JP2022548226A - メトトレキサートの眼科用製剤 - Google Patents

Abstract

本開示は、硝子体内投与を含む眼投与用のメトトレキサートの製剤、ならびに増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、眼内リンパ腫（例えば、ＰＶＲＬ）、および眼内炎症を処置するための製剤の使用を提供する。本開示は、メトトレキサート（ＭＴＸ）と、密度増強剤とを含む組成物を提供する。この組成物は、深さ１ｃｍのシリコーンオイル（ＳｉＯ）を通過する１０分未満の通過時間を特徴とし得る。ＳｉＯは、網膜剥離の処置に使用されるＳｉＯであり得る。ＳｉＯは、少なくとも１０００センチストークスの粘度を有するＳｉＯ、例えば、１０００センチストークスの粘度を有するポリジメチルシロキサンであり得る。

Description

１．関連出願への相互参照
本出願は、各々の開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年９月１３日に出願された米国仮出願第６２／９００，０６０号および２０２０年６月２５日に出願された米国仮出願第６３／０４４，２８８号に基づく米国特許法第１１９条（ｅ）項の下での利益を主張する。

２．背景
増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）は、網膜の破壊（例えば、網膜裂孔または網膜円孔）およびその外科的修復によって引き起こされるなど、裂孔原性網膜剥離の後に生じる臨床症候群である。ＰＶＲの病因は、細胞が複製して網膜の内面および／または外面に網膜周囲線維細胞性膜を形成し、網膜の短縮および網膜牽引を作り出す、硝子体腔への細胞の放出（網膜外細胞）を伴う。ＰＶＲは、網膜内線維症および弾性低下を特徴とし、網膜の牽引上昇、ならびにその後の新たな網膜破壊および再発性網膜剥離につながる。ＰＶＲは、網膜剥離を有する未処置の眼において、あるいは網膜冷凍凝固術、レーザー網膜復位術、気体網膜復位術、強膜バックルおよび／または毛様体扁平部硝子体切除術などの網膜手技後に起こり得る。ＰＶＲの有病率は広く変動するが、裂孔原性網膜剥離の全症例の約５～１２％の範囲であると推定される（Ｋｗｏｎら、Ｄｅｖ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、２０１６；５５：１５４－６２）。ＰＶＲおよびその関連する網膜牽引は、最初に成功した網膜剥離の修復の失敗（すなわち、再発性網膜剥離）の主な理由の１つであり、失敗した網膜剥離修復のおよそ７５％に存在する（Ｓａｄａｋａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２０１６；１０ １８１１－１８１７）。

網膜剥離手術には、強膜バックリング、気体網膜復位術、および毛様体扁平部硝子体切除術（ＰＰＶ）が含まれ得る。気体網膜復位術は硝子体腔にガスを注入することを伴う一方、網膜剥離のためのＰＰＶは、硝子体の除去、およびシリコーンオイルまたはガスなどのタンポナーデ剤によるその置換を伴う。タンポナーデ剤は、網膜破壊全体に表面張力をもたらし、網膜復位術（光凝固または冷凍凝固術）が永久的な封止をもたらすまで網膜下腔へのさらなる流体の流動を妨げる。ＰＶＲを伴う複雑な剥離のために、シリコーンオイルがしばしば使用される。シリコーンオイルの一般的に使用される粘度には、１，０００および５，０００センチストークスが含まれる。シリコーンオイルは、硝子体（１．００５～１．００８ｇ／ｍＬ）よりも低い比重（０．９７ｇ／ｍＬ）を有し、結果として、これらは硝子体腔に浮く。同様に、ガスもまた、それらの非常に低い比重（約０．００１ｇ／ｍＬ）のために硝子体腔に浮き、シリコーンオイルよりもはるかに高い浮力を有する。より軽いシリコーンオイルおよびガスは、これらの位置での網膜破壊に対してあまり有効でないタンポナーデとなり得るので、ヘビーシリコーンオイル（ＨＳＯ）および液体パーフルオロカーボンが下部網膜破壊に使用されてきた。網膜剥離および網膜剥離手術後のＰＶＲの有病率を考慮すると、ＰＶＲを制御し、ＰＰＶの失敗率を低下させるために抗炎症薬および免疫抑制薬が投与されてきた。抗炎症薬または免疫抑制薬の使用は、ＰＶＲのリスクが高い対象にとって有益であり得る。
メトトレキサート（ＭＴＸ）は、免疫抑制特性を有する抗悪性腫瘍性代謝拮抗薬であり、ＤＮＡ複製に必要なヌクレオチド生合成に関与する酵素を含む、補因子として葉酸塩を必要とする酵素を阻害する。ＭＴＸは、慢性炎症性症状および線維性症状を処置するために使用されている。眼科学において、ＭＴＸは、ブドウ膜炎、類天疱瘡、強膜炎および上強膜炎、ならびに原発性眼内リンパ腫を処置するために使用されている。網膜復位手術後の硝子体内ＭＴＸ投与の研究は、手術後の網膜剥離の発生率の低下における有望性を示している（Ｂｅｎｎｅｒら、ＢＭＪ Ｏｐｅｎ Ｏｐｈｔｈ．、２０１９；４：ｅ０００２９３；Ｓａｄａｋａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２０１６；１０：１８１１－１８１７）。網膜剥離後のＰＶＲを処置するための、特にシリコーンオイルが好ましいタンポナーデ剤として使用される場合のための、ならびに眼内リンパ腫および眼内炎症症状などの、ＭＴＸによる処置を受けることができる他の眼障害を処置するためのＭＴＸの製剤が望ましい。

Ｋｗｏｎら、Ｄｅｖ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、２０１６；５５：１５４－６２ Ｓａｄａｋａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２０１６；１０ １８１１－１８１７ Ｂｅｎｎｅｒら、ＢＭＪ Ｏｐｅｎ Ｏｐｈｔｈ．、２０１９；４：ｅ０００２９３

３．概要
本開示は、メトトレキサート（ＭＴＸ）と、密度増強剤とを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物が、深さ１ｃｍのシリコーンオイル（ＳｉＯ）を通過する１０分未満の通過時間を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＳｉＯが、網膜剥離の処置に使用されるＳｉＯである。いくつかの実施形態では、ＳｉＯが、少なくとも１０００センチストークスの粘度を有するＳｉＯ、例えば、１０００センチストークスの粘度を有するポリジメチルシロキサンである。いくつかの実施形態では、ＳｉＯが、約５０００センチストークスの粘度を有するＳｉＯである。いくつかの実施形態では、ＳｉＯが、約５０００センチストークスの粘度を有するポリジメチルシロキサンである。

いくつかの実施形態では、密度増強剤が、スクロース、トレハロース、グルコース、カルボポール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリホスファゼン、ポリオルトエステル、シクロデキストリン、およびこれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、密度増強剤が、所望の密度を提供するために適切な量で使用される。いくつかの実施形態では、組成物の密度が１．０１ｇ／ｃｍ^３またはそれを超えるものである。いくつかの実施形態では、組成物の密度が約１．０１ｇ／ｃｍ^３～約１．０８ ｇ／ｃｍ^３である。

いくつかの実施形態では、組成物が界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤が非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、界面活性剤が、水相中のＭＴＸの分散を増強することができる。いくつかの実施形態では、界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ６５）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８５）、ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標） ８５）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標） ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標） ６０）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標） ８０）、およびソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標） ６５）から選択される。いくつかの実施形態では、界面活性剤がＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０（ポリソルベート２０）またはＴｗｅｅｎ（登録商標） ８０（ポリソルベート８０）である。いくつかの実施形態では、界面活性剤が、約０．００１ ｗ／ｖ～約０．０５％ｗ／ｖで存在する。

いくつかの実施形態では、組成物が緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、緩衝剤が、特に硝子体内投与のための、薬学的に許容され得る緩衝剤である。いくつかの実施形態では、緩衝剤が、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、四ホウ酸塩、二リン酸塩、トロメタミン、ヒドロキシエチルモルホリン、またはＴＨＡＭ（トリスヒドロキシメチルアミノ－メタン）である。

いくつかの実施形態では、組成物が約６～８のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物が約６．５～約７．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物が硝子体内投与に適したｐＨを有する。

いくつかの実施形態では、組成物が、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のＭＴＸまたはその薬学的塩を有する。いくつかの実施形態では、ＭＴＸまたはその薬学的塩が、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬの濃度である。

別の態様では、ＭＴＸ組成物が、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）を予防するため、またはそのリスクを低下させるため、またはこれを処置するために使用される。いくつかの実施形態では、ＰＶＲを予防する、またはそのリスクを低下させる、またはこれを処置する方法が、治療上有効量の本明細書に記載される組成物を、それを必要とする対象の眼に投与することを含む。いくつかの実施形態では、組成物が硝子体内投与される。

いくつかの実施形態では、組成物による処置のための対象が、眼に対する外傷を患っている。いくつかの実施形態では、対象が網膜剥離を患っている。いくつかの実施形態では、処置のための対象の眼が、網膜剥離のための網膜硝子体手術で処置されている。いくつかの実施形態では、網膜剥離が原発性網膜剥離または続発性網膜剥離である。いくつかの実施形態では、網膜剥離が裂孔原性網膜剥離である。

いくつかの実施形態では、処置のための対象の眼が、網膜剥離のためのタンポナーデなどの後眼部へのシリコーンオイル（ＳｉＯ）の投与によって処置される、または処置されている。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、硝子体腔内のＳｉＯへの硝子体内注射によって投与される。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、網膜剥離を処置するために投与されるＳｉＯと共投与される。いくつかの実施形態では、ＳｉＯが、少なくとも１０００センチストークスの粘度を有する。いくつかの実施形態では、ＳｉＯが、約１０００センチストークスまたは約５０００センチストークスの粘度を有する。

いくつかの実施形態では、投与されるＭＴＸの用量が、ＰＶＲを予防するため、またはそのリスクを低下させるため、またはこれを処置するための頻度および持続時間での治療上有効量である。いくつかの実施形態では、投与されるＭＴＸの用量が約５０μｇ～約６００μｇである。いくつかの実施形態では、投与されるＭＴＸの用量が約４００μｇである。いくつかの実施形態では、組成物が、１日１回、１週間に２回、または１週間に１回投与される。

いくつかの実施形態では、対象が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１か月間、少なくとも６か月間、少なくとも９か月間、または１年間組成物で処置される。対象がタンポナーデとしてのガスまたはＳｉＯで処置されているいくつかの実施形態では、対象が、眼内のガスによる処置の持続時間またはＳｉＯの除去まで組成物で処置される。

いくつかの実施形態では、組成物による処置のための対象が、ＰＶＲを発症する１またはそれを超える危険因子を有する。いくつかの実施形態では、処置のための対象が、以下の症状：慢性眼炎症、感染性網膜炎、複数の網膜剥離、大きな網膜破壊または巨大網膜裂孔、複数の網膜破壊、眼外傷、硝子体出血に関連する網膜剥離、脈絡膜剥離、およびこれらの組み合わせのうちの１またはそれを超える数の以前の病歴を有する。いくつかの実施形態では、処置のための対象が、硝子体もしくは網膜下出血、過剰な凍結療法、エンドドレナージ（ｅｎｄｏｄｒａｉｎａｇｅ）中の色素放出、またはこれらの組み合わせを有していた。

いくつかの実施形態では、本明細書の組成物が、メトトレキサートの硝子体内投与から利益を得る他の疾患、障害、または症状を処置するのにも有用である。

いくつかの実施形態では、本明細書の組成物が、眼内リンパ腫を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、眼内リンパ腫を処置する方法が、本明細書に開示される例示的製剤を含む、治療上有効量の本明細書に開示される組成物を、眼内リンパ腫を有する対象の眼に硝子体内投与することを含む。

いくつかの実施形態では、処置される眼内リンパ腫が原発性硝子体網膜リンパ腫（ＰＶＲＬ）である。いくつかの実施形態では、眼内リンパ腫（例えば、ＰＶＲＬ）が脳神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）を伴う。いくつかの実施形態では、眼内リンパ腫がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。

いくつかの実施形態では、本明細書の組成物が、眼内炎症を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、眼内炎症を処置する方法が、治療上有効量の本明細書に開示される組成物を、眼内炎症を有する対象に硝子体内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書におけるＭＴＸ組成物による処置のための炎症性疾患、障害または症状が、とりわけ、ブドウ膜炎、例えば汎ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎および後部ブドウ膜炎、特に非感染性後部ブドウ膜炎；嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）；例えばブドウ膜炎を伴う黄斑浮腫または糖尿病性黄斑浮腫；脈絡膜新生血管；ならびに補綴膜症（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｏｐａｔｈｙ）を含む。

いくつかの実施形態では、投与されるＭＴＸの用量が、眼内リンパ腫を予防するため、もしくはそのリスクを低下させるため、もしくはこれを処置するため、または眼内炎症を予防するため、もしくはそのリスクを低下させるため、もしくはこれを処置するための頻度および持続時間での治療上有効量である。

眼内リンパ腫または眼内炎症を処置するためのいくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、眼内リンパ腫または眼内炎症を処置するために、４週間（月）に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または１週間に４回投与される。

眼内リンパ腫または眼内炎症を処置するためのいくつかの実施形態では、処置レジメンが、誘導期、ならびに必要に応じて地固め期（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ）および／または維持期を含む。

いくつかの実施形態では、誘導期が、１週間に２回、１週間に３回、最大１週間に４回のＭＴＸ組成物の投与である。

いくつかの実施形態では、地固め期が、存在する場合、１週間に１回または１週間に２回の投与を含む。

いくつかの実施形態では、維持期が、存在する場合、２週間に１回、３週間に１回、または１か月に１回の投与を含む。

別の態様では、本開示は、本明細書に記載されるＭＴＸ組成物を含むキットを提供する。キットのいくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、複数回投与バイアルまたは単回投与バイアルとして提供され得る。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、投与のための組成物を調製するための適切な溶媒で再構成される乾燥形態であり得る。
４．図面の簡単な説明

図１は、非混和性シリコーンオイル／緩衝液混合物のシリコーンオイル層の底部、すなわちオイル－緩衝液界面に到達するためにポリジメチルシロキサン５０００センチストークスオイルを通過する際の製剤Ｆ１、Ｆ２およびＦ３の特性を示す。

５．詳細な説明
５．１．メトトレキサート組成物
本開示は、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、眼内リンパ腫、または眼内炎症を予防する、そのリスクを低下させる、またはこれを処置するためのメトトレキサート（ＭＴＸ）またはその薬学的に許容され得る塩の組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸの組成物が、網膜剥離手術後などのＰＶＲに対する予防として使用される。いくつかの実施形態では、本組成物が、ＰＶＲを予防する、そのリスクを低下させる、またはこれを処置するために治療上有効量でＭＴＸを送達するために、網膜剥離手術で使用されるシリコーンオイル（ＳｉＯ）を通過する十分な通過速度を提供する。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸの組成物が、原発性硝子体網膜リンパ腫（ＰＶＲＬ）などの眼内リンパ腫を処置するために使用される。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸの組成物が、ブドウ膜炎；嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）もしくは糖尿病性黄斑浮腫；脈絡膜新生血管；または補綴膜症などの眼内炎症を処置するために使用される。

本開示および以下の詳細な説明を参照すると、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、２つ以上の化合物を指す。

また、「または（ｏｒ）」の使用は、特に明記しない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。同様に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は互換的であり、限定することを意図するものではない。

様々な実施形態の説明が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を使用する場合、当業者であれば、いくつかの具体例において、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という言語を使用して実施形態を代替的に説明できることを理解するであろうことをさらに理解すべきである。

本明細書で使用される場合、疾患、障害、または症候群を「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」またはその「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書で使用される場合、（ｉ）疾患、障害、または症候群が対象で発生するのを予防すること、すなわち、疾患、障害、または症候群に曝露され得る、またはその素因を有し得るが、疾患、障害、または症候群の症状をまだ経験しておらず、示してもいない動物において、疾患、障害、または症候群の臨床症状が発生しないようにすること；（ｉｉ）疾患、障害または症候群を阻害すること、すなわち、その発症を停止させること；および（ｉｉｉ）疾患、障害または症候群を軽減すること、すなわち、疾患、障害または症候群の退縮を引き起こすことを含む。当技術分野で知られているように、全身送達対局所送達、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用および症状の重症度のための調整が必要であり得、当業者によって確認可能である。

本明細書で使用される場合、「予防的処置（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患、病態、または医学的障害の発症リスクを減少、予防、または低下させる目的で、疾患、病態、もしくは医学的障害の徴候も症状も示さない、または疾患、病態、もしくは障害の初期徴候もしくは症状のみを示す対象に投与される処置を指す。予防的処置は、疾患または障害に対する予防的処置として機能する。

本明細書で使用される場合、「治療上有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、このような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患もしくは障害の改善された処置、治癒、予防もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味し、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量も含む。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応および他の問題合併症なしに、対象、例えば哺乳動物またはヒトへの投与に適した化合物、生物学的薬剤、材料、組成物および／または剤形を指す。

一態様では、本開示は、ＭＴＸまたはその薬学的に許容され得る塩と、密度増強剤とを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、密度増強剤が、１ｍｌのシリコーンオイル（ＳｉＯ）中で１０分未満の通過速度を提供するのに有効な量で存在する。本明細書で使用される場合、「通過速度（ｔｒａｎｓｉｔ ｒａｔｅ）」は、ＭＴＸ組成物が、非混和性水層、好ましくはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）から分離されたＳｉＯ層に適用された場合に、ＳｉＯ層と水層の界面に到達する時間を指す。いくつかの実施形態では、組成物がＳｉＯの密度よりも高い密度を有する場合、通過速度を「降下速度」と呼ぶことができる。いくつかの実施形態では、組成物の通過速度または降下速度が、１ｃｍの深さを有する１ｍｌのＳｉＯ中で１０分未満、８分未満、７分未満、６分未満、または５分未満である。いくつかの実施形態では、組成物の通過速度または降下速度が、網膜剥離を処置するためのタンポナーデとして使用されるＳｉＯで測定される。

いくつかの実施形態では、ＳｉＯが水よりも低い密度を有する。これらのＳｉＯでは、ＳｉＯ層が水層の上に浮いており、ＭＴＸ組成物がＳｉＯ中でＳｉＯ層と水層の界面に沈んでいる。

いくつかの実施形態では、通過速度または降下速度が、少なくとも１０００センチストークスの粘度を有するＳｉＯ中におけるものである。いくつかの実施形態では、ＳｉＯが、約１０００センチストークスの粘度を有する。いくつかの実施形態では、１０００センチストークスの粘度を有するＳｉＯがポリジメチルシロキサン１０００センチストークスオイルである。

いくつかの実施形態では、通過速度または降下速度が、約５０００センチストークスの粘度を有するＳｉＯ中におけるものである。いくつかの実施形態では、５０００センチストークスの粘度を有するＳｉＯがポリジメチルシロキサン５０００センチストークスオイルである。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物の密度が、適切な通過速度または降下速度を提供するために、ＳｉＯの密度よりも高い。いくつかの実施形態では、組成物の密度が、２０℃で少なくとも約１．０１ｇ／ｃｍ^３、少なくとも約１．０２ｇ／ｃｍ^３、少なくとも約１．０３ ｇ／ｃｍ^３、少なくとも約１．０４ｇ／ｃｍ^３、少なくとも約１．０５ ｇ／ｃｍ^３、少なくとも約１．０６ｇ／ｃｍ^３、少なくとも約１．０７ｇ／ｃｍ^３、少なくとも約１．０８ｇ／ｃｍ^３、少なくとも約１．０９ｇ／ｃｍ^３、少なくとも約１．１０ｇ／ｃｍ^３、少なくとも約１．１１ｇ／ｃｍ^３、少なくとも約１．１２ｇ／ｃｍ^３、少なくとも約１．１３ｇ／ｃｍ^３、少なくとも約１．１４ｇ／ｃｍ^３、少なくとも約１．１５ｇ／ｃｍ^３、少なくとも約１．２０ｇ／ｃｍ^３、または少なくとも約１．２５ｇ／ｃｍ^３である。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物の密度が、２０℃で約１．０１～約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．０２ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．０３ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．０４ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．０５ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．０６ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．０７ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．０８ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．０９ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．１０ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．１１ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．１２ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．１３ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．１４ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．１５ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．１６ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．１７ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．１８ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３、または約１．１９ｇ／ｃｍ^３～約１．２ｇ／ｃｍ^３である。いくつかの実施形態では、組成物が、２０℃で約１．０１ｇ／ｃｍ^３～約１．０８ｇ／ｃｍ^３の密度を有する。

いくつかの実施形態では、組成物の密度が、２０℃で約１．０１～約１．２５ｇ／ｃｍ^３である。いくつかの実施形態では、組成物の密度が、２０℃で約１．０２～約１．２ｇ／ｃｍ^３である。いくつかの実施形態では、組成物の密度が、２０℃で約１．０３～約１．１５ｇ／ｃｍ^３である。いくつかの実施形態では、組成物の密度が、２０℃で約１．０４～約１．１ｇ／ｃｍ^３である。

いくつかの実施形態では、組成物の密度が、２０℃で約１．０１ｇ／ｍＬ、約１．０２ｇ／ｃｍ^３、約１．０３ｇ／ｃｍ^３、約１．０４ｇ／ｃｍ^３、約１．０５ｇ／ｃｍ^３、約１．０６ｇ／ｃｍ^３、約１．０７ｇ／ｃｍ^３、約１．０８ｇ／ｃｍ^３、約１．０９ｇ／ｃｍ^３、約１．１０ｇ／ｃｍ^３、約１．１１ｇ／ｃｍ^３、約１．１２ｇ／ｃｍ^３、約１．１３ｇ／ｃｍ^３、約１．１４ｇ／ｃｍ^３、約１．１５ｇ／ｃｍ^３、約１．１６ｇ／ｃｍ^３、約１．１７ｇ／ｃｍ^３、約１．１８ｇ／ｃｍ^３、約１．１９ｇ／ｍＬ、約１．２ｇ／ｃｍ^３、約１．２１ｇ／ｃｍ^３、約１．２２ｇ／ｃｍ^３、約１．２３ｇ／ｃｍ^３、約１．２４ｇ／ｃｍ^３、または約１．２５ｇ／ｃｍ^３である。

いくつかの実施形態では、ＳｉＯが、水の密度よりも高い密度を有するＳｉＯを指す、ヘビーシリコーンオイル（ＨＳＯ）である。このような実施形態では、水層がＨＳＯ層の上に浮いている。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、ＨＳＯの密度よりも低い密度を有するように製剤化され、よって、ＭＴＸ組成物がＳｉＯからＳｉＯと水層の界面に浮くことを可能にする。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物の通過速度が、１ｃｍの深さの１ｍｌのＨＳＯ中で１０分未満である。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物の通過速度が、１ｃｍの深さを有する１ｍｌのＨＳＯ中で８分未満、７分未満、６分未満、または５分未満である。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物を、ＨＳＯと水層との界面から１ｃｍ離れたＳｉＯ層の底部に適用して、通過速度を評価する。

いくつかの実施形態では、ＨＳＯが、Ｏｘａｎｅ ＨＤ（５７００センチストークスＳｉＯとＲＭＮ－３、部分的フッ素化オレフィンの混合物；２５℃での密度１．０２ｇ／ｃｍ^３および粘度３，３００～３，５００ｍＰａｓ）、Ｄｅｎｓｉｒｏｎ ６８（パーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）と５，０００センチストークスのシリコーンオイルの混合物；２５℃での密度１．０６ｇ／ｃｍ^３；粘度１４００ｍＰａｓ）、またはＨＳＶ－４５ ３０００である。いくつかの実施形態では、ＨＳＯが、パーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８；密度１．３３１ｇ／ｃｍ^３）などの、液体パーフルオロカーボン（ＰＦＣＬ）または半フッ素化アルカンである。ＰＦＣＬには、パーフルオロ－ｎ－オクタン（Ｃ８Ｆ１８；密度１．７５９ｇ／ｃｍ^３）およびパーフルオロデカリン（Ｃ１０Ｆ１８）が含まれる。これらのＳｉＯの比重は、１．７ｇ／ｍＬ～２．０ｇ／ｍＬ超の範囲であり得る。

ＨＳＯが使用されるいくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物の密度がＨＳＯの密度よりも低い。いくつかの実施形態では、組成物の密度が、約２．０ｇ／ｃｍ^３未満、約１．８ｇ／ｃｍ^３未満、約１．６ｇ／ｃｍ^３未満、約１．５ｇ／ｃｍ^３未満、約１．４ｇ／ｃｍ^３未満、約１．３ｇ／ｃｍ^３未満、約１．２ｇ／ｃｍ^３未満、約１．１９ｇ／ｃｍ^３未満、約１．１８ｇ／ｃｍ^３未満、約１．１７ｇ／ｃｍ^３未満、約１．１６ｇ／ｃｍ^３未満、約１．１５ｇ／ｃｍ^３未満、約１．１４ｇ／ｃｍ^３未満、約１．１３ｇ／ｃｍ^３未満、約１．１２ｇ／ｃｍ^３未満、約１．１１ｇ／ｃｍ^３未満、約１．１０ｇ／ｃｍ^３未満、約１．０９ｇ／ｃｍ^３未満、約１．０８ｇ／ｃｍ^３未満、約１．０７ｇ／ｃｍ^３未満、約１．０６ｇ／ｃｍ^３未満、約１．０５ｇ／ｃｍ^３未満、約１．０４ｇ／ｃｍ^３未満、約１．０３ｇ／ｃｍ^３未満、または約１．０２ｇ／ｃｍ^３未満である。

いくつかの実施形態では、組成物の密度が、約２．０ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．８ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．６ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．５ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．４ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．３ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．２ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．１９ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．１８ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．１７ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．１６ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．１５ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．１４ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．１３ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．１２ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．１１ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．１０ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．０９ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．０８ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．０７ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．０６ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．０５ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、約１．０４ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３、または約１．０３ｇ／ｃｍ^３～約１．０１ｇ／ｃｍ^３である。

いくつかの実施形態では、水よりも低い密度を有するオイルと水よりも高い密度を有するオイルの組み合わせがタンポナーデとして使用される場合、ＭＴＸ組成物が、水よりも低い密度を有するオイルよりも高い密度および水よりも高い密度を有するオイルよりも低い密度を有する。適切な密度を有するＭＴＸ組成物は、本明細書に提供されるガイダンスに基づいて選択され得る。いくつかの実施形態では、上記の適用可能な範囲の適切な密度を有する組成物を使用することができる。

一定の実施形態では、組成物が、所望の通過速度または降下速度を付与するための適切な密度を提供するための密度増強剤を含む。いくつかの実施形態では、密度増強剤が、スクロース、トレハロース、グルコース、カルボポール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリホスファゼン、ポリオルトエステル、シクロデキストリン、またはこれらの混合物である。いくつかの実施形態では、好ましい密度増強剤がスクロースまたはＰＥＧ ４０００である。

いくつかの実施形態では、密度増強剤がスクロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物が、約０．５％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖ；約１％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖ、２％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖ、約９％ ～約２０％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖ、約１１％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖ、約１２％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖ、約１３％ｗ／ｖ～約２０％、約１４％ｗ／ｖ～約２０％、約１５％ｗ／ｖ～約２０％、または約１６％ｗ／ｖ～約２０％の濃度のスクロースを含む。

いくつかの実施形態では、組成物が、約０．５％ｗ／ｖ～約１８％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ～約１７％ｗ／ｖ、２％ｗ／ｖ～約１６％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ～約１４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ～約１３％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖ、または約８％～約１１％ｗ／ｖの濃度のスクロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物が、約７％ｗ／ｖ～約９％ｗ／ｖ、好ましくは約７．７％ｗ／ｖの濃度のスクロースを含む。

いくつかの実施形態では、組成物が、約０．５％ｗ／ｖ、約０．６％ｗ／ｖ、約０．７％ｗ／ｖ、約０．８％ｗ／ｖ、約０．９％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１１％ｗ／ｖ、約１２％ｗ／ｖ、約１３％ｗ／ｖ、約１４％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、約１６％ｗ／ｖ、約１７％ｗ／ｖ、約１８％ｗ／ｖ、約１９％ｗ／ｖ、または約２０％ｗ／ｖの濃度のスクロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物が、約７．５％ｗ／ｖ、８．５％ｗ／ｖ、または約９．５％ｗ／ｖの濃度のスクロースを有する。

いくつかの実施形態では、密度増強剤がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。いくつかの実施形態では、ＰＥＧがＰＥＧ ４００～ＰＥＧ ２００００である。いくつかの実施形態では、ＰＥＧが、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ５００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ ７００、ＰＥＧ ８００、ＰＥＧ ９００、ＰＥＧ １０００、ＰＥＧ １１００、ＰＥＧ １２００、ＰＥＧ １３００、ＰＥＧ １４００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ １５００、ＰＥＧ １６００、ＰＥＧ １７００、ＰＥＧ １８００、ＰＥＧ １９００、ＰＥＧ ２０００、ＰＥＧ ２１００、ＰＥＧ ２２００、ＰＥＧ ２３００、ＰＥＧ ２４００、ＰＥＧ ２５００、ＰＥＧ ２６００、ＰＥＧ ２７００、ＰＥＧ ２８００、ＰＥＧ ２９００、ＰＥＧ ３０００、ＰＥＧ ３２５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ３５００、ＰＥＧ ３７５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ４２５０、ＰＥＧ ４５００、ＰＥＧ ４７５０、ＰＥＧ ５０００、ＰＥＧ ５５００、ＰＥＧ ６０００、ＰＥＧ ６５００、ＰＥＧ ７０００、ＰＥＧ ７５００、ＰＥＧ ８０００、またはこれらの混合物である。いくつかの実施形態では、ＰＥＧが、ＰＥＧ ９０００、ＰＥＧ １００００、ＰＥＧ １１０００、ＰＥＧ １２０００、ＰＥＧ １３０００、ＰＥＧ １４０００、ＰＥＧ １５０００、ＰＥＧ １６０００、ＰＥＧ １７０００、ＰＥＧ １８０００、ＰＥＧ １９０００、ＰＥＧ ２００００、またはこれらの混合物である。好ましい実施形態では、ＰＥＧがＰＥＧ ４０００である。

いくつかの実施形態では、組成物が、組成物が本明細書に記載される通過速度または降下速度を有するのに十分な密度を提供する濃度のＰＥＧを含む。様々な分子量のＰＥＧ溶液の密度が、当技術分野で利用可能である（例えば、Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｔｅｌｌｏら、Ｊ Ｃｈｅｍ Ｅｎｇ Ｄａｔａ、１９９４；３９：６１１－６１４；Ｒｅｇｕｐａｈｔｉら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ、２００９；５４（３）：１１００－１１０６；参照により本明細書に組み込まれる刊行物参照）。例えば、水中５０％ｗ／ｖのＰＥＧ ４０００は、２０℃で約１．１３ｇ／ｃｍ^３の密度を有する。

いくつかの実施形態では、組成物が、約１％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約３０％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約３５％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約４０％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約４５％ｗ／ｖ～約６０％、約５０％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、または約５５％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖの濃度のＰＥＧ ４０００を含む。

いくつかの実施形態では、組成物が、約１％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ～約５５％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ～約５０％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ～約４０％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ～約３５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ～約３０％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ～約２８％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ～約２６％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ～約２４％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ～約２２％ｗ／ｖ、または約１５％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの濃度のＰＥＧ ４０００を含む。いくつかの実施形態では、組成物が、約１％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖ、１２％ｗ／ｖ～約１４％ｗ／ｖ、３％ｗ／ｖ～約１３％ｗ／ｖ、４％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖ、５％ｗ／ｖ～約１１％ｗ／ｖ、６％ｗ／ｖ～約１０％ｗ／ｖ、または７％ｗ／ｖ～約９％ｗ／ｖの濃度のＰＥＧ ４０００を含む。

いくつかの実施形態では、組成物が、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約６％ｗ／ｖ、約７％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約９％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１１％ｗ／ｖ、約１２％ｗ／ｖ、約１３％ｗ／ｖ、約１４％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、約１６％ｗ／ｖ、約１７％ｗ／ｖ、約１８％ｗ／ｖ、約１９％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖ、約３０％ｗ／ｖ、約３５％ｗ／ｖ、約４０％ｗ／ｖ、約４５％ｗ／ｖ、約５０％ｗ／ｖ、約５５％ｗ／ｖまたは約６０％ｗ／ｖの濃度のＰＥＧ ４０００を含む。

本明細書におけるＭＴＸ組成物の説明では、例示的な密度増強剤としてスクロースまたはＰＥＧ ４０００を使用しているが、所望の通過速度もしくは降下速度および／または所望の密度を達成するための適切な濃度の他の密度増強剤を、本明細書に記載される様々な密度増強剤についての密度の当技術分野の知識を考慮して使用することができることを理解すべきである。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が１またはそれを超える界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤が非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、界面活性剤が硝子体内投与に適している。いくつかの実施形態では、界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ６５）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８５）、ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標） ８５）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標） ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標） ６０）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標） ８０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標） ６５）、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、界面活性剤がＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０（ポリソルベート２０）またはＴｗｅｅｎ（登録商標） ８０（ポリソルベート８０）である。

いくつかの実施形態では、組成物が、約０．００１％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．００２％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．００４％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．００６％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．００８％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０１０％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０１２％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０１４％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０１６％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０１８％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０６％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０７％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０８％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．１２％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．１４％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．１６％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．１８％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖ、または約０．４％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤が、０．００１５％ｗ／ｖ～約０．０５％ｗ／ｖで存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤が、０．０１％ｗ／ｖ～０．０５％ｗ／ｖで存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤が、０．０１５％ｗ／ｖ～約０．０３％ｗ／ｖで存在する。

いくつかの実施形態では、組成物が、約０．００１％ｗ／ｖ、約０．００２％ｗ／ｖ、約０．００４％ｗ／ｖ、約０．００６％ｗ／ｖ、約０．００８％ｗ／ｖ、約０．０１０％ｗ／ｖ、約０．０１２％ｗ／ｖ、約０．０１４％ｗ／ｖ、約０．０１６％ｗ／ｖ、約０．０１８％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ、約０．０４％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ、約０．０６％ｗ／ｖ、約０．０７％ｗ／ｖ、約０．０８％ｗ／ｖ、約０．１％ｗ／ｖ、約０．１２％ｗ／ｖ、約０．１４％ｗ／ｖ、約０．１６％ｗ／ｖ、約０．１８％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．２２％ｗ／ｖ、約０．２４％ｗ／ｖ、約０．２６％ｗ／ｖ、約０．２８％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ、約０．３２％ｗ／ｖ、約０．３４％ｗ／ｖ、約０．３６％ｗ／ｖ、約０．３８％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．４２％ｗ／ｖ、約０．４４％ｗ／ｖ、約０．４６％ｗ／ｖ、約０．４８％ｗ／ｖ、または約０．５％ｗ／ｖの界面活性剤を有する。

いくつかの実施形態では、組成物が、保存剤、特に硝子体内注射用の薬学的に許容され得る保存剤を含む。いくつかの実施形態では、保存剤がベンジルアルコールである。いくつかの実施形態では、組成物が保存剤を含まない。

いくつかの実施形態では、組成物が緩衝剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、緩衝剤が、薬学的に許容され得る緩衝剤、特に硝子体内投与に適した緩衝剤である。いくつかの実施形態では、緩衝剤が、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、四ホウ酸塩、二リン酸塩、トロメタミン、ヒドロキシエチルモルホリン、またはＴＨＡＭ（トリスヒドロキシメチルアミノ－メタン）である。いくつかの実施形態では、緩衝剤がリン酸塩である。

いくつかの実施形態では、緩衝剤が、組成物に緩衝能を提供するのに十分な量で存在する。いくつかの実施形態では、緩衝剤が、約０．００５ｍＭ～約５ｍＭ、約０．０１ｍＭ～約４ｍＭ、約０．０２ｍＭ～約３ｍＭ、約０．０３ｍＭ～約２ｍＭ、約０．０４ｍＭ～約１．５ｍＭ、約０．０５ｍＭ～約１ｍＭ、または約０．１ｍＭ～約０．８ｍＭの濃度で存在する。

いくつかの実施形態では、緩衝剤が、必要に応じて、約０．００５ｍＭ、０．０１ｍＭ、０．０２ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．０４ｍＭ、０．０５ｍＭ、０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍＭ、０．５ｍＭ、０．６ｍＭ、０．７ｍＭ、０．８ｍＭ、０．９ｍＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭまたはそれを超える濃度で存在する。

いくつかの実施形態では、組成物のｐＨが約５．５～約８．５である。いくつかの実施形態では、ｐＨが約６～約８、または約６．５～約７．５である。いくつかの実施形態では、組成物が、約５．５、約６．０、約６．５、約７、約７．５または約８のｐＨを有する。好ましくは、組成物のｐＨが、眼内の硝子体のおおよそのｐＨである。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸが、投与されると、本明細書に開示される疾患、障害、または症状を予防する、またはそのリスクを低下させる、またはこれを処置するのに十分な濃度で組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ＭＴＸが、ＰＶＲを予防する、またはそのリスクを低下させる、またはこれを処置するのに十分な濃度で組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ＭＴＸが、眼内リンパ腫を予防する、またはそのリスクを低下させる、またはこれを処置するのに十分な濃度で組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ＭＴＸが、眼内炎症を予防する、またはそのリスクを低下させる、またはこれを処置するのに十分な濃度で組成物中に存在する。メトトレキサートは、その化学名Ｎ－［４－［［（２，４－ジアミノ－６－プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］－Ｌ－グルタミン酸および４－アミノ－１０－メチル葉酸によっても知られている。いくつかの実施形態では、組成物中のＭＴＸが、硝子体内投与が予防上有効用量を含む治療上有効用量を提供するような量で存在する。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸまたはその薬学的に許容され得る塩が、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬで存在する。いくつかの実施形態では、ＭＴＸまたはその薬学的に許容され得る塩が、約３ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、または約１８ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬで存在する。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸまたはその薬学的に許容され得る塩が、約２ｍｇ／ｍＬ～約１９ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ～約１８ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約１８ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１７ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬで存在する。いくつかの実施形態では、ＭＴＸまたはその薬学的に許容され得る塩が、約５ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ～約１１ｍｇ／ｍＬ、または約７ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬで存在する。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸまたはその薬学的に許容され得る塩が、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、または約２０ｍｇ／ｍＬで存在する。好ましくは、ＭＴＸが約８ｍｇ／ｍＬで存在する。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸが、ＭＴＸの薬学的に許容され得る塩として、またはエステルとして組成物中に存在する。薬学的に許容され得る塩は、それだけに限らないが、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属塩、アルカリ土類塩またはアンモニウム塩（これらの全てが本明細書では薬学的に許容され得る塩と呼ばれる）から選択され得る。いくつかの実施形態では、メトトレキサートがメトトレキサート二ナトリウムを指す。メトトレキサートには、アセチル化形態、ベンズヒドリル－スルフィニル酢酸形態、スルホン形態、ヒドロキシル化形態、多形形態、類似体、誘導体、同族体（ｃｏｇｅｎｅｒ）、プロドラッグ、代謝酸およびこれらの混合物によって生成された化合物も含まれる。いくつかの実施形態では、メトトレキサートが、メトトレキサートの個々のエナンチオマーまたはラセミ混合物も含む。

いくつかの実施形態では、組成物が、本明細書に開示される疾患、障害、または症状の処置におけるその使用に適合性の容量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、組成物の容量オスモル濃度が、硝子体内使用に適合性である。いくつかの実施形態では、組成物が、約２００～約１０００ｍＯｓｍ／Ｌもしくは約２００～約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、または前記範囲内の任意の具体的な値、例えば、２００ｍＯｓｍ／Ｌ、２１０ｍＯｓｍ／Ｌ、２２０ｍＯｓｍ／Ｌ、２３０ｍＯｓｍ／Ｌ、２４０ｍＯｓｍ／Ｌ、２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、２６０ｍＯｓｍ／Ｌ、２７０ｍＯｓｍ／Ｌ、２８０ｍＯｓｍ／Ｌ、２９０ｍＯｓｍ／Ｌ、３００ｍＯｓｍ／Ｌ、３１０ｍＯｓｍ／Ｌ、３２０ｍＯｓｍ／Ｌ、３３０ｍＯｓｍ／Ｌ、３４０ｍＯｓｍ／Ｌ、３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、３６０ｍＯｓｍ／Ｌ、３７０ｍＯｓｍ／Ｌ、３８０ｍＯｓｍ／Ｌ、３９０ｍＯｓｍ／Ｌ、または４００ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を有する。特定の実施形態では、眼科用製剤が、等張化剤により、約２５０～約４５０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約３００～約４００ｍＯｓｍ／Ｌの範囲の容量オスモル濃度に調整される。好ましくは、組成物の容量オスモル濃度が約３５０±５０ｍＯｓｍ／Ｌである。

いくつかの実施形態では、組成物が、組成物の張度を、例えば硝子体内使用に適した張度に調整するために使用することができる１またはそれを超える等張化剤を有することができる。適切な等張化剤には、例として、限定されないが、デキストラン（例えば、デキストラン４０または７０）、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、および塩化ナトリウムが含まれる。カリウム、アンモニウムなどのカチオン；および塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、重硫酸塩などのアニオン；重硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウム塩で構成される等価な量の１またはそれを超える塩も使用することができる。等張化剤の量は、添加される特定の薬剤に応じて変動し得る。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、以下：
メトトレキサート：２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ；と
スクロース：０．５％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖと
を含む。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、以下：
メトトレキサート：５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ；と
スクロース：４％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖと
を含む。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、以下：
メトトレキサート：２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ；と
ＰＥＧ ４０００：１％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖと
を含む。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、以下：
メトトレキサート：５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ；と
ＰＥＧ ４０００：４％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖと
を含む。

いくつかの実施形態では、上記組成物の各々が、界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される界面活性剤のいずれかを使用することができる。いくつかの実施形態では、界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ６５）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８５）、およびソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標） ８５）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標） ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標） ６０）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標） ８０）、またはソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標） ６５）である。いくつかの実施形態では、界面活性剤がＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０またはＴｗｅｅｎ（登録商標） ８０である。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、以下：
メトトレキサート：２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ；と
スクロース：０．５％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖ；と
界面活性剤：０．００１％～約０．５％ｗ／ｖと
を含む。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、以下：
メトトレキサート：５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ；と
スクロース：４％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖ；と
界面活性剤：０．０１％～約０．０５％ｗ／ｖと
を含む。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、以下：
メトトレキサート：２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ；と
ＰＥＧ ４０００：１％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ；と
界面活性剤：０．００１％～約０．５％ｗ／ｖと
を含む。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、以下：
メトトレキサート：５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ；と
ＰＥＧ ４０００：４％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖ；と
界面活性剤：０．０１％～約０．０５％ｗ／ｖと
を含む。

いくつかの実施形態では、上記実施形態の界面活性剤が、ポリソルベート２０とも呼ばれるＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０である。いくつかの実施形態では、上記実施形態の界面活性剤が、ポリソルベート８０とも呼ばれるＴｗｅｅｎ（登録商標） ８０である。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、以下の製剤（Ｆ１）を有する：

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、以下の製剤（Ｆ２）を有する：

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、以下の製剤（Ｆ３）を有する：

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、以下の製剤（Ｆ４）を有する：

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、以下の製剤（Ｆ５）を有する：

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、以下の製剤（Ｆ６）を有する：

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、以下の製剤（Ｆ７）を有する：

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、以下の製剤（Ｆ８）を有する：

上記具体的な実施形態の変形は、本明細書で提供されるガイダンスに従って調製することができることを理解すべきである。
５．２．使用および方法

別の態様では、本開示は、ＰＶＲ、眼内リンパ腫、または眼内炎症を予防する、またはそのリスクを低下させる、またはこれを処置するためのＭＴＸ組成物の使用を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＶＲを予防する、またはそのリスクを低下させる、またはＰＶＲを処置するためのＭＴＸ組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＶＲを予防する、またはそのリスクを低下させる、またはこれを処置する方法が、治療上有効量の本明細書に記載されるＭＴＸ組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が硝子体内投与される。

いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＶＲ、眼内リンパ腫、または眼内炎症を処置するための医薬の調製におけるＭＴＸの使用であって、医薬が上記の組成物のいずれかを含む、使用を提供する。いくつかの実施形態では、医薬が、本明細書に記載されるＭＴＸと、密度増強剤とを含む。いくつかの実施形態では、医薬が、本明細書に記載されるＭＴＸと、密度増強剤と、界面活性剤とを含む。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、網膜の裂孔または円孔などの網膜損傷を有するが、網膜剥離をもたらさなかった。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、網膜裂孔または円孔を処置するためのレーザー手術（例えば、光凝固）を受けている。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、網膜裂孔または円孔を処置するための冷凍凝固術を受けている。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、網膜裂孔または円孔のための処置を受けており、以下にさらに論じられる、ＰＶＲの１またはそれを超える危険因子を有する。いくつかの実施形態では、本方法が、治療上有効量の本開示のＭＴＸ組成物を、網膜裂孔または円孔を処置するためのレーザー手術（例えば、レーザー網膜復位術）または冷凍凝固術を受けている対象の眼に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、網膜剥離である網膜損傷を患っている。いくつかの実施形態では、組成物による処置のための対象が、原発性網膜剥離を患っている。いくつかの実施形態では、処置のための対象が、裂孔原性網膜剥離である原発性網膜剥離を有する。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、続発性網膜剥離を患っている。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、裂孔原性網膜剥離、牽引性網膜剥離、または複合型牽引性－裂孔原性網膜剥離を患っている。

いくつかの実施形態では、網膜剥離が限局性網膜剥離であり、いくつかの実施形態では、網膜剥離が完全網膜剥離である。いくつかの実施形態では、本方法が、治療上有効量の本開示のＭＴＸ組成物を、網膜剥離に罹患した対象の眼に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、網膜剥離のための処置を受けている。いくつかの実施形態では、本方法が、治療上有効量の本開示のＭＴＸ組成物を、網膜剥離のために処置された対象の眼に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、網膜剥離に関連する網膜裂孔または円孔を処置するためのレーザー手術（例えば、光凝固、レーザー網膜復位術等）を受けている。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、網膜剥離に関連する網膜裂孔または円孔を処置するための冷凍凝固術を受けている。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、網膜剥離を処置するための気体網膜復位術を受けている。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、網膜剥離を処置するための強膜バックリングを受けている。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、網膜剥離を処置するための硝子体切除術、例えば、ガスまたはシリコーンオイルなどの眼内タンポナーデを用いた毛様体扁平部硝子体切除術（ＰＰＶ）を受けている。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、網膜剥離を処置するためのタンポナーデなど、罹患眼においてＳｉＯを硝子体内投与される、または投与されている。いくつかの実施形態では、投与されるＳｉＯが、少なくとも１０００センチストークスの粘度を有するＳｉＯである。いくつかの実施形態では、投与されるＳｉＯが、約１０００～約５０００センチストークスの粘度を有する。いくつかの実施形態では、投与されるＳｉＯが、１０００センチストークスオイル、特にポリジメチルシロキサン１０００センチストークスオイルである。いくつかの実施形態では、投与されるＳｉＯが、５０００センチストークスオイル、特にポリジメチルシロキサン５０００センチストークスオイルである。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、下部網膜剥離を処置するためのタンポナーデなど、ヘビーシリコーンオイル（ＨＳＯ）を硝子体内投与される、または投与されている。いくつかの実施形態では、ＨＳＯがＯｘａｎｅ ＨＤ、Ｄｅｎｓｉｒｏｎ ６８、またはＨＳＶ－４５ ３０００である。いくつかの実施形態では、処置のための対象の眼が、パーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）などの、液体パーフルオロカーボン（ＰＦＣＬ）または半フッ素化アルカンを硝子体内投与される、または硝子体内投与されている。ＰＦＣＬには、パーフルオロ－ｎ－オクタン（Ｃ８Ｆ１８）およびパーフルオロデカリン（Ｃ１０Ｆ１８）が含まれる。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、硝子体内ＳｉＯで処置されている対象のＳｉＯへの硝子体内注射によって投与される。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、ＳｉＯおよびＭＴＸ組成物で処置された眼に投与されるＳｉＯと共投与される。いくつかの実施形態では、組成物が、ＳｉＯが後眼部に投与される場合、ＳｉＯ中に存在する。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、裂孔原性網膜剥離の１またはそれを超える危険因子を有する。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、以下：慢性眼炎症、感染性網膜炎、複数の網膜剥離、大きな網膜破壊または巨大網膜裂孔、複数の網膜破壊、眼外傷、硝子体出血に関連する網膜剥離、脈絡膜剥離、およびこれらの組み合わせのうちの１またはそれを超える数の以前の病歴を有する。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置のための対象が、硝子体もしくは網膜下出血、過剰な凍結療法、エンドドレナージ中の色素放出、またはこれらの組み合わせを特徴とする。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物を、メトトレキサートによる処置から利益を得る他の眼疾患、障害、または症状を処置するために使用することができる。

いくつかの実施形態では、本明細書の組成物が、眼内リンパ腫を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、眼内リンパ腫を処置する方法が、本明細書に開示される例示的製剤を含む、治療上有効量の本明細書に開示される組成物を、眼内リンパ腫を有する対象の眼に硝子体内投与することを含む。

いくつかの実施形態では、処置される眼内リンパ腫が原発性硝子体網膜リンパ腫（ＰＶＲＬ）である。よって、対象はＰＶＲＬに罹患している、またはＰＶＲＬと診断されている。いくつかの実施形態では、眼内リンパ腫（例えば、ＰＶＲＬ）が脳神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）を伴う。いくつかの実施形態では、眼内リンパ腫がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。

眼内リンパ腫を処置するための投与および投与量は、本明細書でより詳細に提供される。

障害またはＰＶＲおよび眼内リンパ腫に加えて、本明細書に開示されるＭＴＸ組成物は、眼の炎症性疾患、障害、または症状、特に眼内炎症を処置するために使用することもできる。いくつかの実施形態では、眼内炎症を処置する方法が、本明細書に開示される例示的製剤を含む、治療上有効量の本明細書に開示される組成物を、眼内炎症を有する対象の眼に硝子体内投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本明細書におけるＭＴＸ組成物による処置のための炎症性疾患、障害または症状が、とりわけ、ブドウ膜炎、例えば汎ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎および後部ブドウ膜炎、特に非感染性後部ブドウ膜炎；嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）；例えばブドウ膜炎を伴う黄斑浮腫または糖尿病性黄斑浮腫；脈絡膜新生血管；ならびに補綴膜症（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｏｐａｔｈｙ）を含む。

眼内炎症を処置するための投与および投与量は、本明細書でより詳細に提供される。
５．３．投与および投与量

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法または使用が、「治療上有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」の本明細書に記載されるＭＴＸ組成物の使用を含む。「治療上有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量を指す。

いくつかの実施形態では、投与を必要とする対象の眼に、予防上有効量を含む治療上有効量の、ＰＶＲを予防する、またはこれを発症するリスクを低下させる本開示のＭＴＸ組成物が投与される。いくつかの実施形態では、投与を必要とする対象の眼に、治療上有効量のＰＶＲを処置するための本開示のＭＴＸ組成物が投与される。

いくつかの実施形態では、投与を必要とする対象の眼に、治療上有効量の眼内リンパ腫を処置するための本開示のＭＴＸ組成物が投与される。いくつかの実施形態では、投与を必要とする対象の眼に、治療上有効量のＰＶＲＬを処置するための本開示のＭＴＸ組成物が投与される。

いくつかの実施形態では、投与を必要とする対象の眼に、治療上有効量の眼内炎症を予防する、そのリスクを低下させる、またはこれを処置するための本開示のＭＴＸ組成物が投与される。いくつかの実施形態では、投与を必要とする対象の眼に、治療上有効量の眼内炎症を処置するための本開示のＭＴＸ組成物が投与される。

投与されるＭＴＸの量は、とりわけ、処置される疾患、障害または症状の種類（例えば、眼に対する損傷の性質もしくは位置；眼内リンパ腫の程度；または眼内炎症の種類）、対象の年齢および性別、危険因子の存在、ならびに眼を処置するために対象に与えられる処置の種類を考慮に入れることができる。

治療上有効量は、１またはそれを超える投与、適用、または投与量で投与することができる。いくつかの実施形態では、対象の眼に、約２５μｇ～約６００μｇの用量のＭＴＸを送達するのに十分な本明細書に記載されるＭＴＸ組成物が投与される。いくつかの実施形態では、対象の眼に、約３０μｇ～約５８０μｇ、約３５μｇ～約５６０μｇ、約４０μｇ～約５４０μｇ、約４５μｇ～約５２０μｇ、約５０μｇ～約５００μｇ、約６０μｇ～約４８０μｇ、約７０μｇ～約４６０μｇ、約８０μｇ～約４４０μｇ、約９０μｇ～約４３０μｇ、約１００μｇ～約４２０μｇ、約１２０μｇ～約４００μｇ、約１４０μｇ～約３８０μｇ、約１６０μｇ～約３６０μｇ、約１８０μｇ～約３４０μｇ、または約２００μｇ～約３２０μｇの用量のＭＴＸが投与される。いくつかの実施形態では、ＭＴＸの用量が約２００μｇ～約６００μｇ、または約３００μｇ～約５００μｇである。

いくつかの実施形態では、対象の眼に、約２５μｇ、約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約６５μｇ、約７０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、約８５μｇ、約９０μｇ、約９５μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１３０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、２３０μｇ、２４０μｇ、２５０μｇ、２６０μｇ、２７０μｇ、２８０μｇ、２９０μｇ、約３００μｇ、約３２０μｇ、約３４０μｇ、約３６０μｇ、約３００μｇ、約３５０μｇ、約４００μｇ、約４５０μｇ、約５００μｇ、約５５０μｇ、または約６００μｇの用量のＭＴＸが投与される。好ましくは、ＭＴＸの用量は、約２００μｇ、３００μｇ、４００μｇ、または約５００μｇである。

硝子体内投与のためのいくつかの実施形態では、投与される組成物の体積が、硝子体内投与に適している。例として、限定されないが、投与がガスまたはＳｉＯで満たされた眼への硝子体内投与である場合、体積を調整することができる。いくつかの実施形態では、投与される組成物の体積が、約２０μｌ～約３００μｌ、約２５μｌ～約２００μｌ、約３０μｌ～約１９０μｌ、約３５μｌ～約１８０μｌ、約４０μｌ～約１７０μｌ、約４５μｌ～約１５０μｌ、約５０μｌ～約１４０μｌ、約５５μｌ～約１３０μｌ、約６０μｌ～約１２０μｌ、約７０μｌ～約１１０μｌ、または約８０μｌ～約１００μｌである。

硝子体内投与のためのいくつかの実施形態では、投与される組成物の体積が、約２５μｌ、約３０μｌ、約３５μｌ、約４０μｌ、約４５μｌ、約５０μｌ、約６０μｌ、約７０μｌ、約８０μｌ、約９０μｌ、約１００μｌ、約１２０μｌ、約１４０μｌ、約１６０μｌ、約１８０μｌ、約２００μｌ、約２２０μｌ、約２４０μｌ、約２６０μｌ、約２８０μｌ、または約３００μｌである。硝子体内投与のための例示的な体積は１００μｌである。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、予防効果を提供するため、または罹患眼における本明細書に開示される疾患、障害、もしくは症状を処置するための頻度および持続時間で投与される。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、予防効果を提供するため、またはＰＶＲを処置するための頻度および持続時間で投与される。

ＰＶＲを処置するためのいくつかの実施形態では、用量、頻度、および持続時間が、とりわけ、網膜損傷の程度、網膜損傷の位置、眼損傷を処置するために使用される手術の種類、対象の年齢および性別、ガスまたはＳｉＯで必要とされるタンポナーデの持続時間、ならびにＰＶＲの１またはそれを超える危険因子の存在などの因子を考慮して調整され得る。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、または７日に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、１週間に１回、または２週間に１回、３週間に１回、または１か月に１回投与される。

いくつかの実施形態では、ＰＶＲを処置するために以下が使用される。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、１日に２回以上、例えば１日２回または１日３回投与される。いくつかの実施形態では、対象に、手術後に、例えば手術が完了した日、および／または外科的処置の１日後、２日後、３日後もしくは４日後に、ＭＴＸ組成物が１日２回または３回投与される。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、最初の網膜損傷および／または術後手術の３、４、５、６、または７日後に少なくとも１日１回、引き続いてより低い投与頻度で投与され得る。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、少なくとも２週間にわたって少なくとも１日１回、引き続いてより低い投与頻度で投与される。

いくつかの実施形態では、処置の持続時間が、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、少なくとも６か月間、少なくとも７か月間、少なくとも８か月間、少なくとも９か月間、少なくとも１０か月間、または少なくとも１２か月間（すなわち、１年間）にわたる。いくつかの実施形態では、処置が例えばタンポナーデとしてのガスまたはＳｉＯを伴う場合、処置の持続時間が、それぞれガスによる処置またはＳｉＯの除去が完了するまでである。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物による処置が、例えば対象がＰＶＲの１またはそれを超える危険因子を有する場合、ガスによる処置またはＳｉＯの除去の完了後に継続される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される疾患、障害、または症状を処置するためのＭＴＸ組成物の硝子体内投与が、当技術分野で使用される標準的な方法に従って実施される。いくつかの実施形態では、硝子体内投与が、結膜嚢への麻酔および消毒薬、例えば５％ポビドンヨードの局所施用後に無菌的に実施される。いくつかの実施形態では、対象の眼に、例えば３０ゲージ針による、ＭＴＸ組成物の硝子体内注射が投与される。

ＰＶＲを処置するためのいくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が眼内のＳｉＯに硝子体内投与される場合、対象が、ＳｉＯの投与後、ＭＴＸ組成物がＳｉＯを通過するのに適した位置（例えば、仰向けに横たわる）で、ならびにいくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物のＳｉＯの通過および網膜組織への、特に後極上の吸着のための水相への分散に十分な時間維持される。いくつかの実施形態では、患者が、特定の領域にメトトレキサートを向けるための他の位置（例えば、横向きに寝ている）に配置され得る。いくつかの実施形態では、対象が、ＭＴＸ組成物をＳｉＯに投与した後、少なくとも３０分間、少なくとも２５分間、少なくとも２０分間、少なくとも１５分間、少なくとも１０分間、または少なくとも５分間適切に配置される。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、眼内リンパ腫、例えばＰＶＲＬを処置するのに有効な頻度および持続時間で投与される。

眼内リンパ腫を処置するためのいくつかの実施形態では、用量、頻度および持続時間が、とりわけ、眼内リンパ腫および他の症状の重症度または病期、例えば付随するＰＣＮＳＬの存在または非存在などの因子を考慮して調整され得る。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、眼内リンパ腫を処置するために、４週間（月）に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または１週間に４回投与される。

眼内リンパ腫を処置するためのいくつかの実施形態では、処置レジメンが、誘導期、ならびに必要に応じて地固め期および／または維持期を含む。

いくつかの実施形態では、誘導期が、１週間に２回、最大１週間に４回のＭＴＸ組成物の投与である。

いくつかの実施形態では、地固め期が、存在する場合、１週間に１回または１週間に２回の投与を含む。

いくつかの実施形態では、維持期が、存在する場合、２週間に１回または１か月に１回の投与を含む。

眼内リンパ腫を処置するためのいくつかの実施形態では、投与される用量が、治療効果を提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、上に開示される用量のいずれかを、眼内リンパ腫を処置するための有効量で使用することができる。いくつかの実施形態では、投与されるＭＴＸの用量が、約１００～８００μｇ、約２００～６００μｇ、または約３００～５００μｇである。

いくつかの実施形態では、眼内リンパ腫を処置するために投与されるＭＴＸの用量が、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約６００μｇ、約７００μｇ、または約８００μｇである。好ましい実施形態では、投与されるＭＴＸの用量が、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、または約５００μｇである。いくつかの実施形態では、投与されるＭＴＸの用量が約４００μｇである。

眼内リンパ腫を処置するためのいくつかの実施形態では、投与される用量が、治療効果を提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、投与されるＭＴＸの用量が、約１００～８００μｇ／０．１ｍＬ、約２００～６００μｇ／０．１ｍＬ、または約３００～５００μｇ／０．１ｍＬである。

いくつかの実施形態では、眼内リンパ腫を処置するために投与されるＭＴＸの用量が、約１００μｇ／０．１ｍＬ、約２００μｇ／０．１ｍＬ、約３００μｇ／０．１ｍＬ、約４００μｇ／０．１ｍＬ、約５００μｇ／０．１ｍＬ、約６００μｇ／０．１ｍＬ、約７００μｇ／０．１ｍＬ、または約８００μｇ／０．１ｍＬである。好ましい実施形態では、投与されるＭＴＸの用量が、約２００μｇ／０．１ｍＬ、約３００μｇ／０．１ｍＬ、約４００μｇ／０．１ｍＬ、または約５００μｇ／０．１ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与されるＭＴＸの用量が約４００μｇ／０．１ｍＬである。

眼内リンパ腫を処置するためのいくつかの実施形態では、ＭＴＸによる処置が、リンパ腫の処置に有効な二次治療薬と組み合わせられる。いくつかの実施形態では、ＭＴＸと組み合わせて投与される二次治療薬が抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、オビヌツズマブおよびオファツムマブから選択される。

いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、眼内炎症を処置するために有効な頻度および持続時間で投与される。いくつかの実施形態では、処置のための眼内炎症が、ブドウ膜炎、例えば汎ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎または後部ブドウ膜炎、特に非感染性後部ブドウ膜炎；嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）；例えばブドウ膜炎を伴う黄斑浮腫または糖尿病性黄斑浮腫；脈絡膜新生血管；および補綴膜症である。

眼内炎症を処置するためのいくつかの実施形態では、用量、頻度、および持続時間が、とりわけ、眼内炎症の種類、および眼内炎症の重症度または病期などの因子を考慮して調整され得る。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、眼内炎症を処置するために、４週間（月）に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または１週間に４回投与される。

眼内炎症を処置するためのいくつかの実施形態では、処置レジメンが、誘導期、ならびに必要に応じて地固め期および／または維持期を含む。

いくつかの実施形態では、誘導期が、１週間に２回、最大１週間に４回のＭＴＸ組成物の投与である。

いくつかの実施形態では、地固め期が、存在する場合、１週間に１回または１週間に２回の投与を含む。

いくつかの実施形態では、維持期が、存在する場合、２週間に１回または１か月に１回の投与を含む。

眼内炎症を処置するためのいくつかの実施形態では、投与される用量が、治療効果を提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、上に開示される用量のいずれかを、眼内炎症を処置するための有効量で使用することができる。いくつかの実施形態では、投与されるＭＴＸの用量が、約１００～８００μｇ、約２００～６００μｇ、または約３００～５００μｇである。

いくつかの実施形態では、眼内炎症を処置するために投与されるＭＴＸの用量が、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約６００μｇ、約７００μｇ、または約８００μｇである。好ましい実施形態では、投与されるＭＴＸの用量が、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、または約５００μｇである。いくつかの実施形態では、投与されるＭＴＸの用量が４００μｇである。

眼内炎症を処置するためのいくつかの実施形態では、投与される用量が、治療効果を提供するのに十分である。いくつかの実施形態では、投与されるＭＴＸの用量が、約１００～８００μｇ／０．１ｍＬ、約２００～６００μｇ／０．１ｍＬ、または約３００～５００μｇ／０．１ｍＬである。

いくつかの実施形態では、眼内炎症を処置するために投与されるＭＴＸの用量が、約１００μｇ／０．１ｍＬ、約２００μｇ／０．１ｍＬ、約３００μｇ／０．１ｍＬ、約４００μｇ／０．１ｍＬ、約５００μｇ／０．１ｍＬ、約６００μｇ／０．１ｍＬ、約７００μｇ／０．１ｍＬ、または約８００μｇ／０．１ｍＬである。好ましい実施形態では、投与されるＭＴＸの用量が、約２００μｇ／０．１ｍＬ、約３００μｇ／０．１ｍＬ、約４００μｇ／０．１ｍＬ、または約５００μｇ／０．１ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与されるＭＴＸの用量が約４００μｇ／０．１ｍＬである。
５．４．キット

別の態様では、ＭＴＸ組成物がキットの形態で提供される。いくつかの実施形態では、キット中のＭＴＸ組成物が、複数回投与バイアルで提供される。いくつかの実施形態では、キット中のＭＴＸ組成物が、単回使用バイアルとして提供される。いくつかの実施形態では、キットが、ＭＴＸ組成物の１またはそれを超える単回使用バイアルを含む。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、パイロジェンフリー滅菌水または緩衝液などの適切な溶媒で再構成するための乾燥組成物の形態で提供される。いくつかの実施形態では、キットが、乾燥組成物として提供される場合、注射用のＭＴＸ溶液の再構成のための溶媒のバイアルを含む。

いくつかの実施形態では、キットが、ＭＴＸ組成物を注射するための注射器をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットが、ＭＴＸ組成物を注射するための１またはそれを超える注射器を含む。いくつかの実施形態では、ＭＴＸ組成物が、対象の眼に投与するための充填済注射器で提供される。

一定の実施形態では、キットが、組成物の適切な使用のための処方情報も含む。情報は、印刷物またはコンピュータ可読媒体の形態であってもよい。

以下の例は、本開示の実施形態をさらに例示するために提供される。記載される例は例示にすぎず、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

６．実施例
実施例１：組成物の調製およびシリコーンオイルの通過の評価
水を適切な容器に入れ、各成分、例えば、製剤に適した界面活性剤、緩衝剤、密度増強剤、メトトレキサート等を一度に１つ添加し、溶液に溶解する。１Ｍ水酸化ナトリウムまたはＨＣｌの添加によってｐＨを７．４±０．２に調整する。水を添加して所望の最終体積にする。

様々な粘度および量のシリコーン層を通過するメトトレキサートの移動時間に対する製剤組成物の影響を、２つのグレードのシリコーンオイル：ポリジメチルシロキサン１，０００ ｃｐｓ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、英国）および５，０００ ｃｐｓ（Ｍｉｓｔｒａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、英国）を使用して調査した。
１．２つの高さのシリコーンオイルを試験した：使用する最良の高さを確認するために、０．５ｃｍまたは１ｃｍのオイルを２ｍＬのＰＢＳ緩衝液の上に配置した。
２．１滴の製剤（約５０ｍｇ）をシリコーン層の上に配置した。
ＡＰＩ（製剤液滴、黄色）が移動するのにかかる時間を監視し（ｃｍ／分）、同様にシリコーン相を通過して移動した後の水相への製剤相の分布についての目視観察、例えば自発的、ゆっくり等も監視した。

調査したいくつかの異なる製剤の通過時間を図１に示す。

製剤のいくつかを、製剤が２時間以内にオイル界面を通過する回数についても評価した。各製剤を最大２時間測定し、結果は、製剤が評価した期間にシリコーンオイル－ＰＢＳ緩衝液界面を通過した回数を表す。両方の高さおよび両方の粘度（９つの試験のうち）での総回数および％を以下の表に示す。

本出願で引用される全ての刊行物、特許、特許出願および他の文献は、あたかも各個々の刊行物、特許、特許出願または他の文献が全ての目的のために参照により組み込まれることが個別に示されているのと同程度に、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

様々な具体的な実施形態を例示および説明してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができることが理解されよう。

Claims (77)

1. メトトレキサートと、密度増強剤と
   を含む、硝子体内投与用組成物であって、少なくとも１０００センチストークスの粘度および１ｃｍの深さを有する１ｍＬのシリコーンオイル（ＳｉＯ）中で１０分未満の通過速度を有する組成物。
2. 前記通過速度が８分未満である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記ＳｉＯが、ポリジメチルシロキサン５０００センチストークスオイルまたはポリジメチルシロキサン１０００センチストークスオイルである、請求項１または２に記載の組成物。
4. メトトレキサートが約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度である、請求項１から３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 前記メトトレキサートが約８ｍｇ／ｍＬの濃度である、請求項４に記載の組成物。
6. ２０℃で約１．０～約１．２０ｇ／ｃｍ^３の密度を有する、請求項１から５のいずれか１項に記載の組成物。
7. ２０℃で少なくとも約１．０３ｇ／ｃｍ^３の密度を有する、請求項６に記載の組成物。
8. 前記密度増強剤が、スクロース、トレハロース、グルコース、カルボポール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリホスファゼン、ポリオルトエステル、シクロデキストリン、またはこれらの混合物を含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 前記密度増強剤がスクロースを含む、請求項８に記載の組成物。
10. 前記スクロースが約０．５％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖの濃度である、請求項９に記載の組成物。
11. 前記スクロースが約７．５％ｗ／ｖの濃度である、請求項１０に記載の組成物。
12. 前記密度増強剤がＰＥＧである、請求項８に記載の組成物。
13. 前記ＰＥＧがＰＥＧ ４０００である、請求項１２に記載の組成物。
14. 前記ＰＥＧ ４０００が約５％～１０％ｗ／ｖの濃度である、請求項１３に記載の組成物。
15. 前記ＰＥＧ ４０００が約７．５％ｗ／ｖである、請求項１４に記載の組成物。
16. 界面活性剤をさらに含む、請求項１から１５のいずれか１項に記載の組成物。
17. 前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤を含む、請求項１６に記載の組成物。
18. 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ６５）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８５）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標） ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標） ６０）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標） ８０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標） ６５）、およびソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標） ８５）から選択される、請求項１６に記載の組成物。
19. 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０）またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０）である、請求項１８に記載の組成物。
20. 前記界面活性剤が０．００１５％ｗ／ｖ～約０．０５％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項１７から１９のいずれか１項に記載の組成物。
21. 緩衝剤をさらに含む、請求項１から２０のいずれか１項に記載の組成物。
22. 前記緩衝剤が、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、四ホウ酸塩、二リン酸塩、トロメタミン、ヒドロキシエチルモルホリン、およびＴＨＡＭ（トリスヒドロキシメチルアミノ－メタン）から選択される、請求項２１に記載の組成物。
23. 約５．５～約８．５のｐＨである、請求項１から２２のいずれか１項に記載の組成物。
24. 前記ｐＨが約６．５～約７．５である、請求項２３に記載の組成物。
25. ８ｍｇ／ｍＬメトトレキサートと、
    ７．５％ｗ／ｖスクロースと
    を含む、請求項１に記載の組成物。
26. 界面活性剤をさらに含む、請求項２５に記載の組成物。
27. 前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項２６に記載の組成物。
28. 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ６５）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８５）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標） ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標） ６０）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標） ８０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標） ６５）、およびソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標） ８５）から選択される、請求項２６に記載の組成物。
29. 前記界面活性剤がＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０またはＴｗｅｅｎ（登録商標） ８０である、請求項２８に記載の組成物。
30. 前記界面活性剤が０．００１５％ｗ／ｖ～約０．０５％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項２６から２９のいずれか１項に記載の組成物。
31. 緩衝剤をさらに含む、請求項２５から３０のいずれか１項に記載の組成物。
32. 前記緩衝剤が、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、四ホウ酸塩、二リン酸塩、トロメタミン、ヒドロキシエチルモルホリン、およびＴＨＡＭ（トリスヒドロキシメチルアミノ－メタン）から選択される、請求項３１に記載の組成物。
33. 前記緩衝剤がリン酸塩である、請求項３２に記載の組成物。
34. 約５．５～約８．５のｐＨである、請求項２５から３３のいずれか１項に記載の組成物。
35. 前記ｐＨが約６．５～約７．５である、請求項３４に記載の組成物。
36. ８ｍｇ／ｍＬメトトレキサートと、
    ７．５％ｗ／ｖスクロースと、
    ０．１４２ｗ／ｖ－リン酸二ナトリウム二水和物と
    を含み、約６～８のｐＨである、請求項１に記載の組成物。
37. ８ｍｇ／ｍＬメトトレキサートと、
    ７．５％ ＰＥＧ４０００と、
    ０．１４２ｗ／ｖ－リン酸二ナトリウム二水和物と
    を含み、約６～８のｐＨである、請求項１に記載の組成物。
38. 増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）を予防する、またはそのリスクを低下させる、またはこれを処置する方法であって、治療上有効量の請求項１から３７のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要とする対象の眼に硝子体内投与することを含む方法。
39. 前記対象が前記眼に対する外傷を患っている、請求項３８に記載の方法。
40. 前記対象の前記眼が網膜剥離を患っている、請求項３８に記載の方法。
41. 前記対象の前記眼が前記網膜剥離のための網膜硝子体手術を受けている、請求項３８から４０のいずれか１項に記載の方法。
42. 前記網膜剥離が原発性網膜剥離である、請求項３８から４１のいずれか１項に記載の方法。
43. 前記原発性網膜剥離が裂孔原性網膜剥離である、請求項４２に記載の方法。
44. 前記網膜剥離が続発性網膜剥離である、請求項３８から４１のいずれか１項に記載の方法。
45. 前記続発性網膜剥離が、裂孔原性網膜剥離、牽引性網膜剥離、または複合型牽引性－裂孔原性網膜剥離である、請求項４４に記載の方法。
46. 前記眼が、後眼部へのシリコーンオイル（ＳｉＯ）の投与によって処置される、または処置されている、請求項３８から４５のいずれか１項に記載の方法。
47. 前記ＳｉＯが術後タンポナーデとして投与される、請求項４６に記載の方法。
48. 前記組成物が、前記ＳｉＯへの硝子体内注射によって投与される、請求項４６または４７に記載の方法。
49. 前記組成物が、前記ＳｉＯと共投与される、請求項４６または４７に記載の方法。
50. 前記ＳｉＯが、少なくとも１０００センチストークスの粘度を有するＳｉＯである、請求項４６から４９のいずれか１項に記載の方法。
51. 前記ＳｉＯが、約１０００センチストークスの粘度を有するポリジメチルシロキサンである、請求項５０に記載の方法。
52. 前記ＳｉＯが、約５０００センチストークスの粘度を有するＳｉＯである、請求項４６から４９のいずれか１項に記載の方法。
53. 前記ＳｉＯが、約５０００センチストークスの粘度を有するポリジメチルシロキサンである、請求項５２に記載の方法。
54. 投与されるメトトレキサートの用量が、各投与について約５０μｇ～約６００μｇである、請求項３８から５３のいずれか１項に記載の方法。
55. 投与されるメトトレキサートの用量が、各投与について約４００μｇである、請求項５４に記載の方法。
56. 前記組成物が、網膜損傷後少なくとも５日間にわたって少なくとも１日１回前記眼に投与される、請求項３８から５５のいずれか１項に記載の方法。
57. 前記組成物が、網膜損傷のための処置後少なくとも５日間にわたって少なくとも１日１回前記眼に投与される、請求項３８から５５のいずれか１項に記載の方法。
58. 前記組成物が、１週間に１回または隔週で前記眼に投与される、請求項３８から５５のいずれか１項に記載の方法。
59. 前記処置が少なくとも１週間にわたる、請求項３８から５８のいずれか１項に記載の方法。
60. 前記処置が、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、少なくとも６か月間、または少なくとも１年間にわたる、請求項５９に記載の方法。
61. 前記対象が、ＰＶＲを発症する１またはそれを超える危険因子を有する、請求項３８から６０のいずれか１項に記載の方法。
62. 前記対象が、慢性眼炎症、感染性網膜炎、複数の網膜剥離、大きな網膜破壊または巨大網膜裂孔、複数の網膜破壊、眼外傷、硝子体出血に関連する網膜剥離、脈絡膜剥離、およびこれらの組み合わせのうちの１またはそれを超える数の以前の病歴を有する、請求項６１に記載の方法。
63. 前記対象が、硝子体もしくは網膜下出血、過剰な凍結療法、エンドドレナージ中の色素放出、またはこれらの組み合わせを有していた、請求項６１に記載の方法。
64. 眼内リンパ腫または眼内炎症を処置する方法であって、治療上有効量の請求項１から３７のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要とする対象の眼に硝子体内投与することを含む方法。
65. 前記対象が眼内リンパ腫について処置される、請求項６４に記載の方法。
66. 前記眼内リンパ腫が原発性硝子体網膜リンパ腫（ＰＶＲＬ）である、請求項６５に記載の方法。
67. 前記対象が脳神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）も有する、請求項６５から６６のいずれか１項に記載の方法。
68. 前記リンパ腫がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項６５に記載の方法。
69. 前記対象が眼内炎症について処置される、請求項６４に記載の方法。
70. 前記眼内炎症が、ブドウ膜炎；嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）；黄斑浮腫または糖尿病性黄斑浮腫；脈絡膜新生血管；および補綴膜症から選択される、請求項６９に記載の方法。
71. 投与されるメトトレキサートの用量が１００μｇ～８００μｇ、または１００μｇ／０．１ｍＬ～８００μｇ／０．１ｍＬである、請求項６４から７０のいずれか１項に記載の方法。
72. 投与されるメトトレキサートの用量が４００μｇまたは４００μｇ／０．１ｍＬである、請求項７１に記載の方法。
73. 前記組成物が、４週間（月）に１回、２週間に１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または１週間に４回投与される、請求項６４から７２のいずれか１項に記載の方法。
74. 前記処置が、誘導期、ならびに必要に応じて地固め期および／または維持期を含む、請求項６４から７３のいずれか１項に記載の方法。
75. 前記誘導期が、１週間に２回、または最大１週間に４回の前記組成物の投与である、請求項７４に記載の方法。
76. 前記地固め期が、存在する場合、１週間に１回または２週間に１回の投与を含む、請求項７４から７５のいずれか１項に記載の方法。
77. 前記維持期が、存在する場合、２週間に１回または１か月に１回の投与を含む、請求項７４から７６のいずれか１項に記載の方法。

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