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JP2022539076A - 分岐連結体を有する細胞結合分子と細胞毒性剤との共役体 - Google Patents

分岐連結体を有する細胞結合分子と細胞毒性剤との共役体 Download PDF

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JP2022539076A
JP2022539076A JP2021576906A JP2021576906A JP2022539076A JP 2022539076 A JP2022539076 A JP 2022539076A JP 2021576906 A JP2021576906 A JP 2021576906A JP 2021576906 A JP2021576906 A JP 2021576906A JP 2022539076 A JP2022539076 A JP 2022539076A
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ヨンシン ジャオ，ロバート
ヤン，チンリャン
ジャオ，リンヤオ
ファン，ユアンユアン
イェー，ハンボー
ガイ，シュン
ジア，ジュンシアン
バイ，ルゥ
リー，ウェンジュン
グゥオ，ジーシアン
リン，チァン
ヂォン，ジュン
グゥオ，フィフィ
カオ，ミンジュン
コン，シアンフェイ
ドゥ，ヨン
シュ，イーファン
ジョウ，シャオマイ
シィエ，ホンシェン
チャン，シュジェン
チァン，ミィアォミィアォ
リョウ，シャオレイ
ツァイ，シアン
チァン，ビンビン
ヤン，イエンレイ
チェン，リィンリー
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Hangzhou Dac Biotech Co Ltd
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Abstract

側鎖連結体を有する細胞結合分子と細胞毒性剤との共役を提供する。また、細胞毒性分子と細胞結合リガンドとの共役体を調製するための側鎖連結方法、並びに癌、感染症、及び自己免疫疾患の標的治療に共役体を使用する方法を提供する。

Description

本発明は、共役体化合物の送達において、より良好な薬物動態を示し、異常な細胞に対して非常に正確な標的治療をもたらす、分岐連結体を有する細胞結合分子と細胞毒性剤との共役体に関する。本発明はまた、細胞毒性剤と細胞結合リガンドとの共役体を調製するための側鎖連結方法、並びに癌、感染症、及び自己免疫疾患の予防又は標的治療に共役体を使用する方法に関する。
特殊な結合分子を介して細胞毒性薬に結合したモノクローナル抗体（ｍＡｂ）で構成される抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、癌、感染症、自己免疫疾患、及びその他の薬物耐性疾患の治療のための主要な生物療法の１つとなっている（非特許文献１～４）。サイズ構造が１００倍大きい抗体は、一般に細胞毒性剤よりも血液循環の半減期がはるかに長いためである。従って、抗体に結合した後の通常の細胞毒性薬の全身曝露及び毒性の可能性は大幅に減少する。更に、ＡＤＣは、腫瘍部位又は標的腫瘍細胞内に細胞毒性剤を送達及び放出するという特徴をより正確にもたらすことができる。従って、細胞毒性剤の、腫瘍と正常組織との選択性及び特異性である治療ウィンドウが大幅に改善される。現在、５個のＡＤＣ；ゲムツズマブ、オゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、イノツズマブオゾガマイシン、モキセツモマブパスドトックスが、米国ＦＤＡによって承認されており、また、１００を超える新しい有望な薬剤が開発中である。
細胞毒性剤、放出可能連結体、及び抗体のＡＤＣ複合体の中で、及び成分を抗体の部位に共役させる技術において、連結体は、得られるＡＤＣ共役体の効力、選択性、及び薬物動態に有意な影響を与え、また、排出トランスポータータンパク質を過剰発現する多剤耐性疾患細胞を克服できることが知られている（非特許文献５～８）。従って、連結体の最適化は、ＡＤＣの治療可能スペクトル及び安全性プロファイルを改善するために非常に重要である。
ＡＤＣの連結体は分解可能でなければならないため、共役された細胞毒性剤は血液循環系に放出される可能性があり、従って、全身毒性が増加し、有効性が低下する可能性がある。この種のオフターゲット毒性に加えて、透過性／内在化の低下、代謝傾向、及び腫瘍細胞に対する標的特異性により、過去４０年間の臨床試験で４０を超えるＡＤＣ薬が失敗した。オフターゲット毒性はまた、承認されたＡＤＣ薬の広範な適用を妨げている。例えば、安定した（切断不可能な）ＭＣＣ連結体を使用するアド－トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１、「Ｋａｄｃｙｌａ」（登録商標））は、ＨＥＲ２陽性転移性乳がん（ｍＢＣ）の患者又は既にｍＢＣの治療を受けたか、若しくはアジュバント療法から６か月以内にＨＥＲ２腫瘍が再発した患者に対して、臨床試験では大きな利益を示した（非特許文献９～１１）。しかし、Ｔ－ＤＭ１は、ＨＥＲ２陽性の切除不能な局所進行性又は転移性乳癌の患者に対する一次治療として、またＨＥＲ２陽性の進行胃癌の二次治療として、副毒性と有効性とを比較したところ、患者の利益は僅かであるため、臨床試験は失敗であった（非特許文献１２～１５）。
オフターゲット毒性の問題に対処するために、ＡＤＣの化学と設計の研究開発は現在、単にペイロードの効力を超えて、連結体－ペイロードコンパートメント及び共役化学の範囲へ拡大しており、特に、標的／標的疾患に向けたＡＤＣの連結体－ペイロードの活性に対処している（非特許文献１６～１７）。今日、多くの薬剤開発者及び学術機関は、循環半減期が長く、有効性が高く、オフターゲット毒性が低下する可能性があり、ＡＤＣのインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）薬物動態（ＰＫ）特性の範囲が狭く、ＡＤＣ生産におけるバッチ間の一貫性が向上すると考えられる、信頼性の高く、特異的な新規の共役連結体及び部位特異的なＡＤＣ共役の方法の確立に重点を置いている（非特許文献１８～２２）。これまでに報告されたこれらの特定の共役方法には、操作されたシステインの挿入（非特許文献２３～２４、特許文献１～５）、セレノシステイン（非特許文献２５～２６、特許文献６）、パーフルオロ芳香族試薬を含むシステイン含有タグ（非特許文献２７）、チオールフコース（非特許文献２８）、非天然アミノ酸（非特許文献２９～３２、特許文献７～１７）、ジブロモマレミドを再架橋することによる還元型分子間ジスルフィドへの結合（非特許文献３３）、ビススルホン試薬（非特許文献３４、特許文献１８～１９）、ジブロモピリダジンジオン（非特許文献３５）、ガラクトシルトランスフェラーゼ及びシアリルトランスフェラーゼ（非特許文献３６、特許文献２０）、ホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）（非特許文献３７、特許文献２１～２５）、ホスホパンテテイニルトランスフェラーゼ（ＰＰＴａｓｅ）（非特許文献３８）、ソルターゼＡ（非特許文献３９）、Ｓｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ ｍｏｂａｒａｅｎｓｅトランスグルタミナーゼ（ｍＴＧ）（非特許文献４０～４１、特許文献２６）又は微生物トランスグルタミナーゼ（ＭＴＧａｓｅ）（非特許文献４２～４３、特許文献２７～２８）で遺伝的に導入されたグルタミンタグ、タンパク質の主鎖の外側に形成されるイソペプチド結合－ペプチド結合を形成する酵素／細菌（非特許文献４４～４６）が含まれる。
米国特許第８，３０９，３００号公報 米国特許第７，８５５，２７５号公報 米国特許第７，５２１，５４１号公報 米国特許第７，７２３，４８５号公報 国際公開ＷＯ２００８／１４１０４４号公報 米国特許第８，９１６，１５９号公報 米国特許第８，７７８，６３１号公報 米国特許出願公開第２０１００１８４１３５号公報 国際公開ＷＯ２０１０／０８１１１０号公報 国際公開ＷＯ２００６／０６９２４６号公報 国際公開ＷＯ２００７／０５９３１２号公報 米国特許第７，３３２，５７１号公報 米国特許第７，６９６，３１２号公報 米国特許第７，６３８，２９９号公報 国際公開ＷＯ２００７／１３０４５３号公報 米国特許第７，６３２，４９２号公報 米国特許第７，８２９，６５９号公報 国際公開ＷＯ２０１３／１９０２７２号公報 国際公開ＷＯ２０１４／０６４４２４号公報 米国特許出願公開第２０１４０２９４８６７号公報 米国特許第７，９８５，７８３号公報 米国特許第８，０９７，７０１号公報 米国特許第８，３４９，９１０号公報 米国特許出願公開第２０１４０１４１０２５号公報 米国特許出願公開第２０１００２１０５４３号公報 米国特許第８，８７１，９０８号公報 米国特許出願公開第２０１３０１８９２８７号公報 米国特許第７，８９３，０１９号公報
Lambert, J. M. and Berkenblit, A., Annu Rev Med. 2018, 69:191-207 Mariathasan, S. and Tan, M., Trends Mol Med. 2017, 23（2）:135-149 Kern, J. C. et al. J. Am. Chem.Soc. 2016, 138, 1430-1445 Lee, H. et al, Bioconjug Chem. 2017, 28（4）: 1084-1092 Zhao, R. Y. et al（2011） J. Med. Chem. 54, 3606 Acchionea, M. et al（2012）mAbs, 4, 36 Doronina, S. et al,（2006）Bioconjug Chem, 17, 114 Hamann, P. et al.（2005）Bioconjug Chem. 16, 346 Peddi, P. and Hurvitz, S., Ther. Adv. Med. Oncol. 2014, 6(5), 202 -209 Piwko C, et al, Clin Drug Investig. 2015, 35(8), 487-93 Lambert, J. and Chari, R., J. Med. Chem. 2014, 57, 6949-64 Ellis, P. A., et al, J. Clin. Oncol. 2015, 33,（suppl；abstr 507 of 2015 ASCO Annual Meeting Shen, K. et al, Sci Rep. 2016； 6: 23262 de Goeij, B. E. and Lambert, J. M. Curr Opin Immunol 2016, 40, 14-23 Barrios, C. H. et al, J Clin Oncol 2016, 34,（suppl；abstr 593 of 2016 ASCO Annual Meeting） Lambert, J. M. Ther Deliv 2016, 7, 279-82 Zhao, R. Y. et al, 2011, J. Med. Chem. 54, 3606-23 Hamblett, K. J. et al, Clin. Cancer Res. 2004, 10, 7063-70 Adem, Y. T. et al, Bioconjugate Chem. 2014, 25, 656-664 Boylan, N. J. Bioconjugate Chem. 2013, 24, 1008-1016 Strop, P., et al 2013 Chem. Biol. 20, 161-67 Wakankar, A. mAbs, 2011, 3, 161-172 Junutula, J. R. et al. Nat. Biotechnol. 2008, 26, 925-32 Junutula, J. R., et al 2010 Clin. Cancer Res. 16, 4769 Hofer, T., et al. Biochemistry 2009, 48, 12047-57 Li, X., et al. Methods 2014, 65, 133-8 Zhang, C. et al. Nat. Chem. 2015, 8, 1-9 Okeley, N. M., et al 2013 Bioconjugate Chem. 24, 1650 Axup, J. Y., et al, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2012, 109, 16101-6 Zimmerman, E.S., et al., 2014, Bioconjug. Chem. 25, 351-361 Wu, P., et al, 2009 Proc. Natl. Acad. Sci. 106, 3000-5 Rabuka, D., et al, Nat. Protoc. 2012, 7, 1052-67 Jones, M. W. et al. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1847-52 Badescu, G. et al. Bioconjug. Chem. 2014, 25, 1124-36 Maruani, A. et al. Nat. Commun. 2015, 6, 6645 Zhou, Q. et al. Bioconjug. Chem. 2014, 25, 510-520 Drake, P. M. et al. Bioconj. Chem. 2014, 25, 1331-41 Grunewald, J. et al. Bioconjug. Chem. 2015, 26, 2554-62 Beerli, R. R., et al. PLoS One 2015, 10, e0131177 Strop, P., Bioconj. Chem., 2014, 25, 855-62 Strop, P., et al., Chem. Biol. 2013, 20, 161-7 Dennler, P., et al, 2014, Bioconjug. Chem. 25, 569-78 Siegmund, V. et al. Angew. Chemie-Int. Ed. 2015, 54, 13420-4 Kang, H. J., et al. Science 2007, 318, 1625-8 Zakeri, B. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, E690-7 Zakeri, B. & Howarth, M. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4526-7
出願人は、ブロモマレイミド及びジブロモマレイミド連結体（国際公開ＷＯ２０１４／００９７７４号公報）、２，３－二置換コハク酸／２－一置換／２，３－二置換フマル酸又はマレイン酸連結体（国際公開ＷＯ２０１５／１５５７５３号公報及び国際公開ＷＯ２０１６０５９６２２８号公報）、アセチレンジカルボン酸連結体（国際公開ＷＯ２０１５／１５１０８０号公報及び国際公開ＷＯ２０１６０５９６２２８号公報）、又はヒドラジン連結体（国際公開ＷＯ２０１５／１５１０８１号公報）を使用する等、天然の抗体の鎖間ジスルフィド結合が還元されたチオール対を再架橋するいくつかの共役方法を開示した。これらの連結体及び方法で調製されたＡＤＣは、抗体のシステイン又はリジン残基を介した従来の非選択的共役よりも優れた治療指数ウィンドウを示している。ここで、出願人は、長い側鎖連結体を含む細胞毒性剤の共役体の発明を開示する。長い側鎖連結体は、プロテイナーゼ又はエステラーゼ等の加水分解酵素により、抗体薬物共役体が加水分解されることを防ぎ、標的送達中の共役体をより安定にし、循環中の非標的細胞、組織、又は器官への曝露を最小限に抑え、その結果、より長い血流中の半減期、より少ないオフターゲット毒性、及びより広い治療ウィンドウをもたらすことができる。
本発明は、抗体に対する細胞毒性剤の分岐結合を提供する。また、本発明は、側鎖連結体による細胞毒性剤類縁体と抗体との共役方法を提供する。
本発明の一態様では、側鎖連結を含む共役体は、式（Ｉ）によって表される：
Figure 2022539076000001
式中、
Figure 2022539076000002

は単結合を表す；ｎは１～３０である；
Ｔは、抗体；一本鎖抗体；標的細胞に結合する抗体断片；モノクローナル抗体；一本鎖モノクローナル抗体；又は標的細胞に結合するモノクローナル抗体断片；キメラ抗体；標的細胞に結合するキメラ抗体断片；ドメイン抗体；標的細胞に結合するドメイン抗体断面；抗体を模倣したアドネクチン；ＤＡＲＰｉｎｓ；リンホカイン；ホルモン；ビタミン；成長因子；コロニー刺激因子；又は栄養輸送分子；トランスフェリン；結合ペプチド、又はタンパク質、又は抗体、又はアルブミンに結合した小分子、ポリマー、デンドリマー、リポソーム、ナノ粒子、小胞、又は（ウイルス）カプシドからなる群から選択される細胞結合剤／分子である；
Ｌ１及びＬ２は、Ｗ及びＶ１、並びにＶ１及びＶ２に共有結合する、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される、好ましくは、０～５００個の原子を有する、原子の鎖である。Ｌ１及びＬ２の形成に使用される原子は、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、ウレア、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコキシルアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシラミン、ヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成するような、化学的に関連する全ての方法で組み合わせることができる。好ましくは、Ｌ１及びＬ２は独立して、同一の又は異なる、Ｏ、ＮＨ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、ＮＮＨ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ１２’）、ＣＨ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＲ１２、（ＯＣＨ２ＣＨ－（ＣＨ３））ｐＯＲ１２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ１２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＲ１２、Ｎ［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ１２］－［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’Ｒ１２’］、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ１２、若しくはＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ１２のポリエチレンオキシ単位（ｐ及びｐ’は独立して、０から約１０００から選択される整数である）、又はそれらの組み合わせ；Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；又は（Ａａ）ｒ（ｒ＝１－１２（１～１２アミノ酸単位）であり、天然又は非天然アミノ酸、あるいは同一又は異なるジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、若しくはドデカペプチド単位から構成される。）から選択される；
Ｗは拡張単位であり、通常は自壊性スペーサー、ペプチド単位、ヒドラゾン、ジスルフィド、チオエーテル、エステル、又はアミド結合である；ｗは１、２、又は３である；
Ｖ１及びＶ２は独立してスペーサー単位であり、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルケニル、若しくはアルキニル、Ｃ３－Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、若しくはアルキルカルボニル、又は（Ａａ）ｒ（ｒ＝１－１２（１～１２アミノ酸単位）であり、天然又は非天然アミノ酸、あるいは同一又は異なるジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、若しくはドデカペプチド単位から構成される。）；又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ｐ；０－１０００）；並びにｖ１及びｖ２は独立して０、１、又は２であるが、ｖ１及びｖ２は同時に０ではない；ｖ１又はｖ２が０の場合、側鎖Ｑ１又はＱ２フラグメントの一方が存在しないことを意味する；
Ｑ１及びＱ２は独立して、式（Ｉ－ｑ１）で表される：
Figure 2022539076000003
式中、
Figure 2022539076000004

は、Ｌ１又はＬ２との結合部位である；Ｇ１及びＧ２はそれぞれ独立して、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｂ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＮＨＳ（Ｏ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、ＯＳ（Ｏ）２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｏ、Ａｒ、ＡｒＣＨ２、ＡｒＯ、ＡｒＮＨ、ＡｒＳ、ＡｒＮＲ１、又は（Ａａ）ｑ１；Ｇ３は、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＲ１２、＋ＮＨ（Ｒ１２）、＋Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＢＨ２、ＢＲ１２Ｒ１２’、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＰ（Ｏ）（ＮＨ２）２、Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣ（Ｏ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＮＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１２、Ａｒ、ＡｒＲ１２、ＡｒＯＨ、ＡｒＮＨ２、ＡｒＳＨ、ＡｒＮＨＲ１２、又は（Ａａ）ｑ１である；ｐ１、ｐ２、及びｐ３は独立して０～１００であるが、同時に０ではない；ｑ１及びｑ２は独立して０～２４である；Ｑ１及びＱ２は独立して、線状又は分岐の、Ｃ２－Ｃ９０ポリカルボン酸、Ｃ２－Ｃ９０ポリアルキルアミン、Ｃ６－Ｃ９０オリゴ糖類若しくは多糖類、四級アンモニウムカチオン及び／若しくはスルフォネートアニオンからなるＣ６－Ｃ９０双性イオン性ベタイン若しくは双性イオン性ポリ（スルホベタイン））（ＰＳＢ）、又はポリ（乳酸／グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（アクリレート）、キトサン、Ｎ－（２－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドの共重合体、ポリ［２－（メタクリロイルオキシ）エチルホスホリルコリン］（ＰＭＰＣ）、ポリ－Ｌ－グルタミン酸、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（エチレングリコール）修飾ペプチド、ポリ（エチレングリコール）－アミノ酸又はペプチドを含む、ポリ（エチレングリコール）－修飾脂質、ポリ－グリシン、ポリ－Ｎ－メチル－グリシン、ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキルカルボン酸、ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキルアミン、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド、ヒアルロン酸（ＨＡ）（グリコサミノグリカン）、ヘパリン／ヘパラン硫酸（ＨＳＧＡＧ）、コンドロイチン硫酸/デルマタン硫酸（ＣＳＧＡＧ）、ポリ（エチレングリコール）修飾アルキル硫酸塩、ポリ（エチレングリコール）修飾アルキルリン酸、又はポリ（エチレングリコール）－修飾アルキル四級アンモニウム等で構成される、生分解性ポリマーである；Ｄは、カリケアマイシン類、カンプトテシン類、メイタンシノイド類、タキサン類、ダウノルビシン／ドキソルビシン、ビンカアルカロイド類、オーリスタチン類、エリブリン類、ピロロベンゾジアゼピン類（ＰＢＤ）、デュオカルマイシン類、キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＫＳＰ阻害剤、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤、免疫毒素、これらの化合物の類縁体又はプロドラッグから独立して選択される、細胞毒性剤である。
本発明の別の態様では、側鎖結合を含む共役体は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される：
Figure 2022539076000005
式中、Ｄ、Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、ｎ、Ｔは、式（Ｉ）と同じ定義である；ｗ及びｗ’は独立して、１、２、又は３である；並びに、
Figure 2022539076000006

は、単結合、二重結合、又は不存在であり、Ｄ１及びＤ２は同一又は異なり、且つＤと同じ定義である。
本発明の別の態様では、側鎖結合化合物は式（ＩＶ）で表され、これは細胞結合分子Ｔと容易に反応して、式（Ｉ）の共役体を形成することができる：
Figure 2022539076000007
式中、Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、及びｎは、式（Ｉ）と同じ定義である；Ｌｖ１は以下に説明する官能基である。
本発明の別の態様では、側鎖結合化合物は、式（Ｖ）及び（ＶＩ）によって表され、これは、細胞結合分子Ｔ上の一対の部位と容易に反応して、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の共役体をそれぞれ形成することができる：
Figure 2022539076000008
式中、Ｄ、Ｄ１、Ｄ２、Ｗ、ｗ、ｗ’、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、
Figure 2022539076000009

、及びｎは、上記と同じ定義である。
Ｌｖ１及びＬｖ２は、細胞結合分子上のチオール、アミン、カルボン酸、セレノール、フェノール、又はヒドロキシル基と反応することができる脱離基を表し、Ｌｖ１及びＬｖ２は、ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール、ジニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネート、自己で若しくは無水酢酸、無水ホルミル等の他の無水物とで形成される無水物：又はペプチドカップリング反応若しくはミツノブ反応のための縮合試薬で生成された中間体分子から選択され；前記縮合試薬は、ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシル－カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドメソ－ｐ－トルエンスルホナート（ＣＭＣ、又はＣＭＥ－ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＴＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１－［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣｌｏＰ）、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（２－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙＵ）、Ｎ－ベンジル－Ｎ’－シクロヘキシルカルボジイミド（重合体結合と共に、あるいはなし）、ジピロリジノ（Ｎ－スクシンイミジルオキシ）－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＰｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣＩＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート（ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢｒｏＰ）、プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、Ｔ３Ｐ（登録商標））、２－モルホリノエチルイソシアニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、２－ブロモ－１－エチル－ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴＭＭ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、ジ－（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル アゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、若しくはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）から選択される。更に、Ｌｖ１及びＬｖ２は、それ自身により又は他のＣ１－Ｃ８酸無水物と共に形成される無水物とすることができる。
本発明は更に、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の細胞結合分子－薬物共役体を製造する方法、並びに式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の共役体の適用に関する。
連結体を含むチューブリシン類縁体の成分の合成を示す。 線状連結体の成分の合成を示す。 側鎖連結体を有するチューブリシン類縁体の合成を示す。 側鎖連結体を有するチューブリシン類縁体の合成を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体のフラグメントの合成を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の共役体の合成を示す。 エキサテカン及び側鎖連結体のフラグメントの合成を示す。 側鎖連結体を含むエキサテカンの共役体の合成を示す。 線状連結体の成分の合成を示す。 側鎖連結体を含む薬物－連結体成分の一般的な合成を示す。 側鎖連結体を含む薬物の共役体及び側鎖連結体を有するメイタンシノイド－連結体の合成を示す。 メイタンシノイド及び側鎖連結体を含むエキサテカンの共役体の合成を示す。 側鎖連結体を含むＭＭＡＥ類縁体の共役体の合成を示す。 側鎖連結体を含むＭＭＡＦ類縁体の共役体の合成を示す。 側鎖連結体を含む共役可能なエリブリンの合成を示す。 側鎖連結体を含むエリブリンを含む共役体及び側鎖連結体を含む共役可能なＣＢＩ二量体ダイマーの合成を示す。 側鎖連結体を含むＣＢＩ二量体の共役体及び側鎖連結体を含むトポテカン類縁体の共役体の合成を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の共役体及び側鎖連結体を含むＭＭＡＥ類縁体の共役体の合成を示す。 側鎖連結体を含むチューブリシン類縁体の共役体の合成を示す。 ヒト胃腫瘍Ｎ８７細胞モデルを使用した、６ｍｇ／ｋｇの投与で１回静注による、共役体化合物４９（Ｃ－３０）、５１（Ｃ－４８）、Ｃ－１７３、Ｃ－２３８、Ｃ－３１２、１３２（Ｃ－１３１）、１３５（Ｃ－１３４）、 Ｃ－３２１、及びＣ－３２２と、Ｔ－ＤＭ１との抗腫瘍効果の比較を示す。 １２日間のマウスの体重（ＢＷ）変化の観察による、ＡＤＣ共役体４９（Ｃ－３０）、５１（Ｃ－４８）、Ｃ－１７３、Ｃ－２３８、Ｃ－３１２、１３２（Ｃ－１３１）、１３５（Ｃ－１３４）、 Ｃ－３２１、Ｃ－３２２、及びＴ－ＤＭ１の急性毒性研究の結果を示す。
定義
「アルキル」とは、炭素原子から１個又は２個の水素原子を除去することによってアルカンから誘導される脂肪族炭化水素基又は一価基を指す。鎖中にＣ１～Ｃ８（１～８の炭素原子）を有する直鎖状又は分岐でもよい。「分岐」とは、直鎖状のアルキル基に１又は複数の低級Ｃ数アルキル基、例えば、メチル、エチル、又はプロピル基が結合していることを指す。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２，３，４－トリメチルペンチル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、３，５－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルペンチル、２－メチルヘプチル、３－メチルヘプチル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、及びイソオクチルが含まれる。Ｃ１～Ｃ８アルキル基は未置換でもよく、１又は複数の置換基（但し、次の置換基に制限されない）で置換されてもよい。前記置換基としては、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２、及び－ＣＮが挙げられ、尚、Ｒ’はそれぞれ独立にＣ１～Ｃ８アルキル及びアリールから選択される。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を指し、フッ素及び塩素原子が好ましい。
「ヘテロアルキル」とは、１～４個の炭素原子が独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択されたヘテロ原子よりに置換されたＣ２～Ｃ８アルキルをいう。
「炭素環」（Ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、炭素数３～８の単環系又は炭素数７～１３の二環系の飽和又は不飽和環を指す。単環系炭素環類は、３～６、より典型的には５又は６の環原子を有する。二環系炭素環類は、７～１２の環原子を有し、二環系［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］として配置されるか、あるいは９～１０の環原子を有し、二環系［５，６］又は［６，６］として配置される。代表的なＣ３～Ｃ８の炭素環類（Ｃ３～Ｃ８ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｓ）には、－シクロプロピル、－シクロブチル、－シクロペンチル、－シクロペンタジエニル、－シクロヘキシル、－シクロヘキセニル、－１，３－シクロヘキサジエニル、－１，４－シクロヘキサジエニル、－シクロヘプチル、－１，３－シクロヘプタジエニル、－１，３，５－シクロヘプタトリエニル、－シクロオクチル、及び－シクロオクタジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
Ｃ３～Ｃ８炭素環（Ｃ３～Ｃ８ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、３、４、５、６、７、又は８員の飽和又は不飽和非芳香族の炭素環状化合物を指す。Ｃ３～Ｃ８炭素環は未置換のものでもよく、あるいは１以上の置換基で置換されたものでもよい。該置換基には、これらに限定されないが、－Ｃ１～Ｃ８のアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２、及び－ＣＮが含まれ、ここで、Ｒ’はそれぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びアリールから選択される。
「アルケニル」は、鎖中に２～８の炭素原子を有し、炭素－炭素二重結合を含む、直鎖状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、ｉ－ブテニル、３－メチルブト－２－エニル、ｎ－ペンテニル、ヘキシレニル、ヘプテニル、オクテニルが含まれる。
「アルキニル」は、鎖中に２～８の炭素原子を有し、炭素－炭素三重結合を含む、直鎖状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基には、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル、２－ブチニル、３－メチルブチニル、５－ペンチニル、ｎ－ペンチニル、ヘキシリニル、ヘプチニル、オクチニルが含まれる。
「アルキレン」は、親のアルカンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数１～１８の、飽和の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキレン基には、メチレン（－ＣＨ２－）、１，２－エチル（－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，３－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）等が含まれるが、これらに限定されない。
「アルケニレン」は、親のアルケンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数２～１８の、不飽和の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルケニレン基には、１，２－エチレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）が含まれるが、これらに限定されない。
「アルキニレン」は、親のアルキンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数２～１８の、不飽和の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキニレン基には、アセチレン、プロパルギル、及び４－ペンチニルが含まれるが、これらに限定されない。
「アリール」又は「Ａｒ」は、３～１４個の炭素原子、好ましくは６～１０個の炭素原子を含む、１又は数個の環からなる芳香族又はヘテロ芳香族基を指す。「ヘテロ芳香族基」の語は、芳香族基上のいくつかの炭素、好ましくは１、２、３、又は４個の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｐ、又はＳ、好ましくはＯ、Ｓ、及びＮで置き換えられたものを指す。アリール又はＡｒの語はまた、１又は数個のＨ原子が独立して、－Ｒ’、－ハロゲン、－ＯＲ’、又は－ＳＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｎ＝ＮＲ’、－Ｎ＝Ｒ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ’、－ＰＲ’Ｒ’’、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ’’、－Ｐ（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）により置き換えられたものも指す。前記Ｒ’、Ｒ’’は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボニル、又は薬学的塩である。
「複素環」（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）は、１～４個の環炭素原子が独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、及びＰの群からのヘテロ原子で置換されている環系をいう。好ましいヘテロ原子はＯ、Ｎ、及びＳである。複素環は、The Handbook of Chemistry and Physics、第78版、CRC Press、Inc.、1997-1998、p225-226頁に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。好ましい非芳香族複素環には、これらに限定されないが、エポキシ、アジリジニル、チラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロチオピラニル、アゼパニル、並びにフェニル基との縮合から生じる縮合系が含まれる。
「ヘテロアリール」又は芳香族複素環の語は、３～１４員、好ましくは５～１０員の芳香族ヘテロ、単環式、二環式、又は多環式の環をいう。その例には、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジル－Ｎ－オキシド、及びフェニル基との縮合から生じる縮合系が含まれる。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）等には、２個の水素原子が除去されることにより形成される、対応する「アルキレン」、「シクロアルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｅ）等をも指す。
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イル等が含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典型的なヘテロアリールアルキル基には、２－ベンズイミダゾリルメチル、２－フリルエチルが含まれる。
「ヒドロキシ保護基」の例には、メトキシメチルエーテル、２－メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ－メトキシベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、トリフェニルメチルシリルエーテル、酢酸エステル、置換酢酸エステル、ピバロエート、ベンゾエート、メタンスルホネート、及びｐ－トルエンスルホネートが含まれる。
「脱離基」とは、別の官能基によって置換されることができる官能基を指す。このような離脱基は、当該技術分野でよく知られており、例えば、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ－トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフラート）、及びトリフルオロメチルスルホネートが含まれる。脱離基として好ましくは、ニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネート、自己若しくは他の酸無水物とで形成された酸無水物（例えば、無水酢酸、無水ギ酸）；又はペプチドカップリング反応のための、若しくはミツノブ反応のための縮合試薬により生成する中間体から選択される。
本明細書で以下の略語を使用することができ、以下に示された定義を有する：Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ＢｒｏＰ、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＣＤＩ、１，１’－カルボニルジイミダゾール；ＤＣＣ、ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ、１，２－ジクロロエタン；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＥＡＤ、ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＡＤ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＢＡＬ－Ｈ、水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ又はＤＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＥＰＣ、ジエチルホスホロアニジエート；ＤＭＡ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＤＴＰＡ、ジエチレントリアミン五酢酸；ＤＴＴ、ジチオスレイトール；ＥＤＣ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥＳＩ－ＭＳ、エレクトロスプレー質量分析；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；Ｆｍｏｃ、Ｎ－（９－フルオレニルメトキシカルボニル）；ＨＡＴＵ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；ＨＯＢｔ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＮＨＳ、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド；ＭｅＣＮ、アセトニトリル；ＭｅＯＨ、メタノール；ＭＭＰ、４－メチルモルホリン；ＰＡＢ、ｐ－アミノベンジル；ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０～７．５）；Ｐｈ、フェニル；Ｐｈｅ、Ｌ－フェニルアラニン；ＰｙＢｒｏｐ、ブロモ－トリス－ピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＰＥＧ、ポリエチレングリコール；ＳＥＣ、サイズ排除クロマトグラフィー；ＴＣＥＰ、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；Ｖａｌ、バリン；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＵＶ、紫外線。
「アミノ酸」は、天然及び／又は非天然アミノ酸、好ましくはα－アミノ酸であり得る。天然アミノ酸は、遺伝暗号によってコードされるものであり、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、及びバリンである。非天然アミノ酸は、タンパク質形成アミノ酸の派生形である。例えば、ヒドロキシプロリン、ランチオニン、２－アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ－アミノ酪酸（神経伝達物質）、オルニチン、シトルリン、β－アラニン（３－アミノプロパン酸）、γ－カルボキシグルタメート、セレノシステイン（ほとんどの真核生物と同様に存在するが、ＤＮＡによって直接コードされていない）、ピロリジン（一部の古細菌と１つの細菌にのみ含まれる）、Ｎ－ホルミルメチオニン（多くの場合、細菌、ミトコンドリア、葉緑体のタンパク質の最初のアミノ酸）、５－ヒドロキシトリプトファン、Ｌ－ジヒドロキシフェニルアラニン、トリヨードチロニン、Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）、及びＯ－ホスホセリンが含まれる。アミノ酸という用語は、アミノ酸類縁体及び模倣物も含む。類縁体は、Ｒ基が天然アミノ酸の中に見いだされるものではないことを除いて、天然アミノ酸の同じ一般的なＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨＣＯ２Ｈ構造を有する化合物である。類縁体の例には、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニン－スルホキシド、及びメチオニンメチルスルホニウムが含まれる。好ましくは、アミノ酸模倣物は、α－アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、それと同様に機能する化合物である。用語「非天然アミノ酸」は、「Ｄ」の立体化学形態を表すことを意図しており、天然アミノ酸は「Ｌ」形態である。本願において１～８個のアミノ酸が使用される場合、アミノ酸配列はプロテアーゼの切断認識配列であることが好ましい。多くの切断認識配列が当該分野において公知であり、例えば、Matayoshi et al. Science 247: 954 (1990)；Dunn et al. Meth. Enzymol. 241: 254 (1994)；Seidah et al. Meth. Enzymol. 244: 175 (1994)；Thornberry, Meth. Enzymol. 244: 615 (1994)；Weber et al. Meth. Enzymol. 244: 595 (1994)；Smith et al. Meth. Enzymol. 244: 412 (1994)；及びBouvier et al. Meth. Enzymol. 248: 614 (1995)を参照；その開示は参照により本明細書に組み込まれる。特に、配列はVal-Cit, Ala-Val, Ala-Ala, Val-Val, Val-Ala-Val, Lys-Lys, Ala-Asn-Val, Val-Leu-Lys, Cit-Cit, Val-Lys, Ala-Ala-Asn, Lys, Cit, Ser, 及びGluからなる群から選択される。
「配糖体」とは、糖基がそのアノマー炭素を介して他の基とグリコシド結合により結合している分子である。グリコシドは、Ｏ－（Ｏ－グリコシド）、Ｎ－（グリコシルアミン）、Ｓ－（チオグリコシド）、又はＣ－（Ｃ－グリコシド）グリコシド結合によって結合することができる。その核となる実験式はＣｍ（Ｈ２Ｏ）ｎ（ここで、ｍはｎと異なり、ｍ及びｎは＜３６である）であり、ここでグリコシドには、グルコース（デキストロース）、フルクトース（レブロース）アロース、アルトロース、マンノース、グロース、ヨードース、ガラクトース、タロース、ガラクトサミン、グルコサミン、シアル酸、Ｎ－アセチルグルコサミン、スルホキノボース（６－デオキシ－６－スルホ－Ｄ－グルコピラノース）、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、ソルビトール、マンニトール、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、マルトデキストリン、ラフィノース、グルクロン酸（グルクロニド）、及びスタキオースが含まれる。それはＤ型若しくはＬ型、５原子環状フラノース型、６原子環状ピラノース型、又は非環式型、α－異性体（ハワース投影の炭素原子の平面の下のアノマー性炭素の－ＯＨ）、又はβ－異性体（ハワース投影の平面より上のアノマー炭素の－ＯＨ）でもよい。それは、単糖、二糖、ポリオール、又は３～６個の糖単位を含むオリゴ糖として本明細書中で使用される。
本明細書で使用される「抗体」という用語は、完全長免疫グロブリン分子又は完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、即ち、重要な標的の抗原又はその一部に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を指し、そのような標的は、これらに限定されないが、がん細胞又は自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を産生する細胞群を含むがこれらに限定されない。本明細書に開示される免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、又はサブクラスのものであり得る。免疫グロブリンは、あらゆる種に由来する。しかしながら、好ましくは、免疫グロブリンは、ヒト、マウス、又はウサギ起源のものである。本発明において有用な抗体は、好ましくはモノクローナルであり、ポリクローナル、モノクローナル、二重特異性、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体、単鎖抗体、Ｆｖ、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ発現ライブラリーによって生成されたフラグメント、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ、及びがん細胞抗原、ウイルス抗原、又は微生物抗原に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントを含むが、これらに限定されない。
左右の手が１つの軸に沿って反対であることを除いて同じである（単に方向を変えるだけでは、手を同一に見せることはできない。）ように、「光学異性体」としても知られる「鏡像異性体」は、重ね合わせることができない（同一ではない）互いの鏡像である２つの立体異性体の１つである。化合物内の単一のキラル原子又は類似の構造的特徴により、その化合物は重ね合わせることができない２つの構造を持ち、それぞれが互いの鏡像になる。特定の化合物に複数のキラル要素が存在すると、可能な幾何学的形態の数が増えるが、完全な鏡像ペアが存在する場合がある。純エナンチオな化合物とは、検出限界内で、キラリティーが１つだけのサンプルを指す。対称環境に存在する場合、エナンチオマーは、平面偏光（＋／－）を等量だけ反対方向に回転させる能力を除いて、同一の化学的及び物理的特性を持つ（但し、偏光は非対称媒体と見なすことができる。）。このため、光学異性体と呼ばれることもある。光学活性異性体とその鏡像異性体の等しい部分の混合物はラセミと呼ばれ、平面偏光の正味の回転はゼロである。これは、各（＋）形の正の回転が、（－）形の負の回転によって正確に相殺されるためである。エナンチオマーのメンバーは、しばしば他のエナンチオマー物質と異なる化学反応をする。多くの生体分子は鏡像異性体であるため、生物に対する２つの鏡像異性体の効果に著しい違いがあることがある。例えば、薬物では、多くの場合、薬物のエナンチオマーの１つだけが目的の生理学的効果に関与し、他のエナンチオマーは低活性、不活性、又は場合によっては有害作用をもたらすことがある。この発見により、１つのエナンチオマーのみ（「純エナンチオ」）で構成される薬物を開発して、薬理効果を高め、時にはいくつかの副作用を排除することができる。
同位体は、中性子数が異なる特定の化学元素の変種である。特定の元素の全ての同位体は、各原子に同じ数のプロトンを持つ。各原子番号は特定の元素を識別するが、同位体は識別しない。与えられた元素の原子は、その中性子数の範囲が広い場合がある。核内の核子（陽子と中性子の両方）の数は原子の質量数であり、特定の元素の各同位体は異なる質量数を持つ。たとえば、炭素－１２、炭素－１３、炭素－１４は、それぞれ質量数１２、１３、１４の炭素の３つの同位体である。炭素の原子番号は６である。これは、全ての炭素原子に６個のプロトンがあるため、これらの同位体の中性子数はそれぞれ６、７、及び８である。水素原子には、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、及びトリチウム（３Ｈ）の３つの同位体があり、重水素はプロチウムの２倍の質量が、トリチウムは３倍のプロチウムの質量がある。同位体置換を使用することにより、化学反応のメカニズムを決定したり、速度論的同位体効果を介したりすることができる。同位体置換は、体内の物質の代謝変化（例えば、シトクロムＰ４５０又はグルクロノシルトランスフェラーゼ酵素等の代謝酵素による）だけでなく、投与後、吸収及び分布のメカニズムを介して特定の生体異物／化学物質に体がどのように影響するか、並びに薬物の代謝産物の排泄経路及び効果を調べるために使用できる。この研究は薬物動態学（ＰＫ）と呼ばれる。同位体置換は、薬物の生化学的及び生理学的効果の研究に使用できる。効果には、動物（人間を含む）、微生物、又は生物の組み合わせ（感染等）に現れるものが含まれる。この研究は薬力学（ＰＤ）と呼ばれる。影響には、動物（人間を含む）、微生物、または生物の組み合わせ（感染等）に現れるものが含まれる。両方が一緒になって、薬の投与、利益、及び有害作用に影響する。同位体には、安定（非放射性）又は不安定な元素が含まれる。薬物の同位体置換には、元の薬物とは異なる治療効果がある場合がある。
「薬学的に」又は「薬学的に許容される」とは、対応する化合物又は化合物組成物が適切な方法で動物又は人間に投与した際に、有害で、アレルギー又は他の有害反応を生じさせないことを指す。
「薬学的に許容される溶媒和物」又は「溶媒和物」は、1又は複数の溶媒分子と開示された化合物との会合を指す。薬理学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される補助材料は、全ての担体、希釈剤、助剤又は成形剤を含み、例えば、保存剤、抗酸化剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、溶剤、分散性媒質、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤等を含む。医薬分野において、活性を有する薬物成分にこれら補助材料を加えるという方法は一般的な方法である。補助材料が薬物活性成分と相容しない場合を除き、薬物成分に補助材料を加入することが妥当であるとは言える。良好な結果を得るために、活性を有する補助材料を薬物成分に加入してもよい。
本願発明において、「薬用可能な塩」とは、本発明の化合物の塩類誘導物を指す。適当な修飾により、本願発明に係る化合物が相応の酸塩又はアルカリ塩に形成され得る。薬用可能な塩としては、常用の無毒の塩又は第四級アンモニウムを含み、これら塩は、本願発明に係る化合物と相応の無毒の無機酸又は有機酸によって調製され得る。例えば、無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、アミノスルホン酸、リン酸及び硝酸等を含み、有機酸としては、酢酸、プロピオ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、及び乳酸等を含み、これら酸は薬学的に許容される塩に用いることが可能である。他の塩としては、トロメタモール、メグルミン、ピロールエタノール等のアンモニウム塩、及びナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム等の金属塩を含む。
本願発明において、薬学的な塩は、従来の化学方法により、酸性又は塩基性残基を含む親化合物から製造することができる。一般的に、これらの塩は、水、有機溶媒、又は両者の混合溶媒中で、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と化学量論的な量の適切な塩基又は酸との反応により得ることができる。非水系の反応溶媒として一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが好ましい。適切な塩のリストとしては、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，第１７版．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，第１４１８頁に挙げられ、当該開示は参照として組み込まれる。
「投与する」（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）又は「投与」（Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）とは、医薬品又はその他の薬剤を対象に譲渡、送達、導入、運搬する任意の態様をいう。このような態様には、経口投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣、鼻腔、皮下、又は腔投与が含まれる。また、本発明によって企図されるのは、薬剤を投与する際の装置又は機器の利用である。このような装置は、能動輸送又は受動輸送を利用することができ、低速放出又は高速放出送達装置でもよい。
がんの文脈において、「治療する」という用語は、以下のいずれか又は全てを含む：腫瘍細胞又はがん細胞の増殖抑制、腫瘍細胞又はがん細胞の複製の防止、腫瘍全体の負担の軽減、及び疾患に関連する１以上の症状の改善。
自己免疫疾患の文脈において、「治療する」という用語は、以下のいずれか又は全てを含む：自己免疫疾患の病態と関連する細胞、これに限られないが、自己免疫抗体の産生が可能な細胞の複製の防止、自己免疫抗体の負担の軽減、及び自己免疫疾患の１以上の症状の改善。
感染症の文脈において、「治療する」という用語には、感染症を引き起こす病原体の成長、増殖、又は複製の防止、及び感染症の１以上の症状の改善のいずれか又は全てが含まれる。
「哺乳動物」又は「動物」の例には、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、鳥、及び家禽が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で開示される新規の共役体は、架橋連結体を使用する。いくつかの適切な連結体及びそれらの合成の例を図１～２６に示す。
側鎖連結を介した細胞結合剤－リガンドと細胞毒性分子との共役体
本発明の一態様では、側鎖結合を含む共役体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）によって表される：
Figure 2022539076000010
式中、
Figure 2022539076000011

は単結合を表す；
Figure 2022539076000012

は、単結合、二重結合、又は不存在である；ｎは１～３０である；ｗ及びｗ’は独立して、１、２、又は３である。
Ｔは、抗体；一本鎖抗体；標的細胞に結合する抗体断片；モノクローナル抗体；一本鎖モノクローナル抗体；又は標的細胞に結合するモノクローナル抗体断片；キメラ抗体；標的細胞に結合するキメラ抗体断片；ドメイン抗体；標的細胞に結合するドメイン抗体断面；抗体を模倣したアドネクチン；ＤＡＲＰｉｎｓ；リンホカイン；ホルモン；ビタミン；成長因子；コロニー刺激因子；又は栄養輸送分子；トランスフェリン；結合ペプチド、又はタンパク質、又は抗体、又はアルブミンに結合した小分子、ポリマー、デンドリマー、リポソーム、ナノ粒子、小胞、又は（ウイルス）カプシドからなる群から選択される細胞結合剤／分子である；
Ｌ１及びＬ２は、Ｗ及びＶ１、並びにＶ１及びＶ２に共有結合する、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される、好ましくは、０～５００個の原子を有する、原子の鎖である。Ｌ１及びＬ２の形成に使用される原子は、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、ウレア、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコキシルアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシラミン、ヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成するような、化学的に関連する全ての方法で組み合わせることができる。好ましくは、Ｌ１及びＬ２は独立して、同一の又は異なる、Ｏ、ＮＨ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、ＮＮＨ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ１２’）、ＣＨ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＲ１２、（ＯＣＨ２ＣＨ－（ＣＨ３））ｐＯＲ１２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ１２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＲ１２、Ｎ［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ１２］－［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’Ｒ１２’］、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ１２、若しくはＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ１２のポリエチレンオキシ単位（ｐ及びｐ’は独立して、０から約１０００から選択される整数である）、又はそれらの組み合わせ；Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；又は（Ａａ）ｒ（ｒ＝１－１２（１～１２アミノ酸単位）であり、天然又は非天然アミノ酸、あるいは同一又は異なるジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、若しくはドデカペプチド単位から構成される。）から選択される；
ＷはＣ１－Ｃ８の拡張単位であり、通常は自壊性スペーサー、ペプチド単位、ヒドラゾン、ジスルフィド、チオエーテル、エステル、又はアミド結合である。
Ｖ１及びＶ２は独立してスペーサー単位であり、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルケニル、若しくはアルキニル、Ｃ３－Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、若しくはアルキルカルボニル、又は（Ａａ）ｒ（ｒ＝１－１２（１～１２アミノ酸単位）であり、天然又は非天然アミノ酸、あるいは同一又は異なるジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、若しくはドデカペプチド単位から構成される。）；又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ｐ；０－１０００）；並びにｖ１及びｖ２は独立して０、１、又は２であるが、ｖ１及びｖ２は同時に０ではない；ｖ１又はｖ２が０の場合、側鎖Ｑ１又はＱ２フラグメントの一方が存在しないことを意味する；
Ｑ１及びＱ２は独立して、式（Ｉ－ｑ１）で表される：
Figure 2022539076000013
式中、
Figure 2022539076000014

は、Ｌ１又はＬ２との結合部位である；Ｇ１及びＧ２はそれぞれ独立して、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｂ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＮＨＳ（Ｏ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、ＯＳ（Ｏ）２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｏ、Ａｒ、ＡｒＣＨ２、ＡｒＯ、ＡｒＮＨ、ＡｒＳ、ＡｒＮＲ１、又は（Ａａ）ｑ１；Ｇ３は、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＲ１２、＋ＮＨ（Ｒ１２）、＋Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＢＨ２、ＢＲ１２Ｒ１２’、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＰ（Ｏ）（ＮＨ２）２、Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣ（Ｏ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＮＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１２、Ａｒ、ＡｒＲ１２、ＡｒＯＨ、ＡｒＮＨ２、ＡｒＳＨ、ＡｒＮＨＲ１２、又は（Ａａ）ｑ１である；（Ａａ）ｑ１は、同一の又は異なる天然又は非天然アミノ酸を含むペプチドである；Ｘ１及びＸ２は独立して、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨＮＨ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１２）、＋ＮＨ（Ｒ１２）、＋Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨである；Ｙ２はＯ、ＮＨ、ＮＲ１２、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ａｒである；ｐ１、ｐ２、及びｐ３は独立して０～１００であるが、同時に０ではない；ｑ１及びｑ２は独立して０～２４である；Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、及びＲ１３’は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、又は複素環；Ｃ３～Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、炭素環、又はアルキルカルボニルである；
好ましくは、Ｑ１及びＱ２は独立して、Ｃ２－Ｃ１００ポリカルボン酸、Ｃ２－Ｃ９０ポリアルキルアミン、Ｃ６－Ｃ９０オリゴ糖類若しくは多糖類、四級アンモニウムカチオン及び／若しくはスルフォネートアニオンからなるＣ６－Ｃ１００双性イオン性ベタイン若しくは双性イオン性ポリ（スルホベタイン））（ＰＳＢ）、又はポリ（乳酸／グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（アクリレート）、キトサン、Ｎ－（２－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドの共重合体、ポリ［２－（メタクリロイルオキシ）エチルホスホリルコリン］（ＰＭＰＣ）、ポリ－Ｌ－グルタミン酸、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（エチレングリコール）修飾ペプチド、ポリ（エチレングリコール）－アミノ酸又はペプチドを含む、ポリ（エチレングリコール）－修飾脂質、ポリ－グリシン、ポリ－Ｎ－メチル－グリシン、ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキルカルボン酸、ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキルアミン、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド、ヒアルロン酸（ＨＡ）（グリコサミノグリカン）、ヘパリン／ヘパラン硫酸（ＨＳＧＡＧ）、コンドロイチン硫酸/デルマタン硫酸（ＣＳＧＡＧ）、ポリ（エチレングリコール）修飾アルキル硫酸塩、ポリ（エチレングリコール）修飾アルキルリン酸、又はポリ（エチレングリコール）－修飾アルキル四級アンモニウム等で構成される、Ｃ６－Ｃ１００生分解性ポリマーである；
Ｑ１及びＱ２の構造の例を以下に示す：
Figure 2022539076000015
Figure 2022539076000016

式中、Ｒ２５及びＲ２５’は独立して、Ｈ；ＨＣ（Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（ＮＨ）、ＮＨＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、Ｃ１－Ｃ１８アルキル、Ｃ１－Ｃ１８アルキル、アルキル－Ｙ１－ＳＯ３Ｈ、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－Ｎ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１３’Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－ＣＯＮＨ２、Ｃ２－Ｃ１８アルキレン、Ｃ２－Ｃ１８エステル、Ｃ２－Ｃ１８エーテル、Ｃ２－Ｃ１８アミン、Ｃ２－Ｃ１８アルキルカルボキシルアミド、Ｃ３－Ｃ１８アリール、Ｃ３－Ｃ１８環状アルキル、Ｃ３－Ｃ１８複素環、１～２４アミノ酸； Ｃ２－Ｃ１８脂質、Ｃ２－Ｃ１８脂肪酸、又はＣ２－Ｃ１８脂肪アンモニウム脂質；Ｘ１及びＸ２は独立して、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１２’）、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ａｒ、又は（Ａａ）ｑ１（ｑ１＝０～２４（０～２４アミノ酸、ｑ１＝０は不存在を意味する））から選択される；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は独立して、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１２’）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ａｒ、又は（Ａａ）ｑ１から選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は独立して不存在でもよい；ｐ１、ｐ２、及びｐ３は独立して０～１００であるが、同時に０ではない；ｑ１、ｑ２、及びｑ３は独立して０～２４である。Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、及びＲ１４’は独立して、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される；Ａａは天然又は非天然のアミノ酸である；Ａｒ又は（Ａａ）ｑ１は、同一の又は異なる配列のペプチドである；ｑ１＝０は、（Ａａ）ｑ１が不存在であることを意味する。
Ｄは、カリケアマイシン類、メイタンシノイド類、カンプトテシン類、タキサン類、アントラサイクリン類（ダウノルビシン／ドキソルビシン）、ビンカアルカロイド類、オーリスタチン類、エリブリン類、（ピロロ）ベンゾジアゼピン類（ＰＢＤ）、ＣＣ－１０６／デュオカルマイシン類、チューブリシン類、アマトキシン類（アマニチン等）、プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＫＳＰ阻害剤、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤、免疫毒素、これらの化合物の類縁体又はプロドラッグから独立して選択される、細胞毒性剤である。
カリケアマイシン類及び関連するエンジイン類抗生物質は、以下の文献に記載されている。Nicolaou, K. C. et al, Science 1992, 256, 1172-1178; Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1993, 90, 5881-5888）, U.S. Patent Nos. 4,970,198; 5,053,394; 5,108,912; 5,264,586; 5,384,412; 5,606,040; 5,712,374; 5,714,586; 5,739,116; 5,770,701; 5,770,710; 5,773,001; 5,877,296; 6,015,562; 6,124,310; 8,153,768。カリケアマイシン類は、好ましくは以下の構造、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマーである：
Figure 2022539076000017
メイタンシノール及びその類縁体を含むメイタンシノイド類は、以下の米国特許文献に記載されている。米国特許4,256,746, 4,361,650, 4,307,016, 4,294,757, 4,294,757, 4,371,533, 4,424,219, 4,331,598, 4,450,254, 4,364,866, 4,313,946, 4,315,929 4,362,663, 4,322,348, 4,371,533, 4,424,219, 5,208,020, 5,416,064, 5,208,020; 5,416,064; 6,333.410; 6,441,163; 6,716,821, 7,276,497, 7,301,019, 7,303,749, 7,368,565, 7,411,063, 7,851,432,及び8,163,888。メイタンシノイド類は、好ましくは以下の構造である：
Figure 2022539076000018
カンプトテシン（ＣＰＴ）並びにその誘導体は、ＤＮＡの再ライゲーションを妨げ、従って、ＤＮＡ損傷を引き起こしてアポトーシスを引き起こすトポイソメラーゼ阻害剤であり、Shang, X. F. et al, Med Res Rev. 2018, 38（3）:775-828； Botella, P. and Rivero-Buceta, E. J Control Release. 2017, 247: 28-54； Martino, E. et al, Bioorg Med Chem Lett. 2017, 27（4）:701-707； Lu, A., et al, Acta Pharmacol Sin 2007, 28（2）: 307-314に記述されている。これには、ＳＮ－３８、トポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、シラテカン（ＤＢ－６７、ＡＲ－６７）、コシテカン（ＢＮＰ－１３５０）、エチリノテカン、エキサテカン、ルルトテカン、ギマテカン（ＳＴ１４８１）、ベロテカン（ＣＫＤ－６０２）、ルビテカン、及び他のいくつかが含まれる（Shang, X. F. et al, Med Res Rev. 2018, 38（3）:775-828）。これまでに、３つのＣＰＴ類縁体、トポテカン、イリノテカン、及びベロテカンが承認されており、癌の化学療法に使用されており（Palakurthi, S., Expert Opin Drug Deliv. 2015；12（12）:1911-21； Shang, X. F. et al, Med Res Rev. 2018, 38（3）:775-828）、ＳＮ－３８及びエキサテカンは、臨床試験でＡＤＣ共役体のペイロードとして順調に使用されている (Ocean, A. J. et al, Cancer.2017, 123(19): 3843-3854; Starodub, A. N., et al, Clin Cancer Res.2015, 21(17): 3870-8; Cardillo, T. M., et al, Bioconjug Chem.2015, 26(5): 919-31; Ogitani, Y. et al, Bioorg Med Chem Lett.2016, 26(20): 5069-5072; Takegawa, N. et al,Int J Cancer.2017 Oct 15;141(8):1682-1689.米国特許号7,591,994; 7,999,083, 8,080,250, 8,268,317; 米国特許出願20130090458, 20140099258, 20150297748, 20160279259)。
カンプトテシン（ＣＰＴ）は、好ましくは以下の構造、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマーである；
Figure 2022539076000019
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル；ＮＨ－Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８のアリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；又は炭素数２～８のエステル、エーテル、アミド、カーボネート、尿素、又はカルバメートから選択される；Ｒ３はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル；ＮＨ－Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；又は炭素数２～８のエステル、エーテル、アミド、カーボネート、尿素、又はカルバメートである；あるいは、Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、及びＲ３Ｒ４は独立して、５～７員の炭素環、複素環、ヘテロシクロアルキル、芳香族、又はヘテロ芳香族環系を形成する；
カンプトテシンの構造は、好ましくは次の式、又は１以上の化学元素の同位体、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマーである：
Figure 2022539076000020
Figure 2022539076000021
Figure 2022539076000022

式中、
Figure 2022539076000023

は、Ｗとの接続部位である；Ｐ１は Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＯＰＯ（ＯＲ１８）２、ＮＨＰＯ（ＯＲ１８）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ４）２ＮＣＨ３、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｏ－（Ｃ４－Ｃ１２－配糖体）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ４）２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ４）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル又はヘテロアルキル；Ｃ２－Ｃ８の直鎖又は分岐アルケニル、アルキニル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８の直鎖又は分岐アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；カーボネート（－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７）、カルバメート（－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８）である；Ｒ１７及びＲ１８は独立して、Ｈ、直鎖又は分岐アルキル又はヘテロアルキル；Ｃ２－Ｃ８の直鎖又は分岐アルケニル、アルキニル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８の直鎖又は分岐アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；カーボネート（－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７）、カルバメート（－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８）である。
共役に好ましい、パクリタキセル（タキソール）を含む細胞毒性天然産物であるタキサン類及び半合成誘導体であるドセタキセル（タキソテール）、並びにそれらの類似体は、以下の文献に記載されている。K C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 2409-2420, (1995); Ojima et al, J. Med. Chem. 39:3889-3896 (1996); 40:267-278 (1997); 45, 5620-5623 (2002); Ojima et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 96:4256-4261 (1999; Kim et al., Bull. Korean Chem. Soc., 20, 1389-1390 (1999); Miller, et al. J. Med. Chem., 47, 4802-4805(2004); 米国特許番号 5,475,011 5,728,849, 5,811,452; 6,340,701; 6,372,738; 6,391,913, 6.436,931; 6,589,979; 6,596,757; 6,706,708; 7,008,942; 7,186,851; 7,217,819; 7,276,499; 7,598,290; 及び7,667,054。タキサンの構造は、次の式が好ましい：
Figure 2022539076000024
アントラサイクリン類は、ＤＮＡ鎖が切断され、タンパク質と共有結合することによる酵素－ＤＮＡ複合体を安定化させることができる哺乳類のＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの阻害剤である。これらの抗がん剤は、過去数十年の間、多くの形態の固形腫瘍及び急性白血病の治療において重要な役割を維持している。しかしながら、アントラサイクリン類は心血管系の罹患及び死亡を引き起こす（Sagi, J. C., et al, Pharmacogenomics. 2016, 17（9）, 1075-87； McGowan, J. V., et al, Cardiovasc Drugs Ther. 2017, 31（1）, 63-75）。従って、心毒性を低減しながら分子の比活性を高めるために、研究者は、これらの薬物の治療指数を改善するための一般的なアプローチとして、細胞結合分子へのアントラサイクリンの結合を積極的に使用している（Mollaev, M. et al, Int J Pharm. 2018 Dec 29. pii: S0378-5173（18） 30991-8； Rossin, R., et al, Bioconjug Chem. 2016, 27（7）:1697-706； Dal Corso, A., et al, J Control Release. 2017, 264:211-218）。アントラサイクリン類の構造は、好ましくは、次の式である：
Figure 2022539076000025
Figure 2022539076000026

ビンカアルカロイド類は、癌細胞の分裂能力を阻害することによって作用する抗有糸分裂及び抗微小管アルカロイドのセットである。ビンカアルカロイド類には、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ロイロシン、ビノレルビン、カタランチン、ビンドリン、ビンカミノール、ビネリジン、ミノビンシン、メトキシミノビンシン、ミノビンシニン、ビンカジフホルミン、デソキシビンカミノール、ビンカマジン、ビンカミン、ビンポセチン、及びビンバーニンが含まれる。ビンカアルカロイドの構造は、好ましくは、以下の式を有するビンブラスチン及びビンクリスチンである：
Figure 2022539076000027
Figure 2022539076000028

オーリスタチン及びドラスタチンの類縁体は、本特許のビス連結体を介した共役に好ましい。オーリスタチン類（例えば、オーリスタチンＥ（ＡＥ）、オーリスタチンＥＢ（ＡＥＢ）、オーリスタチンＥＦＰ（ＡＥＦＰ）、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルオーリスタチン（ＭＭＡＦ）、オーリスタチンＦフェニレンジアミン（ＡＦＰ）、及びＭＭＡＥのフェニルアラニン変異体）は、ドラスタチン類の合成類縁体であり、以下の文献に記載されている；Int. J. Oncol. 15:367-72 (1999); Molecular Cancer Therapeutics, vol. 3, No. 8, pp. 921-932 (2004); 米国特許出願11134826, 20060074008, 2006022925. 米国特許番号4414205, 4753894, 4764368, 4816444, 4879278, 4943628, 4978744, 5122368, 5165923, 5169774,5286637, 5410024, 5521284, 5530097, 5554725, 5585089, 5599902, 5629197, 5635483, 5654399, 5663149, 5665860, 5708146, 5714586, 5741892, 5767236, 5767237, 5780588, 5821337, 5840699, 5965537, 6004934, 6033876, 6034065, 6048720, 6054297, 6054561, 6124431, 6143721, 6162930, 6214345, 6239104, 6323315, 6342219, 6342221, 6407213, 6569834, 6620911, 6639055, 6884869, 6913748, 7090843, 7091186, 7097840, 7098305, 7098308, 7498298, 7375078, 7462352, 7553816, 7659241, 7662387, 7745394, 7754681, 7829531, 7837980, 7837995, 7902338, 7964566, 7964567, 7851437, 7994135。オーリスタチン類似体の構造は、好ましくは、以下の式（Ｉｈ－０１）、（Ｉｈ－０２）、（Ｉｈ－０３）、（Ｉｈ－０４）、（Ｉｈ－０５）、（Ｉｈ－０６）、及び（Ｉｈ－０７）、又は１以上の化学元素の同位体、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマーが好ましい：
Figure 2022539076000029
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ８直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル、エーテル、アミド、アミン、ヘテロシクロアルキル、若しくはアシルオキシルアミン；又は１～８アミノ酸を含むペプチド、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ又は（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位（ｐは１から約５０００までの整数）である。２つのＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ１Ｒ３、又はＲ３Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシクロアルキル基の３～８員環を形成できる。Ｘ３は、Ｈ、ＣＨ３、又はＸ１’Ｒ１’であり、ここで Ｘ１’はＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＮＨＮＨ、Ｏ、又はＳであり、Ｒ１’は、Ｈ又はＣ１－Ｃ８の直鎖若しくは分岐のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシルアミンである；Ｒ３’はＨ又はＣ１－Ｃ６の直鎖若しくは分岐アルキルである；Ｚ３’は、Ｈ、ＣＯＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、又はＯ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－グリコシド、若しくはＣＨ２－グリコシドである；Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である；Ｙ１及びＹ２は、接続部位
Figure 2022539076000030

と結合している場合、独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり、また、接続部位
Figure 2022539076000031

と結合していない場合、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ＮＨＲ５、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＳＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）ＮＨＲ１である；Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１－ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２であり、ここで、Ａａは１～８個の同一の又は異なるアミノ酸である；ｐは１－５０００である；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、及びｎは、上記と同じ定義である。
既存の微小管のプラス端にある少数の高親和性部位に主に結合しているエリブリンは、細胞毒性及び非細胞毒性の両方の作用機序を有する。その細胞毒性効果は、その有糸分裂阻害活性に関連し、ここで、癌細胞のアポトーシスは、長期にわたる不可逆的な有糸分裂遮断後に誘導される（Kuznetsov, G. et al, Cancer Research. 2004, 64 （16）: 5760-6.； Towle, M. J, et al, Cancer Research. 2010, 71 （2）: 496-505）。その細胞毒性、有糸分裂阻害に基づくメカニズムに加えて、ヒト乳癌モデルでの前臨床研究では、エリブリンが、その抗有糸分裂効果とは無関係に見える生存癌細胞及び残存腫瘍の生物学にも複雑な効果を及ぼすことを示している。エリブリンは、アントラシクリンベース及びタキサンベースの化学療法の両方を含む、後期段階疾患のための少なくとも２つの先行する化学療法レジメンを受けた転移性乳癌の治療、及び手術では除去できない（切除不能）又は進行している（転移性）脂肪肉腫（特定の種類の軟部肉腫）の治療に対して、米国ＦＤＡによって承認されている。エリブリンはＡＤＣ共役体のペイロードとして使用されている（ＵＳ２０１７０２５２４５８）。エリブリンの構造は、好ましくは、次の式Ｅｂ０１である：
Figure 2022539076000032
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）の阻害剤は、特有の強力な活性機構により、興味深いＡＤＣペイロードである（Sampath D, et al, Pharmacol Ther 2015; 151, 16-31）。ＮＡＭＰＴは、細胞内のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）レベルを調節し、ＮＡＤは、エネルギー及び同化代謝をサポートするために不可欠な酸化還元補因子として機能する。ＮＡＤは代謝においていくつかの重要な役割を果たしている。ＮＡＤは酸化還元反応における補酵素として、ＡＤＰ－リボシル化反応におけるＡＤＰ－リボース部分のドナーとして、及びセカンドメッセンジャー分子環状ＡＤＰ－リボースの前駆体として機能し、並びに細菌ＤＮＡリガーゼ及びＮＡＤ＋を用いてタンパク質からアセチル基を除去するサーチュインと呼ばれる酵素群の基質として作用する。これらの代謝機能に加えて、ＮＡＤ＋は、細胞から自発的に、そして調節されたメカニズムによって放出することができるアデニンヌクレオチドとして出現し（Smyth L. M, et al, J. Biol.Chem.2004, 279 (47), 48893-903; Billington R. A, et al, Mol Med.2006, 12, 324-7）、従って、重要な細胞外の役割を持つことができる（Billington R. A, et al, Mol Med.2006, 12, 324-7）。ＮＡＭＰＴの阻害剤が存在すると、ＮＡＤレベルが代謝に必要なレベルを下回り、その結果、エネルギー危機をもたらし、従って細胞死をもたらす。これまでのところ、臨床ＮＡＭＰＴ阻害剤の候補であるＦＫ－８６６、ＣＨＳ－８２８、及びＧＭＸ－１７７７は臨床試験に進んだが、それぞれが目的とする反応の前に、用量制限毒性に遭遇した（Holen K., et al, Invest New Drugs 2008, 26, 45-51; Hovstadius, P., et al, Clin Cancer Res 2002, 8, 2843-50; Pishvaian, M. J., et al, J Clin Oncol 2009, 27, 3581）。したがって、ＮＡＭＰＴ阻害剤の標的への送達のためにＡＤＣを使用すると、全身毒性を回避して、はるかに広範な治療指数を達成する可能性がある。ＮＡＭＰＴ阻害剤の構造は、好ましくは、以下の式ＮＰ０１、ＮＰ０２、ＮＰ０３、ＮＰ０４、ＮＰ０５、ＮＰ０６、ＮＰ０７、ＮＰ０８、及びＮＰ０９、又は１以上の化学元素の同位体、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマーが挙げられる：
Figure 2022539076000033
式中、
Figure 2022539076000034

は、上記と同じ定義である；Ｘ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨＲ１、ＯＣＯＲ１、ＮＨＣＯＲ１である。
本発明の細胞毒性剤として好ましいベンゾジアゼピン二量体類（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）又は（トマイマイシン）、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾジアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）は、以下に例示されている：米国特許番号 8,163,736; 8,153,627; 8,034,808; 7,834,005; 7,741,319; 7,704,924; 7,691,848; 7,678,787; 7,612,062; 7,608,615; 7,557,099; 7,528,128; 7,528,126; 7,511,032; 7,429,658; 7,407,951; 7,326,700; 7,312,210; 7,265,105; 7,202,239; 7,189,710; 7,173,026; 7,109,193; 7,067,511; 7,064,120; 7,056,913; 7,049,311; 7,022,699; 7,015,215; 6,979,684; 6,951,853; 6,884,799; 6,800,622; 6,747,144; 6,660,856; 6,608,192; 6,562,806; 6,977,254; 6,951,853; 6,909,006; 6,344,451; 5,880,122; 4,935,362; 4,764,616; 4,761,412; 4,723,007; 4,723,003; 4,683,230; 4,663,453; 4,508,647; 4,464,467; 4,427,587; 4,000,304; 米国特許出願20100203007, 20100316656, 20030195196。本願の連結体を介した抗体－ベンゾジアゼピン二量体の共役体の構造の例には、以下に示すＰＢ０１、ＰＢ０２、ＰＢ０３、ＰＢ０４、ＰＢ０５、ＰＢ０６、ＰＢ０７、ＰＢ０８、ＰＢ０９、ＰＢ１０、ＰＢ１１、ＰＢ１２、ＰＢ１３、ＰＢ１４、ＰＢ１５、及びＰＢ１６、又は１以上の化学元素の同位体、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマーが挙げられる：
Figure 2022539076000035
Figure 2022539076000036
Figure 2022539076000037

式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、及びｎは、上記と同じ定義である。好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、又はＣ（Ｏ）ＮＲ１である；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、及びＲ３’は独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；＝Ｏ；＝Ｓ；ＯＨ；ＳＨ；Ｃ１－Ｃ８直鎖又は分岐アルキル、アリール、アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル（ＣＯＯＲ５又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５）、エーテル（ＯＲ５）、アミド（ＣＯＮＲ５）、カルバメート（ＯＣＯＮＲ５）、アミン（ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５’）、ヘテロシクロアルキル、又はアシルオキシルアミン（－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５）；又は１～２０個の天然若しくは非天然アミノ酸を含むペプチド、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐのポリオキシエチレン単位（ｐは１から約５０００までの整数）である；２つのＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ１Ｒ３、Ｒ１’Ｒ２’、Ｒ２’Ｒ３’、又はＲ１’Ｒ３’は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシクロアルキル基の３～８員環を形成できる。；Ｘ３及びＹ３は独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ２、又はＣＲ５であり、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、及びＲ１２’は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＨ、ＯＺ３、ＳＺ３、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ１－Ｃ８直鎖又は分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシルアミンである；Ｚ３は、Ｈ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、又はＯ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－グリコシド、若しくはＣＨ２－グリコシドである；Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である。
ＣＣ－１０６５類縁体及びデュオカルマイシン（Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）類縁体もまた、本特許のビス架橋連結を含む共役に使用するのに好ましい。ＣＣ－１０６５類縁体及びデュオカルマイシ類縁体の例、並びにそれらの合成は、以下の文献に記載されている：例えば、Warpehoski, et al, J. Med. Chem. 31:590-603 (1988), D. Boger et al., J. Org. Chem; 66; 6654-6661, 2001; 米国特許番号: 4169888, 4391904, 4671958, 4816567, 4912227, 4923990, 4952394, 4975278, 4978757, 4994578, 5037993, 5070092, 5084468, 5101038, 5117006, 5137877, 5138059, 5147786, 5187186, 5223409, 5225539, 5288514, 5324483, 5332740, 5332837, 5334528, 5403484, 5427908, 5475092, 5495009, 5530101, 5545806, 5547667, 5569825, 5571698, 5573922, 5580717, 5585089, 5585499, 5587161, 5595499, 5606017, 5622929, 5625126, 5629430, 5633425, 5641780, 5660829, 5661016, 5686237, 5693762, 5703080, 5712374, 5714586, 5739116, 5739350, 5770429, 5773001, 5773435, 5786377 5786486, 5789650, 5814318, 5846545, 5874299, 5877296, 5877397, 5885793, 5939598, 5962216, 5969108, 5985908, 6060608, 6066742, 6075181, 6103236, 6114598, 6130237, 6132722, 6143901, 6150584, 6162963, 6172197, 6180370, 6194612, 6214345, 6262271, 6281354, 6310209, 6329497, 6342480, 6486326, 6512101, 6521404, 6534660, 6544731, 6548530, 6555313, 6555693, 6566336, 6,586,618, 6593081, 6630579, 6,756,397, 6759509, 6762179, 6884869, 6897034, 6946455, 7,049,316, 7087600, 7091186, 7115573, 7129261, 7214663, 7223837, 7304032, 7329507, 7,329,760, 7,388,026, 7,655,660, 7,655,661, 7,906,545, 及び8,012,978。本特許の連結体を介した抗体－ＣＣ－１０６５類縁体の共役体の構造の例は、以下に示すＣＣ０１、ＣＣ０２、ＣＣ０３、ＣＣ０４、ＣＣ０５、ＣＣ０６、及びＣＣ０７である：
Figure 2022539076000038
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２は、接続部位
Figure 2022539076000039

と結合している場合、独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり、また、接続部位
Figure 2022539076000040

と結合していない場合、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ＮＨＲ１、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＳＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）ＮＨＲ１である；Ｚ３は、Ｈ、ＰＯ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＳＯ３Ｍ１、ＣＨ２ＰＯ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＣＨ３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）－、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）－、Ｒ１、又はグリコシドである；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｍ１、Ｍ２、及びｎは、上記と同じ定義である。
本発明の共役体に好ましい化合物であるチューブリシン類は、本技術分野で周知であり、既知の方法に基づいて天然産物から抽出するか、既知の方法で合成することができる（例えば： Balasubramanian, R.; et al. J. Med. Chem., 2009, 52, 238-240. Wipf, P.; et al. Org. Lett., 2004, 6, 4057-4060. Pando, O.; et al. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 7692-7695. Reddy, J. A.; et al. Mol. Pharmaceutics, 2009, 6, 1518-1525. Raghavan, B.; et al. J. Med. Chem., 2008, 51, 1530-1533. Patterson, A. W.; et al. J. Org. Chem., 2008, 73, 4362-4369. Pando, O.; et al. Org. Lett., 2009, 11 （24）, pp 5567-5569. Wipf, P.; et al. Org. Lett., 2007, 9 （8）, 1605-1607. Friestad, G. K.; Org. Lett., 2004, 6, pp 3249-3252. Hillary M. Peltier, H. M.; et al. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 16018-16019. Chandrasekhar, S.; et al. J. Org. Chem., 2009, 74, 9531-9534. Liu, Y.; et al. Mol. Pharmaceutics, 2012, 9, 168-175. Friestad, G. K.; et al. Org. Lett., 2009, 11, 1095-1098. Kubicek, K.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2010. 49: p. 4809-12. Chai, Y.; et al., Chem Biol, 2010, 17: 296-309. Ullrich, A.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2009, 48, 4422-5. Sani, M.; et al. Angew Chem Int Ed Engl, 2007, 46, 3526-9. Doｍｌing, A.; et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2006. 45, 7235-9. Patent applications: Zanda, M. ; et al, Can. Pat. Appl. CA 2710693 （2011）. Chai, Y.; et al. Eur. Pat. Appl. 2174947 （2010）, WO 2010034724. Leamon, C.; et al, WO 2010033733, WO 2009002993. Ellman, J.; et al, WO 2009134279; WO 2009012958, US appl. 20110263650, 20110021568, Matschiner, G.; et al, WO 2009095447.Vlahov, I.; et al, WO 2009055562, WO 2008112873. Low, P.; et al, WO 2009026177. Richter, W., WO 2008138561. Kjems, J.; et al, WO 2008125116. Davis, M.; et al, WO 2008076333. Diener, J.; et al, U.S. Pat. Appl. 20070041901, WO 2006096754. Matschiner, G.; et al, WO 2006056464. Vaghefi, F.; et al, WO 2006033913. Doeｍｌing, A., Ger. Offen. DE 102004030227; WO 2004005327; WO 2004005326; WO2004005269. Stanton, M.; et al, U.S. Pat. Appl. Publ. 20040249130. Hoefle, G.; et al, Ger. Offen. DE 10254439 ; DE 10241152; DE 10008089. Leung, D.; et al, WO 2002077036. Reichenbach, H.; et al, Ger. Offen. DE 19638870; Wolfgang, R.; US 20120129779, Chen, H.,US appl. 20110027274.）。細胞結合分子と共役するためのチューブリシン類の好ましい構造は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５３５５４に記載されている。連結体を介した抗体－チューブリシン類縁体の共役体の構造は、以下のＴｂ０１、Ｔｂ０２、Ｔｂ０３、Ｔｂ０４、Ｔｂ０５、Ｔｂ０６、Ｔｂ０７、Ｔｂ０８、Ｔｂ０９、及びＴ１０、又は１以上の化学元素の同位体、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマーが挙げられる：
Figure 2022539076000041
Figure 2022539076000042

式中、Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；ｍＡｂは抗体、好ましくはモノクローナル抗体である；Ｒ１２はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１－ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２であり、ここで、Ａａは１～８個のアミノ酸である；ｎ及びｍ１は独立して、１－２０である；ｐは１－５０００である；Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル、アミド、又はアミン；Ｃ２－Ｃ８アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクロアルキル、又はアシルオキシルアミン；又は１～８アミノ酸を含むペプチド、若しくは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ又は（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位（ｐは１から約５０００までの整数）；２つのＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ１Ｒ３、又はＲ３Ｒ４は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシクロアルキル基の３～８員環を形成できる；Ｘ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、又はＸ１’Ｒ１’であり、ここで Ｘ１’はＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＮＨＮＨ、Ｏ、又はＳである；Ｒ１’は、Ｈ又はＣ１－Ｃ８の直鎖若しくは分岐のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシルアミンである；Ｒ３’はＨ又はＣ１－Ｃ６の直鎖若しくは分岐アルキルである；Ｚ３は、Ｈ、ＣＯＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、又はＯ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－グリコシド、若しくはＣＨ２－グリコシドである；Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である。
いくつかの有毒キノコ属、最も顕著にはアマニタ・ファロイデス（Ａｍａｎｉｔａ ｐｈａｌｌｏｉｄｅｓ）及びいくつかの他のキノコ種に見いだされた少なくとも１０の毒性化合物のサブグループであるアマトキシンもまた、本特許の共役に好ましい。α－アマニチン、β－アマニチン、γ－アマニチン、ε－アマニチン、アマヌリン、アマヌリン酸、アマニナミド、アマニン、及びプロアマヌリンと命名された１０種のアマトキシン類は、硬質二環式ペプチドであり、３５アミノ酸プロタンパク質として合成され、そこから、最後の８アミノ酸がプロリルオリゴペプチダーゼにより切断される（Litten, W. 1975 Scientific American232 (3): 90-101;H. E. Hallen, et al 2007 Proc. Nat. Aca. Sci. USA 104, 19097-101; . K. Baumann, et al, 1993 Biochemistry 32 (15): 4043-50; Karlson-Stiber C, Persson H. 2003, Toxicon 42 (4): 339-49; Horgen, P. A. et al. 1978 Arch. Microbio. 118 (3): 317-9）。アマトキシン類は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（Ｐｏｌ ＩＩ）の強力で選択的な阻害剤であり、遺伝子転写及びタンパク質生合成を停止することによって細胞を殺す（Brodner, O. G. and Wieland, T. 1976 Biochemistry,15(16): 3480-4; Fiume, L., Curr Probl Clin Biochem, 1977, 7: 23-8; Karlson-Stiber C, Persson H. 2003, Toxicon 42(4): 339-49; Chafin, D. R. , Guo, H. & Price, D. H. 1995 J. Biol. Chem. 270 (32): 19114-19; Wieland (1983) Int. J. Pept. Protein Res. 22(3): 257-76.）。アマトキシン類は、収集したアマニタ ファロイデス（Ａｍａｎｉｔａ ｐｈａｌｌｏｉｄｅｓ）キノコから（Yocum, R. R. 1978 Biochemistry 17(18): 3786-9; Zhang, P. et al, 2005, FEMS Microbiol. Lett. 252(2), 223-8）、又は担子菌を用いた発酵から（Muraoka, S. and Shinozawa T., 2000 J. Biosci. Bioeng. 89(1): 73-6）、又はＡ．ｆｉｓｓａを用いた発酵から（Guo, X. W., et al, 2006 Wei Sheng Wu Xue Bao 46(3): 373-8）、又はＧａｌｅｒｉｎａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｔａ若しくはＧａｌｅｒｉｎａ ｈｅｌｖｏｌｉｃｅｐｓの培養から（WO/1990/009799, JP11137291）製造することができる。しかし、これらの単離及び発酵からの収率は非常に低かった（培養液中５ｍｇ／Ｌ未満）。過去３０年間に、いくつかのアマトキシン類及びその類似体の半化学的又は合成による製造が報告されており（W. E. Savige, A. Fontana, Chem. Commun. 1976, 600-1; Zanotti, G., et al, Int J Pept Protein Res, 1981. 18(2): 162-8; Wieland, T., et al, Eur. J. Biochem. 1981, 117, 161-4; P. A. Bartlett, et al, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 619-22; Zanotti, G., et al., Biochim Biophys Acta, 1986. 870(3): 454-62; Zanotti, G., et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1987, 30, 323-9; Zanotti, G., et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1987, 30, 450-9; Zanotti, G., et al., Int J Pept Protein Res, 1988. 32(1): 9-20; G. Zanotti, T. et al, Int. J. Peptide Protein Res. 1989, 34, 222-8; Zanotti, G., et al., Int J Pept Protein Res, 1990. 35(3): 263-70; Mullersman, J. E. and J. F. Preston, 3rd, Int J Pept Protein Res, 1991. 37(6): 544-51; Mullersman, J.E., et al, Int J Pept Protein Res, 1991. 38(5): 409-16; Zanotti, G., et al, Int J Pept Protein Res, 1992. 40(6): 551-8; Schmitt, W. et al, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4380-7; Anderson, M.O., et al, J. Org. Chem., 2005, 70(12): 4578-84; J. P. May, et al, J. Org. Chem. 2005, 70, 8424-30; F. Brueckner, P. Cramer, Nat. Struct. Mol. Biol. 2008, 15, 811-8; J. P. May, D. M. Perrin, Chem. Eur. J. 2008, 14, 3404-9; J. P. May, et al, Chem. Eur. J. 2008, 14, 3410-17; Q. Wang, et al, Eur. J. Org. Chem. 2002, 834-9; May, J. P. and D. M. Perrin, Biopolymers, 2007. 88(5): 714-24; May, J. P., et al., Chemistry, 2008. 14(11): 3410-7; S. De Lamo Marin, et al, Eur. J. Org. Chem. 2010, 3985-9; Pousse, G., et al., Org Lett, 2010. 12(16): 3582-5; Luo, H., et al., Chem Biol, 2014. 21(12): 1610-7; Zhao, L., et al., Chembiochem, 2015. 16(10): 1420-5）、これらの調製のほとんどは部分合成によるものであった。それらの極めて強力で及び独特の細胞傷害性メカニズムから、アマトキシン類は共役体のペイロードとして使用されている（Fiume, L., Lancet, 1969. 2 (7625): 853-4; Barbanti-Brodano, G. and L. Fiume, Nat New Biol, 1973. 243(130): 281-3; Bonetti, E., M. et al, Arch Toxicol, 1976. 35(1): p. 69-73; Davis, M. T., Preston, J. F. Science 1981, 213, 1385-1388; Preston, J.F., et al, Arch Biochem Biophys, 1981. 209(1): 63-71; H. Faulstich, et al, Biochemistry 1981, 20, 6498-504; Barak, L.S., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1981. 78(5): 3034-8; Faulstich, H. and L. Fiume, Methods Enzymol, 1985. 112: 225-37; Zhelev, Z., A. et al, Toxicon, 1987. 25(9): 981-7; Khalacheva, K., et al, Eksp Med Morfol, 1990. 29(3): 26-30; U. Bermbach, H. Faulstich, Biochemistry 1990, 29, 6839-45; Mullersman, J. E. and J. F. Preston, Int. J. Peptide Protein Res. 1991, 37, 544-51; Mullersman, J.E. and J.F. Preston, Biochem Cell Biol, 1991. 69(7): 418-27; J. Anderl, H. Echner, H. Faulstich, Beilstein J. Org. Chem. 2012, 8, 2072-84; Moldenhauer, G., et al, J. Natl. Cancer Inst. 2012, 104, 622-34; A. Moshnikova, et al; Biochemistry 2013, 52, 1171-8; Zhao, L., et al., Chembiochem, 2015. 16(10): 1420-5; Zhou, B., et al., Biosens Bioelectron, 2015. 68: 189-96; WO2014/043403, US20150218220, EP 1661584）。我々はしばらくの間、アマトキシンの共役体に取り組んできた。連結体を介した抗体－アマトキシンの共役体の構造の一例は、好ましくは以下のＡｍ０１、Ａｍ０２、及びＡｍ０３、又は１以上の化学元素の同位体、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマーが挙げられる：
Figure 2022539076000043
式中、Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は不存在である；Ｙ２はＯ、Ｏ２、ＮＲ１、ＮＨ、又は不存在である；Ｒ１０は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ１）、（ＮＲ１）Ｃ（Ｏ）（ＮＲ１）、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又は不存在である；Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１－ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２であり、ここで、Ａａは１～８個のアミノ酸である；ｎ及びｍ１は独立して、１－２０である；ｐは１－５０００である；Ｒ１及びＡｒは、式（Ｉ）と同じ定義である。
プロテインキナーゼ阻害剤は、タンパク質中のアミノ酸であるセリン、スレオニン、又はチロシンに、リン酸基（ＰＯ４）を付加する酵素の作用を阻害し、タンパク質の機能を調節することができる。プロテインキナーゼ阻害剤は、癌における高活性プロテインキナーゼ（変異又は過剰発現キナーゼを含む）による疾患を治療するため、又は他の疾患ドライバーを克服するために細胞機能を調節するために使用することができる。プロテインキナーゼ阻害剤の構造は、好ましくは、以下の式ＰＫ０１～ＰＫ２９を有する、アダボセルチブ、アファチニブ、アクシチニブ、バフェチニブ、ボスチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ダサチニブ、エントレクチニブ、エルダフィチニブ、エルロチニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、レバスチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トファシチニブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブから選択される：
Figure 2022539076000044
Figure 2022539076000045
Figure 2022539076000046
Figure 2022539076000047
Figure 2022539076000048

ＭＥＫ阻害剤は、一部の癌でしばしば過剰に活性化するマイトジェン活性化プロテインキナーゼＭＥＫ１及び／又はＭＥＫ２を阻害する。ＭＥＫ阻害剤は特に、ＢＲＡＦ変異黒色腫、ＫＲＡＳ／ＢＲＡＦ変異結腸直腸がん、乳がん、及び非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療に使用される。ＭＥＫ阻害剤は、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、コビメチニブ（ＸＬ５１８）、レファメチニブ、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ピマセルチブ、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）、ＡＺＤ８３３０、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＷＸ－５５４、Ｅ６２０１、ＧＤＣ－０６２３、ＰＤ－３２５９０１、及びＴＡＫ－７３３から選択される。好ましいＭＥＫ阻害剤は、以下の式を有する、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）、セルメチニブから選択される：
Figure 2022539076000049
式中、Ｚ５はＯ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１から選択される。
ペイロードとして使用されるプロテイナーゼ阻害剤は、好ましくは、以下に示す構造の、カルフィルゾミブ、クリンダマイシン、レタパムリン、インジブリンから選択される：
Figure 2022539076000050
本明細書の免疫毒素は、通常、ジフテリア毒素（ＤＴ）、コレラ毒素（ＣＴ）、トリコサンチン（ＴＣＳ）、ダイアンチン、シュードモナス外毒素Ａ（ＥＴＡ’）、発赤毒素、ジフテリア毒素、ＡＢ毒素、ＩＩＩ型外毒素等の、細菌又は植物タンパク質に由来する細胞毒性タンパク質である高分子薬物である。また、活性化のためにタンパク質分解処理を必要とする、毒性の高い細菌の細孔形成プロトキシンでもよい。このプロトキシンの例として、プロエロリジン及びその遺伝子組み換え型であるトプサリシンが挙げられる。トプサライシンは、前立腺の酵素によって選択的に活性化されるように設計された改変組換えタンパク質であり、隣接する組織及び神経に損傷を与えることなく、局所的な細胞死や組織破壊を引き起こす。本明細書の免疫毒素は、好ましくは、遊離アミノ、チオール、又はカルボン酸基を有するアミノ酸、より好ましくは、Ｎ末端アミノ酸を介して、本願の側鎖連結体による共役される。
更に、Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２は独立して、以下に示す構造の６－マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン－シトルリン（ｖａｌ－ｃｉｔ又はｖｃ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｌａ－ｐｈｅ又はａｆ）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、４－チオ－ペンタン酸エステル（ＳＰＰ）、４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸エステル（ＭＣＣ）、（４－アセチル）アミノ安息香酸（ＳＩＡＢ）、４－チオ－酪酸エステル（ＳＰＤＢ）、４－チオ－２－ヒドロキシスルホニル－酪酸エステル（２－ｓｕｌｆｏ－ＳＰＤＢ）、あるいは１～１２個の天然又は非天然アミノ酸単位を有する天然又は非天然ペプチドの連結体成分の１以上を含んでもよい。前記天然アミノ酸は、好ましくは、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、リジン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、チロシン、フェニルアラニン、グリシン、プロリン、トリプトファン、及びアラニンから選択される；
Figure 2022539076000051
Figure 2022539076000052
Figure 2022539076000053
Figure 2022539076000054

式中、
Figure 2022539076000055

は連結部位である；好ましくは、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、又はＸ６は独立して、ＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ１２）；Ｎ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ１２’）；Ｏ；Ｓ；Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；ＣＨ２ＯＲ１２、ＣＨ２ＳＲ１２、ＣＨ２ＮＨＲ１２、又は１～８アミノ酸から選択される；式中、Ｒ１２及びＲ１２’は独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；又は、炭素原子数１～８のエステル、エーテル、若しくはアミド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐのポリエチレンオキシ単位（ｐは０から約１０００までの整数）、あるいはそれらの組み合わせである。
Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２はまた、独立して、自壊性成分又は非自壊性成分、ペプチド単位、ヒドラゾン結合、ジスルフィド、エステル、オキシム、アミド、又はチオエーテル結合を含んでもよい。前記自壊性ユニットは、これらに限られないが、パラアミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）基と電子的に類似する芳香族化合物、２－アミノイミダゾール－５－メタノール誘導体、複素環ＰＡＢ類縁体、β－グルクロニド、及びｏ－又はｐ－アミノベンジルアセタールを含む。
好ましくは、自壊性連結体成分は、以下の構造のうちの１つを有する：
Figure 2022539076000056
式中、（＊）で標識された原子は、追加のスペーサー又は放出可能連結体単位、又は細胞毒性剤、及び／又は結合分子（ＣＢＡ）との結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｚ２、及びＺ３は独立して、ＮＨ、Ｏ又はＳである；Ｚ１は独立して、Ｈ、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＳＲ１、ＣＯＸ１Ｒ１であり、ここでＸ１及びＲ１は上記で定義されたとおりである；ｖは０又は１である；Ｕ１は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、Ｎ＝ＮＲ５、Ｎ＝Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５’、ＮＯ２、ＳＯＲ５Ｒ５’、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＯＳＯ３Ｒ５、ＰＲ５Ｒ５’、ＰＯＲ５Ｒ５’、ＰＯ２Ｒ５Ｒ５’、ＯＰＯ（ＯＲ５）（ＯＲ５’）、又はＯＣＨ２ＰＯ（ＯＲ５）（ＯＲ５’）であり、式中、Ｒ５及びＲ５’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、又はアミノ酸；Ｃ３－Ｃ８のアリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、又はグリコシド；又は薬用陽イオン塩から選択される。
Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２はまた、独立して、次の構造の１つを有する非自壊性連結体成分を含んでもよい：
Figure 2022539076000057
Figure 2022539076000058

式中、（＊）で標識された原子は、追加スペーサー若しくは放出可能連結体単位、細胞毒性剤、及び／又は結合分子との結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｕ１、Ｒ５、Ｒ５’は、上記で定義されたとおりである；ｒは０～１００である；ｍ及びｎは独立して０～２０である。
更に好ましくはＷ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２は独立して、放出可能連結体成分であり得る。放出可能なという用語は、ｐＨ不安定性、酸不安定性、塩基不安定性、酸化不安定性、代謝不安定性、生化学的不安定性、又は酵素不安定性結合等の生理学的条件下で切断できる少なくとも１つの結合を含む連結体を指す。結合破壊をもたらすそのような生理学的条件は、生物学的又は代謝プロセスを必ずしも含まず、代わりに、加水分解又は置換反応等の標準的な化学反応、例えば、細胞質ｐＨよりも低いｐＨを有するエンドソーム、及び／又は悪性細胞内の豊富なミリモル範囲のグルタチオン等の細胞内チオールとのジスルフィド結合交換反応を含み得ることが理解される。
Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２の放出可能成分の例は独立して、以下を含むが、これらに限定されない：
－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（Ａａ）ｒ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（Ａａ）ｒ－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ２１ＣＯ）（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＮＲ１７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ－（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＮＲ２１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＮＲ１７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－フェニル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－フリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－オキサゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チアゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－チエニル－（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－イミダゾリル－（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－モルホリノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－ピペラジノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－Ｎ－メチルピペラジン－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－（Ａａ）ｔフェニル－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－（Ａａ）ｔフリル－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－オキサゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チアゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チエニル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－イミダゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－モルホリノ－（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－ピペラジノ－（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－Ｎ－メチルピペラジノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（Ａａ）ｒ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（Ａａ）ｒ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７＝Ｒ１８）（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ２１ＣＯ）（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＮＲ１７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＮＲ２１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＮＲ１７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－フェニル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－フリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－オキサゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チアゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－チエニル－（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－イミダゾリル－（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－モルホリノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－ピペラジノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－Ｎ－メチルピペラジン－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－（Ａａ）ｔフェニル－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－（Ａａ）ｔフリル－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－オキサゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チアゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チエニル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－イミダゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－モルホリノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－ピペラジノ－（Ａａ）ｔG－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－Ｎ－メチルピペラジノ－（Ａａ）ｔ；式中、ｍ、Ａａ、ｍ、ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の定義は上記の通りである；ｔ及びｒは独立して０～１００で


ある；Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は独立して、Ｈ；ハロゲン化物；Ｃ１～Ｃ８アルキル若しくはヘテロアルキル；Ｃ２～Ｃ８アリール、アルケニル、アルキニル、エーテル、エステル、アミン、若しくはアミド；又は１以上のハロゲン化物、ＣＮ、ＮＲ１２Ｒ１２’、ＣＦ３、ＯＲ１２、アリール、複素環、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＲ１２、－ＣＯ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１２、－ＰＯ２Ｒ１２Ｒ１３、－ＰＯ３Ｈ、又はＰ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１２’Ｒ１３’で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８アリールから選択される；ＫはＮＲ１２、－ＳＳ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ＝ＮＨ－Ｏ－、－Ｃ＝Ｎ－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ＮＨ－、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｈｅｔ（Ｃ３～Ｃ１２の複素環又は複素芳香環）、又は同一の若しくは異なる１～２０個のアミノ酸を含むペプチドである。
より好ましくは、Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２の成分は独立して、１～６個の炭素原子を有する直鎖アルキル、若しくは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐのポリエチレンオキシ単位（ｐ＝１～５０００）、若しくはアミノ酸（Ｌ又はＤ型）１～４単位を含むペプチド、又は上記の組み合わせである。
あるいは、Ｗ、Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、又はＶ２のいずれか１以上は、独立して欠いていてもよいが、Ｑ１及びＱ２は同時に不存在ではない。
一般的に言えば、別の態様では、Ｖ１及び／又はＶ２が細胞結合分子Ｔに結合している場合、あるいはＬ１及び／又はＬ２がＴに直接結合している場合（Ｖ１及びＶ２が存在しない）、共役結合は、次の構造の１つ以上とすることができる：
Figure 2022539076000059
Figure 2022539076000060

式中、Ｒ２０及びＲ２１は独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、又は複素環；Ｃ３～Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、炭素環、又はアルキルカルボニル；又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐの式を有するＣ２～Ｃ１００ポリエチレングリコールである（ｐの定義は上記の通りである。）、又は不存在である。
別の更なる態様では、Ｑ１及びＱ２は、好ましくは、Ｃ２～Ｃ１８脂質、又はＣ２～Ｃ１８脂肪酸、又はＣ２～Ｃ１８脂肪アンモニウム脂質を含むポリアルキレングリコールから選択される。ポリアルキレングリコール鎖は、製造中に共役体がより親水性になるのを助けるだけでなく、共役連結体が加水分解酵素、例えば、プロテイナーゼ又はエステラーゼにより加水分解されることを防ぐ。脂質は、哺乳動物の血液中の共役体がアルブミンに結合するのを助けることができ、血液循環中にこの複合体から共役体をゆっくりと解離させる。従って、本特許出願の側鎖連結体は、循環中の共役体をより安定にする。ここでポリアルキレングリコールには、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましいのはＰＥＧであり、より特に好ましいのは単官能性に活性化されたヒドロキシＰＥＧ（例えば、ヒドロキシＰＥＧ－モノカルボン酸、ヒドロキシＰＥＧ－モノアルデヒド、ヒドロキシＰＥＧ－モノアミン、ヒドロキシＰＥＧ－モノヒドラジド、ヒドロキシＰＥＧ－モノカルバゼート、ヒドロキシルの反応性エステルを含む、単一末端で活性化されたヒドロキシルＰＥＧ、ＰＥＧ－モノヨードアセトアミド、ヒドロキシルＰＥＧ－モノマレイミド、ヒドロキシルＰＥＧ－モノオルトピリジルジスルフィド、ヒドロキシＰＥＧ－モノオキシム、ヒドロキシＰＥＧ－モノフェニルカーボネート、ヒドロキシルＰＥＧ－モノフェニルグリオキサール、ヒドロキシルＰＥＧ－モノチアゾリジン－２－チオン、ヒドロキシルＰＥＧ－モノチオエステル、ヒドロキシルＰＥＧ－モノチオール、ヒドロキシルＰＥＧ－モノトリアジン、及びヒドロキシルＰＥＧ－モノビニルスルホン）である。ポリアルキレングリコールは、約１０Ｄａから約２００ｋＤａ、好ましくは約８８Ｄａから約４０ｋＤａの分子量を有する；２つの分岐鎖がそれぞれ、約８８Ｄａ～約４０ｋＤａの分子量を有する；より好ましくは、２つの分岐鎖がそれぞれ約８８Ｄａから約２０ｋＤａの分子量を有する。特定の一実施形態では、ポリアルキレングリコールはポリ（エチレン）グリコールであり、約１０ｋＤａ；約２０ ｋＤａ；又は約４０ｋＤａの分子量を有する。特定の実施形態では、ＰＥＧは、ＰＥＧ１０ｋＤａ（直鎖又は分岐）、ＰＥＧ２０ｋＤａ（直鎖又は分岐）、又はＰＥＧ４０ｋＤａ（直鎖又は分岐）である。線状又は分岐した「非抗原性」ＰＥＧポリマー及びその誘導体又はその共役体の合成は、多くの米国特許、例えば米国特許第５，４２８，１２８；5，６２１，０３９；５，６２２，９８６；５，６４３，５７５；５，７２８，５６０；５，７３０，９９０；５，７３８，８４６；５，８１１，０７６；５，８２４，７０１；５，８４０，９００；５，８８０，１３１；５，９００，４０２；５，９０２，５８８；５，９１９，４５５；５，９５１，９７４；５，９６５，１１９；５，９６５，５６６；５，９６９，０４０；５，９８１，７０９；６，０１１，０４２；６，０４２，８２２；６，１１３，９０６；６，１２７，３５５；６，１３２，７１３；６，１７７，０８７；及び６，１８０，０９５で開示されている。
細胞結合剤／分子Ｔは、治療的に又は他の生物学的に修飾されようとする細胞群の残基と結合、複合化、又は反応する、現在知られている、あるいは判明する如何なる分子でもよい。好ましくは、細胞結合剤／分子は、免疫療法タンパク質、抗体、単鎖抗体、標的細胞に結合する抗体断片；モノクローナル抗体；単鎖モノクローナル抗体；又は標的細胞に結合するモノクローナル抗体断片；キメラ抗体；標的細胞に結合するキメラ抗体断片；ドメイン抗体；標的細胞に結合するドメイン抗体断片；抗体を模倣するアドネクチン、ＤＡＲＰｉｎｓ；リンホカイン；ホルモン；ビタミン；成長因子；コロニー刺激因子；又は栄養輸送分子（トランスフェリン）；４以上のアミノ酸を有する細胞結合ペプチド、又はタンパク質、又は抗体、又はアルブミン、ポリマー、デンドリマー、リポソーム、ナノ粒子、小胞、若しくは（ウイルス）キャプシドに付着した小分子である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）、又は１以上の化学元素の同位体、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマーの例を以下に示す：
Figure 2022539076000061
Figure 2022539076000062
Figure 2022539076000063
Figure 2022539076000064
Figure 2022539076000065
Figure 2022539076000066
Figure 2022539076000067
Figure 2022539076000068
Figure 2022539076000069
Figure 2022539076000070
Figure 2022539076000071
Figure 2022539076000072
Figure 2022539076000073
Figure 2022539076000074
Figure 2022539076000075
Figure 2022539076000076
Figure 2022539076000077
Figure 2022539076000078
Figure 2022539076000079
Figure 2022539076000080
Figure 2022539076000081
Figure 2022539076000082
Figure 2022539076000083
Figure 2022539076000084
Figure 2022539076000085
Figure 2022539076000086
Figure 2022539076000087
Figure 2022539076000088
Figure 2022539076000089
Figure 2022539076000090
Figure 2022539076000091
Figure 2022539076000092
Figure 2022539076000093
Figure 2022539076000094
Figure 2022539076000095
Figure 2022539076000096
Figure 2022539076000097
Figure 2022539076000098
Figure 2022539076000099
Figure 2022539076000100
Figure 2022539076000101

式中、Ｘ８は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＨＲ１２、ＳＲ１２、ＳＳＲ１２、ＳＳＣＨ（ＣＨ３）Ｒ１２、ＳＳＣ（ＣＨ３）２Ｒ１２、又はＲ１２である；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ５、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ２５、Ｒ２５’、ｐ１、ｐ２、ｑ１、ｑ２、ｍ、ｎ、及びｍＡｂは、上記と同じ定義である；Ａａは天然又は非天然のアミノ酸である；ｒは０～１２である；（Ａａ）ｒは、ｒ＞２の場合、同一の又は異なるアミノ酸配列を含むペプチドである；ｒ＝０は、（Ａａ）ｒが不存在であることを意味する。
本発明の別の態様では、側鎖連結化合物は、細胞結合分子Ｔ又は修飾された細胞結合分子Ｔと容易に反応して、それぞれ式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の共役体を形成することができる、式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）によって表される：
Figure 2022539076000102
式中、Ｄ、Ｄ１、Ｄ２、Ｗ、ｗ、ｗ’、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、
Figure 2022539076000103

、及びｎは、上記の式（Ｉ）と同じ定義である。
Ｌｖ１及びＬｖ２は独立して、細胞結合分子上のチオール、アミン、カルボン酸、セレノール、フェノール、又はヒドロキシル基と反応することができる反応基を表す。そのような反応基は、これらに限定されないが、ハロゲン化物（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチル－スルホニル（トリフラート）、トリフルオロメチルスルホネート、ニトロフェノキシル；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジルオキシル（ＮＨＳ）；フェノキシル、ジニトロフェノキシル、ペンタフルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリフルオロフェノキシル、ジフルオロフェノキシル、モノフルオロフェノキシル、ペンタクロロフェノキシル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェノキシル、トリクロロフェノキシル、テトラクロロフェノキシル、Ｎ－（ベンゾトリアゾール－イル）オキシル、２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－イル、３’－スルホニル、フェニルオキサジアゾール－スルホニル（－スルホン－ＯＤＡ）、２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－イル、フェニルオキサジアゾール－イル（ＯＤＡ）、オキサジアゾール－イル、不飽和炭素（炭素－炭素、炭素－窒素、炭素－硫黄、炭素－リン、硫黄－窒素、リン－窒素、酸素－窒素、又は炭素－酸素の二重又は三重結合）、又はミツノブ反応のための縮合試薬で生成された中間体分子である。前記縮合試薬の例として、ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシル－カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドメソ－ｐ－トルエンスルホナート（ＣＭＣ、又はＣＭＥ－ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＴＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１－［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣｌｏＰ）、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（２－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙＵ）、Ｎ－ベンジル－Ｎ’－シクロヘキシルカルボジイミド（重合体結合と共に、あるいはなし）、ジピロリジノ（Ｎ－スクシンイミジルオキシ）－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＰｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣＩＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート（ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢｒｏＰ）、プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、Ｔ３Ｐ（登録商標））、２－モルホリノエチルイソシアニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、２－ブロモ－１－エチル－ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴＭＭ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、ジ－（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル アゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、若しくはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）が挙げられる；Ｌｖ１及びＬｖ２は、それ自身により又は他のＣ１－Ｃ８酸無水物と共に形成される無水物とすることができる。
好ましくは、Ｌｖ１及びＬｖ２は独立して、ハロゲン化物（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチル－スルホニル（トリフラート）、トリフルオロメチルスルホネート、ニトロフェノキシル；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジルオキシル（ＮＨＳ）；フェノキシル、ジニトロフェノキシル、ペンタフルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリフルオロフェノキシル、ジフルオロフェノキシル、モノフルオロフェノキシル、ペンタクロロフェノキシル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェノキシル、トリクロロフェノキシル、テトラクロロフェノキシル、Ｎ－（ベンゾトリアゾール－イル）オキシル、２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－イル、３’－スルホニル、フェニルオキサジアゾール－スルホニル（－スルホン－ＯＤＡ）、２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－イル、フェニルオキサジアゾール－イル（ＯＤＡ）、オキサジアゾール－イル、不飽和炭素（炭素－炭素、炭素－窒素、炭素－硫黄、炭素－リン、硫黄－窒素、リン－窒素、酸素－窒素、又は炭素－酸素の二重又は三重結合）、又は次の構造のいずれかから選択される：
Figure 2022539076000104
Figure 2022539076000105

式中、Ｘ１’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＬｖ３である；Ｘ２’は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、又はＣＨ２である；Ｒ３は独立して、Ｈ、芳香族、複素芳香族、又は１若しくは複数のＨ原子が独立して－Ｒ１、－ハロゲン、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、又は－ＣＯＯＲ１により置換されている芳香族基である；Ｌｖ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソオキサゾリウム－３’－スルホン酸塩、自己で形成された、若しくは他の無水物、例えば無水酢酸若しくはギ酸無水物と共に形成された無水物から選択される脱離基；あるいは、ペプチドカップリング反応のための、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成された中間体分子である。
式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）、又は１以上の化学元素の同位体、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマーの例を以下に示す：
Figure 2022539076000106
Figure 2022539076000107
Figure 2022539076000108
Figure 2022539076000109
Figure 2022539076000110
Figure 2022539076000111
Figure 2022539076000112
Figure 2022539076000113
Figure 2022539076000114
Figure 2022539076000115
Figure 2022539076000116
Figure 2022539076000117
Figure 2022539076000118
Figure 2022539076000119
Figure 2022539076000120
Figure 2022539076000121
Figure 2022539076000122
Figure 2022539076000123
Figure 2022539076000124
Figure 2022539076000125
Figure 2022539076000126
Figure 2022539076000127
Figure 2022539076000128
Figure 2022539076000129
Figure 2022539076000130
Figure 2022539076000131
Figure 2022539076000132
Figure 2022539076000133
Figure 2022539076000134
Figure 2022539076000135
Figure 2022539076000136
Figure 2022539076000137
Figure 2022539076000138
Figure 2022539076000139
Figure 2022539076000140
Figure 2022539076000141
Figure 2022539076000142
Figure 2022539076000143
Figure 2022539076000144
Figure 2022539076000145
Figure 2022539076000146
Figure 2022539076000147

式中、Ｘ８は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＨＲ１２、ＳＲ１２、ＳＳＲ１２、ＳＳＣＨ（ＣＨ３）Ｒ１２、ＳＳＣ（ＣＨ３）２Ｒ１２、又はＲ１２である；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ５、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ２５、Ｒ２５’、Ｚ２、Ｚ３、ｐ、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｑ１、ｑ２、Ｌｖ１、Ｌｖ２、Ｌｖ３、Ｌｖ３’、ｍ、ｍ１、ｎ、及びｍＡｂは、上記と同じ定義である；Ａａは天然又は非天然のアミノ酸である；ｒは０～１２である；（Ａａ）ｒは、ｒ＞２の場合、同一の又は異なるアミノ酸配列を含むペプチドである；ｒ＝０は、（Ａａ）ｒが不存在であることを意味する。
好ましくは、Ｌｖ１、Ｌｖ２、Ｌｖ３、及びＬｖ３’は、細胞結合剤／分子のチオールと反応する。チオールは、より好ましくは、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ－グルタチオン（ＧＳＨ）、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、２－メルカプトエチルアミン（β－ＭＥＡ）、又は／及びベータメルカプトエタノール（β－ＭＥ、２－ＭＥ）から選択される還元剤により、細胞結合剤の鎖間ジスルフィド結合が還元された硫黄原子の対である。細胞結合剤／分子のチオールは、トラウト（Ｔｒａｕｔ’ｓ）試薬又はチオラクトンを介して生成することもでき、ここで、トラウト試薬又はチオラクトンは、チオールを形成するために、細胞結合剤／分子のアミンと反応し、続いて、Ｌｖ１、Ｌｖ２、Ｌｖ３、又はＬｖ３’と同時に又は順次反応する：
Figure 2022539076000148
本発明は更に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の細胞結合分子－アマトキシン類縁体共役体を製造する方法、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の共役体の適用に関する。
側鎖結合を介した細胞結合分子と薬物との共役体の調製
本発明の細胞結合分子とアマトキシン類縁体との共役体の調製、及び側鎖連結を介して共役体を生成するための合成経路を、図１～１９及び実施例の項に示す。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の共役体は、それぞれ式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の中間体化合物を介して調製することができる。一般に、式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の化合物は、細胞結合分子又は修飾された細胞結合分子と容易に反応することができるマレイミド、Ｌｖ１、及びＬｖ２の官能基を有するように合成される。式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の化合物の合成並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の調製物のいくつかを図１～１９に構造的に示す。
一般に、式（Ｉ）の共役体を合成するために、式（ＩＶ）の官能基Ｌｖ１は、０～６０℃で、水混和性（混和性）有機溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、イソプロパノール、ジオキサン、プロピレングリコール、又はエチレンジオール等）を０～３０％添加するか、又は添加しないｐＨ５～９の水性媒体で、細胞結合分子の１、２又はそれ以上の残基と反応し、続いて、式（Ｉ）の共役体化合物を形成するために、透析又はクロマトグラフィー精製を行う。細胞結合分子の残基（共役のための反応基）の一部は、タンパク質工学によって得ることができる。
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の共役体は、共役体分子を形成するために、０～６０℃で、水混和性（混和性）有機溶媒を０～３０％添加するか、又は添加しないｐＨ５～９の水性媒体で、式（Ｖ）又は（ＶＩ）の連結体の官能基Ｌｖ１及びＬｖ２と、細胞結合分子上の２以上の残基、好ましくは細胞結合分子のジスルフィド結合の還元を通して生成される一対の遊離チオールとを反応させることにより得ることもできる。チオール対は好ましくは、水混和性（混和性）有機溶媒を０～３０％添加するか、又は添加しないｐＨ４～９の水性媒体で、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ－グルタチオン（ＧＳＨ）、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、２－メルカプトエチルアミン（β－ＭＥＡ）、又は／及びβメルカプトエタノール（β－ＭＥ、２－ＭＥ）から選択することができる還元剤により、細胞結合剤の鎖間ジスルフィド結合から還元されたジスルフィド結合である。
式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の反応性基Ｌｖ１及びＬｖ２（独立して、ジスルフィド、チオール、チオエステル、マレイミド、ハロアセチル、アジド、１－イン、ケトン、アルデヒド、アルコキシアミノ、トリフラート、カルボニルイミダゾール、トシレート、メシレート、２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネート、又はニトロフェノール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、フェノールのカルボキシルエステル；ジニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、テトラフルオロフェノール、ジフルオロフェノール、モノフルオロフェノール、ペンタクロロフェノール、ジクロロフェノール、テトラクロロフェノール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、無水物、若しくはヒドラジド基、若しくはその他の酸エステル誘導体とすることができる。）は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の共役体を得るために、カラム精製又は透析後に、０～６０℃で、水混和性（混和性）有機溶媒を０～３０％添加するか、又は添加しないｐＨ４～９．５の水性媒体で、細胞結合分子／剤の１、２又はそれ以上の基と同時に、又は順次に反応することができる。式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の反応性基Ｌｖ１及びＬｖ２は、それに応じて異なる方法で、修飾された細胞結合分子と反応する。例えば、式（Ｉ）の細胞結合剤－アマトキシン類縁体中のジスルフィド結合を含む連結は、修飾された細胞結合剤中のジスルフィド結合と遊離チオール基を含むＬｖ１及びＬｖ２との間のジスルフィド交換によって、又は修飾された細胞結合剤中の遊離チオール基とＬｖ１及びＬｖ２のジスルフィド結合との間のジスルフィド交換によって達成される。ジスルフィド交換反応を迅速化するために、ジスルフィド基は通常、ジスルファニルピリジン、ジスルファニル－ニトロピリジン、ジスルファニル－ニトロベンゼン、ジスルファニル－ニトロ安息香酸、又はジスルファニル－ジニトロベンゼン等の基である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の共役体中のチオエーテル結合を含む連結は、修飾された細胞結合剤の又は式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の化合物のマレイミド又はハロアセチル又はエチルスルホニルと、式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の化合物の又は修飾された細胞結合剤の遊離チオール基とそれぞれ反応することにより達成することができる。共役体中の酸不安定ヒドラゾンの結合を含む連結は、当該分野で公知の方法（例えば、P. Hamann et al., Hinman, L. M., et al, Cancer Res. 53, 3336-334, 1993; B. Laguzza et al., J. Med. Chem., 32; 548-555, 1959; P. Trail et al., Cancer Res., 57; 100-105, 1997）により適宜に、式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の薬剤の又は修飾された細胞結合剤のカルボニル基と、修飾された細胞結合剤の又は式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の薬剤のヒドラジド残基とそれぞれ反応することにより達成することができる。共役体中のトリアゾール結合を含む連結は、適宜に、クリックケミストリー（Huisgen環付加）を介して、式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の薬剤の又は細胞結合分子の１－イン基と、他方のアジド残基と、を反応させることにより達成することができる（Lutz, J-F. et al, 2008, Adv. Drug Del. Rev. 60, 958-970; Sletten, E. M. et al 2011, Acc Chem. Research 44, 666-676を参照）。オキシムを介して連結された共役体におけるオキシム結合を含む連結は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の薬剤の又は細胞結合分子のケトン又はアルデヒドと、他方のオキシアミン基と、をそれぞれ反応させることにより達成される。チオール含有細胞結合分子は、チオエーテル結合を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の共役体を得るために、ｐＨ５．５～９．０の水性媒体中で、マレイミド、ハロアセチル、又はエチルスルホニル基を有する式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の薬物分子連結体と反応することができる。チオール含有細胞結合分子は、ジスルフィド連結を有する共役体を得るために、ピリジルジチオ残基を有する式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の薬物分子連結体とジスルフィド交換をすることができる。ヒドロキシル基又はチオール基を有する細胞結合分子は、エーテル又はチオールエーテル結合を有する修飾薬物を得るために、マイルドな塩基、例えばｐＨ８．０～９．５の存在下で、ハロゲン、特にカルボン酸αハライドを有する式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の薬物分子連結体と反応することができる。細胞結合分子上のヒドロキシル基又はアミノ基は、エステル架橋を得るために、ＥＤＣ又はＤＣＣ等の脱水剤の存在下で、カルボキシル基を有する式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の架橋薬物連結体と縮合することができる。アミノ基を含む細胞結合分子は、アミド結合架橋を介した共役体を得るために、式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の薬物連結体上の、ＮＨＳのカルボキシエステル、イミダゾール、ニトロフェノールのカルボキシルエステル；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）; フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネートと縮合することができる。
合成された共役体は、標準的な生物化学方法、例えばＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５又はＳｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ３００カラムによるゲルろ過、吸着クロマトグラフィー、イオン交換、又は透析により精製することができる、いくつかの場合では、細胞結合分子として小分子（例えば、葉酸、メラニン細胞刺激ホルモン、ＥＧＦ等）を小分子薬剤で共役させた場合、クロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣ、中圧カラムクロマトグラフィー、又はイオン交換クロマトグラフィーによって精製することができる。
細胞結合分子、好ましくは抗体上の一対の遊離チオール対と式（Ｉ）、（Ｉ）、又は（ＩＩＩ）とのより高い共役収率を達成するために、反応混合物へ少量の水混和性有機溶媒又は相転移剤を添加することを要求してもよい。最初に、式（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）、の架橋連結剤（連結体）を、水と混和可能な極性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等の異なるアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド （ＤＭＡ）、又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を、高濃度、例えば１～８００ｍＭで溶解させることができる。一方、ｐＨ４．０～９．５、好ましくは６．０～８．５の水性緩衝液中、濃度１～５０ｍｇ／ｍｌで溶解した抗体等の細胞結合分子は、０．５～２０当量のＴＣＥＰ又はＤＴＴで２０分から４８時間処理される。還元後、ＳＥＣクロマトグラフィー精製によりＤＴＴを除去することができる。ＴＣＥＰもまた、所望により、ＳＥＣクロマトグラフィーにより除去することができ、あるいは、精製せずに次工程反応のための反応混合物に滞留させることができるが、ＴＣＥＰは４－アジド安息香酸、４－（アジドメチル）安息香酸、又はアジド－ポリエチレングリコリル（例えば、２－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール）等のアジド化合物で中和することが好ましい。更に、ＴＣＥＰ還元と同時に細胞結合分子の架橋共役を実現するために、ＴＣＥＰによる抗体又は他の細胞結合剤の還元は、既存の式（ＩＶ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩ）の薬物－連結体分子の存在と共に行うことができる。
細胞結合剤の修飾のための水系溶液は、ｐＨ４～９、好ましくは６．０～８．０の間で緩衝され、これらのｐＨ範囲に有用な非求核性緩衝塩を含むことができる。代表的な緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、トリエタノールアミンＨＣｌ、ＨＥＰＥＳ、及びＭＯＰＳ緩衝剤が挙げられ、更に、例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、スクロース、及び塩（例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌ）等の追加の成分を含むことができる。還元された細胞結合分子を含む溶液中に、式（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の薬物連結体を添加した後、反応混合物を０℃～５０℃、好ましくは１５℃～３７．５℃でインキュベートする。反応の進行状況は、２５２ｎｍでの吸収の減少又は２８０ｎｍでの吸収の増加、あるいはその他の適切な波長での変化を測定することによって監視することができる。反応が完了した後、修飾された細胞結合剤の単離は、常用の方法、例えば、ゲルろ過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、又はシリカゲル若しくはアルミナ上のカラムクロマトグラフィー、結晶化、予備薄層クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、又はＨＰＬＣにより行うことができる。
修飾の程度は、ＵＶスペクトルを介して放出されるニトロピリジンチオン、ジニトロピリジンジチオン、ピリジンチオン、カルボキシアミドピリジンジチオン、及びジカルボキシアミドピリジンジチオン基の吸光度を測定することによって評価することができる。発色団基を有しない共役体において、修飾又は共役反応は、ＬＣ－ＭＳ、好ましくはＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ、ＵＰＬＣ－ＱＴＯＦ質量分析法、又はキャピラリー電気泳動法（ＣＥＭＳ）により監視することができる。本明細書に記載されている側鎖架橋連結体は、適宜の置換基を有する任意の薬剤、好ましくは細胞毒性剤と反応し得る多様な官能基を有する。例えば、アミノ又はヒドロキシ置換基を有する修飾細胞結合分子は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステルを有する薬剤と反応することができ、チオール置換基を有する修飾細胞結合分子は、マレイミド又はハロアセチル基を有する薬剤と反応することができる。更に、カルボニル置換基（ケトン又はアルデヒド）を有する修飾細胞結合分子は、ヒドラジド又はアルキルオキシアミンを有する薬剤と反応することができる。当業者は、連結体上の利用可能な官能基の既知の反応性に基づいて、使用する連結体を容易に決定することができる。
細胞結合剤
本発明の共役体及び修飾された細胞結合剤に含まれる細胞結合分子、Ｔ、Ｃｂ、又はｍＡｂは、治療的に又は他の生物学的に修飾されようとする細胞群の残基と結合、複合化、又は反応する、現在知られている、あるいは判明する如何なる分子でもよい。
細胞結合分子／剤には、これらに限られないが、大分子量タンパク質、例えば、抗体、抗体様タンパク質、抗体全長（ポリクローナル又はモノクローナル）、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）；一本鎖抗体；抗体断片、例えば、Ｆａｂ，Ｆａｂ’，Ｆ（ａｂ’）２，Ｆｖ［Ｐａｒｈａｍ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３１，２８９５－２９０２（１９８３）］、Ｆａｂ発現ライブラリによって得られた断片、抗イディオタイプ（ａｎｔｉ－Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ’ｓ、二特異性抗体、三特異性抗体、癌細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、又は特異的抗原を認識し、結合し、若しくは望ましい生物活性を発現することができる、免疫系で生成したタンパク質と免疫特異的に結合する任意の前記物のエピトープ結合断片；インターフェロン（例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型）；ペプチド；リンホカイン、例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＧＭ－ＣＳＦ、又はインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）；ホルモン、例えば、インスリン、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、ＭＳＨ（細胞刺激ホルモン）、又はアンドロゲン、エストロゲン若しくはメラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）等のステロイドホルモン；成長因子及びコロニー刺激因子、例えば、上皮成長因子（ＥＦＧ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）；トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、例えば、ＴＧＦα、ＴＧＦβ；インスリンおよびインスリン様成長因子（ＩＧＦ－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ）Ｇ－ＣＳＦ，Ｍ－ＣＳＦ、及びＧＭ－ＣＳＦ［Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，５，１５５－１５８（１９８４）]；ワクチン増殖因子（ＶＧＦ）；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；小分子量タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及びペプチドホルモン、例えば、ボンベシン、ガストリン、及びガストリン放出ペプチド；血小板由来増殖因子；インターロイキン及びサイトカイン、例えば、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、白血病阻害因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）；葉酸等のビタミン；アポタンパク質及び糖タンパク質、例えば、トランスフェリン［Ｏ’Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２６０，９３２－９２７（１９８５）］；レクチン等の糖結合タンパク質又はリポタンパク；細胞の栄養輸送分子；及び小分子阻害剤、例えば、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の阻害剤、小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、非ペプチド、または他の細胞結合分子または物質、例えば、生体活性ポリマー（Ｄｈａｒ，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８，１０５，１７３５６－６１）、デンドリマー（Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５，２３，１５１７－２６；Ａｌｍｕｔａｉｒｉ，ｅｔ ａｌ；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００９，１０６，６８５－９０）、ナノ粒子（Ｌｉｏｎｇ，ｅｔ ａｌ，ＡＣＳ Ｎａｎｏ，２００８，１９，１３０９－１２；Ｍｅｄａｒｏｖａ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００７，１３，３７２－７；Ｊａｖｉｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００８，１９，１３０９－１２）、リポソーム（Ｍｅｄｉｎａｉ，ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒ．Ｄｅｓ．２００４，１０，２９８１－９）、ウイルスカプシド（Ｆｌｅｎｎｉｋｅｎ，ｅｔ ａｌ，Ｖｉｒｕｓｅｓ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００９，３２７，７１－９３）が含まれる。一般に、適切なモノクローナル抗体が利用できる場合、細胞表面結合剤としてモノクローナル抗体が好ましい。
一般的に、適当なモノクローナル抗体が利用できれば、モノクローナル抗体は細胞表面結語分子として好ましい。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、又は他の種由来のものでもよい。
本発明で用いられる抗体の産生には、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏでの生成プロセス又はその組み合わせが含まれる。抗受容体ペプチドポリクローナル抗体の調製方法は、例えば、米国特許番号４，４９３，７９５（Ｎｅｓｔｏｒ等）に示すように周知である。モノクローナル抗体を調製するための典型的な方法は、特定の抗原免疫化マウスから単離したマウス脾臓細胞とミエローマ細胞とを融合させるとの方法である（Ｋｏｈｌｅｒ，Ｇ；Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．１９７５．Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５－４９７）。詳しい操作方法に関して、ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．，ｃｏｌｄ ｓｐｒｉｎｇ ｈａｒｂｏｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐｒｅｓｓ，ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）に記載されており、ここに本明細書の一部を構成するものとして、当該文献の内容を援用する。特に、目的の抗原でマウス、ラット、ハムスター、または他の哺乳動物を免疫させる方法により、モノクローナル抗体を獲得することができ、目的の抗原として、例えば、無傷の標的細胞、標的細胞から単離された抗原、全ウイルス、弱体化した全ウイルス及びウイルスタンパク質が挙げられる。ＰＥＧ６０００を用いて脾臓細胞とミエローマ細胞を融合させる。融合後得られたハイブリドーマについて、ＨＡＴ（ヒポキサンチン－アミノプテリン－チミン）に対する感度を利用して、スクリーニングする。本発明の実施に有用なモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、特定の標的細胞受容体との免疫反応又は受容体活性の抑制を行うことにより同定される。
本発明で用いられるモノクローナル抗体は、適切な抗原特異性を有する抗体を分泌するハイブリドーマ細胞を含む栄養培地でモノクローナルハイブリドーマ細胞の培養を開始することにより得ることができる。該培養では、ハイブリドーマ細胞が抗体を培養培地中に分泌するのに十分な時間及び条件を維持する必要がある。抗体含有培地上清を回収した後、周知の技術、例えばプロテインＡアフィニティークロマトグラフィー；陰イオン交換クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、及び分子篩クロマトグラフィー（特に、抗原架橋プロテインＡを用いたアフィニティークロマトグラフィー及び分子篩クロマトグラフィー）；遠心分離、沈殿法、又は他のタンパク質を精製するための標準的な方法により、抗体を単離することができる。
これらの組成物の調製に有用な培地は本技術分野で周知であり、且つ商業的に入手可能であり、人工合成培地が含まれる。例示的な合成培地は、ダルベッコの最小必須培地（ＤＭＥＭ；Ｄｕｌｂｅｃｃｏなど、Ｖｉｒｏｌ．８：３９６（１９５９））に、４．５ｇ／Ｌのグルコース、０～２０ｍＭのグルタミン、０～２０％のウシ胎児血清、ｐｐｍ量のいくつかの重金属（例えば、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｆｅ、又はＺｎ）又は／及び塩形態で加えた重金属、並びに消泡剤（例えば、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体）を加えたものである。
更に、細胞融合技術以外に、下記の方法によっても抗体を生成するための細胞株を構築することができる。例えば、発がん性ＤＮＡによるＢリンパ球の直接的トランスフォーメーション、又は発がん性ウイルス、例えばエプスタイン－バールウイルス（ＥＢＶ、ヒトヘルペスウイルス４（ＨＨＶ－４）としても知られている。）若しくはカポシ肉腫関連ウイルス（ＫＳＨＶ）のトランスフェクションがある（詳しくは、米国特許番号４３４１７６１；４３９９１２１；４４２７７８３；４４４４８８７；４４５１５７０；４４６６９１７；４４７２５００；４４９１６３２；４４９３８９０を参照）。モノクローナル抗体は、既知の方法に基づいて、抗受容体ペプチド、又は末端カルボキシル基含有ペプチドにより調製されることができる（詳しくは、Ｎｉｍａｎ等Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ，８０：４９４９－４９５３（１９８３）；Ｇｅｙｓｅｎ 等Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ，８２：１７８－１８２（１９８５）; Ｌｅｉ等Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４（２０）：６６７５－６６８８（１９９５）を参照）。通常、抗受容体ポリペプチド又はポリペプチド類似体は、モノクローナル抗体の抗受容体ポリペプチドを調製するための免疫原として、単独で、又は架橋免疫原性担体に共役させて使用することができる。
本発明の結合分子としてのモノクローナル抗体を製造するために、他の周知の製造方法も多数ある。そのうち、特に注目されたのは、完全ヒト抗体の製造方法である。ファージディスプレイ技術は、親和性選択によって完全ヒト抗体ライブラリから、既知の抗原に特異的に結合する完全ヒト抗体を得られる。文献には、ファージディスプレイ技術そのもの、ベクトルの構築、及びライブラリのスクリーニングについて詳しい記載がある。詳しくは、Ｄｅｎｔｅ等 Ｇｅｎｅ．１４８（１）：７－１３（１９９４）；Ｌｉｔｔｌｅ等 Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ａｄｖ．１２（３）：５３９－５５（１９９４）；Ｃｌａｃｋｓｏｎ等 Ｎａｔｕｒｅ ３５２：２６４－６２８（１９９１）；Ｈｕｓｅ等 Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５－１２８１（１９８９）を参照。
ハイブリドーマ技術を用いてヒト以外の他の種（例：マウス）から得られたモノクローナル抗体について、ヒトに投与した場合にヒト抗マウス抗体を避けるために、ヒト化することができる。そのうち、抗体のヒト化に関してよく知られている方法は、相補性決定領域の移植及びリモデリングである。詳しくは、米国特許第５，８５９，２０５号及び第６，７９７，４９２号；Ｌｉｕ等，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２２２：９－２７（２００８）；Ａｌｍａｇｒｏ等，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ．１；１３：１６１９－３３（２００８）；Ｌａｚａｒ等，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４４（８）：１９８６－９８（２００７）；Ｌｉ等 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０３（１０）：３５５７－６２（２００６）を参照。前記文献の開示は参照として組み込まれる。完全ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン軽鎖及び重鎖の大部分を保有するトランスジェニックマウス、ウサギ、サルその他の哺乳動物に対し抗原免疫を行うことにより調製することができる。このようなマウスの例として、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．），ＨｕＭａｂ－Ｍｏｕｓｅ（Ｍｅｄａｒｅｘ／ＢＭＳ），ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）がいる。詳しくは、米国特許第６，５９６，５４１号、６，２０７，４１８号、６，１５０，５８４号、６，１１１，１６６号、６，０７５，１８１号、５，９２２，５４５号、５，６６１，０１６号、５，５４５，８０６号、５，４３６，１４９号及び５，５６９，８２５号を参照。ヒトの治療の過程では、マウス抗体可変領域遺伝子及びヒト抗体定常領域遺伝子を統合して構築されたキメラ抗体がヒトの体内で産生する免疫原性は、マウス抗体よりもはるかに低くなる（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ等，Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２６：３９－６０（２００４）；Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：６２５－９（２００２））。前記文献の開示は参照として組み込まれる。更に、抗体可変領域の部位に特異的突然変異誘発をすることにより、抗体親和性及び特異性を向上させることができる（Ｂｒａｎｎｉｇａｎ等，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．３：９６４－７０（２００２)；Ａｄａｍｓ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２３１：２４９－６０（１９９９））。抗体の定常領域を一部置き換えて、免疫エフェクター細胞との親和性を効果的に促進することによって、細胞毒性効果を増強することができる。
悪性細胞抗原に対する免疫特異的抗体は、商業ルート又はいくつかの常用の技術方法、例えば化学合成又は組換え発現技術により得ることができる。同様に、悪性細胞抗原に対する免疫特異的抗体をコードするヌクレオチド配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベース又は他の類似のデータベースという商業ルート、公知文献、又はルーチンのクローニング及びシークエンシングにより得ることができる。
抗体以外に、ポリペプチドまたはタンパク質は同様に結合分子として、標的細胞表面の対応する受容体又はエピトープと結合、ブロック、攻撃または他の手段によって相互作用する。これらのペプチドまたはタンパク質がエピトープまたはその対応する受容体に特異的に結合できる限り、それらは免疫グロブリンファミリーに属している必要がない。これらのポリペプチドも、ファージディスプレイ抗体と類似の技術により単離される（Ｓｚａｒｄｅｎｉｎｇｓ，Ｊ Ｒｅｃｅｐｔ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｒｅｓ．２００３；２３（４）：３０７－４９）。ランダムペプチドライブラリーから得られたペプチド断片は抗体及び抗体断片の応用と類似のものである。ポリペプチド又はタンパク質分子が、結合分子を介していくつかの巨大分子又は媒体と接続することによってその抗原結合特異性を維持する。これら巨大分子は、これらに限られないが、アルブミン、ポリマー、リポソーム、ナノ粒子、又はデンドリマーを含む。
がん、自己免疫性疾患、及び感染性疾患を治療するために、本発明の連結体による薬物の結合に用いられる抗体には、これらに限られないが、例えば、以下を含む：３Ｆ８（抗ＧＤ２抗体）、アバゴボマブ（抗ＣＡ－１２５抗体）、アブシキシマブ（抗ＣＤ４１抗体（インテグリンα－ＩＩｂ））、アダリムマブ（抗ＴＮＦ－α抗体）、アダリムマブ（抗ＥｐＣＡＭ抗体、ＣＤ３２６）、アフェリモマブ（抗ＴＮＦ－α）；アフツズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、アラシズマブ ペグオル（Ａｌａｃｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）（抗ＶＥＧＦＲ２抗体）、ＡＬＤ５１８（抗ＩＬ－６抗体）、アレムツズマブ（別名：キャンパス、マブキャンパス、抗ＣＤ５２抗体）、アルツモマブ（抗ＣＥＡ抗体）、アナツモマブ（抗ｔａｇ－７２抗体）、アンルキンズマブ（ＩＭＡ－６３８、抗ＩＬ－１３抗体）、アポリズマブ（抗－ＨＬＡ－ＤＲ抗体）、アルシツモマブ（抗ＣＥＡ抗体）、アセリズマブ（抗Ｌ－セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）抗体）、アトリズマブ（Ａｔｌｉｚｕｍａｂ）（別名：トシリズマブ、アクテムラ、Ｒｏアクテムラ、抗ＩＬ－６受容体抗体）、アトロリムマブ（Ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）（抗アカゲザル因子抗体）、バピネオズマブ（抗β－アミロイド抗体）、バシリキシマブ（シムレクト、抗ＣＤ２５（ＩＬ－２受容体α鎖）抗体）、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）（抗ホスファチジルセリン抗体）、ベクツモマブ（Ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）（別名：ＬｙｍｐｈｏＳｃａｎ、抗ＣＤ２２抗体）、ベリムマブ（別名：ＢＥＮＬＹＳＴＡ、ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ－Ｂ、抗ＢＡＦＦ抗体）、ベンラリズマブ（Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ１２５抗体）、ベルチリムマブ（抗ＣＣＬ１１（エオタキシン－１）抗体）、ベシレソマブ（別名：Ｓｃｉｎｔｉｍｕｎ、抗ＣＥＡ関連抗原抗体）、ベバシズマブ（別名：アバスチン、抗ＶＥＧＦ抗体）、ビシロマブ（別名：ＦｉｂｒｉＳｃｉｎｔ、抗フィブリンＩＩβ鎖抗体）、ビバツヅマブ（抗ＣＤ４４ｖ６抗体）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）（別名：ＢｉＴＥ、抗ＣＤ１９抗体）、ブレンツキシマブ（Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）（ｃＡＣ１０、抗ＣＤ３０ ＴＮＦＲＳＦ８抗体）、ブリアキヌマブ（Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ）（抗ＩＬ－１２、ＩＬ－２３抗体）、カナキヌマブ（別名：Ｉｌａｒｉｓ、抗ＩＬ－１抗体）、カンツズマブ（別名：Ｃ２４２、抗ＣａｎＡｇ抗体）、カプロマブ（Ｃａｐｒｏｍａｂ）、カツマキソマブ（別名：ｒｅｍｏｖａｂ、抗ＥｐＣＡＭ、抗ＣＤ３抗体）、ＣＣ４９（抗ＴＡＧ－７２抗体）、セデリズマブ（Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ４抗体）、セルトリズマブペゴル（別：ＣＩＭＺＩＡ、抗ＴＮＦ－α抗体）、セツキシマブ（別名：エルビタックス、ＩＭＣ－Ｃ２２５、抗ＥＧＦＲ抗体）、シタツズマブ（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、シクスツムバム（Ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＩＧＦ－１抗体）、クレノリキシマブ（抗ＣＤ４抗体）、クリバツズマブ（Ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）（抗ＭＵＣ１抗体）、コナツムマブ（Ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２抗体）、ＣＲ６２６１（抗Ａ型インフルエンザ赤血球凝集素抗体）、ダセツズマブ（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ４０抗体）、ダクリズマブ（別名：Ｚｅｎａｐａｘ、抗ＣＤ２５Ｃ（ＩＬ－２受容体のα鎖）抗体）、ダラツムマブ（Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＣＤ３８（サイクリックＡＤＰリボースヒドロラーゼ）抗体）、デノスマブ（別名：Ｐｒｏｌｉａ、抗ＲＡＮＫＬ抗体）、デツモマブ（抗Ｂ－リンパ腫細胞抗体）、ドルリモマブ、ドルキシズマブ（Ｄｏｒｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、エクロメキシマブ（Ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）（抗ＧＤ３ガングリオシド抗体）、エクリズマブ（別名：Ｓｏｌｉｒｉｓ、抗Ｃ５抗体）、エドバコマブ（抗エンドトキシン抗体）、エドレコロマブ（別名：Ｐａｎｏｒｅｘ、ＭＡｂ１７－Ａ１、抗ＥｐＣＡＭ抗体）、エファリズマブ（別名：Ｒａｐｔｉｖａ、抗ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ）抗体）、エファングマブ（Ｅｆｕｎｇｕｍａｂ）（別名：Ｍｙｃｏｇｒａｂ、抗Ｈｓｐ９０抗体）、エロツズマブ（Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）（抗ＳＬＡＭＦ７抗体）、エルシリモマブ（Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）（抗ＩＬ－６抗体）、エンリモマブペゴル（抗ＩＣＡＭ－１（ＣＤ５４）抗体）、エピツモマブ（Ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ）（抗エピシアリン抗体）、エプラツズマブ（抗ＣＤ２２抗体）、エルリズマブ（Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＴＧＢ２（ＣＤ１８）抗体）、エルツマキソマブ（Ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）（別名：Ｒｅｘｏｍｕｎ、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＤ３抗体）、エタラシズマブ（別名：Ａｂｅｇｒｉｎ、抗インテグリンαｖβ３）、エクシビビルマブ（抗Ｂ型肝炎表面抗原抗体（ＨＢｓ抗体））、ファノレソマブ（Ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）（別名：ＮｅｕｔｒｏＳｐｅｃ、抗ＣＤ１５抗体）、ファラリモマブ抗体（ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）（抗インターフェロン受容体抗体）、ファルレツズマブ（Ｆａｒｌｅｔｕｚｕｍａｂ）（抗葉酸受容体１抗体）、フェルビズマブ（Ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）（ＲＳウイルスに対する抗体）、フェザキヌマブ（Ｆｅｚａｋｉｎｕｍａｂ）（抗ＩＬ－２２抗体）、フィギツムマブ（Ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＩＧＦ－１受容体抗体）、フォントリズマブ（Ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＦＮ－γ抗体）、フォラビルマブ（Ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ）（抗狂犬病ウイルス糖タンパク質抗体）、フレソリムマブ（Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）（抗ＴＧＦ－β抗体）、ガリキシマブ（Ｇａｌｉｘｉｍａｂ）（抗ＣＤ８０抗体）、ガンテネルマブ（Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ）（抗βアミロイド抗体）、ガビリモマブ（Ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）（抗ＣＤ１４７（ｂａｓｉｇｉｎ）抗体）、ゲムツズマブ（抗ＣＤ３３抗体）、ギレンツシキマブ（Ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）（抗炭酸脱水酵素９抗体）、グレムバツムマブ（Ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）（別名：ＣＲ０１１、抗ＧＰＮＭＢ抗体）、ゴリムマブ（別名：Ｓｉｍｐｏｎｉ、抗ＴＮＦ－α抗体）、ゴミリキシマブ（Ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ）（抗ＣＤ２３Ｃ（ＩｇＥレセプター）抗体）、イバリズマブ（Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ４抗体）、イブリツモマブ（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）（抗ＣＤ２０抗体）、イゴボマブ（Ｉｇｏｖｏｍａｂ）（別名：Ｉｎｄｉｍａｃｉｓ－１２５、抗ＣＡ－１２５抗体）、イムシロマブ（ｉｍｃｉｒｏｍａｂ）（別名：Ｍｙｏｓｃｉｎｔ、抗心筋ミオシン抗体）、インフリキシマブ（別名：Ｒｅｍｉｃａｄｅ、抗ＴＮＦ－α抗体）、インテツムマブ（Ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＣＤ５１抗体）、イノリモマブ（Ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ）（抗ＣＤ２５（ＩＬ－２受容体α鎖）抗体）、イノツズマブ（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ２２抗体）、イピリムマブ（抗ＣＤ１５２抗体）、イラツムマブ（Ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）抗体）、ケリキシマブ（Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ）（抗ＣＤ４抗体）、ラベツズマブ（別名：ＣＥＡ－Ｃｉｄｅ、抗ＣＥＡ抗体）、レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＬ－１３抗体）、レマレソマブ（Ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ）（抗ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）抗体）、レルデリムマブ（Ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）（抗ＴＧＦβ－２抗体）、レクサツムマブ（Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２抗体）、リビビルマブ（Ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ）（抗Ｂ型肝炎表面抗原抗体）、リンツズマブ（Ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ３３抗体）、ルカツムマブ（Ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＣＤ４０抗体）、ルミリキシマブ（Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）（抗ＣＤ２３（ＩｇＥレセプター）抗体）、マパツムマブ（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ１抗体）、マスリモマブ（Ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）（抗Ｔ細胞受容体抗体）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）（抗ＥＧＦＲ抗体）、メポリズマブ（別名：Ｂｏｓａｔｒｉａ、抗ＩＬ－５抗体）、メテリムマブ（Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）（抗ＴＧＦβ－１抗体）、ミラツズマブ（Ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ７４抗体）、ミンレツモマブ（Ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）（抗ＴＡＧ－７２抗体）、ミツモマブ（Ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）（別名；ＢＥＣ－２、抗ガングリオシド抗体－ＧＤ３）、モロリムマブ（Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）（抗アカゲザル因子抗体）、モタビズマブ（Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）（別名：Ｎｕｍａｘ、抗ＲＳウイルス抗体）、ムロモナブ（Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）－ＣＤ３（別名：Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ ＯＫＴ３、抗ＣＤ３抗体）、ナコロマブ（Ｎａｃｏｌｏｍａｂ）（抗Ｃ２４２抗体）、ナプツモマブ（Ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ）（抗５Ｔ４抗体）、ナタリズマブ（別名：Ｔｙｓａｂｒｉ、抗インテグリンα４抗体）、ネバクマブ（Ｎｅｂａｃｕｍａｂ）（抗エンドトキシン抗体）、ネシツムマブ（Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＥＧＦＲ抗体）、ネレリモマブ（Ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ）（抗ＴＮＦ－α抗体）、ニモツズマブ（別名：Ｔｈｅｒａｃｉｍ、Ｔｈｅｒａｌｏｃ、抗ＥＧＦＲ抗体）、ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オクレリズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、オデュリモマブ（別名：Ａｆｏｌｉｍｏｍａｂ、抗ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ）抗体）、オファツムマブ（別名：Ａｒｚｅｒｒａ、抗ＣＤ２０抗体）、オララツマブ（Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）（抗ＰＤＧＦ－Ｒα抗体）、オマリズマブ（Ｏｍａｌｉｚｕｍｕｂａ）（別名：Ｘｏｌａｉｒ、抗ＩｇＥＦｃ領域抗体）、オポルツズマブ（Ｏｚｕｍａｂ）（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、オレゴボマブ（Ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）（別名：ＯｖａＲｅｘ、抗ＣＡ－１２５抗体）、オテリキシズマブ（Ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ３抗体）、パギバキシマブ（Ｐａｇｉｂａｘｉｍａｂ）（抗ＬＴＡ抗体）、パリビズマブ（別名：Ｓｙｎａｇｉｓ、Ａｂｂｏｓｙｎａｇｉｓ、抗ＲＳウイルス抗体）、パニムマブ（別名：Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、ＡＢＸ－ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ抗体）、パノバクマブ（Ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ）（抗緑膿菌抗体）、パスコリズマブ（Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＬ－４抗体）、ペムツモマブ（Ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（別名：Ｔｈｅｒａｇｙｎ、抗ＭＵＣ１抗体）、ペルツズマブ（別名：Ｏｍｎｉｔａｒｇ、２Ｃ４、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）、ペクセリズマブ（Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）（抗Ｃ５抗体）、ピンツモマブ（Ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）（抗腺癌抗原抗体）、プリリキシマブ（Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ）（抗ＣＤ４抗体）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）（抗ビメンチン抗体）、ＰＲＯ１４０（抗ＣＣＲ５抗体）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）（別名：１Ｅ１０、抗（Ｎ－グリコリルノイラミン酸（ＮｅｕＧｃ，ＮＧＮＡ）－ガングリオシド（ＧＭ３）抗体）、ラフィビルマブ（Ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ）（抗狂犬病ウイルス糖タンパク抗体）、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）（抗ＶＥＧＦＲ２抗体）、ラニビズマブ（別名：Ｌｕｃｅｎｔｉｓ、抗ＶＥＧＦ－Ａ抗体）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）（抗炭疽菌毒素、防御抗原抗体）、レガビルマブ（Ｒｅｇａｖｉｒｕｍａｂ）（抗ＣＭＶ糖タンパク質Ｂ抗体）、レスリズマブ（Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＬ－５抗体）、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＨＧＦ抗体）、リツキシマブ（別名：ＭａｂＴｈｅｒａ、Ｒｉｔｕｘａｎｍａｂ、抗ＣＤ２０抗体）、ロバツムマブ（Ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）（抗ＩＧＦ－１受容体抗体）、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＦＮ－α抗体）、ロベリズマブ（Ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）（別名：ＬｅｕｋＡｒｒｅｓｔ、抗ＣＤ１１、ＣＤ１８抗体）、ルプリズマブ（Ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）（別名：Ａｎｔｏｖａ、抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）抗体）、サツモマブ（Ｓａｔｕｍｏｍａｂ）（抗ＴＡＧ－７２抗体）、セビルマブ（Ｓｅｖｉｒｕｍａｂ）（抗ＣＭＶ抗体）、シブロツズマブ（抗ＦＡＰ抗体）、シファリムマブ（Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）（抗ＩＦＮ－α抗体）、シルツキシマブ（Ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）（抗ＩＬ－６抗体）、シプリズマブ（抗ＣＤ２抗体）、（スマート）ＭＩ９５（抗ＣＤ３３抗体）、ソラネツマブ（ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ）（


抗β－アミロイド抗体）、ソネプシズマブ（Ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）（抗スフィンゴシン－１－リン酸抗体）、ソンツズマブ（Ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）（抗エピシアリン抗体）、スタムルマブ（Ｓｔａｍｕｌｕｍａｂ）（抗ミオスタチン抗体）、スレソマブ（ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）（別名：ＬｅｕｋｏＳｃａｎ、（抗ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）抗体）））、タカツズマブ（Ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）（抗α－フェトプロテイン抗体）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）（抗インテグリンαＩＩｂβ３抗体）、タリズマブ（抗ＩｇＥ抗体）、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ）（抗ＮＧＦ抗体）、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）（抗ＣＤ１９抗体）、テフィバズマブ（Ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）（別名：Ａｕｒｅｘｉｓ、抗クランピング因子Ａ抗体）、テリモマブ（Ｔｅｌｉｍｏｍａｂ）、テナツモマブ（Ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）（抗テネイシンＣ抗体）、テネリキシマブ（Ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ）（抗ＣＤ４０抗体）、テプリズマブ（Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ３抗体）、ＴＧＮ１４１２（抗ＣＤ２８抗体）、チシリムマブ（別名：Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ティガツズマブ（Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ）（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２抗体）、ＴＮＸ－６５０（抗ＩＬ－１３抗体）、トシリズマブ（別名Ａｔｌｉｚｕｍａｂ、Ａｃｔｅｍｒａ、ＲｏＡｃｔｅｍｒａ、（抗ＩＬ－６受容体抗体）、トラリズマブ（Ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）抗体）、トシツモマブ（抗ＣＤ２０抗体）、トラスツズマブ（別名：Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）（抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ツコツズマブセルモロイキン（Ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、ツビルマブ（ｔｕｖｉｒｕｍａｂ）（抗Ｂ型肝炎抗体）、ウルトキサズマブ（Ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ）（抗大腸菌抗体）、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）（別名：Ｓｔｅｌａｒａ、抗ＩＬ－１２、ＩＬ－２３抗体）、バパリキシマブ（Ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ）（抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１）抗体）、ベドリズマブ（Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）、（抗インテグリンα４β７抗体）、ベルツズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、ベパリモマブ（Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）（抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１））抗体）、ビシリズマブ（別名：Ｎｕｖｉｏｎ、抗ＣＤ３抗体）、ビタキシン（抗血管新生インテグリンａｖｂ３抗体）、ボロシキシマブ（Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）（抗インテグリンα５β１）、ボツムマブ（Ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）（別名：ＨｕｍａＳＰＥＣＴ、抗腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８抗体）、ザルツムマブ（別名：ＨｕＭａｘ－ＥＧＦｒ、（抗ＥＧＦＲ抗体）、ザノリムマブ（別名：ＨｕＭａｘ－ＣＤ４、抗ＣＤ４抗体）、ジラリムマブ（Ｚｉｒａｌｉｍｕｍａｂ）（抗ＣＤ１４７（基本免疫グロブリン）抗体）、ゾリモマブ（ｚｏｌｉｍｏｍａｂ）（抗ＣＤ５抗体）、エタネルセプト（登録商標「Ｅｎｂｒｅｌ」）、アレファセプト（Ａｌｅｆａｃｅｐｔ）（登録商標「Ａｍｅｖｉｖｅ」）、アバタセプト（登録商標「Ｏｒｅｎｃｉａ」）、リロナセプト（Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）（Ａｒｃａｌｙｓｔ）、１４Ｆ７［抗ＩＲＰ－２（鉄調節タンパク質２）抗体］、１４Ｇ２ａ（Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．から黒色腫及び固形腫瘍のための抗ガングリオシドＧＤ２抗体）、Ｊ５９１（Ｗｅｉｌｌ Ｃｏｒｎｅｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌから前立腺癌を治療するための抗ＰＳＭＡ抗体、）、２２５．２８Ｓ［黒色腫のための抗ＨＭＷ－ＭＡＡ（高分子量黒色腫関連抗原）抗体、Ｓｏｒｉｎ Ｒａｄｉｏｆａｒｍａｃｉ Ｓ．Ｒ．Ｌ．（ミラノ、イタリア）］、ＣＯＬ－１（Ｎａｔ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．から大腸癌及び胃癌のための抗ＣＥＡＣＡＭ３抗体、ＣＧＭ１）、ＣＹＴ－３５６（登録商標「Ｏｎｃｏｌｔａｄ」、前立腺癌）、ＨＮＫ２０（Ｏｒａ Ｖａｘ Ｉｎｃ．からＲＳウイルスのための）、ＩｍｍｕＲＡＩＴ（ＩＭＭＵＮＯＭＥＤＩＣＳから非ホジキンリンパ腫のための）、Ｌｙｍ－１（抗ＨＬＡ－ＤＲ１０抗体、Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ Ｐｈａｒｍから腫瘍のため）、ＭＡＫ－１９５Ｆ［Ａｂｂｏｔｔ／Ｋｎｏｌｌから敗血症、毒素ショックのための抗ＴＮＦ（腫瘍壊死因子；ＴＮＦＡ、ＴＮＦ－α；ＴＮＦＳＦ２）抗体］、ＭＥＤＩ－５００［別名：Ｔ１０Ｂ９、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｉｎｃから移植片対宿主病のための抗ＣＤ３抗体、ＴＲαβ（Ｔ細胞受容体α／β）、］、ＲＩＮＧ ＳＣＡＮ［Ｎｅｏｐｒｏｂｅ Ｃｏｒｐ．から乳癌、結腸癌及び結腸直腸癌のための抗ＴＡＧ７２（腫瘍関連糖タンパク質７２）抗体）］、Ａｖｉｃｉｄｉｎ（抗ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子）抗体）、抗ＴＡＣＳＴＤ１（腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー１）抗体、抗ＧＡ７３３－２（胃腸腫瘍関連タンパク質２）抗体、抗ＥＧＰ－２（上皮糖タンパク質２）抗体；抗ＫＳＡ抗体；ＫＳ１／４抗原；Ｍ４Ｓ；腫瘍抗原１７－１Ａ；ＮｅｏＲｘ Ｃｏｒｐ．から結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、及び非ホジキンリンパ腫のためのＣＤ３２６；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（ＩＭＭＵＮＯＭＥＤＩＣＳ、ＮＪ）、スマートＩＤ１０（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ）、Ｏｎｃｏｌｙｍ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ Ｉｎｃ、ＣＡ）、Ａｌｌｏｍｕｎｅ（ＢｉｏＴｒａｎｓｐｌａｎｔ、ＣＡ）、抗ＶＥＧＦ抗体（ジェネンテック、ＣＡ）；ＣＥＡｃｉｄｅ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ、ＮＪ）、ＩＭＣ－１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＮＪ）、並びにセツキシマブ（ＩｍＣｌｏｎｅ、ＮＪ）。
結合リガンドとして機能する他の抗体には、以下の抗原に対する抗体が含まれるが、これらに限定されない：アミノペプチダーゼＮ（ＣＤ１３）、アネキシンＡ１、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６、様々な癌）、ＣＡ１２５（卵巣）、ＣＡ１５－３（癌腫）、ＣＡ１９－９（癌腫）、Ｌ６（癌腫）、ルイスＹ（癌腫）、ルイスＸ（癌腫）、α－フェトプロテイン（癌腫）、ＣＡ２４２（大腸直腸）、胎盤アルカリホスファターゼ（癌腫）、前立腺特異抗原（前立腺）、前立腺酸性ホスファターゼ（前立腺）、上皮成長因子（癌腫）、ＣＤ２（ホジキン病、ＮＨＬリンパ腫、多発性骨髄腫）、ＣＤ３ε（Ｔ細胞リンパ腫、肺癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、自己免疫疾患、悪性腹水）、ＣＤ１９（Ｂ細胞悪性腫瘍）、ＣＤ２０（非ホジキンリンパ腫）、ＣＤ２２（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、全身性エリテマトーデス）、ＣＤ３０（ホジキンリンパ腫）、ＣＤ３３（白血病、自己免疫疾患）、ＣＤ３８（多発性骨髄腫）、ＣＤ４０（リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（ＣＬＬ））、ＣＤ５１（転移性黒色腫、肉腫）、ＣＤ５２（白血病）、ＣＤ５６（小細胞肺癌、卵巣癌、メルケル細胞癌及び液性腫瘍、多発性骨髄腫）、ＣＤ６６ｅ（癌）、ＣＤ７０（転移性腎細胞癌及び非ホジキンリンパ腫）、ＣＤ７４（多発性骨髄腫）、ＣＤ８０（リンパ腫）、ＣＤ９８（癌）、ムチン（癌腫）、ＣＤ２２１（固形腫瘍）、ＣＤ２２７（乳癌、卵巣癌）、ＣＤ２６２（非小細胞肺癌及び他の癌）、ＣＤ３０９（卵巣癌）、ＣＤ３２６（固形腫瘍）、ＣＥＡＣＡＭ３（結腸直腸癌、胃癌）、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原；ＣＥＡ、ＣＤ６６ｅ）（乳癌、結腸直腸癌及び肺癌）、ＤＬＬ４（Δ－ｌｉｋｅ－４）、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体、種々の癌）、ＣＴＬＡ４（黒色腫）、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４、ヘム腫瘍、固形腫瘍）、エンドグリン（ＣＤ１０５、固形腫瘍）、ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子、膀胱、頭部、頸部、結腸癌、ＮＨＬ前立腺癌、及び卵巣癌）、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２；肺癌、乳癌、前立腺癌）、ＦＣＧＲ１（自己免疫疾患）、ＦＯＬＲ（葉酸受容体、卵巣癌）、ＧＤ２ガングリオシド（癌）、Ｇ－２８Ｇ（細胞表面抗原糖脂質、黒色腫）、ＧＤ３イディオタイプ（癌）、熱ショックタンパク質（癌）、ＨＥＲ１（肺癌、胃癌）、ＨＥＲ２（乳癌、肺癌及び卵巣癌）、ＨＬＡ－ＤＲ１０（ＮＨＬ）、ＨＬＡ－ＤＲＢ（ＮＨＬ、Ｂ細胞白血病）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（癌腫）、ＩＧＦ１Ｒ（インスリン様成長因子－１受容体、固形腫瘍、血液癌）、ＩＬ－２受容体（インターロイキン－２受容体、Ｔ細胞白血病及びリンパ腫）、ＩＬ－６Ｒ（インターロイキン６受容体、多発性骨髄腫、ＲＡ、キャッスルマン病、ＩＬ６依存性腫瘍）、インテグリン（種々の癌のためのαＶβ３、α５β１、α６β４、αＩＩβ３、α５β５、αＶβ５）、ＭＡＧＥ－１（癌腫）、ＭＡＧＥ－２（癌腫）、ＭＡＧＥ－３（癌腫）、ＭＡＧＥ－４（癌腫）、抗トランスフェリン受容体（癌腫）、ｐ９７（黒色腫）、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４－ドメインファミリーＡメンバー１、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、白血病）、ＭＵＣ１又はＭＵＣ１－ＫＬＨ（乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、気管支及び胃腸癌）、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）（卵巣癌）、ＣＥＡ（結腸）、ｇｐ１００（黒色腫）、ＭＡＲＴ１（黒色腫）、ＭＰＧ（黒色腫）、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４－ドメインファミリーＡメンバー１、小細胞肺癌、ＮＨＬ）、ヌクレオリン、神経癌遺伝子産物（癌腫）、Ｐ２１（癌腫）、抗－（Ｎ－グルコリルノイラミン酸のパラトープ（乳癌、黒色腫癌）、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ（卵巣癌、精巣癌）、ＰＳＭＡ（前立腺癌）、ＰＳＡ（前立腺）、ＲＯＢＯ４、ＴＡＧ７２（腫瘍関連糖タンパク質７２、白血病（ＡＭＬ）、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌）、Ｔ細胞の膜貫通タンパク質（癌）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ｂ、癌）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ、多発性骨髄腫、ＮＨＬ、他の癌、ＲＡ及びＳＬＥ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質、腎細胞癌）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（ＴＮＦ関連アポトーシスリガンド受容体１、リンパ腫、ＮＨＬ、結腸直腸癌、肺癌）、ＶＣＡＭ－１（ＣＤ１０６、黒色腫）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２（ＣＤ３０９）（種々の癌）。抗体により認識される他の腫瘍関連抗原については既に報告されている（Ｇｅｒｂｅｒ， ｅｔ ａｌ， ｍＡｂｓ １：３， ２４７－２５３ （２００９）；Ｎｏｖｅｌｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ，ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｌ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５４ （３），１８７－２０７ （２００５）Ｆｒａｎｋｅ ｅｔ ａｌ，ｃａｎｃｅｒ ｂｉｏｔｈｅｒ ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ． ２０００，１５，４５９－７６）。（Ｇｅｒｂｅｒ， ｅｔ ａｌ， ｍＡｂｓ １：３， ２４７－２５３ （２００９）；Ｎｏｖｅｌｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５４（３），１８７－２０７ （２００５）． Ｆｒａｎｋｅ， ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ． ２０００， １５，４５９－７６を参考）。
細胞結合剤、より好ましくは抗体は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、又はメラノサイトに対して結合することが可能な任意の剤とすることができる。より具体的には、細胞結合剤は、以下の抗原又は受容体のいずれか１つに対して結合することができる任意の薬剤／分子とすることができる：ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ１ｂ、ＣＤ１ｃ、ＣＤ１ｄ、ＣＤ１ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ３ｄ、ＣＤ３ｅ、ＣＤ３ｇ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１２ｗ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤｗ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２、ＣＤ３２ａ、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４２ａ、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４２ｃ、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４８、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６０、ＣＤ６０ａ、ＣＤ６０ｂ、ＣＤ６０ｃ、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６４、ＣＤ６５、ＣＤ６５ｓ、ＣＤ６６、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄ、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ６６ｆ、ＣＤ６７、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ７４、ＣＤ７５、ＣＤ７５ｓ、ＣＤ７６、ＣＤ７７、ＣＤ７８、ＣＤ７９、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４、ＣＤ８５、ＣＤ８５ａ、ＣＤ８５ｂ、ＣＤ８５ｃ、ＣＤ８５ｄ、ＣＤ８５ｅ、ＣＤ８５ｆ、ＣＤ８５ｇ、ＣＤ８５ｇ、ＣＤ８５ｉ、ＣＤ８５ｊ、ＣＤ８５ｋ、ＣＤ８５ｍ、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９２、ＣＤ９３、ＣＤ９４、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤ９９、ＣＤ１００、ＣＤ１０１、ＣＤ１０２、ＣＤ１０３、ＣＤ１０４、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０７、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ、ＣＤ１０８、ＣＤ１０９、ＣＤ１１０、ＣＤ１１１、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、ＣＤ１１４、ＣＤ１１５、ＣＤ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、ＣＤ１１９、ＣＤ１２０ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、ＣＤ１２２、ＣＤ１２３、ＣＤ１２３ａ、ＣＤ１２４、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１２８、ＣＤ１２９、ＣＤ１３０、ＣＤ１３１、ＣＤ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３６、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１３９、ＣＤ１４０、ＣＤ１４０ａ、ＣＤ１４０ｂ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４５、ＣＤｗ１４５、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１４８、ＣＤ１４９、ＣＤ１５０、ＣＤ１５１、ＣＤ１５２、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、ＣＤ１５６ａ、ＣＤ１５６ｂ、ＣＤ１５６ｃ、ＣＤ１５６ｄ、ＣＤ１５７、ＣＤ１５８、ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ１、ＣＤ１５８ｂ２、ＣＤ１５８ｃ、ＣＤ１５８ｄ、ＣＤ１５８ｅ１、ＣＤ１５８ｅ２、ＣＤ１５８ｆ２、ＣＤ１５８ｇ、ＣＤ１５８ｈ、ＣＤ１５８ｉ、ＣＤ１５８ｊ、ＣＤ１５８ｋ、ＣＤ１５９、ＣＤ１５９ａ、ＣＤ１５９ｂ、ＣＤ１５９ｃ、ＣＤ１６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６２、ＣＤ１６３、ＣＤ１６４、ＣＤ１６５、ＣＤ１６６、ＣＤ１６７、ＣＤ１６７ａ、ＣＤ１６７ｂ、ＣＤ１６８、ＣＤ１６９、ＣＤ１７０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７２、ＣＤ１７２ａ、ＣＤ１７２ｂ、ＣＤ１７２ｇ、ＣＤ１７３、ＣＤ１７４、ＣＤ１７５、ＣＤ１７５ｓ、ＣＤ１７６、ＣＤ１７７、ＣＤ１７８、ＣＤ１７９、ＣＤ１７９ａ、ＣＤ１７９ｂ、ＣＤ１８０、ＣＤ１８１、ＣＤ１８２、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１８５、ＣＤ１８６、ＣＤｗ１８６、ＣＤ１８７、ＣＤ１８８、ＣＤ１８９、ＣＤ１９０、ＣＤ１９１、ＣＤ１９２、ＣＤ１９３、ＣＤ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ１９６、ＣＤ１９７、ＣＤ１９８、ＣＤｗ１９８、ＣＤｗ１９９、ＣＤ２００、ＣＤ２０１、ＣＤ２０２（ａ，ｂ）、ＣＤ２０３、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０５、ＣＤ２０６、ＣＤ２０７、ＣＤ２０８、ＣＤ２０９、ＣＤ２１０、ＣＤｗ２１０ａ、ＣＤｗ２１０ｂ、ＣＤ２１１、ＣＤ２１２、ＣＤ２１３、ＣＤ２１３ａ１、ＣＤ２１３ａ２、ＣＤ２１４、ＣＤ２１５、ＣＤ２１６、ＣＤ２１７、ＣＤ２１８、ＣＤｗ２１８ａ、ＣＤ２１８、ＣＤ２１ｂ９、ＣＤ２２０、ＣＤ２２１、ＣＤ２２２、ＣＤ２２３、ＣＤ２２４、ＣＤ２２５、ＣＤ２２６、ＣＤ２２７、ＣＤ２２８、ＣＤ２２９、ＣＤ２３０、ＣＤ２３１、ＣＤ２３２、ＣＤ２３３、ＣＤ２３４、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２３５ｂ、ＣＤ２３６、ＣＤ２３６Ｒ、ＣＤ２３８、ＣＤ２３９、ＣＤ２４０、ＣＤ２４０ｃｅ、ＣＤ２４０ｄ、ＣＤ２４１、ＣＤ２４２、ＣＤ２４３、ＣＤ２４４、ＣＤ２４５、ＣＤ２４６、ＣＤ２４７、ＣＤ２４８、ＣＤ２４９、ＣＤ２５０、ＣＤ２５１、ＣＤ２５２、ＣＤ２５３、ＣＤ２５４、ＣＤ２５５、ＣＤ２５６、ＣＤ２５７、ＣＤ２５８、ＣＤ２５９、ＣＤ２６０、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ２６３、ＣＤ２６４、ＣＤ２６５、ＣＤ２６６、ＣＤ２６７、ＣＤ２６８、ＣＤ２６９、ＣＤ２７０、ＣＤ２７１、ＣＤ２７２、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７６、ＣＤ２７７、ＣＤ２７８、ＣＤ２７９、ＣＤ２８１、ＣＤ２８２、ＣＤ２８３、ＣＤ２８４、ＣＤ２８５、ＣＤ２８６、ＣＤ２８７、ＣＤ２８８、ＣＤ２８９、ＣＤ２９０、ＣＤ２９１、ＣＤ２９２、ＣＤ２９３、ＣＤ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９６、ＣＤ２９７、ＣＤ２９８、ＣＤ２９９、ＣＤ３００、ＣＤ３００ａ、ＣＤ３００ｂ、ＣＤ３００ｃ、ＣＤ３０１、ＣＤ３０２、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０５、ＣＤ３０６、ＣＤ３０７、ＣＤ３０７ａ、ＣＤ３０７ｂ、ＣＤ３０７ｃ、ＣＤ３０７ｄ、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ３０７ｆ、ＣＤ３０８、ＣＤ３０９、ＣＤ３１０、ＣＤ３１１、ＣＤ３１２、ＣＤ３１３、ＣＤ３１４、ＣＤ３１５、ＣＤ３１６、ＣＤ３１７、ＣＤ３１８、ＣＤ３１９、ＣＤ３２０、ＣＤ３２１、ＣＤ３２２、ＣＤ３２３、ＣＤ３２４、ＣＤ３２５、ＣＤ３２６、ＣＤ３２７、ＣＤ３２８、ＣＤ３２９、ＣＤ３３０、ＣＤ３３１、ＣＤ３３２、ＣＤ３３３、ＣＤ３３４、ＣＤ３３５、ＣＤ３３６、ＣＤ３３７、ＣＤ３３８、ＣＤ３３９、ＣＤ３４０、ＣＤ３４１、ＣＤ３４２、ＣＤ３４３、ＣＤ３４４、ＣＤ３４５、ＣＤ３４６、ＣＤ３４７、ＣＤ３４８、ＣＤ３４９、ＣＤ３５０、ＣＤ３５１、ＣＤ３５２、ＣＤ３５３、ＣＤ３５４、ＣＤ３５５、ＣＤ３５６、ＣＤ３５７、ＣＤ３５８、ＣＤ３５９、ＣＤ３６０、ＣＤ３６１、ＣＤ３６２、ＣＤ３６３、ＣＤ３６４、ＣＤ３６５、ＣＤ３６６、ＣＤ３６７、ＣＤ３６８、ＣＤ３６９、ＣＤ３７０、ＣＤ３７１、ＣＤ３７２、ＣＤ３７３、ＣＤ３７４、ＣＤ３７５、ＣＤ３７６、ＣＤ３７７、ＣＤ３７８、ＣＤ３７９、ＣＤ３８１、ＣＤ３８２、ＣＤ３８３、ＣＤ３８４、ＣＤ３８５、ＣＤ３８６、ＣＤ３８７、ＣＤ３８８、ＣＤ３８９、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＸＣＲ５、ＬＹ６４、ＴＤＧＦ１、４－１ＢＢ、ＡＰＯ２、ＡＳＬＧ６５９、ＢＭＰＲ１Ｂ、４－１ＢＢ、５ＡＣ、５Ｔ４（栄養芽細胞糖タンパク質、ＴＰＢＧ、５Ｔ４、Ｗｎｔ活性化阻害因子１又はＷＡＩＦ１）、腺癌抗原、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ－２２Ｍ６、アクチビン受容体様キナーゼ１、ＡＦＰ、ＡＫＡＰ－４、ＡＬＫ、αインテグリン、αｖβ６、アミノペプチダーゼＮ、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン２、アンジオポイエチン３、アネキシンＡ１、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１）、Ｂ７－Ｈ３、炭疽菌、ＢＡＦＦ（Ｂ－細胞活性化因子）、ＢＣＭＡ、Ｂ－リンパ腫細胞、ｂｃｒ－ａｂｌ、ボンベシン、ＢＯＲＩＳ、Ｃ５、Ｃ２４２抗原、ＣＡ１２５（炭水化物抗原１２５、ＭＵＣ１６）、ＣＡ－ＩＸ（又はＣＡＩＸ、炭酸脱水酵素９）、ＣＡＬＬＡ、ＣａｎＡｇ、イヌＩＬ３１、炭酸脱水酵素ＩＸ、心筋ミオシン、ＣＣＬ１１（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン１１）、ＣＣＲ４（ＣＣケモカイン受容体４型、ＣＤ１９４）、ＣＣＲ５、ＣＤ３Ｅ（イプシロン）、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原）、ＣＦＤ（因子Ｄ）、Ｃｈ４Ｄ５、コレシストキニン２（ＣＣＫ２Ｒ）、ＣＬＤＮ１８（クラウディン－１８）、ＣＬＤＮ１８．１（クラウディン－１８．１）、ＣＬＤＮ１８．２（クラウディン－１８．２）、クランピング因子Ａ、ｃＭｅｔ、ＣＲＩＰＴＯ、ＦＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体、ＣＤ１１５）、ＣＳＦ２（コロニー刺激因子２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ））、ＣＳＰ４、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＣＴＡＡ１６．８８腫瘍抗原、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣケモカイン受容体４型、ｃＡＤＰリボースヒドロラーゼ、Ｃｙｃｌｉｎ Ｂ１、ＣＹＰ１Ｂ１、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質Ｂ、ダビガトラン、ＤＬＬ３（デルタ様リガンド３）、ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）、ＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）、ＤＲ５（デスレセプター５）、大腸菌志賀毒素１型、大腸菌志賀毒素２型、ＥＤ－Ｂ、ＥＧＦＬ７（タンパク質７含有ＥＧＦ様ドメイン）、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲＩＩ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、エンドグリン、エンドセリンＢ受容体、エンドトキシン、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＥｐｈＡ２、エピシアリン、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２）、ＥＲＢＢ３、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ＥＴＳ融合遺伝子）、大腸菌、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質α）、線維芽細胞表面抗原、ＦＣＧＲ１、α－フェトプロテイン、フィブリンＩＩ、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインＢ、ＦＯＬＲ（葉酸受容体）、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、ＲＳウイルスのＦｏｓ関連抗原１Ｆタンパク質、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体、フコシルＧＭ１、ＧＤ２ガングリオシド、Ｇ－２８（細胞表面糖脂質抗原）、ＧＤ３イディオタイプ、ＧｌｏｂｏＨ、グリピカン３、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、ＧＭ３、ＧＭＣＳＦ受容体α鎖、成長分化因子、ＧＰ１００、ＧＰＮＭＢ（膜貫通タンパク質ＮＭＢ）、ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ－Ｃ受容体、熱安定性エンテロトキシン受容体（ｈＳＴＡＲ））、熱ショックタンパク質、血球凝集素、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＥＲ１（ヒト上皮成長因子受容体１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ－３）、ＩｇＧ４、ＨＧＦ／ＳＦ（幹細胞増殖因子／細胞分散因子）、ＨＨＧＦＲ、ＨＩＶ－１、ヒストン複合体、ＨＬＡ－ＤＲ（ヒト白血球抗原）、ＨＬＡ－ＤＲ１０、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＭＷＭＡＡ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＨＮＧＦ、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７、Ｈｓｐ９０、ｈＴＥＲＴ、ＩＣＡＭ－１（細胞間接着分子１）、イディオタイプ、ＩＧＦ１Ｒ（ＩＧＦ－１、インスリン様増殖因子１受容体）、ＩＧＨＥ、ＩＦＮ－γ、インフルエンザ赤血球凝集素、ＩｇＥ、ＩｇＥ Ｆｃ領域、ＩＧＨＥ、インターロイキン類（ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、Ｌ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１８、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、又はＩＬ－２８を含む。）、ＩＬ－３１ＲＡ、ＩＬＧＦ２（インスリン様増殖因子２）、インテグリン（α4、αＩＩＩｂβ３、αｖβ３、α４β７


、α５β１、α６β４、α７β７、αＩＩβ３、α５β５、αｖβ５）、インターフェロンγ誘導タンパク質、ＩＴＡＧＡ２、ＩＴＧＢ２、ＫＩＲ２Ｄ、Ｋａｐｐａ Ｉｇ、ＬＣＫ、Ｌｅ、レグマイン、ルイス－Ｙ抗原、ＬＦＡ－１（リンパ球機能関連抗原１、ＣＤ１１ａ）、ＬＨＲＨ、ＬＩＮＧＯ－１、リポタイコ酸、ＬＩＶ１Ａ、ＬＭＰ２、ＬＴＡ、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－２、ＭＡＧＥ－３、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥ４、ＭＡＲＴ１、ＭＣＰ－１、ＭＩＦ（マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子（ＧＩＦ））、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４ドメインサブファミリーＡメンバー１）、ＭＳＬＮ（メソテリン）、ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）又はＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｕｃｉｎ（ＰＥＭ））、ＭＵＣ１－ＫＬＨ、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）、ＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、ＭＬ－ＩＡＰ、ＭＰＧ、ＭＳ４Ａ１（膜貫通型４ドメインサブファミリーＡ）、ＭＹＣＮ、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、ＮＡ１７、ＮＡＲＰ－１、ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）、Ｎｅｃｔｉｎ－４（ＡＳＧ－２２ＭＥ）、ＮＧＦ、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ１、ＮＯＧＯ－Ａ、Ｎｏｔｃｈ受容体、ヌクレオリン、Ｎｅｕ癌遺伝子産物、ＮＹ－ＢＲ－１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＯＸ－４０、ＯｘＬＤＬ（酸化低密度リポタンパク質）、ＯＹ－ＴＥＳ１、Ｐ２１、ｐ５３非変異体、Ｐ９７、Ｐａｇｅ４、ＰＡＰ、抗（Ｎ－グリコリルノイラミン酸）のパラトープ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＣＳＫ９、ＰＤＣＤ１（ＰＤ－１、プログラムされた細胞死タンパク質１）、ＰＤＧＦ－Ｒα、（血小板由来成長因子受容体α）、ＰＤＧＦＲ－β、ＰＤＬ－１、ＰＬＡＣ１、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、ＰＭＥＬ１７、ポリシアル酸、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺癌、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、前立腺癌細胞、緑膿菌、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、狂犬病ウイルス糖タンパク質、ＲＨＤ（Ｒｈポリペプチド１（ＲｈＰＩ））、アカゲザル因子（Ｒｈｅｓｕｓ ｆａｃｔｏｒ）、ＲＡＮＫＬ、ＰｈｏＣ，Ｒａｓ変異体、ＲＧＳ５、ＲＯＢＯ４、ＲＳウイルス、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、肉腫転移ブレイクポイント、ＳＡＲＴ３、スクレロスチン、ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）、セレクチンＰ、ＳＤＣ１（シンデカン１）、ｓＬｅ（ａ）、ソマトメジンＣ、ＳＩＰ（スフィンゴシン－１－ホスフェート）、ソマトスタチン、精子タンパク質１７、ＳＳＸ２、ＳＴＥＡＰ１（前立腺１の６回膜貫通上皮抗原）、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴｎ、ＴＡＧ－７２（腫瘍関連糖タンパク質７２）、サバイビン、Ｔ細胞受容体、Ｔ細胞膜貫通タンパク質、ＴＥＭ１（腫瘍上皮マーカー１）、ＴＥＮＢ２、テナスシンＣ（ＴＮ－Ｃ）、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β（トランスフォーミング増殖因子β）、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２（トランスフォーミング増殖因子β２）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、Ｔｉｅ２、ＴＩＭ－１（ＣＤＸ－０１４）、ＴＮ、ＴＮＦ、ＴＮＦ－α、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体１）、ＴＲＡＩＬＲ２（細胞死受容体５（ＤＲ５））、腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー２、ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化、ＴＷＥＡＫ受容体、ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５）、ＴＲＰ－１（Ｔｒｏｐ１）、ＴＲＰ－２（Ｔｒｏｐ２）、チロシナーゼ、ＶＣＡＭ－１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、又はビメンチン、ＷＴ１、ＸＡＧＥ１、又は任意のインスリン成長因子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。
別の特定の実施形態において、細胞結合分子は、以下から選択されるリガンド又は受容体アゴニストとすることができる。葉酸誘導体（葉酸受容体、卵巣癌及び他の悪性腫瘍で過剰発現するタンパク質への結合）（Low, P. S. et al 2008, Acc. Chem. Res. 41, 120-129）；グルタミン酸尿素誘導体（前立腺特異的膜抗原、前立腺癌細胞の表面マーカーへの結合）（Hillier, S. M.et al, 2009, Cancer Res. 69, 6932-6940）；ソマトスタチン（成長ホルモン阻害ホルモン（ＧＨＩＨ）、ソマトトロピン放出抑制因子（ＳＲＩＦ）、又はソマトトロピン放出抑制ホルモンとしても知られている）並びにそれらの誘導体、例えばオクトレオチド（サンドスタチン）及びランレオチド（ソマツリン）（特に神経内分泌腫瘍、ＧＨ産生下垂体腺腫、傍神経節腫瘍、機能不全下垂体腺腫、褐色細胞腫）（Ginj, M., et al, 2006, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103, 16436-16441）；一般に、ソマトスタチン及びその受容体サブタイプ（ｓｓｔ１、ｓｓｔ２、ｓｓｔ３、ｓｓｔ４、及びｓｓｔ５）は、神経内分泌腫瘍等の多くの種類の腫瘍、特にＧＨ分泌型下垂体腺腫（Reubi J. C., Landolt, A. M. 1984 J. Clin. Endocrinol Metab 59: 1148-51; Reubi J. C., Landolt A. M. 1987 J Clin Endocrinol Metab 65: 65-73; Moyse E, et al, J Clin Endocrinol Metab 61: 98-103）及び胃腸膵腫瘍（Reubi J. C., et al, 1987 J Clin Endocrinol Metab 65: 1127-34; Reubi, J. C, et al, 1990 Cancer Res 50: 5969-77）、褐色細胞腫（Epel-baum J, et al 1995 J Clin Endocrinol Metab 80:1837-44; Reubi J. C., et al, 1992 J Clin Endocrinol Metab 74: 1082-9）、神経芽細胞腫（Prevost G, 1996 Neuroendocrinology 63:188-197; Moertel, C. L, et al 1994 Am J Clin Path 102:752-756）、甲状腺髄様がん（Reubi, J. C, et al 1991 Lab Invest 64:567-573）、小細胞肺がん（Sagman U, et al, 1990 Cancer 66:2129-2133）、髄膜腫、髄芽腫、神経膠腫等の脳腫瘍を含む非神経内分泌腫瘍（Reubi J. C., et al 1986 J Clin Endocrinol Metab 63: 433-8; Reubi J. C., et al 1987 Cancer Res 47: 5758-64; Fruhwald, M. C, et al 1999 Pediatr Res 45: 697-708）、乳がん（Reubi J. C., et al 1990 Int J Cancer 46: 416-20; Srkalovic G, et al 1990 J Clin Endocrinol Metab 70: 661-669）、リンパ腫（Reubi J. C., et al 1992, Int J Cancer50: 895-900）、腎細胞がん（Reubi J. C., et al 1992, Cancer Res 52: 6074-6078）、間葉系腫瘍（Reubi J. C., et al 1996 Cancer Res 56: 1922-31）、前立腺（Reubi J. C., et al 1995, J. Clin. Endocrinol Metab 80: 2806-14; et al 1989, Prostate 14:191-208; Halmos G, et al J. Clin. Endocrinol Metab 85: 2564-71）、卵巣 （Halmos, G, et al, 2000 J Clin Endocrinol Metab 85: 3509-12; Reubi J. C., et al 1991 Am J Pathol 138:1267-72）、胃（Reubi J. C., et al 1999, Int J Cancer 81: 376-86; Miller, G. V, 1992 Br J Cancer 66: 391-95）、肝細胞性（Kouroumalis E, et al 1998 Gut 42: 442-7; Reubi J. C., et al 1999 Gut 45: 66-774）、及び上咽頭癌（Loh K. S, et al, 2002 Virchows Arch 441: 444-8）に見られる；炭酸脱水酵素ＩＸ（低酸素症及び腎細胞癌のマーカー）に特異的な特定の芳香族スルホンアミド（Neri, D., et al, Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 767-777）；褐色細胞腫及び傍神経節腫瘍のための下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）（ＰＡＣ１）；肺、胃、結腸、直腸、乳房、前立腺、膵管、肝臓、膀胱、及び上皮性の癌に対する血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）及びそれらの受容体サブタイプ（ＶＰＡＣ１、ＶＣＡＰ２）；様々な腫瘍に対するαメラニン細胞刺激ホルモン（α－MSH）受容体；小細胞肺癌、髄様甲状腺癌、星状細胞腫、インスリノーマ，及び卵巣癌に対するコレシストキニン（ＣＣＫ）／ガストリン受容体及びそれらの受容体サブタイプ（ＣＣＫ１（以前のＣＣＫ－Ａ）及びＣＣＫ２；腎臓細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、及び前立腺癌、並びに神経芽腫（及び神経芽細胞腫（神経芽細胞腫）のためのボンベシン（Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-H is-Leu-Met-NH2)／ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）及びその受容体サブタイプ（ＢＢ１、ＧＲＰ受容体サブタイプ（ＢＢ２）、ＢＢ３、及びＢＢ４）（Ohlsson, B., et al, 1999, Scand. J. Gastroenterology 34 (12): 1224-9; Weber, H. C., 2009, Cur. Opin. Endocri. Diab. Obesity 16(1): 66-71, Gonzalez N, et al, 2008, Cur. Opin. Endocri. Diab. Obesity 15(1), 58-64）；小細胞肺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、及び結腸癌のためのニューロテンシン（ＮＴＲ１、ＮＴＲ２、ＮＴＲ３）；グリア腫瘍のサブスタンスＰ及びその受容体サブタイプ（グリア腫瘍に対するＮＫ１受容体等、Hennig I. M., et al 1995 Int. J. Cancer 61, 786-792）；乳癌のためのニューロペプチドＹ及びその受容体サブタイプ（Ｙ１－Ｙ６）；ＲＧＤ（Arg-Gly-Asp）、ＮＧＲ（Asn-Gly-Arg）、腫瘍表面上の受容体（インテグリン）を認識する二量体及び多量体環状ＲＧＤペプチド（例えば、ｃＲＧＤｆＶ）（Laakkonen P, Vuorinen K. 2010, Integr Biol (Camb). 2(7-8): 326-337; Chen K, Chen X. 2011, Theranostics. 1:189-200; Garanger E, et al, Anti-Cancer Agents Med Chem. 7 (5): 552-558; Kerr, J. S. et al, Anticancer Research, 19(2A), 959-968; Thumshirn, G, et al, 2003 Chem. Eur. J. 9, 2717- 2725）、並びにＴＡＡＳＧＶＲＳＭＨ及びＬＴＬＲＷＶＧＬＭＳ（コンドロイチン硫酸プロテオグリカンＮＧ２受容体）及びＦ３ペプチド（細胞表面発現ヌクレオリン受容体に結合する３１アミノ酸ペプチド）（Zitzmann, S., 2002 Cancer Res., 62, 18, pp. 5139-5143, Temminga, K., 2005, Drug Resistance Updates, 8, 381-402; P. Laakkonen and K. Vuorinen, 2010 Integrative Biol, 2(7-8), 326-337; M. A. Burg, 1999 Cancer Res., 59(12), 2869-2874; K. Porkka, et al 2002, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99(11), 7444-9）を含むホーミングペプチド；細胞浸透性ペプチド（ＣＰＰ）（Nakase I, et al, 2012, J. Control Release. 159(2),181-188）；ペプチドホルモン、例えば、テストステロン産生と同様に、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）の標的化によって作用する黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニスト、並びにゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、例えば、ブセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ゴナドレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ゴセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-AzGly-NH2）、ヒストレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(N-ベンジル)-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ロイプロリド（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ナファレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-2Nal-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、トリプトレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ナファレリン、デスロレリン、アバレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-(N-Me)Tyr-D-Asn-Leu-isopropylLys-Pro-DAla-NH2）、セトロレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2）、デガレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-4-aminoPhe(L-ヒドロオロチル)-D-4-aminoPhe(カルバモイル)-Leu-isopropylLys-Pro-D-Ala-NH2）、及びガニレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-(N9, N10-ジエチル)-homoArg-Leu-(N9, N10-ジエチル)-homoArg-Pro-D-Ala-NH2）（Thundimadathil, J., J. Amino Acids, 2012, 967347, doi:10.1155/2012/ 967347; Boccon-Gibod, L.; et al, 2011, Therapeutic Advances in Urology 3 (3): 127-140; Debruyne, F., 2006, Future Oncology, 2(6), 677-696; Schally A. V; Nagy, A. 1999 Eur J Endocrinol 141:1-14; Koppan M, et al 1999 Prostate 38:151-158）；並びに例えば、小分子（イミキモド、グアニジンおよびアデノシン類縁体）から、リポ多糖（ＬＰＳ）、核酸（ＣｐＧ ＤＮＡ、ポリＩ；Ｃ）及びリポペプチド（Ｐａｍ３ＣＳＫ４）（Kasturi, S. P., et al, 2011, Nature 470, 543-547; Lane, T., 2001, J. R. Soc. Med. 94, 316; Hotz, C., and Bourquin, C., 2012, Oncoimmunology 1, 227-228; Dudek, A. Z., et al, 2007, Clin. Cancer Res. 13, 7119-7125）のような巨大で複雑な生体高分子に至るまで認識する、トール様受容体 (ＴＬＲｓ)、Ｃ型レクチン、及びＮｏｄ様受容体（ＮＬＲｓ）（Fukata, M., et al, 2009, Semin. Immunol. 21, 242-253; Maisonneuve, C., et al, 2014, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 1-6; Botos, I., et al, 2011, Structure 19, 447-459; Means, T. K., et al, 2000, Life Sci. 68, 241-258) 等のパターン認識受容体（ＰＲＲｓ）。破骨細胞と腎臓における影響により、広くカルシウムレベルの調節に関与する、３２アミノ酸神経ペプチドであるカルシトニン受容体（Zaidi M, et al, 1990 Crit Rev Clin Lab Sci 28, 109-174; Gorn, A. H., et al 1995 J Clin Invest 95:2680-91）；種々の細胞、特に破骨細胞、内皮細胞、及び腫瘍細胞の表面に発現し、血管新生において一般的に重要な役割を果たしているインテグリン受容体及びその受容体サブタイプ（例えばαＶβ１、αＶβ３、αＶβ５、αＶβ６、α６β４、α７β１、αＬβ２、αＩＩｂβ３）（Ruoslahti, E. et al, 1994 Cell 77, 477-8; Albelda, S. M. et al, 1990 Cancer Res., 50, 6757-64）。インテグリン受容体と高い結合親和性を示した、短ペプチド及びＧＲＧＤＳＰＫ、並びにシクロ（ＲＧＤｆＶ）（Ｌ１）等の環状ＲＧＤペンタペプチド及びその誘導体［シクロ（－Ｎ（Ｍｅ）Ｒ－ＧＤｆＶ）、シクロ（Ｒ－Ｓａｒ－ＤｆＶ）、シクロ－（ＲＧ－Ｎ（Ｍｅ）Ｄ－ｆＶ）、シクロ（ＲＧＤ－Ｎ（Ｍｅ）ｆ－Ｖ）、シクロ（ＲＧＤｆ－Ｎ（Ｍｅ）Ｖ－）（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）］（Dechantsreiter, M. A. et al, 1999 J. Med. Chem. 42, 3033-40, Goodman, S. L., et al, 2002 J. Med. Chem. 45, 1045-51）。
細胞結合分子／リガンド又は細胞受容体アゴニストは、Ｉｇベース及び非Ｉｇベースのタンパク質足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）分子であり得る。Ｉｇベースの足場は、限定されないが、ナノボディ（ＶＨＨ（ラクダ（ｃａｍｅｌｉｄ）Ｉｇ）の誘導体）（Muyldermans S., 2013 Annu Rev Biochem. 82, 775-797）；ドメイン抗体（ｄＡｂ、ＶＨ又はＶＬドメインの誘導体）（Holt, L. J, et al, 2003, Trends Biotechnol. 21, 484-490）；二重特異性Ｔ細胞誘導（BiTE、二重特異性二量体）（Baeuerle, P. A, et al, 2009, Curr. Opin. Mol. Ther. 11, 22-30）；二重親和性再標的化（ＤＡＲＴ、二重特異性二量体）（Moore P. A. P, et al. 2011, Blood 117(17), 4542-4551）；四価タンデム抗体（ＴａｎｄＡｂ、二重特異性二量体）（Cochlovius, B, et al. 2000, Cancer Res. 60(16):4336-4341）から選択することができる。非Ｉｇ足場は、限定されるものではないが、アンチカリン（リポカリン類の誘導体）（Skerra A. 2008, FEBS J., 275(11): 2677-2683; Beste G, et al, 1999 Proc. Nat. Acad. USA. 96(5):1898-1903; Skerra, A. 2000 Biochim Biophys Acta, 1482(1-2):337-350; Skerra, A. 2007, Curr Opin Biotechnol. 18(4):295-304; Skerra, A. 2008, FEBS J. 275(11):2677-2683）；アドネクチン類（第１０ＦＮ３（フィブロネクチン））（Koide, A, et al, 1998 J. Mol. Biol., 284(4):1141-1151; Batori V, 2002, Protein Eng. 15(12): 1015-1020; Tolcher, A. W, 2011, Clin. Cancer Res. 17(2):363-371; Hackel, B. J, 2010, Protein Eng. Des. Sel. 23(4):211-219）；設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ）（アンクリンリピート（ＡＲ）タンパク質の誘導体）（Boersma, Y.L, et al, 2011 Curr Opin Biotechnol. 22(6): 849-857），例えばＤＡＲＰｉｎＣ９，ＤＡＲＰｉｎＥｃ４，及びＤＡＲＰｉｎＥ６９＿ＬＺ３＿Ｅ０１（Winkler J, et al, 2009 Mol Cancer Ther. 8(9), 2674-2683; Patricia M-K. M., et al, Clin Cancer Res. 2011;17(1):100-110; Boersma Y. L, et al, 2011 J. Biol. Chem. 286(48),41273-41285）；アビマー（Ａｖｉｍｅｒ）（ドメインＡ／低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体）（Boersma Y. L, 2011 J. Biol. Chem. 286(48): 41273-41285; Silverman J, et al, 2005 Nat. Biotechnol., 23(12):1556-1561）から選択することができる。
本願の細胞結合分子／リガンド又は細胞受容体アゴニストの小分子構造の例は以下の通りである：ＬＢ０１（葉酸）、ＬＢ０２（ＰＭＳＡリガンド）、ＬＢ０３（ＰＭＳＡリガンド）、ＬＢ０４（ＰＭＳＡリガンド）、ＬＢ０５（ソマトスタチン）、ＬＢ０６（ソマトスタチン）、ＬＢ０７（オクトレオチド、成長ＬＢ０８（ランレオチド、ソマトスタチン類似体）、ＬＢ０９（バプレオチド（サンバー）、ソマトスタチン類似体）、ＬＢ１０（ＣＡＩＸリガンド）、ＬＢ１１（ＣＡＩＸリガンド）、ＬＢ１２（ガストリン）放出ペプチド受容体（ＧＲＰｒ）、ＭＢＡ）、ＬＢ１３（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）リガンドおよびＧｎＲＨ）、ＬＢ１４（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）およびＧｎＲＨリガンド）、ＬＢ１５（ＧｎＲＨ）拮抗薬、アバレリックス）、ＬＢ１６（コバラミン、ビタミンＢ１２類似体）、ＬＢ１７（コバラミン、ビタミンＢ１２類似体）、ＬＢ１８（αｖβ３インテグリン受容体、環状ＲＧＤペンタペプチド用）、ＬＢ１９（用ＶＥＧＦ受容体のヘテロ二価ペプチドリガンド）、ＬＢ２０（ニューロトニンＢの場合）、ＬＢ２１（Ｇタンパク質結合受容体の糖タンパク質）、ＬＢ２２（トール様受容体のＴＬＲ２）、ＬＢ２３（アンドロゲン受容体の場合）、ＬＢ２４（αｖインテグリン受容体の場合、シレンギチド／シクロ（－ＲＧＤｆＶ－）、ＬＢ２３（フルコルチゾン）、ＬＢ２５（リファブチン類似体）、ＬＢ２６（リファブチン）ブチン類似体）、ＬＢ２７（リファブチン類似体）、ＬＢ２８（フルコルチゾン）、ＬＢ２９（デキサメタゾン）、ＬＢ３０（プロピオン酸フルチカゾン）、ＬＢ３１（ジクロベータメタゾン）、ＬＢ３２（アセトニド）、ＬＢ３３（プレドニゾン）、ＬＢ３４（プレドニゾロン）、３６（プレドニソロン）、ベータメタゾン）、ＬＢ３７（イリノテカン類似体）、ＬＢ３８（クリゾチニブ類似体）、ＬＢ３９（ボルテゾミブ類似体）、ＬＢ４０（カルフィルゾミブ類似体）、ＬＢ４１（カルフィルゾミブ類似体）、ＬＢ４２（ロイプロリド類似体）、ＬＢ４３（トリプトレリン類似体）、ＬＢ４４（クリンダマイシン）ＬＢ４５（リラグルチド類似体）、ＬＢ４６（セマグルチド類似体）、ＬＢ４７（レタムリン類似体）、ＬＢ４８（インジゴシン類似体）、ＬＢ４９（ビンブラスチン類似体）、ＬＢ５０（リキシセナチド類似体）ＬＢ５１（オシチニブ類似体）、ＬＢ５２（ヌクレオシド類似体）、ＬＢ５３（エルロチニブ類似体）およびＬＢ５４（ラパチニブ類似体）、それらの構造は次の通りである：
Figure 2022539076000149
Figure 2022539076000150
Figure 2022539076000151
Figure 2022539076000152
Figure 2022539076000153
Figure 2022539076000154
Figure 2022539076000155
Figure 2022539076000156
Figure 2022539076000157
Figure 2022539076000158

式中、
Figure 2022539076000159

は、本特許の側鎖連結体との連結部位である；Ｘ４及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；Ｘ１は、Ｈ、ＣＨ２、ＯＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又はＣ（Ｏ）Ｏである；Ｘ５は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌである；Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２’Ｒ１３Ｒ１３’）である；Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、及びＲ１３’は、式（Ｉ）で定義されている。
別の実施形態において、上記のリガンドは、癌、感染症、及び自己免疫疾患の標的化された治療又は予防のために、本出願の側鎖連結体を介して細胞結合分子（例えば、抗体）と共役するためのペイロードとして使用され得る。
更に別の実施形態では、１、２、又はそれ以上のＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、及びＰＩＷＩ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）が、本願の側鎖連結体を介して細胞結合分子に共役させることができる。小ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｐｉＲＮＡ）及び長い非コーディングアンチセンスＲＮＡは、細胞内のエピジェネティックな変化に関与していることが知られている（Goodchild, J (2011), Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). 764: 1-15）。本明細書におけるＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、又はｐｉＲＮＡは、３から１００万までのヌクレオチド単位を有する一本鎖又は二本鎖であり得、それらのヌクレオチドのいくつかは、ホミビルセン（Ｆｏｍｉｖｉｒｓｅｎ）として例示される、ホスホロチオエート結合したオリゴヌクレオチド、あるいは、ミポメルセン（Ｍｉｐｏｍｅｒｓｅｎ）として例示される、天然のＲＮＡ及びＤＮＡのホスホジエステル結合ではなくホスホロチオエート結合で結合し、且つ分子の中央部の糖部分がデオキシリボースであり、２つの末端で２’－Ｏ－メトキシエチル修飾リボースであるヌクレオチド、あるいは、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、モルホリノ、ホスホロチオエート、チオホスホルアミデート、又は２’－Ｏ－メトキシエチル（ＭＯＥ）、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、ロックド核酸（ＬＮＡ）、又はリボース糖の二環式核酸（ＢＮＡ）を用いて作製されたオリゴヌクレオチド、あるいは、糖環構造中の２’－３’炭素結合を除去するように修飾されている核酸のような、非天然（合成）形態でもよい（Whitehead, K. A.; et al (2011), Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering 2: 77-96; Bennett, C.F.; Swayze, E.E. (2010), Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 50: 259-29）。好ましくは、オリゴヌクレオチドの長さの範囲は、約８～２００ヌクレオチド以上である。共役体の構造の例を以下に示す：
Figure 2022539076000160
式中、Ｘ１、
Figure 2022539076000161

は、式（Ｉ）又は上記で定義されているものと同じである；
Figure 2022539076000162

は、一本鎖又は二本鎖のＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、又はｐｉＲＮＡである；Ｙは好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＣＨ２である。
共役体の適用
特定の実施形態において、本発明の側鎖連結体を介した細胞結合リガンド－薬物共役体は、がんの標的治療に使用される。標的となるがんは、これらに限定されるものではないが、副腎皮質がん、肛門がん、膀胱がん、脳腫瘍（成人、脳幹グリオーマ、子供、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性及び松果体腫瘍、視覚路及び視床下部膠腫）、乳がん、カルチノイド腫瘍、胃腸、原発不明がん腫、子宮頸がん腫、大腸がん腫、子宮内膜がん、食道がん、肝外胆管がん、ユーイング・ファミリー腫瘍（ＰＮＥＴ）、頭蓋外悪性胚細胞腫瘍、眼がん、眼内黒色腫、胆嚢がん、胃がん（胃）、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠栄養膜腫瘍、頭頸部がん、下咽頭がん、膵島細胞がん種、腎臓がん（腎細胞がん）、喉頭がん腫、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、毛様細胞）、口唇および口腔がん、肝臓がん、肺がん（非小細胞、小細胞、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、中枢神経系、皮膚Ｔ細胞、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞がん腫、原発不明の転移性扁平首がん、多発性骨髄腫及びその他の形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖症候群、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん、咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん（上皮、生殖細胞腫瘍、低悪性ポテンシャル腫瘍）、膵臓がん（外分泌腺、膵島細胞がん）、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、褐色細胞腫がん、下垂体がん、形質細胞腫、前立腺がん、横紋筋肉腫、直腸がん、腎細胞がん（腎がん）、腎盂及び尿管（移行細胞）、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、皮膚がん（皮膚様Ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫）、小腸がん、軟部組織肉腫、胃がん、精巣がん、胸腺腫（悪性）、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん（肉腫）、子供の異常ながん、膣がん、外陰がん、ウィルムス腫瘍を含む。
別の特定の実施形態において、本発明の細胞結合－薬物共役体は、自己免疫疾患を治療又は予防するために使用される。該自己免疫疾患は、これらに限定されないが、自己免疫性胃酸欠乏慢性活動性肝炎、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、アンチ－ＧＭＢ／ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、抗シンセターゼ症候群、関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ球増殖症候群、自己免疫性末梢神経系疾患、自己免疫性膵炎、複数の自己免疫性内分泌障害Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性ブドウ膜炎、バーロー病／バーロー同心性硬化症、ベーチェット病、Ｂｅｒｇｅｒ病、Ｂｉｃｋｅｒｓｔａｆｆ脳炎、Ｂｌａｕ症候群、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、シャーガス病、慢性疲労性免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性再発性多病巣性骨髄炎、慢性ライム病、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性肉芽腫性血管炎、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分Ｃ２欠損症、頭部動脈炎、クレスト症候群、クローン病（特発性炎症性腸疾患）、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、悪性萎縮性丘疹症、有痛脂肪症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、１型糖尿病、びまん性皮膚強皮症、心筋梗塞症、円板状紅斑性狼瘡、湿疹、子宮内膜症、付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、特発性混合クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化性線維形成異常症、線維筋痛症、線維筋炎、線維化性肺胞隔炎、胃炎、消化管類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、腎球体腎炎、グッドパスチャー症候群、バセドウ病、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、アレルギー性紫斑病、妊娠性疱疹、化膿性汗腺炎、ヒューズ症候群（抗リン脂質抗体症候群）、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性血小板減少性紫斑病）、ＩｇＡ腎症（Ｂｅｒｇｅｒ病）、封入体筋炎、炎症性脱髄性多発性神経障害、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、皮膚粘膜リンパ節症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、リニアＩｇＡ疾患（ＬＡＤ）、ルー・ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、狼瘡様肝炎、紅斑性狼瘡、ブラウ症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群、混合結合組織病、強皮症、ミュシャ－ヤコブ病、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、神経性筋、眼瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、パンダ症候群（合併連鎖球菌感染症の児童自己免疫神経精神障害）、腫瘍小脳変性症、発作性夜間血色素尿症、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージージョージア症候群、扁平部炎症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲性脳脊髓炎、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、純赤血球無形成性貧血、ラスムッセン脳炎、レイノー病、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、粘着性血症候群、スティル病、スティッフマン症候群はだ、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、急性熱性好中球皮膚病、シデナム舞踏病、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎（特発性炎症性腸疾患）、未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、ウィルソン症候群、ウェストコット－アルドリッチ症候群を含む。
別の特定の実施例において、自己免疫疾患の治療又は予防のための本発明の側鎖連結体を介して共役するのに使用される結合分子は、これらに限定されないが、抗エラスチン抗体；Ａｂｙｓ抗上皮細胞抗体；抗基底膜のＩＶ型コラーゲンタンパク質抗体；抗核抗体；抗二本鎖ＤＮＡ抗体、抗一本鎖ＤＮＡ抗体、抗カルジオリピン抗体ＩｇＭ、ＩｇＧ；抗セリアック抗体；抗リン脂質抗体ＩｇＫ、ＩｇＧ；抗ＳＭ抗体；抗ミトコンドリア抗体；甲状腺抗体；ミクロソーム抗体、Ｔ細胞抗体；チログロブリン抗体、抗強皮症－７０抗体（ＡｎｔｉＳＣＬ－７０）；抗ジョー抗体（Ａｎｔｉ－Ｊｏ）、抗Ｕ１ＲＮＰ抗体（Ａｎｔｉ－Ｕ１ＲＮＰ）；抗Ｌａ／ＳＳＢ抗体；抗ＳＳＡ抗体；抗ＳＳＢ抗体；抗壁細胞抗体；抗ヒストン抗体；抗ＲＮＰ抗体；Ｃ－ＡＮＣＡ；Ｐ－ＡＮＣＡ；抗セントロメア抗体；抗フィブリン抗体、抗ＧＢＭ抗体、抗ガングリオシド抗体；抗デスモソーム糖タンパク質３コア抗体（ａｎｔｉ－Ｄｅｓｍｏｇｅｉｎ３）；抗ｐ６２抗体；抗ｓｐ１００抗体；抗ミトコンドリア（Ｍ２）抗体；リウマチ因子抗体；抗ＭＣＶ抗体；抗トポイソメラーゼ抗体；抗好中球細胞質（ｃＡＮＣＡ）抗体を含む。
ある好ましい実施形態において、本発明の共役体に用いる結合分子は、自己免疫疾患に関連する活性化リンパ球によって発現された受容体又は受容体複合体と結合することができる。受容体又は受容体複合体は、例えば、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーのメンバー（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ９０、ＣＤ１２５、ＣＤ１４７、ＣＤ１５２／ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、又はＩＣＯＳ）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（例えば、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ９５／Ｆａｓ、ＣＤ１３４／ＯＸ４０、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＩＮＦ－Ｒ１、ＴＮＦＲ－２、ＲＡＮＫ、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡ、オステオプロテゲリン、Ａｐｏ２／ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、ＴＲＡＩＬ－Ｒ３、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４、及びＡＰＯ－３）、インテグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レクチン（Ｃ型、Ｓ型、若しくはＩ型）、又は補体調節タンパク質が挙げられる。
別の具体的な実施形態において、ウイルス抗原又は微生物抗原に対して免疫特異性を有する有用な細胞結合リガンドは、ヒト化又はヒトモノクローナル抗体である。本文で用いられている用語「ウイルス抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なるウイルスペプチド、ポリペプチドタンパク質（例えば、ＨＩＶ ｇｐ１２０、ＨＩＶ ｎｅｆ、ＲＳＶ Ｆ糖タンパク質、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ、インフルエンザウイルス血球凝集素、ＨＴＬＶｔａｘ、単純ヘルペスウイルス糖タンパク質（例えば、ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ及びｇＥ）、及びＢ型肝炎表面抗原）が含まれるが、これらに限定されない。本文に用いられている用語「微生物抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なる微生物ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖類、多糖、又は脂質分子（例えば、細菌、真菌、病原性原生動物、酵母ポリペプチド（例えば、ＬＰＳ及び莢膜多糖５／８））が含まれるが、これらに限定されない。ウイルス又は微生物感染症の治療に有用な抗体の例には、パリビズマブ（ＲＶＳ感染の治療に用いられヒト化抗呼吸器合胞体ウイルスモノクローナル抗体）、ＰＲＯ５４２（ＨＩＶ感染の治療に用いるＣＤ４融合抗体）、Ｏｓｔａｖｉｒ（Ｂ型肝炎ウイルスの治療に用いるヒト抗体）、ＰＲＯＴＶＩＲ（サイトメガロウイルスの治療に用いるヒト化抗体ＩｇＧ１抗体）、抗ＬＰＳ抗体が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の側鎖連結体を介した細胞結合分子－薬物共役体は、感染症を治療するために使用することができる。これらの感染症は、これらに限定されないが、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ眠り病（アフリカトリパノソーマ症）、エイズ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ、炭疽菌、細菌結核感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、セレウス菌感染症、細菌性肺炎、細菌性膣炎、バクテロイデス感染、バランチジウム症、ベイリー線虫回虫感染症、ＢＫウイルス感染、黒色砂毛、ブラストシスホミニス感染症、ブラストミセス、ボリビア出血熱、ボレリア感染症、ボツリヌス中毒（及び乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、感染カリシウイルス（ノロウイルス、サポウイルス）、カンピロバクター感染症、カンジダ感染症（カンジダ症、鵞口瘡）、キャット・スクラッチ病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、衣原体、肺炎衣原体感染、霍乱、着色真菌症、肝吸虫病、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎、急性鼻炎）、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア－コンゴ出血熱、クリプトコッカス、クリプトスポリジウム、皮膚幼虫移行、シクロスポラ感染症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デング熱、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、包虫症、エールリヒア症、蟯虫（蟯虫感染症）、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、伝染性紅斑（第五病）、子供急性発疹、肥大吸虫症、片吸虫病、致死性家族性不眠症、フィラリア症、ウェルシュ菌によって引き起こされる食中毒、非寄生アメーバ感染症、フゾバクテリウム感染症、ガス壊疽（クロストリジウム筋壊死）、ジオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ランブル鞭毛虫症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼡径部肉芽腫（ドノヴァン症）、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群、ヘリコバクターピロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染、人間バルカンウイルス感染、人間エールリヒア症エバンス、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エー．リキア症、ヒト乳頭腫ウイルス感染、ヒトパラインフルエンザウイルス感染、小形条虫症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、単核（球）症、キム菌感染、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（在郷軍人症）、レジオネラ症（ポンティアック熱）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア）、リンパフィラリア症（象皮病）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、メタゴニムス症、微胞子虫症、伝染性軟属腫、流行性耳下腺炎、発疹チフス（風土病発疹チフス）、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエ病、新生児結膜炎（新生児眼炎）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ、ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセルカ症（失明性のフィラリア症）、副コクシジオイデス症（南米ブラストミセス）、肺吸虫症、パスツレラ病、アタマジラミ（アタマジラミ）、ボディシラミ病（ボディシラミ）、ケジラミ病（ケジラミ、Ｃｒａｒｂｉｃｅ）、骨盤内炎症性疾患、百日咳（Ｗｏｏｐｉｎｇｃｏｕｇｈ）、疫病、肺炎球菌感染症、カリニ肺炎、肺炎、ポリオ、プレボテラ感染症、ＰＡＭＥ、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、ラット咬傷発熱、呼吸器合胞体ウイルス感染、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、住血吸虫症、敗血症、下痢（赤痢）、帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒ）、天然痘、スポロトリクム、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染、線虫、梅毒、条虫症、破傷風（開口障害）、白癬性毛瘡（Ｂａｒｂｅｒ’ｓｉｔｃｈ）、手部白癬、黒色ひこう疹、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症（眼幼虫移行症）、トキソカラ症（内臓幼虫移行症）、トキソプラズマ症、旋毛虫、トリコモナス症、クリプトビオシス（鞭虫感染症）、肺結核症、野兎病、尿素分解尿素マイコプラズマ感染、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白髪根粒菌病、偽結核菌感染症、エルシニア症、黄熱病、接合菌症を含む。
更に好ましくは、本発明の共役体は、病原性株に対抗できるものであり、前記病原性株には、これらに限定されないが、アシネトバクター・バウマニ、アクチオマイセス・イスラエリー、アクチノマイセス・オドントリチカス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃｕｓ）、プロピオニバクテリウム・プロピオニカス、トリパノソーマ・ブルーセイ、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、赤痢アメーバ、アナプラズマ属、炭疽菌、メチルスヘモリティクム（Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）、フニンウイルス、回虫、アスペルギルス、アストロウイルス科、バベシア属、セレウス菌細菌属、マルチプル・バクテリア、バクテロイデス属、結腸ポーチ繊毛虫、ベイリー回虫線虫属、ＢＫウイルス、ピエドライア・ホルタエ（Ｐｉｅｄｒａｉａｈｏｒｔａｅ）、ブラストシスティス・ホミニス、皮炎芽生菌病、マクポ・ウイルス、ボレリア属、ボツリヌス菌、サビア、ブルセラ属、通常バークホルデリア・セパシア及び他のバークホルデリア種、マイコバクテリウム・ウルセランス、カリシウイルス科ファミリー、カンピロバクター菌、通常カンジダ・アルビカンス及び他のカンジダ種、バルトネラ・ヘンセラ菌（英：Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａｈｅｎｓｅｌａｅ）、Ａ群連鎖球菌及びブドウ球菌、クルーズトリパノソーマ、軟性下疳菌、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、クラミジア・トラコマチス、クラミジア・ニューモニエ、コレラ菌、フォンセカエ・ペドロソイ、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシレ、コクシジオイデス・イミティス、コクシジオイデス・ポサダシ、コロラドダニ熱ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、クロイツフェルト・ヤコブ病・プリオン、クリミア－コンゴ出血熱ウイルス、クリプトコックス・ネオフォルマンス、クリプトスポリジウム属、猫鉤虫、共寄生虫、シクロスポラ、有鉤条虫、サイトメガロウイルス、デング熱ウイルス（ＤＥＮ－１、ＤＥＮ－２、ＤＥＮ－３及びＤＥＮ－４）－フラビウイルス、双核アメーバ、コリネバクテリウム・ジフテリア、裂頭条虫属、メジナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ）、エボラウイルス、エキノコックス属、エーリキア属、蟯虫、エンテロコッカス属、エンテロウイルス属、発疹チフス・リケッチア、パルボウイルスＢ１９、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒトヘルペスウイルス７型、肥大吸虫、肝蛭及び巨大肝蛭、ＦＦＩプリオン、フィラリアヘッド上科、ウェルシュ菌、フソバクテリウム、ウェルシュ菌、他のクロストリジウム属、ゲオトリクムカンジドウム、ＧＳＳプリオン、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａｌａｍｂｌｉａ）、バークホルデリア鼻疽菌、顎口顎線虫、剛棘顎口虫、淋菌、肉芽腫菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、インフルエンザ菌、腸内ウイルス、ほとんどのコクサッキーＡ型ウイルス、腸内ウイルス７１型、シンノンブルウイルス、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌Ｏ１５８：Ｈ７、ブニヤウイルス科、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、ヒストプラスマ・カプスラーツム、十二指腸鉤虫、アメリカ鉤虫、インフルエンザ菌、ボカ人間ウイルス、エーリキア・エウィンギ（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａｅｗｉｎｇｉｉ）、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム、ヒトメタニューモウイルス、エールリッヒア・シャフェンシス、ヒトパピローマウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、矮小条虫、縮小条虫、エプスタイン・バー・ウイルス、オルトミクソウイルス科、イソスポーラ・ベリ（Ｉｓｏｓｐｏｒａｂｅｌｌｉ）、キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａｋｉｎｇａｅ）、肺炎桿菌、クレブシエラオツェーナ、クレブシエラリノシェレロモーティス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍｏｔｉｓ）、クーループリオン、ラッサ熱ウイルス、レジオネラ・ニューモフィラ、レジオネラ・ニューモフィラ、リーシュマニア、ハンセン菌とマイコバクテリウム・レプロマトーシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、レプトスピラ属、リステリア菌、ボレリア病及び他のボレリア種、バンクロフト糸状虫及びマレー糸状虫、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｇｅｎｕｓ）、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、偽鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、髄膜炎菌、横川吸虫、微胞子虫門、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）、ムンプスウイルス、リケッチア・チフィ、マイコプラズマ・ニューモニエ、種々の細菌（アクチノミセトーマ）及び真菌（真菌性菌腫）、寄生ハエの幼虫の双翅目、クラミジア・トラコマチスや淋菌、ｖＣＪＤプリオン、ノカルジア・アステロイデス及び他のノカルジア種、回旋糸状虫、ブラジルブラストミセス、肺吸虫及びその他の肺吸虫属、パスツレラ属、アタマジラミ、コロモジラミ、フチルス・プビス（Ｐｈｔｈｉｒｕｓｐｕｂｉｓ）、百日咳菌、ペスト菌、肺炎球菌、ニューモシスチス嚢虫症、ポリオウイルス、プレボテラ属、ネグレリアのアメーバ、ＪＣウイルス、オウム病クラミジア、コクシエラ・バーネッティ、狂犬病ウイルス、ビーズチェーン大腸菌及びラット咬傷発熱スピロヘータ、呼吸器ＲＳウイルス、リノスポリジウム・セーベリ、ライノウイルス、リケッチア属、リケッチアダニ、リフトバレー熱ウイルス、ロッキー山紅斑熱リケッチア、ロタウイルス、風疹ウイルス、サルモネラ属、非定型肺炎コロナウイルス、疥癬ダニ、住血吸虫属、赤痢菌、水痘帯状疱疹ウイルス、大痘瘡又は小痘瘡、スポロトリックス・シェンキー、ブドウ球菌属、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、糞線虫、梅毒スピロヘータ、条虫属、破傷風菌、白癬、トリコフィトン・トンズランス、白癬、エピデルモフィトン・フロッコースム、紅色白癬菌及び毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、ホルテア・ウェルネッキ、白癬、マラセチア属、イヌ回虫や猫回虫、トキソプラズマ、旋毛虫、膣トリコモナス、鞭虫、結核菌、トゥーラホットフランシス細菌、ウレアプラズマ・ウレアリティカム、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、コレラ菌、グアナリトウイルス、西ナイルウイルス、白髪胞子菌、仮性結核菌、腸炎エルシニア、黄熱病ウイルス、ケカビ目（ムコール症）と昆虫メッシュカビ（エントモフトラ症）、緑膿菌、カンピロバクター胎児（ビブリオ）、アエロモナス細菌、エドワードシエラ属、タルダ、ペスト菌、志賀赤痢菌、赤痢菌、赤痢ソンネ、ネズミチフス菌、トレポネーマ・ペルテヌエ、トレポネーマカラテネウム、フェンセンブルグドルフェリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、レプトスピラ出血性黄疸、ニューモシスチスカリニ、ウシ流産菌、ブタ流産菌、マルタ熱菌、マイコプラズマ属、発疹チフスリケッチア、リケッチアツツツガムシ、クラミジア属、病原性真菌（アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ・アルビカンス、ヒストプラスマカプスラーツム）；原虫（赤痢アメーバ、膣トリコモナス、人トリコモナス、トリパノソーマガンビエンス、ローデシアトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、リーシュマニア熱帯、リーシュマニアブラジル、ニューモシスチスカリニ肺炎、三日熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、悪性マラリア）；又は蠕虫（日本住血吸虫、マンソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫と鉤虫）が含まれる。
更に、本発明の共役体は、ウイルス性疾患の治療のためであり、前記ウイルス性疾患には、これらに限定されないが、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｙｉｒｉｄａｅ）、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パポバウイルス科、エンテロウイルス科、ピコルナウイルス科、パルボウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎、麻疹、呼吸器合胞体ウイルス、風疹、アルボウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス科、非Ａ／非Ｂ型肝炎ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、ロタウイルス、腫瘍ウイルス［例えば、ＨＢＶ（肝細胞癌）、ＨＰＶ（子宮頸癌、肛門癌）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（カポジ肉腫）、ＥＢウイルス（鼻咽頭癌、バーキットリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫）、ＭＣＰｙＶ（メルケル細胞癌）、ＳＶ４０（シミアンウイルス４０）、ＨＣＶ（肝細胞癌）、ＨＴＬＶ－Ｉ（成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫）］；ウイルスによって引き起こされる免疫疾患：［例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＡＩＤＳ）］、ＣＮＳウイルス：［例えば、ＪＣＶ（進行性多巣性白質脳症）、ＭｅＶ（亜急性硬化性全脳炎）、ＬＣＶ（リンパ球性脈絡髄膜炎）、アルボウイルス脳炎、オルトミクソウイルスウイルス科（推定）（嗜眠性脳炎）、ＲＶ（狂犬病）、水疱性口内炎、ヘルペスウイルス性髄膜炎、ラムゼイ・ハント症候群ＩＩ型；ポリオウイルス（急性灰白髄炎、ポリオ後症候群）、ＨＴＬＶ－Ｉ（熱帯性痙性麻痺）］；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ網膜炎、ＨＳＶ（ヘルペス性角膜炎））；心血管病ウイルス［例えばＣＢＶ（心膜炎、心筋炎）］；呼吸器系／急性鼻咽頭炎／ウイルス性肺炎：［ＥＢウイルス（ＥＢＶ感染症／伝染性単核球症）、サイトメガロウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス（重症急性呼吸器系症候群）、オルトミクソウイルスウイルス科：インフルエンザウイルスＡ／Ｂ／Ｃ（インフルエンザ／鳥インフルエンザ）、パラミクソウイルス：ヒトパラインフルエンザウイルス（パラインフルエンザ）、ＲＳＶ（ヒト呼吸器合胞体ウイルス）、ｈＭＰＶ］；消化系ウイルス［ＭｕＶ（流行性耳下腺炎）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ性食道炎）；アデノウイルス（アデノウイルス感染）；ロタウイルス、ノロウイルス、アストロウイルス、コロナウイルス、ＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）、ＣＢＶ、ＨＡＶ（Ａ型肝炎ウイルス）、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）、ＨＤＶ（Ｄ型肝炎ウイルス）、ＨＥＶ（Ｅ型肝炎ウイルス）、ＨＧＶ（Ｇ型肝炎ウイルス）］；泌尿生殖器系ウイルス［例えば、ＢＫウイルス、ＭｕＶ（流行性耳下腺炎）］等の該病原性ウイルス疾患が含まれる。
更なる目的によれば、本発明はまた、本発明の共役体を薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と共に含む、癌、又は自己免疫疾患の治療のための医薬組成物に関する。癌、感染症、及び自己免疫疾患を治療するための方法は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）、又はエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で実行することができる。インビトロ療法の例としては、目標抗原を発現しない望ましい変異体以外の全ての細胞を死滅させるため、又は所望でない抗原を表現する変異体を死滅させるための細胞培養処理を含む。エクスビボ療法の例としては、移植（ＨＳＣＴ）の実行に先立って造血幹細胞（ＨＳＣ）を処理し、病変細胞又は悪性細胞を殺すために、これを同一患者の体内へ戻すことを含む。例えば、癌及び自己免疫疾患の治療における自家移植に先立って、骨髄から癌細胞又はリンパ球細胞を除去するための、又は移植片対宿主病を防ぐために、移植に先立って、同種異系の骨髄又は組織からＴ細胞及び他のリンパ細胞を除去するための臨床的エキソビボ処理は、以下により実施することができる。患者又は他の個体から骨髄細胞を獲得した後、濃度範囲が１ｐＭ～０．１ｍＭとなるように、本願発明の共役体を加えた血清含有培地で、３７℃で１５分間～約４８時間培養する。的確な濃度条件及び培養時間（＝用量）は、経験豊富な臨床医によって容易に決定される。培養終了後、骨髄細胞を血清含有培地で洗浄し、静脈内注射等の既知の方法によって人体へ戻す。骨髄細胞の獲得及び再注入治療の間に、患者が他の治療（例えば、廃絶化学療法又は全身照射）を受けている場合、処理後の骨髄細胞は、標準的な医療装置を用いた液体窒素により冷凍保存される。
連結体との共役のためのペイロードとして使用するための、又は相乗効果のための化学療法薬／細胞毒性剤
本発明の共役のためのペイロードとして、又は相乗効果のために本発明の共役体と共に使用することができる化学療法薬は、細胞毒性剤を含む小分子薬物である。ここで、「小分子薬物」は、分子量が例えば１００～２５００、より適切には２００～２０００の有機、無機又は有機金属化合物が広く用いられる。小分子薬物について、ＷＯ０５０５８３６７Ａ２及び米国特許第４，９５６，３０３号、並びにChessum, N., et al, Prog Med Chem. 2015, 54: 1-63； Eder, J., et al, Nat Rev Drug Discov. 2014, 13（8）: 577-87； Zhang, M.-Q., et al, Curr Opin Biotechnol. 2007, 18（6）: 478-88等において特徴付けられ、これらはその全体が参照として組み込まれる。上記薬物には、既知の薬物及び薬物になる可能性のあるものが含まれる。
既知の薬物には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない：
１）化学療法剤：
ａ）アルキル化剤：ナイトロジェンマスタード：クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ミトラクトール、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ＣＣ－１０６５並びにアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体；デュオカルマイシン並びにその合成類似体であるＫＷ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭＩ；ベンゾジアゼピン二量体又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体、トマイマイシン二量体、インドリノベンゾジアゼピン二量体、イミダゾベンゾチアヂアゼピン二量体、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン二量体；カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンを含むニトロソ尿素化合物；ブスルファン、トレオスルファン、イムプロスルファン、及びピポスルファンを含むアルキルスルホネート；トリアゼン又はダカルバジン；カルボプラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチンを含む白金含有化合物；アジリジン類、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ、及びウレドパ；エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミン、トリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むメチラメラミン類等；
ｂ）植物アルカロイド：ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビンを含むビンカアルカロイド類；パクリタキセル及びドセタキセルを含むタキソイド類並びにこれらの類似体；ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４、ＤＭ５、ＤＭ６、ＤＭ７、メイタンシン、アンサマイトシンを含むメイタンシノイド類並びにこれらの類似体；クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８等のクリプトフィシン類；エポチロン類、エリュテロビン、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン糖；
ｃ）ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：９－アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸（レチノール類）、テニポシド、トポテカン、９－ニトロカンプトテシン又はＲＦＳ ２０００を含むエピポドフィリン類；及びマイトマイシン類、並びにそれらの類縁体等；
ｄ）代謝拮抗剤：｛［抗葉酸：（例えば、ＤＨＦＲ阻害剤：メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン（４－アミノプテロイン酸）、又はその他の葉酸類縁体）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ）；リボヌクレオチド還元酵素阻害薬（例えば、ヒドロキシウレア、デフェロキサミン）］；［ピリミジン類縁体：ウラシル類縁体（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド。）；シトシン類似体：（例えば、シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン）；プリン類縁体：（例えば、アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）］；フォリン酸等の葉酸補充剤｝等；
ｅ）ホルモン療法剤：受容体拮抗薬：［抗エストロゲン：（例えば、メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン）；ＬＨＲＨアゴニスト：（ゴセレリン、酢酸リュープロリドを含む）；抗アンドロゲン：（例えば、ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他の類似のアンドロゲン阻害剤）］；レチノイド類／三角筋：［例えば、ビタミンＤ３類縁体：（ＣＢ１０９３、ＥＢ１０８９、ＫＨ１０６０、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール）；光線力学的療法剤：（例えば、ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシヒポクレリンＡ）；サイトカイン類：（例えば、インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＮＦドメイン含有ヒトタンパク質）］｝等；
ｆ）キナーゼ阻害剤：ＢＩＢＷ２９９２（抗ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、Ｅ７０８０（抗ＶＥＧＦＲ２）、ムブリチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、ＣＹＴ３８７、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ等；
ｇ）オラパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２（セファロン）、Ｅ７０１６（エーザイ）、ＢＧＢ－２９０（ベイジーン）、又は３－アミノベンズアミド等のポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤；
ｈ）エンジイン系抗生物質（例えば、カリケアマイシン類、特にカリケアマイシンγ１、δ１、α１、又はβ１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１１），２１０３－２１１７（１９９６）、Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）参照）；ダイネミシンＡ及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン；エスペラミシン、ケダルシジン、Ｃ－１０２７、マズロペプチン、又はネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォアから選択される。）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類（ｎｉｔｏｍｙｃｉｎｓ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質；
ｉ）その他：ポリケチド（アセトゲニン類）等、特にブラタシン及びブラタシノン；ゲムシタビン、エポキソミシン類（例えば、カルフィルゾミブ）、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、ＰＬＸ４０３２、ＳＴＡ－９０９０、スチムバックス（Ｓｔｉｍｕｖａｘ）、アロベクチン－７、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１－メチル－４－フェニルピリジンイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン類（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、アマニチン類、ブレオマイシン類（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン類（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン）、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰ阻害剤（例えば、タプシガルギン）、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ベリノスタット、ＰＣＩ－２４７８１、エンチノスタット、ＳＢ９３９、レスミノスタット、ギビノスタット、ＡＲ－４２、ＣＵＤＣ－１０１、スルフォラファン、トリコスタチンＡを含む。）；タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドＡ、抗副腎薬（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンカからなる群から選択される）；アセグラトン；アルドホスファミドクリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）；アラビノシド、ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン（ＤＦＭＯ）、エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エトクルシド、硝酸ガリウム、ガシトシン、ヒドロキシ尿素；イバンドロネート、レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特に、Ｔ２トキシン、ベルカリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンを含む。）；ウレタン、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス医薬、及び核酸分解酵素；
２）抗自己免疫疾患薬には以下が含まれるが、これらに限定されない：シクロスポリン、シクロスポリンＡ、アミノカプロン酸、アザチオプリン、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコイド類（例えば、アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルオコートロンダナゾール（ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ ｄａｎａｚｏｌ）、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、ＤＨＥＡ、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、モフェチル、ミコフェノール酸、プレドニゾン、シロリムス、タクロリムス。
３）抗感染症薬には以下が含まれるが、これらに限定されない：
ａ）アミノグリコシド類：アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン（ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン）、ハイグロマイシンＢ、カナマイシン（アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン）、ネオマイシン（フラマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン）、ネチルマイシン, スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン；
ｂ）アンフェニコール類：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール；
ｃ）アンサマイシン類：ゲルダナマイシン、ハービマイシン；
ｄ）カルバペネム類：ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、パニペネム；
ｅ）セフェム類：カルバセフェム（ロラカルベフ）、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセファロチン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキサジン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトビプロル、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイシン（セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾールを含む。）、オキサセフェム（フロモキセフ、ラタモキセフ）；
ｆ）糖ペプチド類：ブレオマイシン、バンコマイシン（オリタバンシン、テラバンシンを含む。）、テイコプラニン（ダルババンシン）、ラモプラニン；
ｇ）グリシルサイクリン類：例えば、チゲサイクリン；
ｈ）β－ラクタマーゼ阻害剤：ペナム（スルバクタム、タゾバクタム）、クラバム（クラブラン酸）；
ｉ）リンコサミド類：クリンダマイシン、リンコマイシン；
ｊ）リポペプチド類：ダプトマイシン、Ａ５４１４５、カルシウム依存性抗生物質（ＣＤＡ）；
ｋ）マクロライド類：アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド（テリスロマイシン、セスロマイシン）、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、リファマイシン（リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン）、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン；
ｌ）モノバクタム類：アズトレオナム、チゲモナム；
ｍ）オキサゾリジノン類：リネゾリド；
ｎ）ペニシリン類：アモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、アジドシリン、アズロシリン、ベンジルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、クロメトシリン、プロカインベンジルペニシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペニシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン；
ｏ）ポリペプチド類：バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ；
ｐ）キノロン類：アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フロキシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、カノトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン；
ｑ）ストレプトグラミン類：プリスチナマイシン、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン；
ｒ）スルホンアミド類：マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム－スルファメトキサゾール（コ－トリモキサゾール）；
ｓ）ステロイド系抗菌薬：フシジン酸から選択される；
ｔ）テトラサイクリン類：ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン（例えば、チゲサイクリン）；
ｕ）その他の抗生物質：アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤（バシトラシン）、ＤＡＤＡＬ／ＡＲ阻害剤（サイクロセリン）、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、ＮＡＭ合成阻害剤（例えば、ホスホマイシン）、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピシン（リファンピン）、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン；
４）抗ウイルス薬：
ａ）侵入／融合阻害剤：アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、ｇｐ４１（エンフビルチド）、ＰＲＯ１４０、ＣＤ４（イバリズマブ）；
ｂ）インテグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンＡ；
ｃ）成熟阻害剤：ベビリマット、ヴィヴェコン；
ｄ）ノイラミニダーゼ阻害剤：オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル；
ｅ）ヌクレオシド及びヌクレオチド：アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタビン、ジダノシン（ＤＤＩ）、エルブシタビン、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、３’－フルオロ置換２’，３’－デオキシヌクレオシド類似体（３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシチミジン（ＦＬＴ）及び３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシグアノシン（ＦＬＧ）からなる群を含む）、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン（３ＴＣ）、Ｌ－ヌクレオシド（β－Ｌ－チミジン及びβ－Ｌ－２’－デオキシシチジンからなる群を含む）、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット（ｄ４Ｔ）、タリバビリン（ビラミジン）、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）；
ｆ）非ヌクレオシド：アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリルピリミジン（エトラビリン、リルピビリン）、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカルネット（ホスホリルギ酸）、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、ＮＯＶ－２０５、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド（Ｒ－８４８）、トロマンタジン；
ｇ）プロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル（ＶＸ－９５０）、チプラナビル；
ｈ）その他の抗ウイルス薬：アブザイム、アルビドール、カラノリドＡ、セラゲニン、シアノビリン－Ｎ、ジアリルピリミジン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン（ビラミジン）、ヒドロキシウレア、ＫＰ－１４６１、ミルテフォシン、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ。
５）放射線療法で使用される放射性同位体。放射性同位体（放射性核種）の例は次のとおりである：３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、又は２１３Ｂｉ。放射性同位元素で標識された抗体は、受容体を標的としたイメージング実験に有用であり、また、抗体－放射性同位元素共役体等による標的治療に使用できる（Ｗｕ ｅｔ ａｌ（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３（９）：１１３７－４６）。細胞結合分子、例えば 抗体は、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １ ａｎｄ ２，Ｃｏｌｉｇｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｐｕｂｓ．（１９９１）に記載された技術を用いて、放射性同位元素金属に結合、キレート化、又は複合体を形成するリガンド試薬により標識することができる。金属イオンを錯化することができるキレート配位子には、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ、及びＴＥＴＡ（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ、Ｄａｌｌａｓ，Ｔｅｘ．ＵＳＡ）が含まれる。
６）相乗的治療としての別の細胞結合分子－薬物共役体。好ましい相乗的共役体は、チューブリシン類縁体、メイタンシノイド類縁体、タキサン類縁体、ＣＣ－１０６５類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、アマニタキシン類縁体、ベンゾジアゼピン二量体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン類、又はオキサゾリジノジベンゾジアゼピン類の二量体）、カリケアマイシン及びエンジイン抗生物質化合物、アクチノマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、エピルビシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン、オーリスタチン類（例えば、モノメチルオーリスタチンＥ、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、オーリスタチンＰＹＥ、オーリスタチンＴＰ、オーリスタチン２－ＡＱ、６－ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）、及びＥＦＰ（ＡＥＦＰ））、デュオカルマイシン、ゲルダナマイシン、メトトレキサート類、チオテパ、ビンデシン類、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類、ミクロギニン類、ラジオスミン類、トポイソメラーゼＩ阻害剤、アルテロバクチン類、ミクロスクレロデルミン類、テオネラミド類、エスペラミシン類、ＰＮＵ－１５９６８２、並びにそれらの類縁体及び誘導体である細胞毒性剤を有する共役体とすることができる。
７）上記の任意の薬物の、薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体。
更に別の実施形態では、免疫毒素は、本発明の連結体を介して細胞結合分子と共役することができる。ここで、免疫毒素は高分子薬物であり、通常、ジフテリア毒素（ＤＴ）、コレラ毒素（ＣＴ）、トリコサンチン（ＴＣＳ）、ジアンチン、シュードモナス外毒素Ａ（ＥＴＡ’）、発赤毒素、ジフテリア毒素、ＡＢ毒素、ＩＩＩ型外毒素等の、細菌又は植物タンパク質に由来する細胞毒性タンパク質である。また、活性化のためにタンパク質分解処理を必要とする、毒性の高い細菌の細孔形成プロトキシンでもよい。このプロトキシンの例として、プロエロリジン及びその遺伝子組み換え型であるトプサリシンが挙げられる。トプサライシンは、前立腺の酵素によって選択的に活性化されるように設計された改変組換えタンパク質であり、隣接する組織及び神経に損傷を与えることなく、局所的な細胞死や組織破壊を引き起こす。
別の相乗的免疫療法では、チェックポイント阻害剤、ＴＣＲ（Ｔ細胞受容体）Ｔ細胞、又はＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞、又はＢ細胞受容体（ＢＣＲ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、または細胞傷害性の抗体細胞、または抗ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１６（ＦｃγＲＩＩＩ）、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５７ｂｒｉｇｈｔ、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１２３、ＣＤ１２５、ＣＤ１３８、ＴＮＦβ、Ｆａｓリガンド、ＭＨＣクラスＩ分子（ＨＬＡ－Ａ、Ｂ、Ｃ）、ＶＥＧＦ、又はＮＫＲ－Ｐ１抗原は、相乗療法のために、本特許の共役体と共に使用するのが好ましい。
処方と適用
本願の共役体は、液体に製剤化されるか、又は凍結乾燥され、その後液体製剤に再構成されるのに適している。液体処方中又は処方された凍結乾燥粉末中の共役体は、処方中の主要な成分として０．０１重量％～９９重量％を占めることがある。一般に、高レベルの抗体凝集なしで患者に送達するための０．１ｇ／Ｌ～３００ｇ／Ｌの濃度の共役体活性成分を含む凍結乾燥前の液体製剤は、１以上のポリオール（例えば、糖）、ｐＨ４．５～７．５を有する緩衝剤、界面活性剤（例えばポリソルベート２０又は８０）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸及び／又はメチオニン）、等張化剤（例えば、マンニトール、ソルビトール又はＮａＣｌ）、ＥＤＴＡ等のキレート剤、金属錯体（例：Ｚｎ－タンパク質錯体）；ポリエステル等の生分解性ポリマー；保存料（例えば、ベンジルアルコール）、及び／又は遊離アミノ酸を含み得る。
製剤での使用に適した緩衝剤は、これらに限定されないが、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸のナトリウム、カリウム、アンモニウム、又はトリヒドロキシエチルアミノ塩等の有機酸塩；トリス、トロメタミン塩酸塩、硫酸塩、又はリン酸塩緩衝液を含む。更に、アミノ酸カチオン成分も緩衝剤として使用できる。このようなアミノ酸成分には、アルギニン、グリシン、グリシルグリシン、及びヒスチジンが含まれるが、これらに限定されない。アルギニン緩衝液には、酢酸アルギニン、塩化アルギニン、リン酸アルギニン、硫酸アルギニン、コハク酸アルギニン等が含まれる。一実施形態では、アルギニン緩衝液は酢酸アルギニンである。ヒスチジン緩衝液の例には、塩化ヒスチジン－塩化アルギニン、酢酸ヒスチジン－酢酸アルギニン、リン酸ヒスチジン－リン酸アルギニン、硫酸ヒスチジン－硫酸アルギニン、コハク酸ヒスチジン－コハク酸アルギニン等が含まれる。緩衝液の製剤のｐＨは４．５～７．５、好ましくは約４．５～約６．５、より好ましくは約５．０～約６．２である。いくつかの実施形態では、緩衝液中の有機酸塩の濃度は、約１０ｍＭから約５００ｍＭである。
製剤中に任意に含まれる「ポリオール」は、複数のヒドロキシル基を有する物質である。ポリオールは、液体製剤及び凍結乾燥製剤の両方において、安定化賦形剤及び／又は等張剤として使用することができる。ポリオールは、生物医薬品を物理的及び化学的分解経路から保護することができる。優先的に除外された共溶媒は、タンパク質界面での溶媒の有効表面張力を増加させ、それによって最もエネルギー的に好ましい構造的コンフォメーションは、表面積が最も小さいものになる。ポリオールには、糖（還元糖及び非還元糖）、糖アルコール及び糖酸が含まれる。「還元糖」は、金属イオンを還元したり、タンパク質のリジンや他のアミノ基と共有結合的に反応したりすることができるヘミアセタール基を含むものであり、「非還元糖」は、還元糖のこれらの特性を持たないものである。還元糖の例は、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース、及びグルコースである。非還元糖には、スクロース、トレハロース、ソルボース、メレジトース、及びラフィノースが含まれる。糖アルコールは、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、スレイトール、ソルビトール、及びグリセロールから選択される。糖酸には、Ｌ－グルコン酸塩及びその金属塩が含まれる。液体配合物又は調製された凍結乾燥固体中のポリオールは、０．０重量％～２０重量％であり得る。好ましくは、約０．１％～１５％の濃度の非還元糖、スクロース、又はトレハロースが製剤中で選択され、トレハロースの溶液安定性のため、トレハロースはスクロースよりも好ましい。
製剤中に任意に含まれる界面活性剤は、ポリソルベート（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５等）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）、ポロキサマー４０７又はポリエチレン－ポリプロピレングリコール等）；トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム；オクチルグリコシドナトリウム；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、又はステアリル－スルホベタイン；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、又はステアリル－サルコシン；リノレイル－、ミリスチル－、又はセチル－ベタイン；ラウロアミドプロピル－、コカミドプロピル－、リノールアミドプロピル－、ミリスタミドプロピル－、パルミミドプロピル－、又はイソステアラミド－プロピル－ベタイン（例：ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、又はイソステアラミド－プロピル－ジメチルアミン；メチルココイルナトリウム、又はメチルオレイルタウリン酸ナトリウム；ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミドプロピルベタイン、及びココアンフォグリシネート、「ＭＯＮＡＱＵＡＴ」（商標）シリーズ（例：イソステアリルエチルイミドニウムエトサルフェート）；ポリエチルグリコール、ポリプロピレングリコール、及びエチレンとプロピレングリコールとのコポリマー（例：Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ＰＦ６８等）; から選択される。好適な界面活性剤は、ポリソルベート２０、４０、６０、又は８０（Ｔｗｅｅｎ ２０、４０、６０、又は８０）等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。製剤中の界面活性剤の濃度は、０．０重量％～約２．０重量％の範囲である。特定の実施形態では、界面活性剤の濃度は、約０．０１％～約０．２％である。一実施形態では、界面活性剤濃度は約０．０２％である。
製剤中に任意に含まれる「保存剤」は、細菌の活性を本質的に減少させる化合物である。潜在的な防腐剤の例には、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム（アルキル基が長鎖化合物である塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物）、及び塩化ベンゼトニウムが含まれる。他のタイプの防腐剤には、フェノール、ブチル及びベンジルアルコール等の芳香族アルコール、メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾールが含まれる。液体配合物又は調製された凍結乾燥粉末中の保存剤は、０．０重量％～５．０重量％であり得る。一実施形態では、本明細書の保存剤は、ベンジルアルコールである。
バルク原料又は製剤中の等張化剤若しくは浸透圧調整剤としての、適切な遊離のアミノ酸は、これらに限定されないが、アルギニン、シスチン、グリシン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、グリシングルタミン酸又はアスパラギン酸から選択される。塩基性アミノ酸、即ち、アルギニン、リジン、及び／又はヒスチジンを含むものが好ましい。組成物がヒスチジンを含むと、それは緩衝剤及び遊離のアミノ酸の両方として機能し得るが、ヒスチジン緩衝剤を用いた場合、典型的には非ヒスチジン遊離アミノ酸、例えば、ヒスチジン緩衝剤とリジンを含む。アミノ酸は、Ｄ－及び／又はＬ－のいずれでもよいが、通常はＬ－体である。アミノ酸は、任意の安定な塩、例えば、アルギニン－ＨＣｌ等の塩酸塩で存在してもよい。液体製剤又は調製された凍結乾燥粉末中のアミノ酸は、０．０重量％～３０重量％とすることができる。
製剤中の抗酸化剤は任意に、メチオニン、グルタチオン、システイン、シスチン、又はアスコルビン酸から選択され、液体製剤中の濃度は最大約５ｍｇ／ｍｌ、又は製剤化された凍結乾燥粉末中の濃度は０．０ｗｔ％から５．０ｗｔ％とすることができる。製剤は任意に、例えばＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ等の金属キレート剤を含むことができ、液体製剤中の濃度は最大約２ｍＭ、又は製剤化された凍結乾燥粉末中の濃度は０．０％～０．３％とすることができる。
最終的な製剤は、緩衝液調整剤（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、酢酸、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸等の酸、又はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸三ナトリウム、トロメタミン等の塩基）で、好ましいｐＨに調整できる。製剤は、「等張性」に制御する必要がある。これは、対象の製剤が人間の血液と本質的に同じ浸透圧であることを意味する。等張製剤は一般に、約２５０～３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。等張性は、例えば、蒸気圧又は氷結タイプの浸透圧計を使用して測定することができる。等張剤は、マンニトール、ソルビトール、酢酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸三ナトリウム、又はＮａＣｌから選択される。一般に、緩衝塩及び等張剤の両方は、製剤中で最大３０重量％を占め得る。
特許出願の液体製剤又は凍結乾燥製剤のいずれかで有用であり得る他の賦形剤には、例えば、フコース、セロビオース、マルトトリオース、メリビオース、オクツロース、リボース、キシリトール、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、アラニン、メチオニン、グルタミン酸、リジン、イミダゾール、グリシルグリシン、マンノシルグリセレート、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、Ｐｌｕｏｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７、セルロース、シクロデキストリン、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、デキストラン（１０、４０又は７０ｋＤ）、ポリデキストロース、マルトデキストリン、フィコール、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメタ、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ＺｎＣｌ２、亜鉛、酸化亜鉛、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、トロメタミン、銅、フィブロネクチン、ヘパリン、ヒト血清アルブミン、プロタミン、グリセリン、グリセロール、ＥＤＴＡ、メタクレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、多価アルコール、又は多価アルコール、第１級又は第２級ヒドロキシル基に還元されたカルボニル基を有する炭水化物の水素化形態が含まれる。
特許出願の水性医薬組成物で利用できる他の企図される賦形剤には、例えば、香味剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、リン脂質又は脂肪酸等の脂質、コレステロール等のステロイド、血清アルブミン（ヒト血清アルブミン）、組換えヒトアルブミン、ゼラチン、カゼイン等のタンパク質賦形剤、ナトリウム等の塩形成対イオン等が含まれる。本発明の製剤での使用に適したこれら及び追加の既知の医薬品賦形剤及び／又は添加剤は、例えば「Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００３）；ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）。」で挙げられているように、本技術分野において周知である。
医薬品容器又は容器は、特許出願の共役体のいずれかの医薬製剤を保持するために使用される。容器は、バイアル、ボトル、プレフィルドシリンジ、プレフィルド、又はオートインジェクターシリンジである。液体処方は、ホウケイ酸バイアル又はソーダ石灰ガラスバイアル中でケーキ又は粉末の形態に凍結乾燥又はドラム乾燥することができる。固体粉末はまた、効率的な噴霧乾燥によって調製され、次いで、保管及び流通のためにバイアル又は製薬容器に詰められてもよい。
更なる実施形態では、本発明は、以下のステップを含む、製剤を調製するための方法を提供する。（ａ）共役体、賦形剤、及び緩衝系を含む製剤を凍結乾燥するステップ、及び（ｂ）ステップ（ａ）の凍結乾燥混合物を、再構成された製剤が安定するように再構成媒体中で再構成する。ステップ（ａ）の製剤は、安定剤と、上記の増量剤、塩、界面活性剤及び保存剤を含む群から選択される１以上の賦形剤とを更に含み得る。再構成媒体として、いくつかの希釈された有機酸又は水、即ち滅菌水又は注射用静菌水（ＢＷＦＩ）を使用することができる。再構成媒体は、水、即ち無菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、又は酢酸、プロピオン酸、コハク酸、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウムの酸性溶液、塩化マグネシウムの酸性溶液、及びアルギニンの酸性溶液からなる群から、約１０～約２５０ｍＭの量で選択できる。
本願の共役体の液体医薬製剤は、様々な事前定義された特性を示す必要がある。タンパク質／抗体は製造及び保管中に可溶性及び不溶性の凝集体を形成する傾向があるため、液体医薬品の主な懸念の１つは安定性である。更に、溶液中で様々な化学反応（脱アミノ化、酸化、クリッピング、異性化等）が発生し、分解生成物レベルの増加や生物活性の損失につながる可能性がある。好ましくは、液体又は凍結乾燥製剤中の共役体は、２５℃で６ヶ月を超える保存期間を示す必要がある。より好ましくは、共役体は、液体又は凍結乾燥製剤のいずれかで、２５℃で１２ヶ月を超える保存期間を示す必要がある。最も好ましい液体製剤は、２～８℃で約２４～３６か月の保存期間を示し、凍結乾燥製剤は、２～８℃で約６０か月までの保存期間を示す必要がある。液体製剤と凍結乾燥製剤はどちらも－２０℃、又は－７０℃で少なくとも２年間の貯蔵寿命を示す必要がある。
ある実施形態では、製剤は冷凍（例えば、－２０℃又は－７０℃）及び解凍後、例えば１、２、又は３回の冷凍及び解凍サイクル後に安定である。安定性は、薬物／抗体（タンパク質）比率及び凝集体形成の評価（例えば、紫外、サイズ排除クロマトグラフィーの使用、濁度の測定、及び目視検査等）；カチオン交換クロマトグラフィー、イメージキャピラリー等の電気的集束又はキャピラリーゾーン帯電泳動を用いる電荷の異質性の評価；アミノ基末端又はカルボキシル基末端の配列解析；質量分析、又はマトリックス支援レーザー脱離イオン化／飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）、又はＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ；抗体の減少又は完全性の比較のためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析；ペプチドマップ（例えば、トリプシンやリシン－炭素）の分析；抗体の生物活性又は抗原結合機能の評価；等の、様々な方法により定性的及び／又は定量的に評価することができる。不安定性は、凝集、脱アミド化（例えば、Ａｓｎ脱アミド化）、酸化（例えば、Ｍｅｔ酸化）、異性化（例えば、Ａｓｐ異性化）、剪断／加水分解／断裂（例えば、ヒンジ部断裂）、コハク酸イミド形成、不対システイン、Ｎ－末端延長、Ｃ－末端プロセッシング、異化グリコシル化のいずれか１種又は２種以上を含むことができる。
安定な共役体はまた、医薬製剤中で「その生物学的活性を保持する」こと、例えば、特定の時点、例えば１２ヶ月での共役体の生物学的活性が、医薬製剤が調製された時点において抗原結合アッセイ及び／又はインビトロでの細胞毒性アッセイ等により決定された生物学的活性の約２０％以内、好ましくは約１０％以内（アッセイの誤差内）であることも必要である。
インビボでの臨床使用のために、本発明の連結体を介した共役体は、溶液として、又は注射のために滅菌水に再溶解することができる凍結乾燥固体の形態として提供される。適切な共役体投与のプロトコールは次のとおりである：共役体は、８～５４週間にわたって、毎日、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、又は毎月１回、静脈ボーラス投与される。ボーラス投与量を５０～１０００ｍＬの生理食塩液に溶解させ、生理食塩液に任意にヒト血清アルブミンを加えることができる（例えば、０．５～１ｍｌの濃縮ヒト血清アルブミン溶液を１００ｍｇ／ｍｌ）。薬剤投与量は約５０μｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重・週であり、静脈注射（毎回の注射量が１０μｇ～２００ｍｇ／ｋｇの範囲）である。４～５４週間の治療が終了後、患者は、第２のコースの治療を受け入れることができる。投与経路、賦形剤、希釈剤、投与量、治療期間を含め、詳細な治療方法は、経験ある外科医によって決定することができる。
インビボ又はエクスビボ法によって細胞群を選択的に死滅させることにより治療することができる症状の例としては、いずれかの種類の癌、自己免疫疾患、移植拒絶反応、及び感染症（ウイルス、細菌又は寄生虫を含む）がある。
所望の生物学的効果を達成するために必要とされる共役体の量は、共役体の化学的特性、有効性及び生物学的利用能、疾患の類型、患者の人種、患者の病的状態、投与経路、並びに必要な投与量を決定する全ての要因、投与される送達及びレジメンを含む多くの要因に応じて変化する。
一般論として、本発明の製剤は、０．１～１０％ｗ／ｖの濃度で該共役体を含むように、生理的緩衝液に溶解した非経口投与のための製剤であってもよい。典型的な用量の範囲は、１日、毎週、２週間、３週間、又は毎月あたり１μｇ／ｋｇ体重～０．１ｇ／ｋｇ体重であり、好ましい用量の範囲は、毎週、２週間、３週間、又は毎月あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～２０ｍｇ／ｋｇ体重である。好ましい薬物投与量は、例えば、疾患又は障害の進行の型及び程度、個々の患者の全体的な健康状態、選択された薬物の相対的な生物学的活性、化合物の剤形、投与様式（静脈内、筋肉内、又はその他）、選択された投与様式における薬物の薬物動態学的特性、並びに投与速度（単回注射又は連続注入）及び投与スケジュール（一定時間内に投与の頻度）等の変数に適切に依存する場合がある。
本発明の連結体を介した共役体はまた、単位剤量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）で投与することもでき、ここで、「単位剤量」とは、一人の患者に投与される一回の用量を意味し、簡単で便利な包装とすることで使用することができ、活性な共役体自体又は後述の薬学的に許容される組成物として物理的及び化学的に安定な単位剤量を維持している。そのため、典型的な一日投与量の範囲は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般に単位剤量は、一日、１週間、２週間、３週間、又は１月あたり１～３０００ｍｇの範囲である。単位剤量として好ましくは、１ｍｇ～５００ｍｇを１月に１～４回投与することであり、更に好ましくは、１ｍｇ～１００ｍｇを１週間、２週間、又は３週間に一回投与することである。ここで与えられた共役体は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を医薬組成物に添加することによって調製することができる。単位剤量の薬剤は、経口投与のために、錠剤、単純カプセル若しくは軟カプセルとして；鼻腔内投与のために、粉末、点鼻剤、若しくはエアロゾルとして；又は、皮膚投与のために、例えば軟膏、クリーム、ローション、ゲル若しくはスプレー若しくは皮膚パッチとして投与されることができる。
更に別の実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の共役体又は本特許に記載の任意の共役体を含む医薬組成物は、化学療法薬、放射線療法、免疫療法薬、自己免疫疾患薬、抗感染薬、又は癌、自己免疫疾患、若しくは感染症の相乗的に効果的な治療又は予防のための他の共役体等の他の治療剤と同時に投与することができる。相乗剤は、好ましくは、以下の薬物の１又はいくつかから選択される：アバタセプト、酢酸アビラテロン、アブラキサン、アセトアミノフェン／ヒドロコドン、アカラブルチニブ、アデュカヌマブ、アダリムマブ、ＡＤＸＳ３１－１４２、ＡＤＸＳ－ＨＥＲ２、アファチニブジマレート、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルペリシブ、アド－トラスツズマブエムタンシン、アンフェタミン／デキストロアンフェタミン、アナロチニブ、アナストロゾール、アパルタミド、アリピプラゾール、アントラサイクリン、アリピプラゾール、アタザナビル、アテゾリズマブ、アトルバスタチン、アヴェルマブ、アキシカブタゲン シロロイセル、アキシチニブ、ベリノスタット、生ＢＣＧ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキマブ ベドチン、ブリガチニブ、ブデソニド、ブデソニド／ホルモテロール、ブプレノルフィン、カバジタキセル、カボザチニブ、カムレリズマブ、カンマチニブ、カペシタビン、カルフィルゾミブ、キメラ抗原受容体改変Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞、セレコキシブ、セリチニブ、セツキシマブ、チダミド、シクロスポリン、シナカルセット、クリゾチニブ、コビメチニブ、コセンティクス、クリゾチニブ、ＣＴＬ０１９、ダビガトラン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダコミチニブ、ダコモチニブ、ダプトマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダロルタミド、ダルナビル、ダサチニブ、デニロイキンジフチトックス、デノスマブ、デパコテ、デキスランソプラゾール、デクスメチルフェニデート、デキサメタゾン、ディグニキャップクーリングシステム、ジヌツキシマブ、ドキシサイクリン、デュロキセチン、デュベリシブ、ダルマブマブ、エロツズマブ、エムトリシビン／リルピビリン／テノフォビル、フマル酸ジソプロキシル、エムトリシビン／テノフォビル／エファビレンツ、エンフォルツマブ ベドチン－ｅｊｆｖ、エノキサパリン、エンサルチニブ、エントレクチニブ、エンザルタミド、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エルダフィチニブ、エソメプラゾール、エスゾピクロン、エタネルセプト、エベロリムス、エキセメスタン、エベロリムス、エクセナチドＥＲ、エゼチミブ、エゼチミブ／シンバスタチン、ｆａｍ－トラスツズマブ デュラクステカン、フェノフィブラート、フィルグラスチム、フィンゴリモド（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン／サルメテロール、フルベストラント、ガジバ、ゲフィチニブ、グラチラマー、酢酸ゴセレリン、イコチニブ、イマチニブ、イブリツモマブチウセタン、イブルチニブ、イデラリシブ、イホスファミド、インフリキシマブ、イミキモド、イミュＣｙｓｔ、イムノＢＣＧ、イニパリブ、インスリンアスパルト、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－１ｂ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、インターフェロンガンマ－１ａ、ラパチニブ、イピリムマブ、臭化イプラトロピウム／サルブタモール、イキサゾミブ、カヌマ、酢酸ランレオチド、レナリドミド、レナリオミド、メシル酸レンバチニブ、レトロゾール、レボチロキシン、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リラグルチド、リスデキサンフェタミン、ＬＮ－１４４、ロラチニブ、メマンチン、メチルフェニデート、メトプロロール、メキニスト、メリシタビン／リルピビリン／テノフォビル、モダフィニル、モメタゾン、マイシダック－Ｃ（Ｍｙｃｉｄａｃ－Ｃ）、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、ニボルマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、オラパリブ、オルメサルタン、オルメサルタン／ヒドロクロロチアジド、オマリズマブ、オメガ３脂肪酸エチルエステル、オンコリン、オセルタミビル、オシメルチニブ、オキシコドン、パルボシクリブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ、ペンブロリズマブ、塩酸ペキシダルチニブ、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ペメトレキセド、ペルツズマブ、肺炎球菌共役ワクチン、ポラツズマブ ベドチン、ポマリドミド、プレガバリン、プロスカバックス（ＰｒｏｓｃａＶａｘ）、プロプラノロール、クエチアピン、ラベプラゾール、ラジウム２２３塩化物、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラムシルマブ、ラニビズマブ、レルゴリクス、レゴラフェニブ、リツキシマブ、リバロキサバン、ロミデプシン、ロスバスタチン、ルキソリチニブリン酸塩、サルブタモール、サボリチニブ、セマグルチド、セリネキサー、セベラマー、シルデナフィル、シルツキシマブ、シプロイセル－Ｔ（Ｓｉｐｕｌｅｕｓｅｌ－Ｔ）、シタグリプチン、シタグリプチン／メトホルミン、ソリフェナシン、ソラネズマブ、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タクロリムス、タクリムス、タダラフィル、タモキシフェン、タフィンラー、タリモジネラヘルパレプベク（Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、タラゾパリブ、テラプレビル、タラゾパリブ、テモゾロミド、テンシロリムス、テノフォビル／エムトリシタビン、テノフォビルジソプロキシルフマル酸塩、テストステロンゲル、タリドミド、ＴＩＣＥ ＢＣＧ、臭化チオトロピウム、チサゲンレクロイセル（Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ）、トレミフェン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｏｙｓｋ、トラベクチン（エクテナサイジン７４３）、トラメチニブ、トレメリムマブ、トリフルリジン／チピラシル、トレチノイン、チスレリズマブ、ウロ－ＢＣＧ、ウステキヌマブ、バルサルタン、ベリパリブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラックス、ボリノスタット、ザヌブルチニブ、ジブ－アフリベルセプト、及びゾスタバックス、並びにこれらの類縁体、誘導体、薬学的に許容される塩、担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わせ。
本発明の分岐連結体を介した共役に使用される薬物／細胞毒性剤は、本願に記載されているアマトキシンの任意の類縁体及び／又は誘導体であり得る。薬物／細胞毒性剤の当業者は、本明細書に記載のアマトキシンのそれぞれが、得られる化合物が出発化合物の特異性及び／又は活性を依然として保持するように改変され得ることを容易に理解するであろう。当業者はまた、これらの類縁体又は誘導体化合物の多くが、本明細書に記載の薬物の代わりに使用できることを理解するであろう。従って、本発明の薬物類縁体には、本明細書に詳細に記述されていない多くの類縁体及び誘導体が含まれる。
本明細書及び以下の実施例で引用される全ての参考文献は、その全体が参照により明示的に組み込まれる。
本発明は、本発明の範囲を限定することを意図しない以下の実施例で更に説明される。以下の実施例に記載した細胞株は、特に説明のない限り、米国タイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）、ドイツのブラウンシュヴァイクにあるドイツ微生物細胞培養コレクション（ＤＳＭＺ）、又は中国科学院の上海細胞培養研究所により特定された条件に基づいて、培地中で維持した。特に説明のない限り、細胞培養試薬は全てＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社より提供された。無水試薬は全て市販品であり、且つ窒素封入Ｓｕｒｅ－Ｓｅａｌボトルで貯蔵した。ＰＥＧ化合物は、中国の嘉興市にあるＢｉｏｍａｔｒｉｋ Ｉｎｃ社から購入した。トポテカン、メイタンシノール、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、エキサテカン、エリブリン、及びそれらの誘導体又は主成分は、中国の成都にある成都天縁天然物有限公司、蘇州にあるＢｒｉｇｈｔｇｅｎｅ ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＣｏ．等のいくつかの商業的供給元から購入した。実験動物は、中国の南京にあるＧｅｍＰｈａｒｍａｔｅｃｈ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ．及び上海にあるＳｈａｎｇｈａｉ ＳＬＡＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．を介して、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｍｏｄｅｌ Ｍｉｃｅから購入した。Ｔ－ＤＭ１は、中国の香港にある薬局を経由してロシュ社から購入した。他の全ての試薬及び溶媒は、最高の基準に従って購入し、更なる精製なしで使用した。分取ＨＰＬＣによる分離は、Ｖａｒａｉｎ ＰｒｅＳｔａｒ ＨＰＬＣにより行った。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ５００ ＭＨｚ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで記録した。化学シフト（Δ）はｐｐｍ単位とし、０．００でテトラメチルシランを標準とし、結合定数（Ｊ）の単位はＨｚとした。質量分析データは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ分離器及びＡｃｑｕｉｔｙ ＴＵＶ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＱＴＯＦ質量分析により取得した。一般に、ＵＰＬＣ分離は、移動相Ａ；１％ギ酸及び移動相Ｂ；１００％ＣＨ３ＣＮを使用したＣ８カラムで実行した。
実施例１；ｔｅｒｔ－ブチル２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサオクタコサン－２８－オエート（１）の合成
Figure 2022539076000163
ｍＰＥＧ８－ＯＨ（３８．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．０Ｌ）に、ＮａＨ（６０％、８．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、混合物に、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８．８ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（０％から５％のメタノール／ジクロロメタン）で精製することにより、化合物１を黄色の油として得た（２７．６ｇ、収率５９％）。ESI MS m / z 499.40（[M + H] +）。
実施例２；２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサオクタコサン－２８－酸（２）の合成
Figure 2022539076000164
化合物１（２９．４ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解させ、次にギ酸（６００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去し、表題生成物を黄色の油として得た（２６．１ｇ、収率＞１００％）。ESI m/z 計算値 C19H39O11[M+H]+: 443.24,実測値 443.25。
実施例３；化合物３の合成
Figure 2022539076000165
化合物２（５９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６００ｍＬ）に、（ＣＯＣｌ）２（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（４１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去して、表題生成物を黄色の油として得た。ESI MS m/z 461.38 （[M+H]+）。
実施例４；化合物４の合成
Figure 2022539076000166
Ｚ－Ｌ－Ｌｙｓ－ＯＨ（３３．１ｇ、１１８．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８．７ｇ、１７７．１ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＨ（４．７ｇ、１１８．０ｍｍｏｌ）を水（７００ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、化合物３（５９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。真空下でＴＨＦを除去し、氷冷下でｐＨが３に達するまで濃ＨＣｌを水溶液に加えた。ＤＣＭで抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題生成物を黄色の油として得た（４４ｇ、収率９９％）。ESI m/z 計算値 C33H57N2O14 [M+H]+: 705.40,実測値 705.39。
実施例５；化合物５の合成
Figure 2022539076000167
化合物４（２０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を３５０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、氷水浴で冷却した。ＮＨＳ（３．９ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びEＤＣ（２７ｇ、１４２．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を順番に加えた。 反応物を室温で一晩撹拌し、次いで水（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、２：４９：４９から４：４８：４８のＭｅＯＨ／ＥＡ／ＤＣＭ／で溶出した。生成物を黄色の油として得た（１４．２ｇ、収率６２％）。ESI m/z 計算値 C37H60N3O16[M+H]+: 802.4,実測値:802.4.
実施例６；（２Ｓ，４Ｒ）－５－（３－アミノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）－２－メチルペンタン酸（化合物７）の合成
Figure 2022539076000168
（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）－２－メチルペンタン酸（化合物６）（１５ｇ、０．０４１ｍｏｌ、１．０当量）及びメタノール１５０ｍＬ中のパラジウム炭素（２．０ｇ、１０ｗｔ％）の混合物を、Ｈ２バルーンの下で４時間、室温で撹拌した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、粗物質１３．８ｇを得て、これを次の工程で直接使用した（収率＞１００％）。ESI m/z 計算値 C17H27N2O5[M+H]+: 339.2,実測値: 339.2.
実施例７；化合物９の合成
Figure 2022539076000169
２ｍＬのエタノールに溶解した前の工程の粗生成物（１３．８ｇ、０．０４１ｍｏｌ、１．０当量）及び０．２ｍＬの０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４に、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル４－（（（ベンジルオキシ）－カルボニル）アミノ）－ブタノエート（１５．０ｇ、０．０５４ｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＤＣＭに再溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色の油を得た（１４．９ｇ、収率６６％）。ESI m/z 計算値 C29H40N3O8[M+H]+: 558.3,実測値: 558.3.
実施例８；化合物１０の合成
Figure 2022539076000170
１００ｍＬのメタノール中の化合物９（８．７ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びパラジウム炭素（１．０ｇ、１０重量％）を、Ｈ２バルーン下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、６．４ｇの粗物質を得て、これを次の工程で直接使用した（収率＞１００％）。ESI m/z 計算値 C21H34N3O6[M+H]+: 424.2,実測値: 424.2.
実施例９；化合物１１の合成
Figure 2022539076000171
４０ｍＬのエタノール及び１０ｍＬの０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４の混合物中の化合物１０（６．４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、化合物５（１２．７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（３～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、白色泡状物を得た（１１．７ｇ、収率７０％）。ESI m/z 計算値 C54H88N5O19[M+H]+: 1110.6,実測値: 1110.6。
実施例１０；化合物１２の合成
Figure 2022539076000172
５ｍＬのメタノール中の化合物１１（４．２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びパラジウム炭素（０．４ｇ、１０重量％）の混合物を、Ｈ２バルーン下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて、０．３２ｇの粗製物を得て、これを次の工程で直接使用した（収率８７％）。ESI m/z 計算値 C46H82N5O17[M+H]+: 1997.1,実測値: 1997.1.
実施例１１；メソ－２，３－ビス（ベンジルアミノ）コハク酸（化合物１３）の合成
Figure 2022539076000173
メソ－２，３－ジブロモコハク酸（５０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（４００ｍＬ）に、ベンジルアミン（１５０ｍＬ）を滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。ｐＨ４に達するまで６Ｎ ＨＣｌを加えて、白色の沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、水ですすぎ、乾燥させて、メソ－２，３－ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を得た（５０ｇ、１５２ｍｍｏｌ、８４％）。
実施例１２；メソ－２，３－ジアミノコハク酸の合成
Figure 2022539076000174
メソ－２，３－ビス（ベンジルアミノ）コハク酸（１８ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）及びＨＣｌ（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、１０ｗｔ％）を添加し、混合物を１ａｔｍの水素雰囲気下、５０℃で４８時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、水で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させた。ｐＨ５に達するまで酢酸を加えて、白色の沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、水ですすぎ、乾燥させて、メソ－２，３－ジアミノコハク酸を得た（８．７ｇ、＞１００％）。
実施例１３；メソ－２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸の合成
Figure 2022539076000175
０℃で、メソ－２，３－ジアミノコハク酸（３１．７４ ｇ、２１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）及び４Ｎ ＮａＯＨ（２１４ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（６１ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。反応物を水（１６００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、ｐＨ２に達するまで濃ＨＣｌで酸性化した。得られた溶液を１時間撹拌し、５℃で放置して、白色の沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、水ですすぎ、乾燥させて、メソ－２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸を得た（５２．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ、５９％）。
実施例１４；ジベンジル（（３Ｒ、４Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロフラン－３，４－ジイル）ジカルバメートの合成
Figure 2022539076000176
メソ－２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ溶液（３７．５ｍＬ）を２０分間還流し、冷却し、濃縮して無水物を得た。ジアステレオマー混合物をＣＨＣｌ３（３７ｍＬ）で処理し、不溶性メソ異性体を濾過し、濾液を石油エーテルで処理して、ジベンジル（（３Ｒ，４Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロフラン－３，４－ジイル）ジカルバメートの結晶を得た（ラセミ混合物、２．０ｇ、５ｍｍｏｌ、４２％）。
実施例１５；化合物１７の合成
Figure 2022539076000177
２０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中の化合物１６（４．２５ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０１当量）の混合物に対して、１０ｍＬの無水ＤＣＭ中のｔ－ブチルアミノブチレート（１．７８ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。添加が完了した後、化合物１６を完全に溶解し、反応物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラムにロードし、３～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。画分を合わせて蒸発させ、残留物をＰＥ／ＤＣＭ（１：１）で粉砕して、３．３ｇの白色固体を得た（収率５５．９％）。ESI m/z 計算値 C28H36N3O9[M+H]+: 558.2,実測値: 558.2.
実施例１６；化合物１８の合成
Figure 2022539076000178
５００ｍＬフラスコで、Ｈ２Ｎ－ＰＥＧ４－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（３．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（４．７ｇ、３３．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）を５０ｍＬの水に溶解させ、氷水浴で冷却した。５０ｍＬのＴＨＦ中のＢｏｃ２Ｏ（３．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下して加えた。反応物を室温まで温めて一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＫＨＳＯ４でｐＨ４－５に調整し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×１、１００ｍＬ×３）で抽出し、水（５００ｍＬ×１）及びブライン（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を少量のＤＣＭに溶解させ、次いでシリカゲルカラムにロードし、２～４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させ、画分を合わせて濃縮して、３．８ｇの無色の油（収率９３％）を得た。ESI m/z 計算値 C16H32NO8[M+H]+: 366.2,実測値: 366.2。
実施例１７；化合物１９の合成
Figure 2022539076000179
５０ｍＬのシングルネックフラスコ中、ＢｏｃＨＮ－ＰＥＧ４－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（０．８１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．９２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＮａＩ（０．０３３ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、０．１当量）を１０ｍＬのＤＭＦに混合し、氷水浴上で冷却し、ＢｎＢｒ（０．５７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加え、混合物を室温に温めて一晩攪拌した。反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、水（２００ｍＬ×１）及びブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、７０～９０％ＥＡ／ＰＥで溶出して、０．６９ｇの無色の油を得た（収率６９％）。
実施例１８；化合物２０の合成
Figure 2022539076000180
６ｍＬのＤＣＭ及び３ｍＬのＴＦＡ中のＢｏｃＨＮ－ＰＥＧ４－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ（０．６９ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと３回共蒸発させ、高真空ポンプに置いた。粗生成物を次の反応で直接使用した。ESI m/z 計算値 C18H30NO6[M+H]+: 356.2,実測値: 356.2。
実施例１９；化合物２１の合成
Figure 2022539076000181
ＢｏｃＨＮ－ＰＥＧ４－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（３．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、ＮＨＳ（１．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＥＤＣ（１０．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。ESI m/z 計算値 C20H35N2O10[M+H]+: 463.2,実測値:463.2。
実施例２０；化合物２２の合成
Figure 2022539076000182
３００ｍＬフラスコ中、Ｈ２Ｎ－ＰＥＧ４－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（２．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を４０ｍＬの水に溶解させ、氷水浴で冷却し、上記の粗ＮＨＳエステル（３．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を滴下して加え、混合物を室温に温めて一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＫＨＳＯ４を使用してｐＨ４～５に調整し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×１、１００ｍＬ×２）で抽出し、水（２００ｍＬ×１）及びブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、４～６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて、無色の油を得た（５．１８ｇ、収率８１％）。ESI m/z 計算値 C27H53N2O13[M+H]+: 613.3,実測値: 613.3。
実施例２１；化合物２３の合成
Figure 2022539076000183
Ｈ２Ｎ－ＰＥＧ４－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ（前の工程からの粗生成物）を３ｍＬのＤＭＦに溶解させ、氷／水浴で冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下して加え、続いて７ｍＬのＤＭＦ中の化合物２２（０．９３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（１．７２ｇ、４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応物を氷浴上で２時間撹拌し、１００ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、１Ｎ ＫＨＳＯ４（２００ｍＬ×１）、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ×１）、及びブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出させた。画分を合わせて濃縮し、１．０ｇの淡黄色の油を得た（収率７１％）。ESI m/z 計算値 C45H80N3O18[M+H]+: 950.5,実測値: 950.5。
実施例２２；化合物２４の合成
Figure 2022539076000184
６ｍＬのＤＣＭ及び３ｍＬのＴＦＡ中の化合物２３（１．０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと３回共蒸発させ、高真空ポンプに置いた。
粗生成物を１０ｍＬのＤＭＦに再溶解させ、氷水浴で冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．５３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、４．０当量）、化合物１７（０．５６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＨＡＴＵ（１．１７ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）を順に加えた。氷浴上で１時間撹拌した後、１００ｍＬの水を加え、固体が沈殿した。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、ＤＣＭに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。画分を合わせて濃縮して、０．９３ｇの淡黄色の泡を得た（収率65％）。ESI m/z 計算値 C68H107N8O26[M+H]+: 1451.7,実測値: 1451.7。
実施例２３；化合物２５の合成
Figure 2022539076000185
６ｍＬのＤＣＭ及び３ｍＬのＴＦＡ中の化合物２４（０．９３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した（反応の完了をＬＣ－ＭＳでモニターした）。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと３回共蒸発させ、高真空ポンプに置いた。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、次に１５～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。画分を合わせて濃縮して、０．５３ｇの白色泡の生成物を得た（収率６０％）。ESI m/z 計算値 C64H99N8O26[M+H]+: 1395.7,実測値: 1395.7。
実施例２４；化合物２６の合成
Figure 2022539076000186
１０ｍＬのＤＣＭ中の化合物２５（０．５３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ペンタフルオロフェノール（０．０８１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＥＤＣ（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、冷水（５ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。ESI m/z 計算値 C70H98F5N6O26[M+H]+: 1561.6,実測値: 1561.6。
実施例２５；化合物２７の合成
Figure 2022539076000187
前の工程からの粗生成物（０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、氷水浴で冷却した。これに、化合物１２（０．３９ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を順番に加えた。氷浴上で１時間撹拌した後、反応物を濃縮し、少量のＤＣＭに再溶解させ、シリカゲルカラムにロードし０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて、無色の油（０．５３ｇ、収率５８％）。ESI m/z 計算値 C110H176N11O40[M+H]+: 2291.2,実測値:2291.2.
実施例２６；化合物２８の合成
Figure 2022539076000188
１０ｍＬのメタノール中の化合物２７（０．５３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び乾燥パラジウム炭素（０．１ｇ、１０％重量）を、Ｈ２バルーン下で室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、０．３５ｇの粗物質を得て、これを次の反応に直接使用した（収率８０％）。ESI m/z 計算値 C87H158N11O36[M+H]+: 1933.1,実測値:1933.1.
実施例２７；化合物２９の合成
Figure 2022539076000189
前の工程からの粗生成物（０．３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、３ｍＬのエタノール及び０．２ｍＬの０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４の混合物に再溶解させ、Ｎ－（４－マレイミドブチリルオキシ）スクシンイミド（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、ＤＣＭに再溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、無色の油生成物を得た（０．１３ｇ、３３％の収率）。ESI m/z 計算値 C103H172N13O42[M+H]+: 2263.2,実測値:2263.2.
実施例２８；化合物３０の合成
Figure 2022539076000190
化合物２９（０．１３ｇ、０．０５７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を２ｍＬのＤＣＭに溶解させ、２ｍＬのＴＦＡと共に室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと３回共蒸発させ、高真空ポンプに置いた。
粗生成物をＤＭＦに再溶解させ、氷水浴上で冷却した。浴槽にペンタフルオロフェノール（０．０４８ｇ、０．０６９０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．０２２ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を氷浴上で１時間撹拌し、次にギ酸を使用してｐＨ４～５に調整した。混合物を濃縮し、少量のＤＣＭに再溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、ＰＥ／ＥＡ及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（全て０．１％ギ酸を含む）で溶出させた。画分を合わせて濃縮し、０．１ｇの黄色の泡を得た（７０％の収率）。生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含む、４５～５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって更に精製した。画分を合わせて濃縮して、無色の油状物（０．０３０ｇ、収率２０％）を得た。ESI m/z 計算値 C123H204N17O45S [M+H]+: 2671.4,実測値: 2671.4.
実施例２９；化合物３１の合成
Figure 2022539076000191
氷水浴上で、１００ｍＬの無水ＤＣＭ中のｍＰＥＧ８－ＯＨ（１０ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＴＥＡ（１０．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＤＭＡＰ（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０１当量）、及びＴｓＣｌ（１４．９ｇ、７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を順に加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温に温めて一晩攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ洗浄（１００ｍＬ×１）、水（１００ｍＬ×１）、及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、ＥＡ／ＰＥ（５～１００％）及び１～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。画分を合わせて濃縮して、黄色の油を得た（１１．６ｇ、収率８３％）。ESI m/z 計算値 C24H43O11S [M+H]+: 539.2,実測値:539.2.
実施例３０；化合物３２の合成
Figure 2022539076000192
２０ｍＬの無水ＤＭＦ中の化合物３１（１１．６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジベンジルアミン（５．５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、１００℃に加熱して一晩撹拌した。反応物を３００ｍＬのＤＣＭで希釈し、水（３００ｍＬ×３）及びブライン（３００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５０～１００％ＥＡ／ＰＥ）で精製して、淡黄色の油（８．２ｇ、収率６６％）を得た。ESI m/z計算値。ESI m/z 計算値 C31H50NO8 [M+H]+: 564.3,実測値:564.3.
実施例３１；化合物３３の合成
Figure 2022539076000193
１００ｍＬの無水メタノール中の化合物３２（８．６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭素上の乾燥パラジウム（０．９ｇ、１０重量％）の溶液混合物を、Ｈ２バルーン下で一晩還流した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて、５．３ｇの無色の油を得た（収率９０％）。ESI m/z 計算値 C17H38NO8 [M+H]+: 384.3,実測値:384.3。
実施例３２；化合物３４の合成
Figure 2022539076000194
化合物１７（１．６ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び化合物３３（１．２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、これにＨＡＴＵ（３．２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、４．０当量）を氷水浴上で順に加えた。反応物を浴上で２時間撹拌し、次に１５０ｍＬの水を加え、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×１、１００ｍＬ×１）で抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ×１）、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ×１）、及びブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、次に０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。画分を合わせて濃縮して、２．２９ｇの白色固体を得た（収率８７％）。ESI m/z 計算値 C45H71N4O16[M+H]+: 923.5,実測値:923.5。
実施例３３；化合物３５の合成
Figure 2022539076000195
５ｍＬのＤＣＭ及び５ｍＬのＴＦＡの混合物中の化合物３４（２．２９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと３回共蒸発させ、残留物を少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、５～８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。画分を合わせて濃縮し、２．０９ｇの白色固体を得た（収率９７％）。ESI m/z 計算値 C41H63N4O16[M+H]+: 867.4,実測値:867.4。
実施例３４；化合物３６の合成
Figure 2022539076000196
氷水浴上で、１０ｍＬのＤＣＭ中の化合物３５（１．５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ペンタフルオロフェノール（０．３５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＥＤＣ（１．７ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応物を室温に温めて５時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．０７ｇの粗生成物を得た（収率６０％）。ESI m/z 計算値 C47H62F5N4O16[M+H]+: 1033.4,実測値:1033.4。
実施例３５；化合物３７の合成
Figure 2022539076000197
氷水浴上で、１０ｍＬのＤＭＦ中の上記の粗生成物（１．０７ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、化合物１２（０．９２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（０．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応物を浴上で１時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ４～５に調整し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×５）で抽出した。水相を濃縮した後、少量のＤＣＭに再溶解させ、シリカゲルカラムをロードし、１５～１８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。画分を合わせて濃縮して、０．８８ｇの無色の油を得た（収率５１％）。ESI m/z 計算値 C87H142N9O32[M+H]+: 1825.0,実測値:1825.0。
実施例３６；化合物３８の合成
Figure 2022539076000198
５ｍＬのメタノール中の化合物３７（０．８８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びパラジウム炭素（０．１ｇ、１０重量％）の混合物を、Ｈ２バルーン下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾過し、濾過した溶液を濃縮して、０．７５ｇの粗物質を得て、これを次の反応に直接使用した（収率８０％）。ESI m/z 計算値 C71H130N9O28[M+H]+: 1556.9,実測値:1556.9。
実施例３７；化合物３９の合成
Figure 2022539076000199
前の工程からの粗生成物（０．７５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２ｍＬのエタノール及び０．２ｍＬの０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４の混合物に溶解させ、Ｎ－（４－マレイミドブチリルオキシ）スクシンイミド（０．５４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、ＤＣＭに再溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて、無色の油状物を得た（０．２６ｇ、収率２９％）。ESI m/z 計算値 C87H144N11O34[M+H]+: 1887.0,実測値:1887.0。
実施例３８；化合物４０の合成
Figure 2022539076000200
３ｍＬのＤＣＭ及び１ｍＬのＴＦＡ中の化合物３９（０．２６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと３回共蒸発させ、高真空ポンプに置いた。
粗生成物を５ｍＬのＤＭＦに再溶解させ、氷水浴で冷却した。Ｔｕｂ－ＰＦＰ（０．１１４ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（０．２６５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を氷浴上で１時間撹拌し、次にギ酸を使用してｐＨ４～５に調整した。混合物を濃縮し、少量のＤＣＭに再溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、ＰＥ／ＥＡ及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（全て０．１％ギ酸を含む）で溶出させた。画分を合わせて濃縮して、０．２ｇの黄色の泡状生成物を得た（収率６３％）。生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含む、４５～５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって更に精製した。画分を合わせて濃縮して、無色の油生成物を得た（０．１０ｇ、収率２３％）。ESI m/z 計算値 C107H176N15O37S [M+H]+: 2295.2,実測値: 2295.2。
実施例３９；化合物４１の合成
Figure 2022539076000201
ベンジル１１－アミノウンデカノエート（２．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）－ＯＨ（３．３７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＥＤＣ（１．９１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．５ ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で８時間撹拌し、水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を１００ｍＬのブラインで１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＤＣＭ，１：１５）で精製して、表題化合物を無色の油状物として得た（５．３７ｇ、収率８８％）。
実施例４０；化合物４２の合成
Figure 2022539076000202
５ｍＬのＤＣＭ及び２ｍＬのＴＦＡの混合物中の化合物４１（０．６４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で２時間撹拌し、その後濃縮した。残留物をＤＣＭと３回共蒸発させ、高真空ポンプ下に置いた。ESI m/z 計算値 C30H42N2O5[M+H]+: 511.3,実測値: 511.3。
上記の粗生成物を３ｍＬのＤＭＦに再溶解させ、氷水浴で冷却した。これに、７ｍＬのＤＭＦ中の化合物２２（０．６４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、４．０当量）及びＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応物を浴上で１時間撹拌し、次に１００ｍＬの水を加え、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×１、１００ｍＬ×１）で抽出した。有機相を１Ｎ ＫＨＳＯ４（２００ｍＬ×１）、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ×１）、及びブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、次に０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。画分を合わせて濃縮して、０．９４ｇの淡黄色の油（収率８１％）を得た。ESI m/z 計算値 C57H92N4O17[M+H]+: 1104.6,実測値:1104.6.
実施例４１；化合物４３の合成
Figure 2022539076000203
７ｍＬのＤＣＭ及び３ｍＬのＴＦＡの混合物中の化合物４２（０．９４ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭと３回共蒸発させ、次に高真空ポンプの下に置いた。ESI m/z 計算値 C52H84N4O15[M+H]+: 1004.6,実測値:1004.6。
上記の粗化合物を１０ｍＬのＤＭＦに再溶解させ、氷水浴上で冷却し、これに化合物１７（０．４６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、４．０当量）、及びＨＡＴＵ（０．９７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応物を浴上で１時間撹拌し、次に１００ｍＬの水を加え、そして固体が沈殿した。固体を濾過して収集し、水で洗浄し、ＤＣＭに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、そして０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。画分を合わせて濃縮し、１．１３ｇの淡黄色の油生成物を得た（収率８７％）。ESI m/z 計算値 C80H120N9O24[M+H]+: 1590.8,実測値:1590.8。
実施例４２；化合物４４の合成
Figure 2022539076000204
７ｍＬのＤＣＭ及び３ｍＬのＴＦＡの混合物中の化合物４３（１．１３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭと３回共蒸発させ、少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、５～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。画分を合わせて濃縮し、０．８５ｇの白色泡状生成物（収率７８％）を得た。ESI m/z 計算値 C76H112N9O25[M+H]+: 1550.8,実測値: 1550.8。
実施例４３；化合物４５の合成
Figure 2022539076000205
氷水浴上で、１０ｍＬのＤＣＭ中の化合物４４（０．８５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ペンタフルオロフェノール（０．１１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＥＤＣ（０．５５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温に温めて一晩撹拌し、次に氷水（１０ｍＬ×２）及び冷ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。
実施例４４；化合物４６の合成
Figure 2022539076000206
氷水浴上で、１０ｍＬのＤＭＦ中の上記の粗生成物（０．９４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、化合物１２（０．５６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を浴上で３時間撹拌し、そして濃縮し、次に少量のＤＣＭに再溶解させ、シリカゲルカラムをロードし、１２～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。画分を合わせて濃縮して、１．００ｇの無色の油を得た（収率７１％）。ESI m/z 計算値 C122H189N12O39[M+H]+: 2446.3,実測値: 2446.3。
実施例４５；化合物４７の合成
Figure 2022539076000207
化合物４６（０．５３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を５ｍＬのメタノールに溶解させ、炭素上の乾燥パラジウム（０．１ｇ、１０重量％）を加え、反応物をＨ２バルーン下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、０．７１ｇの粗物質を得た（収率８７％）。ESI m/z 計算値 C92H165N12O35[M+H]+: 1997.1,実測値: 1997.1。
上記の粗生成物（０．７１ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を２ｍＬのエタノール及び０．２ｍＬの０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４に再溶解させ、Ｎ－（４－マレイミドブチリルオキシ）スクシンイミド（０．４０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、０～４０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出させる分取Ｃ－１８ ＨＰＬＣカラムで精製し、無色の油状物を得た（０．２６ｇ、３３％）。ESI m/z 計算値 C108H179N14O41 [M+H]+: 2328.2,実測値:2328.2。
実施例４６；化合物４８の合成.
Figure 2022539076000208
２ｍＬのＤＣＭ及び２ｍＬのＴＦＡの混合物中の化合物４７（０．２６ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと３回共蒸発させ、高真空ポンプに置いた。ESI m/z 計算値 C103H171N14O39[M+H]+: 2228.2,実測値:2228.2.
上記の粗生成物を５ｍＬのＤＭＦに再溶解させ、氷水浴で冷却した。Ｔｕｂ－ＰＦＰ（０．０．９３ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．０４３ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応物を氷浴上で１時間撹拌し、次にギ酸を使用してｐＨ４～５に調整した。混合物を濃縮し、少量のＤＣＭに再溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、ＰＥ／ＥＡ及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．１％ギ酸を含む）で溶出させた。画分を合わせて濃縮し、０．０９ｇの黄色の泡を得た。生成物を５０：５０ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含む、４５－５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で更に精製した。画分を合わせて濃縮して、無色の油状物を得た（０．０２７ｇ、収率１５％）。ESI m/z 計算値 C128H211N18O44S [M+H]+: 2736.4,実測値: 2736.4。
実施例４７；（Ｓ）－３，４－ジメチルオキサゾリジン－２，５－ジオン（ＮＣＡ）の合成
Figure 2022539076000209
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９５ｍＬ）に溶解させ、氷／水浴中で１５分間撹拌した。冷却後、トリホスゲン（８．７ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を約５分間かけて滴下した。添加が終了した後、氷浴を取り除き、反応を室温で更に４時間進行させた。溶液を加圧下で減少させ、四塩化炭素（１３０ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させた。白色の沈殿物を濾過により収集し、残りの四塩化炭素で洗浄した。数分後、結晶は黄色になり、黄色の結晶を少量のジクロロメタンに再溶解させ、黄色のガンクを濾過により除去した。次に、濾液（生成物）を四塩化炭素で沈殿させ、濾過した。フィルター上で、結晶を周囲温度で３時間乾燥させて、表題生成物を得た（２．３ｇ、収率６９％）。ESI MS, 130.05（M+1）+。
実施例４８；Ｍａｙ－ＮＭＡの合成
Figure 2022539076000210
メイタンシノール（２００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）及びＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解させ、氷／水浴で冷却した。数分後、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ、４当量）及び亜鉛トリフレート（６当量）をマグネチックスターラーで添加し、次にＮＣＡ（１８３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、反応物をアルゴン下、室温で１７時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン：飽和重炭酸ナトリウム（１：１）（４．４ｍＬ）の溶液で処理し、得られた溶液を１０分間撹拌した。白色の沈殿物を濾別し、得られた水溶液をＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ×２）で再抽出し、次に有機層をブラインで洗浄した。得られた有機層を濃縮して、更に精製することなく次の工程のための粗生成物を得た（２１０ｍｇ、収率約９１％、ＨＰＬＣによる純度８７％）。ESI m/z 計算値 C32H45ClN3O9[M+H]+: 650.28,実測値: 650.29。
実施例４９；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２８，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－オエート（２１０）の合成
Figure 2022539076000211
０℃で、ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の４－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０３ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及び化合物４（３．９１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２．３２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応物を１時間撹拌し、次に水（３００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３２：１ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物（２１０）を得た（５．１０ｇ，収率９９％）。ESI MS m/z 846.50（[M+H]+）。
実施例５０；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３４－アミノ－２８，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－オエート（２１１）の合成
Figure 2022539076000212
化合物２１０（１．０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．１０ｇ）を、メタノール（５０ｍＬ）を含む水素化ボトルに加えた。混合物を２時間振とうし、セライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮して、化合物２１１を得た（０．９３ｇ、収率＞１００％）。ESI MS m/z 712.50（[M+H]+）。
実施例５１；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３４－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－２８，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－オエート（２１２）の合成
Figure 2022539076000213
化合物２１１（０．９３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の９５％ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＮａＨ２ＰＯ４溶液（０．１Ｍ、ｐＨ５．０、１０ｍＬ）溶液に、Ｎ－スクシンイミジル４－マレイミド－ブチレート（０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次に濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５：１ ジクロロメタン／メタノール）により精製し、表題化合物を淡黄色の油として得た（０．８２ｇ、８０％）。ESI MS m/z 877.52（[M+H]+）。
実施例５２；（Ｓ）－３４－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－２８，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－酸（２１３）の合成
Figure 2022539076000214
化合物２１２（０．８２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンと２回共蒸発させ、残留物を真空ポンプに置いて、化合物２１３を得た（０．８０ｇ、粗生成物）。ESI MS m/z 820.45 （[M+H]+）。
実施例５３；（Ｓ）－２，５－ジオキソピロリジン－１－イル３４－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－２８，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－オエート（２１４）の合成
Figure 2022539076000215
化合物２１３（０．８０ｇ、粗製、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５．０ｍＬ）に、ＮＨＳ（０．１２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌し、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０－５０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、無色の油性化合物を得た（０．６７ｇ、収率７８％）。ESI MS m/z 918.55（[M+H]+）。
実施例５４；ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）カルバメート（２１５）の合成
Figure 2022539076000216
Ｎ－Ｂｏｃ－エチレンジアミン（５．６ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ、１．１当量。）及び飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、Ｎ－メトキシカルボニルマレイミド（５．００ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を部分に分けて加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応物を室温に温めて１時間攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、冷水で洗浄し、次に酢酸エチルに溶解させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色の固体を得た（６．６９ｇ、収率８７％）。ESI MS m/z 241.12 （[M+H]+）。
実施例５５；ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１，３－ジオキソ－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－２（３Ｈ）－イル）エチル）カルバメート（２１６）の合成
Figure 2022539076000217
高圧管内で、化合物２１５（６．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）及びフラン（１８．０ｍＬ）のトルエン溶液（１２０ｍＬ）を加熱還流し、１６時間撹拌した。反応中に無色の溶液が黄色に変わった。次に、混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた白色固体をエチルエーテルで粉砕して、化合物２１６を得た（６．５ｇ、収率８４％）。ESI MS m/z 309.13（[M+H]+）。
実施例５７；２－（２－アミノエチル）－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン塩酸塩（２１７）の合成
Figure 2022539076000218
化合物２１６（９．９３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１５ｍＬ）を、室温で３時間、濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。反応物を濃縮し、得られた固体を濾過により収集し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。固体をオーブン（５０℃）で一晩乾燥させて、化合物２１７を得た（６．９４ｇ、収率８８％）。ESI MS m/z 206.05 （[M+H]+）。
実施例５８；化合物２１８の合成
Figure 2022539076000219
－１０℃で、化合物２１７（１．２２ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＰＯＣｌ３（０．４７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサオクタコサン－２８－アミン（２．１４ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に温めて３時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濾液を次の工程で直接使用した。ESI MS m/z 716.29 （[M+H]+）。
実施例５９；４－（ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（２１９）の合成
Figure 2022539076000220
無水トルエン（５００ｍｌ）及びピリジン（５０ｍｌ）の混合物中のコハク酸ジメチル（２０．０ｇ、１３６．９ｍｍｏｌ）及びジヒドロキシエチルアミン（７．２０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を１５０℃で２８時間加熱した。混合物を濃縮し、５～２５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を得た（１２．５ｇ、収率８３％）。ESI MS m/z 242.42 [M+Na] +。
実施例６０；４－（ビス（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（２２０）の合成
Figure 2022539076000221
４－（ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（１２．０ｇ、４９．５６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液（３５０ｍｌ）に、メタンスルホニルクロリド（２０．０ｇ、１７５．４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希釈し、冷１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た（～１８．８ｇ、収率＞１００％）。粗生成物を更に精製することなく、次の工程で使用した。ESI MS m/z 376.06 （[M+H]+）。
実施例６１；３，６－エンドオキソ－Δ－テトラヒドロフタルイミド（２２１）の合成
Figure 2022539076000222
中のマレイミド（１０．０ｇ、１０３．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２００ｍｌ）に、フラン（１０．０ｍｌ、１３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。１Ｌのオートクレーブボンベで、混合物を１００℃で８時間加熱した。ボンベを室温に冷却し、固体をメタノールですすぎ、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで結晶化させて、１６．７ｇ（９９％）の表題化合物を得た。1H NMR （CDCl3）: 11.12 （s, 1H）, 6.68-6.64 （m, 2H）, 5.18-5.13 （m, 2H）, 2.97-2.92 （m, 2H）。ESI MS m/z [M + Na]+ 188.04。
実施例６２；４－（（２－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）－１，３－ジオキソ－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－２（３Ｈ）－イル）エチル）（２－（（４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）－１，３－ジオキソ－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－２（３Ｈ）－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（２２２）の合成
Figure 2022539076000223
４－（ビス（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（２２０、製造直後、純度９０％、８．５ｇ、～２０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（３５０ｍｌ）に、３，６－エンドオキソ－Δ－テトラヒドロフタルイミド（１０．２ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８．０ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍｌ）、及び１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムにロードし、１０～３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて、表題化合物を得た（７．９ｇ、収率７７％）。ESI MS m/z [M+Na]+ 536.4。
実施例６３；４－（ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタン酸（２２３）の合成
Figure 2022539076000224
１，２－ジクロロエタン（１５０ｍｌ）中の化合物２２２（３．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びトリメチルスタナノール（４．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を、８０℃で８時間還流し、次に室温に冷却し、残留物を短シリカゲルカラムに通し、ジクロロメタン／メタノールで溶出させて、過剰の水酸化トリメチルスズを除去した。次に、プールした画分を合わせ、濃縮し、ＤＭＡ及びトルエンで希釈し、１２０℃に加熱して一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムにロードし、５～１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出させて、表題化合物を得た（１．６２ｇ、収率７６％）。ESI MS m/z [M+Na] + 386.2。
実施例６４；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３４－（４－（ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタンアミド）－２８，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－オエート（２２４）の合成
Figure 2022539076000225
化合物２２３（１．６２ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及び化合物２１１（２．７１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（２０ｍＬ）に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．８１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０－５０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、無色の油を得た（３．２０ｇ、収率８０％）。ESI MS m/z 1057.85（[M+H]+）。
実施例６５；（Ｓ）－３４－（４－（ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタンアミド）－２８，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－酸（２２５）の合成
Figure 2022539076000226
化合物２２４（３．２０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のギ酸溶液（１０ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を濃縮し、トルエンと３回共蒸発させて、無色の油を得て（３．０ｇ、粗製）、これを更に精製することなく使用した。ESI MS m/z 1001.50（[M+H]+）。
実施例６６；（Ｓ）－２，５－ジオキソピロリジン－１－イル３４－（４－（ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタンアミド）－２８，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－オエート（２２６）の合成
Figure 2022539076000227
化合物２２５（３．００ｇ、粗製、３．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１５．０ｍＬ）に、ＮＨＳ（０．３８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．８７ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０－５０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、無色の油状物を得た（２．９０ｇ、収率９０％）。ESI MS m/z 1098.50 （[M+H]+）。
実施例６７；１４－（ベンジルオキシ）－１４－オキソテトラデカン酸（２２７）の合成
Figure 2022539076000228
テトラデカン二酸（２．０６ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（１．３６ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、表題化合物２２７を得た（１．２ｇ、収率４５％）。ESI MS m/z 349.23（[M+H]+）.
実施例６８；３－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２８）の合成
Figure 2022539076000229
２，２’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ジエタノール（５５．０ｍＬ、４１０．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、ナトリウム（０．１ｇ）を加えた。Ｎａが消失するまで混合物を撹拌し、次にアクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｍＬ、１３７．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。混合物を一晩撹拌し、次に０℃でＨＣｌ溶液（２０．０ｍＬ、１Ｎ）によってクエンチした。回転蒸発によりＴＨＦを除去し、ブライン（３００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して無色の油を得て（３０．２０ｇ、収率７９．０％）、これを更に精製することなく使用した。MS ESI m/z 278.17（[M+H]+）。
実施例６９；３－（２－（２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２９）の合成
Figure 2022539076000230
０℃で、３－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．２０ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴｓＣｌ（４１．３７ｇ、２１７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水ＤＣＭ溶液（２２０ｍＬ）に、ＴＥＡ（３０．０ｍＬ、２１７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水（３×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製することにより、無色の油を得た（３９．４ｇ、収率８４．０％）。MS ESI m/z 433.28（[M+H]+）。
実施例７０；３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０）の合成
Figure 2022539076000231
３－（２－（２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９．４ｇ、９１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＮａＮ３（２０．６７ｇ、３１６．６ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×９００ｍＬ）及びブライン（９００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、淡黄色の油（２３．８ｇ、収率８５．５３％）。MS ESI m/z 326.2（[M + Na]+ ）。
実施例７１；３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３１）の合成
Figure 2022539076000232
ラネーニッケル（７．５ｇ、水に懸濁）を水（３回）及びイソプロピルアルコール（３回）で洗浄し、イソプロピルアルコール中の化合物２３０（５．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物をＨ２バルーン下、室温で１６時間撹拌し、次いでセライトパッドでろ過し、パッドをイソプロピルアルコールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５～２５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、淡黄色の油状物を得た（２．６０ｇ、収率５７％）。MS ESI m/z 279.19（[M+H]+）。
実施例７２；２７－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル１４－オキソ－４，７，１０－トリオキサ－１３－アザヘプタコサン－１，２７－ジオエート（２３２）の合成
Figure 2022539076000233
化合物２３１（２．６０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）及び化合物２２７（３．９１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．１５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５０ｍＬの水を含む分液漏斗に注いだ。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物２３２を得た（４．９４ｇ、収率８７％）。ESI m/z 608.40（[M+H]+）。
実施例７３；３，１６－ジオキソ－１－フェニル－２，２０，２３，２６－テトラオキサ－１７－アザノナコサン－２９－酸（２３３）の合成
Figure 2022539076000234
化合物２３２（４．９４ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮乾固し、そしてジクロロメタンと２回共蒸発させ、そして残留物をポンプに置き、化合物２３３（４．５０ｇ、粗生成物）を得た。ESI MS m/z 552.35（[M+H]+）。
実施例７４；４０－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル１４，２７－ジオキソ－４，７，１０，１７，２０，２３－ヘキサオキサ－１３，２６－ジアザテトラコンタン－１，４０－ジオエート（２３４）の合成
Figure 2022539076000235
化合物２３３（４．５０ｇ、粗製、８．１４ｍｍｏｌ）及び化合物２３１（１．９５ｇ、７．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．５６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５０ｍＬの水を含む分液漏斗に注いだ。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物２３４を得た（５．２２ｇ、収率９２％）。ESI m/z 811.52（[M+H]+）。
実施例７５；３，１６，２９－トリオキソ－１－フェニル－２，２０，２３，２６，３３，３６，３９－ヘプタオキサ－１７，３０－ジアザドテトラコンタン－４２－酸（２３５）の合成
Figure 2022539076000236
化合物２３４（５．２２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮乾固し、そしてジクロロメタンと２回共蒸発させ、残留物をポンプに置き、化合物２３５を得た（４．９０ｇ、粗生成物）。ESI MS m/z 755.46（[M+H]+）。
実施例７６；４０－ベンジル１－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）１４，２７－ジオキソ－４，７，１０，１７，２０，２３－ヘキサオキサ－１３，２６－ジアザテトラコンタン－１，４０－ジオエート（２３６）の合成
Figure 2022539076000237
化合物２３５（４．９０ｇ、粗製、６．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、ＮＨＳ（０．８１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．８５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０－５０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、無色の油２３６を得た（４．９０ｇ、収率９０％）。ESI MS m/z 852.48（[M+H]+）。
実施例７７；１－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－１，１４，２７－トリオキソ－４，７，１０，１７，２０，２３－ヘキサオキサ－１３，２６－ジアザテトラコンタン－４０－酸（２３７）の合成
Figure 2022539076000238
水素化ボトル中、化合物１９３（４．９０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．２０ｇ）を加えた。混合物を１気圧Ｈ２下で一晩撹拌し、セライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮して化合物２３７を得た（４．５０ｇ、収率＞１００％）。ESI MS m/z 762.44（[M+H]+）。
実施例７８；（６Ｓ，１３Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル９，１０－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５，８，１１，１４－テトラオキソ－６，１３－ビス（４－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）ブチル）－４，７，１２，１５－テトラアザオクタデカン－１，１８－ジオエート（１５２）の合成
Figure 2022539076000239
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１２－アミノ－２，２－ジメチル－６，１３－ジオキソ－５－オキサ－７，１４－ジアザ－２－シラヘプタデカン－１７－オエート（６．０２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及び２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸（５．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（６０ｍＬ）に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．７６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１００ｍＬの水を含む分液漏斗に注いだ。有機相を分離し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０－８０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、表題化合物１５２を得た（１２．４ｇ、収率８５％）。ESI MS m/z 1215.63（[M+H]+）。
実施例７９；（６Ｓ，１３Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル９，１０－ジアミノ－５，８，１１，１４－テトラオキソ－６，１３－ビス（４－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ））ブチル）－４，７，１２，１５－テトラアザオクタデカン－１，１８－ジオエート（１５３）の合成
Figure 2022539076000240
水素化ボトル中、化合物１５２（１２．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．１０ｇ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に、水素（５ｐｓｉ）を導入した。混合物を２時間振とうし、セライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮して、化合物１５３を無色の油として得た（９．４７ｇ、収率９８％）。ESI MS m/z 947.56（[M+H]+）。
実施例８０；（６Ｓ，１３Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル９，１０－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－５，８，１１，１４－テトラオキソ－６，１３－ビス（４－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）ブチル）－４，７，１２，１５－テトラアザオクタデカン－１，１８－ジオエート（１５４）の合成
Figure 2022539076000241
化合物１５３（９．４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、ＮＨＳ（１．３９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．３０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（１０－８０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、無色の油を得た（９．４９ｇ、収率７６％）。ESI MS m/z 1249.72（[M+H]+）。
実施例８１；（６Ｓ，１３Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６，１３－ビス（４－アミノブチル）－９，１０－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－５，８，１１，１４－テトラオキソ－４，７，１２，１５－テトラアザオクタデカン－１，１８－ジオエート（１５５）の合成
Figure 2022539076000242
化合物１５４（８．５０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に、ＮＨ４Ｆ（０．８０ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）及び一滴の１．０Ｍ ＨＣｌ（約０．０１０ｍｌ）を加えた。反応を室温で２時間撹拌し続け、続いて５０℃で２時間撹拌し続けた。次に、混合物をＤＭＦ（３０ｍｌ）で希釈し、真空中で蒸発させ、油真空ポンプで乾燥させて、更なる精製なしに次の工程のための粗生成物を得た（８．１９ｇ、収率＞１００％）。ESI MS m/z 961.53（[M+H]+）。
実施例８２；（６Ｓ，１３Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル９，１０－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－５，８，１１，１４－テトラオキソ－６，１３－ビス（２９－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－３０－アザテトラトリアコンタン－３４－イル）－４，７，１２，１５－テトラアザオクタデカン－１，１８－ジオエート（１５７）の合成
Figure 2022539076000243
粗製の化合物１５５（８．１９ｇ、～６．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１００ｍＬ）に、２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサノナコサン－２９－酸（６．９２ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（６．３０ｇ、３３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、次に濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（１０％－３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、無色の油状物を得た（６．５１ｇ、２段階で収率５２％）。ESI MS m/z 1839.09 （[M+H]+）。
実施例８３；（６Ｓ，１３Ｓ）－９，１０－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－５，８，１１，１４－テトラオキソ－６，１３－ビス（２９－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－３０－アザテトラトリアコンタン－３４－イル）－４，７，１２，１５－テトラアザオクタデカン－１，１８－二酸（１５８）の合成
Figure 2022539076000244
化合物１５７（６．４９ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３０ｍＬ）を、０℃で３０分間、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、次いで、トルエン（５０ｍｌ）で希釈し、濃縮し、１０～２５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出させる短シリカゲルカラムにより精製し、無色の油生成物を得た（５．４７ｇ、収率９０％）。ESI MS m/z 1725.88（[M+H]+）。
実施例８４；（１８Ｓ，２５Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２１，２２－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－４，７，１０，１３，１７，２０，２３，２６，３０，３３，３６，３９－ドデカオキソ－１８，２５－ビス（２９－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－３０－アザテトラトリアコンタン－３４－イル）－３，６，９，１２，１６，１９，２４，２７，３１，３４，３７，４０－ドデカアザドテトラコンタン－１，４２－ジオエート（１６０）の合成
Figure 2022539076000245
化合物１５８（５．４０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１００ｍＬ）に、２－（２－（２－（２－アミノアセトアミド）アセトアミド）アセトアミド）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｇｌｙ－ｇｌｙ－ｇｌｙ－ｇｌｙ－ＯｔＢｕ）（２．５０ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（５．５０ｇ、２８．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、次に濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（５％～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、無色の油状物を得た（５．９５ｇ、収率８３％）。ESI MS m/z 2294.52 （[M+H]+）。
実施例８５；（１８Ｓ，２５Ｓ）－２１，２２－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－４，７，１０，１３，１７，２０，２３，２６，３０，３３，３６，３９－ドデカオキソ－１８，２５－ビス（２９－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－３０－アザテトラトリアコンタン－３４－イル）－３，６，９，１２，１６，１９，２４，２７，３１，３４，３７，４０－ドデカアザドテトラコンタン－１，４２－二酸（１６１）の合成
Figure 2022539076000246
化合物１６０（５．９０ ｇ、２．５７ ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３０ｍＬ）を、０℃で３０分間、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、次にトルエン（５０ｍｌ）で希釈し、濃縮し、短シリカゲルカラムにロードし、１０－３０％メタノール／ジクロロメタンで溶出させて、無色の油状物を得た（４．６０ｇ、収率８２％）。ESI MS m/z 2182.33（[M+H]+）。
実施例８６；ビス（（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）（（３５Ｓ，３５’Ｓ）－３５，３５’－（（２，３－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）スクシニル）ビス（アザンジイル））－ビス（２９，３６，４０，４３，４６，４９，５２－ヘプタオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－３０，３７，４１，４４，４７，５０，５３－ヘプタアザペンタペンタコンタン－５５，３５－ジイル））ジカルバメート（１７３）の合成
Figure 2022539076000247
化合物１６１（１８０．５ｍｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（６ｍＬ）に、（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（２－アミノエチル）カルバメート塩酸塩（１７２）（１４５．０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１２０．２ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１０ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、次に濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（５％～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、無色の油状物を得た（２１２．３ｍｇ、収率８２％）。ESI MS m/z 3160.89 （[M+H]+）。
実施例８７；２，３－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－Ｎ１，Ｎ４－ビス（（３５Ｓ）－５２－（（（９Ｒ）－９－エチル－５－フルオロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０，１３－ジオキソ－１，２，３，９，１０，１２，１３，１５－オクタヒドロベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１－イル）アミノ）－２９，３６，４０，４３，４６，４９，５２－ヘプタオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－３０，３７，４１，４４，４７，５０－ヘキサアザドペンタコンタン－３５－イル）スクシンアミド（２３８）の合成
Figure 2022539076000248
化合物１６１（１９５．１ｍｇ、０．０８９４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（６ｍＬ）に、（９Ｒ）－１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－２，３，１２，１５－テトラヒドロベンゾ［ｄｅ］ピラノ－［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３（１Ｈ，９Ｈ）－ジオン塩酸塩（６５）（１２８．０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１２０．０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１０ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、次に濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（５％～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、無色の油状物を得た（２１５．５ｍｇ、収率８０％）。ESI MS m/z 3016.38（[M+H]+）。
実施例８８；ｔｅｒｔ－ブチル（２－イソシアナトエチル）カルバメート（２３９）の合成
Figure 2022539076000249
約０℃で、ジクロロメタン／飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ／１００ ｍＬ）の混合物中のＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，２－エタンジアミン（１０．０ｇ、０．０６２ｍｏｌ）に、トリホスゲン（６．１ ｇ、０．０２ ｍｏｌ）を一度に添加した。添加後、反応物を０℃で１時間撹拌した。２つの相を分離し、ジクロロメタン相を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２３９を得た（８．６ｇ、収率７４％）。
実施例８９；２－イソシアネート酢酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成（２４０）
Figure 2022539076000250
約０℃で、ジクロロメタン／飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ／１００ｍＬ）の混合物中のグリシンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（１０．０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）に、トリホスゲン（５．９ｇ、０．１９ｍｏｌ）を一度に加えた。添加後、反応物を０℃で１時間撹拌した。２つの相を分離し、ジクロロメタン相を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を蒸留して（２ｔｏｒｒ、３５℃）、無色の油生成物を得た（６．１ｇ、収率６５％）。
実施例９０；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）エタン－１，２－ジイルジカルバメート（２４１）の合成
Figure 2022539076000251
０℃で、ＤＭＦ／ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ／３ｍＬ）の混合溶液中のトポテカン（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び化合物２３９（３０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で更に１時間撹拌し、濃縮乾固させ、４ｍＬの酢酸エチルで粉砕して、黄色の固体を得た（２４１）（４７ｍｇ、収率６９％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C31H37N5O8, 608.26；実測値, 608.26。
実施例９１；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（（１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）アセテート（２４２）の合成
Figure 2022539076000252
０℃で、ＤＭＦ／ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ／３ｍＬ）の混合溶液中のトポテカン（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び化合物２４０（２６ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で更に１時間撹拌し、濃縮乾固させ、４ｍＬの酢酸エチルで粉砕して、黄色の固体（２４２）を得た（４３ｍｇ、収率６８％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C30H34N4O8, 579.24；実測値, 579.24。
実施例９２；（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（２－アミノエチル）カルバメート（２４３）の合成
Figure 2022539076000253
ジクロロメタン（３ｍＬ）に懸濁した化合物２４１（４７ｍｇ,０．０７７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を撹拌しながら加えた。溶液は透明に変わった。０．５時間撹拌した後,混合物をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、蒸発させて、表題化合物２４３を得た（４７ｍｇ、収率１００％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C26H29N5O6, 508.21；実測値, 508.21。
実施例９３；（Ｓ）－２－（（（（１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）オキシ）カルボニル）アミノ）酢酸（２４４）の合成
Figure 2022539076000254
ジクロロメタン（３ｍＬ）に懸濁した化合物２４２（４３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を撹拌しながら加えた。０．５時間撹拌した後、混合物をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、蒸発させて、表題化合物２４４を得た（３９ｍｇ、収率１００％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C26H26N4O8 523.18,実測値 523.18。
実施例９４；（Ｓ）－パーフルオロフェニル３０－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－２７－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６－アザヘントリアコンタン－３１－オエートの合成
Figure 2022539076000255
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｓ）－３０－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－２７－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６－アザヘントリアコンタン－３１－酸（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（１１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びペンタフルオロフェノール（１０．８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：４）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物２４６を得た（２４ｍｇ、収率１００％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C36H50F5N3O14, 844.32；実測値, 844.32。
実施例９５；（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（（Ｓ）－３０－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－２７，３１－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６，３２－ジアザテトラトリアコンタン－３４－イル）カルバメート（２４７）の合成
Figure 2022539076000256
約０℃で、化合物２４３（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び化合物２４６（２４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。濃縮後、残留物をＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０％から８０％）によって精製して、表題化合物２４７を得た（１５ｍｇ、収率４５％）。ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C56H78N8O19, 1167.54；実測値, 1167.54。
実施例９６；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）プロパノエート（２４９）の合成
Figure 2022539076000257
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）プロパノエート（１０ｇ、０．０２８ｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１．０ｇ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）を、水素（５ｐｓｉ）下で３時間撹拌した。固体を濾別し、濾過した溶液を蒸発させて、無色の油生成物を得た（６．１ｇ、収率１００％）。ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C10H20N2O3, 217.15；実測値, 217.15.
実施例９７；（３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３０－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３３，３６－ジメチル－２７，３１，３４－トリオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６，３２，３５－トリアザヘプタトリアコンタン－３７－オエート（２５１）の合成
Figure 2022539076000258
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－３０－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２７－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６－アザヘントリアコンタン－３１－酸（２５０）（１００ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（５９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）及びペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）（５７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解させ、続いて化合物２４９（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０）で溶出させる短ＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物２５１を得た（８０ｍｇ、収率６１％）。ESI m/z: [M+H] + 計算値 C40H68N4O15, 845.47；実測値, 845.47。
実施例９８；（３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３０－アミノ－３３，３６－ジメチル－２７，３１，３４－トリオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６，３２，３５－トリアザヘプタトリアコンタン－３７－オエート（２５２）の合成
Figure 2022539076000259
化合物２５１（８０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を、水素（５ｐｓｉ）下で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して、無色の油生成物（２５２）を得て（６６ｍｇ、収率１００％）、更なる精製をせずに次の工程で使用した。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C32H62N4O13, 711.43；実測値, 711.43。
実施例９９；（３０Ｒ，３３Ｓ，３６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３０－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－３３，３６－ジメチル－２７，３１，３４－トリオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６，３２，３５－トリアザヘプタトリアコンタン－３７－オエート（２５３）の合成
Figure 2022539076000260
エタノール（５ｍＬ）中の化合物２５２（６６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）に、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタノエート（３９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びＰＢＳ（０．１Ｍ、ｐＨ７．５、１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１００：０から１０：１）で精製して、表題化合物２５３を得た（３７ｍｇ、収率４５％）。ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C40H69N5O16, 876.47；実測値, 876.47。
実施例１００；（３０Ｒ，３３Ｓ，３６Ｓ）－パーフルオロフェニル３０－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－３３，３６－ジメチル－２７，３１，３４－トリオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６，３２，３５－トリアザヘプタトリアコンタン－３７－オエート（２５４）の合成
Figure 2022539076000261
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物２５３（５０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、室温で２時間、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を蒸発乾固させ、次にジクロロメタン（５ｍＬ）に再溶解させ、これにＥＤＣＩ（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びペンタフルオロフェノール（１５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：１０から３：１）で精製して、表題化合物２５４を得た（４１ｍｇ、収率７３％）。ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C42H60F5N5O16, 986.40；実測値, 986.42.
実施例１０１；（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（（３０Ｒ，３３Ｓ，３６Ｓ）－３０－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－３３，３６－ジメチル－２７，３１，３４，３７－テトラオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６，３２，３５，３８－テトラアザテトラコンタン－４０－イル）カルバメート（２５５）の合成
Figure 2022539076000262
０℃で、化合物２４３（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及び化合物２５４（４１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で更に１時間撹拌した。濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：１０％から８０％のアセトニトリル／水）によって精製して、表題化合物２５５を得た（２３ｍｇ、収率４３％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C62H88N10O21, 1309.61；実測値, 1309.65.
実施例１０２；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタノエート（２５６）の合成
Figure 2022539076000263
約０℃で、ジベンジル（（３Ｓ、４Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロフラン－３，４－ジイル）ジカルバメート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、アミノ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、次に室温で３０分間撹拌した。反応溶液を約０℃に再冷却し、続いてＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アミノ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次にジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１００：０から１０：１）によって精製して、表題化合物２５６を得た（２６２ｍｇ、収率７５％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C36H50N4O10, 699.35；実測値, 699.35。
実施例１０３；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジアミノスクシニル）ビス（アザンジイル））－ジブタノエート（２５７）の合成
Figure 2022539076000264
メタノール（５ｍＬ）中の化合物２５６（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）の混合物を、水素（５ｐｓｉ）下で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾過した溶液を濃縮して、精製せずに次の工程のための表題化合物（２５７）を無色の油状物として得た（６１ｍｇ、収率１００％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C20H38N4O6, 431.28；実測値, 431.28。
実施例１０４；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタノエートの合成
Figure 2022539076000265
エタノール（５ｍＬ）及びＰＢＳ（０．１Ｍ、ｐＨ７．５、１．０ｍＬ）の混合物中の化合物２５７（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタノエート（１１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１００：０から１０：１）で精製して、表題化合物２５８を得た（６５ｍｇ、収率６０％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C37H56N6O12, 777.40；実測値, 777.41。
実施例１０５；４，４’－（（（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタン酸（２５９）の合成
Figure 2022539076000266
化合物２５８（６５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で２時間処理した。反応混合物をトルエン（５ｍｌ）で希釈し、濃縮して、表題化合物２５９を得た（５３ｍｇ、収率１００％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C28H36N6O12, 649.24；実測値, 649.24。
実施例１０６；ビス（（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’、４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）（（１０Ｓ，１１Ｓ）－１０，１１－ビス（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－４，９，１２，１７－テトラオキソ－３，８，１３，１８－テトラアザイコサン－１，２０－ジイル）ジカルバメート（２６０）の合成
Figure 2022539076000267
０℃で、化合物２５９（５３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＥＤＣ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び化合物２４３（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％のギ酸を含む、１０％から８０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物２６０得た（５５ｍｇ、収率４２％）を。ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C80H94N16O20, 1599.68；実測値, 1599.68。
実施例１０７；（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル８，９－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２，５，１２，１５－テトラメチル－４，７，１０，１３－テトラオキソ－３，６，１１，１４－テトラアザヘキサデカン－１，１６－ジオエート（２６１）の合成
Figure 2022539076000268
０℃で、化合物２４９（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ジベンジル（（３Ｓ、４Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロフラン－３，４－ジイル）ジカルバメート（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で４５分間撹拌し、次に約０℃に再冷却し、続いてＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４５８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次にジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１００：０から１０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物２６１を得た（２６４ｍｇ、収率６５％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C40H56N6O12, 813.40；実測値, 813.40。
実施例１０８；（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル８，９－ジアミノ－２，５，１２，１５－テトラメチル－４，７，１０，１３－テトラオキソ－３，６，１１，１４－テトラアザヘキサデカン－１，１６－ジオエート（２６２）の合成
Figure 2022539076000269
メタノール（５ｍＬ）中の化合物２６１（２６４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）の混合物を、水素下で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して、無色の油を得た（１７７ｍｇ、収率１００％）。ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C24H44N6O8, 545.32；実測値, 545.32。
実施例１０９；（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル８，９－ビス（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－２，５，１２，１５－テトラメチル－４，７，１０，１３－テトラオキソ－３，６，１１，１４－テトラアザヘキサデカン－１，１６－ジオエート（２６３）の合成
Figure 2022539076000270
エタノール（５ｍＬ）及びＰＢＳ（０．１Ｍ、ｐＨ７．５、１．０ｍＬ）の混合物中の化合物２６２（１７７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタノエート（１３６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１００：０から１０：１）で精製して、表題化合物２６３を得た（１２７ｍｇ、収率４５％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C40H58N8O14, 875.41；実測値 875.42。
実施例１１０；（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ）－８，９－ビス（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－２，５，１２，１５－テトラメチル－４，７，１０，１３－テトラオキソ－３，６，１１，１４－テトラアザヘキサデカン－１，１６－二酸（２６４）の合成
Figure 2022539076000271
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物２６３（１２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で２時間処理した。反応混合物を蒸発させて、生成物２６４を得た（１１１ｍｇ、収率１００％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C32H42N8O14, 763.28；実測値, 763.28。
実施例１１１；ビス（（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）－１１，１２－ビス（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－５，８，１５，１８－テトラメチル－４，７，１０，１３，１６，１９－ヘキサオキソ－３，６，９，１４，１７、 ２０－ヘキサアザドコサン－１，２２－ジイル）ジカルバメート（２６５）の合成
Figure 2022539076000272
約０℃で、化合物２６４（６１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＥＤＣ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び化合物２４３（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、２時間撹拌し、次にジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む、１０％から８０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物２６５を得た（５５ｍｇ、収率４０％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C84H96N18O24, 1741.68；実測値, 1741.68。
実施例１１２；（２Ｓ、３Ｓ）－２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブチル）アミノ）－４－オキソブタン酸の合成
Figure 2022539076000273
アミノ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ジベンジル（（３Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロフラン－３，４－ジイル）ジカルバメート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、更に精製することなく粗生成物２６６が得られた（２８０ｍｇ、収率１００％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C28H35N3O9, 558.24；実測値, 558.24。
実施例１１３；（２８Ｓ，２９Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２８，２９－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２７，３０－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６，３１－ジアザペンタトリアコンタン－３５－オエート（２６７）の合成
Figure 2022539076000274
０℃で、化合物２６６（２８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び化合物３１（２２９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に対して、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温めて１時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：３）を用いてＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物２６７を得た（３９２ｍｇ、収率８５％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C45H70N4O16, 923.48；実測値, 923.48。
実施例１１４；（２８Ｓ，２９Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２８，２９－ジアミノ－２７，３０－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６，３１－ジアザペンタトリアコンタン－３５－オエート（２６８）の合成
Figure 2022539076000275
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物２６７（１２９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を、水素（１．２気圧）下で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾過した溶液を蒸発させて、無色の油生成物を得て（９１ｍｇ、収率１００％）、更に精製することなく次の工程で用いた。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C29H58N4O12, 655.41；実測値, 655.41。
実施例１１５；（２８Ｓ，２９Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２８，２９－ビス（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－２７，３０－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６，３１－ジアザペンタトリアコンタン－３５－オート（２６９）の合成
Figure 2022539076000276
エタノール（１０ｍＬ）及びＰＢＳ（０．１Ｍ、ｐＨ７．５、３．０ｍＬ）中の、化合物２６８（９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２，５－ジオキソピロリジン－１－イル４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタノエート（１１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１００：０～１０：１）で精製して、表題化合物２６９を得た（７１ｍｇ、収率５０％）。MS-ESI m/z: [M+H]+計算値 C45H72N6O18, 985.49；実測値, 985.49。
実施例１１６；（２８Ｓ，２９Ｓ）－パーフルオロフェニル２８，２９－ビス（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－２７，３０－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６，３１－ジアザペンタトリアコンタン－３５－オエート（２７０）の合成
Figure 2022539076000277
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物２６９（７１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、室温で２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に再溶解させ、これにＥＤＣＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から１０：３）で精製して、表題化合物２７０を得た（７８ｍｇ、収率１００％）。MS-ESI m/z: [M+H]+計算値 C47H63F5N6O18, 1095.41；実測値, 1095.41。
実施例１１７；（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（（２８Ｓ，２９Ｓ）－２８，２９－ビス（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－ イル）ブタンアミド）－２７，３０，３５－トリオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６，３１，３６－トリアザオクタトリアコンタン－３８－イル）カルバメート（２７１）の合成
Figure 2022539076000278
０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物２４３（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び化合物２７０（７８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：１０％から８０％のアセトニトリル／水）によって精製して、化合物２７１（４１ｍｇ、収率４０％）を得た。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C67H91N11O23, 1418.63；実測値, 1418.63。
実施例１１８；パーフルオロフェニル４－（ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタノエート（２７２）の合成
Figure 2022539076000279
４－（ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタン酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、ＥＤＣ（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びペンタフルオロフェノール（１０１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１から５：１）で精製して、表題化合物２７２を得た（１１４ｍｇ、収率８０％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C22H16F5N3O7, 530.09；実測値, 530.09。
実施例１１９；（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（２－（４－（ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタンアミド）エチル）カルバメート（２７３）の合成
Figure 2022539076000280
０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物２４３（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及び化合物２７２（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ギ酸を含む、アセトニトリル／水＝１０％から８０％）によって精製して、表題化合物２７３を得た（１２．６ｍｇ、４５％収率）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C42H44N8O12, 853.31；実測値, 853.31。
実施例１２０；（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（４－（ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタンアミド）プロパンアミド）プロパン酸（２７４）の合成
Figure 2022539076000281
０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）プロパン酸（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び化合物２７２（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２４０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて室温で２時間撹拌した。 次に、反応混合物を濃縮し、短シリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＣＨ３ＯＨ＝１０：１から５：２）で精製して、表題化合物２７４を得た（１２．６ｍｇ、収率４５％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C26H35N5O9, 562.24；実測値, 562.24。
実施例１２１；（Ｓ）－パーフルオロフェニル２－（（Ｓ）－２－（４－（ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタンアミド）プロパンアミド）プロパノエート（２７５）の合成
Figure 2022539076000282
化合物２７４（４７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、ＥＤＣ（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びペンタフルオロフェノール（５０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１から５：１）で精製して、表題化合物２７５（４４．６ｍｇ、収率７９％）を得た。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C28H27F5N5O9, 672.17；実測値, 672.17。
実施例１２２；（Ｓ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル（（５Ｓ，８Ｓ）－１６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１４－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）－５，８－ジメチル－４，７，１０，１３－テトラオキソ－３，６，９，１４－テトラアザヘキサデシル）カルバメート（２７６）の合成
Figure 2022539076000283
０℃で、化合物２４３（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び化合物２７５（４３．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（２４０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ギ酸を含む、アセトニトリル／水＝１０％から８０％）によって精製して、化合物２７６を得た（３２ｍｇ、収率５０％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C48H54N10O14, 995.38；実測値, 995.38。
実施例１２３；（Ｓ）－１－（９－（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）カルバモイル）オキシ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ－（４－ニトロベンジル）メタンアミニウム（２７７）の合成
Figure 2022539076000284
化合物２４２（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、臭化ｐ－ニトロベンジル（３２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ化カリウム（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間加熱し、濃縮し、酢酸エチルで粉砕して、黄色の固体（２５ｍｇ、収率５０％）を得た。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C37H40N5O10, 714.28；実測値, 714.28。
実施例１２４；（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノベンジル）－１－（９－（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）カルバモイル）オキシ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミニウム（２７８）の合成
Figure 2022539076000285
化合物２７７（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＦｅＣｌ３（３２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍＬ）を、反応が完了するまで２時間還流した。濃縮後、残留物を酢酸エチルで粉砕して、黄色の固体生成物を得た（８１ｍｇ、収率８５％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C37H42N5O8, 684.30；実測値, 684.30。
実施例１２５；１－（（Ｓ）－９－（（（カルボキシメチル）カルバモイル）オキシ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）－Ｎ－（４－（（３０Ｓ，３３Ｓ，３６Ｓ）－３０－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－３３，３６－ジメチル－２７，３１，３４－トリオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６，３２，３５－トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミニウム（２７９）
Figure 2022539076000286
０℃で、化合物２７８（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び化合物２５４（３４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物に再溶解させた。１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ギ酸を含む、アセトニトリル／水＝１０％から８０％）により精製して、表題化合物２７９を得た（１２ｍｇ、収率３０％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C69H93N10O23, 1429.64；実測値, 1429.80。
実施例１２６；Ｎ－（４－（（２８Ｓ，２９Ｓ）－２８，２９－ビス（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－２７，３０－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２６，３１－ジアザペンタトリアコンタンアミド）ベンジル）－１－（（Ｓ）－９－（（（カルボキシメチル）カルバモイル）オキシ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミニウム（２８０）の合成
Figure 2022539076000287
０℃で、化合物２７８（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び化合物２７０（３７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物に再溶解させた。０．５時間撹拌した後、反応混合物をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ギ酸を含む、アセトニトリル／水＝１０％から８０％）により精製して、表題化合物２８０を得た（１７ｍｇ、収率４０％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C74H96N11O25, 1538.66；実測値, 1538.66。
実施例１２７；Ｎ－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（４－（ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタンアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）ベンジル）－１－（（Ｓ）－９－（（（カルボキシメチル）カルバモイル）オキシ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミニウム（２８１）の合成
Figure 2022539076000288
０℃で、化合物２７８（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び化合物２７５（２３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物に再溶解させた。０．５時間撹拌した後、反応混合物をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ギ酸を含む、アセトニトリル／水＝１０％から８０％）により精製して、表題化合物２８１を得た収率（１２ｍｇ、３５％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C55H59N10O16, 1115.41；実測値, 1115.47。
実施例１２８；２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセチルクロリド（２８２）の合成
Figure 2022539076000289
Ｎ－フタロイルグリシン（１０．０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、塩化オキサリル（６．３ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦを１滴加えた。反応物を２時間撹拌し、次に濃縮して、化合物２８２（１０．８ｇ）を黄色の固体として得た。
実施例１２９；ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセチル）ヒドラジンカルボキシレート（２８３）の合成
Figure 2022539076000290
０℃で、Ｂｏｃ－ヒドラジン（７．０８．ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（１３．５ｍＬ、９７．４ｍｍｏｌ）及び化合物２８２（１０．８ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を順に加えた。室温で３０分間攪拌した後、混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体生成物（１５．５ｇ、収率１００％）を得た。 ESI MS m/z 320.12 （[M+H]+）。
実施例１３０；２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセトヒドラジド（２８４）の合成
Figure 2022539076000291
化合物２８３（１５．５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間、ＴＦＡ（５０ｍＬ）で処理した。次に真空中で蒸発させて、白色の固体（１０．６ｇ、収率１００％）を得た。ESI MS m/z 220.06（[M+H]+）。
実施例１３１；２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ’－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセチル）アセトヒドラジド（２８５）の合成
Figure 2022539076000292
０℃で、化合物２８４（１０．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（１３．５ｍＬ、９７．４ｍｍｏｌ）及び化合物２８２（１０．８ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温めて一晩攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、水（１００ｍＬ）に懸濁させ、２０分間撹拌した。混合物を再度濾過し、白色の固体を収集した（１５．７ｇ、収率８０％）。ESI MS m/z 407.09（[M+H]+）。
実施例１３２；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（１，２－ビス（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセチル）ヒドラジン－１，２－ジイル）ジアセテート（２８６）の合成
Figure 2022539076000293
０℃で、化合物２８５（２．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）に、ＮａＨ（０．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温に温めて３時間攪拌した。その後、ブロモ酢酸ｔ－ブチル（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した後、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た（１．５ｇ、収率５０％）。ESI MS m/z 635.23（[M+H]+）。
実施例１３３；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（１，２－ビス（２－アミノアセチル）ヒドラジン－１，２－ジイル）ジアセテート（２８７）の合成
Figure 2022539076000294
エタノール（３０ｍＬ）中の化合物２８６（１．５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（４４２ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流し、次に室温に冷却して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）に取り、再度濾過した。濾液を濃縮して、白色の固体２８７を得た（７５０ｍｇ、収率８５％）。ESI MS m/z 375.22（[M+H]+）。
実施例１３４；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’－（１，２－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセチル）ヒドラジン－１，２－ ジイル）ジアセテート（２８８）の合成
Figure 2022539076000295
０℃で、化合物２８７（７５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に、Ｎ－メトキシカルボニルマレイミド（６２２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。白色の固体を濾過により収集した（８５４ｍｇ、収率８０％）。ESI MS m/z 535.20（[M+H]+）。
実施例１３５；２，２’－（１，２－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセチル）ヒドラジン－１，２－ジイル）二酢酸（２８９）の合成
Figure 2022539076000296
化合物２８８（８５４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。次に、反応物を蒸発させて、化合物２８９（６７５ｍｇ、収率１００％）を得た。ESI MS m/z 423.07（[M+H]+）。
実施例１３６；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（２，２’－（１，２－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセチル）ヒドラジン－１，２－ジイル）ビス（アセチル））ビス（アザンジイル））ジブタノエート（２９０）の合成
Figure 2022539076000297
０℃で、化合物２８９（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、４－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１８９．７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温めて一晩撹拌し、氷水に注ぎ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体２９０を得た（３３０ｍｇ、収率１００％）。
実施例１３７；ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）４，４’－（（２，２’－（１，２－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセチル）ヒドラジン－１，２－ジイル）ビス（アセチル））ビス（アザンジイル））ジブタノエート（２９１）の合成
Figure 2022539076000298
化合物２９０（３３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。反応物を濃縮し、ＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解させ、０℃に冷却し、ＮＨＳ（１１３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１８９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応物を室温に温めて一晩撹拌し、氷水に注ぎ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体２９１を得た（３６９ｍｇ、収率１００％）。ESI MS m/z 787.21（[M+H]+）。
実施例１３８；（Ｓ）－４８－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，１６，２９，４２－テトラオキソ－１－フェニル－２，２０，２３，２６，３３，３６，３９－ヘプタオキサ－１７，３０，４３－トリアザノナテトラコンタン－４９－酸（２９２）の合成
Figure 2022539076000299
０℃で、中の化合物２３５（１．００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次にＺ－Ｌｙｓ－ＯＨ（０．４０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応物を室温で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（０～１０％ メタノール／ジクロロメタン）で精製して、無色の油２９２を得た（１．２８ｇ、収率９５％）。ESI MS m/z 1017.60 （[M+H]+）。
実施例１３９；（Ｓ）－４７－ベンジル１－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－８，２１，３４－トリオキソ－１１，１４，１７，２４，２７，３０－ヘキサオキサ－７，２０，３３－トリアザヘプタテトラコンタン－１，４７－ジオエート（２９３）の合成
Figure 2022539076000300
化合物２９２（１．２８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、ＮＨＳ（０．１７ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（０．３８ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０～１０％ メタノール／ジクロロメタン）で精製して、無色の油２９３を得た（１．２８ｇ、収率９１％）。ESI MS m/z 1114.62（[M+H]+）。
実施例１４０；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１，２－ビス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（２９４）の合成
Figure 2022539076000301
ジ－ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（８．０１ｇ、３４，４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５０ｍｌ）に、ＮａＨ（油中６０％、２．７６ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４．０１ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、メタノール（３ｍｌ）を加えてクエンチし、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で希釈し、分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：５～１：３）により精製して、表題化合物を無色の油状物として得た（１２．９８ｇ、収率８２％）。MS ESI m/z 計算値 C22H41N2O8[M+H]+ 461.28,実測値 461.40。
実施例１４１；２，２’－（ヒドラジン－１，２－ジイル）二酢酸（２９５）の合成
Figure 2022539076000302
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１，２－ビス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（６．５１ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（４０ｍｌ）に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ジオキサン（２０ｍｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）で希釈し、蒸発させ、ジオキサン（２０ｍｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）と共蒸発させて乾燥させて、更に精製することなく、次の工程のための粗製の表題生成物を得た（２．１５ｇ、収率１０３％、純度～９３％）。MS ESI m/z 計算値 C4H9N2O4[M+H]+ 149.05,実測値 149.40。
実施例１４１；２，２’－（１，２－ビス（（Ｅ）－３－ブロモアクリロイル）ヒドラジン－１，２－ジイル）二酢酸（２９６）の合成
Figure 2022539076000303
ＴＨＦ（５０ｍｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４（０．１Ｍ、８０ｍｌ、ｐＨ６．０）の混合溶液中の２，２’－（ヒドラジン－１，２－ジイル）二酢酸（１．１０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）に、（Ｅ）－３－ブロモアクリロイルブロミド（５．０１ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間撹拌し、濃縮し、３％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１：９）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物（２．３５ｇ、収率７７％、純度約９３％）を得た。MS ESI m/z 計算値 C10H11Br2N2O6[M+H]+ 412.89,実測値 413.50。
実施例１４２；２，２’－（１，２－ビス（（Ｅ）－３－ブロモアクリロイル）ヒドラジン－１，２－ジイル）ジアセチルクロリド（２９７）の合成
Figure 2022539076000304
２，２’－（１，２－ビス（（Ｅ）－３－ブロモアクリロイル）ヒドラジン－１，２－ジイル）二酢酸（２１０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（１５ｍｌ）に、（ＣＯＣｌ）２（５０５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、続いて０．０４０ｍｌのＤＭＦを加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ジクロロエタン（２×２０ｍｌ）及びトルエン（２×１５ｍｌ）と共蒸発させて乾燥させ、更に精製することなく、次の工程のための粗製の表題生成物（これは安定ではない）を得た（２４５ｍｇ、収率１０７％）。MS ESI m/z 計算値 C10H9Br2Cl2N2O4[M+H]+ 448.82, 450.82, 452.82, 454.82,実測値 448.60, 450.60, 452.60, 454.60。
実施例１４３；ｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジオキソ－１，５－オキサゾカン－５－カルボキシレート（２９９）の合成
Figure 2022539076000305
４℃で、３，３’－アザンジイルジプロパン酸（１０．００ｇ、６２．０８ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ ＮａＯＨ溶液（３００ｍｌ）に、２００ｍｌのＴＨＦ中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２２．１０ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。添加後、混合物を４℃で２時間撹拌し続けた。混合物を０．２Ｍ Ｈ３ＰＯ４で注意深くｐＨ～４に酸性化し、真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１：１：５）で溶出させるフラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製して、３，３’－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アザンジイル）ジプロパン酸２９８を得た（１３．６２ｇ、収率８４％）。ESI MS m/z C11H19NO6 [M+H] +, 計算値262.27,実測値 262.40。
０℃で、３，３’－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アザンジイル）ジプロパン酸（８．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５００ｍｌ）に、五酸化リン（８．７０ｇ、６１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温で１時間撹拌し、短ＳｉＯ２カラムでろ過し、カラムをＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：６）ですすいだ。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕して、表題化合物２９９を得た（５．６４ｇ、収率７４％）。ESI MS m/z C11H17NO5 [M+H]+, 計算値 244.11,実測値 244.30。
実施例１４４；４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタン酸（３００）の合成
Figure 2022539076000306
無水マレイン酸（２６８ｇ、２．７３ｍｏｌ）の酢酸溶液（１Ｌ）に、４－アミノブタン酸（２８５ｇ、２．７６ｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応物を１．５時間還流し、室温に冷却した。真空下で蒸発させて残留物を得、これをＥＡに取り、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ及びＰＥから結晶化して、白色の固体を得た（４００ｇ、収率８０％）。1H NMR（500 MHz, CDCl3） δ 6.71 （s, 2H）, 3.60 （t, J = 6.7 Hz, 2H）, 2.38 （t, J = 7.3 Hz, 2H）, 2.00 -1.84 （m, 2H）。
実施例１４５；２，５－ジオキソピロリジン－１－イル４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタノエート（３０１）の合成
Figure 2022539076000307
４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタン酸（４００ｇ、２．１８ｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）に溶解させ、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（２７６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＣ（３０３ｇ、２．４０ｍｏｌ、１．１当量）を室温で加え、一晩攪拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１：２石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ＮＨＳエステルを白色の固体として得た（３８２ｇ、収率６３％）。1H NMR （500 MHz, CDCl3） δ 6.74 （s, 2H）, 3.67 （t, J = 6.8 Hz, 2H）, 2.85 （s, 4H）, 2.68 （t, J = 7.5 Hz, 2H）, 2.13-2.03 （m, 2H）。
実施例１４６；３－（（２－アミノエチル）アミノ）プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０２）の合成
Figure 2022539076000308
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のアクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．８１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びエタン－１，２－ジアミン（２４．３ｇ、０．４０ｍｏｌ）を、４５℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５％：１５％：８０％）で溶出させるＡｌ２Ｏ３ゲルカラムで精製して、表題化合物を得た（１７．５０ｇ、収率９２％）。ESI MS m/z 189.20（[M+H]+）。
実施例１４７；３－（（２－アミノエチル）アミノ）プロピオン酸塩酸塩（３０３）の合成
Figure 2022539076000309
１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）中の３－（（２－アミノエチル）アミノ）プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７．００ｇ、９０．３３ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（１５ｍｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、純水（１５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０ｍｌ、１：５）で希釈した。混合物を分離し、有機層を水（２×１０ｍｌ）で抽出した。水層を濃縮し、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物を得た（１８．７０ｇ、収率１００％、及びＬＣ－ＭＳによる純度９６％）。ESI MS m/z 133.20 （[M+H]+）。
実施例１４８；３－（（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）プロパン酸（３０４）
Figure 2022539076000310
０℃で、３ －（（２－アミノエチル）アミノ）プロパン酸（１８．７０ｇ、９０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍｌ）に、無水マレイン酸（８．８５ｇ、９０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０～４℃で４時間撹拌し、濃縮して、（Ｚ）－４－（（２－（（２－カルボキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）－４－オキソブト－２－エン酸が定量的収率で得られたことを、ＬＣ－ＭＳによって確認した。次に、混合物にトルエン（１５０ｍｌ）及びＤＭＡ（５０ｍｌ）を加え、ディーンスタークトラップを用いて９０℃で還流した。トラップに３０ｍｌの溶媒を集めた後、ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザン、９．０ｍＬ、４３．１５ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ（１６ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ）を加えた。混合物を１１５～１２５℃に加熱し、ディーンスタークトラップを通してトルエンを収集した。反応混合物を１２０℃で６時間フラックスした。この期間中に、２×４０ｍＬの乾燥トルエンを添加して、混合物の量を約５０ｍＬに維持した。次に、混合物を冷却し、濃ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（１：１０）を１ｍＬ加えた。混合物を蒸発させ、水／ＣＨ３ＣＮ（１：１５）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製し、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物１４．７５ｇを得た（収率７７．０％）。ESI MS m/z 213.10 （[M+H]+）。
実施例１４９；２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル４－メチルベンゼンスルホネート（３０５）の合成
Figure 2022539076000311
ＤＣＭ（２００ｍｌ）及びピリジン（１００ ｍｌ）溶液中の２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－オール（５０．０ｇ、０．１３０ｍｏｌ）に、ＴｓＣｌ（３０．２ｇ、０．１５９ｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、蒸発させ、アセトン／ＤＣＭ（１：１～４：１）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製し、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物５７．３４ｇを得た（８２．０％収率）。ESI MS m/z 539.40（[M+H]+）。
実施例１５０；Ｓ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イルエタンチオエート（３０６）の合成
Figure 2022539076000312
ＴＨＦ（３００ ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ ｍｌ）の混合溶液中の２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イル４－メチルベンゼンスルホネート（５７．３０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）の溶液に、ＨＳＡｃ（１０．０ｇ、０．１３１ｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：２から４：１）で溶出するＳｉＯ２カラムで精製し、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物４０．５１ｇを得た（収率８６％）。ESI MS m/z 443.35（[M+H]+）。
実施例１５１；２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－スルホン酸（３０７）の合成
Figure 2022539076000313
酢酸（２００ｍｌ）及び３０％Ｈ２Ｏ２（１００ｍｌ）の混合物中のＳ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－イルエタンチオエート（４０．４０ｇ、０．０９１ｍｏｌ）を３５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、純水（２００ｍｌ）及びトルエン（１５０ｍｌ）で希釈し、分離し、有機層を水（２×２５ｍｌ）で抽出した。水溶液を合わせ、蒸発させ、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物４０．５０ｇを得た（収率９９％、ＬＣ－ＭＳによる純度９５％）。ESI MS m/z 449.30 （[M+H]+）。
実施例１５２；３，３－Ｎ，Ｎ－（２’’－マレイミドエチル）（２’，５’，８’，１１’，１４’，１７’，２０’，２３’，２６’－ノナオキサオクタコサン－２８’－スルフィン）アミノプロパン酸（３０８）の合成
Figure 2022539076000314
ＴＨＦ（１００ｍｌ）及びＤＣＭ（１００ｍｌ）の混合溶液中の２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－スルホン酸（２０．０ｇ、４４．６２ｍｍｏｌ）に、（ＣＯＣｌ）２（２５．２１ｇ、２００．１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０１５ｍｌ）を順に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ ／トルエン（１：１、２×５０ｍｌ）と共蒸発させ、次にＴＨＦ（５０ｍｌ）に再溶解させた。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３－（（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－プロパン酸（７．５０ｇ、３５．３６ｍｍｏｌ）に、上記の塩化スルホニル溶液を加えた。混合物を一晩撹拌し、真空中で蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：６から１：５）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製し、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物１４．７６ｇを得た（収率６５％）。ESI MS m/z 643.35（[M+H]+）。
実施例１５３；Ｎ－Ｎ－スクシンイミド３，３－Ｎ，Ｎ－（２’’－マレイミドエチル）（２’，５’，８’，１１’，１４’，１７’，２０’，２３’，２６’－ノナオキサオクタコサン－２８’－スルフィン）アミノプロパノエート（３０９）の合成
Figure 2022539076000315
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３，３－Ｎ、Ｎ－（２’’－マレイミドエチル）（２’，５’，８’，１１’，１４’，１７’，２０’，２３’，２６’－ノナオキサオクタコサン－２８’－スルフィン）アミノプロパン酸（３０８）（７．５０ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１．５０ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（１０．１０ｇ、５２．６０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌し、真空で蒸発させ、ＳｉＯ２カラム上でＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：４から２：１）で溶出させて精製し、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物６．３０ｇを得た（収率７３％）。ESI MS m/z 740.40（[M+H]+）
実施例１５４；化合物３１０の合成
Figure 2022539076000316
０℃で、２－（２－（２－（２－アミノアセトアミド）アセトアミド）アセトアミド）酢酸（ｇｌｙ－ｇｌｙ－ｇｌｙ）（０．５０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及び化合物３０９（１．６５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて室温で４時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（移動相：０．１％ギ酸を含む、アセトニトリル／水＝９５：５）で精製して、表題化合物３１０を得た（１．０４ｇ、収率６３％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C32H56N5O17S, 814.33；実測値, 814.46。
実施例１５５；化合物３１１の合成
Figure 2022539076000317
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の化合物３１０（０．７０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（０．２０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（１．２１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌し、真空で蒸発させ、ＳｉＯ２カラムによりＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：４から２：１）で溶出させて精製し、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物０．５４０ｇ（収率６９％）を得た。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C36H59N6O19S, 911.34；実測値, 911.42。
実施例１５６；化合物３１２の合成
Figure 2022539076000318
０℃で、（２Ｓ，４Ｒ）－５－（３－アミノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－（２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプロピル－２，３，３，８－テトラメチル－４，７，１３－トリオキソ－１２－オキサ－２，５，８－トリアザテトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチルペンタン酸塩酸塩（Tub-039, R. Zhao, et al, PCT/CN2017/120454； R. Zhao, et al, 14th PEGS Boston, Boston, MA, USA, 3rd May 2018）（８３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及び化合物３１１（１２２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて室温で４時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ギ酸を含む、アセトニトリル／水＝１０％から８０％）によって精製して、化合物３１２を得た（９５．５ｍｇ、収率５８％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C69H112N11O24S, 1542.72；実測値, 1542.76。
実施例１５７；化合物３１３の合成
Figure 2022539076000319
０℃で、化合物２４３（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び化合物３１１（７１．１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて室温で４時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ギ酸を含む、アセトニトリル／水＝１０％から８０％）によって精製して、化合物３１３を得た（４３．０ｍｇ、収率５１％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C58H83N10O22S, 1303.53；実測値, 1303.58。
実施例１５８；（Ｓ）－１－ベンジル５－ｔｅｒｔ－ブチル２－（１４－（ベンジルオキシ）－１４－オキソテトラデカンアミド）ペンタンジオエート（３１４）の合成
Figure 2022539076000320
（Ｓ）－１－ベンジル５－ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノペンタンジオエート塩酸塩（８．７０ｇ、２６．３９ｍｍｏｌ）、１４－（ベンジルオキシ）－１４－オキソテトラデカン酸（９．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．０ｍｌ、４６．０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（１５．３ｇ、８０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２００ｍｌ）を、室温で６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１～５：１）で精製して、表題化合物３１４を得た（１３．６５ｇ、収率８３％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C37H54NO7, 624.38；実測値, 624.38。
実施例１５９；（Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－４－（１４－（ベンジルオキシ）－１４－オキソテトラデカンアミド）－５－オキソペンタン酸（３１５）の合成
Figure 2022539076000321
４℃で、化合物２１４（１２．５０ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、塩酸（１０ｍＬ、濃度３６％）で０．５時間処理した。反応混合物をトルエン（２０ｍｌ）及びＤＭＦ（２０ｍｌ）で希釈し、１５℃で蒸発させて、表題化合物３１５を得た（１１．２６ｇ、９９％収率）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C33H46NO7, 568.32；実測値, 568.34。
実施例１６０；（Ｓ）－３５，４９－ジベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル１６，３２，３７－トリオキソ－３，６，９，１２，１９，２２，２５，２８－オクタオキサ－１５，３１，３６－トリアザノナテトラコンタン－１，３５，４９－トリカルボキシレート（３１６）の合成
Figure 2022539076000322
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の、化合物３１５（１０．７０ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル１－アミノ－１５－オキソ－３，６，９，１２，１９，２２，２５，２８－オクタオキサ－１６－アザヘントリアコンタン－３１－オエート塩酸塩（１１．４５ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９．５１ｇ、５０．０１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．００ｍｌ、２３．００ｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌し、ブライン（１００ｍｌ）で希釈し、分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～４：１）で精製して、表題化合物３１６（１８．１５ｇ、収率８６％）を得た。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C59H96N3O17, 1118.67；実測値, 1118.80。
実施例１６１；（Ｓ）－１８－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３，１６，２１，３７－テトラオキソ－１－フェニル－２，２５，２８，３１，３４，４１，４４，４７，５０－ノナオキサ－１７，２２，３８－トリアザトリペンタコンタン－５３－酸（３１７）の合成
Figure 2022539076000323
４℃で、化合物３１６（１０．５０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）をジオキサン（４５ｍＬ）に溶解させ、塩酸（１５ｍＬ、濃度３６％）で０．５時間処理した。反応混合物をトルエン（２０ｍｌ）及びＤＭＦ（２０ｍｌ）で希釈し、１５℃で蒸発させ、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０：１から６：１）で精製して、表題化合物３１７を得た（８．６７ｇ、収率８７％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C55H88N3O17, 1062.60；実測値, 1062.68。
実施例１６２；（１８Ｓ，５９Ｓ）－１８－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－５９－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，１６，２１，３７，５３－ペンタオキソ－１－フェニル－２，２５，２８，３１，３４，４１，４４，４７，５０－ノナオキサ－１７，２２，３８，５４－テトラアザヘキサコンタン－６０－酸（３１８）の合成
Figure 2022539076000324
化合物３１６（８．５０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（３．２０ｇ、２７．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０．２８ｇ、５４．１０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６．００ｍｌ、３４．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍｌ）を６時間撹拌し、真空中で蒸発させて、（Ｓ）－１８－（（ベンゾイルオキシ）カルボニル）－３，１６，２１，３７－テトラオキソ－１－フェニル－２，２５，２８，３１，３４，４１，４４，４７，５０－ノナオサー１７，２２，３８－トリアザトリペンタコンタン－５３－酸の粗Ｎ－スクシンイミジルエステルを得た。
（Ｓ）－６－アミノ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸塩酸塩（２．７５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）及び１．０Ｍ Ｎａ２ＰＯ４（ｐＨ７．５、５５ｍＬ）溶液に、上記で調製したＮ－スクシンイミジルエステルを１時間で４回に分けて加えた。反応混合物を室温で更に３時間撹拌した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０：１から４：１）で精製して、表題化合物３１８（８．１６ｇ、収率７９％）を得た。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C66H108N5O20, 1289.75；実測値, 1289.90。
実施例１６３；（１８Ｓ，５９Ｓ）－５９－アミノ－１８－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３，１６，２１，３７，５３－ペンタオキソ－１－フェニル－２，２５，２８，３１，３４，４１，４４，４７，５０－ノナオキサ－１７，２２，３８，５４－テトラアザヘキサコンタン－６０－酸塩酸塩（３１９）の合成
Figure 2022539076000325
４℃で、化合物３１８（８．１０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、塩酸（１５ｍＬ、濃度３６％）で０．５時間処理した。反応混合物をトルエン（２０ｍｌ）及びＤＭＦ（２０ｍｌ）で希釈し、１５℃で蒸発させて、更なる精製なしに次の工程のための粗表題化合物３１９を得た（７．７１ｇ、収率１００％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C61H88N3O17, 1190.70；実測値, 1190.78。
実施例１６４；（Ｓ）－２－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）プロパン酸（３２０）の合成
Figure 2022539076000326
０℃で、化合物３０１（７．１０ｇ、２５．３５ｍｍｏｌ）及びアラニン（３．０１ｇ、３３．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラム（移動相：０．１％ギ酸を含む、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、化合物３２０を得た（５．２１ｇ、収率８１％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C11H14N2O5, 255.09；実測値, 255.15。
実施例１６５；（Ｓ）－２，５－ジオキソピロリジン－１－イル２－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）プロパノエート（１２６）の合成
Figure 2022539076000327
化合物３２０（５．１５ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（２．８０ｇ、２４．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０．２８ｇ、５４．１０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．５０ｍｌ、３１．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７０ｍｌ）を、室温で６時間撹拌し、真空中で蒸発させ、ＳｉＯ２カラム（移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、化合物１２６を得た（５．８３ｇ、収率８２％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C15H17N3O7, 351.11；実測値, 351.20。
実施例１６６；（１８Ｓ，５９Ｓ）－１８－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－５９－（（Ｓ）－２－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）プロパンアミド）－３，１６，２１，３７，５３－ペンタオキソ－１－フェニル－２，２５，２８，３１，３４，４１，４４，４７，５０－ノナオキサ－１７，２２，３８，５４－テトラアザヘキサコンタン－６０－酸（１２７）の合成
Figure 2022539076000328
０℃で、化合物３１９（７．６１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）及び化合物１２６（２．９０ｇ、８．２８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（７ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、ＳｉＯ２カラム（移動相：０．１％ギ酸を含む、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、化合物１２７（７．１０ｇ、収率７８％）を得た。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C72H112N7O22, 1426.7782；実測値, 1426.7820。
実施例１６７；（１８Ｓ，５９Ｓ）－１８－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－５９－（（Ｓ）－２－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）プロパンアミド）－３，１６，２１，３７，５３，６０，６３，６６，６９－ノナオキソ－１－フェニル－２，２５，２８，３１，３４，４１，４４，４７，５０－ノナオキサ－１７，２２，３８，５４，６１，６４，６７，７０－オクタアザドヘプタコンタン－７２―酸（１２９）の合成
Figure 2022539076000329
化合物１２７（７．０５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（０．９２ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．０１ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．００ｍｌ、５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）を６時間撹拌し、真空中で蒸発させて、粗化合物１２８（Ｎ－スクシンイミジルエステル）を得て、精製せずに次の工程で使用した。
２－（２－（２－アミノアセトアミド）アセトアミド）酢酸（ｇｌｙ－ｇｌｙ－ｇｌｙ）ＨＣｌ塩（１．６７ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）及び１．０Ｍ Ｎａ２ＰＯ４（ｐＨ７．５、１５ｍＬ）の溶液に、上記の化合物１２８を１時間で４回に分けて加えた。反応混合物を室温で更に３時間撹拌した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０：１から７：１）で精製して、表題化合物１２９を得た（８．１６ｇ、収率７９％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C78H121N10O25, 1597.8426；実測値, 1597.8495。
実施例１６８；化合物１３０の合成
Figure 2022539076000330
化合物１２９（２５１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、Ｍａｙ－ＮＭＡ（１００ｍｇ、～０．１５４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１０ｍｌ、０．５７５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１０ｍｌ）に、ＢｒｏＰ（ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（４５１ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、真空中で蒸発させ、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０：１から７：１）で精製して、化合物１３０を得た（２１２．６ｍｇ、収率６２％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C110H163ClN13O33, 2229.1088；実測値, 2229.1175。
実施例１６９；化合物１３１の合成
Figure 2022539076000331
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１３０（１０５ｍｇ、０．０４７１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４ｍＬ）で１時間処理した。反応混合物をトルエン（５ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）で希釈し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ギ酸を含む、アセトニトリル／水＝１０％～８０％）により精製して、化合物１３１を得た（６９．０ｍｇ、収率７２％）。 MS-ESI m/z: [M+H]+計算値 C96H151ClN13O33, 2049.0149；実測値, 2049.0285。
実施例１７０；化合物１３４の合成
Figure 2022539076000332
化合物１２９（２９９．５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、エキサテカン塩酸塩（８０．５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１０ｍｌ）に、ＥＤＣ（２００ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。 反応混合物を室温で６時間撹拌し、真空中で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１ｍｌ：４ｍｌ）に再溶解させ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：２）を溶出させる短シリカゲルカラムに通し、真空中で蒸発させて、次の工程のための粗化合物を得た。MS-ESI m/z: 2015.01。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記粗化合物を、ＴＦＡ（４ｍＬ）で１時間処理した。反応混合物をトルエン（５ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）で希釈し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ギ酸を含む、水中５％から５０％のアセトニトリル）によって精製して、化合物１３４を得た（６９．０ｍｇ、収率７２％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C88H128FN13O28, 1834.8980；実測値, 1834.9010。
実施例１７１；化合物３２１の合成
Figure 2022539076000333
化合物１２９（１５０．１ｍｇ、０．０９３５ｍｍｏｌ）、ＭＭＡＥ塩酸塩（５０．１ｍｇ、０．０６８２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５ｍｌ）に、ＢｒｏＰ（ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（１８０．１ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、真空中で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１ｍｌ：４ｍｌ）に再溶解させ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：２）で溶出させる短シリカゲルカラムに通し、真空中で蒸発させて、次の工程のための粗化合物を得た。MS-ESI m/z: 2283.3290。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記粗化合物を、ＴＦＡ（３ｍＬ）で１時間処理した。反応混合物をトルエン（３ｍｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）で希釈し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ギ酸を含む、水中５％から５０％のアセトニトリル）によって精製して、化合物３２１（８４．５ｍｇ、収率５９％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C102H172N15O31, 2103.2343；実測値, 2103.2425。
実施例１７２；化合物３２２の合成
Figure 2022539076000334
化合物１２９（１５０．３ｍｇ、０．０９３５ｍｍｏｌ）、Ｔｕｂ－０３９塩酸塩（６０．２ｍｇ、０．０７６９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５ｍｌ）に、ＥＤＣ（１００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、真空中で蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５ｍｌ：３ｍｌ）に再溶解させ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３）で溶出させる短シリカゲルカラムに通し、真空中で蒸発させて、次の工程のための粗化合物を得た。MS-ESI m/z: 2326.25。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記粗化合物を、ＴＦＡ（３ｍＬ）で１時間処理した。反応混合物をトルエン（３ｍｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）で希釈し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ギ酸を含む、水中２％から５０％のアセトニトリル）によって精製して、化合物３２２を得た（６９．０ｍｇ、収率７２％）。MS-ESI m/z: [M+H]+ 計算値 C88H128FN13O28, 2146.1497；実測値, 2146.1588。
実施例１７３；共役体４９（Ｃ－３０）、５０（Ｃ－４０）、５１（Ｃ－４８）、１７４（Ｃ－１７３）、Ｃ－２３８、Ｃ－２４７、Ｃ－２５５、Ｃ－２６０、Ｃ－２６５、Ｃ－２７１、Ｃ－２７３、Ｃ－２７６、Ｃ－２７９、Ｃ－２８０、Ｃ－２８１、Ｃ－３１２、Ｃ－３１３、１３２（Ｃ－１３１）、１３５（Ｃ－１３４）、Ｃ－３２１、及びＣ－３２２の一般的な調製方法：
２．０ｍＬのｐＨ６．０～８．０のＰＢＳ緩衝液で１０ｍｇ／ｍｌのハーセプチン、０．７０～２．０ｍＬの１００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ６．５～８．５の緩衝液、及びＴＣＥＰ（１４～４５μｌ、水中２０ｍＭ）を含む溶液に、化合物３０、４０、４８、１７３、２３８、２４７、２５５、２６０、２６５、２７１、２７３、２７６、２７９、２８１、３１２、３１３、１３１、１３４、３２１、及び３２２（１４～６０μｌ、ＤＭＡ中２０ｍＭ）をそれぞれ添加し、次いで４－（アジドメチル）安息香酸（１４～７０μｌ、ｐＨ７．５のＰＢＳ緩衝液中２０ｍＭ）を加えた。この混合物を室温で４～１８時間インキュベートし、次いで、ＤＨＡＡ（１２５～１６０μＬ、５０ｍＭ）を添加した。連続して室温で一晩インキュベートした後、Ｇ－２５カラムで１００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、５０ｍＭ ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ６．０～７．５）により溶出させて精製し、１３．４～１５．８ｍｌのＮａＨ２ＰＯ４緩衝液中で１１．２ｍｇ～１８．５ｍｇの共役体化合物４９（Ｃ－３０）、５０（Ｃ－４０）、５１（Ｃ－４８）、１７４（Ｃ－１７３）、Ｃ－２３８、Ｃ－２４７、Ｃ－２５５、Ｃ－２６０、Ｃ－２６５、Ｃ－２７１、Ｃ－２７３、Ｃ－２７６、Ｃ－２７９、Ｃ－２８０、Ｃ－２８１、Ｃ－３１２、Ｃ－３１３、１３２（Ｃ－１３１）、１３５（Ｃ－１３４）、Ｃ－３２１、及びＣ－３２２を得た（収率８５％～９４％）。薬剤／抗体比（ＤＡＲ）は、ＵＰＬＣ－Ｑｔｏｆ質量スペクトルにより決定され、３．５～８．２であった。ＳＥＣ ＨＰＬＣ（東ソーバイオサイエンス、Ｔｓｋｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷ、７．８ｍｍ ＩＤ×３０ｃｍ、０．５ｍｌ／分、１００分）により、それらは９５～９９％モノマーであった。図面に挙げられていない共役体Ｃ－２３８、Ｃ－２４７、Ｃ－２５５、Ｃ－２６０、Ｃ－２６５、Ｃ－２７１、Ｃ－２７３、Ｃ－２７６、Ｃ－２７９、Ｃ－２８０、Ｃ－２８１、Ｃ－３１２、Ｃ－３１３、Ｃ－３２１、及びＣ－３２２の構造を以下に示す：
Figure 2022539076000335
Figure 2022539076000336
Figure 2022539076000337

実施例１２１；Ｔ－ＤＭ１と比較した、４９（Ｃ－３０）、５０（Ｃ－４０）、５１（Ｃ－４８）、１７４（Ｃ－１７３）、Ｃ－２３８、Ｃ－２４７、Ｃ－２５５、Ｃ－２６０、Ｃ－２６５、Ｃ－２７１、Ｃ－２７３、Ｃ－２７６、Ｃ－２７９、Ｃ－２８０、Ｃ－２８１、Ｃ－３１２、Ｃ－３１３、１３２（Ｃ－１３１）、１３５（Ｃ－１３４）、Ｃ－３２１、及びＣ－３２２のインビトロ細胞毒性評価
細胞毒性アッセイのため細胞株として、ヒト胃癌細胞株 ＮＣＩ－Ｎ８７を使用した。細胞を１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ－１６４０で培養した。アッセイを実行するために、細胞（１８０μｌ、６０００細胞）を９６ウェルプレートのウェルにそれぞれ加え、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。次いで、適切な細胞培養培地（総量０．２ｍＬ）中で、細胞を種々の濃度の試験用化合物（２０μｌ）で処理した。対照ウェルは、細胞と培地を含むが、試験化合物を欠いている。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１２０時間インキュベートした。次いでＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）をウェル（２０μｌ）に添加し、プレートを３７℃で１．５時間インキュベートした。その後、培地を注意深く除去し、ＤＭＳＯ（１８０μｌ）を加えた。１５分間振とうした後、６２０ｎｍの基準フィルタを用いて４９０ｎｍと５７０ｎｍで吸光度を測定した。阻害率％は次の式に従って計算された：阻害率％＝［１－（分析値－ブランク）／（対照－ブランク）］×１００。結果を表１に示す。
Figure 2022539076000338
実施例１７４：インビボでの抗腫瘍活性（ＮＣＩ－Ｎ８７異種移植腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃヌードマウス）
Ｔ－ＤＭ１と共に、共役体４９（Ｃ－３０）、５１（Ｃ－４８）、Ｃ－１７３、Ｃ－２３８、Ｃ－３１２、１３２（Ｃ－１３１）、１３５（Ｃ－１３４）、Ｃ－３２１、及びＣ－３２２のインビボ有効性を、ヒト胃癌Ｎ－８７細胞株腫瘍異種移植モデルにおいて評価した。５週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６６匹）に、０．１ｍＬの無血清培地中のＮ－８７癌腫細胞（５×１０６細胞／マウス）を右肩下の領域に皮下接種した。腫瘍を８日間、１４０ｍｍ３の平均サイズまで増殖させた。次いで、動物を無作為に１０群に分けた（群あたり６匹の動物）。第１群のマウスは対照群として、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）ビヒクルで処理した。１０の群は、静脈内投与された６ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ共役体４９（Ｃ－３０）、５１（Ｃ－４８）、Ｃ－２３８、Ｃ－３１２、１３２（Ｃ－１３１）、１３５（Ｃ－１３４）、Ｃ－３２１、Ｃ－３２２、及びＴ－ＤＭ１で処理した。腫瘍の三次元寸法を３又は４日ごと（周２回）に測定し、腫瘍容積を式：腫瘍体積＝１／２（長さ×幅×高さ）を用いて計算した。動物の体重も同時に測定した。以下の基準の１つに該当する場合、マウスを屠殺した：（１）前処理重量から２０％以上の体重減少、（２）１５００ｍｍ３より大きい腫瘍体積、（３）食物及び水に到達するにはあまりにも元気がない、又は（４）皮膚壊死。腫瘍が触診できなかった場合、マウスは腫瘍がないと判断した。
結果を図２０にプロットした。１０の共役体全てが、６．０ｍｇ／Ｋｇの用量で、動物の体重減少を引き起こさなかった。全ての共役体は、ＰＢＳ緩衝液と比較して、抗腫瘍活性を示した。Ｃ－１７３を除く全ての共役体が、ｉｎｖｉｖｏでＴ－ＤＭ１よりも優れた抗腫瘍活性を示した。Ｔ－ＤＭ１と同じメイタンシノイドのペイロードを持つ共役体Ｃ－１３１は、Ｔ－ＤＭ１による３０日間と比較して、腫瘍の成長を４０日間遅らせ、側鎖連結体の徐放能力を示した。
ここで、試験された共役体の群の全ての動物（６／６）は、１８日目から３２－４８日目まで、測定可能な腫瘍をほとんど持っていなかった。６ｍｇ／Ｋｇの用量での腫瘍増殖の阻害は以下の通りである：
Figure 2022539076000339
実施例２９５；Ｔ－ＤＭ１と比較した、側鎖連結体を有する共役体の毒性研究
体重の変化（通常は減少）は、薬物毒性に対する動物の一般的な反応である。６～７週齢の８８匹の雌ＩＣＲマウスを１１の群に分けた。各群には８匹のマウスが含まれ、各マウスには、共役体４９（Ｃ－３０）、５１（Ｃ－４８）、Ｃ－１７３、Ｃ－２３８、Ｃ－３１２、１３２（Ｃ－１３１）、１３５（Ｃ－１３４）、Ｃ－３２１、Ｃ－３２２、及びＴ－ＤＭ１を、１５０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内ボーラス投与した。対照群（ｎ＝８）には、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）媒体を静脈内投与した。対照マウス並びにＣ－３２１及びＴ－ＤＭ１を除く全ての共役体では、体重（ＢＷ）は、１２日間の実験で５％を超えて減少しなかった。共役体Ｃ－３２１のＢＷ減少の最大値は、５日目で５．５％であり、その後急速に回復した。対照的に、Ｔ－ＤＭ１では、ＢＷが投与前の値から最大２４％減少し続け、研究の終わりに回復傾向は認められなかった。ＢＷ変化実験は、これらのマウスにおいて、通常のモノ連結体を有するＴ－ＤＭ１よりも、側鎖連結体を含む細胞毒性剤共役体が、より大きな耐容性であることを示した。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）の側鎖連結共役体化合物：
    Figure 2022539076000340

    式中、
    Figure 2022539076000341

    は単結合を表す；ｎは１～３０である；

    Ｔは、抗体；一本鎖抗体；標的細胞に結合する抗体断片；モノクローナル抗体；一本鎖モノクローナル抗体；又は標的細胞に結合するモノクローナル抗体断片；キメラ抗体；標的細胞に結合するキメラ抗体断片；ドメイン抗体；標的細胞に結合するドメイン抗体断面；抗体を模倣したアドネクチン；ＤＡＲＰｉｎｓ；リンホカイン；ホルモン；ビタミン；成長因子；コロニー刺激因子；又は栄養輸送分子；トランスフェリン；結合ペプチド、又はタンパク質、又は抗体、又はアルブミンに結合した小分子、ポリマー、デンドリマー、リポソーム、ナノ粒子、小胞、又は（ウイルス）カプシドからなる群から選択される細胞結合剤／分子である；

    Ｌ１及びＬ２は独立して、同一の又は異なる、Ｏ、ＮＨ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、ＮＮＨ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ１２’）、ＣＨ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＲ１２、（ＯＣＨ２ＣＨ－（ＣＨ３））ｐＯＲ１２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ１２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＲ１２、Ｎ［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ１２］－［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’Ｒ１２’］、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ１２、若しくはＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ１２のポリエチレンオキシ単位（ｐ及びｐ’は独立して、０から約１０００から選択される整数である）、又はそれらの組み合わせ；Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；又は（Ａａ）ｒ（ｒ＝１－１２（１～１２アミノ酸単位）であり、天然又は非天然アミノ酸、あるいは同一又は異なるジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、若しくはドデカペプチド単位から構成される。）から選択される；

    ＷはＣ１－Ｃ８の拡張単位であり、通常は自壊性スペーサー、ペプチド単位、ヒドラゾン、ジスルフィド、チオエーテル、エステル、又はアミド結合である；ｗは１、２、又は３である；

    Ｖ１及びＶ２は独立してスペーサー単位であり、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルケニル、若しくはアルキニル、Ｃ３－Ｃ８アリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、若しくはアルキルカルボニル、又は（Ａａ）ｒ（ｒ＝１－１２（１～１２アミノ酸単位）であり、天然又は非天然アミノ酸、あるいは同一又は異なるジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、若しくはドデカペプチド単位から構成される。）；又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ｐ；０－１０００）；並びにｖ１及びｖ２は独立して０、１、又は２であるが、ｖ１及びｖ２は同時に０である；ｖ１又はｖ２が０の場合、側鎖Ｑ１又はＱ２フラグメントの一方が存在しないことを意味する；

    Ｑ１及びＱ２は独立して、式（Ｉ－ｑ１）で表される：
    Figure 2022539076000342

    式中、
    Figure 2022539076000343

    は、Ｌ１又はＬ２との結合部位である；Ｇ１及びＧ２はそれぞれ独立して、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｂ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、ＮＨＳ（Ｏ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、ＯＳ（Ｏ）２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｏ、Ａｒ、ＡｒＣＨ２、ＡｒＯ、ＡｒＮＨ、ＡｒＳ、ＡｒＮＲ１、又は（Ａａ）ｑ１；Ｇ３は、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＲ１２、＋ＮＨ（Ｒ１２）、＋Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＢＨ２、ＢＲ１２Ｒ１２’、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＰ（Ｏ）（ＮＨ２）２、Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＣ（Ｏ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ）（ＣＨ２）ｑ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ１Ｓ（Ｏ）（ＯＨ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｑ１Ｐ（Ｏ）（ＮＨ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（ＯＨ）、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１２、Ａｒ、ＡｒＲ１２、ＡｒＯＨ、ＡｒＮＨ２、ＡｒＳＨ、ＡｒＮＨＲ１２、又は（Ａａ）ｑ１である；（Ａａ）ｑ１は、同一の又は異なる天然又は非天然アミノ酸を含むペプチドである；Ｘ１及びＸ２は独立して、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨＮＨ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１２）、＋ＮＨ（Ｒ１２）、＋Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２’）、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨである；Ｙ２はＯ、ＮＨ、ＮＲ１２、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ａｒである；ｐ１、ｐ２、及びｐ３は独立して０～１００であるが、同時に０ではない；ｑ１及びｑ２は独立して０～２４である；Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、及びＲ１３’は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、又は複素環；Ｃ３～Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、炭素環、又はアルキルカルボニルである；

    Ｙ２は Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨＮＨ、Ａｒである；

    ｐ１、ｐ２、及びｐ３は独立して０～１００であるが、同時に０ではない；

    ｑ１及びｑ２は独立して０～２４である；

    あるいは、Ｑ１及びＱ２は独立して、線状又は分岐の、Ｃ２－Ｃ１００ポリカルボン酸、Ｃ２－Ｃ９０ポリアルキルアミン、Ｃ６－Ｃ９０オリゴ糖類若しくは多糖類、四級アンモニウムカチオン及び／若しくはスルフォネートアニオンからなるＣ６－Ｃ１００双性イオン性ベタイン若しくは双性イオン性ポリ（スルホベタイン））（ＰＳＢ）、又はポリ（乳酸／グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（アクリレート）、キトサン、Ｎ－（２－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドの共重合体、ポリ［２－（メタクリロイルオキシ）エチルホスホリルコリン］（ＰＭＰＣ）、ポリ－Ｌ－グルタミン酸、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリ（エチレングリコール）修飾ペプチド、ポリ（エチレングリコール）－アミノ酸又はペプチドを含む、ポリ（エチレングリコール）－修飾脂質、ポリ－グリシン、ポリ－Ｎ－メチル－グリシン、ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキルカルボン酸、ポリ（エチレングリコール）－修飾アルキルアミン、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド、ヒアルロン酸（ＨＡ）（グリコサミノグリカン）、ヘパリン／ヘパラン硫酸（ＨＳＧＡＧ）、コンドロイチン硫酸/デルマタン硫酸（ＣＳＧＡＧ）、ポリ（エチレングリコール）修飾アルキル硫酸塩、ポリ（エチレングリコール）修飾アルキルリン酸、又はポリ（エチレングリコール）－修飾アルキル四級アンモニウム等で構成される、Ｃ６－Ｃ１００生分解性ポリマーである；

    あるいは、Ｗ、Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、又はＶ２のいずれか１以上は独立して不存在でもよいが、Ｑ１及びＱ２が同時に不存在ではない；

    Ｄは、カリケアマイシン類、メイタンシノイド類、カンプトテシン類、タキサン類、アントラサイクリン類（ダウノルビシン／ドキソルビシン）、ビンカアルカロイド類、オーリスタチン類、エリブリン類、（ピロロ）ベンゾジアゼピン類（ＰＢＤ）、ＣＣ－１０６／デュオカルマイシン類、チューブリシン類、アマトキシン類（アマニチン等）、プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＫＳＰ阻害剤、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤、免疫毒素、これらの化合物の類縁体又はプロドラッグから独立して選択される、細胞毒性剤である。
  2. 式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の側鎖連結共役体化合物：
    Figure 2022539076000344

    式中、Ｄ、Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、ｎ、Ｔは、請求項１と同じ定義である；ｗ及びｗ’は独立して、１、２、又は３である；並びに、
    Figure 2022539076000345

    は、単結合、二重結合、又は不存在であり、Ｄ１及びＤ２は同一又は異なり、且つＤと同じ定義である。
  3. 細胞結合分子Ｔと容易に反応して、請求項１に記載の式（Ｉ）の共役体を形成することができる、式（ＩＶ）の側鎖連結化合物：
    Figure 2022539076000346

    式中、
    Ｄ、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、及びｎは、請求項１と同じ定義である；

    Ｌｖ１は、細胞結合分子上のチオール、アミン、カルボン酸、セレノール、フェノール、又はヒドロキシル基と反応することができる脱離基を表し、Ｌｖ１は、ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール、ジニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネート、自己で若しくは無水酢酸、無水ホルミル等の他の無水物とで形成される無水物：又はペプチドカップリング反応若しくはミツノブ反応のための縮合試薬で生成された中間体分子から選択され；前記縮合試薬は、ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシル－カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドメソ－ｐ－トルエンスルホナート（ＣＭＣ、又はＣＭＥ－ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＴＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１－［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣｌｏＰ）、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（２－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙＵ）、Ｎ－ベンジル－Ｎ’－シクロヘキシルカルボジイミド（重合体結合と共に、あるいはなし）、ジピロリジノ（Ｎ－スクシンイミジルオキシ）－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＰｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣＩＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート（ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢｒｏＰ）、プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、Ｔ３Ｐ（登録商標））、２－モルホリノエチルイソシアニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、２－ブロモ－１－エチル－ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴＭＭ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、ジ－（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル アゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、若しくはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）から選択され；Ｌｖ１は、それ自身により又は他のＣ１－Ｃ８酸無水物と共に形成される無水物とすることができる；Ｌｖ１は好ましくは以下から選択される：
    Figure 2022539076000347
    Figure 2022539076000348


    式中、Ｘ１’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＬｖ３である；Ｘ２’は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、又はＣＨ２である；Ｒ３は独立して、Ｈ、芳香族、複素芳香族、又は１若しくは複数のＨ原子が独立して－Ｒ１、－ハロゲン、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、又は－ＣＯＯＲ１により置換されている芳香族基である；Ｌｖ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２－エチル－５－フェニルイソオキサゾリウム－３’－スルホン酸塩、自己で形成された、若しくは他の無水物、例えば無水酢酸若しくはギ酸無水物と共に形成された無水物から選択される脱離基；あるいは、ペプチドカップリング反応のための、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成された中間体分子である。
  4. 細胞結合分子Ｔと容易に反応して、請求項２に定義される式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の共役体をそれぞれ形成することができる、式（Ｖ）及び（ＶＩ）の側鎖結合化合物：
    Figure 2022539076000349

    式中、Ｄ、Ｄ１、Ｄ２、Ｗ、ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｖ１、Ｖ２、ｖ１、ｖ２、
    Figure 2022539076000350

    、及びｎは、請求項１及び２の定義と同じである； Ｌｖ１及びＬｖ２は独立して、請求項３のＬｖ１の定義と同じである。
  5. 請求項１、２、３、又は４に記載の側鎖Ｑ１及びＱ２は独立して、以下のＩｑ－０１からＩｑ－３６から選択される：
    Figure 2022539076000351
    Figure 2022539076000352


    式中、Ｒ２５及びＲ２５’は独立して、Ｈ；ＨＣ（Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（ＮＨ）、ＮＨＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、Ｃ１－Ｃ１８アルキル、Ｃ１－Ｃ１８アルキル、アルキル－Ｙ１－ＳＯ３Ｈ、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－ＰＯ３Ｈ２、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－Ｎ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１３’Ｒ１４、Ｃ１－Ｃ１８アルキル－Ｙ１－ＣＯＮＨ２、Ｃ２－Ｃ１８アルキレン、Ｃ２－Ｃ１８エステル、Ｃ２－Ｃ１８エーテル、Ｃ２－Ｃ１８アミン、Ｃ２－Ｃ１８アルキルカルボキシルアミド、Ｃ３－Ｃ１８アリール、Ｃ３－Ｃ１８環状アルキル、Ｃ３－Ｃ１８複素環、１～２４アミノ酸； Ｃ２－Ｃ１８脂質、Ｃ２－Ｃ１８脂肪酸、又はＣ２－Ｃ１８脂肪アンモニウム脂質；Ｘ１及びＸ２は独立して、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１２’）、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、ＮＨＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、Ａｒ、又は（Ａａ）ｑ１（ｑ１＝０～２４（０～２４アミノ酸、ｑ１＝０は不存在を意味する））から選択される；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は独立して、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１２’）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＮＨＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ａｒ、又は（Ａａ）ｑ１から選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は独立して不存在でもよい；ｐ１、ｐ２、及びｐ３は独立して０～１００であるが、同時に０ではない；ｑ１、ｑ２、及びｑ３は独立して０～２４である。Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、及びＲ１４’は独立して、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される；Ａａは天然又は非天然のアミノ酸である；Ａｒ又は（Ａａ）ｑ１は、同一の又は異なる配列のペプチドである；ｑ１＝０は、（Ａａ）ｑ１が不存在であることを意味する。
  6. Ｄ、Ｄ１、及びＤ２が以下の式、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマーから独立して選択される、請求項１、２、３、又は４に記載の化合物：

    （Ａ）カリケアマイシン類縁体：
    Figure 2022539076000353

    （Ｂ）メイタンシノイド：
    Figure 2022539076000354

    （Ｃ）カンプトテシン（ＣＰＴ）及びその誘導体：
    Figure 2022539076000355
    Figure 2022539076000356
    Figure 2022539076000357


    式中、
    Figure 2022539076000358

    は接続部位である；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル；ＮＨ－Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８のアリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；又は炭素数２～８のエステル、エーテル、アミド、カーボネート、尿素、又はカルバメートから選択される；Ｒ３はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル；ＮＨ－Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８のヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；又は炭素数２～８のエステル、エーテル、アミド、カーボネート、尿素、又はカルバメートである；あるいは、Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、及びＲ３Ｒ４は独立して、５～７員の炭素環、複素環、ヘテロシクロアルキル、芳香族、又はヘテロ芳香族環系を形成する；Ｐ１はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＯＰＯ（ＯＲ１８）２、ＮＨＰＯ（ＯＲ１８）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１８）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ４）２ＮＣＨ３、ＯＳＯ２（ＯＲ１８）、Ｏ－（Ｃ４－Ｃ１２－配糖体）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ４）２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ４）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル又はヘテロアルキル；Ｃ２－Ｃ８の直鎖又は分岐アルケニル、アルキニル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８の直鎖又は分岐アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；カーボネート（－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７）、カルバメート（－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８）である；Ｒ１７及びＲ１８は独立して、Ｈ、直鎖又は分岐アルキル又はヘテロアルキル；Ｃ２－Ｃ８の直鎖又は分岐アルケニル、アルキニル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８の直鎖又は分岐アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；カーボネート（－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７）、カルバメート（－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８）である。

    （Ｄ）タキサン及びその類縁体：
    Figure 2022539076000359

    （Ｅ）アントラサイクリン及びその類縁体：
    Figure 2022539076000360
    Figure 2022539076000361


    （Ｆ）ビンカアルカロイド：
    Figure 2022539076000362
    Figure 2022539076000363


    （Ｇ）オーリスタンチン類若しくはドラスタチン類縁体、又は１以上の化学元素の同位体、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマー：
    Figure 2022539076000364

    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ８直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル、エーテル、アミド、アミン、ヘテロシクロアルキル、若しくはアシルオキシルアミン；又は１～８アミノ酸を含むペプチド、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ又は（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位（ｐは１から約５０００までの整数）である。２つのＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ１Ｒ３、又はＲ３Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシクロアルキル基の３～８員環を形成できる。Ｘ３は、Ｈ、ＣＨ３、又はＸ１’Ｒ１’であり、ここで Ｘ１’はＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＮＨＮＨ、Ｏ、又はＳであり、Ｒ１’は、Ｈ又はＣ１－Ｃ８の直鎖若しくは分岐のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシルアミンである；Ｒ３’はＨ又はＣ１－Ｃ６の直鎖若しくは分岐アルキルである；Ｚ３’は、Ｈ、ＣＯＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、又はＯ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－グリコシド、若しくはＣＨ２－グリコシドである；Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である；Ｙ１及びＹ２は、接続部位
    Figure 2022539076000365

    と結合している場合、独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり、また、接続部位
    Figure 2022539076000366

    と結合していない場合、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ＮＨＲ５、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＳＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）ＮＨＲ１である；Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１－ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２であり、ここで、Ａａは１～８個の同一の又は異なるアミノ酸である；ｐは１－５０００である；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、及びｎは、上記と同じ定義である。

    （Ｈ）エリブリン：
    Figure 2022539076000367

    （Ｉ）ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤、又は１以上の化学元素の同位体、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマー：
    Figure 2022539076000368

    式中、
    Figure 2022539076000369

    及びＸ１は、請求項５と同じ定義である。Ｘ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨＲ１、ＯＣＯＲ１、ＮＨＣＯＲ１である；

    （Ｊ）ベンゾジアゼピン二量体及びその類縁体、又は１以上の化学元素の同位体、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマー：
    Figure 2022539076000370
    Figure 2022539076000371
    Figure 2022539076000372


    式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２は独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、又はＣ（Ｏ）ＮＲ１である；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、及びＲ３’は独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；＝Ｏ；＝Ｓ；ＯＨ；ＳＨ；Ｃ１－Ｃ８直鎖又は分岐アルキル、アリール、アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル（ＣＯＯＲ５又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５）、エーテル（ＯＲ５）、アミド（ＣＯＮＲ５）、カルバメート（ＯＣＯＮＲ５）、アミン（ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５’）、ヘテロシクロアルキル、又はアシルオキシルアミン（－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５）；又は１～２０個の天然若しくは非天然アミノ酸を含むペプチド、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐのポリオキシエチレン単位（ｐは１から約５０００までの整数）である；２つのＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ１Ｒ３、Ｒ１’Ｒ２’、Ｒ２’Ｒ３’、又はＲ１’Ｒ３’は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシクロアルキル基の３～８員環を形成できる。；Ｘ３及びＹ３は独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ２、又はＣＲ５であり、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、及びＲ１２’は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＨ、ＯＺ３、ＳＺ３、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ１－Ｃ８直鎖又は分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシルアミンである；Ｚ３は、Ｈ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、又はＯ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－グリコシド、若しくはＣＨ２－グリコシドである；Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である。

    （Ｋ）ＣＣ－１０６５類縁体及びデュオカルマイシン類縁体：
    Figure 2022539076000373
     CC01，
    Figure 2022539076000374
    CC02，
    Figure 2022539076000375
    CC03，
    Figure 2022539076000376
    CC04，
    Figure 2022539076000377
    CC05，
    Figure 2022539076000378
    CC06，
    Figure 2022539076000379
    CC07，

    式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２は、接続部位
    Figure 2022539076000380

    と結合している場合、独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１であり、また、接続部位
    Figure 2022539076000381

    と結合していない場合、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ＮＨＲ１、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＳＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）ＮＨＲ１である；Ｚ３は、Ｈ、ＰＯ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＳＯ３Ｍ１、ＣＨ２ＰＯ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＣＨ３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）－、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）－、Ｒ１、又はグリコシドである；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｍ１、Ｍ２、及びｎは、上記と同じ定義である。

    （Ｌ）チューブリシン及びその類縁体、又は１以上の化学元素の同位体、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマー：
    Figure 2022539076000382
    Figure 2022539076000383


    式中、Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；ｍＡｂは抗体、好ましくはモノクローナル抗体である；Ｒ１２はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１－ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２であり、ここで、Ａａは１～８個のアミノ酸である；ｎ及びｍ１は独立して、１－２０である；ｐは１－５０００である；Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル、アミド、又はアミン；Ｃ２－Ｃ８アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクロアルキル、又はアシルオキシルアミン；又は１～８アミノ酸を含むペプチド、若しくは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ又は（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位（ｐは１から約５０００までの整数）；２つのＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ１Ｒ３、又はＲ３Ｒ４は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又はアルキルシクロアルキル基の３～８員環を形成できる；Ｘ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、又はＸ１’Ｒ１’であり、ここで Ｘ１’はＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＮＨＮＨ、Ｏ、又はＳである；Ｒ１’は、Ｈ又はＣ１－Ｃ８の直鎖若しくは分岐のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシルアミンである；Ｒ３’はＨ又はＣ１－Ｃ６の直鎖若しくは分岐アルキルである；Ｚ３は、Ｈ、ＣＯＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、又はＯ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－グリコシド、若しくはＣＨ２－グリコシドである；Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である。

    （Ｍ）アマトキシン及びその類縁体、又は１以上の化学元素の同位体、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマー：
    Figure 2022539076000384

    式中、Ｘ１及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は不存在である；Ｙ２はＯ、Ｏ２、ＮＲ１、ＮＨ、又は不存在である；Ｒ１０は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ１）、（ＮＲ１）Ｃ（Ｏ）（ＮＲ１）、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又は不存在である；Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－ＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１－ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２－ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２であり、ここで、Ａａは１～８個のアミノ酸である；ｎ及びｍ１は独立して、１－２０である；ｐは１－５０００である；Ｒ１及びＡｒは、請求項1と同じ定義である。

    （Ｎ）プロテインキナーゼ阻害剤：
    Figure 2022539076000385
    Figure 2022539076000386
    Figure 2022539076000387
    Figure 2022539076000388
    Figure 2022539076000389


    （Ｏ）ＭＥＫ阻害剤：
    Figure 2022539076000390

    式中、Ｚ５はＯ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１から選択される；

    （Ｐ）プロテイナーゼ阻害剤：
    Figure 2022539076000391

    （Ｑ）通常、細菌又は植物タンパク質に由来する細胞毒性タンパク質である高分子薬物であり、ジフテリア毒素（ＤＴ）、コレラ毒素（ＣＴ）、トリコサンチン（ＴＣＳ）、ジアンチン、シュードモナス外毒素Ａ（ＥＴＡ’）、発赤毒素、ジフテリア毒素、ＡＢ毒素、ＩＩＩ型外毒素、プロエロリジン、及びトプサリシンから選択され、アミン、チオール、又はカルボン酸基を有するアミノ酸によって、側鎖連結体を介して結合する、免疫毒素。
  7. Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２は独立して以下の構造の連結体成分の１以上を含む、請求項１、２、３、又は４に記載の化合物：
    Figure 2022539076000392
    Figure 2022539076000393
    Figure 2022539076000394
    Figure 2022539076000395


    式中、
    Figure 2022539076000396

    は連結部位である；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、又はＸ６は独立して、ＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ１２）；Ｎ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ１２’）；Ｏ；Ｓ；Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｃ２－Ｃ６ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；ＣＨ２ＯＲ１２、ＣＨ２ＳＲ１２、ＣＨ２ＮＨＲ１２、又は１～８アミノ酸から選択される；式中、Ｒ１２及びＲ１２’は独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール；又は、炭素原子数１～８のエステル、エーテル、若しくはアミド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐのポリエチレンオキシ単位（ｐは０から約１０００までの整数）、あるいはそれらの組み合わせである；
  8. Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｖ１、及びＶ２は独立して以下の構造を含む、請求項１、２、３、又は４に記載の化合物：
    （Ａ）自壊性成分、ペプチド単位、ヒドラゾン結合、ジスルフィド、エステル、オキシム、アミド、又はチオエーテル結合。前記自壊性ユニットは、パラアミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）基と電子的に類似する芳香族化合物、２－アミノイミダゾール－５－メタノール誘導体、複素環ＰＡＢ類縁体、β－グルクロニド、及びｏ－又はｐ－アミノベンジルアセタール；又は以下の構造のいずれかを含む：
    Figure 2022539076000397

    式中、（＊）で標識された原子は、他の成分との結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｚ２、及びＺ３は独立して、ＮＨ、Ｏ又はＳである；Ｚ１は独立して、Ｈ、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＳＲ１、ＣＯＸ１Ｒ１であり、ここでＸ１及びＲ１は上記で定義されたとおりである；ｖは０又は１である；Ｕ１は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、Ｎ＝ＮＲ５、Ｎ＝Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５’、ＮＯ２、ＳＯＲ５Ｒ５’、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＯＳＯ３Ｒ５、ＰＲ５Ｒ５’、ＰＯＲ５Ｒ５’、ＰＯ２Ｒ５Ｒ５’、ＯＰＯ（ＯＲ５）（ＯＲ５’）、又はＯＣＨ２ＰＯ（ＯＲ５）（ＯＲ５’）であり、式中、Ｒ５及びＲ５’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、又はアミノ酸；Ｃ３－Ｃ８のアリール、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、又はグリコシド；又は薬用陽イオン塩から選択される；

    （Ｂ）次の構造のいずれかを含む非自壊性連結体成分；
    Figure 2022539076000398
    Figure 2022539076000399


    式中、（＊）で標識された原子は、追加スペーサー若しくは放出可能連結体単位、細胞毒性剤、及び／又は結合分子との結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｕ１、Ｒ５、Ｒ５’は、上記で定義されたとおりである；ｒは０～１００である；ｍ及びｎは独立して０～２０である；

    （Ｃ）生理的条件で崩壊することができる少なくとも１つの結合；ｐＨ不安定性、酸不安定性、塩基不安定性、酸化不安定性、代謝不安定性、生物化学的不安定性、又は酵素不安定性の結合を含み、以下の構造のうちの１つを有する放出可能成分：
    －（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（Ａａ）ｒ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（Ａａ）ｒ－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ２１ＣＯ）（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＮＲ１７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ－（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＮＲ２１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＮＲ１７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－フェニル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－フリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－オキサゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チアゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－チエニル－（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－イミダゾリル－（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－モルホリノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－ピペラジノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－Ｎ－メチルピペラジン－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－（Ａａ）ｔフェニル－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－（Ａａ）ｔフリル－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－オキサゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チアゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チエニル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－イミダゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－モルホリノ－（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－ピペラジノ－（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－Ｎ－メチルピペラジノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（Ａａ）ｒ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（Ａａ）ｒ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＲ１７＝Ｒ１８）（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ２１ＣＯ）（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＮＲ１７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＮＲ２１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＮＲ１７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－フェニル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－フリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－オキサゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チアゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－チエニル－（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－イミダゾリル－（ＣＯ）（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－モルホリノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－ピペラジノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｔ－Ｎ－メチルピペラジン－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－（Ａａ）ｔフェニル－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－（Ａａ）ｔフリル－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－オキサゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チアゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－チエニル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－イミダゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－モルホリノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－ピペラジノ－（Ａａ）ｔG－、－Ｋ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ－Ｎ－メチルピペラジノ－（Ａａ）ｔ；式中、ｍ、Ａａ、ｍ、ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の定義は上記の通りである；ｔ及びｒは独立して０～１００であ


    る；Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は独立して、Ｈ；ハロゲン化物；Ｃ１～Ｃ８アルキル若しくはヘテロアルキル；Ｃ２～Ｃ８アリール、アルケニル、アルキニル、エーテル、エステル、アミン、若しくはアミド；又は１以上のハロゲン化物、ＣＮ、ＮＲ１２Ｒ１２’、ＣＦ３、ＯＲ１２、アリール、複素環、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＲ１２、－ＣＯ２Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１２、－ＰＯ２Ｒ１２Ｒ１３、－ＰＯ３Ｈ、又はＰ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１２’Ｒ１３’で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８アリールから選択される；ＫはＮＲ１２、－ＳＳ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ＝ＮＨ－Ｏ－、－Ｃ＝Ｎ－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ＮＨ－、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｈｅｔ（Ｃ３～Ｃ１２の複素環又は複素芳香環）、又は同一の若しくは異なる１～２０個のアミノ酸を含むペプチドである。
  9. 以下に示すａ００１～ａ１９８、４９（Ｃ－３０）、５０（Ｃ－４０）、５１（Ｃ－４８）、７８、１２５、１４、１４９、１６３、１７１、１７４（Ｃ－１７３）、１７９、１８７、Ｃ－２３８、Ｃ－２４７、Ｃ－２５５、Ｃ－２７１、Ｃ－２７９、Ｃ－３１２、Ｃ－３１３、１３２（Ｃ－１３１）、１３５（Ｃ－１３４）、Ｃ－３２１、及びＣ－３２２の構造を有する、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマーである請求項１及び２に記載の共役体化合物：
    Figure 2022539076000400
    Figure 2022539076000401
    Figure 2022539076000402
    Figure 2022539076000403
    Figure 2022539076000404
    Figure 2022539076000405
    Figure 2022539076000406
    Figure 2022539076000407
    Figure 2022539076000408
    Figure 2022539076000409
    Figure 2022539076000410
    Figure 2022539076000411
    Figure 2022539076000412
    Figure 2022539076000413
    Figure 2022539076000414
    Figure 2022539076000415
    Figure 2022539076000416
    Figure 2022539076000417
    Figure 2022539076000418
    Figure 2022539076000419
    Figure 2022539076000420
    Figure 2022539076000421
    Figure 2022539076000422
    Figure 2022539076000423
    Figure 2022539076000424
    Figure 2022539076000425
    Figure 2022539076000426
    Figure 2022539076000427
    Figure 2022539076000428
    Figure 2022539076000429
    Figure 2022539076000430
    Figure 2022539076000431
    Figure 2022539076000432
    Figure 2022539076000433
    Figure 2022539076000434
    Figure 2022539076000435
    Figure 2022539076000436
    Figure 2022539076000437
    Figure 2022539076000438
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    Figure 2022539076000445


    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ５、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ２５、Ｒ２５’、ｐ１、ｐ２、ｑ１、ｑ２、ｍ、ｍ１、ｎ、及びｍＡｂは、請求項１、２、３、及び６の記載と同じである；Ａａは天然又は非天然のアミノ酸である；ｒは０～１２である；（Ａａ）ｒは、ｒ＞２の場合、同一の又は異なるアミノ酸配列を含むペプチドであり、ｒ＝０の場合、（Ａａ）ｒが不存在であることを意味する。
  10. 以下に示すｂ００１～ｂ１９７、３０、４０、４８、７７、１２４、１４０、１４８、１６２、１７０、１７３、１７８、１８６、２０２、２３８、２４７、２５５、２７１、２７９、３１２、３１３、１３１、１３４、３２１、及び３２２の構造を有する、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又はそれらの同位体、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはそれらのエナンチオマーである、請求項３及び４に記載の化合物：
    Figure 2022539076000446
    Figure 2022539076000447
    Figure 2022539076000448
    Figure 2022539076000449
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    Figure 2022539076000476
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    Figure 2022539076000481
    Figure 2022539076000482
    Figure 2022539076000483
    Figure 2022539076000484
    Figure 2022539076000485
    Figure 2022539076000486
    Figure 2022539076000487
    Figure 2022539076000488
    Figure 2022539076000489
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    Figure 2022539076000491
    Figure 2022539076000492
    Figure 2022539076000493
    Figure 2022539076000494


    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ５、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ２５、Ｒ２５’、Ｚ２、Ｚ３、ｐ、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｑ１、ｑ２、Ｌｖ１、Ｌｖ２、Ｌｖ３、Ｌｖ３’、ｍ、ｍ１、ｎ、及びｍＡｂは、請求項３及び６の記載と同じである；Ａａは天然又は非天然のアミノ酸である；ｒは０～１２である；（Ａａ）ｒは、天然又は非天然アミノ酸を含むペプチドであり、ｒ＞２である；ｒ＝０は、（Ａａ）ｒが不存在であることを意味する。
  11. 細胞結合剤／分子（Ｔ又はｍＡｂ）が以下から選択される、請求項１、２、又は９に記載の化合物：
    （Ａ）抗体、タンパク質、プロボディ、ナノボディ、ビタミン（葉酸を含む）、ペプチド、高分子ミセル、リポソーム、リポタンパク質ベースの薬物担体、ナノ粒子薬物担体、デンドリマー、及び細胞結合リガンドと結合若しくは細胞結合リガンドによりコーティングされた上記の分子若しくは粒子、又はこれらの組み合わせからなる群；

    （Ｂ）抗体様タンパク質、全長抗体（ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二量体、多量体）、若しくは多重特異性抗体（二重特異性抗体、三重特異性抗体、若しくは四重特異性抗体から選択される）；単鎖抗体、標的細胞と結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞と結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞と結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞と結合するドメイン抗体断片、表面再構成型抗体、単鎖表面再構成型抗体、標的細胞と結合する表面再構成型抗体断片、ヒト化抗体若しくは表面再構成型ヒト化抗体、単鎖ヒト化抗体若しくは標的細胞と結合するヒト化抗体断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ、二量体、三量体、四量体、ミニ抗体、プロボディ（ｐｒｏｂｏｄｙ）、プロボディ断片、小分子免疫タンパク質（ＳＩＰ）、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養輸送分子、大分子量タンパク質、融合タンパク質、キナーゼ阻害剤、遺伝子標的薬、及び抗体又は大分子量タンパク質で改変されたナノ粒子又はポリマー；

    （Ｃ）以下から選択される細胞結合リガンド又は受容体アゴニスト：葉酸誘導体；グルタミン酸尿素誘導体；ソマトスタチン及びその類縁体（オクトレオチド（サンドスタチン）及びランレオチド（ソマトリン）からなる群から選択される）；芳香族スルホンアミド；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）（ＰＡＣ１）；血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ／ＰＡＣＡＰ）（ＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ２）；メラニン細胞刺激ホルモン（α－ＭＳＨ）；コレシストキニン（ＣＣＫ）／ガストリン受容体アゴニスト；ボンベシン（Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2からなる群から選択される）／ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）；ニューロテンシン受容体リガンド（ＮＴＲ１、ＮＴＲ２、ＮＴＲ３）；サブスタンスＰ（ＮＫ１受容体）リガンド；ニューロペプチドＹ（Ｙ１－Ｙ６）；ＲＧＤ（Arg-Gly-Asp）、ＮＧＲ（Asn-Gly-Arg）、二量体及び多量体環状ＲＧＤペプチド（ｃＲＧＤｆＶcから選択される）、ＴＡＡＳＧＶＲＳＭＨ及びＬＴＬＲＷＶＧＬＭＳ（コンドロイチン硫酸プロテオグリカンＮＧ２受容体リガンド）及びＦ３ペプチドを含むホーミングペプチド；細胞透過性ペプチド（ＣＰＰｓ）；テストステロン産生と同様に、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）を標的とすることによって作用する、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニスト、並びに性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストからなる群から選択され、ブセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ゴナドレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ゴセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-AzGly-NH2）、ヒストレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(N-ベンジル)-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ロイプロリド（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ナファレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-2Nal-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、トリプトレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、ナファレリン、デスロレリン、アバレリックス(Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-(N-Me)Tyr-D-Asn-Leu-イソプロピル-Pro-DAla-NH2)、セトロレリックス (Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2)、デガレリックス (Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-4-amioPhe(L-ヒドロオロチル)-D-4-amioPhe(カルバモイル)-Leu-イソプロピルLys-Pro-D-Ala-NH2)、及びガニレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-(N9, N10-ジエチル)-ホモArg-Leu-(N9, N10-ジエチル)-ホモArg-Pro-D-Ala-NH2）からなる群から選択されるペプチドホルモン；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）リガンド、Ｃ型レクチン、及びＮｏｄ様受容体（ＮＬＲｓ）リガンドからなる群から選択されるパターン認識受容体（ＰＲＲｓ）；カルシトニン受容体アゴニスト；インテグリン受容体及びそれらの受容体サブタイプ（αＶβ１、αＶβ３、αＶβ５、αＶβ６、α６β４、α７β１、αＬβ２、αＩＩｂβ３からなる群から選択される。）アゴニスト（ＧＲＧＤＳＰＫ、シクロ（ＲＧＤｆＶ）（Ｌ１）及びその誘導体［シクロ（－Ｎ（Ｍｅ）Ｒ－ＧＤｆＶ）、シクロ（Ｒ－Ｓａｒ－ＤｆＶ）, シクロ（ＲＧ－Ｎ（Ｍｅ）Ｄ－ｆＶ）、シクロ（ＲＧＤ－Ｎ（Ｍｅ）ｆ－Ｖ）、シクロ（ＲＧＤｆ－Ｎ（Ｍｅ）Ｖ－）（シレンジタイド）］；ナノボディ（ＶＨＨ（ラクダＩｇ）の誘導体）；ドメイン抗体（ｄＡｂ、ＶＨ又はＶＬドメインの誘導体）、二重特異的Ｔ細胞誘導（Ｂｉｔｅ、二重特異性抗体）；二重親和性リターゲティング（ＤＡＲＴ、二重特異性抗体）；四価のタンデム抗体（ＴａｎｄＡｂ、二量化二重特異性抗体）；アンチカリン（リポカリリンの誘導体）；アドネクチン類（１０番目のＦＮ３（フィブロネクチン））；設計されたアンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ）；アビマー（ａｖｉｍｅｒ）；ＥＧＦ受容体及びＶＥＧＦ受容体アゴニスト；

    （Ｄ）以下から選択される細胞結合分子／リガンドの小分子又は細胞受容体アゴニスト：以下に示す構造のＬＢ０１（葉酸共役体）、ＬＢ０２（ＰＭＳＡリガンド）、ＬＢ０３（ＰＭＳＡリガンド）、ＬＢ０４（ＰＭＳＡリガンド）、ＬＢ０５（ソマトスタチン）、ＬＢ０６（ソマトスタチン）、ＬＢ０７（オクトレオチド、ソマトスタチン類縁体）、ＬＢ０８（ラマレオチド、ソマトスタチン類縁体）、ＬＢ０９（バプレオチド（サンバー）、ソマトスタチン類縁体）、ＬＢ１０（ＣＡＩＸリガンド）、ＬＢ１１（ＣＡＩＸリガンド）、ＬＢ１２（ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰｒ）、ＭＢＡ）、ＬＢ１３（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）リガンド及びＧｎＲＨ）、ＬＢ１４（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）及びＧｎＲＨリガンド）、ＬＢ１５（ＧｎＲＨアンタゴニスト、アバレリックス）、ＬＢ１６（コバラミン、ビタミンＢ１２類縁体）、ＬＢ１７（コバラミン、ビタミンＢ１２類縁体）、ＬＢ１８（αｖβ３インテグリン受容体のための、環状ＲＧＤペンタペプチド）、ＬＢ１９（ＶＥＧＦ受容体のためのヘテロ二価ペプチドリガンド）、ＬＢ２０（ニューロメジンＢ）、ＬＢ２１（Ｇタンパク質共役受容体のためのボンベシン）、ＬＢ２２（トール様受容体のためのＴＬＲ２）、ＬＢ２３（アンドロゲン受容体のための）、ＬＢ２４（αｖインテグリン受容体のためのシレンギチド（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）／シクロ（－ＲＧＤｆＶ－））、ＬＢ２３（フルドロコルチゾン）、ＬＢ２５（リファブチン類縁体）、ＬＢ２６（リファブチン類縁体）、ＬＢ２７（リファブチン類縁体）、ＬＢ２８（フルドロコルチゾン）、ＬＢ２９（デキサメタゾン）、ＬＢ３０（プロピオン酸フルチカゾン）、ＬＢ３１（ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、ＬＢ３２（トリアムシノロンアセトニド）、ＬＢ３３（プレドニゾン）、ＬＢ３４（プレドニゾロン）、ＬＢ３５（メチルプレドニゾロン）、ＬＢ３６（ベタメタゾン）、ＬＢ３７（イリノテカン類縁体）、ＬＢ３８（クリゾチニブ類縁体）、ＬＢ３９（ボルテゾミブ類縁体）、ＬＢ４０（カーフィルゾミブ類縁体）、ＬＢ４１（カーフィルゾミブ類縁体）、ＬＢ４２（リュープロリド類縁体）、ＬＢ４３（トリプトレリン類縁体）、ＬＢ４４（クリンダマイシン）、ＬＢ４５（リラグルチド類縁体）、ＬＢ４６（セマグルチド類縁体）、ＬＢ４７（レタパムリン類縁体）、ＬＢ４８（インジブリン類縁体）、ＬＢ４９（ビンブラスチン類縁体）、ＬＢ５０（リキシセナチド類縁体）、ＬＢ５１（オシメルチニブ類縁体）、ＬＢ５２（ヌクレオシド類縁体）、ＬＢ５３（エルロチニブ類縁体）、又はＬＢ５４（ラパチニブ類縁体）；
    Figure 2022539076000495
    Figure 2022539076000496
    Figure 2022539076000497
    Figure 2022539076000498
    Figure 2022539076000499
    Figure 2022539076000500
    Figure 2022539076000501
    Figure 2022539076000502
    Figure 2022539076000503
    Figure 2022539076000504


    （Ｅ）：１以上のＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、及びＰＩＷＩ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）：
    Figure 2022539076000505

    （Ｆ）：免疫毒素：ジフテリア毒素（ＤＴ）、コレラ毒素（ＣＴ）、トリコサンチン（ＴＣＳ）、ダイアンチン、シュードモナス外毒素Ａ（ＥＴＡ’）、発赤毒素、ジフテリア毒素、ＡＢ毒素、ＩＩＩ型外毒素；

    式中、
    Figure 2022539076000506

    は、本特許の側鎖連結体との連結部位である；
    Figure 2022539076000507

    は、一本鎖または二本鎖のＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、又はｐｉＲＮＡである；Ｘ４及びＹ１は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ１、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；Ｘ１は、Ｈ、ＣＨ２、ＯＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又はＣ（Ｏ）Ｏである；Ｘ５は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌである；Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２’Ｒ１３Ｒ１３’）である；Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、及びＲ１３’は、請求項１で定義されている。
  12. 細胞結合分子Ｔ又はｍＡｂが、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）のＶ１及び／又はＶ２に結合する場合、あるいはＶ１及び／又はＶ２が不存在であり、細胞結合分子Ｔが、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）のＬ１及び／又はＬ２に直接結合する場合、前記共役体化合物は、以下の結合構造の１以上を有する、請求項１、２、又は１１に記載の化合物：
    Figure 2022539076000508
    Figure 2022539076000509


    式中、Ｒ２０及びＲ２１は独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、又は複素環；Ｃ３～Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、炭素環、又はアルキルカルボニル；又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐの式を有するＣ２～Ｃ１００ポリエチレングリコールである。
  13. 前記細胞結合剤が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫疾患細胞、活性化腫瘍細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、影響されているＢ細胞、若しくはメラニン細胞、又は以下の抗原若しくは受容体のうちの１以上を発現する細胞を標的とすることができる、請求項１、２、９、又は１１のいずれか１項に記載の化合物：ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ１ｂ、ＣＤ１ｃ、ＣＤ１ｄ、ＣＤ１ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ３ｄ、ＣＤ３ｅ、ＣＤ３ｇ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１２ｗ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤｗ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２、ＣＤ３２ａ、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４２ａ、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４２ｃ、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４８、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６０、ＣＤ６０ａ、ＣＤ６０ｂ、ＣＤ６０ｃ、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６４、ＣＤ６５、ＣＤ６５ｓ、ＣＤ６６、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄ、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ６６ｆ、ＣＤ６７、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ７４、ＣＤ７５、ＣＤ７５ｓ、ＣＤ７６、ＣＤ７７、ＣＤ７８、ＣＤ７９、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４、ＣＤ８５、ＣＤ８５ａ、ＣＤ８５ｂ、ＣＤ８５ｃ、ＣＤ８５ｄ、ＣＤ８５ｅ、ＣＤ８５ｆ、ＣＤ８５ｇ、ＣＤ８５ｇ、ＣＤ８５ｉ、ＣＤ８５ｊ、ＣＤ８５ｋ、ＣＤ８５ｍ、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９２、ＣＤ９３、ＣＤ９４、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤ９９、ＣＤ１００、ＣＤ１０１、ＣＤ１０２、ＣＤ１０３、ＣＤ１０４、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０７、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ、ＣＤ１０８、ＣＤ１０９、ＣＤ１１０、ＣＤ１１１、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、ＣＤ１１４、ＣＤ１１５、ＣＤ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、ＣＤ１１９、ＣＤ１２０ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、ＣＤ１２２、ＣＤ１２３、ＣＤ１２３ａ、ＣＤ１２４、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１２８、ＣＤ１２９、ＣＤ１３０、ＣＤ１３１、ＣＤ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３６、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１３９、ＣＤ１４０、ＣＤ１４０ａ、ＣＤ１４０ｂ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４５、ＣＤｗ１４５、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１４８、ＣＤ１４９、ＣＤ１５０、ＣＤ１５１、ＣＤ１５２、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、ＣＤ１５６ａ、ＣＤ１５６ｂ、ＣＤ１５６ｃ、ＣＤ１５６ｄ、ＣＤ１５７、ＣＤ１５８、ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ１、ＣＤ１５８ｂ２、ＣＤ１５８ｃ、ＣＤ１５８ｄ、ＣＤ１５８ｅ１、ＣＤ１５８ｅ２、ＣＤ１５８ｆ２、ＣＤ１５８ｇ、ＣＤ１５８ｈ、ＣＤ１５８ｉ、ＣＤ１５８ｊ、ＣＤ１５８ｋ、ＣＤ１５９、ＣＤ１５９ａ、ＣＤ１５９ｂ、ＣＤ１５９ｃ、ＣＤ１６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６２、ＣＤ１６３、ＣＤ１６４、ＣＤ１６５、ＣＤ１６６、ＣＤ１６７、ＣＤ１６７ａ、ＣＤ１６７ｂ、ＣＤ１６８、ＣＤ１６９、ＣＤ１７０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７２、ＣＤ１７２ａ、ＣＤ１７２ｂ、ＣＤ１７２ｇ、ＣＤ１７３、ＣＤ１７４、ＣＤ１７５、ＣＤ１７５ｓ、ＣＤ１７６、ＣＤ１７７、ＣＤ１７８、ＣＤ１７９、ＣＤ１７９ａ、ＣＤ１７９ｂ、ＣＤ１８０、ＣＤ１８１、ＣＤ１８２、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１８５、ＣＤ１８６、ＣＤｗ１８６、ＣＤ１８７、ＣＤ１８８、ＣＤ１８９、ＣＤ１９０、ＣＤ１９１、ＣＤ１９２、ＣＤ１９３、ＣＤ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ１９６、ＣＤ１９７、ＣＤ１９８、ＣＤｗ１９８、ＣＤｗ１９９、ＣＤ２００、ＣＤ２０１、ＣＤ２０２（ａ，ｂ）、ＣＤ２０３、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０５、ＣＤ２０６、ＣＤ２０７、ＣＤ２０８、ＣＤ２０９、ＣＤ２１０、ＣＤｗ２１０ａ、ＣＤｗ２１０ｂ、ＣＤ２１１、ＣＤ２１２、ＣＤ２１３、ＣＤ２１３ａ１、ＣＤ２１３ａ２、ＣＤ２１４、ＣＤ２１５、ＣＤ２１６、ＣＤ２１７、ＣＤ２１８、ＣＤｗ２１８ａ、ＣＤ２１８、ＣＤ２１ｂ９、ＣＤ２２０、ＣＤ２２１、ＣＤ２２２、ＣＤ２２３、ＣＤ２２４、ＣＤ２２５、ＣＤ２２６、ＣＤ２２７、ＣＤ２２８、ＣＤ２２９、ＣＤ２３０、ＣＤ２３１、ＣＤ２３２、ＣＤ２３３、ＣＤ２３４、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２３５ｂ、ＣＤ２３６、ＣＤ２３６Ｒ、ＣＤ２３８、ＣＤ２３９、ＣＤ２４０、ＣＤ２４０ｃｅ、ＣＤ２４０ｄ、ＣＤ２４１、ＣＤ２４２、ＣＤ２４３、ＣＤ２４４、ＣＤ２４５、ＣＤ２４６、ＣＤ２４７、ＣＤ２４８、ＣＤ２４９、ＣＤ２５０、ＣＤ２５１、ＣＤ２５２、ＣＤ２５３、ＣＤ２５４、ＣＤ２５５、ＣＤ２５６、ＣＤ２５７、ＣＤ２５８、ＣＤ２５９、ＣＤ２６０、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ２６３、ＣＤ２６４、ＣＤ２６５、ＣＤ２６６、ＣＤ２６７、ＣＤ２６８、ＣＤ２６９、ＣＤ２７０、ＣＤ２７１、ＣＤ２７２、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７６、ＣＤ２７７、ＣＤ２７８、ＣＤ２７９、ＣＤ２８１、ＣＤ２８２、ＣＤ２８３、ＣＤ２８４、ＣＤ２８５、ＣＤ２８６、ＣＤ２８７、ＣＤ２８８、ＣＤ２８９、ＣＤ２９０、ＣＤ２９１、ＣＤ２９２、ＣＤ２９３、ＣＤ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９６、ＣＤ２９７、ＣＤ２９８、ＣＤ２９９、ＣＤ３００、ＣＤ３００ａ、ＣＤ３００ｂ、ＣＤ３００ｃ、ＣＤ３０１、ＣＤ３０２、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０５、ＣＤ３０６、ＣＤ３０７、ＣＤ３０７ａ、ＣＤ３０７ｂ、ＣＤ３０７ｃ、ＣＤ３０７ｄ、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ３０７ｆ、ＣＤ３０８、ＣＤ３０９、ＣＤ３１０、ＣＤ３１１、ＣＤ３１２、ＣＤ３１３、ＣＤ３１４、ＣＤ３１５、ＣＤ３１６、ＣＤ３１７、ＣＤ３１８、ＣＤ３１９、ＣＤ３２０、ＣＤ３２１、ＣＤ３２２、ＣＤ３２３、ＣＤ３２４、ＣＤ３２５、ＣＤ３２６、ＣＤ３２７、ＣＤ３２８、ＣＤ３２９、ＣＤ３３０、ＣＤ３３１、ＣＤ３３２、ＣＤ３３３、ＣＤ３３４、ＣＤ３３５、ＣＤ３３６、ＣＤ３３７、ＣＤ３３８、ＣＤ３３９、ＣＤ３４０、ＣＤ３４１、ＣＤ３４２、ＣＤ３４３、ＣＤ３４４、ＣＤ３４５、ＣＤ３４６、ＣＤ３４７、ＣＤ３４８、ＣＤ３４９、ＣＤ３５０、ＣＤ３５１、ＣＤ３５２、ＣＤ３５３、ＣＤ３５４、ＣＤ３５５、ＣＤ３５６、ＣＤ３５７、ＣＤ３５８、ＣＤ３５９、ＣＤ３６０、ＣＤ３６１、ＣＤ３６２、ＣＤ３６３、ＣＤ３６４、ＣＤ３６５、ＣＤ３６６、ＣＤ３６７、ＣＤ３６８、ＣＤ３６９、ＣＤ３７０、ＣＤ３７１、ＣＤ３７２、ＣＤ３７３、ＣＤ３７４、ＣＤ３７５、ＣＤ３７６、ＣＤ３７７、ＣＤ３７８、ＣＤ３７９、ＣＤ３８１、ＣＤ３８２、ＣＤ３８３、ＣＤ３８４、ＣＤ３８５、ＣＤ３８６、ＣＤ３８７、ＣＤ３８８、ＣＤ３８９、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＸＣＲ５、ＬＹ６４、ＴＤＧＦ１、４－１ＢＢ、ＡＰＯ２、ＡＳＬＧ６５９、ＢＭＰＲ１Ｂ、４－１ＢＢ、５ＡＣ、５Ｔ４（栄養芽細胞糖タンパク質、ＴＰＢＧ、５Ｔ４、Ｗｎｔ活性化阻害因子１又はＷＡＩＦ１）、腺癌抗原、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ－２２Ｍ６、アクチビン受容体様キナーゼ１、ＡＦＰ、ＡＫＡＰ－４、ＡＬＫ、αインテグリン、αｖβ６、アミノペプチダーゼＮ、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン２、アンジオポイエチン３、アネキシンＡ１、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１）、Ｂ７－Ｈ３、炭疽菌、ＢＡＦＦ（Ｂ－細胞活性化因子）、ＢＣＭＡ、Ｂ－リンパ腫細胞、ｂｃｒ－ａｂｌ、ボンベシン、ＢＯＲＩＳ、Ｃ５、Ｃ２４２抗原、ＣＡ１２５（炭水化物抗原１２５、ＭＵＣ１６）、ＣＡ－ＩＸ（又はＣＡＩＸ、炭酸脱水酵素９）、ＣＡＬＬＡ、ＣａｎＡｇ、イヌＩＬ３１、炭酸脱水酵素ＩＸ、心筋ミオシン、ＣＣＬ１１（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン１１）、ＣＣＲ４（ＣＣケモカイン受容体４型、ＣＤ１９４）、ＣＣＲ５、ＣＤ３Ｅ（イプシロン）、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原）、ＣＦＤ（因子Ｄ）、Ｃｈ４Ｄ５、コレシストキニン２（ＣＣＫ２Ｒ）、ＣＬＤＮ１８（クラウディン－１８）、ＣＬＤＮ１８．１（クラウディン－１８．１）、ＣＬＤＮ１８．２（クラウディン－１８．２）、クランピング因子Ａ、ｃＭｅｔ、ＣＲＩＰＴＯ、ＦＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体、ＣＤ１１５）、ＣＳＦ２（コロニー刺激因子２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ））、ＣＳＰ４、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＣＴＡＡ１６．８８腫瘍抗原、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣケモカイン受容体４型、ｃＡＤＰリボースヒドロラーゼ、Ｃｙｃｌｉｎ Ｂ１、ＣＹＰ１Ｂ１、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質Ｂ、ダビガトラン、ＤＬＬ３（デルタ様リガンド３）、ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）、ＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）、ＤＲ５（デスレセプター５）、大腸菌志賀毒素１型、大腸菌志賀毒素２型、ＥＤ－Ｂ、ＥＧＦＬ７（タンパク質７含有ＥＧＦ様ドメイン）、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲＩＩ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、エンドグリン、エンドセリンＢ受容体、エンドトキシン、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＥｐｈＡ２、エピシアリン、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２）、ＥＲＢＢ３、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ＥＴＳ融合遺伝子）、大腸菌、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質α）、線維芽細胞表面抗原、ＦＣＧＲ１、α－フェトプロテイン、フィブリンＩＩ、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインＢ、ＦＯＬＲ（葉酸受容体）、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、ＲＳウイルスのＦｏｓ関連抗原１Ｆタンパク質、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体、フコシルＧＭ１、ＧＤ２ガングリオシド、Ｇ－２８（細胞表面糖脂質抗原）、ＧＤ３イディオタイプ、ＧｌｏｂｏＨ、グリピカン３、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、ＧＭ３、ＧＭＣＳＦ受容体α鎖、成長分化因子、ＧＰ１００、ＧＰＮＭＢ（膜貫通タンパク質ＮＭＢ）、ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ－Ｃ受容体、熱安定性エンテロトキシン受容体（ｈＳＴＡＲ））、熱ショックタンパク質、血球凝集素、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＥＲ１（ヒト上皮成長因子受容体１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ－３）、ＩｇＧ４、ＨＧＦ／ＳＦ（幹細胞増殖因子／細胞分散因子）、ＨＨＧＦＲ、ＨＩＶ－１、ヒストン複合体、ＨＬＡ－ＤＲ（ヒト白血球抗原）、ＨＬＡ－ＤＲ１０、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＭＷＭＡＡ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＨＮＧＦ、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７、Ｈｓｐ９０、ｈＴＥＲＴ、ＩＣＡＭ－１（細胞間接着分子１）、イディオタイプ、ＩＧＦ１Ｒ（ＩＧＦ－１、インスリン様増殖因子１受容体）、ＩＧＨＥ、ＩＦＮ－γ、インフルエンザ赤血球凝集素、ＩｇＥ、ＩｇＥ Ｆｃ領域、ＩＧＨＥ、インターロイキン類（ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、Ｌ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１８、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、又はＩＬ－２８を含む。）、ＩＬ－３１ＲＡ、ＩＬＧＦ２（インスリン様増殖因子２）、インテグリン（α4、αＩＩＩｂβ３、αｖβ３、α４β７、α５β１、α６β４、α７β７、α


    ＩＩβ３、α５β５、αｖβ５）、インターフェロンγ誘導タンパク質、ＩＴＡＧＡ２、ＩＴＧＢ２、ＫＩＲ２Ｄ、Ｋａｐｐａ Ｉｇ、ＬＣＫ、Ｌｅ、レグマイン、ルイス－Ｙ抗原、ＬＦＡ－１（リンパ球機能関連抗原１、ＣＤ１１ａ）、ＬＨＲＨ、ＬＩＮＧＯ－１、リポタイコ酸、ＬＩＶ１Ａ、ＬＭＰ２、ＬＴＡ、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－２、ＭＡＧＥ－３、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥ４、ＭＡＲＴ１、ＭＣＰ－１、ＭＩＦ（マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子（ＧＩＦ））、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４ドメインサブファミリーＡメンバー１）、ＭＳＬＮ（メソテリン）、ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）又はＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｕｃｉｎ（ＰＥＭ））、ＭＵＣ１－ＫＬＨ、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）、ＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、ＭＬ－ＩＡＰ、ＭＰＧ、ＭＳ４Ａ１（膜貫通型４ドメインサブファミリーＡ）、ＭＹＣＮ、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、ＮＡ１７、ＮＡＲＰ－１、ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）、Ｎｅｃｔｉｎ－４（ＡＳＧ－２２ＭＥ）、ＮＧＦ、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ１、ＮＯＧＯ－Ａ、Ｎｏｔｃｈ受容体、ヌクレオリン、Ｎｅｕ癌遺伝子産物、ＮＹ－ＢＲ－１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＯＸ－４０、ＯｘＬＤＬ（酸化低密度リポタンパク質）、ＯＹ－ＴＥＳ１、Ｐ２１、ｐ５３非変異体、Ｐ９７、Ｐａｇｅ４、ＰＡＰ、抗（Ｎ－グリコリルノイラミン酸）のパラトープ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＣＳＫ９、ＰＤＣＤ１（ＰＤ－１、プログラムされた細胞死タンパク質１）、ＰＤＧＦ－Ｒα、（血小板由来成長因子受容体α）、ＰＤＧＦＲ－β、ＰＤＬ－１、ＰＬＡＣ１、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、ＰＭＥＬ１７、ポリシアル酸、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺癌、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、前立腺癌細胞、緑膿菌、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、狂犬病ウイルス糖タンパク質、ＲＨＤ（Ｒｈポリペプチド１（ＲｈＰＩ））、アカゲザル因子（Ｒｈｅｓｕｓ ｆａｃｔｏｒ）、ＲＡＮＫＬ、ＰｈｏＣ，Ｒａｓ変異体、ＲＧＳ５、ＲＯＢＯ４、ＲＳウイルス、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、肉腫転移ブレイクポイント、ＳＡＲＴ３、スクレロスチン、ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）、セレクチンＰ、ＳＤＣ１（シンデカン１）、ｓＬｅ（ａ）、ソマトメジンＣ、ＳＩＰ（スフィンゴシン－１－ホスフェート）、ソマトスタチン、精子タンパク質１７、ＳＳＸ２、ＳＴＥＡＰ１（前立腺１の６回膜貫通上皮抗原）、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴｎ、ＴＡＧ－７２（腫瘍関連糖タンパク質７２）、サバイビン、Ｔ細胞受容体、Ｔ細胞膜貫通タンパク質、ＴＥＭ１（腫瘍上皮マーカー１）、ＴＥＮＢ２、テナスシンＣ（ＴＮ－Ｃ）、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β（トランスフォーミング増殖因子β）、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２（トランスフォーミング増殖因子β２）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、Ｔｉｅ２、ＴＩＭ－１（ＣＤＸ－０１４）、ＴＮ、ＴＮＦ、ＴＮＦ－α、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体１）、ＴＲＡＩＬＲ２（細胞死受容体５（ＤＲ５））、腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー２、ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化、ＴＷＥＡＫ受容体、ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５）、ＴＲＰ－１（Ｔｒｏｐ１）、ＴＲＰ－２（Ｔｒｏｐ２）、チロシナーゼ、ＶＣＡＭ－１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、又はビメンチン、ＷＴ１、ＸＡＧＥ１、又は任意のインスリン成長因子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。
  14. 請求項１３に記載の腫瘍細胞は、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸大腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、非小細胞肺癌細胞、精巣癌細胞、悪性細胞、又は無秩序に成長及び分裂し、癌を引き起こすペースを促進する任意の細胞から選択される。
  15. 治療有効量の請求項１、２、又は９のいずれか１項に記載の共役体化合物と、薬学的に許容される塩、担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む医薬組成物、又は感染症の治療若しくは予防のための共役体の組み合わせ。
  16. 以下を含み、液体処方物又は凍結乾燥固体／粉末製剤である、請求項１５に記載の医薬組成物：
    請求項１、２、又は９のいずれかに記載の１以上の共役体を、重量基準で０．０１％～９９％；
    ポリオールを０．０％～２０．０％；
    １以上の界面活性剤を０．０％～２．０％；
    １以上の保存剤を０．０％～５．０％；
    １以上のアミノ酸を０．０％～３０％；
    １以上の抗酸化剤を０．０％～５．０％；
    １以上の金属キレート剤を０．０％～０．３％；
    製剤のｐＨを４．５～７．５に調整するための１以上の緩衝塩を０．０％～３０．０％；
    患者への投与のために再構成された後、浸透圧を約２５０から３５０ｍＯｓｍの間で調整するための１以上の等張化剤を０．０％～３０．０％；

    前記ポリオールは、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース、グルコース、スクロース、トレハロース、ソルボース、メレジトース、ラフィノース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、ソルビトールから選択される。グリセロール、又はＬ－グルコン酸塩とその金属塩から選択される；
    前記界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、又はポリソルベート８５、ポロキサマー、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）、ポリエチレン－ポリプロピレン、トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム；オクチルグリコシドナトリウム；ラウリル－、ミリスチル－、リノレル－、又はステアリル－スルホベタイン；ラウリル－、ミリスチル－、リノレル－、又はステアリル－サルコシン；リノレイル－、ミリスチル－、又はセチル－ベタイン；ラウロアミドプロピル－、コカミドプロピル－、リノレアミドプロピル－、ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、又はイソステアミドプロピル－ベタイン（ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、又はイソステアラミドプロピル－ジメチルアミン；ナトリウムメチルココイル－、又は二ナトリウムメチルオレイル－タウレート；ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミドプロピルベタイン、及びココアンフォグリシネート；又はイソステアリルエチルイミドニウムエトサルフェート；ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、及びエチレンとプロピレングリコールの共重合体から選択される；
    前記保存剤は、ベンジルアルコール、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルアルコール、メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レソルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、又はｍ－クレゾールから選択される；
    前記抗酸化剤は、アスコルビン酸、グルタチオン、シスチン、又はメチオニンから選択される；
    前記キレート剤は、ＥＤＴＡ又はＥＧＴＡから選択される；
    前記アミノ酸は、アルギニン、シスチン、グリシン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、グリシン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸から選択される；
    前記緩衝塩は、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸のナトリウム、カリウム、アンモニウム、又はトリヒドロキシエチルアミノ塩；トリス又は塩酸トロメタミン、リン酸塩又は硫酸塩；アルギニン、グリシン、グリシルグリシン、又はヒスチジンの陰イオン性の酢酸塩、塩化物、リン酸塩、硫酸塩、又はコハク酸塩から選択される；
    前記等張化剤は、マンニトール、ソルビトール、酢酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸三ナトリウム、又は塩化ナトリウムから選択される。
  17. バイアル、ボトル、プレフィルドシリンジ、又はプレフィルド自動注入器シリンジに、液体又は凍結乾燥固体の形態で充填される、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
  18. インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）、又はエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で細胞殺傷活性を有する、請求項１、２若しくは９に記載の共役体、又は１５若しくは１６に記載の医薬組成物の形態中の共役体。
  19. 化学療法薬、放射性療法、免疫治療薬、自己免疫性疾患薬、抗感染症薬、又は相乗的にがん、自己免疫性疾患、若しくは感染疾患を治療若しくは予防するための他の共役体と同時に投与される、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
  20. 請求項１９に記載の化学療法剤は、以下の薬剤のうちの１以上から選択される：
    （１）ａ）以下からなる群から選択されるアルキル化剤：ナイトロジェンマスタード：クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ミトラクトール、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ＣＣ－１０６５並びにアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体；デュオカルマイシン並びにその合成類似体、ＫＷ－２１８９、ＣＢＩ－ＴＭＩ、又はＣＢＩ二量体；ベンゾジアゼピン二量体又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体、トマイマイシン二量体、インドリノベンゾジアゼピン二量体、イミダゾベンゾチアヂアゼピン二量体、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン二量体；カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンを含むニトロソ尿素化合物；ブスルファン、トレオスルファン、イムプロスルファン、及びピポスルファンを含むアルキルスルホネート；トリアゼン又はダカルバジン；カルボプラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチンを含む白金含有化合物；アジリジン類、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ、及びウレドパ；エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミン、トリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むメチラメラミン類；
    ｂ）以下からなる群から選択される植物アルカロイド：ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビンを含むビンカアルカロイド類；パクリタキセル及びドセタキセルを含むタキソイド類並びにこれらの類似体；ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４、ＤＭ５、ＤＭ６、ＤＭ７、メイタンシン、アンサマイトシンを含むメイタンシノイド類並びにこれらの類似体；クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８の群を含むクリプトフィシン類；エポチロン類、エリュテロビン、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；
    ｃ）以下から選択されるＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：９－アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸（レチノール類）、テニポシド、トポテカン、９－ニトロカンプトテシン又はＲＦＳ ２０００を含むエピポドフィリン類；及びマイトマイシン類、並びにそれらの類縁体；
    ｄ）代謝拮抗剤：｛［抗葉酸：（ＤＨＦＲ阻害剤：メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン（４－アミノプテロイン酸）、又はその他の葉酸類縁体を含む。）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲを含む。）；リボヌクレオチド還元酵素阻害薬（ヒドロキシウレア、デフェロキサミンを含む。）］；［ピリミジン類縁体：ウラシル類縁体（アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセドを含む。）；シトシン類似体：（シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビンを含む。）；プリン類縁体：（アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）を含む。］；フォリン酸等の葉酸補充剤｝からなる群から選択される；
    ｅ）ホルモン療法剤：受容体拮抗薬：［抗エストロゲン：（メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェンを含む）；ＬＨＲＨアゴニスト：（ゴセレリン、酢酸リュープロリドを含む）；抗アンドロゲン：（ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他の類似のアンドロゲン阻害剤を含む。）］；レチノイド類／三角筋：［ビタミンＤ３類縁体：（ＣＢ１０９３、ＥＢ１０８９、ＫＨ１０６０、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロールを含む）；光線力学的療法剤：（ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシヒポクレリンＡを含む）；サイトカイン類：（インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＮＦドメイン含有ヒトタンパク質を含む）］｝から選択される；
    ｆ）キナーゼ阻害剤：ＢＩＢＷ２９９２（抗ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、Ｅ７０８０（抗ＶＥＧＦＲ２）、ムブリチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、ＣＹＴ３８７、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブからなる群から選択される；
    ｇ）オラパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２（セファロン）、Ｅ７０１６（エーザイ）、ＢＧＢ－２９０（ベイジーン）、又は３－アミノベンズアミドからなる群から選択されるポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤；
    ｈ）エンジイン系抗生物質（カリケアマイシン類、カリケアマイシンγ１、δ１、α１、又はβ１；ダイネミシンＡ及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン；エスペラミシン、ケダルシジン、Ｃ－１０２７、マズロペプチン、又はネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォアから選択される。）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類（ｎｉｔｏｍｙｃｉｎｓ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンから選択される抗生物質；
    ｉ）ポリケチド（アセトゲニン類）、ブラタシン及びブラタシノン；ゲムシタビン、エポキソミシン類及びカルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、ＰＬＸ４０３２、ＳＴＡ－９０９０、スチムバックス（Ｓｔｉｍｕｖａｘ）、アロベクチン－７、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤及びロバスタチン、ドーパミン作動性神経毒及び１－メチル－４－フェニルピリジンイオン、細胞周期阻害剤（スタウロスポリンを含む。）、アクチノマイシン類（アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシンを含む。）、アマニチン類、ブレオマイシン類（ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシンを含む。）、アントラサイクリン類（ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシンを含む。）、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害剤又はベラパミル、Ｃａ２＋ＡＴＰ阻害剤又はタプシガルギン、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ベリノスタット、ＰＣＩ－２４７８１、エンチノスタット、ＳＢ９３９、レスミノスタット、ギビノスタット、ＡＲ－４２、ＣＵＤＣ－１０１、スルフォラファン、トリコスタチンＡを含む。）；タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドＡ、抗副腎薬（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンカからなる群から選択される）；アセグラトン；アルドホスファミドクリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）；アラビノシド、ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン（ＤＦＭＯ）、エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エトクルシド、硝酸ガリウム、ガシトシン、ヒドロキシ尿素；イバンドロネート、レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（Ｔ２トキシン、ベルカリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンを含む。）；ウレタン、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス医薬；
    ２）抗自己免疫疾患薬：シクロスポリン、シクロスポリンＡ、アミノカプロン酸、アザチオプリン、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコイド類（アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルオコートロンダナゾール（ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ ｄａｎａｚｏｌ）、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む。）、ＤＨＥＡ、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、モフェチル、ミコフェノール酸、プレドニゾン、シロリムス、タクロリムス；
    ３）以下を含む抗感染症薬：
    ａ）アミノグリコシド類：アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン（ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン）、ハイグロマイシンＢ、カナマイシン（アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン）、ネオマイシン（フラマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン）、ネチルマイシン, スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン；
    ｂ）アンフェニコール類：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール；
    ｃ）アンサマイシン類：ゲルダナマイシン、ハービマイシン；
    ｄ）カルバペネム類：ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、パニペネム；
    ｅ）セフェム類：カルバセフェム（ロラカルベフ）、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセファロチン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキサジン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトビプロル、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイシン（セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾールを含む。）、オキサセフェム（フロモキセフ、ラタモキセフ）；
    ｆ）糖ペプチド類：ブレオマイシン、バンコマイシン（オリタバンシン、テラバンシンを含む。）、テイコプラニン（ダルババンシン）、ラモプラニン；
    ｇ）グリシルサイクリン類：チゲサイクリン；
    ｈ）β－ラクタマーゼ阻害剤：ペナム（スルバクタム、タゾバクタム）、クラバム（クラブラン酸）；
    ｉ）リンコサミド類：クリンダマイシン、リンコマイシン；
    ｊ）リポペプチド類：ダプトマイシン、Ａ５４１４５、カルシウム依存性抗生物質（ＣＤＡ）；
    ｋ）マクロライド類：アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド（テリスロマイシン、セスロマイシン）、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、リファマイシン（リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン）、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン；
    ｌ）モノバクタム類：アズトレオナム、チゲモナム；
    ｍ）オキサゾリジノン類：リネゾリド；
    ｎ）ペニシリン類：アモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、アジドシリン、アズロシリン、ベンジルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、クロメトシリン、プロカインベンジルペニシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペニシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン；
    ｏ）ポリペプチド類：バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ；
    ｐ）キノロン類：アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フロキシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、カノトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン；
    ｑ）ストレプトグラミン類：プリスチナマイシン、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン；
    ｒ）スルホンアミド類：マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム－スルファメトキサゾール（コ－トリモキサゾール）；
    ｓ）ステロイド系抗菌薬：フシジン酸から選択される；
    ｔ）テトラサイクリン類：ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン（チゲサイクリンを含む。）；
    ｕ）その他の抗生物質：アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤（バシトラシン）、ＤＡＤＡＬ／ＡＲ阻害剤（サイクロセリン）、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、ＮＡＭ合成阻害剤（ホスホマイシン）、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピシン（リファンピン）、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン；
    （４）以下を含む抗ウイルス薬：
    ａ）侵入／融合阻害剤：アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、ｇｐ４１（エンフビルチド）、ＰＲＯ１４０、ＣＤ４（イバリズマブ）；
    ｂ）インテグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンＡ；
    ｃ）成熟阻害剤：ベビリマット、ヴィヴェコン；
    ｄ）ノイラミニダーゼ阻害剤：オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル；
    ｅ）ヌクレオシド及びヌクレオチド：アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタビン、ジダノシン（ＤＤＩ）、エルブシタビン、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、３’－フルオロ置換２’，３’－デオキシヌクレオシド類似体（３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシチミジン（ＦＬＴ）及び３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシグアノシン（ＦＬＧ）からなる群を含む）、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン（３ＴＣ）、Ｌ－ヌクレオシド（β－Ｌ－チミジン及びβ－Ｌ－２’－デオキシシチジンからなる群を含む）、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット（ｄ４Ｔ）、タリバビリン（ビラミジン）、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）；
    ｆ）非ヌクレオシド：アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリルピリミジン（エトラビリン、リルピビリン）、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカルネット（ホスホリルギ酸）、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、ＮＯＶ－２０５、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド（Ｒ－８４８）、トロマンタジン；
    ｇ）プロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル（ＶＸ－９５０）、チプラナビル；
    ｈ）その他の抗ウイルス薬：アブザイム、アルビドール、カラノリドＡ、セラゲニン、シアノビリン－Ｎ、ジアリルピリミジン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン（ビラミジン）、ヒドロキシウレア、ＫＰ－１４６１、ミルテフォシン、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ；
    （５）上記の任意の薬物の、薬学的に許容される塩、酸、誘導体、水和物若しくは水和塩；又は結晶構造；又は光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマー。
  21. 請求項２０に記載の相乗剤は、以下の薬剤の１種又は数種から選択される：アバタセプト、酢酸アビラテロン、アブラキサン、アセトアミノフェン／ヒドロコドン、アカラブルチニブ、アデュカヌマブ、アダリムマブ、ＡＤＸＳ３１－１４２、ＡＤＸＳ－ＨＥＲ２、アファチニブジマレート、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルペリシブ、アド－トラスツズマブエムタンシン、アンフェタミン／デキストロアンフェタミン、アナロチニブ、アナストロゾール、アパルタミド、アリピプラゾール、アントラサイクリン、アリピプラゾール、アタザナビル、アテゾリズマブ、アトルバスタチン、アヴェルマブ、アキシカブタゲン シロロイセル、アキシチニブ、ベリノスタット、生ＢＣＧ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキマブ ベドチン、ブリガチニブ、ブデソニド、ブデソニド／ホルモテロール、ブプレノルフィン、カバジタキセル、カボザチニブ、カムレリズマブ、カンマチニブ、カペシタビン、カルフィルゾミブ、キメラ抗原受容体改変Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞、セレコキシブ、セリチニブ、セツキシマブ、チダミド、シクロスポリン、シナカルセット、クリゾチニブ、コビメチニブ、コセンティクス、クリゾチニブ、ＣＴＬ０１９、ダビガトラン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダコミチニブ、ダコモチニブ、ダプトマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダロルタミド、ダルナビル、ダサチニブ、デニロイキンジフチトックス、デノスマブ、デパコテ、デキスランソプラゾール、デクスメチルフェニデート、デキサメタゾン、ディグニキャップクーリングシステム、ジヌツキシマブ、ドキシサイクリン、デュロキセチン、デュベリシブ、ダルマブマブ、エロツズマブ、エムトリシビン／リルピビリン／テノフォビル、フマル酸ジソプロキシル、エムトリシビン／テノフォビル／エファビレンツ、エンフォルツマブ ベドチン－ｅｊｆｖ、エノキサパリン、エンサルチニブ、エントレクチニブ、エンザルタミド、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エルダフィチニブ、エソメプラゾール、エスゾピクロン、エタネルセプト、エベロリムス、エキセメスタン、エベロリムス、エクセナチドＥＲ、エゼチミブ、エゼチミブ／シンバスタチン、ｆａｍ－トラスツズマブ デュラクステカン、フェノフィブラート、フィルグラスチム、フィンゴリモド（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン／サルメテロール、フルベストラント、ガジバ、ゲフィチニブ、グラチラマー、酢酸ゴセレリン、イコチニブ、イマチニブ、イブリツモマブチウセタン、イブルチニブ、イデラリシブ、イホスファミド、インフリキシマブ、イミキモド、イミュＣｙｓｔ、イムノＢＣＧ、イニパリブ、インスリンアスパルト、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－１ｂ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、インターフェロンガンマ－１ａ、ラパチニブ、イピリムマブ、臭化イプラトロピウム／サルブタモール、イキサゾミブ、カヌマ、酢酸ランレオチド、レナリドミド、レナリオミド、メシル酸レンバチニブ、レトロゾール、レボチロキシン、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リラグルチド、リスデキサンフェタミン、ＬＮ－１４４、ロラチニブ、メマンチン、メチルフェニデート、メトプロロール、メキニスト、メリシタビン／リルピビリン／テノフォビル、モダフィニル、モメタゾン、マイシダック－Ｃ（Ｍｙｃｉｄａｃ－Ｃ）、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、ニボルマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、オラパリブ、オルメサルタン、オルメサルタン／ヒドロクロロチアジド、オマリズマブ、オメガ３脂肪酸エチルエステル、オンコリン、オセルタミビル、オシメルチニブ、オキシコドン、パルボシクリブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ、ペンブロリズマブ、塩酸ペキシダルチニブ、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ペメトレキセド、ペルツズマブ、肺炎球菌共役ワクチン、ポラツズマブ ベドチン、ポマリドミド、プレガバリン、プロスカバックス（ＰｒｏｓｃａＶａｘ）、プロプラノロール、クエチアピン、ラベプラゾール、ラジウム２２３塩化物、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラムシルマブ、ラニビズマブ、レルゴリクス、レゴラフェニブ、リツキシマブ、リバロキサバン、ロミデプシン、ロスバスタチン、ルキソリチニブリン酸塩、サルブタモール、サボリチニブ、セマグルチド、セリネキサー、セベラマー、シルデナフィル、シルツキシマブ、シプロイセル－Ｔ（Ｓｉｐｕｌｅｕｓｅｌ－Ｔ）、シタグリプチン、シタグリプチン／メトホルミン、ソリフェナシン、ソラネズマブ、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タクロリムス、タクリムス、タダラフィル、タモキシフェン、タフィンラー、タリモジネラヘルパレプベク（Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、タラゾパリブ、テラプレビル、タラゾパリブ、テモゾロミド、テンシロリムス、テノフォビル／エムトリシタビン、テノフォビルジソプロキシルフマル酸塩、テストステロンゲル、タリドミド、ＴＩＣＥ ＢＣＧ、臭化チオトロピウム、チサゲンレクロイセル（Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ）、トレミフェン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｏｙｓｋ、トラベクチン（エクテナサイジン７４３）、トラメチニブ、トレメリムマブ、トリフルリジン／チピラシル、トレチノイン、チスレリズマブ、ウロ－ＢＣＧ、ウステキヌマブ、バルサルタン、ベリパリブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラックス、ボリノスタット、ザヌブルチニブ、ジブ－アフリベルセプト、及びゾスタバックス、並びにこれらの類縁体、誘導体、薬学的に許容される塩、担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わせ。
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