JP2023026537A

JP2023026537A - パップ剤

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Publication number: JP2023026537A
Application number: JP2022211679A
Authority: JP
Inventors: 達也坂倉; Tatsuya SAKAKURA; 聡志木村; Satoshi Kimura; 誠一郎水流; Seiichiro Tsuru
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2019-02-14
Filing date: 2022-12-28
Publication date: 2023-02-24
Anticipated expiration: 2040-02-13
Also published as: JP2020132637A; JP7595418B2; JP7595635B2

Abstract

【課題】ケトプロフェンの保存安定性に優れたパップ剤を提供すること。
【解決手段】支持体上に膏体層を備えるパップ剤であって、前記膏体層が、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩と、プロピレングリコールと、ｌ－メントールと、水と、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）及びポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の少なくとも１つと、を含有し、前記膏体層におけるプロピレングリコールの質量が、ケトプロフェンの質量の３倍以下であり、ｌ－メントールの含有量が上記膏体層の全質量を基準として０．１～０．５質量％である、パップ剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、パップ剤及びその製造方法に関する。

パップ剤は、布等の支持体上に薬剤を含む膏体層を展延して製造される貼付剤の一種であり、一般に、水分を多く含んでおり、膏体層に厚みがあり、皮膚への刺激が少ないという特徴を備える。また、パップ剤は貼付してから時間の経過に伴い、付着力が低下することが多く、長時間適用し続けても付着力が低下しにくいパップ剤の開発が検討されている（特許文献１～４）。

特許文献１では、ポリアクリル酸部分中和物を含有するパップ剤に、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）を配合することにより、付着力の低下を抑制できることを開示している。特に特許文献２では、膏体層中に更にポリアクリル酸を配合すると、成型性及び保型性にも優れたパップ剤が得られることを開示している。また、パップ剤は、薬物が含水膏体層中に含有していることから、テープ剤と比較して、薬物の皮膚透過性が低下する傾向がある（例えば、特許文献３）。

国際公開第２００６／０９０７８２号国際公開第２０１５／０２５９３５号国際公開第２０１５／１２９８０８号特開平１０－９５７２８号公報

本発明者らは、ケトプロフェンを有効成分として含有するパップ剤の開発を検討する中で、パップ剤を保存中に、ケトプロフェンの一部がエステル交換等によってそのエステル類縁体へと変換されやすいことを見出した。そこで、本発明は、ケトプロフェンの保存安定性に優れたパップ剤を提供することを目的とする。

［１］支持体上に膏体層を備えるパップ剤であって、上記膏体層が、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩、プロピレングリコール、ｌ－メントール、及び水を含有し、上記膏体層におけるプロピレングリコールの質量が、ケトプロフェンの質量の３倍以下であり、ｌ－メントールの含有量が上記膏体層の全質量を基準として０．１～０．５質量％である、パップ剤。
［２］上記膏体層が、脂肪酸アルキルエステルをさらに含有する、［１］に記載のパップ剤。
［３］支持体上に、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する膏体層を備えるパップ剤において、上記膏体層中に、ケトプロフェンの質量の３倍以下の質量のプロピレングリコールを加える、ケトプロフェンの安定化方法。

本発明によれば、ケトプロフェンの保存安定性が優れるパップ剤を提供することができる。ケトプロフェンの保存安定性が向上することにより、パップ剤の医薬品としての使用期限をより長くすることができ、医薬品の安定的供給、使用者の経済的負担の軽減、及び環境負荷の軽減等の観点からも、有益であり得る。

本明細書において、「優れたケトプロフェンの保存安定性」とは、ケトプロフェンのエステルの生成量が少ないことを意味し、例えば、６０℃、２週間保存した後、膏体層におけるケトプロフェンのエステル類縁体の含有量が、パップ剤を調製した直後のケトプロフェンの含有量を基準として２．１％以下、好ましくは１．９％以下であると、ケトプロフェンの保存安定性が優れると判断できる。ケトプロフェンのエステル類縁体の含有量が２．１％以下であると、製造後２年を経過しても、医薬品として十分なケトプロフェンによる治療効果を発揮することができる。

以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。

本発明の一実施形態に係るパップ剤は、支持体上に膏体層を備えるパップ剤であって、膏体層が、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩、プロピレングリコール、ｌ－メントール、及び水を含有し、膏体層におけるプロピレングリコールの質量が、ケトプロフェンの質量の３倍以下であり、ｌ－メントールの含有量が前記膏体層の全質量を基準として０．１～０．５質量％である。

支持体は、水を含有する膏体を支持可能なものであればよく、当業者に周知のものを使用することができる。支持体としては、例えば、織布（編布を含む）、不織布、樹脂フィルム、発泡シート及び紙が挙げられる。支持体として織布、不織布又は樹脂フィルムを使用する場合、その素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、レーヨン、ポリウレタン及び綿が挙げられ、これらは、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。支持体の素材としては、ポリエステルがより好ましい。

支持体は、不織布又は織布が好ましく、所定の伸長回復率（伸長弾性率）を有する不織布又は織布が特に好ましい。本明細書において、「伸長回復率」とは、ＪＩＳＬ１０９６：２０１０に記載にしたがって測定される値であり、「定荷重時伸長弾性率」又は「定率伸長時伸長弾性率」を意味する。例えば、「５０％伸長回復率」とは、伸び率が５０％となるように伸長（定率伸長）した時の伸長弾性率であり、「５０％伸長時荷重」とは、伸び率が５０％となるように伸長するのに要する荷重（定荷重）である。所定の伸長回復率を有する不織布又は織布を用いることで、関節等の可動部に貼付した際に、貼付部位の動きに応じて、支持体が伸縮するため、好ましい。

支持体が不織布である場合、例えば、その不織布の５０％伸長回復率は、６０～９９％であり、６５～９５％であることが好ましく、７０～９０％であることがより好ましい。また、その不織布の５０％伸長時荷重は、例えば、縦方向（長軸方向）１～５Ｎ／２．５ｃｍであり、横方向（短軸方向）０．１～３Ｎ／２．５ｃｍであることが好ましい。好適な支持体の目付は、例えば、８０～１２０ｇ／ｍ^２であり、９０～１１０ｇ／ｍ^２であることが好ましい。好適な支持体の厚みは、例えば、０．５～２ｍｍである。また、支持体の剛軟度（剛軟度の測定方法はＪＩＳＬ１０９６：２０１０のＡ法（４５°カンチレバー法）による。）は、例えば、縦方向（長軸方向）２０～４０ｍｍ、横方向（短軸方向）１０～３５ｍｍとすることができ、好ましくは縦方向（長軸方向）２５～３５ｍｍ、横方向（短軸方向）１５～３０ｍｍである。不織布の厚みが０．５～２ｍｍであると好ましい。また、不織布の目付が８０～１５０ｇ／ｍ^２であると好ましい。

支持体として使用される編布には、例えば編目を丸編み、経（タテ）編み、緯（ヨコ）編み等により集合させて布状に加工した編布も包含される。ポリエステル系、ナイロン系、ポリプロピレン系、レーヨン系等の材料を１種または２種以上組み合わせてなる編布が好ましく、中でも薬物との相互作用が少ない、ポリエチレンテレフタレート製の編布がより好ましい。

特に、支持体が織布である場合、その織布の５０％伸長回復率は、例えば、６０～９９％であり、６５～９５％であることが好ましく、７０～９０％であることがより好ましい。また、５０％伸長時荷重は、例えば、縦方向（長軸方向）１～５Ｎ／２．５ｃｍであり、横方向（短軸方向）０．１～３Ｎ／２．５ｃｍであることが好ましい。支持体の剛軟度は、例えば、縦方向（長軸方向）１０～３０ｍｍ、横方向（短軸方向）１０～３０ｍｍとすることができ、好ましくは縦方向（長軸方向）１５～２５ｍｍ、横方向（短軸方向）１５～２５ｍｍである。織布の厚みが０．５～２ｍｍであると好ましい。

特に、目付けが８０～１５０ｇ／ｍ^２であるポリエチレンテレフタレート織布であると、展延時に、膏体に含有される水が織布の網目を通してより染み出しにくくなり、かつ織布と膏体の間の投錨性がより優れる。

また、ポリエチレンテレフタレート織布は、縦方向（長軸方向）モジュラスが２～１２Ｎ／５ｃｍ、横方向（短軸方向）モジュラスが２～８Ｎ／５ｃｍであるのが好ましい（モジュラスの測定方法はＪＩＳＬ１０１８：１９９９による。）。２Ｎ／５ｃｍより低いモジュラスであると膏体を展延する際に織布が延びて網目に粘着剤が染み込み、パップ剤としての機能が低下する場合がある。また、１２Ｎ／５ｃｍ（縦方向）または８Ｎ／５ｃｍ（横方向）より高いモジュラスであると伸縮性が劣り、可動部へ適用した際に皮膚の伸張に追随しにくくなる場合がある。

膏体層は、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩、プロピレングリコール、及び水を含有する。

ケトプロフェンは、化学式（１）で表される化合物であり、Ｒ－体及びＳ－体の２種の光学異性体が存在する。本実施形態において、いずれか１つの光学異性体のケトプロフェンを使用してもよく、２種類の光学異性体を任意の割合で混合して使用してもよい。

ケトプロフェンの薬学的に許容可能な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン等のアミン塩などが挙げられる。

膏体層におけるケトプロフェンの含有量は、膏体層全体の質量を基準として、１．５～２．５質量％であり、１．８～２．２質量％であることが好ましい。なお、膏体層がケトプロフェンの薬学的に許容可能な塩を含有する場合には、当該塩の質量をケトプロフェンの質量に換算する。

プロピレングリコールは、ケトプロフェンの皮膚透過性を向上させる効果に特に優れる。膏体層におけるプロピレングリコールの含有量は、質量基準で、ケトプロフェンの含有量の３倍以下であり、０．５～３倍、０．７～３倍、１～３倍、０．５～２．５倍、０．７～２．５倍、１～２．５倍、又は１．５～２．５倍であってもよい。

膏体層におけるプロピレングリコールの含有量は、膏体層の全質量を基準として、１．５～６．５質量％、２．５～６．５質量％、又は３～６質量％であってもよい。

脂肪酸アルキルエステルは、脂肪酸とアルキルアルコールから合成されるエステルであればよい。アルキルアルコールは、例えば、炭素原子数が１～１０であるアルキルアルコールであり得る。本明細書において、脂肪酸とは、炭素原子数が８～１８である飽和又は不飽和アルキルカルボン酸を意味する。脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、カプリル酸アルキルエステル、カプリン酸アルキルエステル、ラウリン酸アルキルエステル、ミリスチン酸アルキルエステル、パルミチン酸アルキルエステル、パルミトレイン酸アルキルエステル、ステアリン酸アルキルエステル、オレイン酸アルキルエステル等が挙げられる。好ましい脂肪酸アルキルエステルは、ラウリン酸ヘキシル又はミリスチン酸イソプロピルである。脂肪酸アルキルエステルは、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。脂肪酸アルキルエステルを含有することにより、ケトプロフェンの皮膚透過性が向上し得る。

膏体層における脂肪酸アルキルエステルの含有量は、膏体層の全質量を基準として、１～２０質量％であってよく、１～１５質量％又は２～１３質量％であることが好ましい。特に、ラウリン酸ヘキシル又はミリスチン酸イソプロピルの含有量が、膏体層の全質量を基準として、０．５～１５質量％又は０．５～１０質量％であってよく、０．５～５．０質量％又は１．０～３．５質量％であることが好ましい。ラウリン酸ヘキシル又はミリスチン酸イソプロピルの含有量が０．５～５．０質量％であると、ケトプロフェンの皮膚透過性が特に優れる。

膏体層における水の含有量は、膏体層の全質量を基準として、３０～６０質量％であってもよく、３５～５０質量％であってもよい。

膏体層は、ポリアクリル酸中和物をさらに含有してもよい。ポリアクリル酸中和物は、ポリアクリル酸完全中和物であっても、ポリアクリル酸部分中和物であっても、これらの混合物であってもよい。ポリアクリル酸中和物としては、ポリアクリル酸塩が挙げられ、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等を用いることができる。

ポリアクリル酸中和物としては、初期的な付着力も経時的な付着力も高くなることから、ポリアクリル酸部分中和物が好ましい。ポリアクリル酸部分中和物は、１つのポリマー鎖において、アクリル酸に由来する構造単位とアクリル酸塩に由来する構造単位が任意の割合で存在しているものである。ポリアクリル酸部分中和物としては、１つのポリマー鎖中のカルボキシ基のうち、５０モル％が中和されたものを用いることが好ましい。

膏体層におけるポリアクリル酸中和物の含有量は、膏体層の全質量を基準として１～６質量％であることが好ましく、２～６質量％であることがより好ましい。ポリアクリル酸中和物の含有量が１質量％以上であると、膏体層の付着力が十分に高くなり、脱落しにくくなる。ポリアクリル酸中和物の含有量が６質量％以下であると、膏体層の成型性及び保型性が向上する。

膏体層は、ポリアクリル酸をさらに含有してもよい。ポリアクリル酸を含有することにより、付着力の維持性能を高く保つと共にパップ剤の保型性が向上する。ポリアクリル酸の含有量は、膏体層の質量を基準として、１～５質量％であることが好ましい。ポリアクリル酸の含有量が１質量％以上であると、膏体層の成型性及び保型性が向上する。ポリアクリル酸の含有量が５質量％以下であると、膏体層の硬度が高くなりにくく、皮膚への密着性が高くなる。ポリアクリル酸中和物とポリアクリル酸の両方を含有することにより、パップ剤の粘着性、成型性、保型性、及び硬度がバランス良く向上される。

膏体層は、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）又はポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）をさらに含有してもよい。ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）は、アクリル酸メチル及びアクリル酸２－エチルヘキシルの共重合体である。ポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）は、メタクリル酸及びアクリル酸ｎ－ブチルの共重合体である。各モノマーの含有比は、特に限定されない。

ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）又はポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）は、水、含水有機溶媒等の任意の溶媒に分散されたエマルジョン（水性エマルジョン）の形態であってもよい。ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）の水性エマルジョンとしては、例えば、ニカゾールＴＳ－６２０（商品名、日本カーバイド工業株式会社製）が挙げられる。ポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の水性エマルジョンとしては、例えば、プライマルＮ－５８０ＮＦ（商品名、ロームアンドハース株式会社製）、ウルトラゾールＷ－５０（商品名、アイカ工業株式会社製）が挙げられる。パップ剤用の膏体液を調製するにあたり、これらのコポリマーを水性エマルジョンの形態で他の成分と混合することにより、これらのポリマーが膏体液の全体にわたって分散しやすくなる。これらのコポリマーが膏体層の全体に分散することにより、より顕著な付着力低下の抑制効果が得られ、より長時間貼付した後であっても十分な付着力が発揮され得る。

ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）又はポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の含有量は、膏体層の全質量を基準として、固形分として２．７５～１５．７５質量％であってよく、３．３～１３．８６質量％、５．５～１２．６質量％又は５．５～１１．３４質量％であることが好ましい。

ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）又はポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の水性エマルジョンの含有量は、膏体層の全質量を基準として、５～２５質量％（固形分として２．７５～１５．７５質量％）であってよく、６～２２質量％（固形分として３．３～１３．８６質量％）、１０～２０質量％（固形分として５．５～１２．６質量％）又は１０～１８質量％（固形分として５．５～１１．３４質量％）であることが好ましい。例えば、ニカゾールＴＳ－６２０では、水性エマルジョン中に固形分として５５～６３％のポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）が含まれる。上記ポリマーの水性エマルジョンを使用してパップ剤を製造する場合、上述した膏体層における水の含有量には、水性エマルジョンの媒体として加えられた水の量も含まれる。

膏体層には、その他の成分として、他の薬剤、植物由来成分、動物由来成分、水溶性ポリマー、溶解補助剤、架橋剤、保湿剤、清涼化剤、安定化剤、無機粉体、着色料、着香料、ｐＨ調整剤等を添加してもよい。

他の薬剤は、ケトプロフェン以外の生理活性物質であり、経皮吸収性を有するものであればよい。他の薬剤としては、例えば、フェルビナク、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、インドメタシン、ケトプロフェン等の非ステロイド系抗炎症剤またはこれらのエステル、ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム等の鎮痛剤、リドカイン等の局所麻酔剤、塩化スキサメトニウム等の筋弛緩剤、クロトリマゾール等の抗真菌剤、クロニジン等の降圧剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等の血管拡張剤、ビタミンＡ、ビタミンＥ（トコフェロール）、トコフェロール酢酸エステル、ビタミンＫ、オクトチアシン、リボフラビン酪酸エステル等のビタミン類、プロスタグランジン類、スコポラミン、フェンタニール、ｌ－メントール、トウガラシエキス、ノニル酸ワニリルアミドなどが挙げられる。

植物由来成分は、植物の少なくとも一部（例えば、葉、根、皮、果実）から抽出された成分又はその加水分解物であればよく、例えば、エイジツエキス、オレンジエキス、オレンジ果汁、キイチゴエキス、キウイエキス、キューカンバーエキス、クチナシエキス、グレープフルーツエキス、サンザシエキス、サンショウエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウネズエキス、タイソウエキス、デュークエキス、トマトエキス、ブドウエキス、ヘチマエキス、ライム果汁、リンゴエキス、リンゴ果汁、レモンエキス、レモン果汁等の果物由来成分、アラントイン、レシチン、アミノ酸類、コウジ酸、アロエおよびカンゾウ等の各種生薬からの抽出成分などが例示される。また、植物由来成分は、アシタバエキス、アボカドエキス、アマチャエキス、アルテアエキス、アルニカエキス、イチョウエキス、ウイキョウエキス、ウコンエキス、ウーロン茶エキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オオムギエキス、オランダカラシエキス、海藻エキス、加水分解エラスチン、加水分解コムギ末、カモミラエキス、カワラヨモギエキス、カンゾウエキス、カルカデエキス、グアノシン、クマザサエキス、クルミエキス、クレマティスエキス、ゴボウエキス、コンフリーエキス、コケモモエキス、サイコエキス、サルビアエキス、サボンソウエキス、ササエキス、サンザシエキス、シイタケエキス、ジオウエキス、シコンエキス、シナノキエキス、シモツケソウエキス、ショウブ根エキス、シラカバエキス、スギナエキス、スイカズラエキス、セイヨウキズタエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、ゼニアオイエキス、センブリエキス、タイソウエキス、タイムエキス、チョウジエキス、チガヤエキス、チンピエキス、トウヒエキス、ドクダミエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、ノバラエキス、ハイビスカスエキス、バクモンドウエキス、パセリエキス、パリエタリアエキス、ヒキオコシエキス、ビサボロール、フキタンポポエキス、フキノトウエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、プロポリス、ペパーミントエキス、ボダイジュエキス、ホップエキス、マツエキス、マロニエエキス、ミズバショウエキス、ムクロジエキス、モモ葉エキス、ヤグルマギクエキス、ユーカリエキス、ユズエキス、ヨモギエキス、ラベンダーエキス、レタスエキス、レンゲソウエキス、ローズエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス等であってもよい。

動物由来成分は、動物の少なくとも一部（例えば、胎盤、臍帯）から抽出された成分もしくはその加水分解物、又は動物が生産した成分であればよく、例えば、胎盤抽出物、臍帯抽出物、水溶性プラセンタエキス、加水分解シルク、蜂蜜、ローヤルゼリーエキス、酵母エキスが挙げられる。

水溶性ポリマーとしては、パップ剤中の水分を保持できるものであれば、特に制限はなく、当業者に一般的に知られたものを用いることができる。水溶性ポリマーとしては、例えば、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、メチルセルロース、カラギーナンが挙げられ、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。水溶性ポリマーとしては、カルメロースナトリウム、ゼラチン又はポリビニルアルコールが好ましい。水溶性ポリマーの含有量は、膏体層の質量を基準として、３～２０質量％、又は３～１０質量％であることが好ましい。

溶解補助剤としては、薬物を溶解できるものであれば、特に制限はなく、例えば、クロタミトン；Ｎ－メチルピロリドン；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリブチレングリコール等のポリアルキレングリコール；モノステアリン酸ポリエチレングリコール等のオキシアルキレン脂肪酸エステル；ポリソルベート８０等のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤を挙げることができる。これらの溶解補助剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。溶解補助剤の含有量は、膏体層の質量を基準として、０．１～１０質量％であることが好ましい。

架橋剤は、ポリアクリル酸中和物同士の架橋反応、及びポリアクリル酸中和物と任意に添加するポリアクリル酸との架橋反応の進行度を調整するための成分であり、当業界で一般的に使用されているものを使用できる。架橋剤としては、例えば、アルミニウム化合物が挙げられる。架橋剤の含有量は、膏体層の質量を基準として、０．０１～６質量％であることが好ましい。架橋剤の含有量が当該範囲内であると、皮膚への追従性がより優れたパップ剤が得られる。

保湿剤としては、時間の経過に伴う膏体層からの水分の蒸発を抑制できるものであれば、特に制限はない。保湿剤としては、例えば、濃グリセリン、ソルビトール、エチレングリコール、１，４－ブタンジオール、ポリエチレングリコール、流動パラフィン等の多価アルコールが挙げられる。これらの保湿剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組も合わせて用いてもよい。保湿剤としては、濃グリセリンが好ましい。保湿剤の含有量は、膏体層の質量を基準として、２０～４０質量％であることが好ましい。

清涼化剤としては、例えば、チモール、ｌ－メントール、ｄｌ－メントール、ｌ－イソプレゴール、ハッカ油等を挙げることができる。好ましい清涼化剤は、ｌ－メントールである。清涼化剤の含有量は、膏体層の全質量を基準として、０．１～３質量％、又は０．５～３質量％であることが好ましい。また、ｌ－メントールの含有量は、膏体層の全質量を基準として、０．１～０．５質量％であることが好ましく、０．２～０．４質量％であることがより好ましい。ｌ－メントールの含有量が０．１質量％以上であれば、パップ剤の使用者に十分な冷却感を与えることができる。また、ｌ－メントールの含有量が０．５質量％以下であると、ケトプロフェンの保存安定性がより優れる。

安定化剤としては、例えば、オキシベンゾン、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エデト酸ナトリウム、ＵＶ吸収剤（例えば、ジベンゾイルメタン誘導体）等が挙げられる。安定化剤の含有量は、膏体層の質量を基準として、０．５～３質量％であることが好ましい。

膏体層の質量は、２１４～１０００ｇ／ｍ^２であってもよく、４００～１０００ｇ／ｍ^２であってもよく、４００～６５０ｇ／ｍ^２であってもよい。好ましくは、４００～６５０ｇ／ｍ^２とすることにより、フィット感が良くなり、より長期間の付着性を向上することができる。膏体層の質量が上記範囲であれば、パップ剤全体の厚みを小さくすることができ、皮膚に追従しやすく、さらに、貼付した際に周縁部との段差が小さくなるため、剥離しにくい傾向にある。

膏体層のｐＨは４～８であることが好ましく、４．５～６であることがより好ましい。ｐＨを４以上にすることで、皮膚への刺激性が少なくなり、ｐＨを８以下にすることにより、パップ剤の成型性及び保型性を向上させることができる。特に、支持体が織布、特に編布の場合には、膏体層を形成する際に染み出しを生じることがあるが、ｐＨが５～６．５である場合には染み出しが抑制される傾向にある。なお、ｐＨは、例えば、日本薬局方一般試験法のｐＨ測定法に準じ、ガラス複合電極を用い、試料を精製水で２０倍に希釈して測定することができる。

パップ剤は、剥離ライナーを備えていてもよい。剥離ライナーは、膏体層に対して、支持体と反対側の面に積層されている。剥離ライナーを備えていると、保管時において、膏体層の水含有量が低下するのを抑制でき、膏体層へのゴミ等の付着を低減することができる傾向がある。

剥離ライナーの素材としては、特に限定されず、当業者に一般的に知られている素材のライナーを用いることができる。支持体として織布、不織布、編布又は樹脂フィルムを使用する場合、剥離ライナーの素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタレート、レーヨン、ポリウレタンが挙げられ、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。剥離ライナーの素材としては、ポリプロピレンフィルムが好ましい。

パップ剤は、パウチの内部で保管されていてもよい。パウチの内部に保管されることで、膏体層の水含有量の低下を抑制することでき、膏体層へのゴミ等の付着を低減することができる。

パップ剤は、例えば、ケトプロフェン、プロピレングリコール、及び水を混合し、上述した任意成分を添加して膏体液を得て、この膏体液を剥離ライナー上に均一に展延し、その上に支持体を積層することにより、製造することができる。

本発明は、支持体上に、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する膏体層を備えるパップ剤において、上記膏体層中に、ケトプロフェンの質量の３倍以下の質量のプロピレングリコールを含有する、ケトプロフェンの安定化方法という側面も有する。

以下に、本発明を実施例及び試験例を用いて、詳細に説明するが、本発明は実施例によって制限されるものではない。また、表１、表３及び表５に記載の数字は、特に記載のない限り、質量％を表す。

実施例１～４及び比較例１～６
（１）パップ剤の製造
表１に記載の各成分を一定時間、混合して膏体液を得た。得られた膏体液を、パップ剤１枚（１４０ｍｍ×１００ｍｍ）当たりの膏体質量が６ｇとなるように、剥離ライナー上に均一に展延し、その後、直ちに編布（支持体）を積層して、パップ剤を製造した。

（２）保存安定性の評価
得られたパップ剤を６０℃、２週間保存した。保存後のパップ剤を貼付面積が３５ｃｍ^２（５ｃｍ×７ｃｍ）となるように裁断した後、剥離ライナーを除去し、膏体層をメタノール３０ｍＬで抽出し、試料溶液を得た。試料溶液中のケトプロフェンの含有量及びケトプロフェンのエステル（ケトプロフェンのグリセリン、プロピレングリコール、メントール、又はエチルヘキシルのエステル）の総含有量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により、ピークエリアに基づいて算出した。

結果を表２に示す。ケトプロフェンのエステルの総量は、パップ剤の製造時のケトプロフェンの量を１００としたときの相対値（モル％）で計算した。各実施例におけるケトプロフェンの量は、パップ剤の製造時のケトプロフェンの含有量を基準として、いずれも９５％以上であった。一方、ケトプロフェンのエステルの量については、比較例１～６では２．２％以上であったが、実施例１～４では２．１％未満であった。ラウリン酸ヘキシルを含有する実施例３及び実施例４のパップ剤は、エステルの総量がさらに低かった。

実施例５～１０及び比較例７～１３
（１）パップ剤の製造
表３に記載の各成分を一定時間、混合して膏体液を得た。得られた膏体液を、パップ剤１枚（１４０ｍｍ×１００ｍｍ）当たりの膏体質量が６ｇとなるように、剥離ライナー上に均一に展延し、その後、直ちに編布（支持体）を積層して、パップ剤を製造した。

（２）保存安定性の評価
上述の方法にしたがい、試料溶液中のケトプロフェンの含有量及びケトプロフェンのエステルの総含有量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により、ピークエリアに基づいて算出した。

結果を表４に示す。各実施例におけるケトプロフェンの量は、パップ剤の製造時のケトプロフェンの含有量を基準として、いずれも９５％以上であった。一方、ケトプロフェンのエステルの量については、比較例７～１３では２．２９％以上であったが、実施例５～１０では２．１％未満であった。

実施例１１及び比較例１４～１５
（１）パップ剤の製造
表５に記載の各成分を一定時間、混合して膏体液を得た。得られた膏体液を、パップ剤１枚（１４０ｍｍ×１００ｍｍ）当たりの膏体質量が６ｇとなるように、剥離ライナー上に均一に展延し、その後、直ちに編布（支持体）を積層して、パップ剤を製造した。

結果を表６に示す。比較例１４～１５では、ケトプロフェンのエステルの総量が２．５％以上であった。また、実施例１１では、２％以下であった。

Claims

支持体上に膏体層を備えるパップ剤であって、
前記膏体層が、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩と、プロピレングリコールと、ｌ－メントールと、水と、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）及びポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の少なくとも１つと、を含有し、
前記膏体層におけるプロピレングリコールの質量が、ケトプロフェンの質量の３倍以下であり、
ｌ－メントールの含有量が前記膏体層の全質量を基準として０．１～０．５質量％である、パップ剤。
前記膏体層が、脂肪酸アルキルエステルをさらに含有する、請求項１に記載のパップ剤。
支持体上に膏体層を備えるパップ剤におけるケトプロフェンの安定化方法であって、
ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩、ｌ－メントール、水、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）及びポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の少なくとも１つ、並びにケトプロフェンの質量の３倍以下の質量のプロピレングリコールを混合し、膏体液を得ることと、
前記膏体液を剥離ライナー上に展延し、膏体層を形成することと、を含み、
ｌ－メントールの含有量が、前記膏体層の全質量を基準として０．１～０．５質量％である、ケトプロフェンの安定化方法。
前記膏体液が脂肪酸アルキルエステルをさらに含む、請求項３に記載の方法。