１０６の細胞(Ｐ
１５未満の継代数)をマウスの右脇腹に皮下注射(１００μｌ)した。別途記載されない限
り、腫瘍細胞注射後１１日目に、動物を腫瘍サイズに基づいてランダム化し、処置を開始した。Ｊ５５８細胞を、ＴｒｙｐＬＥ(商標)Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｅｎｚｙｍｅ(Ｔｈｅｒｍ
ｏｆｉｓｈｅｒ)を使用してインビトロで継代し、ＰＢＳ中で２回洗浄し、１０％のウシ
胎児血清を補充したＤＭＥＭに再懸濁した。細胞生存率は、腫瘍細胞注射時に９０％を上回ることが確認された。
腫瘍が約１４０ｍｍ＾３の平均体積に達したときに処置を開始した。次いで、同様の平均腫瘍サイズを有する３つの群に動物を割り振った(投薬群については以下の表Ｅ１０－
１を参照されたい)。繁栄(まれ)又は腫瘍サイズに起因して試験から動物を除く必要がな
い限り、両方の二重特異性抗体は、マウスＩＣＯＳ(Ｆａｂ部分)及びマウスＰＤ－Ｌ１(
Ｆｃａｂ部分)を認識し、１１日目(腫瘍細胞移植後)から３週間、週２回でＩＰ投与した(１用量あたり２００ｕｇで投与された)。対照として、同時に、一群の動物(ｎ＝１０)に
生理食塩水を投与した。腫瘍成長を３７日間にわたって監視し、生理食塩水で処置した動物の腫瘍と比較した。動物の体重及び腫瘍体積を腫瘍細胞注射の日から週に３回測定した。腫瘍体積は、修正された楕円の方程式１/２(長さ×幅２)を使用して計算した。マウスは、それらの腫瘍が１２ｍｍ３の平均直径に達するまで、又はまれに、腫瘍潰瘍の発生が認められる(繁栄)まで、研究を続けた。
Figure 2023055904000028
 表Ｅ１０－１．Ｊ５５８有効性試験の処置群
結果：
Ｊ５５８同系モデルは非常に攻撃的である。生理食塩水対照群の全ての動物(ｎ＝１０)を、腫瘍サイズを理由に２１日目までに研究から除く必要があった。しかしながら、二重特異性抗体ＳＴＩＭ００１＿４５７及びＳＴＩＭ００３＿４５７の両方は、このモデルにおいて唯一の治療として使用された場合、３７日目までにそれらの疾患から治癒した動物のそれぞれ５０％及び６２．５％で良好な有効性を示した。両方の二重特異性抗体の抗腫瘍有効性は、治療された動物の全生存期間(試験期間)の改善をもたらし、これは両方の抗体について生理食塩水治療群に対して有意であった(ＳＴＩＭ００３＿４５７ではｐ＜０
．０５、及びＳＴＩＭ００１＿４５７ではｐ＜０．００１)。図１５及び図１６を参照さ
れたい。以下の表Ｅ１０－２は、異なる治療比較のハザード比(ログランク)及びｐ値を示す。
Figure 2023055904000029
 表Ｅ１０－２．
実施例１１ａ インビボでのＣＴ２６腫瘍に対するＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体
の抗腫瘍有効性
この実施例は、二重特異性抗体を使用してＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１を同時標的化することによるＣＴ－２６同系モデルにおけるインビボでの強力な抗腫瘍有効性を示す。二重特異性ｍＡｂ２ ＳＴＩＭ００１＿４５７ ｈＩｇＧ１及びＳＴＩＭ００３＿４５７ ｈＩｇＧ１は両方ともこの研究において有効であった。
方法：
皮下ＣＴ－２６結腸癌モデル(ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－２６３８)を使用して、Ｂａｌｂ/ｃ
マウスにおいて有効性試験を実施した。Ｂａｌｂ/ｃマウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖ
ｅｒ ＵＫから供給され、６～８週齢、１８ｇ超であり、特定の病原体のない条件下で飼育された。合計１ｘ１０Ｅ５のＣＴ－２６細胞(Ｐ２０未満の継代数)をマウスの右脇腹に皮下注射した。別途記載されない限り、腫瘍細胞注射後６日目に処置を開始した。ＣＴ－２６細胞を、ＴｒｙｐＬＥ(商標)Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｅｎｚｙｍｅ(Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈ
ｅｒ)を使用してインビトロで継代し、ＰＢＳ中で２回洗浄し、１０％のウシ胎児血清を
補充したＲＰＭＩに再懸濁した。細胞生存率は、腫瘍細胞注射時に９０％を上回ることが確認された。
ＳＴＩＭ００１＿４５７又はＳＴＩＭ００３＿４５７二重特異性ｍＡｂ２抗体をそれぞれ唯一の治療薬剤として使用した。これらの抗体は、Ｆａｂドメインを介してマウスＩＣＯＳに、Ｆｃドメイン(Ｆｃａｂ)を介してマウスＰＤ－Ｌ１に結合する。腫瘍細胞移植後６日目から週に３回、二重特異性抗体を、各々２００μｇ(０．９％生理食塩水中１ｍｇ/ｍｌ)で腹腔内(ＩＰ)投与した(６～１７日目の間、２週間の投与)。腫瘍成長を監視し、
食塩水処置対照群の動物の腫瘍及びマウスＰＤ－Ｌ１には結合するがＩＣＯＳには結合しないアイソタイプＩｇＧ１＿４５７対照ｍＡｂ２抗体と比較した。動物の体重及び腫瘍体積を腫瘍細胞注射の日から週に３回測定した。腫瘍体積は、修正された楕円の方程式１/
２(長さ×幅２)を使用して計算した。マウスは、それらの腫瘍が１２ｍｍ３の平均直径に達するまで、又はまれに、腫瘍潰瘍の発生が認められる(繁栄)まで、研究を続けた。マウスを５０日目に再試験した。人道的エンドポイント生存統計は、Ｐｒｉｓｍを用いるカプランマイヤー法を使用して計算した。このアプローチを使用して、特定の処置が生存の改善に関連付けられるかどうかを判定した。
Figure 2023055904000030
 表１１ａ－１．ＣＴ２６モデルにおける二重特異性抗体治療群。
結果：
本実験は、生理食塩水又はＩｇＧ１＿４８７ ＬＡＧＡ処置動物と比較した場合に、両方の二重特異性抗体が処置した動物の腫瘍成長を有意に遅延させ、生存期間(人道的エン
ドポイントに達するまでの時間/研究期間)を延長したことを明らかに示す。併用ではなく単剤療法として個別に投与した場合、抗ＩＣＯＳ抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体はそれぞれ、二重特異性抗体と比較してＣＴ２６腫瘍の予防において有意に効果が低かった(データ示
さず)。
この実験において、ＳＴＩＭ００３＿４５７抗体は、ＳＴＩＭ００１＿４５７よりも腫瘍成長の抑制においてより効果的であった。ＳＴＩＭ００３＿４５７は、最も強い抗腫瘍有効性及び生存率の改善を示した(６０％は５０日目に疾患から治癒した)が、ＳＴＩＭ００１＿４５７では、１０匹中３匹の動物(３０％)は、試験終了時(５０日目)に疾患の徴候がなかった。図１７を参照されたい。
人道的エンドポイント生存統計は、Ｐｒｉｓｍを用いるカプランマイヤー法を使用して計算した。このアプローチを使用して、特定の処置が生存の改善に関連付けられるかどうかを判定した。図１８を参照されたい。
Figure 2023055904000031
 表１１ａ－２．
これらのデータは、二重特異性抗体を単独の治療剤として使用しても、ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１を同時標的化することが、ＣＴ２６モデルにおいて抗腫瘍応答を誘発するのに有効であることを確認する。
実施例１１ｂ 二重特異性ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１抗体による治療は腫瘍抗原に対する長期
免疫記憶を誘導する。
実施例１１ａにおいて二重特異性抗体で処理した後に完全な腫瘍退縮を示した動物を、腫瘍細胞で再試験した。合計９匹の動物のうち、５匹をＣＴ２６で再試験して、動物の免疫系がＣＴ２６細胞に対する記憶応答を示し、再試験移植後にこれらの腫瘍が成長するのを防ぐことができるかどうかを判定した。さらに、４匹の動物を、それらの免疫系が以前には曝露されていなかった移植ＥＭＴ－６腫瘍細胞で試験した。
Figure 2023055904000032
 表１１ｂ．二重特異性抗体再試験群
結果を図１９に示す。２つのＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体のうちの１つに応答
してＣＴ－２６腫瘍を拒絶した全ての動物は、さらなる処置なしで、新たに注射されたＣＴ－２６細胞を拒絶した。一方、新しい細胞株ＥＭＴ－６を注射した動物は全て、確立されたＥＭＴ－６腫瘍の存在をすぐに示した。全てのデータは、二重特異性抗体治療のいずれかに応答して以前にＣＴ－２６腫瘍を拒絶した動物が、ＣＴ－２６腫瘍に対して完全に耐性であったが、無関係のＥＭＴ６腫瘍に対しては耐性でなかったことを示す。この結果は、二重特異性抗体療法によって治癒したマウスが、ＣＴ－２６腫瘍によって特異的に発現される腫瘍抗原に対する長期記憶を確立したことを示す。
実施例１２ インビボでのＡ２０腫瘍に対するＩＣＯＳ－ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体の抗腫瘍有効性
ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体ＳＴＩＭ００１＿４５７及びＳＴＩＭ００３＿４
５７は、単独療法として用いた場合、Ａ２０同系モデルにおいてインビボで強い抗腫瘍有効性を示した。
方法：
有効性試験は、皮下Ａ２０細網細胞肉腫モデル(ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－ＴＩＢ－２０８)を使用してＢＡＬＢ/ｃマウスで行った。Ｂａｌｂ/ｃマウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＵＫから供給され、６～８週齢、１８ｇ超であり、特定の病原体のない条件下で飼育された。合計５×１０Ｅ５のＡ２０腫瘍細胞(Ｐ２０未満の継代数)をマウスの右脇腹に皮下注射した。別途記載されない限り、腫瘍細胞注射後８日目に処置を開始した。Ａ２０細胞を、ＴｒｙｐＬＥ(商標)Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｅｎｚｙｍｅ(Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ)を使用してインビトロで継代し、ＰＢＳ中で２回洗浄し、１０％のウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩに再懸濁した。細胞生存率は、腫瘍細胞注射時に８５％を上回ることが確認された。
腫瘍細胞移植後８日目から週に２回、抗体を、各々２００μｇ(０．９％生理食塩水中
１ｍｇ/ｍｌ)で腹腔内(ＩＰ)投与した(８～２５日目の間、３週間の投与、合計６用量)。腫瘍成長を監視し、ＩｇＧ２ａアイソタイプ対照群及びＩｇＧ１＿４５７(抗ＰＤ－Ｌ１
対照)で処置した動物の腫瘍と比較した。動物の体重及び腫瘍体積を腫瘍細胞注射の日か
ら週３回測定した。腫瘍体積は、修正された楕円の方程式１/２(長さ×幅２)を使用して
計算した。マウスは、それらの腫瘍が１２ｍｍ３の平均直径に達するまで、又はまれに、腫瘍潰瘍の発生が認められる(繁栄)まで、研究を続けた。
Figure 2023055904000033
 表Ｅ１２－１．二重特異性抗体治療群。
結果：
ＳＴＩＭ００１＿４５７及びＳＴＩＭ００３＿４５７二重特異性抗体は、ＩｇＧ２ａアイソタイプ対照又はＩｇＧ１＿４８７処置動物と比較した場合、処置した動物のＡ２０皮下腫瘍の成長を有意に遅らせ、生存期間(人道的エンドポイントに達するまでの時間)の延長をもたらした。２つの対照群の全ての動物を、４０日目までに研究から除く必要があった。特に、両方の二重特異性抗体は強い抗腫瘍有効性を示し、動物の４０及び７０％が４１日目に疾患の徴候を示さなかった。図２０及び図２１を参照されたい。
実施例１３ インビボでのＥＭＴ６腫瘍に対するＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体の
抗腫瘍有効性
二重特異性抗体と共にＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１を同時標的化することの抗腫瘍インビボ有効性を、ＳＴＩＭ００１＿４５７及びＳＴＩＭ００３＿４５７を用いてＥＭＴ－６同系モデルにおいて評価した。
方法：
皮下ＥＭＴ－６乳癌モデル(ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－２７５５)を使用して、ＢＡＬＢ/ｃ
マウスにおいて有効性試験を実施した。Ｂａｌｂ/ｃマウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖ
ｅｒ ＵＫから供給され、６～８週齢、１８ｇ超であり、特定の病原体のない条件下で飼育された。合計２．５ｘ１０Ｅ５のＥＭＴ－６細胞(Ｐ２０未満の継代数)をマウスの右脇腹に皮下注射した。別途記載されない限り、腫瘍細胞注射後６日目に処置を開始した。ＴｒｙｐＬＥ(商標)Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｅｎｚｙｍｅ(Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ)を使用してＥＭＴ－６細胞をインビトロで継代し、ＰＢＳで２回洗浄し、２ｍＭのＬ－グルタミンを含むＷａｙｍｏｕｔｈ ＭＢ ７５２/１に再懸濁し、１５％ウシ胎児血清を補充した。
細胞生存率は、腫瘍細胞注射時に９０％を上回ることが確認された。
ＳＴＩＭ００１＿４５７及びＳＴＩＭ００３＿４５７をそれぞれ単一治療薬として使用し、腫瘍細胞移植後６日目から週２回(６～２３日目の間、３週間の投与)、２００μｇ(
０．９％生理食塩水中１ｍｇ/ｍｌ)で腹腔内(ＩＰ)投与した。腫瘍成長を監視し、生理食塩水及びＩｇＧ１＿４５７ ＬＡＧＡ対照で処置した対照動物の腫瘍と比較した。ＩｇＧ１＿４５７ ＬＡＧＡはＰＤ－Ｌ１に結合してＰＤ１－ＰＤ－Ｌ１相互作用を遮断することができるが、ＩＣＯＳには結合しない。動物の体重及び腫瘍体積を腫瘍細胞注射の日から週に３回測定した。腫瘍体積は、修正された楕円の方程式１/２(長さ×幅２)を使用し
て計算した。マウスは、それらの腫瘍が１２ｍｍ３の平均直径に達するまで、又はまれに、腫瘍潰瘍の発生が認められる(繁栄)まで、研究を続けた。
Figure 2023055904000034
 表Ｅ１３－１．二重特異性抗体治療群。
結果：
データを、図２２及び図２３、ならびに以下の表Ｅ１３－２に示す。
両方の二重特異性抗体は、ＥＭＴ６腫瘍成長を有意に遅らせ、生理食塩水又はＩｇＧ１＿４５７ＬＡＧＡで処置した動物と比較した場合、より長い生存期間(人道的エンドポイ
ントに達するまでの時間)をもたらした。ＳＴＩＭ００１＿４５７は、このモデルにおい
てわずかにより強力であり、最も強い抗腫瘍有効性及び改善された生存率をもたらした(
ＳＴＩＭ００１＿４５７及びＳＴＩＭ００３＿４５７について、それぞれ、４４日目に３０％対２０％が疾患から治癒した)が、しかしながら、この差は有意ではない。興味深いことに、ＩｇＧ１＿４５７ ＬＡＧＡ処置は腫瘍成長の遅延をもたらした(食塩水処理群に対して)が、ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１二重特異性について観察されたものとは異なり、この有効性は完全な応答をもたらさなかった(すなわち実験終了時に腫瘍がない)。
Figure 2023055904000035
 表Ｅ１３－２．異なる治療比較のためのＰ値及びハザード比統計はプリズムで計算した。
ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１の二重特異性ｍＡｂ２抗体を２つの別個のモノクローナル抗体(抗ＩＣＯＳ ＳＴＩＭ００３及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体)と比較すると、二重特異性ｍＡｂ２抗
体は、組合せが示さなかった有効性を示した。図２４及び図２５を参照されたい。
実施例１４：ＰＤ－Ｌ１依存アッセイにおけるＭＪ Ｔ細胞の抗ＩＣＯＳアゴニズム
このＩＣＯＳ依存性Ｔ細胞活性化アッセイでは、ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９二重特異性抗体のアゴニスト電位を、細胞刺激アッセイにおけるＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３ ＩｇＧ１モノクローナル抗体ならびに二重特異性及びモノクローナル抗体の両方のアイソタイプ対照のものと比較した。ＩＣＯＳ発現ＭＪ細胞を刺激し、活性化後７２時間でのＩＦＮ－γを読み出し値として測定した。このアッセイは、ＩＣＯＳシグナル伝達を介して標的細胞の活性化を促進するように抗体を提示するための二重特異性抗体のＰＤ－Ｌ１結合部位の能力を評価するために使用され得る。
標的細胞によるＩＦＮ－γのＰＤＬ１依存性放出は、ＩＣＯＳ及びＰＤＬ１の両方に結合する分子(Ｂ７－Ｈ１)を用いてのみ見ることができた。これらを陰性対照(ＢＳＡ)で事前にコーティングしたプレートに添加した場合、いずれの抗体についてもバックグラウンドを超える有意なＩＦＮ－γ放出はなかった。二重特異性及びＩｇＧ１モノクローナル抗体の両方のＦｃドメインに結合する陽性対照ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃｇ断片特異的Ｆ(ａ
ｂ’)２を、プレート上にコーティングした場合、ＩＣＯＳに結合する全ての抗体、すな
わちＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００３＿２８９、ＳＴＩＭ００１ ＩｇＧ１、及びＳＴＩＭ００３ ＩｇＧ１は、ＩＦＮ－γ放出を誘導することができたが、アイソタイプ対照は誘導することができなかった。プレートをＰＤＬ１－Ｆｃでコーティングした場合、ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９のみがＩＦＮ－γを誘導することができたが、ＩＣＯＳに結合できないＨＹＢ．ＣＴＲＬ＿２８９は誘導しなかった。同様に、ＰＤＬ１に結合することができないＩｇＧ１は、ＩＦＮ－γの放出を誘導しなかった。まとめると、この実験は、二重特異性抗体がＰＤＬ１依存性ＩＣＯＳアゴニズムを誘導し得ることを示す。
材料及び方法
プレートコーティング
９６ウェル、無菌、平坦、高結合プレート(Ｃｏｓｔａｒ)を、１％ｗ/ｖのウシ血清ア
ルブミン(ＢＳＡ；Ｓｉｇｍａ)、又は１０μｇ/ｍｌの組換えヒトＢ７－Ｈ１－Ｆｃキメ
ラ(ＲｎＤ Ｓｙｓｔｅｍｓ)、又は１０μｇ/ｍｌのヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃｇ断片特異
的Ｆ(ａｂ’)２(Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ)のいずれかを含有する１００μｌ/ウェルのＤＰＢＳ(Ｇｉｂｃｏ)を用いて、４℃で一晩、二重にコーティング
した。次いで、プレートを２００μｌ/ウェルのＤＰＢＳで２回洗浄し、室温(ＲＴ)で１
時間、１％ＢＳＡで遮断した。次いで、プレートを２００μｌ/ウェルのＤＰＢＳで再度
２回洗浄した後、抗体の連続希釈物を添加した。
抗体添加
ＳＴＩＭ００１、ＳＴＩＭ００３、及びＨＹＢの連続１：３希釈物。ＩｇＧ１としてのＣＴＲＬ(アイソタイプ対照)ならびにＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００３＿２８９、及びＨＹＢ１０μｇ/ｍｌ～０．５１ｎｇ/ｍｌのＣＴＲＬ＿２８９を、１％ＢＳＡ/ＤＰＢＳ中に調製し、プレートに添加し、室温で１．５時間撹拌した。ＭＪ細胞を添加する前に、プレートをＰＢＳで再度２回洗浄した。バックグラウンドを説明するために、プレートのいくつかのウェルを空のままにし、効果のパーセントの計算を可能にするためにいくつかのウェルを細胞刺激カクテル(１/２０Ｘ；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ)で刺激した。
細胞刺激
ＭＪ［Ｇ１１］細胞株(ＡＴＣＣ(著作権)ＣＲＬ－８２９４(商標))を、２０％熱不活性化ＦＢＳを補充したＩＭＤＭ(Ｇｉｂｃｏ又はＡＴＣＣ)中で増殖させた。細胞を計数し、１００００細胞/ウェル(１００μｌ/ウェル)の細胞懸濁液を、タンパク質でコーティングされたプレートに添加した。細胞を３７℃及び５％ＣＯ２で３日間培養した。細胞を遠心分離によって培地から分離し、ＩＦＮ－γ含量判定のために上清を収集した。
ＩＦＮ－γレベルの測定
Ｈｕｍａｎ ＩＦＮ－ｇａｍｍａ ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡキット(Ｒ＆Ｄ ｓｙｓ
ｔｅｍｓ)の修正を使用して、各ウェル中のＩＦＮ－γ含量を判定した。黒色平底高結合
プレート(Ｇｒｅｉｎｅｒ)上で、捕捉抗体(５０μｌ/ウェル)をＤＰＢＳ中４μｇ/ｍｌで一晩コーティングした。ウェルを２００μｌ/ウェルのＤＰＢＳ＋０．１％ Ｔｗｅｅｎ
で３回洗浄した。ウェルを２００μｌ/ウェルのＤＰＢＳ(ｗ/ｖ)中１％ ＢＳＡで遮断し、２００μｌ/ウェルのＤＰＢＳ＋０．１％ Ｔｗｅｅｎで３回洗浄し、次いで、５０μｌ/ウェルの、ＲＰＭＩ中のＩＦＮ－γ標準溶液又は未希釈の細胞上清のいずれかを各ウェルに添加した。ウェルを２００μｌ/ウェルのＤＰＢＳ＋０．１％ Ｔｗｅｅｎで３回洗浄した後、ＤＰＢＳ＋０．１％ ＢＳＡ中で５０μｌ/ウェルの検出抗体を２００ｎｇ/ｍｌで添加した。ウェルを２００μｌ/ウェルのＤＰＢＳ＋０．１％ Ｔｗｅｅｎで３回洗浄した後、アッセイ緩衝液(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)中で１：５００に希釈された、５０μｌ/ウェルのストレプトアビジンユーロピウム(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)を添加した。ウェルを２００μｌ/ウェルのＴＢＳ＋０．１％ Ｔｗｅｅｎで３回洗浄した後、５０μｌ/ウェルのＤｅｌｆｉａ増強溶液(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)の添加、及びＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ上で６１５ｎｍで発光した蛍光を測定することによってアッセイを進めた。
データ分析
各ウェルのＩＦＮ－γ値を標準曲線から外挿し、培地のみのウェルからの平均バックグラウンドレベルを減算した。細胞刺激カクテルで刺激したウェルから得られたＩＦＮ－γ値と比較したシグナルの割合としてパーセント効果を計算した。次いで、パーセント効果値をＧｒａｐｈＰａｄプリズムに使用して、４パラメータログロジスティック濃度反応曲
線を適合させた。
結果
図２６は、２つの独立した実験からの代表例を示す。
ＩＣＯＳ陽性細胞によるＩＦＮ－γのＰＤＬ１依存性放出は、ＩＣＯＳ及びＰＤＬ１の両方に結合する分子(Ｂ７－Ｈ１)を用いてのみ見ることができた。これらを陰性対照(Ｂ
ＳＡ)で事前にコーティングしたプレートに添加した場合、いずれの抗体についてもバッ
クグラウンドを超える有意なＩＦＮ－γ放出はなかった。陽性対照ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃｇ断片特異的Ｆ(ａｂ’)２を、プレート上にコーティングした場合、ＩＣＯＳに結合する全ての抗体、すなわちＳＴＩＭ００１＿２８９、ＳＴＩＭ００３＿２８９、ＳＴＩＭ００１ ＩｇＧ１、及びＳＴＩＭ００３ ＩｇＧ１は、ＩＦＮ－γ放出を誘導することができたが、アイソタイプ対照は誘導することができなかった。プレートをＰＤＬ１－Ｆｃでコーティングした場合、ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９のみがＩＦＮ－γを誘導することができたが、ＩＣＯＳに結合できないＨＹＢ．ＣＴＲＬ＿２８９は誘導しなかった。同様に、ＰＤＬ１に結合することができないＩｇＧ１は、ＩＦＮ－γの放出を誘導しなかった。まとめると、この実験は、二重特異性抗体がＰＤＬ１依存性ＩＣＯＳアゴニズムを誘導し得ることを示す。
実施例１５ ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体による細胞間架橋の形成
この実施例は、本発明のｍＡｂ２二重特異性抗体が、図１に示される方法で、それぞれＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１を発現する細胞を架橋することができることを示すデータを提供する。
ｍＡｂ２ ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９の、ＩＣＯＳを発現する細胞及びＰＤ－Ｌ１を発現する細胞の架橋を促進する能力を評価するために、フローサイトメトリープロトコルが開発された。この実験は、ｍＡｂ２が標的を発現する細胞を結合することができることを示すことを目的とした。このデータは、ＰＤ－Ｌ１陽性細胞(
抗原提示細胞及び腫瘍細胞など)を用いた交差提示によって、ｍＡｂ２がＩＣＯＳ＋ｖｅ
細胞のアゴニズムを誘発し得ることを示すために最終的に重要となる。このＰＤ－Ｌ１依存性ＩＣＯＳアゴニズムは、ＰＤ－Ｌ１が豊富な腫瘍微小環境におけるｍＡｂ２の作用機序の重要な部分であると予想される。この目的のために、ヒトＰＤ－Ｌ１を発現するＣＨＯ細胞を、６６１ｎｍで発光するＣｅｌｌＴｒａｃｅ(商標)Ｆａｒ Ｒｅｄ(Ｉｎｖｉｔ
ｒｏｇｅｎ Ｃ３４５７２)で染色し、一方ヒトＩＣＯＳを発現するＣＨＯ細胞を、４５
０ｎｍで発光するＣｅｌｌＴｒａｃｅ(商標)Ｖｉｏｌｅｔ(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃ３
４５７１)で染色した。染色した細胞を、滴定したｍＡｂ２抗体又は親単一特異性抗体の
組合せと共にインキュベートし、次いで、フローサイトメーターで処理した。
材料及び方法
ＣＨＯヒトＰＤ－Ｌ１及びＣＨＯヒトＩＣＯＳ細胞を採取、計数、洗浄し、かつＰＢＳ(Ｇｉｂｃｏ １４１９０１６９)中で、１ｍＬ当たり１００万個の細胞で再懸濁した。製造業者の推奨に従って、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ(商標)Ｆａｒ Ｒｅｄ及びＣｅｌｌＴｒａｃｅ(商標)Ｖｉｏｌｅｔ染料を１：２０００に希釈し、暗所においてそれらのそれぞれの細胞と共に３７℃で２０分間インキュベートした。次いで、緩衝液(ＰＢＳ(Ｇｉｂｃｏ １４１９０１６９)、１％ＢＳＡ(Ｓｉｇｍａ)０．１％アジ化ナトリウム(Ｓｅｖｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ ４０－２０１０－０１))を、さらに５分間のインキュベーションステップのために過剰に添加した。細胞を遠心沈殿させ、１ｍＬ当たり２００万個の細胞で上記の緩衝液中に再懸濁させ、３７℃で少なくとも１０分間インキュベートした後に、結合プロトコルに進んだ。未染色の細胞を保存し、ゲーティング戦略を設定するために使用した。
ＭＡｂ２ ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９、ヒトＩｇＧ１及びＨｙｂｒｉｄ＿２８９を、４５０ｎＭの緩衝液中で調製し、１：３系列、１１点に従って３連で希釈した。ＣｅｌｌＴｒａｃｅ(商標)Ｆａｒ Ｒｅｄで標識した５０μＬのＣＨＯヒトＰＤ－Ｌ１細胞、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ(商標)Ｖｉｏｌｅｔで標識した５０μＬのＣＨＯヒトＩＣＯＳ、及び５０μＬの抗体を、９６ウェルＶ字底ＰＳプレート(Ｇｒｅｉｎｅｒ
６５１９０１)に添加した。
単一特異性抗体ＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３、ならびにＨｙｂｒｉｄ＿２８９を、９００ｎＭの緩衝液中で調製し、１：３系列、１１点に従って３連で希釈した。２５μＬのＳＴＩＭ００１又はＳＴＩＭ００３を、９６ウェルＶ底ＰＳプレート中の２５μＬのＨｙｂｒｉｄ＿２８９、５０μＬの標識ＣＨＯヒトＰＤ－Ｌ１、及び５０μＬのＣＨＯヒトＩＣＯＳに添加した。
アッセイプレートを軽く撹拌(４５０ｒｐｍ)しながら室温で１時間インキュベートした後に、６６１ｎｍ及び４５０ｎｍの蛍光検出のためにＡｔｔｕｎｅ ＮｘＴフローサイトメーター(Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ)を使用して読み取った。ＦｌｏｗＪｏ(登録商標)ソフトウェアＶ７．００でＦＣＳファイルを分析した。前方及び側方散乱光のドットプロットに基づいて単一の細胞及び電子対をゲーティングした。
結果
ドットプロットグラフ(図２７を参照されたい)は、４つの異なるゲートの同定をもたらした：非染色ＣＨＯヒトＰＤ－Ｌ１及び非染色ＣＨＯヒトＩＣＯＳの非常に小さな集団(
図２７中のＱ４)に対応する二重負象限；２つの象限が２つのフルオロフォアのうちの１
つに対して陽性である(６６１ｎｍ［ＰＤ－Ｌ１ ＣＨＯセル、図２７中のＱ３］又は４
５０ｎｍ［ＩＣＯＳ ＣＨＯセル、図２７のＱ１］のいずれか)；ならびに染色されたＰ
Ｄ－Ｌ１及びＩＣＯＳ ＣＨＯ細胞からなる二重陽性染色の象限(６６１ｎｍ及び４５０
ｎｍで、図２７中のＱ２)。ＩＣＯＳ/ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ２を使用した場合にのみ、この象限に細胞が見られた。二重陽性細胞の百分率を、抗体滴定に対してＰｒｉｓｍにプロットした。
ベースラインとしてヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照で得られた二重陽性細胞の平均百分率を用いて、曲線下面積も各条件について計算した。最大曲線下面積は、ほとんどのＰＤ－Ｌ１及びＩＣＯＳ細胞を動員することができる抗体及び最も広い範囲の濃度について得られた。表Ｅ１５と図２８を参照されたい。
Figure 2023055904000036
 表Ｅ１５．
ＭＡｂ２ ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９は、ヒトＩＣＯＳを発現する細胞と共にヒトＰＤ－Ｌ１を発現する細胞を動員することができた。このデータは
、ｍＡｂ２が、それぞれエフェクターＴ細胞及びＡＰＣ細胞などのＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１陽性細胞を結合/架橋することができたことが確認した。
低濃度のｍＡｂ２では、２つの細胞株を結合するのに十分な抗体がなかった。二重陽性細胞の最大百分率は、ｍＡｂ２の濃度が２つの細胞株を動員するのに最適であるときに達成された(ＳＴＩＭ００１＿２８９では１．８５ｎＭ、及びＳＴＩＭ００３＿２８９では
０．７ｎＭ)。高濃度のｍＡｂ２抗体では、二重陽性細胞の百分率(ベル形曲線)の減少が
観察された。これは、過剰な抗体による個々の細胞上の標的結合の飽和によるものと予想される。ＣＨＯヒトＰＤ－Ｌ１細胞の標的及びＣＨＯヒトＩＣＯＳの標的は、両方とも高ｍＡｂ２濃度で飽和していたため、同じｍＡｂ２は２つの細胞を同時に結合することはできない。
ＳＴＩＭ００１＿２８９は、ＳＴＩＭ００３＿２８９と同じ最大二重陽性細胞(約１６
％)に達することができたが、二重の正のシグナルは、ＳＴＩＭ００１＿２８９について
より広い範囲の濃度にわたって観察された。これは、ＳＴＩＭ００１＿２８９の方がＳＴＩＭ００３＿２８９よりも曲線下面積が大きいことによって確認された。この違いは、ヒトＩＣＯＳに対するＳＴＩＭ００１及びＳＴＩＭ００３の異なる親和性によって説明され得る。まとめると、このデータにより、ｍＡｂ２ ＳＴＩＭ００１＿２８９及びＳＴＩＭ００３＿２８９が、エフェクター細胞及びＡＰＣ/腫瘍細胞などのＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ
１陽性細胞を架橋する能力が確認された。これは、ＰＤ－Ｌ１依存性ＩＣＯＳアゴニズムの前提条件となる、ＩＣＯＳ細胞へのＭａｂ２のＰＤ－Ｌ１依存性交差提示の引き金となる可能性を示す。
実施例１６ ＣＴ２６－ＷＴモデルにおいてＳＴＩＭ００３＿４５７又はＳＴＩＭ００１＿４５７で治療された腫瘍及び脾臓の薬力学的研究
方法
腫瘍微小環境(ＴＭＥ)及び末梢組織中の特定の免疫細胞に対する二重特異性抗体の効果を確かめるために、ＳＴＩＭ００３＿４５７及びＳＴＩＭ００１＿４５７をＣＴ２６－ＷＴ腫瘍保持マウスに２回ＩＰ投与した。ＦＡＣＳによる免疫細胞含有量分析のために腫瘍及び脾臓を取り出した。２４匹の雌ＢＡＬＢ/ｃマウスに、０．１×１０６細胞/マウスのＣＴ２６－ＷＴ細胞を皮下注射し、それらの腫瘍を成長させた。移植後１３及び１５日間で、マウスに、生理食塩水、ＳＴＩＭ００３＿４５７、又はＳＴＩＭ００１＿４５７のいずれかを各々２００μｇの固定用量で腹腔内投与した。腫瘍細胞移植後１６日目に、全てのマウスを殺処分し、腫瘍、脾臓、及び腫瘍排出リンパ節(ＴＤＬＮ)をエクスビボ分析のために取り出した。マウス腫瘍解離キット(Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ)を用いて腫瘍を解離させ、続いてＭＡＣＳ穏やかな解離剤によって脾臓を解離させた。脾臓細胞を赤血球溶解緩衝液と共に短期間インキュベートし、次いで、全ての組織を７０μｍ(腫瘍)及び４０μｍ(脾臓)セルストレーナーを通して濾過した。得られた単細胞懸濁液を、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ完全培地で２回洗浄し、ＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁し、Ｖ底ディープウェル９６ウェルプレートにプレーティングした。細胞をＬｉｖｅ Ｄｅａｄ Ｆｉｘａｂｌｅ黄色生存率解析用染料(Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ)で染色し、続いて抗ＣＤ３２/ＣＤ１６ ｍＡｂ(ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ)と共に洗浄及びインキュベートした。
その後、３つのパネルに従って以下の抗体を添加した：ＣＤ３(１７Ａ２)、ＣＤ４５(３
０－Ｆ１１)、ＣＤ４(ＲＭ４－５)、ＣＤ８(５３－６．７)、ＣＤ２５(ＰＣ６１．５)、
Ｂ２２０(ＲＡ３－６Ｂ２)、及びＩＣＯＳ－Ｌ(ＨＫ５．３)、全てｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから入手した。蛍光マイナス１を並行して行った。細胞内マーカー(ＦｏｘＰ３)の染色のために、試料を固定し、透過処理し、ＦｏｘＰ３ ｍＡｂ(ＦＪＫ－１６ｓ、ｅＢｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅ)で染色した。最後に、試料をＰＢＳ中に再懸濁し、データをＡｔｔｕｎ
ｅフローサイトメーター(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ)で取得し、ＦｌｏｗＪｏ Ｖ１０ソフトウェア(Ｔｒｅｅｓｔａｒ)を使用して分析した。収集したデータを、ノンパラメトリック
のクラスカルワリス検定、続いて事後ダンの多重比較検定(ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓ
ｍ Ｖ７．０)を用いて統計的に分析した。
ＳＴＩＭ００３＿４５７及びＳＴＩＭ００１＿４５７はＴＭＥ中のＴＲｅｇｓを優先的に枯渇させる。
ＳＴＩＭ００３＿４５７及びＳＴＩＭ００１＿４５７は、生理食塩水と比較した場合、ＴＭＥ中のＴＲｅｇ(ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋細胞として定義される)を有意に枯渇させた(図２９Ａ及びＢ)。全腫瘍(全細胞)中のＴＲｅｇの百分率、及び全ＣＤ４＋細胞の百分率としての両方において明らかな減少がある。対応して、腫瘍においてエフェクターＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞：ＴＲｅｇ比の有意な増加が見られた。高いエフェクターＴ細胞：ＴＲｅｇ比は、癌患者における全生存期間の増加と以前に関連しており、かつ免疫調節分子に対する抗腫瘍有効性の重要な指標である。図２９Ｃは、両方の二重特異性抗体についてのＴＲｅｇと比較したＣＤ４＋エフェクター細胞(ＣＤ４＋ＣＤ２５－ＦｏｘＰ３
－細胞として定義される)の数の増加を示す。図２９Ｄは、ＴＲｅｇと比較したＣＤ８＋
細胞の数の同じ増加を示す。同じ細胞型を脾臓で調べたところ、予想通り、ＴＲｅｇの高い/完全な枯渇は観察されなかった。
生理食塩水と比較した場合、ＳＴＩＭ００３＿４５７に応答して、わずかではあるがそれでも有意なＴＲｅｇの枯渇があった(脾臓中の全生細胞の百分率としてのＴＲｅｇを考
慮した場合、図３０Ａを参照されたい)。しかしながら、全ＣＤ４＋細胞の百分率として
ＴＲｅｇの抗体群のいずれにも有意差は見られず(図３０Ｂを参照されたい)、脾臓中の二重特異性抗体のいずれかに応答したエフェクター細胞対ＴＲｅｇ比の有意な増加はなかった。さらに、腫瘍排出リンパ節(ＴＤＬＮ)中の同じ細胞の試験は、同様の結果をもたらし、いずれの試験におけるいずれの群においても有意な差はなかった(結果は示さず)。全体として(分析した３つの組織から)、ＳＴＩＭ００３＿４５７及びＳＴＩＭ００１＿４５７が、ＴＭＥにおいて選択的に強くかつ有意なＴＲｅｇ枯渇を媒介し、その結果、エフェクターＴ細胞対ＴＲｅｇ比が増加すると結論付けることができる。
末梢におけるＢ細胞上のＩＣＯＳ－Ｌ発現は増加する
脾臓においてＩＣＯＳリガンド(ＩＣＯＳ－Ｌ)を発現したＢ細胞(ＣＤ４５＋Ｂ２２０
＋細胞として定義される)の百分率は、各処置群についてＦＡＣＳによって決定された。
抗ＩＣＯＳ/抗ＰＤＬ１二重特異性抗体は両方とも、生理食塩水群と比較した場合、Ｂ細
胞を発現するＩＣＯＳ－Ｌの百分率を３０％以上有意に増加させた(図３１Ａを参照され
たい)。Ｂ細胞上のＩＣＯＳ－Ｌ相対発現の指標として使用される平均蛍光強度(ＭＦＩ)
もまた、両方の群において有意に増加することが示された(図３１Ｂを参照されたい)。両方の場合において、ＩＣＯＳ－Ｌ発現はＳＴＩＭ００３＿４５７で処置された動物において最も増加した。ＭＦＩの増加及びＩＣＯＳ－Ｌ発現細胞の百分率の増加は、抗体処理動物のＢ細胞集団内でＩＣＯＳ－Ｌ発現がより広範囲に及んだだけでなく、各細胞での発現がアップレギュレートされたことも示す。
実施例１７ ＳＴＩＭ００３＿５７４を抗ＰＤ１(ＲＭＴ１－１４)又は抗ＣＴＬＡ－４(
４Ｆ１０)と組み合わせることによるＣＴ２６同系モデルにおける強力な抗腫瘍インビボ
有効性
皮下ＣＴ２６結腸癌モデル(ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－２６３８)を使用して、Ｂａｌｂ/ｃマ
ウスにおいて有効性試験を実施した。Ｂａｌｂ/ｃマウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅ
ｒ ＵＫから供給され、６～８週齢、１８ｇ超であり、特定の病原体のない条件下で飼育された。合計１ｘ１０Ｅ５のＣＴ２６細胞(Ｐ２０未満の継代数)をマウスの右脇腹に皮下注射した。腫瘍細胞注射後６日目に全ての処置を開始した。ＴｒｙｐＬＥ(商標)Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｅｎｚｙｍｅ(Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ)を使用してＣＴ２６細胞をインビトロで継代し、ＰＢＳ中で２回洗浄し、１０％ウシ胎仔血清で補充したＲＰＭＩ中に再懸濁さ
せた。細胞生存率は、腫瘍細胞移植時に９０％を上回ることが確認された。
抗ＩＣＯＳ/抗ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体が、抗ＰＤ１又は抗ＣＴＬＡ４とどのように
組み合わされるかを評価するために、［ＳＴＩＭ００３＿５７４ ｈＩｇＧ１＋/－ＰＤ
１抗体ＲＭＴ１－１４］及び［ＳＴＩＭ００３＿５７４ ｈＩｇＧ１＋/－ＣＴＬＡ抗体
４Ｆ１０］を使用して有効性試験実験を行った。インビボ有効性試験のために、二重特異性(マウスＩＣＯＳ及びマウスＰＤ－Ｌ１タンパク質の両方に結合する)のＳＴＩＭ００３＿５７４もまた、２つのｍＡｂ ＳＴＩＭ００３ ｍＩｇＧ２ａと抗ＰＤ－Ｌ１(ＡｂＷ)との間の組合せの有効性と比較した。
この実験では、抗体を腹腔内(ＩＰ)注射によって同時に投与した。全ての抗体を(０．９
％生理食塩水中１ｍｇ/ｍｌ)で希釈し、腫瘍細胞移植後２週間(６～１７日目の間)、週３回、６日目から投与した(以下の表に示されるように)。腫瘍成長を監視し、生理食塩水で処置した動物の腫瘍と比較した。２０ｇのマウスについてそれぞれ１０ｍｇ/ｋｇ及び３
ｍｇ/ｋｇの用量に対応する２００μｇ又は６０μｇの固定用量を使用した。腫瘍体積は
、修正された楕円の方程式１/２(長さ×幅２)を使用して計算した。動物の体重もまた、
腫瘍細胞注射の日から週３回記録した。マウスは、それらの腫瘍が１２ｍｍ３の平均直径に達するまで、又はまれな場合、腫瘍潰瘍の発生が認められる(繁栄)まで、研究を続けた。実験は４６日目(治療開始４０日後)に中止した。
Figure 2023055904000037
 表Ｅ１７．ＣＴ２６研究のための治療群。
免疫チェックポイントを標的とする抗体(例えば、抗ＰＤ１＋抗ＣＴＬＡ－４)の組合せは、免疫系の強力な活性化による有害事象としばしば関連する。本実験では、群のうちのいくつかは、３種類の組合せを効果的に受けていた(標的ＩＣＯＳ、ＰＤ－Ｌ１、及びＰ
Ｄ１又はＣＴＬＡ－４)。異なる処置の耐容性の代用として各群の平均動物体重を用いた
。図３２に示されるように、群のいずれにおいても平均体重の減少は観察されず、これらの組合せが動物において十分に耐容性であることを確認した。
可能性のある体重変動を監視するのと並行して、各動物の腫瘍サイズもまた、治療開始後４０日間にわたって測定した(６日目に開始)。図３３に示されるように、生理食塩水で処置した動物は、腫瘍サイズに起因して、又はある場合には腫瘍の潰瘍形成に起因して、２０日目までに犠牲にされなければならなかった。一方、ＳＴＩＭ００３＿５７４で処置した動物及びＳＴＩＭ００３ ｍＩｇＧ２ａと抗ＰＤ－Ｌ１(ＡｂＷ)との組合せで処置した動物は、４６日目までに試験中の動物のそれぞれ３７．５％及び６２．５％で抗腫瘍応答を示した。重要なことに、ＳＴＩＭ００３＿５７４を用いて観察された抗腫瘍有効性は、二重特異性物質を抗ＰＤ１と又は抗ＣＴＬＡ－４と組み合わせることによって有意に改善された。抗ＰＤ１及び抗ＣＴＬＡ４単剤療法は抗腫瘍応答を誘発し得るが、これは短期間の間のみであった。実際には、抗ＰＤ１及び抗ＣＴＬＡ－４単独療法群からの１及び２匹の動物のみが４６日目にまだ研究中であった。一方、ＳＴＩＭ００３＿５７４と抗ＰＤ１又は抗ＣＴＬＡ－４との組合せは、最終日までにそれぞれ６匹及び８匹の動物を試験し続けた。
この研究で使用されるＳＴＩＭ００３＿５７４ ｍＡｂ２は、２つのＦａｂ領域が抗ＩＣＯＳ抗体ＳＴＩＭ００３のＶＨ及びＶＬドメインを含み、Ｆｃａｂ領域がマウスＰＤ－Ｌ１に結合するＩｇＧ１である。＿４５７及び＿５７４のＦｃａｂ領域は、アミノ酸配列においてわずかな変動を有する。インビトロでは、マウスＰＤ－Ｌ１に対する４５７の親和性は５７４のそれと比較してより低い。マウスＰＤ－Ｌ１に対する５７４の親和性は、ヒトＰＤ－Ｌ１に対する２８９の親和性により近い。インビボでは、４５７及び５７４は同様の抗腫瘍効力を有する。
配列
表Ｓ１．配列番号１～３４２
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表Ｓ２．配列番号３４３～５３８
Figure 2023055904000144
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表Ｓ３．配列番号５３９～５６２
Figure 2023055904000218
Figure 2023055904000219
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Figure 2023055904000224
Figure 2023055904000225
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１２ Ｓｗａｌｌｏｗ ＭＭ，Ｗａｌｌｉｎ ＪＪ，Ｓｈａ ＷＣ．Ｂ７ｈ，ａ ｎｏｖｅｌ ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｈｏｍｏｌｏｇ ｏｆ Ｂ７．１ ａｎｄ Ｂ７．２，ｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ＴＮＦａｌｐｈａ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．１９９９ Ｏｃｔ；１１(４)：４２３－３２．
１３ Ｗａｎｇ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌｓ
ｂｙ Ｂ７－Ｈ２，ａ Ｂ７－ｌｉｋｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｈａｔ ｂｉｎｄｓ ＩＣＯＳ．Ｂｌｏｏｄ．２０００ Ｏｃｔ １５；９６(８)：２８０８－１３．
１４ Ｃｏｎｒａｄ Ｃ，Ｇｉｌｌｉｅｔ Ｍ．Ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ
ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ：Ａ ｄａｎｇｅｒｏｕｓ ｌｉａｉｓｏｎ．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１３ Ｍａｙ １；２(５)：ｅ２３８８．
１５ Ｓｉｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｃ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ
ｏｆ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｃｏ－ｄｅｆｉｎｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉ－ＣＴＬＡ－４
ｔｈｅｒａｐｙ ａｇａｉｎｓｔ ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２１０(
９)：１６９５－１７１０ ２０１３
１６ Ｆｕ Ｔ，Ｈｅ Ｑ，Ｓｈａｒｍａ Ｐ．Ｔｈｅ ＩＣＯＳ/ＩＣＯＳＬ ｐａｔ
ｈｗａｙ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｏｐｔｉｍａｌ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ａｎｔｉ－ＣＴＬＡ－４ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ Ａｕｇ １５；７１(１６)：５４４５－５４．
１７ Ｆａｎ Ｘ，Ｑｕｅｚａｄａ ＳＡ，Ｓｅｐｕｌｖｅｄａ ＭＡ，Ｓｈａｒｍａ Ｐ，Ａｌｌｉｓｏｎ ＪＰ．Ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＩＣＯＳ ｐａｔｈｗａｙ ｍａｒｋｅｄｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ＣＴＬＡ－４
ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０１４ Ａｐｒ ７；２１１(４)：７１５－２５．
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１．
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ｔｏ ｓｈｉｆｔ ｔｈｅ ｒａｔｉｏ ｏｆ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００８ Ｓｅｐ ３０；１０５(３９)：１４９８７－９２．
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ｃｅｌｌｓ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１６：３４８５－３４９４．
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２０１７
２３ Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂａｓｉｓ
ｏｆ Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ Ｌｉｇａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ： Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ Ｓｔａｔｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７７(６)：３９２０－３９２９ ２００６
SEQUENCE LISTING

<110> Kymab Limited

<120> MULTISPECIFIC ANTIBODY WITH COMBINATION THERAPY FOR IMMUNO-ONCOLOGY

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Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255


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<211> 1356
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ctgcagatga acagcctgcg ggccgaggac accgccctgt actactgcgc cagagacatc 300

accggctccg gctcctacgg atggttcgat ccttggggcc agggcaccct cgtgaccgtg 360

tcctctgcca gcaccaaggg cccctctgtg ttccctctgg ccccttccag caagtccacc 420

tctggcggaa cagccgctct gggctgcctc gtgaaggact acttccccga gcctgtgacc 480

gtgtcctgga actctggcgc tctgaccagc ggagtgcaca ccttccctgc tgtgctgcag 540

tcctccggcc tgtactccct gtcctccgtc gtgaccgtgc cttccagctc tctgggcacc 600

cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag ccctccaaca ccaaggtgga caagaaggtg 660

gaacccaagt cctgcgacaa gacccacacc tgtccccctt gtcctgcccc tgaactgctg 720

ggcggacctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatctcccgg 780

acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccacg aggaccctga agtgaagttc 840

aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagcctag agaggaacag 900

tacaactcca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ttggctgaac 960

ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ctgcccccat cgaaaagacc 1020

atctccaagg ccaagggcca gccccgggaa ccccaggtgt acacactgcc ccctagcagg 1080

gacgagctga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctcg tgaaaggctt ctacccctcc 1140

gatatcgccg tggaatggga gtccaacggc cagcctgaga acaactacaa gaccaccccc 1200

cctgtgctgg actccgacgg ctcattcttc ctgtacagca agctgacagt ggacaagtcc 1260

cggtggcagc agggcaacgt gttctcctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320

tacacccaga agtccctgtc cctgagcccc ggcaag 1356


<210> 17
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 17

Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5


<210> 18
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 18

Val Ala Ser
1


<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 19

Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Ile Thr
1 5


<210> 20
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 20

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10


<210> 21
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 21

Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5


<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 22

Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Ile Thr
1 5


<210> 23
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 23

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30


Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45


Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Ser Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Ile
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 24
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 24
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagcccct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240

gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta atccgatcac cttcggccaa 300

gggacacgac tggagatcaa a 321


<210> 25
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 25

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30


Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45


Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Ser Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Ile
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 26
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 26
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagcccct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240

gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta atccgatcac cttcggccaa 300

gggacacgac tggagatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642


<210> 27
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 27

Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala
1 5


<210> 28
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 28

Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile
1 5


<210> 29
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 29

Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
1 5 10 15


<210> 30
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 30

Asp Tyr Ala Met His
1 5


<210> 31
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 31

Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15


Gly



<210> 32
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 32

Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
1 5 10


<210> 33
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 33

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30


Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
100 105 110


Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 34
<211> 482
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 34
aagcttgccg ccaccatgga gtttgggctg agctggattt tccttttggc tattttaaaa 60

ggtgtccagt gtgaagtgca gctggtggag tctgggggag gcttggtgca gcctggcagg 120

tccctgagac tctcctgtgc agcctctgga ttcacctttg atgattatgc catgcactgg 180

gtccggcaag ttccagggaa gggcctggaa tgggtctcag gcattagttg gattcgtact 240

ggcataggct atgcggactc tgtgaagggc cgattcacca ttttcagaga caacgccaag 300

aattccctgt atctgcaaat gaacagtctg agagctgagg acacggcctt gtattactgt 360

gcaaaagata tgaagggttc ggggacttat ggggggtggt tcgacacctg gggccaggga 420

accctggtca ccgtctcctc agccaaaaca acagccccat cggtctatcc actggcccct 480

gc 482


<210> 35
<211> 450
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 35

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30


Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
100 105 110


Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125


Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140


Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160


Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175


Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190


Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205


Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220


Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly
225 230 235 240


Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255


Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270


Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285


Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300


Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320


Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335


Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350


Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365


Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380


Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400


Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415


Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430


Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445


Gly Lys
450


<210> 36
<211> 1359
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 36
gaagtgcagc tggtggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcagatc cctgagactg 60

tcttgtgccg cctccggctt caccttcgac gactacgcta tgcactgggt gcgacaggtg 120

ccaggcaagg gcctggaatg ggtgtccggc atctcttgga tccggaccgg catcggctac 180

gccgactctg tgaagggccg gttcaccatc ttccgggaca acgccaagaa ctccctgtac 240

ctgcagatga acagcctgcg ggccgaggac accgccctgt actactgcgc caaggacatg 300

aagggctccg gcacctacgg cggatggttc gatacttggg gccagggcac cctcgtgacc 360

gtgtcctctg ccagcaccaa gggcccctct gtgttccctc tggccccttc cagcaagtcc 420

acctctggcg gaacagccgc tctgggctgc ctcgtgaagg actacttccc cgagcctgtg 480

accgtgtcct ggaactctgg cgctctgacc agcggagtgc acaccttccc tgctgtgctg 540

cagtcctccg gcctgtactc cctgtcctcc gtcgtgaccg tgccttccag ctctctgggc 600

acccagacct acatctgcaa cgtgaaccac aagccctcca acaccaaggt ggacaagaag 660

gtggaaccca agtcctgcga caagacccac acctgtcccc cttgtcctgc ccctgaactg 720

ctgggcggac cttccgtgtt cctgttcccc ccaaagccca aggacaccct gatgatctcc 780

cggacccccg aagtgacctg cgtggtggtg gatgtgtccc acgaggaccc tgaagtgaag 840

ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg cacaacgcca agaccaagcc tagagaggaa 900

cagtacaact ccacctaccg ggtggtgtcc gtgctgaccg tgctgcacca ggattggctg 960

aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaaggccc tgcctgcccc catcgaaaag 1020

accatctcca aggccaaggg ccagccccgg gaaccccagg tgtacacact gccccctagc 1080

agggacgagc tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgacctgtc tcgtgaaagg cttctacccc 1140

tccgatatcg ccgtggaatg ggagtccaac ggccagcctg agaacaacta caagaccacc 1200

ccccctgtgc tggactccga cggctcattc ttcctgtaca gcaagctgac agtggacaag 1260

tcccggtggc agcagggcaa cgtgttctcc tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1320

cactacaccc agaagtccct gtccctgagc cccggcaag 1359


<210> 37
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 37

Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5


<210> 38
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 38

Val Ala Ser
1


<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 39

Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile Thr
1 5


<210> 40
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 40

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10


<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 41

Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5


<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 42

Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile Thr
1 5


<210> 43
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 43

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30


Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 44
<211> 418
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 44
aaagcttgcc gccaccatga ggctccctgc tcagcttctg gggctcctgc tactctggct 60

ccgaggtgcc agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt 120

aggagacaga gtcaccatca cttgccgggc aagtcagagc attagcagct atttaaattg 180

gtatcagcag aaaccaggga aagcccctaa actcctgatc tatgttgcat ccagtttgca 240

aagtggggtc ccatcaaggt tcagtggcag tggatctggg acagatttca ctctcactat 300

cagcagtctg caacctgaag attttgcaac ttactactgt caacagagtt acagtacccc 360

gatcaccttc ggccaaggga cacgtctgga gatcaaacgt acggatgctg caccaact 418


<210> 45
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 45

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30


Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 46
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 46
gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60

atcacctgtc gggcctccca gtccatctcc tcctacctga actggtatca gcagaagccc 120

ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgtg gccagctctc tgcagtccgg cgtgccctct 180

agattctccg gctctggctc tggcaccgac tttaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240

gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tcctactcca cccctatcac cttcggccag 300

ggcacccggc tggaaatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642


<210> 47
<211> 450
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 47

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30


Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
100 105 110


Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125


Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140


Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160


Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175


Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190


Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205


Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220


Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala
225 230 235 240


Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255


Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270


Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285


Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300


Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320


Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335


Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350


Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365


Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380


Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400


Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415


Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430


Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445


Gly Lys
450


<210> 48
<211> 450
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 48

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30


Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
100 105 110


Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125


Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140


Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160


Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175


Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190


Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205


Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220


Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala
225 230 235 240


Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255


Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270


Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285


Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300


Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320


Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335


Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350


Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365


Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380


Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400


Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415


Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430


Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445


Gly Lys
450


<210> 49
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 49

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30


Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
100 105 110


Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125


Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140


Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160


Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175


Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190


Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205


Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220


Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240


Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255


Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270


Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285


Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300


Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320


Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335


Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350


Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365


Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380


Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400


Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415


Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430


Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445


<210> 50
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 50

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30


Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 51
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 51

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30


Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Phe Ile
35 40 45


Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 52

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
1 5


<210> 53
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 53

Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys
1 5


<210> 54
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 54

Ala Arg Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn
1 5 10


<210> 55
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 55

Ser Tyr Trp Met Ser
1 5


<210> 56
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 56

Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15


Gly



<210> 57
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 57

Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn
1 5 10


<210> 58
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 58

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30


Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn Trp Gly Gln Gly
100 105 110


Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 59
<211> 358
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 59
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagt agctattgga tgagttgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac atcaaagaag atggaagtga gaaatactat 180

gtcgactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acgtctgtgt attactgtgc gagaaatcga 300

ctctacagtg acttccttga caactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 358


<210> 60
<211> 449
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 60

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30


Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn Trp Gly Gln Gly
100 105 110


Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125


Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140


Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160


Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175


Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190


Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205


Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220


Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240


Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255


Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270


Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285


Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300


Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320


Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335


Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350


Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365


Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380


Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400


Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415


Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430


Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445


Lys



<210> 61
<211> 1347
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 61
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagt agctattgga tgagttgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac atcaaagaag atggaagtga gaaatactat 180

gtcgactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acgtctgtgt attactgtgc gagaaatcga 300

ctctacagtg acttccttga caactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360

agcaccaagg gcccctctgt gttccctctg gccccttcca gcaagtccac ctctggcgga 420

acagccgctc tgggctgcct cgtgaaggac tacttccccg agcctgtgac cgtgtcctgg 480

aactctggcg ctctgaccag cggagtgcac accttccctg ctgtgctgca gtcctccggc 540

ctgtactccc tgtcctccgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggcac ccagacctac 600

atctgcaacg tgaaccacaa gccctccaac accaaggtgg acaagaaggt ggaacccaag 660

tcctgcgaca agacccacac ctgtccccct tgtcctgccc ctgaactgct gggcggacct 720

tccgtgttcc tgttcccccc aaagcccaag gacaccctga tgatctcccg gacccccgaa 780

gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggaccctg aagtgaagtt caattggtac 840

gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccta gagaggaaca gtacaactcc 900

acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag 960

tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg cctgccccca tcgaaaagac catctccaag 1020

gccaagggcc agccccggga accccaggtg tacacactgc cccctagcag ggacgagctg 1080

accaagaacc aggtgtccct gacctgtctc gtgaaaggct tctacccctc cgatatcgcc 1140

gtggaatggg agtccaacgg ccagcctgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 1200

gactccgacg gctcattctt cctgtacagc aagctgacag tggacaagtc ccggtggcag 1260

cagggcaacg tgttctcctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320

aagtccctgt ccctgagccc cggcaag 1347


<210> 62
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 62

Gln Gly Val Ser Ser Trp
1 5


<210> 63
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 63

Gly Ala Ser
1


<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 64

Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe Thr
1 5


<210> 65
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 65

Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10


<210> 66
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 66

Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5


<210> 67
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 67

Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe Thr
1 5


<210> 68
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 68

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe
85 90 95


Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105


<210> 69
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 69
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtgttagc agctggttag cctggtatca gcagaaatca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agattcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcattctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagta tcccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa ac 322


<210> 70
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 70

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe
85 90 95


Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 71
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 71
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtgttagc agctggttag cctggtatca gcagaaatca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agattcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcattctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagta tcccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642


<210> 72
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 72

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
1 5


<210> 73
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 73

Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys
1 5


<210> 74
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 74

Ala Arg Val Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Tyr
1 5 10


<210> 75
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 75

Ser Tyr Trp Met Ser
1 5


<210> 76
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 76

Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Leu Lys
1 5 10 15


Gly



<210> 77
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 77

Val Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Tyr
1 5 10


<210> 78
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 78

Glu Val Gln Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30


Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Leu
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Val Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110


Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 79
<211> 358
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 79
gaggtgcagc tggtggactc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagt agctattgga tgagttgggt ccgccaggct 120

ccaggaaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaaagaag atggaagtga gaaatactat 180

gtagactctt tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acgtctgtgt attactgtgc gagagttcga 300

ctctacagtg acttccttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 358


<210> 80
<211> 449
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 80

Glu Val Gln Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30


Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Leu
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Val Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110


Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125


Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140


Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160


Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175


Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190


Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205


Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220


Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240


Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255


Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270


Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285


Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300


Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320


Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335


Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350


Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365


Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380


Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400


Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415


Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430


Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445


Lys



<210> 81
<211> 1347
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 81
gaggtgcagc tggtggactc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagt agctattgga tgagttgggt ccgccaggct 120

ccaggaaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaaagaag atggaagtga gaaatactat 180

gtagactctt tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acgtctgtgt attactgtgc gagagttcga 300

ctctacagtg acttccttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360

agcaccaagg gcccctctgt gttccctctg gccccttcca gcaagtccac ctctggcgga 420

acagccgctc tgggctgcct cgtgaaggac tacttccccg agcctgtgac cgtgtcctgg 480

aactctggcg ctctgaccag cggagtgcac accttccctg ctgtgctgca gtcctccggc 540

ctgtactccc tgtcctccgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggcac ccagacctac 600

atctgcaacg tgaaccacaa gccctccaac accaaggtgg acaagaaggt ggaacccaag 660

tcctgcgaca agacccacac ctgtccccct tgtcctgccc ctgaactgct gggcggacct 720

tccgtgttcc tgttcccccc aaagcccaag gacaccctga tgatctcccg gacccccgaa 780

gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggaccctg aagtgaagtt caattggtac 840

gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccta gagaggaaca gtacaactcc 900

acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag 960

tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg cctgccccca tcgaaaagac catctccaag 1020

gccaagggcc agccccggga accccaggtg tacacactgc cccctagcag ggacgagctg 1080

accaagaacc aggtgtccct gacctgtctc gtgaaaggct tctacccctc cgatatcgcc 1140

gtggaatggg agtccaacgg ccagcctgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 1200

gactccgacg gctcattctt cctgtacagc aagctgacag tggacaagtc ccggtggcag 1260

cagggcaacg tgttctcctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320

aagtccctgt ccctgagccc cggcaag 1347


<210> 82
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 82

Gln Gly Val Ser Ser Trp
1 5


<210> 83
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 83

Gly Ala Ser
1


<210> 84
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 84

Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe Thr
1 5


<210> 85
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 85

Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10


<210> 86
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 86

Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5


<210> 87
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 87

Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe Thr
1 5


<210> 88
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 88

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Ser Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe
85 90 95


Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105


<210> 89
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 89
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtgttagc agttggttag cctggtatca gcagaaatca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcctccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agattcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcattctca gcatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagta tcccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa ac 322


<210> 90
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 90

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Ser Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe
85 90 95


Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 91
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 91
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtgttagc agttggttag cctggtatca gcagaaatca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcctccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agattcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcattctca gcatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagta tcccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642


<210> 92
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 92

Gly Gly Ser Ile Ile Ser Ser Asp Trp
1 5


<210> 93
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 93

Ile Phe His Ser Gly Arg Thr
1 5


<210> 94
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 94

Ala Arg Asp Gly Ser Gly Ser Tyr
1 5


<210> 95
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 95

Ser Ser Asp Trp Trp Asn
1 5


<210> 96
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 96

Glu Ile Phe His Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15


<210> 97
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 97

Asp Gly Ser Gly Ser Tyr
1 5


<210> 98
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 98

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15


Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ile Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Ser Ser
20 25 30


Asp Trp Trp Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45


Ile Gly Glu Ile Phe His Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60


Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80


Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110


Val Ser Ser
115


<210> 99
<211> 346
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 99
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggggac cctgtccctc 60

acctgcattg tctctggtgg ctccatcatc agtagtgact ggtggaattg ggtccgccag 120

cccccaggga aggggctgga gtggattgga gaaatctttc atagtgggag gaccaactac 180

aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcaatagaca agtccaagaa tcagttctcc 240

ctgaggctga gctctgtgac cgccgcggac acggccgtgt attactgtgc gagagatggt 300

tcggggagtt actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctcag 346


<210> 100
<211> 445
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 100

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15


Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ile Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Ser Ser
20 25 30


Asp Trp Trp Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45


Ile Gly Glu Ile Phe His Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60


Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80


Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110


Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125


Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140


Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160


Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175


Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190


Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205


Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220


Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240


Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255


Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270


Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285


Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300


Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320


Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335


Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350


Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365


Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380


Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400


Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415


Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430


His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445


<210> 101
<211> 1335
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 101
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggggac cctgtccctc 60

acctgcattg tctctggtgg ctccatcatc agtagtgact ggtggaattg ggtccgccag 120

cccccaggga aggggctgga gtggattgga gaaatctttc atagtgggag gaccaactac 180

aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcaatagaca agtccaagaa tcagttctcc 240

ctgaggctga gctctgtgac cgccgcggac acggccgtgt attactgtgc gagagatggt 300

tcggggagtt actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctcagccag caccaagggc 360

ccctctgtgt tccctctggc cccttccagc aagtccacct ctggcggaac agccgctctg 420

ggctgcctcg tgaaggacta cttccccgag cctgtgaccg tgtcctggaa ctctggcgct 480

ctgaccagcg gagtgcacac cttccctgct gtgctgcagt cctccggcct gtactccctg 540

tcctccgtcg tgaccgtgcc ttccagctct ctgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 600

aaccacaagc cctccaacac caaggtggac aagaaggtgg aacccaagtc ctgcgacaag 660

acccacacct gtcccccttg tcctgcccct gaactgctgg gcggaccttc cgtgttcctg 720

ttccccccaa agcccaagga caccctgatg atctcccgga cccccgaagt gacctgcgtg 780

gtggtggatg tgtcccacga ggaccctgaa gtgaagttca attggtacgt ggacggcgtg 840

gaagtgcaca acgccaagac caagcctaga gaggaacagt acaactccac ctaccgggtg 900

gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggat tggctgaacg gcaaagagta caagtgcaag 960

gtgtccaaca aggccctgcc tgcccccatc gaaaagacca tctccaaggc caagggccag 1020

ccccgggaac cccaggtgta cacactgccc cctagcaggg acgagctgac caagaaccag 1080

gtgtccctga cctgtctcgt gaaaggcttc tacccctccg atatcgccgt ggaatgggag 1140

tccaacggcc agcctgagaa caactacaag accacccccc ctgtgctgga ctccgacggc 1200

tcattcttcc tgtacagcaa gctgacagtg gacaagtccc ggtggcagca gggcaacgtg 1260

ttctcctgct ccgtgatgca cgaggccctg cacaaccact acacccagaa gtccctgtcc 1320

ctgagccccg gcaag 1335


<210> 102
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 102

Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10


<210> 103
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 103

Trp Ala Ser
1


<210> 104
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 104

Gln Gln Tyr Tyr Ser Asn Arg Ser
1 5


<210> 105
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 105

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15


Ala



<210> 106
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 106

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5


<210> 107
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 107

Gln Gln Tyr Tyr Ser Asn Arg Ser
1 5


<210> 108
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 108

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30


Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln
35 40 45


Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Ser Ser Leu Gln Thr Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95


Tyr Tyr Ser Asn Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 109
<211> 337
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 109
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ttacttagct 120

tggtaccagc agaaatcagg acagcctcct aagttgctca tttactgggc atctacccgg 180

gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240

atcagcagcc tgcagactga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtaat 300

cgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaac 337


<210> 110
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 110

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30


Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln
35 40 45


Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Ser Ser Leu Gln Thr Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95


Tyr Tyr Ser Asn Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125


Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140


Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160


Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175


Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190


Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205


Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215


<210> 111
<211> 657
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 111
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ttacttagct 120

tggtaccagc agaaatcagg acagcctcct aagttgctca tttactgggc atctacccgg 180

gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240

atcagcagcc tgcagactga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtaat 300

cgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaacgta cggtggccgc tccctccgtg 360

ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 420

ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480

tccggcaact cccaggaatc cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 540

tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600

gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagtctt tcaaccgggg cgagtgt 657


<210> 112
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 112

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
1 5


<210> 113
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 113

Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys
1 5


<210> 114
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 114

Ala Arg Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn
1 5 10


<210> 115
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 115

Ser Tyr Trp Met Ser
1 5


<210> 116
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 116

Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15


Gly



<210> 117
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 117

Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn
1 5 10


<210> 118
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 118

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30


Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn Trp Gly Gln Gly
100 105 110


Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 119
<211> 358
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 119
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagt agctattgga tgagttgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac atcaaagaag atggaagtga gaaatactat 180

gtcgactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acgtctgtgt attactgtgc gagaaatcga 300

ctctacagtg acttccttga caactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 358


<210> 120
<211> 449
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 120

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30


Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ser Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asn Arg Leu Tyr Ser Asp Phe Leu Asp Asn Trp Gly Gln Gly
100 105 110


Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125


Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140


Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160


Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175


Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190


Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205


Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220


Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240


Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255


Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270


Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285


Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300


Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320


Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335


Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350


Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365


Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380


Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400


Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415


Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430


Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445


Lys



<210> 121
<211> 1347
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 121
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagt agctattgga tgagttgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac atcaaagaag atggaagtga gaaatactat 180

gtcgactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acgtctgtgt attactgtgc gagaaatcga 300

ctctacagtg acttccttga caactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360

agcaccaagg gcccctctgt gttccctctg gccccttcca gcaagtccac ctctggcgga 420

acagccgctc tgggctgcct cgtgaaggac tacttccccg agcctgtgac cgtgtcctgg 480

aactctggcg ctctgaccag cggagtgcac accttccctg ctgtgctgca gtcctccggc 540

ctgtactccc tgtcctccgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggcac ccagacctac 600

atctgcaacg tgaaccacaa gccctccaac accaaggtgg acaagaaggt ggaacccaag 660

tcctgcgaca agacccacac ctgtccccct tgtcctgccc ctgaactgct gggcggacct 720

tccgtgttcc tgttcccccc aaagcccaag gacaccctga tgatctcccg gacccccgaa 780

gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggaccctg aagtgaagtt caattggtac 840

gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccta gagaggaaca gtacaactcc 900

acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag 960

tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg cctgccccca tcgaaaagac catctccaag 1020

gccaagggcc agccccggga accccaggtg tacacactgc cccctagcag ggacgagctg 1080

accaagaacc aggtgtccct gacctgtctc gtgaaaggct tctacccctc cgatatcgcc 1140

gtggaatggg agtccaacgg ccagcctgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 1200

gactccgacg gctcattctt cctgtacagc aagctgacag tggacaagtc ccggtggcag 1260

cagggcaacg tgttctcctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320

aagtccctgt ccctgagccc cggcaag 1347


<210> 122
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 122

Gln Gly Val Ser Ser Trp
1 5


<210> 123
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 123

Gly Ala Ser
1


<210> 124
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 124

Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe Thr
1 5


<210> 125
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 125

Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10


<210> 126
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 126

Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5


<210> 127
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 127

Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe Thr
1 5


<210> 128
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 128

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe
85 90 95


Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105


<210> 129
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 129
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtgttagc agctggttag cctggtatca gcagaaatca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agattcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcattctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagta tcccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa ac 322


<210> 130
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 130

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Ile Pro Phe
85 90 95


Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 131
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 131
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtgttagc agctggttag cctggtatca gcagaaatca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agattcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcattctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagta tcccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642


<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 132

Gly Phe Thr Phe Arg Ile Tyr Gly
1 5


<210> 133
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 133

Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5


<210> 134
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 134

Ala Arg Asp Met Asp Tyr Phe Gly Met Asp Val
1 5 10


<210> 135
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 135

Ile Tyr Gly Met His
1 5


<210> 136
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 136

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15


Gly



<210> 137
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 137

Asp Met Asp Tyr Phe Gly Met Asp Val
1 5


<210> 138
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 138

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ile Tyr
20 25 30


Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Asp Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Met Asp Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110


Thr Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 139
<211> 355
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 139
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cgtctggatt caccttccgt atttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120

ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180

gctgactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccgacaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatatg 300

gactacttcg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcag 355


<210> 140
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 140

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ile Tyr
20 25 30


Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Asp Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Met Asp Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110


Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125


Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140


Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160


Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175


Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190


Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205


Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220


His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240


Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255


Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270


Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285


Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300


Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320


Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335


Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350


Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365


Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380


Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400


Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415


Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430


Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445


<210> 141
<211> 1344
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 141
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cgtctggatt caccttccgt atttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120

ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180

gctgactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccgacaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatatg 300

gactacttcg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcagccagc 360

accaagggcc cctctgtgtt ccctctggcc ccttccagca agtccacctc tggcggaaca 420

gccgctctgg gctgcctcgt gaaggactac ttccccgagc ctgtgaccgt gtcctggaac 480

tctggcgctc tgaccagcgg agtgcacacc ttccctgctg tgctgcagtc ctccggcctg 540

tactccctgt cctccgtcgt gaccgtgcct tccagctctc tgggcaccca gacctacatc 600

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gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcctagag aggaacagta caactccacc 900

taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggatt ggctgaacgg caaagagtac 960

aagtgcaagg tgtccaacaa ggccctgcct gcccccatcg aaaagaccat ctccaaggcc 1020

aagggccagc cccgggaacc ccaggtgtac acactgcccc ctagcaggga cgagctgacc 1080

aagaaccagg tgtccctgac ctgtctcgtg aaaggcttct acccctccga tatcgccgtg 1140

gaatgggagt ccaacggcca gcctgagaac aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac 1200

tccgacggct cattcttcct gtacagcaag ctgacagtgg acaagtcccg gtggcagcag 1260

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tccctgtccc tgagccccgg caag 1344


<210> 142
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 142

Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5


<210> 143
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 143

Ala Ala Ser
1


<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 144

Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg Thr
1 5


<210> 145
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 145

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly
1 5 10


<210> 146
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 146

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5


<210> 147
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 147

Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg Thr
1 5


<210> 148
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 148

Asp Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30


Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45


Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105


<210> 149
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 149
gacctccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt accctcggac gttcggccaa 300

gggaccaagg tggaaatcaa ac 322


<210> 150
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 150

Asp Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30


Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45


Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 151
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 151
gacctccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt accctcggac gttcggccaa 300

gggaccaagg tggaaatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642


<210> 152
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 152

Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asp Trp
1 5


<210> 153
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 153

Ile Phe His Ser Gly Asn Thr
1 5


<210> 154
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 154

Val Arg Asp Gly Ser Gly Ser Tyr
1 5


<210> 155
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 155

Ser Ser Asp Trp Trp Ser
1 5


<210> 156
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 156

Glu Ile Phe His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15


<210> 157
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 157

Asp Gly Ser Gly Ser Tyr
1 5


<210> 158
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 158

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15


Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30


Asp Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45


Ile Gly Glu Ile Phe His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60


Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Ile Ser
65 70 75 80


Leu Arg Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Val Arg Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110


Val Ser Ser
115


<210> 159
<211> 346
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 159
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggggac cctgtccctc 60

acctgcgctg tctctggtgg ctccatcagc agtagtgact ggtggagttg ggtccgccag 120

cccccaggga aggggctgga gtggattggg gaaatctttc atagtgggaa caccaactac 180

aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcagtagaca agtccaagaa ccagatctcc 240

ctgaggctga actctgtgac cgccgcggac acggccgtgt attactgtgt gagagatggt 300

tcggggagtt actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctcag 346


<210> 160
<211> 445
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 160

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15


Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30


Asp Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45


Ile Gly Glu Ile Phe His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60


Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Ile Ser
65 70 75 80


Leu Arg Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Val Arg Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110


Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125


Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140


Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160


Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175


Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190


Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205


Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220


Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240


Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255


Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270


Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285


Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300


Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320


Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335


Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350


Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365


Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380


Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400


Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415


Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430


His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445


<210> 161
<211> 1335
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 161
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggggac cctgtccctc 60

acctgcgctg tctctggtgg ctccatcagc agtagtgact ggtggagttg ggtccgccag 120

cccccaggga aggggctgga gtggattggg gaaatctttc atagtgggaa caccaactac 180

aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcagtagaca agtccaagaa ccagatctcc 240

ctgaggctga actctgtgac cgccgcggac acggccgtgt attactgtgt gagagatggt 300

tcggggagtt actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctcagccag caccaagggc 360

ccctctgtgt tccctctggc cccttccagc aagtccacct ctggcggaac agccgctctg 420

ggctgcctcg tgaaggacta cttccccgag cctgtgaccg tgtcctggaa ctctggcgct 480

ctgaccagcg gagtgcacac cttccctgct gtgctgcagt cctccggcct gtactccctg 540

tcctccgtcg tgaccgtgcc ttccagctct ctgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg 600

aaccacaagc cctccaacac caaggtggac aagaaggtgg aacccaagtc ctgcgacaag 660

acccacacct gtcccccttg tcctgcccct gaactgctgg gcggaccttc cgtgttcctg 720

ttccccccaa agcccaagga caccctgatg atctcccgga cccccgaagt gacctgcgtg 780

gtggtggatg tgtcccacga ggaccctgaa gtgaagttca attggtacgt ggacggcgtg 840

gaagtgcaca acgccaagac caagcctaga gaggaacagt acaactccac ctaccgggtg 900

gtgtccgtgc tgaccgtgct gcaccaggat tggctgaacg gcaaagagta caagtgcaag 960

gtgtccaaca aggccctgcc tgcccccatc gaaaagacca tctccaaggc caagggccag 1020

ccccgggaac cccaggtgta cacactgccc cctagcaggg acgagctgac caagaaccag 1080

gtgtccctga cctgtctcgt gaaaggcttc tacccctccg atatcgccgt ggaatgggag 1140

tccaacggcc agcctgagaa caactacaag accacccccc ctgtgctgga ctccgacggc 1200

tcattcttcc tgtacagcaa gctgacagtg gacaagtccc ggtggcagca gggcaacgtg 1260

ttctcctgct ccgtgatgca cgaggccctg cacaaccact acacccagaa gtccctgtcc 1320

ctgagccccg gcaag 1335


<210> 162
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 162

Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10


<210> 163
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 163

Trp Ala Ser
1


<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 164

Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Arg Ser
1 5


<210> 165
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 165

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15


Ala



<210> 166
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 166

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5


<210> 167
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 167

Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Arg Ser
1 5


<210> 168
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 168

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30


Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95


Tyr Tyr Ser Thr Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 169
<211> 337
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 169
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120

tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aaactgctca tttactgggc atctacccgg 180

gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240

atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtact 300

cgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaac 337


<210> 170
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 170

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30


Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95


Tyr Tyr Ser Thr Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125


Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140


Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160


Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175


Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190


Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205


Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215


<210> 171
<211> 657
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 171
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120

tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aaactgctca tttactgggc atctacccgg 180

gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240

atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtact 300

cgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaacgta cggtggccgc tccctccgtg 360

ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 420

ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480

tccggcaact cccaggaatc cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 540

tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600

gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagtctt tcaaccgggg cgagtgt 657


<210> 172
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 172

Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr
1 5 10


<210> 173
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 173

Ile Tyr Ser Thr Gly Tyr Thr
1 5


<210> 174
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 174

Ala Ile Ser Thr Ala Ala Gly Pro Glu Tyr Phe His Arg
1 5 10


<210> 175
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 175

Ser Ser Ser Tyr Tyr Cys Gly
1 5


<210> 176
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 176

Ser Ile Tyr Ser Thr Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15


<210> 177
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 177

Ser Thr Ala Ala Gly Pro Glu Tyr Phe His Arg
1 5 10


<210> 178
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 178

Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu
1 5 10 15


Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr
20 25 30


Tyr Cys Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45


Gly Ser Ile Tyr Ser Thr Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60


Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Cys
65 70 75 80


Leu Ile Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Ile Ser Thr Ala Ala Gly Pro Glu Tyr Phe His Arg Trp Gly Gln
100 105 110


Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 179
<211> 361
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 179
cagctgcagg agtcgggccc aggcctggtg aagccttcgg agaccctgtc cctcacctgc 60

actgtctctg gtggctccat cagcagtagt agttattact gcggctggat ccgccagccc 120

cctgggaagg ggctggactg gattgggagt atctattcta ctgggtacac ctactacaac 180

ccgtccctca agagtcgagt caccatttcc atagacacgt ccaagaacca gttctcatgc 240

ctgatactga cctctgtgac cgccgcagac acggctgtgt attactgtgc gataagtaca 300

gcagctggcc ctgaatactt ccatcgctgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcctca 360

g 361


<210> 180
<211> 450
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 180

Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu
1 5 10 15


Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr
20 25 30


Tyr Cys Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45


Gly Ser Ile Tyr Ser Thr Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60


Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Cys
65 70 75 80


Leu Ile Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Ile Ser Thr Ala Ala Gly Pro Glu Tyr Phe His Arg Trp Gly Gln
100 105 110


Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125


Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140


Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160


Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175


Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190


Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205


Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220


Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240


Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255


Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270


Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285


Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300


Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320


Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335


Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350


Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365


Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380


Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400


Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415


Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430


Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445


Gly Lys
450


<210> 181
<211> 1350
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 181
cagctgcagg agtcgggccc aggcctggtg aagccttcgg agaccctgtc cctcacctgc 60

actgtctctg gtggctccat cagcagtagt agttattact gcggctggat ccgccagccc 120

cctgggaagg ggctggactg gattgggagt atctattcta ctgggtacac ctactacaac 180

ccgtccctca agagtcgagt caccatttcc atagacacgt ccaagaacca gttctcatgc 240

ctgatactga cctctgtgac cgccgcagac acggctgtgt attactgtgc gataagtaca 300

gcagctggcc ctgaatactt ccatcgctgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcctca 360

gccagcacca agggcccctc tgtgttccct ctggcccctt ccagcaagtc cacctctggc 420

ggaacagccg ctctgggctg cctcgtgaag gactacttcc ccgagcctgt gaccgtgtcc 480

tggaactctg gcgctctgac cagcggagtg cacaccttcc ctgctgtgct gcagtcctcc 540

ggcctgtact ccctgtcctc cgtcgtgacc gtgccttcca gctctctggg cacccagacc 600

tacatctgca acgtgaacca caagccctcc aacaccaagg tggacaagaa ggtggaaccc 660

aagtcctgcg acaagaccca cacctgtccc ccttgtcctg cccctgaact gctgggcgga 720

ccttccgtgt tcctgttccc cccaaagccc aaggacaccc tgatgatctc ccggaccccc 780

gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgtcc cacgaggacc ctgaagtgaa gttcaattgg 840

tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc aagaccaagc ctagagagga acagtacaac 900

tccacctacc gggtggtgtc cgtgctgacc gtgctgcacc aggattggct gaacggcaaa 960

gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgaaaa gaccatctcc 1020

aaggccaagg gccagccccg ggaaccccag gtgtacacac tgccccctag cagggacgag 1080

ctgaccaaga accaggtgtc cctgacctgt ctcgtgaaag gcttctaccc ctccgatatc 1140

gccgtggaat gggagtccaa cggccagcct gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 1200

ctggactccg acggctcatt cttcctgtac agcaagctga cagtggacaa gtcccggtgg 1260

cagcagggca acgtgttctc ctgctccgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1320

cagaagtccc tgtccctgag ccccggcaag 1350


<210> 182
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 182

Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Ser Lys Asn Phe
1 5 10


<210> 183
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 183

Trp Ala Ser
1


<210> 184
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 184

Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr
1 5


<210> 185
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 185

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Ser Lys Asn Phe Leu
1 5 10 15


Ala



<210> 186
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 186

Trp Ala Ser Thr Arg Gly Ser
1 5


<210> 187
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 187

Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr
1 5


<210> 188
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 188

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30


Ser Asn Ser Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Pro Pro Lys Leu Phe Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gly Ser Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Ile Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Asn Leu Thr
65 70 75 80


Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95


Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110


Lys



<210> 189
<211> 340
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 189
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acagtaagaa cttcttagct 120

tggtaccagc agaaaccggg acagcctcct aagctgttca tttactgggc atctacccgg 180

ggatccgggg tccctgaccg aatcagtggc agcgggtctg ggacagattt caatctcacc 240

atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcaacaata ttatagtact 300

cctcggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gagatcaaac 340


<210> 190
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 190

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30


Ser Asn Ser Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Pro Pro Lys Leu Phe Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gly Ser Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Ile Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Asn Leu Thr
65 70 75 80


Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95


Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110


Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125


Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140


Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160


Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175


Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190


Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205


Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220


<210> 191
<211> 660
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 191
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acagtaagaa cttcttagct 120

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ggatccgggg tccctgaccg aatcagtggc agcgggtctg ggacagattt caatctcacc 240

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cctcggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gagatcaaac gtacggtggc cgctccctcc 360

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<210> 192
<211> 981
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 192
gcttccacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 240

tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 300

aaatatggtc ccccatgccc atcatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 360

ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 420

tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 480

ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 540

cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 600

tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 660

gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 720

aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 780

tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 840

gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 900

aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc 960

ctctccctgt ctctgggtaa a 981


<210> 193
<211> 327
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 193

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15


Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30


Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45


Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60


Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80


Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95


Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110


Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125


Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140


Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160


Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175


Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190


Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205


Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220


Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240


Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255


Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270


Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285


Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300


Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320


Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325


<210> 194
<211> 981
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 194
gcttccacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 240

tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 300

aaatatggtc ccccgtgccc atcatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 360

ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 420

tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 480

ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 540

cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcgtgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 600

tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 660

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aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 780

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aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 960

ctctccctgt ctctgggtaa a 981


<210> 195
<211> 327
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 195

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15


Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30


Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45


Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60


Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80


Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95


Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110


Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125


Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140


Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160


Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175


Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp
180 185 190


Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205


Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220


Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240


Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255


Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270


Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285


Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300


Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320


Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325


<210> 196
<211> 981
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 196
gcttccacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 240

tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 300

aaatatggtc ccccatgccc atcatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 360

ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 420

tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 480

ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 540

cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 600

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gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 720

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tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 840

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aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 960

ctctccctgt ctctgggtaa a 981


<210> 197
<211> 327
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 197

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15


Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30


Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45


Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60


Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80


Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95


Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110


Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125


Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140


Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160


Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175


Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190


Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205


Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220


Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240


Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255


Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270


Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285


Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300


Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320


Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325


<210> 198
<211> 981
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 198
gcctccacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

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ctctccctgt ctctgggtaa a 981


<210> 199
<211> 327
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 199

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15


Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30


Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45


Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60


Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80


Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95


Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
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Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125


Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140


Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160


Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175


Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190


Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205


Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220


Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240


Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255


Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270


Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285


Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300


Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320


Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325


<210> 200
<211> 981
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 200
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gacggcagct tctttctcta cagccggctg acagtggaca agagcaggtg gcaggagggc 900

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ctctccctgt ccctgggcaa g 981


<210> 201
<211> 981
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 201
gccagcacca agggcccttc cgtgttcccc ctggcccctt gcagcaggag cacctccgaa 60

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tggaacagcg gcgctctgac atccggcgtc cacacctttc ctgccgtcct gcagtcctcc 180

ggcctctact ccctgtcctc cgtggtgacc gtgcctagct cctccctcgg caccaagacc 240

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aaccaggtga gcctgacctg cctggtgaag ggattctacc cttccgacat cgccgtggag 780

tgggagtcca acggccagcc cgagaacaat tataagacca cccctcccgt cctcgacagc 840

gacggatcct tctttctgta ctccaggctg accgtggata agtccaggtg gcaggaaggc 900

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ctgagcctgt ccctgggaaa g 981


<210> 202
<211> 981
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 202
gcctccacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

agcacggccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccagt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 240

tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 300

aaatatggtc ccccatgccc accatgccca gcgcctccag ttgcgggggg accatcagtc 360

ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 420

tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 480

ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 540

cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 600

tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtca tcgatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 660

gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 720

aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 780

tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 840

gacggatcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 900

aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc 960

ctctccctgt ctctgggtaa a 981


<210> 203
<211> 327
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 203

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15


Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30


Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45


Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60


Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80


Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95


Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110


Pro Val Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125


Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140


Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160


Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175


Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190


Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205


Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220


Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240


Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255


Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270


Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285


Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300


Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320


Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325


<210> 204
<211> 990
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 204
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agtggagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cgcgggggca 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 990


<210> 205
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 205

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15


Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30


Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45


Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60


Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80


Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95


Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110


Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125


Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140


Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160


Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175


Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190


His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205


Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220


Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240


Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255


Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270


Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285


Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300


Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320


Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330


<210> 206
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 206
cgtacggtgg ccgctccctc cgtgttcatc ttcccacctt ccgacgagca gctgaagtcc 60

ggcaccgctt ctgtcgtgtg cctgctgaac aacttctacc cccgcgaggc caaggtgcag 120

tggaaggtgg acaacgccct gcagtccggc aactcccagg aatccgtgac cgagcaggac 180

tccaaggaca gcacctactc cctgtcctcc accctgaccc tgtccaaggc cgactacgag 240

aagcacaagg tgtacgcctg cgaagtgacc caccagggcc tgtctagccc cgtgaccaag 300

tctttcaacc ggggcgagtg t 321


<210> 207
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 207

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15


Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30


Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45


Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60


Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80


Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95


Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105


<210> 208
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 208
cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggag 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgccgg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg t 321


<210> 209
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 209

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15


Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30


Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45


Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Glu Ser Lys Asp Ser
50 55 60


Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80


Lys His Lys Val Tyr Ala Gly Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95


Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105


<210> 210
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 210
cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

cggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggag 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg t 321


<210> 211
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 211

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15


Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30


Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Arg Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45


Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Glu Ser Lys Asp Ser
50 55 60


Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80


Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95


Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105


<210> 212
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 212
cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaac tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg t 321


<210> 213
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 213

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15


Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30


Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45


Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60


Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80


Lys His Lys Leu Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95


Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105


<210> 214
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 214
cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcaac accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg c 321


<210> 215
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 215

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15


Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30


Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45


Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60


Thr Tyr Ser Leu Ser Asn Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80


Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95


Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105


<210> 216
<211> 312
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 216
cccaaggcca accccacggt cactctgttc ccgccctcct ctgaggagct ccaagccaac 60

aaggccacac tagtgtgtct gatcagtgac ttctacccgg gagctgtgac agtggcttgg 120

aaggcagatg gcagccccgt caaggcggga gtggagacga ccaaaccctc caaacagagc 180

aacaacaagt acgcggccag cagctacctg agcctgacgc ccgagcagtg gaagtcccac 240

agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa gggagcaccg tggagaagac agtggcccct 300

acagaatgtt ca 312


<210> 217
<211> 104
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 217

Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
1 5 10 15


Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
20 25 30


Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys
35 40 45


Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
50 55 60


Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
65 70 75 80


Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
85 90 95


Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100


<210> 218
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 218
ggtcagccca aggccaaccc cactgtcact ctgttcccgc cctcctctga ggagctccaa 60

gccaacaagg ccacactagt gtgtctgatc agtgacttct acccgggagc tgtgacagtg 120

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gcccctacag aatgttca 318


<210> 219
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 219

Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15


Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30


Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro
35 40 45


Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60


Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80


Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95


Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105


<210> 220
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 220
ggtcagccca aggccaaccc cactgtcact ctgttcccgc cctcctctga ggagctccaa 60

gccaacaagg ccacactagt gtgtctgatc agtgacttct acccgggagc tgtgacagtg 120

gcctggaagg cagatggcag ccccgtcaag gcgggagtgg agaccaccaa accctccaaa 180

cagagcaaca acaagtacgc ggccagcagc tacctgagcc tgacgcccga gcagtggaag 240

tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300

gcccctacag aatgttca 318


<210> 221
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 221
ggccagccta aggccgctcc ttctgtgacc ctgttccccc catcctccga ggaactgcag 60

gctaacaagg ccaccctcgt gtgcctgatc agcgacttct accctggcgc cgtgaccgtg 120

gcctggaagg ctgatagctc tcctgtgaag gccggcgtgg aaaccaccac cccttccaag 180

cagtccaaca acaaatacgc cgcctcctcc tacctgtccc tgacccctga gcagtggaag 240

tcccaccggt cctacagctg ccaagtgacc cacgagggct ccaccgtgga aaagaccgtg 300

gctcctaccg agtgctcc 318


<210> 222
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 222
ggccagccta aagctgcccc cagcgtcacc ctgtttcctc cctccagcga ggagctccag 60

gccaacaagg ccaccctcgt gtgcctgatc tccgacttct atcccggcgc tgtgaccgtg 120

gcttggaaag ccgactccag ccctgtcaaa gccggcgtgg agaccaccac accctccaag 180

cagtccaaca acaagtacgc cgcctccagc tatctctccc tgacccctga gcagtggaag 240

tcccaccggt cctactcctg tcaggtgacc cacgagggct ccaccgtgga aaagaccgtc 300

gcccccaccg agtgctcc 318


<210> 223
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 223

Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15


Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30


Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro
35 40 45


Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60


Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80


Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95


Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105


<210> 224
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 224
ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa 60

gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg 120

gcctggaagg cagatagcag ccccgtcaag gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa 180

caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag 240

tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300

gcccctacag aatgttca 318


<210> 225
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 225

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15


Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30


Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45


Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60


Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80


Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95


Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105


<210> 226
<211> 312
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 226
cccaaggctg ccccctcggt cactctgttc ccaccctcct ctgaggagct tcaagccaac 60

aaggccacac tggtgtgtct cataagtgac ttctacccgg gagccgtgac agttgcctgg 120

aaggcagata gcagccccgt caaggcgggg gtggagacca ccacaccctc caaacaaagc 180

aacaacaagt acgcggccag cagctacctg agcctgacgc ctgagcagtg gaagtcccac 240

aaaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa gggagcaccg tggagaagac agttgcccct 300

acggaatgtt ca 312


<210> 227
<211> 104
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 227

Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
1 5 10 15


Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
20 25 30


Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
35 40 45


Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
50 55 60


Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
65 70 75 80


Lys Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
85 90 95


Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100


<210> 228
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 228
ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact ctgttcccac cctcctctga ggagcttcaa 60

gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata agtgacttct acccggggcc agtgacagtt 120

gcctggaagg cagatagcag ccccgtcaag gcgggggtgg agaccaccac accctccaaa 180

caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc tacctgagcc tgacgcctga gcagtggaag 240

tcccacaaaa gctacagctg ccaggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300

gcccctacgg aatgttca 318


<210> 229
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 229

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15


Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30


Phe Tyr Pro Gly Pro Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45


Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60


Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80


Ser His Lys Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95


Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105


<210> 230
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 230
ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact ctgttcccac cctcctctga ggagcttcaa 60

gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg 120

gcctggaagg cagatagcag ccccgtcaag gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa 180

caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc tacctgagcc tgacgcctga gcagtggaag 240

tcccacaaaa gctacagctg ccaggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300

gcccctacag aatgttca 318


<210> 231
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 231

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15


Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30


Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45


Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60


Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80


Ser His Lys Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95


Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105


<210> 232
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 232
ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa 60

gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg 120

gcctggaagg cagatagcag ccccgtcaag gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa 180

caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc tacctgagcc tgacgcctga gcagtggaag 240

tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300

gcccctacag aatgttca 318


<210> 233
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 233

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15


Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30


Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45


Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60


Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80


Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95


Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105


<210> 234
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 234
ggtcagccca aggctgcccc atcggtcact ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa 60

gccaacaagg ccacactggt gtgcctgatc agtgacttct acccgggagc tgtgaaagtg 120

gcctggaagg cagatggcag ccccgtcaac acgggagtgg agaccaccac accctccaaa 180

cagagcaaca acaagtacgc ggccagcagc tacctgagcc tgacgcctga gcagtggaag 240

tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300

gcccctgcag aatgttca 318


<210> 235
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 235

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15


Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30


Phe Tyr Pro Gly Ala Val Lys Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro
35 40 45


Val Asn Thr Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60


Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80


Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95


Glu Lys Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
100 105


<210> 236
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 236
ggtcagccca aggctgcccc atcggtcact ctgttcccac cctcctctga ggagcttcaa 60

gccaacaagg ccacactggt gtgtctcgta agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg 120

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<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 237

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15


Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Val Ser Asp
20 25 30


Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro
35 40 45


Val Lys Val Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60


Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80


Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Arg Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95


Glu Lys Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
100 105


<210> 238
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 238

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr
1 5


<210> 239
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 239

Ile Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ile
1 5


<210> 240
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 240

Ala Arg Gly Ile Thr Gly Thr Asn Phe Tyr His Tyr Gly Leu Gly Val
1 5 10 15


<210> 241
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 241

Asp Tyr Tyr Met Ser
1 5


<210> 242
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 242

Tyr Ile Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15


Gly



<210> 243
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 243

Gly Ile Thr Gly Thr Asn Phe Tyr His Tyr Gly Leu Gly Val
1 5 10


<210> 244
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 244

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30


Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Tyr Ile Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ala Ala Val Tyr His Cys
85 90 95


Ala Arg Gly Ile Thr Gly Thr Asn Phe Tyr His Tyr Gly Leu Gly Val
100 105 110


Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 245
<211> 370
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 245
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actggaacta acttctacca ctacggtttg ggcgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360

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<210> 246
<211> 453
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 246

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30


Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Tyr Ile Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ala Ala Val Tyr His Cys
85 90 95


Ala Arg Gly Ile Thr Gly Thr Asn Phe Tyr His Tyr Gly Leu Gly Val
100 105 110


Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125


Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140


Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160


Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175


Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190


Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205


Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220


Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240


Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255


Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270


Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285


Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300


Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320


Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335


Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350


Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365


Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380


Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400


Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415


Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430


Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445


Leu Ser Pro Gly Lys
450


<210> 247
<211> 1359
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 247
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gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctacaaatga acagcctgag agccgaggac gcggccgtgt atcactgtgc gagaggtata 300

actggaacta acttctacca ctacggtttg ggcgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360

gtctcctcag ccagcaccaa gggcccctct gtgttccctc tggccccttc cagcaagtcc 420

acctctggcg gaacagccgc tctgggctgc ctcgtgaagg actacttccc cgagcctgtg 480

accgtgtcct ggaactctgg cgctctgacc agcggagtgc acaccttccc tgctgtgctg 540

cagtcctccg gcctgtactc cctgtcctcc gtcgtgaccg tgccttccag ctctctgggc 600

acccagacct acatctgcaa cgtgaaccac aagccctcca acaccaaggt ggacaagaag 660

gtggaaccca agtcctgcga caagacccac acctgtcccc cttgtcctgc ccctgaactg 720

ctgggcggac cttccgtgtt cctgttcccc ccaaagccca aggacaccct gatgatctcc 780

cggacccccg aagtgacctg cgtggtggtg gatgtgtccc acgaggaccc tgaagtgaag 840

ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg cacaacgcca agaccaagcc tagagaggaa 900

cagtacaact ccacctaccg ggtggtgtcc gtgctgaccg tgctgcacca ggattggctg 960

aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaaggccc tgcctgcccc catcgaaaag 1020

accatctcca aggccaaggg ccagccccgg gaaccccagg tgtacacact gccccctagc 1080

agggacgagc tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgacctgtc tcgtgaaagg cttctacccc 1140

tccgatatcg ccgtggaatg ggagtccaac ggccagcctg agaacaacta caagaccacc 1200

ccccctgtgc tggactccga cggctcattc ttcctgtaca gcaagctgac agtggacaag 1260

tcccggtggc agcagggcaa cgtgttctcc tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1320

cactacaccc agaagtccct gtccctgagc cccggcaag 1359


<210> 248
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 248

Gln Gly Ile Asn Ser Trp
1 5


<210> 249
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 249

Ala Ala Ser
1


<210> 250
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 250

Gln Gln Val Asn Ser Phe Pro Leu Thr
1 5


<210> 251
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 251

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Ser Trp Leu Ala
1 5 10


<210> 252
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 252

Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5


<210> 253
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 253

Gln Gln Val Asn Ser Phe Pro Leu Thr
1 5


<210> 254
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 254

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Ser Trp
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95


Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105


<210> 255
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 255
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

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gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

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gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gttaacagtt tcccgctcac tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa ac 322


<210> 256
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 256

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Ser Trp
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95


Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 257
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 257
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattaac agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtgggtc tggggcagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gttaacagtt tcccgctcac tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

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ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642


<210> 258
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 258

Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr Ala
1 5


<210> 259
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 259

Ile Ser Gly Gly Gly Gly Asn Thr
1 5


<210> 260
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 260

Ala Lys Asp Arg Met Lys Gln Leu Val Arg Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15


<210> 261
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 261

Tyr Tyr Ala Met Ser
1 5


<210> 262
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 262

Thr Ile Ser Gly Gly Gly Gly Asn Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15


Gly



<210> 263
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 263

Asp Arg Met Lys Gln Leu Val Arg Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10


<210> 264
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 264

Glu Val Pro Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30


Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val
35 40 45


Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Gly Asn Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80


Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Lys Asp Arg Met Lys Gln Leu Val Arg Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110


Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 265
<211> 370
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 265
gaggtgccgc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

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ccagggaagg ggctggactg ggtctcaact attagtggtg gtggtggtaa cacacactac 180

gcagactccg tgaagggccg attcactata tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcacatga acagcctgag agccgaagac acggccgtct attactgtgc gaaggatcgg 300

atgaaacagc tcgtccgggc ctactacttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360

gtctcctcag 370


<210> 266
<211> 453
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 266

Glu Val Pro Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30


Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val
35 40 45


Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Gly Asn Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80


Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Lys Asp Arg Met Lys Gln Leu Val Arg Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110


Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125


Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140


Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160


Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175


Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190


Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205


Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220


Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240


Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255


Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270


Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285


Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300


Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320


Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335


Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350


Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365


Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380


Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400


Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415


Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430


Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445


Leu Ser Pro Gly Lys
450


<210> 267
<211> 1359
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 267
gaggtgccgc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagc tactatgcca tgagctgggt ccgtcaggct 120

ccagggaagg ggctggactg ggtctcaact attagtggtg gtggtggtaa cacacactac 180

gcagactccg tgaagggccg attcactata tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcacatga acagcctgag agccgaagac acggccgtct attactgtgc gaaggatcgg 300

atgaaacagc tcgtccgggc ctactacttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360

gtctcctcag ccagcaccaa gggcccctct gtgttccctc tggccccttc cagcaagtcc 420

acctctggcg gaacagccgc tctgggctgc ctcgtgaagg actacttccc cgagcctgtg 480

accgtgtcct ggaactctgg cgctctgacc agcggagtgc acaccttccc tgctgtgctg 540

cagtcctccg gcctgtactc cctgtcctcc gtcgtgaccg tgccttccag ctctctgggc 600

acccagacct acatctgcaa cgtgaaccac aagccctcca acaccaaggt ggacaagaag 660

gtggaaccca agtcctgcga caagacccac acctgtcccc cttgtcctgc ccctgaactg 720

ctgggcggac cttccgtgtt cctgttcccc ccaaagccca aggacaccct gatgatctcc 780

cggacccccg aagtgacctg cgtggtggtg gatgtgtccc acgaggaccc tgaagtgaag 840

ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg cacaacgcca agaccaagcc tagagaggaa 900

cagtacaact ccacctaccg ggtggtgtcc gtgctgaccg tgctgcacca ggattggctg 960

aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaaggccc tgcctgcccc catcgaaaag 1020

accatctcca aggccaaggg ccagccccgg gaaccccagg tgtacacact gccccctagc 1080

agggacgagc tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgacctgtc tcgtgaaagg cttctacccc 1140

tccgatatcg ccgtggaatg ggagtccaac ggccagcctg agaacaacta caagaccacc 1200

ccccctgtgc tggactccga cggctcattc ttcctgtaca gcaagctgac agtggacaag 1260

tcccggtggc agcagggcaa cgtgttctcc tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1320

cactacaccc agaagtccct gtccctgagc cccggcaag 1359


<210> 268
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 268

Gln Asp Ile Ser Thr Tyr
1 5


<210> 269
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 269

Gly Thr Ser
1


<210> 270
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 270

Gln Gln Leu His Thr Asp Pro Ile Thr
1 5


<210> 271
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 271

Trp Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Tyr Leu Gly
1 5 10


<210> 272
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 272

Gly Thr Ser Ser Leu Gln Ser
1 5


<210> 273
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 273

Gln Gln Leu His Thr Asp Pro Ile Thr
1 5


<210> 274
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 274

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Tyr
20 25 30


Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Gly Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu His Thr Asp Pro Ile
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 275
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 275
gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgct gggccagtca ggacattagc acttatttag gctggtatca gcaaaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt acatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttcatactg acccgatcac cttcggccaa 300

gggacacgac tggagatcaa ac 322


<210> 276
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 276

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Tyr
20 25 30


Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Gly Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu His Thr Asp Pro Ile
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 277
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 277
gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgct gggccagtca ggacattagc acttatttag gctggtatca gcaaaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt acatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttcatactg acccgatcac cttcggccaa 300

gggacacgac tggagatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642


<210> 278
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 278

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
1 5


<210> 279
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 279

Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys
1 5


<210> 280
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 280

Ala Arg Val Arg Gln Trp Ser Asp Tyr Ser Asp Tyr
1 5 10


<210> 281
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 281

Ser Tyr Trp Met Asn
1 5


<210> 282
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 282

Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15


Gly



<210> 283
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 283

Val Arg Gln Trp Ser Asp Tyr Ser Asp Tyr
1 5 10


<210> 284
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 284

Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30


Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Val Arg Gln Trp Ser Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110


Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115


<210> 285
<211> 358
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 285
gaggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agctattgga tgaactgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga gaaatactat 180

gtggactctg tgaagggccg cttcaccgtc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagttcga 300

caatggtccg actactctga ctactggggc cagggaaccc cggtcaccgt ctcctcag 358


<210> 286
<211> 449
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 286

Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30


Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Val Arg Gln Trp Ser Asp Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110


Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125


Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140


Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160


Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175


Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190


Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205


Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220


Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240


Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255


Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270


Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285


Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300


Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320


Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335


Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350


Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365


Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380


Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400


Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415


Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430


Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445


Lys



<210> 287
<211> 1347
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 287
gaggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agctattgga tgaactgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga gaaatactat 180

gtggactctg tgaagggccg cttcaccgtc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagttcga 300

caatggtccg actactctga ctactggggc cagggaaccc cggtcaccgt ctcctcagcc 360

agcaccaagg gcccctctgt gttccctctg gccccttcca gcaagtccac ctctggcgga 420

acagccgctc tgggctgcct cgtgaaggac tacttccccg agcctgtgac cgtgtcctgg 480

aactctggcg ctctgaccag cggagtgcac accttccctg ctgtgctgca gtcctccggc 540

ctgtactccc tgtcctccgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggcac ccagacctac 600

atctgcaacg tgaaccacaa gccctccaac accaaggtgg acaagaaggt ggaacccaag 660

tcctgcgaca agacccacac ctgtccccct tgtcctgccc ctgaactgct gggcggacct 720

tccgtgttcc tgttcccccc aaagcccaag gacaccctga tgatctcccg gacccccgaa 780

gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggaccctg aagtgaagtt caattggtac 840

gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccta gagaggaaca gtacaactcc 900

acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag 960

tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg cctgccccca tcgaaaagac catctccaag 1020

gccaagggcc agccccggga accccaggtg tacacactgc cccctagcag ggacgagctg 1080

accaagaacc aggtgtccct gacctgtctc gtgaaaggct tctacccctc cgatatcgcc 1140

gtggaatggg agtccaacgg ccagcctgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 1200

gactccgacg gctcattctt cctgtacagc aagctgacag tggacaagtc ccggtggcag 1260

cagggcaacg tgttctcctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320

aagtccctgt ccctgagccc cggcaag 1347


<210> 288
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 288

Gln Gly Ile Ser Ser Trp
1 5


<210> 289
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 289

Ala Ala Ser
1


<210> 290
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 290

Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe Thr
1 5


<210> 291
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 291

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10


<210> 292
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 292

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5


<210> 293
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 293

Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe Thr
1 5


<210> 294
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 294

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe
85 90 95


Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105


<210> 295
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 295
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa ac 322


<210> 296
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 296

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe
85 90 95


Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 297
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 297
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642


<210> 298
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 298

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30


Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 299
<211> 453
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 299

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30


Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
100 105 110


Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125


Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140


Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160


Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175


Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190


Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205


Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220


Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240


Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255


Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270


Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285


Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300


Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320


Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335


Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350


Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365


Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380


Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400


Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415


Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430


Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445


Leu Ser Pro Gly Lys
450


<210> 300
<211> 347
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 300

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30


Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


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Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe
245 250 255


Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys
260 265 270


Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln
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Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn
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Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu
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325 330 335


Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
340 345


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<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 301

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Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30


Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45


Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
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65 70 75 80


Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
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100 105 110


Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125


Ile Ser Thr Leu Thr
130


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<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 302

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30


Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
100 105 110


Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125


Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140


Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160


Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175


Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190


Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205


Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220


Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240


Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255


Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270


Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285


Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300


Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320


Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335


Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
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Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380


Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400


Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415


Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430


Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445


Leu Ser Pro Gly Lys Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln
450 455 460


Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly
465 470 475 480


Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys
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580 585


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<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 303

Ala Pro Thr Ser Thr Gln Leu Gln Leu Glu Leu Leu Leu Asp
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<210> 304
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 304

Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
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<212> PRT
<213> Homo sapiens

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Asp



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<212> PRT
<213> Homo sapiens

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Leu Leu Asp



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<212> PRT
<213> Homo sapiens

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Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu
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Leu Asp



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<212> PRT
<213> Homo sapiens

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Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu
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Asp



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<212> PRT
<213> Homo sapiens

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Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
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<213> Homo sapiens

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Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
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<213> Homo sapiens

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Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
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<213> Homo sapiens

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Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
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Leu Asp



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Asp



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<213> Homo sapiens

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<213> Homo sapiens

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<213> Homo sapiens

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<211> 12
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Ala Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp
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<213> Homo sapiens

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<213> Homo sapiens

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Thr



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Arg Ala Phe Thr Ile Thr Ala Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30


Gly Ser Asn Val Thr Met Glu Cys Arg Phe Pro Val Glu Arg Glu Leu
35 40 45


Asp Leu Leu Ala Leu Val Val Tyr Trp Glu Lys Glu Asp Glu Gln Val
50 55 60


Ile Gln Phe Val Ala Gly Glu Glu Asp Leu Lys Pro Gln His Ser Asn
65 70 75 80


Phe Arg Gly Arg Ala Ser Leu Pro Lys Asp Gln Leu Leu Lys Gly Asn
85 90 95


Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110


Cys Cys Ile Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Leu
115 120 125


Lys Val Asn Ala Pro Tyr Arg Lys Ile Asn Gln Arg Ile Ser Val Asp
130 135 140


Pro Ala Thr Ser Glu His Glu Leu Ile Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro
145 150 155 160


Glu Ala Glu Val Ile Trp Thr Asn Ser Asp His Gln Pro Val Ser Gly
165 170 175


Lys Arg Ser Val Thr Thr Ser Arg Thr Glu Gly Met Leu Leu Asn Val
180 185 190


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210 215 220


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225 230 235 240


Val Leu Leu Gly Ser Ile Leu Leu Phe Leu Ile Val Val Ser Thr Val
245 250 255


Leu Leu Phe Leu Arg Lys Gln Val Arg Met Leu Asp Val Glu Lys Cys
260 265 270


Gly Val Glu Asp Thr Ser Ser Lys Asn Arg Asn Asp Thr Gln Phe Glu
275 280 285


Glu Thr
290


<210> 326
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<213> Mus Musculus

<400> 326

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Asn Val Thr Met Glu Cys Arg Phe Pro Val Glu Arg Glu Leu Asp Leu
20 25 30


Leu Ala Leu Val Val Tyr Trp Glu Lys Glu Asp Glu Gln Val Ile Gln
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Phe Val Ala Gly Glu Glu Asp Leu Lys Pro Gln His Ser Asn Phe Arg
50 55 60


Gly Arg Ala Ser Leu Pro Lys Asp Gln Leu Leu Lys Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80


Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Cys Cys
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Ile Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Leu Lys Val
100 105 110


Asn Ala Pro Tyr Arg Lys Ile Asn Gln Arg Ile Ser Val Asp Pro Ala
115 120 125


Thr Ser Glu His Glu Leu Ile Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Glu Ala
130 135 140


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165 170 175


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180 185 190


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195 200 205


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210 215 220


His His
225


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<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 327

Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys
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Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg
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Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly
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Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser
50 55 60


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Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr
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Leu Ile Cys Thr Gly Glu Met Glu Thr Ser Gln Phe Pro Gly Glu Glu
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Leu Val Thr Thr Thr Asp Phe Gln Ile Gln Thr Glu Met Ala Ala Thr
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Met Glu Thr Ser Ile Phe Thr Thr Glu Tyr Gln Val Ala Val Ala Gly
210 215 220


Cys Val Phe Leu Leu Ile Ser Val Leu Leu Leu Ser Gly Leu Thr Trp
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Gln Arg Arg Gln Arg Lys Ser Arg Arg Thr Ile
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<211> 525
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 328

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Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser
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Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu
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Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu
65 70 75 80


Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln
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Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu
100 105 110


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130 135 140


Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu
145 150 155 160


Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr
165 170 175


Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr
180 185 190


Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala
195 200 205


Ala Leu Gly Lys Asp Thr Ile Pro Trp Leu Gly His Leu Leu Val Gly
210 215 220


Leu Ser Gly Ala Phe Gly Phe Ile Ile Leu Val Tyr Leu Leu Ile Asn
225 230 235 240


Cys Arg Asn Thr Gly Pro Trp Leu Lys Lys Val Leu Lys Cys Asn Thr
245 250 255


Pro Asp Pro Ser Lys Phe Phe Ser Gln Leu Ser Ser Glu His Gly Gly
260 265 270


Asp Val Gln Lys Trp Leu Ser Ser Pro Phe Pro Ser Ser Ser Phe Ser
275 280 285


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Asp Lys Val Thr Gln Leu Leu Leu Gln Gln Asp Lys Val Pro Glu Pro
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Gly Tyr Phe Phe Phe His Leu Pro Asp Ala Leu Glu Ile Glu Ala Cys
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Gln Val Tyr Phe Thr Tyr Asp Pro Tyr Ser Glu Glu Asp Pro Asp Glu
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Gly Val Ala Gly Ala Pro Thr Gly Ser Ser Pro Gln Pro Leu Gln Pro
370 375 380


Leu Ser Gly Glu Asp Asp Ala Tyr Cys Thr Phe Pro Ser Arg Asp Asp
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Leu Leu Leu Phe Ser Pro Ser Leu Leu Gly Gly Pro Ser Pro Pro Ser
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Leu Val Leu Arg Glu Ala Gly Glu Glu Val Pro Asp Ala Gly Pro Arg
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Glu Gly Val Ser Phe Pro Trp Ser Arg Pro Pro Gly Gln Gly Glu Phe
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Arg Ala Leu Asn Ala Arg Leu Pro Leu Asn Thr Asp Ala Tyr Leu Ser
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Leu Gln Glu Leu Gln Gly Gln Asp Pro Thr His Leu Val
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<210> 329
<211> 347
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<213> Homo sapiens

<400> 329

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Leu Pro Leu Pro Glu Val Gln Cys Phe Val Phe Asn Val Glu Tyr Met
35 40 45


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Leu His Tyr Trp Tyr Lys Asn Ser Asp Asn Asp Lys Val Gln Lys Cys
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Ser His Tyr Leu Phe Ser Glu Glu Ile Thr Ser Gly Cys Gln Leu Gln
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Lys Lys Glu Ile His Leu Tyr Gln Thr Phe Val Val Gln Leu Gln Asp
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Leu Val Ile Pro Trp Ala Pro Glu Asn Leu Thr Leu His Lys Leu Ser
130 135 140


Glu Ser Gln Leu Glu Leu Asn Trp Asn Asn Arg Phe Leu Asn His Cys
145 150 155 160


Leu Glu His Leu Val Gln Tyr Arg Thr Asp Trp Asp His Ser Trp Thr
165 170 175


Glu Gln Ser Val Asp Tyr Arg His Lys Phe Ser Leu Pro Ser Val Asp
180 185 190


Gly Gln Lys Arg Tyr Thr Phe Arg Val Arg Ser Arg Phe Asn Pro Leu
195 200 205


Cys Gly Ser Ala Gln His Trp Ser Glu Trp Ser His Pro Ile His Trp
210 215 220


Gly Ser Asn Thr Ser Lys Glu Asn Pro Phe Leu Phe Ala Leu Glu Ala
225 230 235 240


Val Val Ile Ser Val Gly Ser Met Gly Leu Ile Ile Ser Leu Leu Cys
245 250 255


Val Tyr Phe Trp Leu Glu Arg Thr Met Pro Arg Ile Pro Thr Leu Lys
260 265 270


Asn Leu Glu Asp Leu Val Thr Glu Tyr His Gly Asn Phe Ser Ala Trp
275 280 285


Ser Gly Val Ser Lys Gly Leu Ala Glu Ser Leu Gln Pro Asp Tyr Ser
290 295 300


Glu Arg Leu Cys Leu Val Ser Glu Ile Pro Pro Lys Gly Gly Ala Leu
305 310 315 320


Gly Glu Gly Pro Gly Ala Ser Pro Cys Asn Gln His Ser Pro Tyr Trp
325 330 335


Ala Pro Pro Cys Tyr Thr Leu Lys Pro Glu Thr
340 345


<210> 330
<211> 152
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 330

Asp Cys Asp Ile Glu Gly Lys Asp Gly Lys Gln Tyr Glu Ser Val Leu
1 5 10 15


Met Val Ser Ile Asp Gln Leu Leu Asp Ser Met Lys Glu Ile Gly Ser
20 25 30


Asn Cys Leu Asn Asn Glu Phe Asn Phe Phe Lys Arg His Ile Cys Asp
35 40 45


Ala Asn Lys Glu Gly Met Phe Leu Phe Arg Ala Ala Arg Lys Leu Arg
50 55 60


Gln Phe Leu Lys Met Asn Ser Thr Gly Asp Phe Asp Leu His Leu Leu
65 70 75 80


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85 90 95


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100 105 110


Leu Glu Glu Asn Lys Ser Leu Lys Glu Gln Lys Lys Leu Asn Asp Leu
115 120 125


Cys Phe Leu Lys Arg Leu Leu Gln Glu Ile Lys Thr Cys Trp Asn Lys
130 135 140


Ile Leu Met Gly Thr Lys Glu His
145 150


<210> 331
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 331

Gly Ile His Val Phe Ile Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys
1 5 10 15


Thr Glu Ala Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu
20 25 30


Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser
35 40 45


Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu
50 55 60


Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp
65 70 75 80


Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn
85 90 95


Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu
100 105 110


Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met
115 120 125


Phe Ile Asn Thr Ser
130


<210> 332
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 332

Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met Arg Gln Leu Ile Asp Ile
1 5 10 15


Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp Leu Val Pro Glu Phe Leu
20 25 30


Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys Glu Trp Ser Ala Phe Ser
35 40 45


Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala Asn Thr Gly Asn Asn Glu
50 55 60


Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu Lys Arg Lys Pro Pro Ser
65 70 75 80


Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg Leu Thr Cys Pro Ser Cys
85 90 95


Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu Phe Leu Glu Arg Phe Lys
100 105 110


Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His Leu Ser Ser Arg Thr His
115 120 125


Gly Ser Glu Asp Ser
130


<210> 333
<211> 127
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 333

Ala Pro Ala Arg Ser Pro Ser Pro Ser Thr Gln Pro Trp Glu His Val
1 5 10 15


Asn Ala Ile Gln Glu Ala Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp Thr
20 25 30


Ala Ala Glu Met Asn Glu Thr Val Glu Val Ile Ser Glu Met Phe Asp
35 40 45


Leu Gln Glu Pro Thr Cys Leu Gln Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys Gln
50 55 60


Gly Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu Thr Met Met
65 70 75 80


Ala Ser His Tyr Lys Gln His Cys Pro Pro Thr Pro Glu Thr Ser Cys
85 90 95


Ala Thr Gln Ile Ile Thr Phe Glu Ser Phe Lys Glu Asn Leu Lys Asp
100 105 110


Phe Leu Leu Val Ile Pro Phe Asp Cys Trp Glu Pro Val Gln Glu
115 120 125


<210> 334
<211> 171
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 334

Cys Asp Leu Pro Gln Asn His Gly Leu Leu Ser Arg Asn Thr Leu Val
1 5 10 15


Leu Leu His Gln Met Arg Arg Ile Ser Pro Phe Leu Cys Leu Lys Asp
20 25 30


Arg Arg Asp Phe Arg Phe Pro Gln Glu Met Val Lys Gly Ser Gln Leu
35 40 45


Gln Lys Ala His Val Met Ser Val Leu His Glu Met Leu Gln Gln Ile
50 55 60


Phe Ser Leu Phe His Thr Glu Arg Ser Ser Ala Ala Trp Asn Met Thr
65 70 75 80


Leu Leu Asp Gln Leu His Thr Glu Leu His Gln Gln Leu Gln His Leu
85 90 95


Glu Thr Cys Leu Leu Gln Val Val Gly Glu Gly Glu Ser Ala Gly Ala
100 105 110


Ile Ser Ser Pro Ala Leu Thr Leu Arg Arg Tyr Phe Gln Gly Ile Arg
115 120 125


Val Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Asp Cys Ala Trp Glu Val Val
130 135 140


Arg Met Glu Ile Met Lys Ser Leu Phe Leu Ser Thr Asn Met Gln Glu
145 150 155 160


Arg Leu Arg Ser Lys Asp Arg Asp Leu Gly Ser
165 170


<210> 335
<211> 177
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 335

Gly Pro Gln Arg Glu Glu Phe Pro Arg Asp Leu Ser Leu Ile Ser Pro
1 5 10 15


Leu Ala Gln Ala Val Arg Ser Ser Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro
20 25 30


Val Ala His Val Val Ala Asn Pro Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp
35 40 45


Leu Asn Arg Arg Ala Asn Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg
50 55 60


Asp Asn Gln Leu Val Val Pro Ser Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr Ser
65 70 75 80


Gln Val Leu Phe Lys Gly Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu
85 90 95


Thr His Thr Ile Ser Arg Ile Ala Val Ser Tyr Gln Thr Lys Val Asn
100 105 110


Leu Leu Ser Ala Ile Lys Ser Pro Cys Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly
115 120 125


Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Glu Pro Ile Tyr Leu Gly Gly Val Phe
130 135 140


Gln Leu Glu Lys Gly Asp Arg Leu Ser Ala Glu Ile Asn Arg Pro Asp
145 150 155 160


Tyr Leu Asp Phe Ala Glu Ser Gly Gln Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala
165 170 175


Leu



<210> 336
<211> 197
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 336

Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu
1 5 10 15


His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys
20 25 30


Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp
35 40 45


His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu
50 55 60


Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr
65 70 75 80


Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe
85 90 95


Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr
100 105 110


Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys
115 120 125


Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu
130 135 140


Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser
145 150 155 160


Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu
165 170 175


Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser
180 185 190


Tyr Leu Asn Ala Ser
195


<210> 337
<211> 306
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 337

Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15


Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30


Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45


Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60


Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80


Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95


Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110


Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125


Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140


Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160


Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175


Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190


Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205


Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220


Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240


Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255


Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270


Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285


Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300


Cys Ser
305


<210> 338
<211> 103
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 338

Thr Pro Val Val Arg Lys Gly Arg Cys Ser Cys Ile Ser Thr Asn Gln
1 5 10 15


Gly Thr Ile His Leu Gln Ser Leu Lys Asp Leu Lys Gln Phe Ala Pro
20 25 30


Ser Pro Ser Cys Glu Lys Ile Glu Ile Ile Ala Thr Leu Lys Asn Gly
35 40 45


Val Gln Thr Cys Leu Asn Pro Asp Ser Ala Asp Val Lys Glu Leu Ile
50 55 60


Lys Lys Trp Glu Lys Gln Val Ser Gln Lys Lys Lys Gln Lys Asn Gly
65 70 75 80


Lys Lys His Gln Lys Lys Lys Val Leu Lys Val Arg Lys Ser Gln Arg
85 90 95


Ser Arg Gln Lys Lys Thr Thr
100


<210> 339
<211> 77
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 339

Val Pro Leu Ser Arg Thr Val Arg Cys Thr Cys Ile Ser Ile Ser Asn
1 5 10 15


Gln Pro Val Asn Pro Arg Ser Leu Glu Lys Leu Glu Ile Ile Pro Ala
20 25 30


Ser Gln Phe Cys Pro Arg Val Glu Ile Ile Ala Thr Met Lys Lys Lys
35 40 45


Gly Glu Lys Arg Cys Leu Asn Pro Glu Ser Lys Ala Ile Lys Asn Leu
50 55 60


Leu Lys Ala Val Ser Lys Glu Arg Ser Lys Arg Ser Pro
65 70 75


<210> 340
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 340

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15


Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30


Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45


Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60


Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80


Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95


Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110


Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125


Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140


Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160


Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175


Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190


His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205


Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220


Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240


Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255


Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270


Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285


Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300


Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320


Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330


<210> 341
<211> 996
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 341
gccagcacca agggcccctc tgtgttccct ctggcccctt ccagcaagtc cacctctggc 60

ggaacagccg ctctgggctg cctcgtgaag gactacttcc ccgagcctgt gaccgtgtcc 120

tggaactctg gcgctctgac cagcggagtg cacaccttcc ctgctgtgct gcagtcctcc 180

ggcctgtact ccctgtcctc cgtcgtgacc gtgccttcca gctctctggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaacca caagccctcc aacaccaagg tggacaagaa ggtggaaccc 300

aagtcctgcg acaagaccca cacctgtccc ccttgtcctg cccctgaact gctgggcgga 360

ccttccgtgt tcctgttccc cccaaagccc aaggacaccc tgatgatctc ccggaccccc 420

gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgtcc cacgaggacc ctgaagtgaa gttcaattgg 480

tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc aagaccaagc ctagagagga acagtacaac 540

tccacctacc gggtggtgtc cgtgctgacc gtgctgcacc aggattggct gaacggcaaa 600

gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgaaaa gaccatctcc 660

aaggccaagg gccagccccg ggaaccccag gtgtacacac tgccccctag cagggacgag 720

ctgaccaaga accaggtgtc cctgacctgt ctcgtgaaag gcttctaccc ctccgatatc 780

gccgtggaat gggagtccaa cggccagcct gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 840

ctggactccg acggctcatt cttcctgtac agcaagctga cagtggacaa gtcccggtgg 900

cagcagggca acgtgttctc ctgctccgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 960

cagaagtccc tgtccctgag ccccggcaag tgatga 996


<210> 342
<211> 450
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 342

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30


Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Gly Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr
100 105 110


Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125


Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140


Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160


Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175


Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190


Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205


Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220


Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala
225 230 235 240


Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255


Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270


Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285


Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300


Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320


Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335


Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350


Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365


Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380


Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400


Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415


Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430


Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445


Gly Lys
450


<210> 343
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 343

Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
1 5


<210> 344
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 344

Ile Ser Phe Ser Gly Gly Thr Thr
1 5


<210> 345
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 345

Ala Lys Asp Glu Ala Pro Ala Gly Ala Thr Phe Phe Asp Ser
1 5 10


<210> 346
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 346

Asn Tyr Ala Met Ser
1 5


<210> 347
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 347

Ala Ile Ser Phe Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15


Gly



<210> 348
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 348

Asp Glu Ala Pro Ala Gly Ala Thr Phe Phe Asp Ser
1 5 10


<210> 349
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 349

Glu Val Gln Leu Ala Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30


Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Ala Ile Ser Phe Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80


Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Lys Asp Glu Ala Pro Ala Gly Ala Thr Phe Phe Asp Ser Trp Gly
100 105 110


Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 350
<211> 364
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 350
gaagtgcaac tggcggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc aactatgcca tgagttgggt ccgccagact 120

ccaggaaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtttta gtggtggtac tacatactac 180

gctgactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ttgcacatga acagcctgag agccgatgac acggccgtat attactgtgc gaaagatgag 300

gcaccagctg gcgcaacctt ctttgactcc tggggccagg gaacgctggt caccgtctcc 360

tcag 364


<210> 351
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 351

Glu Val Gln Leu Ala Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30


Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Ala Ile Ser Phe Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80


Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Lys Asp Glu Ala Pro Ala Gly Ala Thr Phe Phe Asp Ser Trp Gly
100 105 110


Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125


Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140


Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160


Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175


Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190


Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205


Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220


Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240


Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255


Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270


Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285


Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300


Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320


Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335


Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350


Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365


Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380


Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400


Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415


Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430


Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445


<210> 352
<211> 1344
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 352
gaagtgcaac tggcggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc aactatgcca tgagttgggt ccgccagact 120

ccaggaaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtttta gtggtggtac tacatactac 180

gctgactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ttgcacatga acagcctgag agccgatgac acggccgtat attactgtgc gaaagatgag 300

gcaccagctg gcgcaacctt ctttgactcc tggggccagg gaacgctggt caccgtctcc 360

tcagccagca ccaagggccc ttccgtgttc cccctggccc cttgcagcag gagcacctcc 420

gaatccacag ctgccctggg ctgtctggtg aaggactact ttcccgagcc cgtgaccgtg 480

agctggaaca gcggcgctct gacatccggc gtccacacct ttcctgccgt cctgcagtcc 540

tccggcctct actccctgtc ctccgtggtg accgtgccta gctcctccct cggcaccaag 600

acctacacct gtaacgtgga ccacaaaccc tccaacacca aggtggacaa acgggtcgag 660

agcaagtacg gccctccctg ccctccttgt cctgcccccg agttcgaagg cggacccagc 720

gtgttcctgt tccctcctaa gcccaaggac accctcatga tcagccggac acccgaggtg 780

acctgcgtgg tggtggatgt gagccaggag gaccctgagg tccagttcaa ctggtatgtg 840

gatggcgtgg aggtgcacaa cgccaagaca aagccccggg aagagcagtt caactccacc 900

tacagggtgg tcagcgtgct gaccgtgctg catcaggact ggctgaacgg caaggagtac 960

aagtgcaagg tcagcaataa gggactgccc agcagcatcg agaagaccat ctccaaggct 1020

aaaggccagc cccgggaacc tcaggtgtac accctgcctc ccagccagga ggagatgacc 1080

aagaaccagg tgagcctgac ctgcctggtg aagggattct acccttccga catcgccgtg 1140

gagtgggagt ccaacggcca gcccgagaac aattataaga ccacccctcc cgtcctcgac 1200

agcgacggat ccttctttct gtactccagg ctgaccgtgg ataagtccag gtggcaggaa 1260

ggcaacgtgt tcagctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaatcacta cacccagaag 1320

tccctgagcc tgtccctggg aaag 1344


<210> 353
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 353

Gln Gly Ile Arg Arg Trp
1 5


<210> 354
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 354

Gly Ala Ser
1


<210> 355
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 355

Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile Thr
1 5


<210> 356
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 356

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Arg Trp Leu Ala
1 5 10


<210> 357
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 357

Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5


<210> 358
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 358

Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile Thr
1 5


<210> 359
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 359

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Arg Trp
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Ser Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Thr Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105


<210> 360
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 360
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagg aggtggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaaactcct gatctctggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca tcattaccag tctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgatcac cttcggccaa 300

gggacacgac tggagatcaa ac 322


<210> 361
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 361

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Arg Trp
20 25 30


Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Ser Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Thr Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile
85 90 95


Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 362
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 362
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgtc gggcgagtca gggtattagg aggtggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaaactcct gatctctggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca tcattaccag tctgcagcct 240

gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgatcac cttcggccaa 300

gggacacgac tggagatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642


<210> 363
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 363

Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Phe Gly
1 5


<210> 364
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 364

Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asp Thr
1 5


<210> 365
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 365

Ala Arg Ser Ser Gly His Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10


<210> 366
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 366

Gln Val Gln Val Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Phe
20 25 30


Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45


Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Leu
50 55 60


Gln Gly Arg Val Ile Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Ser Ser Gly His Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110


Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 367
<211> 363
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 367
caggttcagg tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta caccttttcc acctttggta tcacctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgaatg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtga cacaaactat 180

gcacagaatc tccagggcag agtcatcatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgttt attactgtgc gaggagcagt 300

ggccactact actactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360

tca 363


<210> 368
<211> 451
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 368

Gln Val Gln Val Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Phe
20 25 30


Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45


Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Leu
50 55 60


Gln Gly Arg Val Ile Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Ser Ser Gly His Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110


Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125


Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140


Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160


Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175


Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190


Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205


Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220


Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240


Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255


Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270


Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285


His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300


Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320


Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335


Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350


Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365


Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380


Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400


Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415


Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430


His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445


Pro Gly Lys
450


<210> 369
<211> 1359
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 369
caggttcagg tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta caccttttcc acctttggta tcacctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgaatg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtga cacaaactat 180

gcacagaatc tccagggcag agtcatcatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgttt attactgtgc gaggagcagt 300

ggccactact actactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360

tcagccagca ccaagggccc ctctgtgttc cctctggccc cttccagcaa gtccacctct 420

ggcggaacag ccgctctggg ctgcctcgtg aaggactact tccccgagcc tgtgaccgtg 480

tcctggaact ctggcgctct gaccagcgga gtgcacacct tccctgctgt gctgcagtcc 540

tccggcctgt actccctgtc ctccgtcgtg accgtgcctt ccagctctct gggcacccag 600

acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc tccaacacca aggtggacaa gaaggtggaa 660

cccaagtcct gcgacaagac ccacacctgt cccccttgtc ctgcccctga actgctgggc 720

ggaccttccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat ctcccggacc 780

cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccacgagg accctgaagt gaagttcaat 840

tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agcctagaga ggaacagtac 900

aactccacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggattg gctgaacggc 960

aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag gccctgcctg cccccatcga aaagaccatc 1020

tccaaggcca agggccagcc ccgggaaccc caggtgtaca cactgccccc tagcagggac 1080

gagctgacca agaaccaggt gtccctgacc tgtctcgtga aaggcttcta cccctccgat 1140

atcgccgtgg aatgggagtc caacggccag cctgagaaca actacaagac caccccccct 1200

gtgctggact ccgacggctc attcttcctg tacagcaagc tgacagtgga caagtcccgg 1260

tggcagcagg gcaacgtgtt ctcctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320

acccagaagt ccctgtccct gagccccggc aagtgatga 1359


<210> 370
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 370

Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Glu Tyr Asn Tyr
1 5 10


<210> 371
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 371

Leu Gly Ser
1


<210> 372
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 372

Met Gln Ser Leu Gln Thr Pro Leu Thr
1 5


<210> 373
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 373

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15


Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30


Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Thr Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Ser
85 90 95


Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 374
<211> 336
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 374
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

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tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct ttttgggttc taatcgggcc 180

tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

accagagtgg aggctgagga tgttggaatt tattactgca tgcaatctct acaaactccg 300

ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336


<210> 375
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 375

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15


Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30


Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Thr Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Ser
85 90 95


Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110


Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125


Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140


Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160


Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175


Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190


Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205


Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215


<210> 376
<211> 657
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 376
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg aatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct ttttgggttc taatcgggcc 180

tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

accagagtgg aggctgagga tgttggaatt tattactgca tgcaatctct acaaactccg 300

ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacgta cggtggccgc tccctccgtg 360

ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 420

ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480

tccggcaact cccaggaatc cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 540

tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600

gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagtctt tcaaccgggg cgagtgt 657


<210> 377
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 377

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly
1 5


<210> 378
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 378

Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr
1 5


<210> 379
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 379

Ala Arg Ser Thr Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15


Val



<210> 380
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 380

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45


Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60


Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Ser Thr Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Tyr Gly Met Asp
100 105 110


Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 381
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 381
caggttcaac tggtgcagtc tggaggtgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggtt tcagctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag gactagagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180

gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcttgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagatctacg 300

tatttctatg gttcggggac cctctacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct ca 372


<210> 382
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 382

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45


Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60


Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Ser Thr Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Tyr Gly Met Asp
100 105 110


Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125


Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140


Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160


Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175


Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190


Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205


Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220


Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240


Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255


Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270


Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285


Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300


Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320


Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335


Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350


Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365


Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380


Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400


Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415


Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430


Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445


Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450


<210> 383
<211> 1368
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 383
caggttcaac tggtgcagtc tggaggtgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggtt tcagctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag gactagagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180

gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcttgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagatctacg 300

tatttctatg gttcggggac cctctacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

tccacctctg gcggaacagc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagcct 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgctgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc tccgtcgtga ccgtgccttc cagctctctg 600

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaac cacaagccct ccaacaccaa ggtggacaag 660

aaggtggaac ccaagtcctg cgacaagacc cacacctgtc ccccttgtcc tgcccctgaa 720

ctgctgggcg gaccttccgt gttcctgttc cccccaaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 900

gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg tccaacaagg ccctgcctgc ccccatcgaa 1020

aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

agcagggacg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctcgtgaa aggcttctac 1140

ccctccgata tcgccgtgga atgggagtcc aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc 1200

accccccctg tgctggactc cgacggctca ttcttcctgt acagcaagct gacagtggac 1260

aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttc tcctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1320

aaccactaca cccagaagtc cctgtccctg agccccggca agtgatga 1368


<210> 384
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 384

Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10


<210> 385
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 385

Leu Gly Ser
1


<210> 386
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 386

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Ser
1 5


<210> 387
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 387

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15


Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30


Asp Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Thr Arg Ala Ser Gly Phe Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95


Leu Gln Thr Pro Leu Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 388
<211> 336
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 388
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtgatg gatacaactg tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tactcgggcc 180

tccgggttcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300

tgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336


<210> 389
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 389

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15


Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30


Asp Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Thr Arg Ala Ser Gly Phe Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95


Leu Gln Thr Pro Leu Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125


Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140


Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160


Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175


Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190


Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205


Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215


<210> 390
<211> 657
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 390
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtgatg gatacaactg tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tactcgggcc 180

tccgggttcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300

tgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaacgta cggtggccgc tccctccgtg 360

ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 420

ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480

tccggcaact cccaggaatc cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 540

tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600

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<210> 391
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<212> PRT
<213> Homo sapiens

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Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly
1 5


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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 392

Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr
1 5


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<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 393

Ala Arg Ser Thr Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15


Val



<210> 394
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 394

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45


Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60


Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Ser Thr Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Tyr Gly Met Asp
100 105 110


Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 395
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 395
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atggagctga ggagcttgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagatctacg 300

tatttctatg gttcggggac cctctacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct ca 372


<210> 396
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 396

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30


Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45


Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60


Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Ser Thr Tyr Phe Tyr Gly Ser Gly Thr Leu Tyr Gly Met Asp
100 105 110


Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125


Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140


Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160


Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175


Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190


Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205


Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220


Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240


Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255


Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270


Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285


Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300


Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320


Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335


Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350


Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365


Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380


Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400


Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415


Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430


Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450


<210> 397
<211> 1368
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 397
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ctgctgggcg gaccttccgt gttcctgttc cccccaaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

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gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg tccaacaagg ccctgcctgc ccccatcgaa 1020

aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

agcagggacg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctcgtgaa aggcttctac 1140

ccctccgata tcgccgtgga atgggagtcc aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc 1200

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aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttc tcctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1320

aaccactaca cccagaagtc cctgtccctg agccccggca agtgatga 1368


<210> 398
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 398

Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Tyr Asn Cys
1 5 10


<210> 399
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 399

Leu Gly Ser
1


<210> 400
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 400

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Cys Ser
1 5


<210> 401
<211> 112
<212> PRT
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<400> 401

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15


Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30


Asp Gly Tyr Asn Cys Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Thr Arg Ala Ser Gly Phe Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95


Leu Gln Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 402
<211> 336
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 402
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tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tactcgggcc 180

tccgggttcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

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<210> 403
<211> 219
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15


Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30


Asp Gly Tyr Asn Cys Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Thr Arg Ala Ser Gly Phe Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95


Leu Gln Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110


Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125


Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140


Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160


Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175


Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190


Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205


Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215


<210> 404
<211> 657
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 404
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tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tactcgggcc 180

tccgggttcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

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tgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaacgta cggtggccgc tccctccgtg 360

ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 420

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tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600

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<210> 405
<211> 8
<212> PRT
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<400> 405

Gly Val Thr Phe Asp Asp Tyr Gly
1 5


<210> 406
<211> 8
<212> PRT
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<400> 406

Ile Asn Trp Asn Gly Gly Asp Thr
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<210> 407
<211> 17
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<400> 407

Ala Arg Asp Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr His Val Pro Phe Asp
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Tyr



<210> 408
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 408

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Val Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30


Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Asp Thr Asp Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr His Val Pro Phe Asp
100 105 110


Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 409
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 409
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tatggttcgg ggagttatta tcacgttcct tttgactact ggggccaggg aatcctggtc 360

accgtctcct ca 372


<210> 410
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 410

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Val Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30


Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Asp Thr Asp Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
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Ala Arg Asp Phe Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr His Val Pro Phe Asp
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Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125


Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140


Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160


Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175


Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190


Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205


Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220


Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240


Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255


Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270


Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285


Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300


Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
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Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335


Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350


Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365


Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380


Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
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Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
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Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
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Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<210> 411
<211> 1368
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<213> Homo sapiens

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accgtctcct cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

tccacctctg gcggaacagc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagcct 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgctgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc tccgtcgtga ccgtgccttc cagctctctg 600

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaac cacaagccct ccaacaccaa ggtggacaag 660

aaggtggaac ccaagtcctg cgacaagacc cacacctgtc ccccttgtcc tgcccctgaa 720

ctgctgggcg gaccttccgt gttcctgttc cccccaaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 900

gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg tccaacaagg ccctgcctgc ccccatcgaa 1020

aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

agcagggacg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctcgtgaa aggcttctac 1140

ccctccgata tcgccgtgga atgggagtcc aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc 1200

accccccctg tgctggactc cgacggctca ttcttcctgt acagcaagct gacagtggac 1260

aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttc tcctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1320

aaccactaca cccagaagtc cctgtccctg agccccggca agtgatga 1368


<210> 412
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 412

Gln Ser Val Ser Arg Ser Tyr
1 5


<210> 413
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 413

Gly Ala Ser
1


<210> 414
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 414

His Gln Tyr Asp Met Ser Pro Phe Thr
1 5


<210> 415
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 415

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Ser
20 25 30


Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Arg Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45


Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Asp Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80


Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asp Met Ser Pro
85 90 95


Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105


<210> 416
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 416
gaaattgtgt tgacgcagtc tccagggacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agaagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

cgtggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcgatgg gtctgggaca gacttcactc tctccatcag cagactggag 240

cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcac cagtatgata tgtcaccatt cactttcggc 300

cctgggacca aagtggatat caaa 324


<210> 417
<211> 215
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 417

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Ser
20 25 30


Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Arg Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45


Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Asp Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80


Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asp Met Ser Pro
85 90 95


Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110


Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125


Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140


Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160


Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175


Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190


Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205


Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215


<210> 418
<211> 645
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 418
gaaattgtgt tgacgcagtc tccagggacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agaagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

cgtggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcgatgg gtctgggaca gacttcactc tctccatcag cagactggag 240

cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcac cagtatgata tgtcaccatt cactttcggc 300

cctgggacca aagtggatat caaacgtacg gtggccgctc cctccgtgtt catcttccca 360

ccttccgacg agcagctgaa gtccggcacc gcttctgtcg tgtgcctgct gaacaacttc 420

tacccccgcg aggccaaggt gcagtggaag gtggacaacg ccctgcagtc cggcaactcc 480

caggaatccg tgaccgagca ggactccaag gacagcacct actccctgtc ctccaccctg 540

accctgtcca aggccgacta cgagaagcac aaggtgtacg cctgcgaagt gacccaccag 600

ggcctgtcta gccccgtgac caagtctttc aaccggggcg agtgt 645


<210> 419
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 419

Gly Leu Thr Phe Asp Asp Tyr Gly
1 5


<210> 420
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 420

Ile Asn Trp Asn Gly Asp Asn Thr
1 5


<210> 421
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 421

Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Val Pro Phe Asp
1 5 10 15


Tyr



<210> 422
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 422

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30


Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Asp Asn Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Val Pro Phe Asp
100 105 110


Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 423
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 423
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggact cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagtt 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtgataa cacagattat 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240

ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccttgt attactgtgc gagggattac 300

tatggttcgg ggagttatta taacgttcct tttgactact ggggccaggg aaccctggtc 360

accgtctcct ca 372


<210> 424
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 424

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30


Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Asp Asn Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Val Pro Phe Asp
100 105 110


Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125


Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140


Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160


Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175


Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190


Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205


Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220


Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240


Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255


Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270


Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285


Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300


Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320


Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335


Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350


Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365


Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380


Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400


Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415


Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430


Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445


Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450


<210> 425
<211> 1368
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 425
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggact cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagtt 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtgataa cacagattat 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240

ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccttgt attactgtgc gagggattac 300

tatggttcgg ggagttatta taacgttcct tttgactact ggggccaggg aaccctggtc 360

accgtctcct cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

tccacctctg gcggaacagc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagcct 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgctgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc tccgtcgtga ccgtgccttc cagctctctg 600

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaac cacaagccct ccaacaccaa ggtggacaag 660

aaggtggaac ccaagtcctg cgacaagacc cacacctgtc ccccttgtcc tgcccctgaa 720

ctgctgggcg gaccttccgt gttcctgttc cccccaaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 900

gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg tccaacaagg ccctgcctgc ccccatcgaa 1020

aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

agcagggacg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctcgtgaa aggcttctac 1140

ccctccgata tcgccgtgga atgggagtcc aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc 1200

accccccctg tgctggactc cgacggctca ttcttcctgt acagcaagct gacagtggac 1260

aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttc tcctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1320

aaccactaca cccagaagtc cctgtccctg agccccggca agtgatga 1368


<210> 426
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 426

Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5


<210> 427
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 427

Gly Ala Ser
1


<210> 428
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 428

Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Phe
1 5


<210> 429
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 429

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30


Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45


Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu
65 70 75 80


Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95


Phe Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105


<210> 430
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 430
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

cctggccagg ctcccaggct cctcatatat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag aagactggag 240

cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccatt cttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa a 321


<210> 431
<211> 323
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 431
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

cctggccagg ctcccaggct cctcatatat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag aagactggag 240

cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccatt cacttcggcc 300

ctgggaccaa agtggatatc aaa 323


<210> 432
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 432

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30


Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45


Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60


Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu
65 70 75 80


Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95


Phe Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 433
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 433
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

cctggccagg ctcccaggct cctcatatat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag aagactggag 240

cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccatt cttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360

tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480

gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540

ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600

ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642


<210> 434
<211> 644
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 434
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120

cctggccagg ctcccaggct cctcatatat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag aagactggag 240

cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccatt cacttcggcc 300

ctgggaccaa agtggatatc aaacgtacgg tggccgctcc ctccgtgttc atcttcccac 360

cttccgacga gcagctgaag tccggcaccg cttctgtcgt gtgcctgctg aacaacttct 420

acccccgcga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagtcc ggcaactccc 480

aggaatccgt gaccgagcag gactccaagg acagcaccta ctccctgtcc tccaccctga 540

ccctgtccaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg acccaccagg 600

gcctgtctag ccccgtgacc aagtctttca accggggcga gtgt 644


<210> 435
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 435

Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr Gly
1 5


<210> 436
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 436

Ile Ser Val His Asn Gly Asn Thr
1 5


<210> 437
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 437

Ala Arg Ala Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Phe Ser Asp Ala Phe Asp
1 5 10 15


Ile



<210> 438
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 438

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr
20 25 30


Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45


Gly Trp Ile Ser Val His Asn Gly Asn Thr Asn Cys Ala Gln Lys Leu
50 55 60


Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Ala Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Phe Ser Asp Ala Phe Asp
100 105 110


Ile Trp Gly His Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 439
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 439
caggttcagt tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttaat agttatggta tcatctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgttc acaatggtaa cacaaactgt 180

gcacagaagc tccagggtag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcctgag aactgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagcgggt 300

tacgatattt tgactgattt ttccgatgct tttgatatct ggggccacgg gacaatggtc 360

accgtctctt ca 372


<210> 440
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 440

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15


Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr
20 25 30


Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45


Gly Trp Ile Ser Val His Asn Gly Asn Thr Asn Cys Ala Gln Lys Leu
50 55 60


Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80


Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Ala Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Phe Ser Asp Ala Phe Asp
100 105 110


Ile Trp Gly His Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125


Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140


Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160


Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175


Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190


Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205


Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220


Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240


Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255


Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270


Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285


Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300


Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320


Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335


Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350


Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365


Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380


Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400


Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415


Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430


Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445


Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450


<210> 441
<211> 1368
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 441
caggttcagt tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttaat agttatggta tcatctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgttc acaatggtaa cacaaactgt 180

gcacagaagc tccagggtag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcctgag aactgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagcgggt 300

tacgatattt tgactgattt ttccgatgct tttgatatct ggggccacgg gacaatggtc 360

accgtctctt cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

tccacctctg gcggaacagc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagcct 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgctgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc tccgtcgtga ccgtgccttc cagctctctg 600

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaac cacaagccct ccaacaccaa ggtggacaag 660

aaggtggaac ccaagtcctg cgacaagacc cacacctgtc ccccttgtcc tgcccctgaa 720

ctgctgggcg gaccttccgt gttcctgttc cccccaaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 900

gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg tccaacaagg ccctgcctgc ccccatcgaa 1020

aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

agcagggacg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctcgtgaa aggcttctac 1140

ccctccgata tcgccgtgga atgggagtcc aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc 1200

accccccctg tgctggactc cgacggctca ttcttcctgt acagcaagct gacagtggac 1260

aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttc tcctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1320

aaccactaca cccagaagtc cctgtccctg agccccggca agtgatga 1368


<210> 442
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 442

Gln Asn Ile Asn Asn Phe
1 5


<210> 443
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 443

Ala Ala Ser
1


<210> 444
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 444

Gln Gln Ser Tyr Gly Ile Pro Trp
1 5


<210> 445
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 445

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Asn Phe
20 25 30


Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Glu Gly Lys Gly Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Ile Pro Ser Thr Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Ile Cys Gln Gln Ser Tyr Gly Ile Pro Trp
85 90 95


Val Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105


<210> 446
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 446
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gaacattaat aactttttaa attggtatca gcagaaagaa 120

gggaaaggcc ctaagctcct gatctatgca gcatccagtt tgcaaagagg gataccatca 180

acgttcagtg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240

gaagattttg caacttacat ctgtcaacag agctacggta tcccgtgggt cggccaaggg 300

accaaggtgg aaatcaaa 318


<210> 447
<211> 213
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 447

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15


Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Asn Phe
20 25 30


Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Glu Gly Lys Gly Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Ile Pro Ser Thr Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Ile Cys Gln Gln Ser Tyr Gly Ile Pro Trp
85 90 95


Val Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110


Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125


Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140


Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160


Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175


Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190


Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205


Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 448
<211> 639
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 448
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gaacattaat aactttttaa attggtatca gcagaaagaa 120

gggaaaggcc ctaagctcct gatctatgca gcatccagtt tgcaaagagg gataccatca 180

acgttcagtg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240

gaagattttg caacttacat ctgtcaacag agctacggta tcccgtgggt cggccaaggg 300

accaaggtgg aaatcaaacg tacggtggcc gctccctccg tgttcatctt cccaccttcc 360

gacgagcagc tgaagtccgg caccgcttct gtcgtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420

cgcgaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agtccggcaa ctcccaggaa 480

tccgtgaccg agcaggactc caaggacagc acctactccc tgtcctccac cctgaccctg 540

tccaaggccg actacgagaa gcacaaggtg tacgcctgcg aagtgaccca ccagggcctg 600

tctagccccg tgaccaagtc tttcaaccgg ggcgagtgt 639


<210> 449
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 449

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Phe
1 5


<210> 450
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 450

Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile
1 5


<210> 451
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 451

Ala Arg Asp His Tyr Asp Gly Ser Gly Ile Tyr Pro Leu Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15


Tyr Gly Leu Asp Val
20


<210> 452
<211> 128
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 452

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30


Phe Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Tyr Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp His Tyr Asp Gly Ser Gly Ile Tyr Pro Leu Tyr Tyr Tyr
100 105 110


Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125


<210> 453
<211> 384
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 453
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactacttca tgagctggat ccgccaggcg 120

ccagggaagg ggctggagtg gatttcatac attagttcta gtggtagtac catatactac 180

gcagactctg tgaggggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagta ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag atccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatcac 300

tacgatggtt cggggattta tcccctctac tactattacg gtttggacgt ctggggccag 360

gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384


<210> 454
<211> 458
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 454

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30


Phe Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45


Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Tyr Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp His Tyr Asp Gly Ser Gly Ile Tyr Pro Leu Tyr Tyr Tyr
100 105 110


Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125


Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
130 135 140


Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
145 150 155 160


Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
165 170 175


Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
180 185 190


Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
195 200 205


Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
210 215 220


Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
225 230 235 240


Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
245 250 255


Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
260 265 270


Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
275 280 285


Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
290 295 300


Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
305 310 315 320


His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
325 330 335


Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
340 345 350


Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
355 360 365


Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
370 375 380


Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
385 390 395 400


Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
405 410 415


Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
420 425 430


Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
435 440 445


Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455


<210> 455
<211> 1380
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 455
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactacttca tgagctggat ccgccaggcg 120

ccagggaagg ggctggagtg gatttcatac attagttcta gtggtagtac catatactac 180

gcagactctg tgaggggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagta ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag atccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatcac 300

tacgatggtt cggggattta tcccctctac tactattacg gtttggacgt ctggggccag 360

gggaccacgg tcaccgtctc ctcagccagc accaagggcc cctctgtgtt ccctctggcc 420

ccttccagca agtccacctc tggcggaaca gccgctctgg gctgcctcgt gaaggactac 480

ttccccgagc ctgtgaccgt gtcctggaac tctggcgctc tgaccagcgg agtgcacacc 540

ttccctgctg tgctgcagtc ctccggcctg tactccctgt cctccgtcgt gaccgtgcct 600

tccagctctc tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga accacaagcc ctccaacacc 660

aaggtggaca agaaggtgga acccaagtcc tgcgacaaga cccacacctg tcccccttgt 720

cctgcccctg aactgctggg cggaccttcc gtgttcctgt tccccccaaa gcccaaggac 780

accctgatga tctcccggac ccccgaagtg acctgcgtgg tggtggatgt gtcccacgag 840

gaccctgaag tgaagttcaa ttggtacgtg gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc 900

aagcctagag aggaacagta caactccacc taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg 960

caccaggatt ggctgaacgg caaagagtac aagtgcaagg tgtccaacaa ggccctgcct 1020

gcccccatcg aaaagaccat ctccaaggcc aagggccagc cccgggaacc ccaggtgtac 1080

acactgcccc ctagcaggga cgagctgacc aagaaccagg tgtccctgac ctgtctcgtg 1140

aaaggcttct acccctccga tatcgccgtg gaatgggagt ccaacggcca gcctgagaac 1200

aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac tccgacggct cattcttcct gtacagcaag 1260

ctgacagtgg acaagtcccg gtggcagcag ggcaacgtgt tctcctgctc cgtgatgcac 1320

gaggccctgc acaaccacta cacccagaag tccctgtccc tgagccccgg caagtgatga 1380


<210> 456
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 456

Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10


<210> 457
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 457

Leu Gly Ser
1


<210> 458
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 458

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Arg Ser
1 5


<210> 459
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 459

Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu
1 5 10 15


Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn
20 25 30


Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Tyr Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45


Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Tyr Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60


Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80


Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu
85 90 95


Gln Thr Pro Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Thr Leu Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 460
<211> 333
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 460
attgtgatga ctcagtctcc actctcccta cccgtcaccc ctggagagcc ggcctccatc 60

tcctgcaggt ctagtcagag cctcctgcat agtaatggat acaactattt ggattattac 120

ctgcagaagc cagggcagtc tccacagctc ctgatctatt tgggttctta tcgggcctcc 180

ggggtccctg acaggttcag tggcagtgga tcaggcacag attttacact gaaaatcagc 240

agagtggagg ctgaggatgt tggggtttat tactgcatgc aagctctaca aactcctcgc 300

agttttggcc aggggaccac gctggagatc aaa 333


<210> 461
<211> 218
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 461

Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu
1 5 10 15


Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn
20 25 30


Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Tyr Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45


Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Tyr Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60


Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80


Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu
85 90 95


Gln Thr Pro Arg Ser Phe Gly Gln Gly Thr Thr Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110


Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125


Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140


Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160


Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175


Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190


His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205


Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215


<210> 462
<211> 654
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 462
attgtgatga ctcagtctcc actctcccta cccgtcaccc ctggagagcc ggcctccatc 60

tcctgcaggt ctagtcagag cctcctgcat agtaatggat acaactattt ggattattac 120

ctgcagaagc cagggcagtc tccacagctc ctgatctatt tgggttctta tcgggcctcc 180

ggggtccctg acaggttcag tggcagtgga tcaggcacag attttacact gaaaatcagc 240

agagtggagg ctgaggatgt tggggtttat tactgcatgc aagctctaca aactcctcgc 300

agttttggcc aggggaccac gctggagatc aaacgtacgg tggccgctcc ctccgtgttc 360

atcttcccac cttccgacga gcagctgaag tccggcaccg cttctgtcgt gtgcctgctg 420

aacaacttct acccccgcga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagtcc 480

ggcaactccc aggaatccgt gaccgagcag gactccaagg acagcaccta ctccctgtcc 540

tccaccctga ccctgtccaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 600

acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagtctttca accggggcga gtgt 654


<210> 463
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 463

Gly Phe Ser Leu Ser Thr Thr Gly Val Gly
1 5 10


<210> 464
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 464

Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys
1 5


<210> 465
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 465

Thr His Gly Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15


<210> 466
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 466

Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15


Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Thr
20 25 30


Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45


Trp Leu Ala Val Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60


Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80


Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95


Cys Thr His Gly Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp
100 105 110


Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 467
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 467
cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60

acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actactggag tgggtgtggg ctggatccgt 120

cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcagtcattt attgggatga tgataagcgc 180

tacagcccat ctctgaagag cagactcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240

gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catatttctg tacacacgga 300

tatggttcgg cgagttatta ccactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct ca 372


<210> 468
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 468

Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15


Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Thr
20 25 30


Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45


Trp Leu Ala Val Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60


Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80


Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95


Cys Thr His Gly Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp
100 105 110


Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125


Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140


Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160


Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175


Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190


Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205


Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220


Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240


Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255


Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270


Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285


Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300


Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320


Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335


Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350


Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365


Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380


Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400


Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415


Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430


Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445


Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450


<210> 469
<211> 1368
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 469
cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60

acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actactggag tgggtgtggg ctggatccgt 120

cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcagtcattt attgggatga tgataagcgc 180

tacagcccat ctctgaagag cagactcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240

gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catatttctg tacacacgga 300

tatggttcgg cgagttatta ccactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

tccacctctg gcggaacagc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagcct 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgctgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc tccgtcgtga ccgtgccttc cagctctctg 600

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaac cacaagccct ccaacaccaa ggtggacaag 660

aaggtggaac ccaagtcctg cgacaagacc cacacctgtc ccccttgtcc tgcccctgaa 720

ctgctgggcg gaccttccgt gttcctgttc cccccaaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 900

gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg tccaacaagg ccctgcctgc ccccatcgaa 1020

aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

agcagggacg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctcgtgaa aggcttctac 1140

ccctccgata tcgccgtgga atgggagtcc aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc 1200

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<210> 470
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 470

Gln Ser Val Thr Asn Tyr
1 5


<210> 471
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 471

Asp Ala Ser
1


<210> 472
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 472

Gln His Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5


<210> 473
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 473

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Asn Tyr
20 25 30


Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95


Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105


<210> 474
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 474
gaaattgtat tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

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<210> 475
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<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 475

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Asn Tyr
20 25 30


Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95


Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


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210


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<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 477

Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly
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<210> 478
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 478

Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys
1 5


<210> 479
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 479

Thr His Gly Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15


<210> 480
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 480

Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15


Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30


Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45


Trp Leu Ala Val Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60


Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80


Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
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Cys Thr His Gly Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp
100 105 110


Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 481
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<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 481
cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60

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tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240

gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catatttctg tacacacgga 300

tatggttcgg cgagttatta ccactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct ca 372


<210> 482
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 482

Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15


Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30


Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45


Trp Leu Ala Val Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60


Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80


Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95


Cys Thr His Gly Tyr Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr His Tyr Gly Met Asp
100 105 110


Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125


Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140


Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160


Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175


Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190


Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205


Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220


Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240


Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255


Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270


Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285


Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300


Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320


Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335


Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350


Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365


Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380


Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400


Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415


Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430


Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445


Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450


<210> 483
<211> 1368
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 483
cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60

acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actagtggag tgggtgtggg ctggatccgt 120

cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcagtcattt attgggatga tgataagcgc 180

tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240

gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catatttctg tacacacgga 300

tatggttcgg cgagttatta ccactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360

accgtctcct cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

tccacctctg gcggaacagc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagcct 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgctgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc tccgtcgtga ccgtgccttc cagctctctg 600

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ctgctgggcg gaccttccgt gttcctgttc cccccaaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

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gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

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aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

agcagggacg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctcgtgaa aggcttctac 1140

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aaccactaca cccagaagtc cctgtccctg agccccggca agtgatga 1368


<210> 484
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 484

Gln Ser Val Thr Asn Tyr
1 5


<210> 485
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Asp Ala Ser
1


<210> 486
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<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 486

Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5


<210> 487
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 487

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Asn Tyr
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Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105


<210> 488
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens

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<210> 489
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 489

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Asn Tyr
20 25 30


Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80


Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 490
<211> 642
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 490
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

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1 5


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<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 493

Ala Arg Asp Phe Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Ser Pro Tyr Phe Tyr Tyr
1 5 10 15


Gly Val Asp Val
20


<210> 494
<211> 127
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 494

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30


Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Ile Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Asp Phe Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Ser Pro Tyr Phe Tyr Tyr
100 105 110


Gly Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125


<210> 495
<211> 381
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 495
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120

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gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatta acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatttt 300

tacgatattt tgactgatag tccgtacttc tactacggtg tggacgtctg gggccaaggg 360

accacggtca ccgtctcctc a 381


<210> 496
<211> 457
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 496

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15


Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30


Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60


Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Ile Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Phe Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Ser Pro Tyr Phe Tyr Tyr
100 105 110


Gly Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125


Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
130 135 140


Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
145 150 155 160


Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
165 170 175


Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
180 185 190


Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
195 200 205


Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
210 215 220


Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
225 230 235 240


Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
245 250 255


Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
260 265 270


Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
275 280 285


Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
290 295 300


Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
305 310 315 320


Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
325 330 335


Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
340 345 350


Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
355 360 365


Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
370 375 380


Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
385 390 395 400


Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
405 410 415


Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
420 425 430


Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
435 440 445


Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455


<210> 497
<211> 1377
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 497
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggtagtac catatactac 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatta acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatttt 300

tacgatattt tgactgatag tccgtacttc tactacggtg tggacgtctg gggccaaggg 360

accacggtca ccgtctcctc agccagcacc aagggcccct ctgtgttccc tctggcccct 420

tccagcaagt ccacctctgg cggaacagcc gctctgggct gcctcgtgaa ggactacttc 480

cccgagcctg tgaccgtgtc ctggaactct ggcgctctga ccagcggagt gcacaccttc 540

cctgctgtgc tgcagtcctc cggcctgtac tccctgtcct ccgtcgtgac cgtgccttcc 600

agctctctgg gcacccagac ctacatctgc aacgtgaacc acaagccctc caacaccaag 660

gtggacaaga aggtggaacc caagtcctgc gacaagaccc acacctgtcc cccttgtcct 720

gcccctgaac tgctgggcgg accttccgtg ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc 780

ctgatgatct cccggacccc cgaagtgacc tgcgtggtgg tggatgtgtc ccacgaggac 840

cctgaagtga agttcaattg gtacgtggac ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag 900

cctagagagg aacagtacaa ctccacctac cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac 960

caggattggc tgaacggcaa agagtacaag tgcaaggtgt ccaacaaggc cctgcctgcc 1020

cccatcgaaa agaccatctc caaggccaag ggccagcccc gggaacccca ggtgtacaca 1080

ctgcccccta gcagggacga gctgaccaag aaccaggtgt ccctgacctg tctcgtgaaa 1140

ggcttctacc cctccgatat cgccgtggaa tgggagtcca acggccagcc tgagaacaac 1200

tacaagacca ccccccctgt gctggactcc gacggctcat tcttcctgta cagcaagctg 1260

acagtggaca agtcccggtg gcagcagggc aacgtgttct cctgctccgt gatgcacgag 1320

gccctgcaca accactacac ccagaagtcc ctgtccctga gccccggcaa gtgatga 1377


<210> 498
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 498

Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10


<210> 499
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 499

Leu Gly Ser
1


<210> 500
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 500

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Arg Thr
1 5


<210> 501
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 501

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15


Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30


Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95


Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 502
<211> 336
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 502
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180

tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300

cggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336


<210> 503
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 503

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15


Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30


Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45


Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60


Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80


Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95


Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110


Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125


Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140


Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160


Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175


Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190


Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205


Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215


<210> 504
<211> 657
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 504
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180

tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300

cggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaacgta cggtggccgc tccctccgtg 360

ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 420

ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480

tccggcaact cccaggaatc cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 540

tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600

gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagtctt tcaaccgggg cgagtgt 657


<210> 505
<211> 239
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 505

Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15


Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30


Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45


Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60


Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80


Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95


Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110


Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125


Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140


Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160


Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175


Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190


Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205


Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr Ile Glu Gly
210 215 220


Arg Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys His His His His His His
225 230 235


<210> 506
<211> 179
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 506

Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asn Tyr Glu Met Phe Ile Phe His Asn Gly
1 5 10 15


Gly Val Gln Ile Leu Cys Lys Tyr Pro Asp Ile Val Gln Gln Phe Lys
20 25 30


Met Gln Leu Leu Lys Gly Gly Gln Ile Leu Cys Asp Leu Thr Lys Thr
35 40 45


Lys Gly Ser Gly Asn Thr Val Ser Ile Lys Ser Leu Lys Phe Cys His
50 55 60


Ser Gln Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu Tyr Asn Leu Asp
65 70 75 80


His Ser His Ala Asn Tyr Tyr Phe Cys Asn Leu Ser Ile Phe Asp Pro
85 90 95


Pro Pro Phe Lys Val Thr Leu Thr Gly Gly Tyr Leu His Ile Tyr Glu
100 105 110


Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Phe Trp Leu Pro Ile Gly Cys Ala
115 120 125


Ala Phe Val Val Val Cys Ile Leu Gly Cys Ile Leu Ile Cys Trp Leu
130 135 140


Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro Asn Gly Glu Tyr
145 150 155 160


Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser Arg Leu Thr Asp
165 170 175


Val Thr Leu



<210> 507
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 507

Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asn Tyr Glu Met Phe Ile Phe His Asn Gly
1 5 10 15


Gly Val Gln Ile Leu Cys Lys Tyr Pro Asp Ile Val Gln Gln Phe Lys
20 25 30


Met Gln Leu Leu Lys Gly Gly Gln Ile Leu Cys Asp Leu Thr Lys Thr
35 40 45


Lys Gly Ser Gly Asn Thr Val Ser Ile Lys Ser Leu Lys Phe Cys His
50 55 60


Ser Gln Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu Tyr Asn Leu Asp
65 70 75 80


His Ser His Ala Asn Tyr Tyr Phe Cys Asn Leu Ser Ile Phe Asp Pro
85 90 95


Pro Pro Phe Lys Val Thr Leu Thr Gly Gly Tyr Leu His Ile Tyr Glu
100 105 110


Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Phe
115 120


<210> 508
<211> 199
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 508

Met Lys Ser Gly Leu Trp Tyr Phe Phe Leu Phe Cys Leu Arg Ile Lys
1 5 10 15


Val Leu Thr Gly Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asn Tyr Glu Met Phe Ile
20 25 30


Phe His Asn Gly Gly Val Gln Ile Leu Cys Lys Tyr Pro Asp Ile Val
35 40 45


Gln Gln Phe Lys Met Gln Leu Leu Lys Gly Gly Gln Ile Leu Cys Asp
50 55 60


Leu Thr Lys Thr Lys Gly Ser Gly Asn Thr Val Ser Ile Lys Ser Leu
65 70 75 80


Lys Phe Cys His Ser Gln Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu
85 90 95


Tyr Asn Leu Asp His Ser His Ala Asn Tyr Tyr Phe Cys Asn Leu Ser
100 105 110


Ile Phe Asp Pro Pro Pro Phe Lys Val Thr Leu Thr Gly Gly Tyr Leu
115 120 125


His Ile Tyr Glu Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Phe Trp Leu Pro
130 135 140


Ile Gly Cys Ala Ala Phe Val Val Val Cys Ile Leu Gly Cys Ile Leu
145 150 155 160


Ile Cys Trp Leu Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro
165 170 175


Asn Gly Glu Tyr Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser
180 185 190


Arg Leu Thr Asp Val Thr Leu
195


<210> 509
<211> 33
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 509

Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro Asn Gly Glu Tyr Met Phe Met
1 5 10 15


Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser Arg Leu Thr Asp Val Thr Leu
20 25 30


Met



<210> 510
<211> 128
<212> PRT
<213> Mus Musculus

<400> 510

Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asp His Arg Met Phe Ser Phe His Asn Gly
1 5 10 15


Gly Val Gln Ile Ser Cys Lys Tyr Pro Glu Thr Val Gln Gln Leu Lys
20 25 30


Met Arg Leu Phe Arg Glu Arg Glu Val Leu Cys Glu Leu Thr Lys Thr
35 40 45


Lys Gly Ser Gly Asn Ala Val Ser Ile Lys Asn Pro Met Leu Cys Leu
50 55 60


Tyr His Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu Asn Asn Pro Asp
65 70 75 80


Ser Ser Gln Gly Ser Tyr Tyr Phe Cys Ser Leu Ser Ile Phe Asp Pro
85 90 95


Pro Pro Phe Gln Glu Arg Asn Leu Ser Gly Gly Tyr Leu His Ile Tyr
100 105 110


Glu Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Ile Val Val Gln Val Thr Glu
115 120 125


<210> 511
<211> 121
<212> PRT
<213> Mus Musculus

<400> 511

Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asp His Arg Met Phe Ser Phe His Asn Gly
1 5 10 15


Gly Val Gln Ile Ser Cys Lys Tyr Pro Glu Thr Val Gln Gln Leu Lys
20 25 30


Met Arg Leu Phe Arg Glu Arg Glu Val Leu Cys Glu Leu Thr Lys Thr
35 40 45


Lys Gly Ser Gly Asn Ala Val Ser Ile Lys Asn Pro Met Leu Cys Leu
50 55 60


Tyr His Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu Asn Asn Pro Asp
65 70 75 80


Ser Ser Gln Gly Ser Tyr Tyr Phe Cys Ser Leu Ser Ile Phe Asp Pro
85 90 95


Pro Pro Phe Gln Glu Arg Asn Leu Ser Gly Gly Tyr Leu His Ile Tyr
100 105 110


Glu Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys
115 120


<210> 512
<211> 147
<212> PRT
<213> Mus Musculus

<400> 512

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15


Val His Ser Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asp His Arg Met Phe Ser Phe
20 25 30


His Asn Gly Gly Val Gln Ile Ser Cys Lys Tyr Pro Glu Thr Val Gln
35 40 45


Gln Leu Lys Met Arg Leu Phe Arg Glu Arg Glu Val Leu Cys Glu Leu
50 55 60


Thr Lys Thr Lys Gly Ser Gly Asn Ala Val Ser Ile Lys Asn Pro Met
65 70 75 80


Leu Cys Leu Tyr His Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu Asn
85 90 95


Asn Pro Asp Ser Ser Gln Gly Ser Tyr Tyr Phe Cys Ser Leu Ser Ile
100 105 110


Phe Asp Pro Pro Pro Phe Gln Glu Arg Asn Leu Ser Gly Gly Tyr Leu
115 120 125


His Ile Tyr Glu Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Ile Val Val Gln
130 135 140


Val Thr Glu
145


<210> 513
<211> 199
<212> PRT
<213> Cynomolgus

<400> 513

Met Lys Ser Gly Leu Trp Tyr Phe Phe Leu Phe Cys Leu His Met Lys
1 5 10 15


Val Leu Thr Gly Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asn Tyr Glu Met Phe Ile
20 25 30


Phe His Asn Gly Gly Val Gln Ile Leu Cys Lys Tyr Pro Asp Ile Val
35 40 45


Gln Gln Phe Lys Met Gln Leu Leu Lys Gly Gly Gln Ile Leu Cys Asp
50 55 60


Leu Thr Lys Thr Lys Gly Ser Gly Asn Lys Val Ser Ile Lys Ser Leu
65 70 75 80


Lys Phe Cys His Ser Gln Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu
85 90 95


Tyr Asn Leu Asp Arg Ser His Ala Asn Tyr Tyr Phe Cys Asn Leu Ser
100 105 110


Ile Phe Asp Pro Pro Pro Phe Lys Val Thr Leu Thr Gly Gly Tyr Leu
115 120 125


His Ile Tyr Glu Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Phe Trp Leu Pro
130 135 140


Ile Gly Cys Ala Thr Phe Val Val Val Cys Ile Phe Gly Cys Ile Leu
145 150 155 160


Ile Cys Trp Leu Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Thr Val His Asp Pro
165 170 175


Asn Gly Glu Tyr Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser
180 185 190


Arg Leu Thr Gly Thr Thr Pro
195


<210> 514
<211> 120
<212> PRT
<213> Cynomolgus

<400> 514

Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asn Tyr Glu Met Phe Ile Phe His Asn Gly
1 5 10 15


Gly Val Gln Ile Leu Cys Lys Tyr Pro Asp Ile Val Gln Gln Phe Lys
20 25 30


Met Gln Leu Leu Lys Gly Gly Gln Ile Leu Cys Asp Leu Thr Lys Thr
35 40 45


Lys Gly Ser Gly Asn Lys Val Ser Ile Lys Ser Leu Lys Phe Cys His
50 55 60


Ser Gln Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu Tyr Asn Leu Asp
65 70 75 80


Arg Ser His Ala Asn Tyr Tyr Phe Cys Asn Leu Ser Ile Phe Asp Pro
85 90 95


Pro Pro Phe Lys Val Thr Leu Thr Gly Gly Tyr Leu His Ile Tyr Glu
100 105 110


Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys
115 120


<210> 515
<211> 240
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 515

Asp Thr Gln Glu Lys Glu Val Arg Ala Met Val Gly Ser Asp Val Glu
1 5 10 15


Leu Ser Cys Ala Cys Pro Glu Gly Ser Arg Phe Asp Leu Asn Asp Val
20 25 30


Tyr Val Tyr Trp Gln Thr Ser Glu Ser Lys Thr Val Val Thr Tyr His
35 40 45


Ile Pro Gln Asn Ser Ser Leu Glu Asn Val Asp Ser Arg Tyr Arg Asn
50 55 60


Arg Ala Leu Met Ser Pro Ala Gly Met Leu Arg Gly Asp Phe Ser Leu
65 70 75 80


Arg Leu Phe Asn Val Thr Pro Gln Asp Glu Gln Lys Phe His Cys Leu
85 90 95


Val Leu Ser Gln Ser Leu Gly Phe Gln Glu Val Leu Ser Val Glu Val
100 105 110


Thr Leu His Val Ala Ala Asn Phe Ser Val Pro Val Val Ser Ala Pro
115 120 125


His Ser Pro Ser Gln Asp Glu Leu Thr Phe Thr Cys Thr Ser Ile Asn
130 135 140


Gly Tyr Pro Arg Pro Asn Val Tyr Trp Ile Asn Lys Thr Asp Asn Ser
145 150 155 160


Leu Leu Asp Gln Ala Leu Gln Asn Asp Thr Val Phe Leu Asn Met Arg
165 170 175


Gly Leu Tyr Asp Val Val Ser Val Leu Arg Ile Ala Arg Thr Pro Ser
180 185 190


Val Asn Ile Gly Cys Cys Ile Glu Asn Val Leu Leu Gln Gln Asn Leu
195 200 205


Thr Val Gly Ser Gln Thr Gly Asn Asp Ile Gly Glu Arg Asp Lys Ile
210 215 220


Thr Glu Asn Pro Val Ser Thr Gly Glu Lys Asn Ala Ala Thr Trp Ser
225 230 235 240


<210> 516
<211> 302
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 516

Met Arg Leu Gly Ser Pro Gly Leu Leu Phe Leu Leu Phe Ser Ser Leu
1 5 10 15


Arg Ala Asp Thr Gln Glu Lys Glu Val Arg Ala Met Val Gly Ser Asp
20 25 30


Val Glu Leu Ser Cys Ala Cys Pro Glu Gly Ser Arg Phe Asp Leu Asn
35 40 45


Asp Val Tyr Val Tyr Trp Gln Thr Ser Glu Ser Lys Thr Val Val Thr
50 55 60


Tyr His Ile Pro Gln Asn Ser Ser Leu Glu Asn Val Asp Ser Arg Tyr
65 70 75 80


Arg Asn Arg Ala Leu Met Ser Pro Ala Gly Met Leu Arg Gly Asp Phe
85 90 95


Ser Leu Arg Leu Phe Asn Val Thr Pro Gln Asp Glu Gln Lys Phe His
100 105 110


Cys Leu Val Leu Ser Gln Ser Leu Gly Phe Gln Glu Val Leu Ser Val
115 120 125


Glu Val Thr Leu His Val Ala Ala Asn Phe Ser Val Pro Val Val Ser
130 135 140


Ala Pro His Ser Pro Ser Gln Asp Glu Leu Thr Phe Thr Cys Thr Ser
145 150 155 160


Ile Asn Gly Tyr Pro Arg Pro Asn Val Tyr Trp Ile Asn Lys Thr Asp
165 170 175


Asn Ser Leu Leu Asp Gln Ala Leu Gln Asn Asp Thr Val Phe Leu Asn
180 185 190


Met Arg Gly Leu Tyr Asp Val Val Ser Val Leu Arg Ile Ala Arg Thr
195 200 205


Pro Ser Val Asn Ile Gly Cys Cys Ile Glu Asn Val Leu Leu Gln Gln
210 215 220


Asn Leu Thr Val Gly Ser Gln Thr Gly Asn Asp Ile Gly Glu Arg Asp
225 230 235 240


Lys Ile Thr Glu Asn Pro Val Ser Thr Gly Glu Lys Asn Ala Ala Thr
245 250 255


Trp Ser Ile Leu Ala Val Leu Cys Leu Leu Val Val Val Ala Val Ala
260 265 270


Ile Gly Trp Val Cys Arg Asp Arg Cys Leu Gln His Ser Tyr Ala Gly
275 280 285


Ala Trp Ala Val Ser Pro Glu Thr Glu Leu Thr Gly His Val
290 295 300


<210> 517
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 517

Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu
1 5 10 15


Thr Ala Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu
20 25 30


Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
35 40 45


Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
50 55 60


Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
65 70 75 80


Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu
85 90 95


Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
100 105 110


Thr



<210> 518
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 518

Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu
1 5 10 15


Thr Gln Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu
20 25 30


Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
35 40 45


Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
50 55 60


Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
65 70 75 80


Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu
85 90 95


Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
100 105 110


Thr



<210> 519
<211> 336
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 519
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtgatg gatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tactcgggcc 180

tccgggttcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300

ctcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336


<210> 520
<211> 657
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 520
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtgatg gatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tactcgggcc 180

tccgggttcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300

ctcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaacgta cggtggccgc tccctccgtg 360

ttcatcttcc caccttccga cgagcagctg aagtccggca ccgcttctgt cgtgtgcctg 420

ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480

tccggcaact cccaggaatc cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 540

tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600

gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagtctt tcaaccgggg cgagtgt 657


<210> 521
<211> 372
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 521
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgtag cctctggagt cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtggcga cacagattat 180

tcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240

ctacaaatga atagtctgag agccgaggac acggccttgt attactgtgc gagggatttc 300

tatggttcgg ggagttatta tcacgttcct tttgactact ggggccaggg aatcctggtc 360

accgtctcct ca 372


<210> 522
<211> 1368
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 522
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgtag cctctggagt cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtggcga cacagattat 180

tcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240

ctacaaatga atagtctgag agccgaggac acggccttgt attactgtgc gagggatttc 300

tatggttcgg ggagttatta tcacgttcct tttgactact ggggccaggg aatcctggtc 360

accgtctcct cagccagcac caagggcccc tctgtgttcc ctctggcccc ttccagcaag 420

tccacctctg gcggaacagc cgctctgggc tgcctcgtga aggactactt ccccgagcct 480

gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg accagcggag tgcacacctt ccctgctgtg 540

ctgcagtcct ccggcctgta ctccctgtcc tccgtcgtga ccgtgccttc cagctctctg 600

ggcacccaga cctacatctg caacgtgaac cacaagccct ccaacaccaa ggtggacaag 660

aaggtggaac ccaagtcctg cgacaagacc cacacctgtc ccccttgtcc tgcccctgaa 720

ctgctgggcg gaccttccgt gttcctgttc cccccaaagc ccaaggacac cctgatgatc 780

tcccggaccc ccgaagtgac ctgcgtggtg gtggatgtgt cccacgagga ccctgaagtg 840

aagttcaatt ggtacgtgga cggcgtggaa gtgcacaacg ccaagaccaa gcctagagag 900

gaacagtaca actccaccta ccgggtggtg tccgtgctga ccgtgctgca ccaggattgg 960

ctgaacggca aagagtacaa gtgcaaggtg tccaacaagg ccctgcctgc ccccatcgaa 1020

aagaccatct ccaaggccaa gggccagccc cgggaacccc aggtgtacac actgccccct 1080

agcagggacg agctgaccaa gaaccaggtg tccctgacct gtctcgtgaa aggcttctac 1140

ccctccgata tcgccgtgga atgggagtcc aacggccagc ctgagaacaa ctacaagacc 1200

accccccctg tgctggactc cgacggctca ttcttcctgt acagcaagct gacagtggac 1260

aagtcccggt ggcagcaggg caacgtgttc tcctgctccg tgatgcacga ggccctgcac 1320

aaccactaca cccagaagtc cctgtccctg agccccggca agtgatga 1368


<210> 523
<211> 990
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 523
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc cccgggtaaa 990


<210> 524
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 524

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15


Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30


Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45


Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60


Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80


Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95


Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110


Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125


Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140


Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160


Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175


Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190


His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205


Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220


Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240


Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255


Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270


Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285


Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300


Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320


Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330


<210> 525
<211> 990
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 525
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acatcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 990


<210> 526
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 526

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15


Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30


Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45


Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60


Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80


Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95


Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110


Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125


Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140


Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160


Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175


Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190


His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205


Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220


Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240


Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255


Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270


Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285


Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300


Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320


Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330


<210> 527
<211> 978
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 527
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgctctgac cagcggcgtg cacaccttcc cagctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcaacttcgg cacccagacc 240

tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagac agttgagcgc 300

aaatgttgtg tcgagtgccc accgtgccca gcaccacctg tggcaggacc gtcagtcttc 360

ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 420

gtggtggtgg acgtgagcca cgaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggacggc 480

gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagcca cgggaggagc agttcaacag cacgttccgt 540

gtggtcagcg tcctcaccgt tgtgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 600

aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggg 660

cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 720

caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 780

gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacac ctcccatgct ggactccgac 840

ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 900

gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 960

tccctgtctc cgggtaaa 978


<210> 528
<211> 326
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 528

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15


Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30


Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45


Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60


Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80


Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95


Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110


Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125


Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140


Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160


Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175


Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190


Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205


Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220


Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240


Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255


Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270


Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285


Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300


Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320


Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325


<210> 529
<211> 978
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 529
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

agcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

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ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgacctcca gcaacttcgg cacccagacc 240

tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagac agttgagcgc 300

aaatgttgtg tcgagtgccc accgtgccca gcaccacctg tggcaggacc gtcagtcttc 360

ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 420

gtggtggtgg acgtgagcca cgaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggacggc 480

atggaggtgc ataatgccaa gacaaagcca cgggaggagc agttcaacag cacgttccgt 540

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aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggg 660

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gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagagcctc 960

tccctgtctc cgggtaaa 978


<210> 530
<211> 326
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 530

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15


Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30


Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45


Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60


Leu Ser Ser Val Val Thr Val Thr Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80


Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95


Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110


Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125


Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140


Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160


Met Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175


Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190


Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205


Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220


Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240


Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255


Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270


Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285


Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300


Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320


Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325


<210> 531
<211> 978
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 531
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

agcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgctctgac cagcggcgtg cacaccttcc cagctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagac agttgagcgc 300

aaatgttgtg tcgagtgccc accgtgccca gcaccacctg tggcaggacc gtcagtcttc 360

ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 420

gtggtggtgg acgtgagcca cgaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggacggc 480

gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagcca cgggaggagc agttcaacag cacgttccgt 540

gtggtcagcg tcctcaccgt tgtgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 600

aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggg 660

cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 720

caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 780

gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacac ctcccatgct ggactccgac 840

ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 900

gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 960

tccctgtctc cgggtaaa 978


<210> 532
<211> 326
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 532

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15


Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30


Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45


Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60


Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80


Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95


Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110


Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125


Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140


Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160


Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175


Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190


Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205


Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220


Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240


Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255


Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270


Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285


Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300


Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320


Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325


<210> 533
<211> 978
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 533
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

agcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgctctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcaacttcgg cacccagacc 240

tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagac agttgagcgc 300

aaatgttgtg tcgagtgccc accgtgccca gcaccacctg tggcaggacc gtcagtcttc 360

ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 420

gtggtggtgg acgtgagcca cgaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggacggc 480

gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagcca cgggaggagc agttcaacag cacgttccgt 540

gtggtcagcg tcctcaccgt cgtgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 600

aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggg 660

cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 720

caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatctc cgtggagtgg 780

gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacac ctcccatgct ggactccgac 840

ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 900

gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagagcctc 960

tccctgtctc cgggtaaa 978


<210> 534
<211> 326
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 534

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15


Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30


Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45


Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60


Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80


Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95


Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110


Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125


Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140


Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160


Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175


Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190


Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205


Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220


Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240


Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255


Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270


Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285


Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300


Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320


Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325


<210> 535
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 535
ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact ctgttcccac cctcctctga ggagcttcaa 60

gccaacaagg ccacactggt gtgtctcgta agtgacttca acccgggagc cgtgacagtg 120

gcctggaagg cagatggcag ccccgtcaag gtgggagtgg agaccaccaa accctccaaa 180

caaagcaaca acaagtatgc ggccagcagc tacctgagcc tgacgcccga gcagtggaag 240

tcccacagaa gctacagctg ccgggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300

gcccctgcag aatgctct 318


<210> 536
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 536

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15


Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Val Ser Asp
20 25 30


Phe Asn Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro
35 40 45


Val Lys Val Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60


Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80


Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Arg Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95


Glu Lys Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
100 105


<210> 537
<211> 990
<212> DNA
<213> Homo sapiens

<400> 537
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gggtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 990


<210> 538
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 538

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15


Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30


Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45


Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60


Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80


Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95


Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105


<210> 539
<211> 663
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 539

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Thr Val Thr Ile Gln Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly
20 25 30


Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Ser Met Gln Thr
65 70 75 80


Glu Asp Glu Gly Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Leu Lys Tyr Pro Pro
85 90 95


Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
210 215 220


Leu Thr Gln Pro Gly Lys Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly
225 230 235 240


Phe Thr Phe Ser Ser Phe Thr Met His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly
245 250 255


Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Ser Gly Ser Gly Ile Val
260 265 270


Phe Tyr Ala Asp Ala Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
275 280 285


Ala Lys Asn Leu Leu Phe Leu Gln Met Asn Asp Leu Lys Ser Glu Asp
290 295 300


Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Pro Leu Gly His Asn Thr Phe
305 310 315 320


Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
325 330 335


Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
340 345 350


Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
355 360 365


Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
370 375 380


Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
385 390 395 400


Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
405 410 415


Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
420 425 430


Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
435 440 445


Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
450 455 460


Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
465 470 475 480


Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
485 490 495


Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
500 505 510


Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
515 520 525


Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
530 535 540


Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
545 550 555 560


Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
565 570 575


Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
580 585 590


Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
595 600 605


Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
610 615 620


Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
625 630 635 640


Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
645 650 655


Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
660


<210> 540
<211> 215
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 540

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15


Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe
20 25 30


Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val
50 55 60


Met Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Gln Arg Glu Ala Asn Trp Glu Asp Trp Gly Gln Gly Val Met
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125


Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140


Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160


Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175


Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190


Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205


Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215


<210> 541
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 541

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Tyr Tyr Ser
20 25 30


Gly Val Lys Glu Asn Leu Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Ile Arg Phe Thr Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Thr Ser Val Gln Ala Glu Asp Met Gly Gln Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95


Gly Ile Asn Asn Pro Leu Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110


Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125


Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140


Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160


Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175


Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190


Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205


Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220


<210> 542
<211> 667
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 542

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Tyr Tyr Ser
20 25 30


Gly Val Lys Glu Asn Leu Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Ile Arg Phe Thr Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Thr Ser Val Gln Ala Glu Asp Met Gly Gln Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95


Gly Ile Asn Asn Pro Leu Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110


Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125


Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140


Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160


Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175


Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190


Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205


Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu
210 215 220


Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Lys Leu
225 230 235 240


Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe Tyr Met Ala Trp
245 250 255


Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser
260 265 270


Tyr Glu Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Met Gly Arg Phe
275 280 285


Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
290 295 300


Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Gln Arg
305 310 315 320


Glu Ala Asn Trp Glu Asp Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser
325 330 335


Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
340 345 350


Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
355 360 365


Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
370 375 380


Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
385 390 395 400


Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
405 410 415


Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
420 425 430


Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
435 440 445


Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
450 455 460


Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
465 470 475 480


Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
485 490 495


Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
500 505 510


Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
515 520 525


Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
530 535 540


Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
545 550 555 560


Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
565 570 575


Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
580 585 590


Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
595 600 605


Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
610 615 620


Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
625 630 635 640


Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
645 650 655


Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
660 665


<210> 543
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 543

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Thr Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15


Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30


Thr Met His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Phe Ile Arg Ser Gly Ser Gly Ile Val Phe Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60


Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Leu Leu Phe
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Asp Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Arg Pro Leu Gly His Asn Thr Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly
100 105 110


Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125


Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140


Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160


Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175


Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190


Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205


Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215


<210> 544
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 544

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Thr Val Thr Ile Gln Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly
20 25 30


Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Ser Met Gln Thr
65 70 75 80


Glu Asp Glu Gly Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Leu Lys Tyr Pro Pro
85 90 95


Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 545
<211> 663
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 545

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Thr Val Thr Ile Gln Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly
20 25 30


Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Ser Met Gln Thr
65 70 75 80


Glu Asp Glu Gly Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Leu Lys Tyr Pro Pro
85 90 95


Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Asp Ala Ala
100 105 110


Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125


Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140


Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160


Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190


Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Asn Glu Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
210 215 220


Leu Thr Gln Pro Gly Lys Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly
225 230 235 240


Phe Thr Phe Ser Ser Phe Thr Met His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly
245 250 255


Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Ser Gly Ser Gly Ile Val
260 265 270


Phe Tyr Ala Asp Ala Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
275 280 285


Ala Lys Asn Leu Leu Phe Leu Gln Met Asn Asp Leu Lys Ser Glu Asp
290 295 300


Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Pro Leu Gly His Asn Thr Phe
305 310 315 320


Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr
325 330 335


Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr
340 345 350


Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu
355 360 365


Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His
370 375 380


Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser
385 390 395 400


Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn
405 410 415


Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro
420 425 430


Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro
435 440 445


Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys
450 455 460


Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val
465 470 475 480


Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn
485 490 495


Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr
500 505 510


Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp
515 520 525


Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu
530 535 540


Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg
545 550 555 560


Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys
565 570 575


Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp
580 585 590


Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys
595 600 605


Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser
610 615 620


Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser
625 630 635 640


Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser
645 650 655


Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
660


<210> 546
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 546

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15


Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe
20 25 30


Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val
50 55 60


Met Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gln Arg Glu Ala Asn Trp Glu Asp Trp Gly Gln Gly Val Met
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Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu
115 120 125


Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys
130 135 140


Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser
145 150 155 160


Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175


Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp
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Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr
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Lys Val Asp Lys Lys Ile
210


<210> 547
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 547

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Tyr Tyr Ser
20 25 30


Gly Val Lys Glu Asn Leu Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Ile Arg Phe Thr Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Thr Ser Val Gln Ala Glu Asp Met Gly Gln Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95


Gly Ile Asn Asn Pro Leu Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110


Lys Arg Thr Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser
115 120 125


Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn
130 135 140


Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu
145 150 155 160


Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175


Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr
180 185 190


Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr
195 200 205


Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215 220


<210> 548
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<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 548

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Tyr Tyr Ser
20 25 30


Gly Val Lys Glu Asn Leu Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Ile Arg Phe Thr Gly Val
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Ile Thr Ser Val Gln Ala Glu Asp Met Gly Gln Tyr Phe Cys Gln Gln
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Gly Ile Asn Asn Pro Leu Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110


Lys Arg Thr Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser
115 120 125


Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn
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Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu
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Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp
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Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr
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Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr
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Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Lys Leu
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Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe Tyr Met Ala Trp
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Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser
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Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
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Glu Ala Asn Trp Glu Asp Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser
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Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys
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Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly
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Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr
385 390 395 400


Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser
405 410 415


Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys
420 425 430


Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys
435 440 445


Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
450 455 460


Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr
465 470 475 480


Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser
485 490 495


Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His
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Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile
515 520 525


Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
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Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys
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Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu
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Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe
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Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu
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Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr
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Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg
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Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His
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Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
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<210> 549
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<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 549

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Thr Gln Pro Gly Lys
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
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Thr Met His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Phe Ile Arg Ser Gly Ser Gly Ile Val Phe Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60


Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Leu Leu Phe
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Leu Gln Met Asn Asp Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr
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Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu
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Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp
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Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
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Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser
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Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser
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Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile
210 215


<210> 550
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 550

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Thr Val Thr Ile Gln Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly
20 25 30


Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Ser Met Gln Thr
65 70 75 80


Glu Asp Glu Gly Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Leu Lys Tyr Pro Pro
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Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Asp Ala Ala
100 105 110


Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125


Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140


Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160


Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190


Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210


<210> 551
<211> 659
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 551

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Thr Val Thr Ile Gln Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly
20 25 30


Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Ser Met Gln Thr
65 70 75 80


Glu Asp Glu Gly Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Leu Lys Tyr Pro Pro
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Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
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Leu Thr Gln Pro Gly Lys Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly
225 230 235 240


Phe Thr Phe Ser Ser Phe Thr Met His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly
245 250 255


Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Ser Gly Ser Gly Ile Val
260 265 270


Phe Tyr Ala Asp Ala Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
275 280 285


Ala Lys Asn Leu Leu Phe Leu Gln Met Asn Asp Leu Lys Ser Glu Asp
290 295 300


Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Pro Leu Gly His Asn Thr Phe
305 310 315 320


Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
325 330 335


Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
340 345 350


Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
355 360 365


Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
370 375 380


Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
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Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
405 410 415


Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
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Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Asn Leu Leu Gly
435 440 445


Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met
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Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu
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Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
485 490 495


His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu
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Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly
515 520 525


Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile
530 535 540


Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val
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Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr
565 570 575


Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu
580 585 590


Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro
595 600 605


Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val
610 615 620


Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val
625 630 635 640


His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr
645 650 655


Pro Gly Lys



<210> 552
<211> 215
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 552

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15


Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe
20 25 30


Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val
50 55 60


Met Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gln Arg Glu Ala Asn Trp Glu Asp Trp Gly Gln Gly Val Met
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
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Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140


Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
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Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175


Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
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Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
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Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215


<210> 553
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 553

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Tyr Tyr Ser
20 25 30


Gly Val Lys Glu Asn Leu Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Ile Arg Phe Thr Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Thr Ser Val Gln Ala Glu Asp Met Gly Gln Tyr Phe Cys Gln Gln
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Gly Ile Asn Asn Pro Leu Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110


Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125


Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140


Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160


Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175


Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190


Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205


Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220


<210> 554
<211> 663
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 554

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Tyr Tyr Ser
20 25 30


Gly Val Lys Glu Asn Leu Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Ile Arg Phe Thr Gly Val
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Ile Thr Ser Val Gln Ala Glu Asp Met Gly Gln Tyr Phe Cys Gln Gln
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Gly Ile Asn Asn Pro Leu Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110


Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125


Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140


Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160


Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175


Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190


Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205


Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu
210 215 220


Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Lys Leu
225 230 235 240


Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe Tyr Met Ala Trp
245 250 255


Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser
260 265 270


Tyr Glu Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Met Gly Arg Phe
275 280 285


Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
290 295 300


Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Gln Arg
305 310 315 320


Glu Ala Asn Trp Glu Asp Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser
325 330 335


Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
340 345 350


Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
355 360 365


Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
370 375 380


Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
385 390 395 400


Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
405 410 415


Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
420 425 430


Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
435 440 445


Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys
450 455 460


Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val
465 470 475 480


Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn
485 490 495


Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr
500 505 510


Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp
515 520 525


Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu
530 535 540


Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg
545 550 555 560


Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys
565 570 575


Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp
580 585 590


Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys
595 600 605


Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser
610 615 620


Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser
625 630 635 640


Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser
645 650 655


Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
660


<210> 555
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 555

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Thr Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15


Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30


Thr Met His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Phe Ile Arg Ser Gly Ser Gly Ile Val Phe Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60


Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Leu Leu Phe
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Asp Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Arg Pro Leu Gly His Asn Thr Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly
100 105 110


Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125


Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140


Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160


Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175


Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190


Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205


Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215


<210> 556
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 556

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Thr Val Thr Ile Gln Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly
20 25 30


Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Ser Met Gln Thr
65 70 75 80


Glu Asp Glu Gly Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Leu Lys Tyr Pro Pro
85 90 95


Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210


<210> 557
<211> 659
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 557

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Thr Val Thr Ile Gln Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly
20 25 30


Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Ser Met Gln Thr
65 70 75 80


Glu Asp Glu Gly Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Leu Lys Tyr Pro Pro
85 90 95


Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
210 215 220


Leu Thr Gln Pro Gly Lys Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly
225 230 235 240


Phe Thr Phe Ser Ser Phe Thr Met His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly
245 250 255


Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Phe Ile Arg Ser Gly Ser Gly Ile Val
260 265 270


Phe Tyr Ala Asp Ala Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
275 280 285


Ala Lys Asn Leu Leu Phe Leu Gln Met Asn Asp Leu Lys Ser Glu Asp
290 295 300


Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Pro Leu Gly His Asn Thr Phe
305 310 315 320


Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
325 330 335


Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
340 345 350


Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
355 360 365


Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
370 375 380


Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
385 390 395 400


Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
405 410 415


Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
420 425 430


Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Asn Leu Leu Gly
435 440 445


Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met
450 455 460


Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu
465 470 475 480


Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
485 490 495


His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu
500 505 510


Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly
515 520 525


Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile
530 535 540


Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val
545 550 555 560


Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr
565 570 575


Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu
580 585 590


Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro
595 600 605


Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val
610 615 620


Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val
625 630 635 640


His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr
645 650 655


Pro Gly Lys



<210> 558
<211> 215
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 558

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15


Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe
20 25 30


Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val
50 55 60


Met Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Gln Arg Glu Ala Asn Trp Glu Asp Trp Gly Gln Gly Val Met
100 105 110


Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125


Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140


Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160


Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175


Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190


Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205


Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215


<210> 559
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 559

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Tyr Tyr Ser
20 25 30


Gly Val Lys Glu Asn Leu Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Ile Arg Phe Thr Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Thr Ser Val Gln Ala Glu Asp Met Gly Gln Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95


Gly Ile Asn Asn Pro Leu Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110


Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125


Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140


Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160


Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175


Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190


Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205


Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220


<210> 560
<211> 663
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 560

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15


Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Tyr Tyr Ser
20 25 30


Gly Val Lys Glu Asn Leu Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45


Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Ile Arg Phe Thr Gly Val
50 55 60


Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr
65 70 75 80


Ile Thr Ser Val Gln Ala Glu Asp Met Gly Gln Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95


Gly Ile Asn Asn Pro Leu Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110


Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125


Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140


Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160


Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175


Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190


Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205


Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu
210 215 220


Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Lys Leu
225 230 235 240


Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe Tyr Met Ala Trp
245 250 255


Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser
260 265 270


Tyr Glu Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Met Gly Arg Phe
275 280 285


Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
290 295 300


Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Gln Arg
305 310 315 320


Glu Ala Asn Trp Glu Asp Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser
325 330 335


Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
340 345 350


Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
355 360 365


Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
370 375 380


Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
385 390 395 400


Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
405 410 415


Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
420 425 430


Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
435 440 445


Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys
450 455 460


Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val
465 470 475 480


Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn
485 490 495


Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr
500 505 510


Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp
515 520 525


Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu
530 535 540


Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg
545 550 555 560


Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys
565 570 575


Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp
580 585 590


Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys
595 600 605


Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser
610 615 620


Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser
625 630 635 640


Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser
645 650 655


Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
660


<210> 561
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 561

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Thr Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15


Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30


Thr Met His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45


Ala Phe Ile Arg Ser Gly Ser Gly Ile Val Phe Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60


Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Leu Leu Phe
65 70 75 80


Leu Gln Met Asn Asp Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95


Ala Arg Arg Pro Leu Gly His Asn Thr Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly
100 105 110


Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125


Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140


Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160


Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175


Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190


Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205


Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215


<210> 562
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 562

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15


Glu Thr Val Thr Ile Gln Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly
20 25 30


Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45


Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60


Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Ser Met Gln Thr
65 70 75 80


Glu Asp Glu Gly Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Leu Lys Tyr Pro Pro
85 90 95


Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110


Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125


Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140


Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160


Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175


Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190


Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205


Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

Claims (20)

  1. ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１に結合する多重特異性抗体と、
    薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と、
    抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗ＰＤ－１抗体と
    を含む組成物。
  2. ヒト患者における癌を治療する方法に使用する、ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１に結合する多重特異性抗体であって、前記方法が前記多重特異性抗体と抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗ＰＤ－１抗体とを前記患者に投与することを含む、多重特異性抗体。
  3. (ｉ)ＩＣＯＳ及びＰＤ－Ｌ１に結合する多重特異性抗体と(ｉｉ)抗ＣＴＬＡ－４抗体又は抗ＰＤ－１抗体とを患者に投与することを含む、ヒト患者における癌を治療する方法。
  4. 前記癌が、Ｔｒｅｇと関連するもの並びに/又はＩＣＯＳ及びＦＯＸＰ３発現検査で陽性
    を示すものである、請求項２に記載の使用のための抗体又は請求項３に記載の方法。
  5. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマブ又はトレメリムマブである、請求項１～４のいずれかに記載の組成物、抗体又は方法。
  6. 前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ又はジェノリムズマブである、請求項１～５のいずれかに記載の組成物、抗体又は方法。
  7. 前記抗体が、配列番号４０８と少なくとも９０％同一であるＶＨドメインアミノ酸配列及び配列番号４１５と少なくとも９０％同一であるＶＬドメインアミノ酸配列により提供されるＩＣＯＳ結合部位を含む、請求項１～６のいずれかに記載の組成物、抗体又は方法。
  8. 前記抗体が、配列番号４０８と少なくとも９５％同一であるＶＨドメインアミノ酸配列により提供されるＩＣＯＳ結合部位を含む、請求項１～７のいずれかに記載の組成物、抗体又は方法。
  9. 前記抗体が、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３配列を有するＶＨドメインにより提供されるＩＣＯＳ結合部位を含み、
    ＨＣＤＲ１が、残基２８に保存的置換を含んでもよい配列番号４０５であり、
    ＨＣＤＲ２が、残基５９、残基６３及び/又は残基６４に置換を含んでもよい配列番号
    ４０６であり、
    ＨＣＤＲ３が、残基１０８、残基１０９及び/又は残基１１２に置換を含んでもよい配
    列番号４０７である、
    請求項１～８のいずれかに記載の組成物、抗体又は方法。
  10. 前記ＨＣＤＲ１の残基２８の置換が保存的置換、例えばＶ２８Ｆである、請求項９に記載の組成物、抗体又は方法。
  11. 前記ＨＣＤＲ２の残基５９の置換がＮ５９Ｉであり、
    前記ＨＣＤＲ２の残基６３の置換がＧ６３Ｄであり、及び/又は
    前記ＨＣＤＲ２の残基６４の置換がＤ６４Ｎである、
    請求項９又は請求項１０に記載の組成物、抗体又は方法。
  12. 前記ＨＣＤＲ３の残基１０８の置換がＦ１０８Ｙであり、
    前記ＨＣＤＲ３の残基１０９の置換がＹ１０９Ｆであり、及び/又は
    前記ＨＣＤＲ３の残基１１２の置換がＨ１１２Ｎである、
    請求項９～１１のいずれかに記載の組成物、抗体又は方法。
  13. ＨＣＤＲ１配列とＨＣＤＲ２配列とＨＣＤＲ３配列とを有するＶＨドメインを含み、ＨＣＤＲ１が配列番号４０５であり、ＨＣＤＲ２が配列番号４０６であり、ＨＣＤＲ３が配列番号４０７である、請求項９～１２のいずれかに記載の組成物、抗体又は方法。
  14. 前記抗体が配列番号４０８のＶＨドメインアミノ酸配列を含む、請求項１～１３のいずれかに記載の組成物、抗体又は方法。
  15. 前記抗体が配列番号４１５と少なくとも９５％同一であるＶＬドメインアミノ酸配列を含む、請求項１～１４のいずれかに記載の組成物、抗体又は方法。
  16. 前記抗体が、ＬＣＤＲ１配列とＬＣＤＲ２配列とＬＣＤＲ３配列とを有するＶＬドメインを含み、
    ＬＣＤＲ１が、残基３６に置換を含んでもよい配列番号４１２であり、
    ＬＣＤＲ２が配列番号４１３であり、
    ＬＣＤＲ３が、残基１０８又は残基１０９に置換を含んでもよい配列番号４１４である、
    請求項１～１５のいずれかに記載の組成物、抗体又は方法。
  17. 前記ＬＣＤＲ１の残基３６の置換がＲ３６Ｓである、請求項１６に記載の組成物、抗体又は方法。
  18. 前記ＬＣＤＲ３の残基１０８の置換がＤ１０８Ｇであり及び/又は前記ＬＣＤＲ３の残基
    １０９の置換がＭ１０９Ｎである、請求項１６又は請求項１７に記載の組成物、抗体又は方法。
  19. ＬＣＤＲ１配列とＬＣＤＲ２配列とＬＣＤＲ３配列とを有するＶＬドメインを含み、ＬＣＤＲ１が配列番号４１２であり、ＬＣＤＲ２が配列番号４１３であり、ＬＣＤＲ３が配列番号４１４である、請求項１５～１８のいずれかに記載の組成物、抗体又は方法。
  20. 配列番号４１５のＶＬドメインアミノ酸配列を含む請求項１～１９のいずれかに記載の組成物、抗体又は方法。
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