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JP2022527607A - Ｇｌｐ－１ｒアゴニスト及びその使用 - Google Patents

Ｇｌｐ－１ｒアゴニスト及びその使用 Download PDF

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Abstract

Figure 2022527607000001
本開示は、例えば、２型糖尿病、糖尿病前症、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎及び心血管疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物及びその医薬組成物を提供する。

Description

（関連出願の相互参照）
この出願は、２０１９年４月１２日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０８２３８１号に対する優先権の利益を主張する。前述の出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
糖尿病は、その有病率の増加とそれに伴う健康リスクのために、主要な公衆衛生上の懸念事項である。この病気は、インスリン産生、インスリン作用、又はその両方の欠陥に起因する高レベルの血糖を特徴としている。糖尿病の２つの主要な形態として、１型と２型が知られている。１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、体の免疫系が膵臓のベータ細胞を破壊するときに発症し、膵臓のベータ細胞は、血糖を調節するホルモンであるインスリンを作る唯一の細胞である。１型糖尿病の人が生き残るためには、注射又はポンプでインスリンを投与する必要がある。２型糖尿病（一般にＴ２ＤＭと呼ばれる）は通常、インスリン抵抗性で始まるか、許容可能なグルコース濃度を維持するのにインスリンの産生が不十分な場合に始まる。
現在、高血糖症、続いてＴ２ＤＭを治療するために、様々な薬理学的アプローチが利用可能である（Ｈａｍｐｐら、Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ ＵＳ、２００３～２０１２、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ３７：１３６７－１３７４、２０１４）。これらは６つの主要なクラスにグループ化でき、それぞれが異なる主要なメカニズムを介して機能する。
スルホニル尿素（例えば、グリピジド、グリムピリド、グリブリド）、メグリチニド（例えば、ナテグリジン、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、アログリプチン、デュグリプチン）、及びグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）アゴニスト（例えば、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド、リナグリプチン、デュラグルチド、セマグルチド）を含むインスリン分泌促進物質は、膵臓ベータ細胞に作用することによってインスリンの分泌を増強する。スルホニル尿素及びメグリチニドは、有効性と忍容性が限られており、体重増加を引き起こし、しばしば低血糖症を誘発する。ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤の有効性は限られている。市販のＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、皮下注射によって投与されるペプチドである。リラグルチドは、肥満の治療薬としてさらに承認されている。
ビグアニド（例えば、メトホルミン）は、主に肝臓のグルコース産生を減少させることによって作用すると考えられている。ビグアニドはしばしば胃腸障害や乳酸アシドーシスを引き起こし、それらの使用をさらに制限する。
α－グルコシダーゼの阻害剤（例えば、アカルボース）は腸のグルコース吸収を減少させる。これらの薬剤はしばしば胃腸障害を引き起こす。
チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）は、肝臓、筋肉及び脂肪組織の特定の受容体（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体－ガンマ）に作用する。チアゾリジンジオンは、脂質代謝を調節し、その後インスリンの作用に対するこれらの組織の反応を高める。これらの薬剤を頻繁に使用すると、体重が増加し、浮腫や貧血を引き起こす可能性がある。
インスリンは、単独で、又は上記の薬剤と組み合わせて、より重症の場合に使用され、頻繁に使用すると、体重増加につながる可能性があり、低血糖のリスクがある。
ナトリウム－グルコース結合トランスポーター共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン）は、腎臓でのグルコースの再吸収を阻害し、それによって血中のグルコース濃度を低下させる。この新しいクラスの薬剤は、ケトアシドーシスと尿路感染症に関連している可能性がある。
しかし、ＧＬＰ－１ＲアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤を除いて、これらの薬剤の有効性は限られており、最も重要な問題であるβ細胞機能の低下とそれに伴う肥満には対処していない。
肥満は、現代社会で非常に蔓延している慢性疾患であり、高血圧、高コレステロール血症、及び冠状動脈性心臓病を含む多くの医学的問題に関連している。肥満はさらに、Ｔ２ＤＭ及びインスリン抵抗性と高度に相関しており、後者は一般に高インスリン血症又は高血糖症、あるいはその両方を伴う。さらに、Ｔ２ＤＭは冠状動脈疾患のリスクが２倍から４倍増加することに関連している。現在、肥満を効果的に解消する唯一の治療法は減量手術であるが、この治療法は費用とリスクが高くなる。薬理学的介入は一般的に効果が低く、副作用を伴う。
したがって、副作用が少なく、投与が簡便な、より効果的な薬理学的介入が必要である。
Ｔ２ＤＭは最も一般的に高血糖とインスリン抵抗性に関連しているが、Ｔ２ＤＭに関連する他の疾患には、肝インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、脂質異常症、高血圧、高インスリン血症及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）が含まれる。
ＮＡＦＬＤはメタボリックシンドロームの肝症状であり、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、肝硬変、そして最終的には肝細胞がんを含む一連の肝疾患である。ＮＡＦＬＤとＮＡＳＨは、肝脂質が上昇している個人の最大の割合を占めるため、主要な脂肪肝疾患と見なされる。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの重症度は、脂質の存在、炎症性細胞浸潤、肝細胞のバルーニング、及び線維症の程度に基づいている。脂肪症のすべての人がＮＡＳＨに進行するわけではないが、かなりの部分が進行する。
ＧＬＰ－１は、食物の摂取に反応して腸内のＬ細胞から分泌される３０アミノ酸長のインクレチンホルモンである。ＧＬＰ－１は、生理学的及びグルコース依存的にインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を減少させ、胃内容排出を阻害し、食欲を減少させ、ベータ細胞の増殖を刺激することが示されている。非臨床実験では、ＧＬＰ－１は、グルコース依存性インスリン分泌に重要な遺伝子の転写を刺激し、ベータ細胞の新生を促進することにより、継続的なベータ細胞の能力を促進する（Ｍｅｉｅｒら、Ｂｉｏｄｒｕｇｓ、１７（２）：９３－１０２、２０１３）。
健康な人では、ＧＬＰ－１は、膵臓によるグルコース依存性インスリン分泌を刺激して末梢でのグルコース吸収を増加させることにより、食後のグルコース濃度を調節する重要な役割を果たす。ＧＬＰ－１はまた、グルカゴン分泌を抑制し、肝臓のグルコース放出を低下させる。さらに、ＧＬＰ－１は胃内容排出を遅らせ、小腸の運動を遅らせて食物の吸収を遅らせる。Ｔ２ＤＭを有する人では、ＧＬＰ－１の正常な食後性上昇が存在しないか、又は低下している（Ｖｉｌｓｂｏｌｌら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５０：６０９－６１３、２００１）。
Ｈｏｉｓｔ（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８７：１４０９，２００７）及びＭｅｉｅｒ（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．８：７２８、２０１２）は、ＧＬＰ－１、リラグルチド及びエキセンディン－４などのＧＬＰ－１受容体アゴニストが、空腹時及び食後のブドウ糖（ＦＰＧ及びＰＰＧ）を低下させることにより、Ｔ２ＤＭ患者の血糖コントロールを改善する３つの主要な薬理活性（ｉ）グルコース依存性インスリン分泌の増加（第１相及び第２相の改善）、（ｉｉ）高血糖条件下でのグルカゴン抑制活性、（ｉｉｉ）食事由来のグルコースの吸収が遅延する胃内容排出速度の遅延を有することを説明している。
心血管代謝性疾患及びその関連疾患のための容易に投与される予防及び／又は治療が依然として必要とされている。
一態様では、本開示は、本明細書に記載の式（例えば、構造式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩ－Ｃ）、又は（ＩＩ－Ｄ））の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供する。
別の態様では、本開示は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤との混合物中に、本明細書に記載の式（例えば、構造式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩ－Ｃ）、又は（ＩＩ－Ｄ））のいずれか１つの化合物、又は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つで定義されるその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、薬剤として使用するための、本明細書に記載の式（例えば、構造式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩ－Ｃ）、又は（ＩＩ－Ｄ））のいずれか１つの化合物、又は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つで定義されるその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供する。
別の態様では、本開示は、Ｔ２ＤＭ、糖尿病前症、ＮＡＳＨ、及び心血管疾患を含む、本明細書に記載の心血管代謝及び関連疾患の予防及び／又は治療に使用するための、本明細書に記載の式（例えば、構造式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩ－Ｃ）、又は（ＩＩ－Ｄ））のいずれか１つの化合物、又は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つで定義されるその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供する。
別の態様では、本開示は、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが適応される疾患を、その予防及び／又は治療を必要とする対象において治療する方法を提供し、本明細書に記載の式（例えば、構造式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩ－Ｃ）、又は（ＩＩ－Ｄ））のいずれか１つの化合物、又は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つで定義されるその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物の治療有効量を対象に投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが適応される疾患又は症状を治療するための薬剤を製造するための、本明細書に記載の式（例えば、構造式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩ－Ｃ）、又は（ＩＩ－Ｄ））のいずれか１つの化合物、又は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つで定義されるその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが適応される疾患又は症状の治療に使用するための、本明細書に記載の式（例えば、構造式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩ－Ｃ）、又は（ＩＩ－Ｄ））のいずれか１つの化合物、又は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つで定義されるその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の式（例えば、構造式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩ－Ｃ）、及び（ＩＩ－Ｄ））のいずれか１つの化合物、又は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つで定義されるその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を含む、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが適応される疾患又は症状の治療のための医薬組成物を提供する。
すべての例又はその薬学的に許容される塩は、個別に特許請求するか、又は本明細書に記載の任意の数それぞれ及びすべての実施形態との任意の組み合わせで一緒にグループ化することができる。
本開示はまた、Ｔ２ＤＭ、糖尿病前症、ＮＡＳＨ、及び心血管疾患を含む、本明細書で論じられる心臓代謝性疾患及びその関連疾患の治療及び／又は予防に使用するための、本明細書に記載の式（例えば、構造式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩ－Ｃ）、又は（ＩＩ－Ｄ））のいずれか１つの化合物、又は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つで定義されるその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、糖尿病（糖尿病前症を含むＴ１Ｄ及び／又はＴ２ＤＭ）、特発性Ｔ１Ｄ（１ｂ型）、成人の潜在的自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型Ｔ２ＤＭ（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養失調関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓病（例えば、急性腎障害、尿細管機能障害、近位尿細管への炎症誘発性変化）、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能障害、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満症（視床下部性肥満症及び単一遺伝子肥満を含む）及び関連する併存疾患（例えば、骨関節炎及び尿失禁）、摂食障害（過食性障害、神経性大食症、及びＰｒａｄｅｒ－Ｗｉｌｌｉ症候群やＢａｒｄｅｔ－Ｂｉｅｄｌ症候群などの症候群性肥満を含む）、他の薬剤の使用による体重増加（例えば、ステロイドや抗精神病薬の使用による）、過剰な糖渇望、脂質異常症（高脂血症、高トリグリセリド血症、総コレステロールの増加、高ＬＤＬコレステロール、及び低ＨＤＬコレステロールを含む）、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ（脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変、及び肝細胞がんなどの関連疾患を含む）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症（冠状動脈疾患を含む）、末梢血管疾患、高血圧、内皮障害、血管コンプライアンス障害、うっ血性心不全、心筋梗塞（例えば、壊死及びアポトーシス）、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳傷害、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性虚血性発作、血管再狭窄、グルコース代謝障害、空腹時血漿グルコース障害の状態、高尿酸血症、痛風、勃起障害、皮膚及び結合組織障害、乾癬、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群の予防又は治療、及び中毒の治療（例えば、アルコール及び／又は薬物乱用）を含む心臓代謝性疾患及びその関連疾患の治療及び／又は治療に使用するための、本明細書に記載の式（例えば、構造式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩ－Ｃ）、又は（ＩＩ－Ｄ））のいずれか１つの化合物、又は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つで定義されるその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の式（例えば、構造式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩ－Ｃ）、又は（ＩＩ－Ｄ））のいずれか１つの化合物、又は、本明細書に記載の実施形態のいずれか一項で定義されるその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を投与することを含む、β－アレスチン／アレスチン－２動員の減少を伴うＧＬＰ－１Ｒ媒介ｃＡＭＰシグナル伝達を増強又は刺激する方法を提供する。これは、本開示の化合物が、ＧＬＰ－１Ｒ媒介ｃＡＭＰシグナル伝達の完全アゴニストであるものの、本開示の化合物による活性化ＧＬＰ－１Ｒへの最大β－アレスチン動員がＧＬＰ－１による最大β－アレスチン動員よりも低いという点で、天然ＧＬＰ－１ＲリガンドＧＬＰ－１と比較して、活性化ＧＬＰ－１Ｒへのβ－アレスチン動員の部分アゴニストであるという驚くべき発見にある程度基づいている。ｃＡＭＰシグナル伝達のためのＧＬＰ－１Ｒのそのような部分的及び／又は偏ったアゴニストは、より良好な効力及びより低い副作用のためのより持続的なｃＡＭＰシグナル伝達活性を提供し得る。
したがって、本開示の方法は、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）及び関連する疾患など、本明細書に記載の疾患又は状態のいずれかの治療に有利に使用することができる。
特定の実施形態では、治療は、悪心、嘔吐、又は下痢などのＧＩ副作用において、付随する増加なしに、又は少なくとも減少した増加なしに、血糖の利益を誘発する。特定の実施形態では、治療は、正常な又は増強されたβ－アレスチン動員（ＧＬＰ－１によるβ－アレスチン動員など）を有する対照治療と比較して、より大きな耐容性を有する。
図１は、本開示の特定の化合物及びコントロールとしてＧＬＰ－１（７～３７）を使用するＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチン動員アッセイの用量反応曲線を示す。縦軸は、天然リガンドＧＬＰ－１（７～３７）による効果のパーセンテージに対して正規化された試験化合物の相対的効果を表す。図１では、化合物７４－９１、９３－９５、１００、及び１０１をＧＬＰ－１（７～３７）と比較している。 図２は、本開示の特定の化合物及びコントロールとしてＧＬＰ－１（７～３７）を使用するＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチン内部移行アッセイの用量反応曲線を示す。縦軸は、天然リガンドＧＬＰ－１（７～３７）による効果のパーセンテージに対して正規化された試験化合物の相対的効果を表す。図２の２つのパネルは、化合物７４～８０、９３～９５、１００、及び１０１（左パネル）並びに化合物８１～９１（右パネル）を、それぞれＧＬＰ－１（７～３７）と比較する。 図３は、異なる化合物濃度におけるＧＬＰ－１（７～３７）及び化合物９４の両方についてのＮａｎｏＢｉｔアッセイの時間経過応答を示している。 図４は、本開示の特定の化合物及びコントロールとしてＧＬＰ－１（７～３７）を使用するＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチンＮａｎｏＢｉｔアッセイの用量反応曲線を示す。縦軸は、天然リガンドＧＬＰ－１（７～３７）による効果のパーセンテージに対して正規化された試験化合物の相対的効果を表す。図４の２つのパネルは、それぞれ３分及び５分の読み出しで、化合物７４～９１、９３～９５、１００、及び１０１をＧＬＰ－１（７～３７）と比較する。 図５は、本開示の選択された化合物（すなわち、化合物７５、８４、９３、及び９４）について、サルのＧＬＰ－１Ｒを使用し、コントロールとしてＧＬＰ－１（７～３７）を使用したｃＡＭＰアッセイの結果を示す。 図５は、本開示の選択された化合物（すなわち、化合物７５、８４、９３、及び９４）について、サルのＧＬＰ－１Ｒを使用し、コントロールとしてＧＬＰ－１（７～３７）を使用したｃＡＭＰアッセイの結果を示す。
１．化合物
第１の実施形態では、本開示は、構造式（Ｉ）で表される化合物
Figure 2022527607000002
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、式中、
Figure 2022527607000003
は、単結合又は二重結合を示し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ５Ｒ６、及びＮＲ５’から選択され、
環Ｂは、６員ヘテロアリール、６員単環式ヘテロシクリル、又はフェニルであり、Ｙ１は、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、及びＣＨ２から選択され、
環Ｃは、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジルであり、
Ｌは、ＣＨＲｄ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５’であり、
環Ｄは、二環式ヘテロアリールであり、
ＥＥは、－ＣＯＯＨ又はカルボン酸基代用物であり、任意選択で、カルボン酸基代用物は、
Figure 2022527607000004
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル、及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒａ／Ｒｂで表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ３～Ｃ６飽和又は部分飽和シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒａ／Ｒｂで表されるか、Ｒａ／Ｒｂで表される基の中にある、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及び
Ｃ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒｃ／Ｒｄで表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ及びＣ３～Ｃ６飽和又は部分飽和シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒｃ／Ｒｄで表されるか、Ｒｃ／Ｒｄで表される基の中にある、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、及びＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒ１は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ１で表されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１で表されるか、Ｒ１で表される基の中にある、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒ２は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル、及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２で表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、Ｒ２で表されるか、Ｒ２で表される基の中にある、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及び
Ｃ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒ３は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３で表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３で表されるか、はＲ３で表される基の中にある、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及び
Ｃ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒ４は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ５’Ｒ６’から独立して選択され、式中、Ｒ４で表されるＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ５又はＲ６で表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ５又はＲ６で表されるか、Ｒ５又はＲ６で表される基の中の、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
ここで、２個のＲ１；２個のＲ２；２個のＲ３；２個のＲ４；Ｒ１及びＲ２；Ｒ２及びＲ３；Ｒａ及びＲ１；Ｒａ及びＲ２；Ｒ１及びＲ５、（Ｗで表される基の中の）Ｒ５’又はＲ６のうちのいずれか；Ｒａ及びＲ５、（Ｗで表される基の中の）Ｒ５’又はＲ６のうちのいずれか；Ｒ２及びＲ５、（Ｗで表される基の中の）Ｒ５’又はＲ６のうちのいずれか；Ｒ５及びＲ６；Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆから選択されるいずれかの２個の基；又はＲ４並びにＲｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのうちのいずれか１つは、それぞれの介在炭素原子又はヘテロ原子と一緒になって、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキルあるいは４～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルを形成してもよく、これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、オキソ、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、シクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、３、及び４から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、
ｏは、０、１、２、３、及び４から選択される整数であり、
ｐは、０、１、２、３、及び４から選択される整数である。
第２の実施形態では、本開示は、第１の実施形態による化合物であって、構造式（ＩＩ）で表される化合物
Figure 2022527607000005
又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの３つ以下は、Ｎであり、環Ａは３つの連続する位置に３個の窒素環原子を含まず、
環Ｂは６員のヘテロアリール又はフェニルであり、ここで、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５は、それぞれ、Ｎ又はＣＨから独立して選択され、ここで、環Ｂには３つ以下の窒素環原子があり、環Ｂは、３つの隣接する位置に３つの窒素環原子を含まず、
Ｔ２は、Ｎ及びＣから選択され、
Ｔ４は、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、及びＣＲ４より選択され、
Ｔ６、Ｔ７及びＴ８は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＲ４から選択され、
ここで、Ｔ２、Ｔ４、Ｔ６、Ｔ７、及びＴ８のうちの４つ以下は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される。
第３の実施形態では、本開示は、第１又は第２の実施形態による化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、ここで、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、又はＣＨ２であり、
Ｒａは、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＦ３であり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、
５～６員のヘテロアリール、３～６員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～７員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｒｂで表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ及びＣ３～Ｃ６飽和又は部分飽和シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒｂで表されるか、Ｒｂで表される基の中の、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（Ｒｂが非芳香族の場合）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、並びに、任意選択でハロゲン及びヒドロキシから選択される１個以上の基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、又はＣＦ３であり、
各Ｒ１は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル、及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒ１で表されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１で表されるか、Ｒ１で表される基の中の、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（Ｒ１が非芳香族の場合）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ５’Ｒ６’から独立に選択され、ここで、Ｒ２及び／又はＲ３で表されるＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒ４は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ５’Ｒ６’から独立して選択され、ここで、Ｒ４で表されるＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
ｏは、０、１、２、３、及び４から選択される整数である。
第４の実施形態では、本開示は、第１、第２、又は第３の実施形態による化合物であって、構造式（ＩＩＩ）で表される化合物
Figure 2022527607000006
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、又はメトキシである。
第５の実施形態では、本開示は、第２、第３、又は第４の実施形態による化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、ここで
Figure 2022527607000007
は、
Figure 2022527607000008
であり、
ｎは、必要に応じて０、１、２、３、及び４から選択される整数である。
第６の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、又は第５の実施形態による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、ここで、環Ａは、
Figure 2022527607000009
であり、
各Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、ｍは、０、１、及び２から選択される整数である。
第７の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、又は第６の実施形態による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、ここで、ＥＥは、ＣＯＯＨである。
第８の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、又は第７の実施形態による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、ここで、Ｒｂは、
Figure 2022527607000010
であり、
これらは、それぞれ、ハロゲン、オキソ（Ｒｂが非芳香族の場合）、ＣＮ、ＮＲ５’Ｒ６’、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ１～Ｃ４アルコキシから選択される１個又は２個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒｂで表される基の中のＣ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４アルコキシは、Ｆ、ＯＨ、及びＯＣＨ３から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよい。
第９の実施形態では、本開示は、第２、第３、第４、第５、第６、第７、又は第８の実施形態による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、ここで、
Figure 2022527607000011
は、
Figure 2022527607000012
である。
第１０の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、又は第９の実施形態による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、ここで、
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、又はＮＲ５’Ｒ６’であり、
ｏは、０、１、２、３、及び４から選択される整数である。
第１１の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、又は第１０の実施形態による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、ここで、各Ｒ２は、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択され、ｎは、０、１、２、３、及び４から選択される整数である。
第１２の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、又は第１１の実施形態による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、ここで、環Ａは、
Figure 2022527607000013
であり、
各Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２ヒドロキシ、及びＣ２～Ｃ４アルキニルから独立して選択され、ｍは、０、１、及び２から選択される整数である。
第１３の実施形態では、本開示は、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、又は第１２の実施形態による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、ここで、
Figure 2022527607000014
は、
Figure 2022527607000015
である。
第１４の実施形態では、本開示は、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、又は第１３の実施形態による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、
Figure 2022527607000016
は、
Figure 2022527607000017
である。
第１５の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、又は第１４の実施形態による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物であって、各Ｒ２は、ハロゲン（例えば、Ｆ）又は重水素から独立して選択され、ｎは、０、１、及び２から選択される整数であり、ただし、Ｒ２が重水素である場合、環Ｂは、完全に重水素で置換されている。
第１６の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、又は第１５の実施形態による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、ここで、各Ｒ３はＦ、Ｃｌ又はＣＨ３であり、ｏは、０、１、又は２である。
第１７の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、又は第１６の実施形態による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、ここで、環Ａは、
Figure 2022527607000018
である。
第１８の実施形態では、本開示は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、又は第１７の実施形態による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、環Ａは、
Figure 2022527607000019
である。
第１９の実施形態では、本開示は、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、又は第１８の実施形態による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、ここで、
Figure 2022527607000020
は、
Figure 2022527607000021
である。
本開示はまた、構造式（Ｉ－１）又は（Ｉ－２）で表される化合物
Figure 2022527607000022
又は、それらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、式中、
Figure 2022527607000023
は、単結合又は二重結合を示し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの３つ以下は、Ｎであり、環Ａは３つの連続する位置に３個の窒素環原子を含まず、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ５Ｒ６、及びＮＲ５’から選択され、
環Ｂは、５～６員のヘテロアリール、５～６員の単環式ヘテロシクリル、又はフェニルであり、
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ、Ｎ、Ｃ及びＣＨから独立して選択され、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ、結合、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ、及びＣＨＣＨ２から独立して選択され、ここで、
環Ｃが２個以下の二重結合を含み、
Ｌは、ＣＨＲｄ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５’であり、
環Ｄは、二環式ヘテロアリールであり、
ＥＥは、－ＣＯＯＨ又はカルボン酸基代用物であり、任意選択で、カルボン酸基代用物は、
Figure 2022527607000024
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル、及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒａ／Ｒｂで表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ３～Ｃ６飽和又は部分飽和シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒａ／Ｒｂで表されるか、Ｒａ／Ｒｂで表される基の中にある、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及び
Ｃ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒｃ／Ｒｄで表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ及びＣ３～Ｃ６飽和又は部分飽和シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒｃ／Ｒｄで表されるか、Ｒｃ／Ｒｄで表される基の中にある、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、及びＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒ１は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ１で表されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１で表されるか、Ｒ１で表される基の中にある、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒ２は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル、及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２で表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、Ｒ２で表されるか、Ｒ２で表される基の中にある、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及び
Ｃ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒ３は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３で表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３で表されるか、はＲ３で表される基の中にある、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及び
Ｃ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒ４は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ５’Ｒ６’から独立して選択され、式中、Ｒ４で表されるＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ５又はＲ６で表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ５又はＲ６で表されるか、Ｒ５又はＲ６で表される基の中の、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ、水素、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され、
ここで、２個のＲ１；２個のＲ２；２個のＲ３；２個のＲ４；Ｒ１及びＲ２；Ｒ２及びＲ３；Ｒａ及びＲ１；Ｒａ及びＲ２；Ｒ１及びＲ５、（Ｗで表される基の中の）Ｒ５’又はＲ６のうちのいずれか；Ｒａ及びＲ５、（Ｗで表される基の中の）Ｒ５’又はＲ６のうちのいずれか；Ｒ２及びＲ５、（Ｗで表される基の中の）Ｒ５’又はＲ６のうちのいずれか；Ｒ５及びＲ６；Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆから選択されるいずれかの２個の基；又はＲ４並びにＲｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのうちのいずれか１個は、それぞれの介在炭素原子又はヘテロ原子と一緒になって、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキルあるいは４～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルを形成し、あるいは、－Ｃ（Ｒａ）－、Ｗ、及びＲ２は、環Ｂ
Figure 2022527607000025
の隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成し、これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、オキソ、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、シクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、３、及び４から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、
ｏは、０、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、
ｐは、０、１、２、３、及び４から選択される整数である。
本開示は、また、構造式
（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、又は（Ｉ－Ｄ）で表される化合物、
Figure 2022527607000026
又は、それらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、式中、
Figure 2022527607000027
は、単結合又は二重結合を示し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの３つ以下は、Ｎであり、環Ａは３つの連続する位置に３個の窒素環原子を含まず、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ５Ｒ６、及びＮＲ５’から選択され、
Ｙ１は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｙ３及びＹ５は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、Ｏ、又はＳから選択され、
Ｙ４は、存在しないか、Ｎ又はＣＨであり、
Ｙ２’は、それぞれ独立してＮ又はＣＨであり、
Ｙ３’及びＹ５’は、それぞれ、Ｎ、ＣＨ、Ｏ、及びＳから独立して選択され、
Ｙ４’は、存在しないか、Ｎ又はＣＨであり、
ここで、環Ｂには３個以下のヘテロ環原子が存在し、環Ｂは、３つの隣接する位置に３個のヘテロ環原子を含まず、
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ及びＣＨから選択され、Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つはＮであり、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立して、結合、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ、及びＣＨＣＨ２から選択され、環Ｃが２個以下の二重結合を含み、
Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｃ、及びＣＲ４から選択され、
Ｔ６、Ｔ７及びＴ８は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＲ４から選択され、
ここで、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ６、Ｔ７、及びＴ８のうちの４つ以下は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、
残りの変数は、構造式（Ｉ－１）又は（Ｉ－２）で表される化合物について先の実施形態で定義された通りである。
いくつかの実施形態では、本開示は、構造式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、又は（Ｉ－Ｄ）による化合物であって、構造式（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩ－Ｃ）又は（ＩＩ－Ｄ）で表される化合物、
Figure 2022527607000028
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、ここで、変数は、構造式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、又は（Ｉ－Ｄ）で表される化合物について先の実施形態で定義された通りである。
いくつかの実施形態では、本開示は、構造式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩ－Ｃ）、又は（ＩＩ－Ｄ）による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、ここで、環Ａは
Figure 2022527607000029
であり、
各Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、ｍは、０、１、及び２から選択される整数であり、残りの変数は、先の実施形態で定義された通りである。
いくつかの実施形態では、本開示は、構造式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩ－Ｃ）、又は（ＩＩ－Ｄ）による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、ここで、環Ａは、
Figure 2022527607000030
であり、
各Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２ヒドロキシアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニルから独立して選択され、ｍは、０、１、及び２から選択される整数であり、残りの変数は、先の実施形態で定義された通りである。特定の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022527607000031
である。
いくつかの実施形態では、本開示は、構造式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、（ＩＩ－Ｃ）、又は（ＩＩ－Ｄ）による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、
Figure 2022527607000032
は
Figure 2022527607000033
であり、残りの変数は、先の実施形態で定義された通りである。特定の実施形態では、
Figure 2022527607000034
は、
Figure 2022527607000035
である。より具体的な実施形態では、
Figure 2022527607000036
は、
Figure 2022527607000037
である。
いくつかの実施形態では、本開示は、構造式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ’）、又は（ＩＩ－Ｃ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、式中、
Figure 2022527607000038
は、
Figure 2022527607000039
であり、ここで、Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、又はＮＲ５’Ｒ６’であり、ｏは、０、１、２、及び３から選択される整数であり、残りの変数は、先の実施形態で定義された通りである。特定の実施形態では、
Figure 2022527607000040
は、
Figure 2022527607000041
であり、ここで、Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり、ｏは、０、１、又は２である。より具体的な実施形態では、
Figure 2022527607000042
は、
Figure 2022527607000043
である。
いくつかの実施形態では、本開示は、構造式（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ－Ｂ’）による化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、式中、
Figure 2022527607000044
は、
Figure 2022527607000045
であり、残りの変数は、先の実施形態で定義された通りである。特定の実施形態では、
Figure 2022527607000046
は、
Figure 2022527607000047
である。特定の実施形態では、
Figure 2022527607000048
は、
Figure 2022527607000049
である。
いくつかの実施形態では、本開示は、構造式（ＩＩ－Ｄ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を提供し、式中、
Figure 2022527607000050
は、
Figure 2022527607000051
である。
一実施形態では、上記化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物は、実施例及び表１に開示される化合物から選択される。
２．定義
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ化物、塩化物、臭化物、又はヨウ化物を指す。
単独で又は「アルコキシ」又は「ハロアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される、「アルキル」という用語は、式－ＣｎＨ（２ｎ＋１）の飽和脂肪族直鎖又は分岐一価炭化水素ラジカルを意味する。特に指定しない限り、アルキル基は、典型的に、１～４個の炭素原子を有し、すなわち、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである。本明細書で使用される場合、「（Ｃ１～Ｃ４）アルキル」基は、線状又は分枝状の配置で１から４個の炭素原子を有するラジカルを意味する。実施例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルなどが含まれる。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、式－ＣｎＨ２ｎ－の直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を意味する。非限定的な例としては、エチレン及びプロピレンが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、１個以上の炭素／炭素単結合が二重結合で置き換えられているアルキル基を意味する。
「アルキニル」という用語は、１個以上の炭素／炭素単結合が三重結合で置き換えられているアルキル基を意味する。
「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキルで表される、酸素結合原子を介して結合したアルキルラジカルを意味する。例えば、「（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシを含む。
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合によって、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル又はアルコキシを意味する。
「ヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、場合によって、１個以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル又はアルコキシを意味する。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子を含む環状炭化水素基（例えば、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、又はＣ３～８又はＣ３～６）を意味する。シクロアルキルは、（完全に）飽和又は部分的に飽和（すなわち、芳香族ではない）であってもよく、１個以上の炭素－炭素二重結合を含んでいてもよい。
完全飽和シクロアルキルは、式ＣｎＨ（２ｎ－１）を有する。非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」又は「複素環式」という用語は、環炭素原子及び１から４環ヘテロ原子を有する３から１２員の非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、窒素、第四級窒素、酸化窒素（例えば、ＮＯ）、酸素、及び硫黄から独立して選択され、スルホキシド及びスルホンを含む（「３～１２員のヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４環ヘテロ原子を有する３～８員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「３～８員のヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素原子又は窒素原子にすることができます。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）又は多環式（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）又は三環式系（「三環式ヘテロシクリル」）、多環系には、縮合環、架橋環、スピロ環などが含まれる）のいずれかであり得る。例示的な単環式ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフランイル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、テトラヒドロピリジニルなどが含まれる。ヘテロシクリル多環系は、多環系の１個以上の環にヘテロ原子を含み得る。置換基は、多環系の１個以上の環に存在し得る。
一般に、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、非置換であってもよく、あるいは価数が許す限り１個以上の置換基で置換されていてもよく、置換基は、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、アルキル及びアルコキシルなどのいくつかの基から独立して選択され得、任意選択で、アルキル置換はさらに置換されていてもよい。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、環炭素原子の少なくとも１個が、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている、単環式又は多環式芳香族炭化水素を指す。好ましくは、ヘテロアリールは、その環炭素原子の１個又は複数がヘテロ原子で置き換えられたＣ５～８アリールに基づく。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合していてもよく、又は、価数が許容される場合は、環窒素原子を介して結合していてもよい。一般に、ヘテロアリールは、非置換であってもよく、又は、価数が許す限り、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アルコキシル及びアミノ（例えば、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、任意選択で、アルキルはさらに置換されていてもよい。
本明細書で使用される特定の略語には、室温：ＲＴ、メタノール：ＭｅＯＨ、エタノール：ＥｔＯＨ、イソプロパノール：ｉＰｒＯＨ、酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ、テトラヒドロフラン：ＴＨＦ、トルエン：ＰｈＣＨ３、炭酸セシウム：Ｃｓ２ＣＯ３、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド：ＬｉＨＭＤＳ、ナトリウムｔ－ブトキシド：ＮａＯｔＢｕ、カリウムｔ－ブトキシド：ＫｏｔＢｕ、リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ、トリエチルアミン：Ｅｔ３Ｎ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＰＥＡ、炭酸カリウム：Ｋ２ＣＯ３、ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド：ＤＭＡｃ、ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン：ＮＭＰ、水素化ナトリウム：ＮａＨ、トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸無水物：ＴＦＡＡ、無水酢酸：Ａｃ２Ｏ、ジクロロメタン：ＤＣＭ、１，２－ジクロロエタン：ＤＣＥ、塩酸：ＨＣｌ、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン：ＤＢＵ、ボラン－ジメチルスルフィド複合体：ＢＨ３－ＤＭＳ、ボラン－テトラヒドロフラン複合体：ＢＨ３－ＴＨＦ、水素化リチウムアルミニウム：ＬＡＨ、酢酸：ＡｃＯＨ、アセトニトリル：ＭｅＣＮ、ｐ－トルエンスルホン酸：ｐＴＳＡ、ジベンジリデンアセトン：ＤＢＡ、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン：ＢＩＮＡＰ、１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）：ｄｐｐｆ、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン：ＤＰＰＰ、３－クロロ過安息香酸：ｍ－ＣＰＢＡ、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：ＭＴＢＥ、メタンスルホニル：Ｍｓ、Ｎ－メチルピロリジノン：ＮＭＰ、薄層クロマトグラフィ：ＴＬＣ、超臨界流体クロマトグラフィ：ＳＦＣ、４－（ジメチルアミノ）ピリジン：ＤＭＡＰ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル：Ｂｏｃ、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート：ＨＡＴＵ、石油エーテル：ＰＥ、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート：ＨＢＴＵ、及び２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール：ｔｒｉｓ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム：Ｐｄ２（ｄｂａ）３が含まれる。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案された構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、重水素化溶媒（７．２７ｐｐｍのＣＨＣｌ３、３．３１ｐｐｍのＣＤ２ＨＯＤ、１．９４ｐｐｍのＭｅＣＮ、２．５０ｐｐｍのＤＭＳＯ）中の残留プロトンシグナルに対して百万分率で与えられ、主要なピークの指定のために従来の略語、例えば、ｓが一重項、ｄが二重項、ｔが三重項、ｑが四重項、ｍが多重項、ｂｒがブロードを使用して報告される。明記されていない限り、４００又は６００ＭＨｚの電界強度で１Ｈ ＮＭＲスペクトルを得た。
本明細書で使用される場合、波線は、別の基への置換基の結合点を示す。
薬学的に許容される塩
上記の式のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩には、酸付加及び塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフチル酸塩、２－ナフシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカレート、サッカレート、ステアリン酸塩、ステアリン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、１，５－ナフタレンジスルホン酸及びキシナホエート塩が挙げられる。
適切な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ビス（２－ヒドロキシエチル）アミン（ジオラミン）、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、２－アミノエタノール（オラミン）、カリウム、ナトリウム、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（トリス又はトロメタミン）及び亜鉛塩が挙げられる。
酸及び塩基の半塩、例えば、半硫酸塩及び半カルシウム塩も形成され得る。適切な塩に関する総説については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。参照により本明細書に組み込まれる。
上記の式のいずれか１つの化合物の薬学的に許容される塩は、３つの方法のうちの１つ以上によって調製することができる。
（ｉ）上記の式のいずれか１つの化合物を所望の酸又は塩基と反応させることによって、
（ｉｉ）酸又は塩基に不安定な保護基を上記の式のいずれか１つの化合物の適切な前駆体から除去することによって、又は適切な環状前駆体、例えばラクトン又はラクタムを、所望の酸又は塩基を使用して開環することによって、又は
（ｉｉｉ）上記の式のいずれか１つの化合物の１つの塩を、適切な酸又は塩基との反応によって、適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによって。
３つの反応はすべて、通常、溶液中で行われる。得られた塩は沈殿して濾過により回収されるか、又は溶媒の蒸発により回収することができる。得られた塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまで様々である。
上記の式のいずれか１つの化合物、及びその薬学的に許容される塩は、非溶媒和及び溶媒和形態で存在することができる。
溶媒和物及び水和物
「溶媒和物」という用語は、本明細書では、上記の式のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を説明するために使用される。
「水和物」という用語は、当該溶媒が水である場合に使用される。
有機水和物の現在受け入れられている分類系は、単離された部位、チャネル又は金属イオン配位水和物を定義するものであり、Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｅｄ．Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）を参照されたい。孤立部位水和物は、有機分子を介在させることによって水分子が互いに直接接触しないように孤立しているものである。チャネル水和物では、水分子は他の水分子の隣にある格子チャネルにある。金属イオン配位水和物では、水分子が金属イオンに結合している。
溶媒又は水がしっかりと結合している場合、複合体は湿度に関係なく明確に定義された化学量論を有し得る。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒又は水が弱く結合している場合、水／溶媒含有量は湿度と乾燥条件に依存し得る。このような場合、非化学量論が標準になる。
立体異性体及びその他の変形
上記の式のいずれか１つの化合物は、１つ以上の種類の異性（例えば、光学異性、幾何異性、又は互変異性）を示すことができる。上記の式のいずれか１つの化合物はまた、同位体標識されていてもよい。かかる変形は、それらの構造的特徴を参照することによって定義された上記式のいずれか１つの化合物に暗黙の了解であり、したがって本開示の範囲内である。
１個以上の不斉炭素原子を含む上記の式のいずれか１つの化合物は、２個以上の立体異性体として存在することができる。上記の式のいずれかの化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合、幾何異性体（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性異性（「互変異性」）が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケト、又はオキシム基を含む上記の式のいずれか１つの化合物におけるプロトン互変異性、又は芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形をとることができる。したがって、単一の化合物が複数のタイプの異性を示すことができる。
１つ以上のキラル中心を有する化合物は、様々な立体異性体の形態で存在することができる。立体異性体は、空間配置のみが異なる化合物である。立体異性体には、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、並びにラセミ体及びそれらの混合物が含まれる。「幾何異性体」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する化合物を指し、二重結合は、シス（ｓｙｎ又はｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）とも呼ばれる）又はトランス（ａｎｔｉ又はｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）とも呼ばれる）形態並びにそれらの混合物で存在し得る。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名又は描写された場合、その名称又は構造は、１つ以上の可能な立体異性体、又は幾何異性体、又は包含される立体異性体又は幾何異性体の混合物を包含することが理解される。
幾何異性体が名称又は構造によって描写された場合、命名又は描写された異性体は、別の異性体よりも大きな程度で存在すること、すなわち、命名又は描写された幾何異性体の幾何異性体純度は、５０％より大きく、例えば、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％純粋であることが理解されるべきである。幾何異性体の純度は、混合物中の指定又は描写された幾何異性体の重量を混合物中のすべての幾何異性体の総重量で割ることによって決定される。
ラセミ混合物は、５０％の１つのエナンチオマーを意味し、５０％が対応するエナンチオマーである。１つのキラル中心を有する化合物が、キラル中心の立体化学を示さずに命名又は描写された場合、その名称又は構造は、その化合物の可能な鏡像体形態（例えば、エナンチオマー的に純粋なもの、エナンチオマー的に富むもの、又はラセミ体の両方）の両方を包含すると理解される。２つ以上のキラル中心を有する化合物が、キラル中心の立体化学を示さずに命名又は描写された場合、その名称又は構造は、その化合物のすべての可能なジアステレオマー形態（例えば、ジアステレオマー的に純粋なもの、ジアステレオマー的に富むもの、及び１つ以上のジアステレオマーの等モル混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含すると理解される。
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィ、キラル相高速液体クロマトグラフィ、化合物をキラル塩錯体として結晶化すること、又は化合物をキラル溶媒中で結晶化することなどの周知の方法によって、それらの成分エナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。エナンチオマー及びジアステレオマーはまた、ジアステレオマー又はエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から、周知の不斉合成法によって得ることができる。
化合物が単一のエナンチオマーを示す名称又は構造によって指定される場合、特に明記しない限り、化合物は少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％光学的に純粋である（「エナンチオマー的に純粋」とも呼ばれる）。光学純度は、指定又は描写されたエナンチオマーの混合物の重量を、両方のエナンチオマーの混合物の総重量で割ったものである。
開示された化合物の立体化学が構造によって命名又は示され、命名又は描写された構造が２つ以上の立体異性体（例えば、ジアステレオマー対の場合のように）を包含する場合、包含された立体異性体の１つ又は包含された立体異性体の任意の混合物が含まれることを理解されたい。命名又は描写された立体異性体の立体異性体純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％であることをさらに理解されたい。この場合の立体異性体の純度は、名称又は構造に含まれる立体異性体の混合物の総重量を、すべての立体異性体の混合物の総重量で割ることによって決定される。
上記の式のいずれか１つの化合物の薬学的に許容される塩はまた、光学活性（例えば、ｄ－乳酸又はｌ－リジン）又はラセミ体（例えば、ｄｌ－酒石酸塩又はｄｌ－アルギニン）である対イオンを含み得る。
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィ及び分別結晶化によって分離することができる。
個々のエナンチオマーを調製／単離するための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（又は塩又は誘導体のラセミ体）の分離が含まれる。あるいは、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと反応させてもよく、又は上記式のいずれか１つの化合物が酸性又は塩基性部分を含む場合、１－フェニルエチルアミン又は酒石酸などの塩基又は酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィ及び／又は分別結晶化によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方又は両方を、当業者に周知の手段によって対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。上述の式のいずれか１つのキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、０から５０体積％、典型的には２％から２０％のイソプロパノール、及び０から５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を用いた非対称樹脂上でのクロマトグラフィ、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。亜臨界及び超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィを使用することができる。本開示のいくつかの実施形態において有用なキラルクロマトグラフィの方法は、当該分野で公知である（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｒｏｇｅｒ Ｍ．、ラフバラー大学、ラフバラー、英国、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓ（１９９８）、７５（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｗｉｔｈ Ｐａｃｋｅｄ Ｃｏｌｕｍｎｓ）２２３～２４９ページ及びそこに引用される参考文献を参照のこと）。カラムは、米国ペンシルベニア州ウエストチェスターのＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、日本の東京にあるＤａｉｃｅｌ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社の子会社から入手することができる。
本明細書においては、上記の式のいずれか１つの化合物が単一の互変異性形態で描かれており、すべての可能な互変異性形態が本開示の範囲内に含まれることを強調しなければならない。
本開示はまた、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが原子質量又は質量数が自然界で優勢である原子質量又は質量数とは異なる原子に置き換えられている、上記の式のいずれか１つのすべての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。
本開示の化合物に含めるのに適した同位体の例としては、２Ｈ及び３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体、並びに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
上記の式のいずれか１つの特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び容易な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。
重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少から生じる特定の治療上の利点を提供し得る。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
上記の式のいずれか１つの同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術によって、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の例及び調製に記載されたものと同様の方法によって調製することができる。
本開示による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化溶媒が同位体置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが含まれる。
プロドラッグ
本開示を実施する１つの方法は、プロドラッグの形態で上記の式のいずれか１つの化合物を投与することである。したがって、薬理学的活性をほとんど又は全く有し得ない上記式のいずれか１つの化合物の特定の誘導体は、体内又は身体上に投与されると、例えば加水分解性切断、特にエステラーゼ又はペプチダーゼ酵素によって促進される加水分解性切断によって、所望の活性を有する上記式のいずれか１つの化合物に変換することができる。そのような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＷ．Ｓｔｅｌｌａ）及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、米国製薬協会）に見出すことができる。Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、７：３５５、２００８、及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、１０：５５０、２００７も参照することができる。
本開示によるプロドラッグは、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（エルゼビア社、１９８５年）及びＹ．Ｍ．Ｃｈｏｉ－Ｓｌｅｄｅｓｋｉ及びＣ．Ｇ．ＷｅｒｍｕｔｈによるＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第４版）の第２８章６５７～６９６におけるＤｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ（エルゼビア社、２０１５年）に記載されているように、上記の式のいずれか１つの化合物に存在する適切な官能基を、「プロ部分」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
したがって、本開示によるプロドラッグは、（ａ）上述の式のいずれか１つの化合物中のカルボン酸のエステル又はアミド誘導体、（ｂ）上述の式のいずれか１つの化合物中のヒドロキシル基のエステル、カルボナート、カルバマート、ホスファート又はエーテル誘導体、（ｃ）上述の式のいずれか１つを形成する化合物中のアミノ基のアミド、イミン、カルボナート又はアミン誘導体、（ｄ）上述の式のいずれか１つの化合物中のカルボニル基のオキシム又はイミン誘導体、又は（ｅ）上述の式のいずれか１つの化合物中のカルボン酸に代謝的に酸化され得るメチル、第一級アルコール又はアルデヒド基である。
本開示によるプロドラッグのいくつかの特定の例としては、
（ｉ）上記の式のいずれか１つの化合物がカルボン酸官能基（－ＣＯＯＨ）、そのエステルを含む場合、上記の式のいずれか１つの化合物のカルボン酸官能基の水素が、Ｃ１～Ｃ８アルキル（例えば、エチル）又は（Ｃ１～Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２－（例えば、ｔＢｕＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２－）で置き換えられている化合物、
（ｉｉ）上記の式のいずれか１つの化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）、そのエステルを含む場合、上記の式のいずれか１つの化合物のアルコール官能基の水素が、－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）（例えば、メチルカルボニル）で置き換えられているか、又はアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物、
（ｉｉｉ）上記式のいずれか１つの化合物が、アルコール官能基（－ＯＨ）、そのエーテルを含む場合、上記の式のいずれか１つの化合物のアルコール官能基の水素が、（Ｃ１～Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２－又は－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置き換えられている化合物、
（ｉｖ）上記の式のいずれか１つの化合物が、アルコール官能基（－ＯＨ）、そのリン酸基を含む場合、上記の式のいずれか１つの化合物のアルコール官能基の水素が、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２又は－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ－）２Ｃａ２＋で置き換えられる化合物、
（ｖ）上記の式のいずれか１つの化合物が、第一級又は第二級アミノ官能基（－ＮＨ２又はＲ≠Ｈである－ＮＨＲ、）、そのアミドを含む場合、例えば、場合によっては、上記の式のいずれか１つの化合物のアミノ官能基の水素の一方又は両方が、（Ｃ１～Ｃ１０）アルカノイル、－ＣＯＣＨ２ＮＨ２で置き換えられているか、又はアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物、
（ｖｉ）上記の式のいずれか１つの化合物が、第一級又は第二級アミノ官能基（－ＮＨ２又はＲ≠Ｈである－ＮＨＲ）、そのアミンを含む場合、例えば、場合によっては、上記の式のいずれか１つの化合物のアミノ官能基の水素の一方又は両方が、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置き換えられている化合物、
（ｖｉｉ）上記の式のいずれか１つの化合物内のカルボン酸基が、メチル基、－ＣＨ２ＯＨ基又はアルデヒド基で置き換えられる化合物、が挙げられる。
上記の式のいずれか１つの特定の化合物は、それ自体が、上記の式のいずれか１つの他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。上記の式のいずれか１つの２つの化合物が、プロドラッグの形態で一緒に結合することも可能である。特定の状況では、上記の式のいずれか１つの化合物のプロドラッグは、例えばラクトンを形成することにより、上記の式のいずれか１つの化合物中の２つの官能基を内部的に連結することによって作成することができる。
上記の式のいずれか１つの化合物への言及は、化合物自体及びそのプロドラッグを含むと解釈される。本開示は、上記の式のいずれか１つのかかる化合物、並びに、かかる化合物の薬学的に許容される塩、並びに当該化合物及び塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む。
３．投与及び投薬
典型的には、本開示の化合物は、本明細書に記載されるような症状を治療するのに有効な量で投与される。本開示の化合物は、化合物それ自体として、又は、薬学的に許容される塩として投与することができる。投与及び投薬において、化合物それ自体又はその薬学的に許容される塩は、単に本開示の化合物と呼ばれる。
本開示の化合物は、そのような経路に適合された医薬組成物の形態で、意図された治療に有効な用量で、任意の適切な経路によって投与される。本開示の化合物は、経口、直腸、膣、非経口、又は局所的に投与することができる。
本開示の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を伴う場合があり、又は化合物が口から直接血流に入る頬側又は舌下投与を使用する場合がある。
別の実施形態では、本開示の化合物はまた、血流、筋肉、又は内臓に直接投与することができる。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下が含まれる。非経口投与に適した装置には、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器、及び注入技術が含まれる。
別の実施形態では、本開示の化合物はまた、皮膚又は粘膜に局所的に、すなわち、皮膚又は経皮的に投与することができる。別の実施形態では、本開示の化合物はまた、鼻腔内又は吸入によって投与することができる。別の実施形態では、本開示の化合物は、直腸又は膣に投与することができる。別の実施形態では、本開示の化合物はまた、眼又は耳に直接投与することができる。
本開示の化合物及び／又は当該化合物を含む組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別及び病状、状態の重症度、投与経路、及び使用される特定の化合物の活性を含む様々な要因に基づく。したがって、投与計画は大きく異なってもよい。一実施形態では、本開示の化合物の総日用量は、本明細書で論じられる示された状態の治療のために、典型的には約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本開示の化合物ｍｇ）である。別の実施形態では、本開示の化合物の総日用量は、約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．０３から約１０ｍｇ／ｋｇであり、さらに別の実施形態では、約０．１から約３ｍｇ／ｋｇである。本開示の化合物の投与が１日に複数回（典型的には４回以下）繰り返されることは珍しいことではない。必要に応じて、通常、１日あたりの複数回投与を使用して１日あたりの総投与量を増やすことができる。
経口投与の場合、組成物は、患者への投与量の対症的調整のために、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、３０．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。薬剤は、典型的には、約０．０１ｍｇから５００ｍｇの活性成分、又は別の実施形態では、約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含む。静脈内に、用量は、一定速度の注入の間、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってもよい。
本開示による適切な対象には、哺乳動物対象が含まれ、霊長類、げっ歯類（マウス、ラット、ハムスター、ウサギなど）などの非ヒト哺乳動物が含まれる。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、性別及び発達のどの段階であってもよい。
４．医薬組成物
別の実施形態では、本開示は医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容される担体と共に提示される本開示の化合物を含む。他の薬理学的に活性な物質も存在し得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、生理学的に適合性のあるすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に許容される担体の例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど並びにそれらの組み合わせのうち１つ以上が挙げられ、組成物中に等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、あるいはマンニトール又はソルビトールなどの多価アルコールが含まれ得る。抗体又は抗体部分の貯蔵寿命又は有効性を高める、湿潤剤などの薬学的に許容される物質、あるいは湿潤剤又は乳化剤、防腐剤又は緩衝剤などの少量の補助物質。
本開示の組成物は、様々な形態であり得る。これらには、例えば、液体溶液（例えば、注射可能及び注入可能な溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、丸薬、粉末、リポソーム及び坐剤などの液体、半固体及び固体の剤形が含まれる。形態は、意図された投与様式及び治療用途に依存する。
典型的な組成物は、一般に抗体によるヒトの受動免疫に使用されるものと同様の組成物などの注射可能又は注入可能な溶液の形態である。投与様式の１つは、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。別の実施形態では、抗体は、静脈内注入又は注射によって投与される。さらに別の実施形態では、抗体は筋肉内注射又は皮下注射によって投与される。
固体剤形の経口投与は、例えば、ハード又はソフトカプセル、ピル、カシェ、ロゼンジ、又は錠剤などの個別の単位で提示することができ、それぞれが本開示の少なくとも１つの化合物の所定量を含む。別の実施形態では、経口投与は、粉末又は顆粒の形態であってもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、例えば、トローチなどの舌下である。そのような固体剤形では、上記の式のいずれか１つの化合物は、通常、１つ以上のアジュバントと組み合わされる。そのようなカプセル又は錠剤は、徐放製剤を含んでいてもよい。カプセル、錠剤、及びピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよいか、又は腸溶コーティングを用いて調製することができる。
別の実施形態では、経口投与は、液体剤形であってもよい。経口投与用の液体剤形としては、例えば、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含む薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、香味剤（例えば、甘味料）、及び／又は芳香剤などの補助剤を含んでいてもよい。
別の実施形態では、本開示は、非経口剤形を含む。
「非経口投与」としては、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、及び注入が挙げられる。注射可能な調製物（すなわち、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、及び／又は懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。
別の実施形態では、本開示は局所剤形を含む。
「局所投与」としては、例えば、経皮パッチ又はイオン導入装置を介するなどの経皮投与、眼内投与、又は鼻腔内又は吸入投与が挙げられる。局所投与用の組成物はまた、例えば、局所ゲル、スプレー、軟膏、及びクリームを含む。局所製剤は、皮膚又は他の患部を通る活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。本開示の化合物が経皮デバイスによって投与される場合、投与は、リザーバ及び多孔質膜タイプ又は固体マトリックスの種類のいずれかのパッチを使用して達成される。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハ、インプラント、スポンジ、繊維、包帯及びマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームも使用できる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を組み込むことができ、例えば、Ｆｉｎｎｉｎ及びＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８：９５５～９５８、１９９９を参照する。
眼への局所投与に適した製剤としては、例えば、本開示の化合物が適切な担体に溶解又は懸濁されている点眼薬が挙げられる。眼又は耳投与に適した典型的な製剤は、等張の、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粉化された懸濁液又は溶液の液滴の形態であってもよい。眼及び耳投与に適した他の製剤としては、軟膏、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（すなわち、シリコーン）インプラント、ウエハ、レンズ、並びにニオソーム又はリポソームなどの粒子又は小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロースなどのセルロース系ポリマー、又はジェランガムなどのヘテロ多糖ポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤とともに組み込んでもよい。そのような製剤はまた、イオン導入によって送達され得る。
鼻腔内投与又は吸入による投与の場合、本開示の化合物は、適切な噴射剤を使用して、患者によって圧搾又は圧送されるポンプスプレー容器からの溶液又は懸濁液の形態で、あるいは加圧容器又はネブライザからのエアロゾルスプレーの提供として好都合に送達される。鼻腔内投与に適した製剤は、典型的には、１，１，１，２－テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して又は使用せずに、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとのドライブレンドで、又は混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合されるかのいずれかで）の形態で、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは電気流体力学を使用して微細なミストを生成するアトマイザ）、又はネブライザからのエアロゾルスプレーとして投与される。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含み得る。
別の実施形態では、本開示は、直腸剤形を含む。そのような直腸剤形は、例えば、坐剤の形態であってもよい。ココアバターは伝統的な坐剤基材であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
医薬品分野で公知の他の担体材料及び投与様式もまた使用され得る。本開示の医薬組成物は、効果的な製剤及び投与手順などの、薬学の公知の技術のいずれかによって調製することができる。
効果的な製剤及び投与手順に関する上記の考慮事項は、当技術分野で公知であり、標準的なテキストに記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、ペンシルベニア州イーストン、１９７５年、Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０年、及びＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、米国製薬協会、ワシントン、１９９９年に論じられている。
５．同時投与
本開示の化合物は、単独で、又は他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本開示は、本明細書中で定義される使用、方法又は組成物のいずれかを提供し、本明細書中の上記の式のいずれか１つの任意の実施形態の化合物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは当該化合物又は塩の薬学的に許容される溶媒和物は、本明細書中で議論される１つ以上の他の治療剤と組み合わせて使用される。
２つ以上の化合物を「組み合わせて」投与することは、すべての化合物が、それぞれが同じ時間枠で生物学的効果を生じ得るのに十分に近い時間に投与されることを意味する。１つの薬剤の存在は、他の化合物の生物学的効果を変える可能性がある。２つ以上の化合物は、同時に、並行して、又は逐次的に投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合することによって、又は同じ時点であるが、同じ又は異なる投与部位で別々の剤形として化合物を投与することによって実施することができる。
「同時投与（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「同時投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「並行投与（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、及び「同時に投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）」という語句は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。
別の実施形態では、本開示は、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて本開示の化合物を投与することを含む治療方法を提供し、１つ以上の他の薬剤は、本明細書で論じられる薬剤から選択され得る。
一実施形態では、本開示の化合物を、具体的に指定された薬剤の薬学的に許容される塩並びに当該薬剤及び塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、又はグリピジド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はロベグリタゾン）、グリタザル（例えば、サログリタザル、アレグリタザル、ムラグリタザル又はテサグリタザル）、メグリチニド（例えば、ナテグリニド、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン又はオマリグリプチン）、グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン又はロベグリタゾン）、ナトリウム－グルコース結合輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート又はエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、ＧＰＲ４０アゴニスト（ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１アゴニスト、例えば、ファスジミフム）、グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド（ＧＩＰ）及びその類似体、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、アカルボース、又はミグリトール）、あるいはインスリン又はインスリン類似体を含むがこれらに限定されない抗糖尿病薬と共に投与する。
別の実施形態では、本開示の化合物は、限定するものではないが、ペプチドＹＹ又はその類似体、神経ペプチドＹ受容体２型（ＮＰＹＲ２）アゴニスト、ＮＰＹＲ１又はＮＰＹＲ５アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１Ｒ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、ヒト膵島ペプチド（ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４アゴニスト（例えば、セトメラノチド）、メラニン濃縮ホルモン受容体１アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（例えば、オベチコール酸）、ゾニサミド、フェンテルミン（単独又はトピラマートとの組み合わせ）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロピオン）、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤とオピオイド受容体アンタゴニストとの組み合わせ（例えば、ブプロピオンとナルトレキソンとの組み合わせ）、ＧＤＦ－１５類似体、シブトラミン、コレシストキニンアゴニスト、アミリン及びその類似体（例えば、プラムリンチド）、レプチン及びその類似体（例えば、メトロレプチン）、セロトニン作動薬（例えば、ロルカセリン）、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤（例えば、ベロラニブ又はＺＧＮ－１０６１）、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トフォグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、又はエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、デュアルＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）モジュレータ、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化因子、ビオチン、ＭＡＳ受容体モジュレータ、又はグルカゴン受容体アゴニスト（単独あるいは別のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト、例えば、リラグルチド、エクセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、リキシセナチド、又はセマグルチドとの組み合わせ）を含む抗肥満剤と共に投与され、具体的に指定された薬剤の薬学的に許容される塩、並びに当該薬剤及び塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む。
別の実施形態では、本開示の化合物を、具体的に指定された薬剤の薬学的に許容される塩並びに当該薬剤及び塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む、ＰＦ－０５２２１３０４、ＦＸＲアゴニスト（例えば、オベチコール酸）、ＰＰＡＲα／δアゴニスト（例えば、エラフィブラノル）、合成脂肪酸－胆汁酸コンジュゲート（例えば、アラムコール）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）、抗リジルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）、モノクローナル抗体（例えば、シンツズマブ）、ガレクチン３阻害剤（例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２）、ＭＡＰＫ５阻害剤（例えば、ＧＳ－４９９７）、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）及びＣＣＲ５の二重アンタゴニスト（例えば、セニクリビロク）、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）アゴニスト（例えば、ＢＭＳ－９８６０３６）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト（例えば、チペルカスト）、ナイアシン類似体（例えば、ＡＲＩ ３０３７ＭＯ）、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、ボリキシバト）、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、ＮＤＩ ０１０９７６）、ケトエキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ジアシルグリセリルアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、抗ＣＢ１Ｒ抗体、又はアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤を含むがこれらに限定されないＮＡＳＨを治療するための薬剤と共に投与する。
本開示のこれらの薬剤及び化合物は、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができる。特定の投与計画、すなわち、投与量、タイミング、及び繰り返しは、特定の個人及びその個人の病歴に依存する。
許容される担体、賦形剤、又は安定剤は、使用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液；塩化ナトリウムなどの塩；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン又はＩｇなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、又はソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／又はＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含み得る。本開示のこれらの薬剤及び／又は化合物を含むリポソームは、米国特許第４，４８５，０４５号及び第４，５４４，５４５号に記載されているような当技術分野で知られている方法によって調製される。循環時間が増強されたリポソームは、米国特許第５，０１３，５５６号に開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール、及びＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を用いた逆相蒸発法によって生成することができる。リポソームは、定義された孔径のフィルタを通して押し出され、所望の直径を有するリポソームを生成する。
これらの本開示の薬剤及び／又は化合物はまた、例えばコアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン－マイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリラート）マイクロカプセルに、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルジョンに封入され得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社（２０００年）に開示されている。
徐放性製剤を使用することができる。徐放性製剤の適切な例には、上記の式のいずれか１つの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリラート）、又は「ポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸と７エチル－Ｌ－グルタマートとのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）で使用されるものなどの分解性乳酸－グリコール酸コポリマー（乳酸－グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドからなる注射用ミクロスフェア）、スクロースアセラートイソブチラート及びポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
静脈内投与に使用される製剤は無菌でなければならない。これは、例えば、滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成される。本開示の化合物は、一般に、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルに入れられる。
適切なエマルジョンは、イントラリピッド（商標）、リポシン（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、リポフンディン（商標）及びＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）などの市販の脂肪エマルジョンを使用して調製することができる。活性成分は、予め混合されたエマルジョン組成物に溶解されてもよく、あるいは油（例えば、大豆油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油又はアーモンド油）及びリン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質又は大豆レシチン）並びに水と混合すると形成されるエマルジョンに溶解されてもよい。エマルジョンの張度を調整するために、他の成分、例えば、グリセロール又はグルコースを添加することができることが理解される。適切なエマルジョンは、典型的には、最大２０％、例えば５から２０％の油を含有する。脂肪乳剤は、０．１μｍから１．０μｍ、特に０．１μｍから０．５μｍの脂肪滴を含むことができ、５．５から８．０の範囲のｐＨを有する。
エマルジョン組成物は、本開示の化合物をイントラリピッド（商標）又はその成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロール及び水）と混合することによって調製されたものであってもよい。
吸入又は吹送のための組成物は、薬学的に許容される水性又は有機溶媒あるいはそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末を含む。液体又は固体の組成物は、上記のように適切な薬学的に許容される賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的又は全身的効果のために経口又は鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは無菌の薬学的に許容される溶媒中の組成物は、ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接呼吸することができ、又は噴霧装置をフェイスマスク、テント、又は断続的な陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁液又は粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達する装置から、好ましくは経口又は経鼻的に投与することができる。
６．キット
本開示の別の態様は、上記の式のいずれか１つの化合物を含むキット、又は本開示の上記の式のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。キットは、上記の式のいずれか１つの化合物に加えて、本開示又はその医薬組成物の診断薬又は治療薬を含み得る。キットはまた、診断又は治療方法で使用するための説明書を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、上記の式のいずれか１つの化合物、又はその医薬組成物及び診断薬を含む。他の実施形態では、キットは、上記の式のいずれか１つの化合物、又はその医薬組成物を含む。
さらに別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の治療方法を実施する際に使用するのに適したキットを含む。一実施形態では、キットは、本開示の方法を実施するのに十分な量の本開示の化合物の１つ以上を含む第１の剤形を含む。別の実施形態では、キットは、本開示の方法を実施するのに十分な量の本開示の１つ以上の化合物、並びに投薬のための容器及び投薬のための容器を含む。
７．調製
上記の式のいずれか１つの化合物は、合成有機化学の当業者の一般的な一般知識を使用して、以下に記載される一般的かつ特定の方法によって調製することができる。そのような共通の一般知識は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂａｒｔｏｎ及びＯｌｌｉｓ編、エルゼビア社、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｌａｒｏｃｋ、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、及びＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、第１～１２巻（ワイリー・インターサイエンス社により出版）などの標準的な参考書に見出すことができる。本明細書で使用される出発物質は、市販されているか、又は当技術分野で公知の通常の方法によって調製することができる。
上記の式のいずれか１つの化合物の調製において、本明細書に記載の調製方法のいくつかは、遠隔官能基（例えば、上記の式のいずれか１つの前駆体における第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とし得ることに留意されたい。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変わる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用もまた、当業者の技術の範囲内である。保護基及びその使用の一般的な説明については、ＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク、１９９１年を参照されたい。
例えば、特定の化合物は、保護されていないままである場合、分子の他の部位での反応を妨害し得る第一級アミン又はカルボン酸官能基を含有する。したがって、そのような官能基は、次のステップで除去され得る適切な保護基によって保護され得る。アミン及びカルボン酸保護に適した保護基には、ペプチド合成で一般に使用される保護基（例えば、アミンの場合はＮ－ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボン酸の場合は低級アルキル又はベンジルエステルなど）が含まれ、これらは一般に、記載される反応条件下で化学的に反応せず、典型的には、上記化合物の式のいずれか１つの他の官能基を化学的に変化させることなく除去することができる。
以下に記載されるスキームは、本開示の化合物の調製に使用される方法論の一般的な説明を提供することを意図している。本開示の化合物のいくつかは、立体化学的名称（Ｒ）又は（Ｓ）を有する単一又は複数のキラル中心を含み得る。材料がエナンチオ濃縮されているかラセミ体であるかにかかわらず、すべての合成変換を同様の方法で実施できることは当業者には明らかである。さらに、所望の光学活性材料への分解は、本明細書及び化学文献に記載されているような周知の方法を使用して、シーケンス内の任意の所望の時点で行うことができる。
本明細書に記載の方法によって調製されたアミン化合物は、それだけに限らないが、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ又はＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＨ又はＬｉＨＭＤＳなどの適切な塩基の存在下で、保護された２－ブロモアセテートでアルキル化して、化合物を送達することができる。標準的なエステル加水分解を行って酸を得ることができる。Ｐｇ２がｔ－ブチルである場合、ＴＦＡ／ＤＣＭ、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ又は他の適切な条件などの標準的な酸性脱保護方法を使用して、酸を送達することができる。
天然リガンドＧＬＰ－１によるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ＧＬＰ－１Ｒの活性化は、複数の細胞内タンパク質の動員を引き起こし、その各々は、異なるシグナル伝達経路を活性化することができ、最も顕著には、下流のＧタンパク質の活性化（ｃＡＭＰ産生によって測定することができる）、β－アレスチンの動員、及び／又はその後のＧＰＣＲ（すなわち、ＧＬＰ－１Ｒ）－β－アレスチン複合体の内部移行を引き起こす。天然リガンドＧＬＰ－１とは異なり、特定のＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、β－アレスチンの動員及び／又はその後のＧＰＣＲ（すなわち、ＧＬＰ－１Ｒ）－β－アレスチン複合体の内部移行と比較して、Ｇタンパク質活性化／ｃＡＭＰ産生経路などの天然のシグナル伝達経路の中のサブセットを優先的に刺激するという点で、いわゆる「偏ったアゴニスト」である。以下のアッセイは、対象化合物による活性化の際の様々な下流シグナル伝達経路を測定するための手段を提供する。
生物学的例１：小分子化合物媒介ＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチン相互作用活性化を実証するためのＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチンアッセイ及び内部移行アッセイ
ＧＬＰ１は、血中グルコースホメオスタシスの維持において重要な生理学的役割を果たす。ＧＬＰ－１Ｒは、膵臓ベータ細胞において発現されることが知られている。ＧＬＰ－１は、Ｇαｓ共役経路を介してその効果を媒介する。活性化されたＧＬＰ－１Ｒは、アデニル酸シクラーゼ経路を刺激し、ｃＡＭＰの細胞内濃度を増加させ、これにより、インスリン合成とインスリン放出が増加する。その結果、ＧＬＰ－１Ｒは糖尿病の治療の潜在的な標的として提案されている。
アゴニスト／リガンド結合後のＧＬＰ－１Ｒ活性化はまた、ＧＬＰ－１受容体へのβ－アレスチン動員をもたらし、ＧＬＰ－１受容体は、例えばヘテロ三量体Ｇタンパク質のＧＬＰ－１Ｒ上の結合部位を閉塞してその活性化（脱感作）を防止することによって、及びＧＬＰ－１Ｒを、被覆ピットを介した受容体内部移行及びその後の内部区画エンドソームへの輸送を促進するクラスリン及びクラスリンアダプターＡＰ２などの内部移行機構の要素に連結することによって、ＧＬＰ－１Ｒシグナル伝達を遮断する。その後、受容体は分解コンパートメント（リソソーム）に向けられるか、又は原形質膜に再利用されて再び信号を送ることができる。アレスチン－受容体相互作用の強さは、この選択において役割を果たすと考えられており、より密な複合体は受容体分解の確率を増加させる傾向があり（クラスＢ）、より多くの一過性の複合体はリサイクルに有利である（クラスＡ）が、この「規則」は絶対的ではない。
β－アレスチン動員に関するＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性は、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ｅＸｐｒｅｓｓ ＧＬＰ１Ｒ ＣＨＯ－Ｋ１ β－アレスチンＧＰＣＲアッセイキット（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸカタログ番号９３－０３００Ｅ２ＣＰ０Ｍ）を使用した細胞ベースの機能アッセイで測定することができる。
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒβ－アレスチンＧＰＣＲアッセイ技術は、より小さい酵素ドナー（ＥＤ）及びより大きい酵素アクセプタＥＡ）の２つの断片に分割されたβ－ガラクトシダーゼ（β－ｇａｌ）酵素を利用する。これらの断片は、ＥＡ－β－アレスチンやＥＤ－ＧＬＰ－１Ｒなど、相互作用する可能性のある２つのタンパク質に融合させることができる。融合物は、以下に説明するＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＣＨＯ－Ｋ１ ＧＬＰ１Ｒ β－アレスチン細胞などの試験細胞株で安定して発現させることができる。
独立して、これらのフラグメント融合物はβ－ｇａｌ活性を有さないが、しかし、溶液中又は生細胞中では、融合したタンパク質間の相互作用により、それらは一緒になって補体化されて活性なβ－ｇａｌ酵素を形成し、したがって適切なβ－ｇａｌ基質の存在下で化学発光シグナルを生成することができる。
この実験では、アッセイキットからのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＣＨＯ－Ｋ１ ＧＬＰ１Ｒ β－アレスチン細胞を、３８４ウェル白色／透明底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８１０９８）に１０００又は２０００細胞／２０μｌ／ウェルの密度で播種した。凍結細胞を急速に解凍し、１０ｍＬの細胞播種培地（キットによって提供される）を解凍した細胞に添加した。細胞を５％ＣＯ２下の３７℃インキュベータに保存し、アッセイを実行する準備ができるまで約４８時間維持した。
参照化合物及び試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解した。５×濃度のアゴニストを無血清ＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏカタログ番号１１９６５）中で調製した。５μＬのこの溶液を、アッセイプレート中の２０μＬの細胞培地に、１０μＭの最終最高濃度で添加した。次いで、プレートを３７℃、５％ＣＯ２下で９０分間インキュベートした。
９０分間のインキュベーション後、１部のＧａｌａｃｔｏｎ Ｓｔａｒ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅと５部のＥｍｅｒａｌｄ ＩＩＴＭ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、及び１９部のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒをそれぞれ組み合わせて検出試薬を作成した。１２．５μｌの検出試薬を各ウェルに添加した。次いで、プレートを室温で暗所で６０分間インキュベートした。次いで、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎで０．１秒間／ウェル読み取った。
ＥＣ５０決定を、４パラメータロジスティック用量反応式を使用するカーブフィッティングプログラムで分析したアゴニスト用量反応曲線から行った。
ＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチン相互作用活性化又はβ－アレスチン動員に対する本開示の１つなどの小分子化合物の効果は、以下に記載されるアッセイ及び市販の試薬を使用して実証及び測定することができる。
調製
試薬及び消耗品：
Figure 2022527607000052
機器：
Figure 2022527607000053
培地及び溶液
１部のＧａｌａｃｔｏｎ Ｓｔａｒ（登録商標）Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを５部のＥｍｅｒａｌｄ ＩＩＴＭ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ及び１９部のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒとそれぞれ組み合わせることによって、検出用希釈標準溶液を調製する。
調製されると、希釈標準溶液は室温で少なくとも２４時間安定であり、アッセイ性能に影響を及ぼさない。示された数のアッセイを実施するのに十分な試薬が各キットに提供される。
手順
１．細胞の播種
細胞を１０００又は２０００細胞／２０μＬ／ウェルの密度で播種した。凍結細胞を急速に解凍し、１０ｍＬの細胞播種培地に添加した。細胞を５％ＣＯ２下の３７度のインキュベータに保存し、アッセイを実行する準備ができるまで約４８時間放置した。
２．化合物の調製
１）参照アゴニスト化合物ＧＬＰ１（７～３７）：ＤＭＳＯに溶解して１ｍＭストック溶液を作製し、アリコートに分けて－８０℃で保存した。
２）試験化合物（本開示の化合物など）を１００％ＤＭＳＯに可溶化した。無血清ＤＭＥＭ中に１０倍濃度のアゴニストを調製し、すべての溶液を化合物プレートに添加する。２．５μＬのこの溶液を、アッセイプレート中の２０μＬの細胞培地に、１０μＭの最終最高濃度で添加した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２下で３０分間インキュベートした。さらに２．５μＬの緩衝液をアゴニストモードのためにプレート全体に添加し、３７℃でさらに９０分間インキュベートした。
３．検出試薬
９０分間のインキュベーション後、検出試薬を記載のように構成した。１２．５μＬをすべてのウェルに加えた。次いで、プレートを室温で暗所で６０分間インキュベートした。次いで、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎで０．１秒間／ウェル読み取った。
４．β－アレスチンアッセイデータ処理
データ分析：ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６を進行曲線の確立に使用した。ＥＣ５０又はＩＣ５０を４パラメータロジスティック用量応答方程式によって決定した。
本開示の選択された化合物のβ－アレスチン動員用量応答曲線を、コントロールとしてのＧＬＰ－１（７～３７）と比較して、図１に示した。試験した化合物には、化合物７４～９１、９３～９５、１００、１０１、２５７、２６２、２６３、２６６、２６７、２７１、２７６～２７８、２８１、２８４、２８５、２８９～２９３、３０３、３０５、３０７、３０８、３１０～３１２、３２３、及び３３１～３３４が含まれる。ここで留意すべきは、試験した化合物の（アッセイでテストされた最高濃度における）部分的な最大相対効果Ｂｍａｘは、一般に、天然リガンドＧＬＰ－１（７～３７）のＢｍａｘの約２０～４０％に近づくということである。
Figure 2022527607000054
本開示のこれらの試験化合物では、少数の例外を除いて、試験化合物の部分最大相対効果Ｂｍａｘ（アッセイで試験した最高濃度で）は、一般に、天然リガンドＧＬＰ－１（７～３７）のＢｍａｘの約１０％から約４０％以内に入ることに留意されたい。上記の表のＢｍａｘ値を参照されたい。
同様のアッセイを使用して、ＧＬＰ－１Ｒ内部移行に起因するシグナル減衰の程度を評価することもできる（内部移行アッセイ）。このアッセイでは、活性化ＧＬＰ１Ｒ内部移行細胞を操作して、エンドソームに局在するタグなしＧＬＰ１Ｒ、酵素受容体（ＥＡ）タグ付きβ－アレスチン、及びＰｒｏＬｉｎｋ（商標）（ＰＫ）タグを共発現させた。ＧＬＰ１Ｒの活性化はβ－アレスチン動員を誘導し、これはＰＫタグ付きエンドソームにおける受容体／アレスチン－ＥＡ複合体の内部移行をもたらす。これにより、２つのβ－ガラクトシダーゼ酵素断片（ＥＡ及びＰＫ）が強制的に相補されて、基質を加水分解して化学発光シグナルを生成する機能性酵素が形成される。これらの細胞は、アッセイ性能に明らかな影響を及ぼさない独自の化合物を使用して、長期の増殖及び拡大を防ぐように改変されている。
具体的には、アッセイキット（カタログ番号９３－０７２４Ｅ３ＣＰ０Ｌ）からのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒによって操作されたＵ２ＯＳ細胞を、３８４ウェル白色／透明底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８１０９８）に２０００細胞／２０μＬ／ウェルの密度で播種した。凍結細胞を急速に解凍し、１０ｍＬの細胞播種培地（キットによって提供される）を解凍した細胞に添加した。細胞を３７℃インキュベータに保存し、アッセイの準備ができるまで約４８時間維持した。
参照化合物及び試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解した。５×濃度のアゴニストを無血清ＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏカタログ番号１１９６５）中で調製した。５μＬのこの溶液を、アッセイプレート中の２０μＬの細胞培地に、１０μＭの最終最高濃度で添加した。プレートを３７℃で１８０分間インキュベートした。
１８０分間のインキュベーション後、１部のＧａｌａｃｔｏｎ Ｓｔａｒ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅと５部のＥｍｅｒａｌｄ ＩＩＴＭ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、及び１９部のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒをそれぞれ組み合わせて検出試薬を作成した。１２．５μＬの検出試薬を各ウェルに添加した。次いで、プレートを室温で６０分間インキュベートした。次いで、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎで０．１秒間／ウェル読み取った。
ＥＣ５０決定を、４パラメータロジスティック用量反応式を使用するカーブフィッティングプログラムで分析したアゴニスト用量反応曲線から行った。
コントロールとしてのＧＬＰ－１（７～３７）と比較した、本開示の選択された化合物のＧＬＰ－１Ｒ内部移行用量－反応曲線を図２に示した。試験した化合物には、化合物７４～８０、９３～９５、１００、及び１０１（左パネル）、並びに、化合物８１～９１（右パネル）が含まれる。この場合も、試験化合物の（アッセイで試験した最高濃度における）部分最大相対効果Ｂｍａｘは、一般に、天然リガンドＧＬＰ－１（７～３７）のＢｍａｘの約２０～３０％に近づく。
このアッセイ系を使用して、β－アレスチン－媒介ＧＬＰ１Ｒ内部移行も本開示の他の選択された化合物について測定し、結果を以下の表にまとめる。
Figure 2022527607000055
ここでも、各場合において、わずかな例外を除いて、試験した化合物の部分最大相対効果Ｂｍａｘ（アッセイで試験した最高濃度で）は、一般に、天然リガンドＧＬＰ－１（７～３７）のＢｍａｘの約１０％から約４０％以内に入ることに留意されたい。
生物学的実施例２：低分子化合物媒介ＧＬＰ１Ｒ及びβ－アレスチン相互作用活性化を実証するためのＮａｎｏＢｉｔ ＧＬＰ１Ｒ／β－アレスチン相互作用アッセイ
アゴニスト活性によるβ－アレスチンとのＧＬＰ－１Ｒ媒介性相互作用を、生細胞においてＧＬＰ－１Ｒとβ－アレスチンとの相互作用を検出するように設計されたＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）Ｂｉｎａｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＮａｎｏＢｉＴ）（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｎ２０１５）を利用する細胞ベースの機能アッセイで決定する。この方法は、タンパク質：タンパク質相互作用（ＰＰＩ）の細胞内検出に使用することができるＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）ルシフェラーゼに基づく２サブユニット系である。２つのサブユニットは、Ｌａｒｇｅ ＢｉＴ（ＬｇＢｉＴ、１７．６ｋＤａ）及びＳｍａｌｌ ＢｉＴ（ＳｍＢｉＴ、１１アミノ酸）として知られている。これらの２つのサブユニットは、それぞれ目的の２つのタンパク質に融合される。両方が発現されると、ＰＰＩはサブユニットを近接させて、明るい発光シグナルを生成する機能性酵素を形成する。
より具体的には、ヒトＧＬＰ－１Ｒコード配列（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２０６２）及びβ－Ａｒｒｅｓｔｉｎ２コード配列（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４３１３．３）を、ＧＬＰ－１Ｒ－ＬｇＢｉＴ及びＳｍＢｉＴ－β－Ａｒｒｅｓｔｉｎ２融合物が生成されるように、ＮａｎｏＢｉＴキットに提供された一過性発現ベクターにサブクローニングした。天然リガンドＧＬＰ－１７～３７による活性化を伴うＨＥＫ２９３Ｔに基づくトランスフェクションを使用して、合計８つの組み合わせを選択した。組み合わせは、本開示の化合物を試験するために最も高いアッセイウィンドウ（ＧＬＰ－１Ｒ－ＬｇＢｉＴ及びＳｍＢｉＴ－β－アレスチン２）を選択したことを示した。
ＮａｎｏＢｉｔアッセイを、本明細書中に簡単に記載されるように行った：ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（７．５ｋ細胞／ウェル）を、熱不活性化された１０％ＦＢＳ（Ｂｉｏｓｅｒａカタログ番号ＦＢ－１０５８１）及び２５ｍＭグルコースを含むＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏカタログ番号１１９６５）中の９６ウェル培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３９１７）に播種した。４８時間後、細胞を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｔｈｅｒｍｏカタログ番号１１６６８０１９）を製造者のアッセイプロトコルに従って使用して、ＧＬＰ－１Ｒ－ＬｇＢｉＴ及びＳｍＢｉＴ－β－Ａｒｒｅｓｔｉｎ２構築物でトランスフェクトした。簡潔には、ＧＬＰ－１Ｒ－ＬｇＢｉＴ及びＳｍＢｉＴ－β－アレスチン２融合物をコードするプラスミド、及びトランスフェクション試薬をＯｐｔｉ－ＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏカタログ番号３１９８５－０７０）で希釈した。次いで、約５０ｎｇのＧＬＰ－１Ｒ－ＬｇＢｉＴ及び５０ｎｇのＳｍＢｉＴ－β－Ａｒｒｅｓｔｉｎ２プラスミド構築物を混合し、得られたプラスミド混合物を希釈したトランスフェクション試薬に添加した。プラスミド（μｇ）：リポフェクタミン２０００（μｌ）の比は１：１０であった。次いで、混合物を室温で５分間インキュベートした後に細胞に添加した。トランスフェクションの約４８時間後、培地を６５μｌ／ウェルの新鮮なＯｐｔｉ－ＭＥＭと交換した。
次いで、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞基質をＮａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＬＣＳ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで１：２４の比率で希釈した。約２５μｌのＮａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞試薬を各ウェルに添加した様々な濃度の試験対象の各化合物（ＤＭＳＯ中）を、０．１％ＢＳＡを含むＯｐｔｉ－ＭＥＭ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ７４０９）で希釈して、１０×ストックを作成した。約１０μｌの化合物ストックを、ピペットを使用して各ウェルに添加した。ルミネセンスを、ＥｎＶｉｓｉｏｎにより４０回、６０回又は１２０回の反復について、ウェルあたり０．２５秒で直ちに測定した。
ＥＣ５０決定を、４パラメータロジスティック用量反応式を使用するカーブフィッティングプログラムで分析したアゴニスト用量反応曲線から行った。
ＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチン相互作用活性化又はβ－アレスチン動員に対する本開示の１つなどの小分子化合物の効果は、本明細書に記載のアッセイ及び市販の試薬又はその等価物を使用して実証及び測定することができる。この例で使用される試薬及び詳細な実験プロトコルを以下にさらに説明する。
調製
試薬及び消耗品：
Figure 2022527607000056
機器：
Figure 2022527607000057
Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞試薬の調製：
１．初めて使用する場合は、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＬＣＳ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒを周囲温度に平衡化する。
２．Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞基質を貯蔵から取り出し、混合する。
３．１体積のＮａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞基質を２４体積のＮａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＬＣＳ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（２５倍希釈）と合わせ、４×ストックを作成して細胞培養培地と混合することによって、所望量の再構成Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞試薬を調製する。
手順
化合物の調製：
ＧＬＰ－１（７～３６）を１００％ＤＭＳＯに溶解し、ストック濃度は１ｍＭである。
ＨＰＥ：１０μＭ ＧＬＰ－１（７～３６）
ＺＰＥ：０．１％ ＤＭＳＯ
試験化合物については、１％ＢＳＡを含有するＯｐｔｉ－ＭＥＭを使用して１ｍＭストックを１００μＭに希釈し、最終最高濃度は１０μＭ、１／４ ｌｏｇ（４倍）希釈、８希釈点、各希釈について２連のサンプルである。レイアウトは、上記のＧＬＰ－１と同様である。
アッセイ手順：
細胞培養及びトランスフェクション：
１．１０％ＦＢＳ（熱不活性化及び２５ｍＭグルコース）を含むＤＭＥＭ中の９６ウェル培養プレート（コーニング社カタログ番号３９１７）に７．５ｋ細胞／ウェル２９３Ｔ細胞を播種した。
２．４８時間後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００のプロトコルに従ってパフォーマンストランスフェクションを行った。
３．５０ｎｇのＬｇ－Ｂｉｔ及び５０ｎｇのＳｍ－Ｂｉｔ／ウェルであり、プラスミド（μｇ）：リポフェクタミン２０００（μｌ）の比は１：１０である。
４．トランスフェクションの４８時間後、培地を新鮮な６５μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ／ウェルと交換した。
活性化及び発光測定：
５．Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＬＣＳ希釈緩衝液を１：２４の比率で用いて、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞試薬、希釈Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞基質を調製する。
６．２５μＬのＮａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞試薬を各ウェルに添加する。
７．１０μＬの１０％ＤＭＳＯ又は１０×ＧＬＰ－１溶液又は試験化合物を各ウェルに添加する。
８．０．２５秒／ウェルで、４０回、６０回又は１２０回の反復の発光を直ちに測定する。
図３に示されるように、異なる化合物濃度におけるＮａｎｏＢｉｔアッセイの経時的応答が、ＧＬＰ－１（７～３７）及び化合物９４（図３）についてプロットされている。
結果は、経時的プロファイルが、天然リガンドＧＬＰ－１（７～３７）と本開示の試験化合物との間でかなり異なることを明確に示している。
化合物７４～９１、９３～９５、１００、及び１０１を含む追加の試験化合物についても、３分（１８０秒）及び５分（３００秒）の時点におけるＮａｎｏＢｉｔアッセイ用量反応曲線を生成した（図４）。これらの図の各々において、試験された化合物Ｅｍａｘの最大相対効果は、試験された最高濃度について、一般に、ＧＬＰ－１（７～３７）の最大相対効果の４０％以下（通常、約２０～４０％）である。
化合物７４～９１、９３～９５、１００及び１０１のＥＣ５０値を決定した（データは示さず）。
別法として、化合物が４５０～５００秒（約８分）などで最大シグナルに達する場合に、ＥＣ５０値を得るためのデータ分析／報告を行うことができる。
生物学的実施例３：低分子化合物媒介ＧＬＰ－１Ｒ活性化を実証するためのＧＬＰ１Ｒ ｃＡＭＰアッセイ
ＨＥＫ２９３／ＧＬＰ－１Ｒ／ＣＲＥ／Ｌｕｃ、クローン４－ｃＡＭＰアッセイ
細胞内のｃＡＭＰレベルを測定するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）ｃＡＭＰ検出キット（ｃＡＭＰ Ｄｙｎａｍｉｃ２アッセイキット、ＣｉｓＢｉｏカタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＣ）を利用する細胞ベースの機能アッセイで、ＧＬＰ－１Ｒ媒介アゴニスト活性を決定した。この方法は、細胞によって産生された天然ｃＡＭＰと色素ｄ２で標識された外因性ｃＡＭＰとの間の競合免疫アッセイである。トレーサ結合は、クリプタートで標識されたｍＡｂ抗ｃＡＭＰによって可視化される。特異的シグナル（すなわち、エネルギー伝達）は、標準又は実験サンプルのいずれかにおけるｃＡＭＰの濃度に反比例する。
ヒトＧＬＰ－１Ｒコード配列（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２０６２）をｐｃＤＮＡ３．１＋／Ｈｙｇｒｏベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングし、ＨＥＫ２９３／ＣＲＥ／Ｌｕｃ親細胞株にトランスフェクトした。受容体を安定して発現する細胞株を単離した。１２５Ｉ－ＧＬＰ－１７～３６（パーキンエルマー社）を用いた飽和結合分析（濾過アッセイ手順）は、この細胞株に由来する原形質膜が高いＧＬＰ－１Ｒ密度（Ｋｄ：＜１ｎＭ、Ｂｍａｘ：＞８００ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質）を発現することを示す。
様々な濃度の試験対象の各化合物（ＤＭＳＯ中）をＤＭＳＯで希釈して、最初に２００×化合物希釈標準溶液を得て、次いで５０ｎｌの化合物をＥＣＨＯを含む白色３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４０７５）に添加した。最終的なＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。化合物濃度範囲はいつでも調整することができる。
細胞を凍結保存から取り出し、５ｍＬのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ－Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｄ８５３７）に再懸濁し、２２℃で５分間、９００×ｇで遠心分離した。次いで、細胞ペレットを１ｍＬのアッセイ緩衝液［５００μＭ ＩＢＭＸを含むＤＰＢＳ（シグマ社カタログ番号Ｉ５８７９）及び０．１％ＢＳＡ（シグマ社カタログ番号Ａ１９３３）に再懸濁した。ＩＢＭＸ及びＢＳＡをアッセイの日に新たに添加した］。細胞懸濁液の１０μＬサンプルをＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩで計数して、細胞生存率及び細胞数／ｍＬを決定した。次いで、残りの細胞懸濁液をアッセイ緩衝液で調整して、Ｍａｔｒｉｘ Ｃｏｍｂｉ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサを使用してウェルあたり１０００個の生存細胞を送達した。１０μＬの細胞懸濁液を既に化合物を含むアッセイプレートの各ウェルに加えた。
プレートを密封し、３７ｏＣ、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。
３０分間のインキュベーション後、５μＬの標識ｄ２ ｃＡＭＰ及び５μＬの抗ｃＡＭＰ抗体（両方とも細胞溶解緩衝液で１：２０に希釈、製造業者のアッセイプロトコルに記載されているように）をアッセイプレートの各ウェルに添加した。次いで、プレートを室温でインキュベートし、６０分後、ＨＴＲＦシグナルの変化を、３３０ｎｍの励起並びに６１５ｎｍ及び６６５ｎｍの発光を使用してＥｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダーで読み取った。生データをｃＡＭＰ標準曲線（製造業者のアッセイプロトコルに記載）からの補間によってｎＭ ｃＡＭＰに変換し、各プレートに含まれる完全アゴニストＧＬＰ－１７～３７（１０ｎＭ）の飽和濃度に対して効果パーセントを決定した。ＥＣ５０決定を、４パラメータロジスティック用量反応式を使用するカーブフィッティングプログラムで分析したアゴニスト用量反応曲線から行った。
このアッセイは、本開示の化合物がｃＡＭＰ経路を介してＧＬＰ－１Ｒシグナル伝達を活性化し、したがってＧＬＰ－１Ｒアゴニストとして挙動することを実証する。そのようなアッセイに使用することができる代表的な市販の試薬／キットを以下に記載する。
調製
試薬及び消耗品：
Figure 2022527607000058
機器：
Figure 2022527607000059
培地及び溶液：
１）アッセイ緩衝液
５００μＭ ＩＢＭＸ及び０．１％ＢＳＡを含むＤＰＢＳ。ＩＢＭＸ及びＢＳＡをアッセイの日に新たに添加する。
２）ｃＡＭＰ－ｄ２希釈標準溶液調製
ａ）凍結乾燥物を製造者の指示に従って適切な量の蒸留水で再構成して、等分して凍結することができる作業用ストックを作成した（－２０℃）。
ｂ）使用前に、作業ストック溶液をコンジュゲート及び溶解緩衝液で１：２０に希釈した。
３）抗ｃＡＭＰ抗体－クリプタート希釈標準溶液調製
ｃ）凍結乾燥物を、製造者の指示に従って適切な量の蒸留水で再構成して、等分して凍結することができる作業用ストックを作成した（－２０℃）。
ｄ）使用前に、作業ストック溶液をコンジュゲート及び溶解緩衝液で１：２０に希釈した。
手順
細胞懸濁液の調製手順
１．凍結細胞を、３７℃の水浴中、滅菌条件下で、連続的に撹拌しながら氷が完全に融解する直前まで（約１分間）非常に短時間解凍した。インキュベーション時間が長くなると細胞死を引き起こす可能性があるため、注意を払った。
２．解凍した細胞を滅菌１５／５０ｍＬチューブに慎重に移し、３７℃に予熱した１０～５０ｍＬの完全培地をチューブに充填し、細胞を５分間静置した後、細胞収集のために９００ｒｐｍで５分間遠心分離することによって、培地からＤＭＳＯを除去した。
３．細胞をアッセイ緩衝液で再懸濁した。
４．安定なＧＬＰ１－Ｒアッセイの場合、最適化された細胞密度は１０００細胞／ウェルである。細胞密度の最適化が重要であり、異なる研究所で最適化する必要があったため、注意を払った。細胞によって産生されるｃＡＭＰのレベルは、標準曲線の線形範囲内になければならない。
化合物調製の手順
１）参照アゴニスト化合物ＧＬＰ１（７～３７）をＤＭＳＯで溶解して１ｍＭストック溶液を作成し、次いでこれを等分して－８０℃で保存した。
２）参照アンタゴニスト化合物であるエキセンジン（９～３９）をＤＭＳＯに溶解して２ｍＭストック溶液を作製し、次いでこれを等分して－８０℃で保存した。
３）試験化合物をＤＭＳＯで溶解してストック溶液を作製し、等分し、－８０℃で保存した。化合物溶液の段階希釈をＤＭＳＯを使用して行い、最初に２００×化合物の希釈標準溶液を得て、次いでＥＣＨＯを用いて５０ｎＬの希釈標準溶液を３８４ウェルプレートに得た。最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％である。化合物濃度範囲はいつでも調整することができる。
４）ＩＢＭＸ：ＤＭＳＯに溶解した５００ｍＭストック溶液、アリコート、及び－２０℃で保存。
アゴニストアッセイの手順
１）化合物の調製：アッセイの前に化合物添加プレートを調製した。上記の手順に従って、２００倍の化合物希釈標準溶液を調製した。
２）細胞調製：アッセイを実行する前に、上記の手順に従って細胞懸濁液を調製した。
３）化合物添加：５０ｎＬ／ウェルの２００倍の化合物希釈標準溶液を、Ｅｃｈｏを備えた低容量３８４白色アッセイプレートに添加した。
４）細胞添加：１０μＬの細胞懸濁液を、化合物希釈標準溶液を既に含有していたアッセイプレートの各ウェルに添加した。プレートを密封し、３７ｏＣ、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。
５）５μＬのｃＡＭＰ－ｄ２希釈標準溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加した。
６）５μＬの抗ｃＡＭＰ抗体－クリプタート希釈標準溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加した。プレートを蓋で覆った。室温で１時間インキュベートする。
７）蛍光を、指定された設定を使用してＴＲＦ ＬＡＳＥＲを備えたＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて６６５ｎｍ及び６１５ｎｍで読み取り、データを保存した。
アンタゴニストブロッキングアッセイの手順
１）化合物の調製：アッセイの前に化合物添加プレートを調製する。上記の手順に従って、２００倍濃度の化合物希釈標準溶液を調製する。
２）細胞調製：アッセイを行う前に、細胞懸濁液を上記の手順に従って調製する。
３）化合物添加：５０ｎＬ／ウェルの作業濃度の２００倍の化合物を低容量３８４白色アッセイプレートに添加する。
４）細胞添加：５μＬの２Ｘ細胞懸濁液を、既に化合物を含有するアッセイプレートの各ウェルに添加する。
５）エキセンディン（９～３９）アンタゴニスト添加：化合物及び細胞を既に含有するアッセイプレートの各ウェルに、５μＬの２×エキセンディン（９～３９）を添加する。エキセンディン（９～３９）の最終濃度はＩＣ８０である。プレートを密封し、３７ｏＣ、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。
６）５μＬのｃＡＭＰ－ｄ２希釈標準溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加する。
７）５μＬの抗ｃＡＭＰ抗体－クリプテート希釈標準溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加する。プレートを蓋で覆う。室温で１～４時間インキュベートする。
８）指定された設定を使用して、ＴＲＦ ＬＡＳＥＲを備えたＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで６６５ｎｍ及び６１５ｎｍの蛍光を読み取り、データを保存する。
ＨＴＲＦ ｃＡＭＰ測定のためのＥｎＶｉｓｉｏｎの設定
必要なフィルタ及びミラー
・励起：ＴＲＦレーザ
・発光＃１：６６５ｎｍ（ＣＷＬ６６５ｎｍ ＢＷ７．５ ｎｍ）
・発光＃２：６１５ｎｍ（ＣＷＬ６１５ｎｍ ＢＷ８．５ｎｍ）
・ダイクロイックミラー：ＤＥＬＦＩＡ／ＬＡＮＣＥ Ｄｕａｌ Ｅｎｈ Ｄ４００／Ｄ６３０
必要な設定：
・遅延：５０μ秒
・ウィンドウ時間：３００μ秒（「積分時間」とも呼ばれる）
・シーケンスウィンドウの数：１
・サイクル：デフォルト２０００μ秒（「フラッシュ間の時間」とも呼ばれる）
・フラッシュ間時間：２０００μ秒
・フラッシュ回数：２０回
・第２検出部のフラッシュ回数：１０回
・測定高さ（ｍｍ）：６．５
・Ｚ高さ：最適化（最適化ウィザードを使用し、最大ＦＲＥＴでウェルを最適化する）
・励起及び排出はウェルの上部で行われる。
ｃＡＭＰアッセイデータ処理
データ分析：ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５又はＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔソフトウェアを進行曲線の確立に使用する。ＥＣ５０又はＩＣ５０を４パラメータロジスティック用量応答方程式によって決定した。
実質的に上記のアッセイを使用して、以下に試験する各化合物の用量反応曲線を得て、それぞれのＥＣ５０値を計算し、表にした。ここで、各化合物のＥＣ５０値は、同じ化合物で達成された最大ｃＡＭＰレベルの５０％をもたらした化合物濃度として定義される。
最終化合物濃度は、０．５％ＤＭＳＯ中、１０、１００、又は３００ｎＭである。化合物の段階希釈ごとに、合計１１のデータポイントを生成した。
化合物７５、８４、９３、９４、及びコントロールとしてのＧＬＰ－１（７～３７）のｃＡＭＰアッセイの結果を図５に示す。
２つの異なる細胞型をこのアッセイに使用した。１つのアッセイでは、各化合物をＨＥＫ２９３Ｔ細胞で試験した。結果を以下の表１に示す。別のアッセイでは、選択した化合物を、ヒトＧＬＰ－１Ｒを発現するように安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞でも試験した。結果を以下の表２に示す。
Figure 2022527607000060
Figure 2022527607000061

Figure 2022527607000062
データは、ＧＬＰ－１（７～３７）と同様に、多くの試験化合物がｃＡＭＰアッセイにおいてナノモル又はサブナノモル（＜１０ｎＭ）のＥＣ５０値を有することを示す。これは、多くの試験化合物がまた、ＧＬＰ－１（７～３７）のＢｍａｘ値と実質的に同じレベルに達するＢｍａｘ値を有するという事実と相まって、本開示の試験化合物の多くが、ｃＡＭＰ産生をもたらすＧＬＰ－１Ｒシグナル伝達の完全アゴニストであることを示唆する。
対照的に、先の実施例１及び２、具体的には、表に列挙された化合物のデータに示されるように、本開示の化合物は、一般に、β－アレスチン補充アッセイ及びＧＬＰ－１Ｒ内在化アッセイにおいて、いくつかの例外はあるものの、ＧＬＰ－１（７～３７）のそれの約２０～４０％に近いＢｍａｘを有する。さらに、ＮａｎｏＢｉｔの時間経過プロファイルは、本開示の化合物とＧＬＰ－１（７～３７）の化合物との間で異なる。
実施例４ 化合物合成
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物７４）
Figure 2022527607000063
ステップ１．２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）アセトイミデートメチルの合成
シュレンク管中、１ ２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）アセトニトリル（４．２４グラム、１９．８ｍｍｏｌ）、メタノール（６００ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、反応が完了するまで、ＨＣｌガスでバブリングした。反応混合物を濾過して、表題化合物である２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）アセトイミデートメチル（２）（４．２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、収率８６．２％）を白色の固体として得た。
ステップ２．１－ブロモ－２－フルオロ－４－（２，２，２－トリメトキシエチル）ベンゼンの合成
メタノール（２０ｍＬ）に先の２（２．１ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２雰囲気下、シュレンク管内で１８時間撹拌した。反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を真空中で濃縮し、次に、大量の固体が沈殿するまで、ＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。固体を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物である１－ブロモ－２－フルオロ－４－（２，２，２－トリメトキシエチル）ベンゼンを粗生成物（３）として無色の油状物として得た（１．８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、収率７２％）。
ステップ３．メチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの合成
アセトニトリル（１５ｍＬ）に、先の３（２９７．８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ｐ－ＴＳＡ（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びメチル４－アミノ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］安息香酸４（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２雰囲気下、シュレンク管中で２時間撹拌し、次いで、８５℃の油浴に移動し、反応の完了がＴＬＣによって示されるまで、３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１－１：１）で精製して、表題化合物であるメチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（５）（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率６５．４％）を黄色の固体として得た。
ステップ４．メチル（Ｓ）－２－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチルの合成）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に、先の５（２２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１５４．７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、並びに、ＫＯＡｃ（１２４．６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２の雰囲気下、シュレンク管内で。反応管を密閉し、９０℃の油浴に移し、３時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって示されたときに反応を完了した。反応混合物を濾過し、粗生成物であるメチル（Ｓ）－２－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（６）（２８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率８０．４％、純度７０％）の溶液を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．０
ステップ５．メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの合成
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に、７（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．７ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３９．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、並びに先の６の粗生成物（６８．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２の雰囲気下、シュレンク管内で３時間撹拌した。反応管を密閉し、１００℃の油浴に移し、３時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって示されたときに反応を完了した。反応混合物を濾過し、粗生成物をＴＬＣにより精製して、表題化合物であるメチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（８）（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１７．９％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．１
ステップ６．（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の合成
メタノール（３ｍＬ）に、先の８（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、２５℃で、Ｎ２雰囲気下、シュレンク管内で３時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって示される反応。反応混合物をＡｃＯＨでｐＨ＝７．０に調整した。次に、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物である（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（３．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率３７．６％、純度１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．１
（Ｓ）－２－（４－（６－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物７５）
Figure 2022527607000064
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．３
（Ｓ）－２－（（３’－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物７６）
Figure 2022527607000065
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．２
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物７７）
Figure 2022527607000066
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．８
（Ｓ）－２－（（３’－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物７８）
Figure 2022527607000067
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．１
（Ｓ）－２－（（５’－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２，２’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物７９）
Figure 2022527607000068
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．０
（Ｓ）－２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物８０）
Figure 2022527607000069
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．１
（Ｓ）－２－（４－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物８１）
Figure 2022527607000070
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．９
（Ｓ）－２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物８２）
Figure 2022527607000071
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．２
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物８３）
Figure 2022527607000072
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．０
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物８４）
Figure 2022527607000073
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．０
（Ｓ）－２－（（３’－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸）（化合物８５）
Figure 2022527607000074
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．０
（Ｓ）－２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物８６）
Figure 2022527607000075
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．９
（Ｓ）－２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物８７）
Figure 2022527607000076
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．９
（Ｓ）－２－（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物８８）
Figure 2022527607000077
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．１
（Ｓ）－２－（（３’－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物８９）
Figure 2022527607000078
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．０
（Ｓ）－２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物９０）
Figure 2022527607000079
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．９
（Ｓ）－２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物９１）
Figure 2022527607000080
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．０
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物９２）
Figure 2022527607000081
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．８
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物９３）
Figure 2022527607000082
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．２
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物９４）
Figure 2022527607000083
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．０
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物９５）
Figure 2022527607000084
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．２
（Ｓ）－２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物９６）
Figure 2022527607000085
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．０
（Ｓ）－２－（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物９７）
Figure 2022527607000086
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．１
（Ｓ）－２－（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（化合物９８）
Figure 2022527607000087
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．０
（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物９９）
Figure 2022527607000088
表題化合物を、化合物７４と同様に白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．１
（Ｓ）－２－（（６’－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－２，２’－ビピリジン－５－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１００）
Figure 2022527607000089
ステップ１．２－（６－ブロモ－３－ピリジル）エタンイミデートメチルの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）に、２－（６－ブロモ－３－ピリジル）アセトニトリル １（９８５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、メタノール（０．３０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応の完了が示されるまで、丸底フラスコ中、室温で、６時間撹拌しながら、ＨＣｌ（ガス）でバブリングし、反応混合物を真空中で濃縮して、所望の生成物であるメチル２－（６－ブロモ－３－ピリジル）エタンイミデート（２）（１．４ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３０．０
ステップ２．２－（６－ブロモ－３－ピリジル）酢酸の合成
水（１０ｍＬ）に、先の２の混合物（１．２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を混合した混合物を、丸底フラスコ中、Ｎ２下で、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、１００℃で１時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮して、所望の生成物である２－（６－ブロモ－３－ピリジル）酢酸（９）（０．６８ｇ、粗製）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１７．９
ステップ３．メチルメチル（Ｓ）－４－（２－（６－ブロモピリジン－３－イル）アセトアミド）－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエートの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に、先の９（２１６ｍｇ、９９９．９ｕｍｏｌ）、ジ（イミダゾール－１－イル）メタノン（１６２．１ｍｇ、１．０ｍｏｌ）を混合した混合物を、５０℃で０．５時間撹拌し、次いで、メチル４－アミノ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］安息香酸（４）（２３６．２ミリグラム、１．０ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、それを、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、さらに２．５時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物であるメチルメチル（Ｓ）－４－（２－（６－ブロモピリジン－３－イル）アセトアミド）－３－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ベンゾエート（１０）（１８０ｍｇ、０．４２ｍｏｌ、収率４１．５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．９
ステップ４．メチル（Ｓ）－２－（（６－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの合成
酢酸（１０ｍＬ）に、先の１０（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、丸底フラスコ内で、１２０℃で０．５時間撹拌し、混合物を真空中で濃縮し、真空中で乾燥させて、所望の生成物であるメチル（Ｓ）－２－（（６－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１１）（１７０ｍｇ、粗製）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６．０
ステップ５．２－ブロモ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジンの合成
トルエン（１００ｍＬ）に、（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メタノール１２（８．０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン（８．７７ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、５．１３ｍＬ）、１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサオキサシクロオクタデカン（６５８．４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．５６ｍＬ）、ＫＯＨ（４．１９ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、丸底フラスコ内で、室温で１８時間撹拌し、反応混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製して、所望の生成物である２－ブロモ－６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン（１３）（１５ｇ、４７．４ｍｍｏｌ、収率９５．１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６．０
ステップ６．２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－６－（トリブチルスタンニル）ピリジンの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に先の１３（１．５８ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ｎ－ブチルリチウム（３８３．７ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ）を加え、丸底フラスコ中、Ｎ２下、－７０℃で３時間撹拌し、次に、Ｂｕ３ＳｎＣｌ（２．４４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、２．０３ｍＬ）を上記混合物に加え、加えた後、上記混合物をさらに２時間室温に温め、ＬＣＭＳによって示されたときに反応を完了し反応混合物を、氷浴中、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、有機物を真空中で濃縮し、所望の生成物である２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－６－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１４）（３．５ｇ、粗製）を淡黄色の液体として得、これを次のステップにそのまま使用した。
ステップ７．メチル（Ｓ）－２－（（６’－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－［２，２’－ビピリジン］－５－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）に、１１（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１４（１８９．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０２９ｍｏｌ）、ＣｕＩ（３４ｍｇ、０．１７８ｍｏｌ、６．０５ｕＬ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、ＲＢＦ中、９０℃で１時間撹拌し、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物であるメチル（Ｓ）－２－（（６’－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－［２，２’－ビピリジン］－５－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１５）（４０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率１９．４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７３．０
ステップ８．（Ｓ）－２－（（６’－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－［２，２’－ビピリジン］－５－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の合成
メタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）に、先の１５（４０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１１７．２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、７７．６ｕＬ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、ＲＢＦ中、室温で１時間撹拌し、反応混合物をＨＯＡｃでｐＨ＝７に調整し、当該混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物である（Ｓ）－２－（（６’）－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－［２，２’－ビピリジン］－５－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（６．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率１７．７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５８．９
（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１０１）
Figure 2022527607000090
表題化合物を、化合物１００と同様の方法で白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５８．９
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１０２）
Figure 2022527607000091
ステップ１．６－クロロ－５－ニトロピコリン酸の合成
ｓμＬｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ（１６ｍＬ）に、２－クロロ－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン １６（４．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した撹拌溶液に、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７（１０．２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で２４時間撹拌し、ＬＣＭＳによって判断された反応の完了時に、当該混合物を、氷浴下、水（２００ｍＬ）で希釈し、ｒｅｓμＬｔａｎｔ沈殿物を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、６－クロロ－５－ニトロピコリン酸 １７（３．９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、収率８３．３％、純度１００％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３
ステップ２．６－クロロ－５－ニトロピコリン酸メチルの合成
ジクロロメタン（４０ｍＬ）に、先の１７（３．９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を懸濁した懸濁液に、オキサリルジクロリド（４．９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、３．３５ｍｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２３ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。メタノール（２．３７ｇ、７４．１ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を２５℃で反応混合物に加えた。当該溶液を２５℃でさらに６０分間撹拌した。当該混合物を真空中で濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ、８０ｇシリカゲルカラム、１００ｍＬ／分で、石油エーテル中の０～６０％酢酸エチルを用いて３０分間溶出）で精製して、メチル６－クロロ－５－ニトロピコリネート １８（２．６３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、収率６３．１％、純度１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７
ステップ３．メチル（Ｓ）－５－ニトロ－６－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネートの合成
ＤＭＦ（２３ｍｌ）に、［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メタンアミン（６６３．７ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び先の１８（１．５０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を撹拌した撹拌溶液に、２５℃で、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２．６９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、３．６２ｍｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、ＬＣＭＳによって判断された反応の完了時に、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、室温に温めた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０～４０％）で精製して、メチル（Ｓ）－５－ニトロ－６－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネート １９（１．８０ｇ、６．５ｍｍｏｌ、収率９３．３％、純度９６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７
ステップ４．メチル（Ｓ）－５－アミノ－６－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネートの合成
ヘキサフルオロイソプロパノール（２５ｍＬ）に先の１９（１．８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を撹拌した撹拌溶液に、２５℃で、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０４ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素下、２５℃で４時間撹拌し、ＬＣＭＳによって判断された反応の完了時に、当該混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液ケーキをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を真空中で濃縮して、メチル（Ｓ）－５－アミノ－６－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）ピコリネート ２０（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ、収率９１．１％、純度９１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８
ステップ５．メチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－３－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）に２０（２６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を撹拌した撹拌溶液に、室温で、４－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓμＬｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ（４１．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－フルオロ－４－（２，２，２－トリメトキシエチル）ベンゼン（４８３．７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳによって反応完了が判断されたときに、当該混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、室温まで冷却した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル ５：１）により精製して、メチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－３－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート ２１（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率３７．７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４
ステップ６．メチル（Ｓ）－２－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に、先の２１（２０．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサンボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１４．０ｍｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を撹拌した撹拌溶液に、１００℃で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．１ｍｇ）及び酢酸カリウム（１３．６ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、ＬＣＭＳによって反応の完了が判断された時に、当該混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、室温に温めて真空中で濃縮して、粗製のメチル（Ｓ）－２－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート ２２（２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率９９．２％）を黄色の固体として得、これを精製せずに次のステップで使用した。
ステップ７．メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートの合成
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に、先の２２（２２．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び１３（１７．４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を撹拌した撹拌溶液に、２５℃で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．７ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間撹拌し、ＬＣＭＳによって反応の完了が判断された時に、当該混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、室温に温めて真空中で濃縮し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝０～４０％）で精製して、メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート ２３（２０．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率７４．０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１
ステップ８．（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
水（１ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）に先の２３（２０．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を撹拌した撹拌溶液に、２５℃で、水酸化リチウム一水和物（２．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、ＬＣＭＳによって反応の完了が判断された時に、混合物を約ｐＨ６までＡｃＯＨで酸性化し、ＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ２８１（ＰＨＧ０１２）；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０ｕｍ、２１．２×２５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％Ｂを１分間、次に４５％Ｂを７分間、１５分で停止；流量：３０ｍＬ／分；検出波長：２１４／２５４ｎｍ；保持時間：８．０分；注入数：３）で精製し、対応するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して有機溶媒の大部分を除去し、水性残留物を凍結乾燥して、表題化合物である（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（７．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率３５．９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７
（Ｓ）－２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２４６）
Figure 2022527607000092
ステップ１
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に、２，４－ジブロモチアゾール（２．０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．５５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０２．４２ｍｇ、８２３．３２μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３７ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、ＲＢＦ中、９０℃で１０時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）で精製して、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモチアゾル－２－イル）－３，６－ジヒドロ２Ｈピリジン－１－カルボキシレート（２．２グラム、６．３７ｍｍｏｌ、収率７７．４％、純度１００％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７９分
ステップ２
トルエン（５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メタノール（６９７．６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びＳｐｈｏｓ－ＰｄＧ３（２２５．９２ｍｇ、２８９．６４μｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（８３５．１ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、ＲＢＦ中、６０℃で１６時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メトキシ］チアゾール－２－イル］－３，６－ジヒドロ２Ｈピリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、７０．６０μｍｍｏｌ、収率２．４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．４９分
ステップ３
ジクロロメタン（３ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル－４－［４－［（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メトキシ］チアゾール－２－イル］－３，６－ジヒドロ２Ｈピリジン－１－カルボキシレート（２６ｍｇ、６１．１９μｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、１６℃で３時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮して、所望の生成物である４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾール（２０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５８分
ステップ４
Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に、４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾール（１５ｍｇ、４６．１８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１５．５５ｍｇ、４６．１８μｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２９．８４ｍｇ、２３０．９１μｍｏｌ、４０．２２μＬ）を混合したの混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、ＲＢＦ中、５０℃で４時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮して残留物を生成し、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］チアゾール－２－イル］－３，６ジヒドロ２Ｈピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－５－カルボキシレート（３ｍｇ、４．８０μｍｏｌ、収率１０．３９％、純度１００％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．８４分
ステップ５
ジクロロメタン（４ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル－２－［［４－［４－［（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メトキシ］チアゾール－２－イル］－３，６－ジヒドロ２Ｈピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（３ｍｇ、４．８０μｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を混合した混合物を、Ｎ２下、ＲＢＦ中、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、１６℃で１時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物である２－［［４－［４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］チアゾール－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（０．８ｍｇ、１．４１μｍｏｌ、収率２９．３％、純度１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４６分、純度＝１００％（２５４ｎｍ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３９－６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）チアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２４７）
Figure 2022527607000093
化合物２５０と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．９、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４１分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．２８－５．１４（ｍ，１Ｈ），５．１１－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄｔ，Ｊ＝９．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｄｑ，Ｊ＝１１．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）オキサゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２４８）
Figure 2022527607000094
化合物２５０と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．５０分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｂｒｓ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，５Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジル）オキシ）チアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２４９）
Figure 2022527607000095
化合物２５０と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６－ｄ６）δ８．２３－８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４７－６．４２（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），５．０９－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．４２－３．３２（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．７２（ｍ，２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）チアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２５０）
Figure 2022527607000096
ステップ１
ＴＨＦ（４ｍＬ）に（５－クロロ－２－ピリジル）メタノール（１００ｍｇ、６９６．５μｍｏｌ）を懸濁した懸濁液に、水素化ナトリウム（３３．４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。次に、２，４－ジブロモチアゾール（１６９．２ｍｇ、６９６．５μｍｏｌ）を加え、０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了を判断した後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル ２０：１）で精製して、４－ブロモ－２－［（５－クロロ－２－ピリジル）メトキシ］チアゾール（７８ｍｇ、２３２．４μｍｏｌ、収率３３．４％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．９、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．０２分
ステップ２
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に、４－ブロモ－２－［（５－クロロ－２－ピリジル）メトキシ］チアゾール（７８ｍｇ、２５５．２５μｍｏｌ）を懸濁した懸濁液に、メチル３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］－２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサンボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１１９．３ｍｇ、２５５．３μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．３５ｍｇ、５１．１μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５．８ｍｇ、７６５．８μｍｏｌ、４６．２２μＬ）及び１００℃の水（０．３ｍＬ）を加え、Ｎ２下で６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了を判断した後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール ２５：１）により精製して、メチル（Ｓ）－２－（（４－（２－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）チアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、１３９．３μｍｏｌ、収率５４．６％、純度７８．９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４８分
ステップ３
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）にメチルメチル（Ｓ）－２－（（４－（２－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）チアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、１７６．７μｍｏｌ）を懸濁した懸濁液に、室温の水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３７．６μＬ）を加え、１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応完了が判断された後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）－２－（（４－（２－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）チアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（３９．１ｍｇ、７０．８μｍｏｌ、収率４０．１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｑｄ，Ｊ＝７．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１１．１，７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４６－２．３１（ｍ，３Ｈ）．
（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（４－（２－（（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）チアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２５１）
Figure 2022527607000097
化合物２５０と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．４８－６．４４（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．１０－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８７（ｄｄ，Ｊ＝６３．２，１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ）チアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２５２）
Figure 2022527607000098
化合物２５０と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５４分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．０６－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．３２（ｍ，３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）チアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２５３）
Figure 2022527607000099
化合物２５０と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４７分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．１３－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，９．４Ｈｚ，３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）オキシ）チアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２５４）
Figure 2022527607000100
化合物２５０と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５９分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５５－６．５２（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．２８－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，３Ｈ）．
（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（４－（２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）チアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２５５）
Figure 2022527607000101
化合物２５０と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５０分、純度１００％（２５４ｎｍ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０９－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，３Ｈ）．
（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（４－（２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）チアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２５６）
Figure 2022527607000102
化合物２５０と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６１分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２５７）
Figure 2022527607000103
ステップ１
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に４－アミノ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］安息香酸メチル（１００ｍｇ、４２３μｍｏｌ）を混合した混合物に、氷浴で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル）アセチルクロリド（２２８ｍｇ、８４７μｍｏｌ）ををゆっくりと加え、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、室温で１時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、所望の生成物であるメチル４－［［２－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル）アセチル］アミノ］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］安息香酸塩（７１ｍｇ、１５１μｍｏｌ、収率３５．９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．０、保持時間＝１．５７分
ステップ２
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）に４－［［２－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル）アセチル］アミノ］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］安息香酸メチル（７１ｍｇ、１５１μｍｏｌ）を混合した混合物を、１２０℃で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製して、所望の生成物であるメチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４０ｍｇ、８９μｍｏｌ、収率５８．６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４９分
ステップ３
ジオキセタン（１０ｍＬ）に、（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４０ｍｇ、８９μｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２９ｍｇ、１１５μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、１１μｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１３ｍｇ、１３３μｍｏｌ）を混合した混合物を、アルゴン下、９０℃で、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、２時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮して、所望の生成物であるメチル（Ｓ）－２－（２，５－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４２ｍｇ、収率３３．０％）を淡黄色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．９、保持時間＝１．８３分
ステップ４
ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）に、メチル（Ｓ）－２－（２，５－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４２ｍｇ、８４μｍｏｌ）、２－ブロモ－６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］ピリジン（３２ｍｇ、１０１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ、８μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５ｍｇ、１１０μｍｏｌ）を混合した混合液に、アルゴン下、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、９０℃で１時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製して、所望の生成物であるメチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１２ｍｇ、２０μｍｏｌ、収率２４．０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．０、保持時間＝２．２８分
ステップ５
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ：３ｍＬ：１ｍＬ）にメチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１３ｍｇ、２１μｍｏｌ）を混合した混合物に、ＬｉＯＨ（５ｍｇ、１０７μｍｏｌ）を加え、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、室温で１時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、水性酢酸（５０％）でｐＨ＝７に調整し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物である（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１０．１ｍｇ、１７μｍｏｌ、収率７９．５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．１、保持時間＝１．４４分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．６，８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝６．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），５．０８－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３３（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２５８）
Figure 2022527607000104
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．１、保持時間＝１．５５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０３－８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５２－７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．１０－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３９（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２５９）
Figure 2022527607000105
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．０、保持時間＝１．５４分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝２３．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１７－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），５．１６－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２６０）
Figure 2022527607000106
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．０、保持時間＝１．６５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．１０－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．２９（ｍ，５Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２６１）
Figure 2022527607000107
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．９７－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．５８（ｍ，４Ｈ），４．３４－４．３９（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．４２（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２，３－ジフルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２６２）
Figure 2022527607000108
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６７分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．１２－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（４－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２６３）
Figure 2022527607000109
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．０、保持時間＝１．５０分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），５．１８－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５４（ｍ，３Ｈ），４．５３－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３２（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２６４）
Figure 2022527607000110
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．１、保持時間＝１．４３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７９（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．０５－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．４４－４．３１（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピラジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２６５）
Figure 2022527607000111
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．７、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．１１－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２６６）
Figure 2022527607000112
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．３、保持時間＝１．５１分
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）：δ８．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．０５－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝２，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．３７－４．３２（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（２，４－ジフルオロベンジルオキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４、５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２６７）
Figure 2022527607000113
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．１５－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４７（ｍ，４Ｈ），４．４０－４．３５（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２６８）
Figure 2022527607000114
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．０、保持時間＝１．５５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，１０．３Ｈｚ，５Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３０（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２６９）
Figure 2022527607000115
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．９、保持時間＝１．５２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．６３－８．６２（ｍ１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．０９－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４４（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－メチルベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２７０）
Figure 2022527607000116
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．０、保持時間＝１．６５分
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）：δ８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．９６６－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，４Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２７１）
Figure 2022527607000117
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．１、保持時間＝１．３６分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６－ｄ６）δ８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｑｄ，Ｊ＝２．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２７２）
Figure 2022527607000118
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．０、保持時間＝１．４８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１３－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２７３）
Figure 2022527607000119
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５．０、保持時間＝１．３７分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１８－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５６－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．３１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２７４）
Figure 2022527607000120
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．０、保持時間＝１．５９分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６－ｄ６）δ８．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝１０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｑ，Ｊ＝８．８，８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），５．０６－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３２（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（４－（（５－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２７５）
Figure 2022527607000121
化合物２５７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．２、保持時間＝１．４１分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝３４．３，３０．６，１４．９Ｈｚ，４Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２７６）
Figure 2022527607000122
ステップ１
ＴＨＦ（５ｍＬ）に（５－クロロ－３－フルオロ－２－ピリジル）メタノール（１００ｍｇ、６１９μｍｏｌ）及び２－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン（１１４．４ｍｇ、６５０μｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に、０℃で、ゆっくりＴ－ＢｕＯＫ（７６．４ｍｇ、６８１μｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了を判断した後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル１０：１）で精製して、２－［（６－ブロモ－２－ピリジル）オキシメチル］－５－クロロ－３－フルオロ－ピリジン（１１５ｍｇ、３６２μｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．１２分
ステップ２
ジオキサン（８ｍＬ）に、２－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル）酢酸メチル（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル）－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４５９．９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９６．２２ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０．４ｍｇ、１５１μｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、９５℃で２時間撹拌し、反応混合物をさらに精製することなく、次の分析で使用した。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．５３分
ステップ３
ジオキサン（８ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に、２－［（６－ブロモ－２－ピリジル）オキシメチル］－５－クロロ－３－フルオロ－ピリジン（１１０ｍｇ、３４６μｍｏｌ）、メチル２－［２，５－ジフルオロ－４－（４、４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］アセテート（１２９．７ｍｇ、４１６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０．７ｍｇ、６９μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２２５．７４ｍｇ、６９３μｍｏｌ）を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、所望の生成物であるメチル２－［４－［６－［（５－クロロ－３－フルオロ－２－ピリジル）メトキシ］－２－ピリジル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］アセテート（１１０ｍｇ、２６０μｍｏｌ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．２２分
ステップ４
メタノール（３ｍＬ）に、２－［４－［６－［（５－クロロ－３－フルオロ－２－ピリジル）メトキシ］－２－ピリジル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］酢酸メチル（１００ｍｇ、２３７μｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１６．９９ｍｇ、７１０μｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を混合した混合物を、Ｎ２下、ＬＣＭＳによって反応完了示されるまで、２０℃で１２時間撹拌し、ＨＯＡｃを添加して反応をクエンチし、合わせた有機物を真空中で濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物である２－［４－［６－［（５－クロロ－３－フルオロ－２－ピリジル）メトキシ］－２－ピリジル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］酢酸（９０ｍｇ、２２０μｍｏｌ、収率９３．１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９９分
ステップ５
ＤＣＭ（８ｍＬ）に、２－［４－［６－［（５－クロロ－３－フルオロ－２－ピリジル）メトキシ］－２－ピリジル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］酢酸（９０ｍｇ、２２０μｍｏｌ）、メチル５－アミノ－６－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（９４．０３ｍｇ、３９６μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２５．６ｍｇ、３３０μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８５．４ｍｇ、６６１μｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２下、２０℃で、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、２時間撹拌し、水を加えて反応をクエンチし、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、所望の生成物であるメチル５－［［２－［４－［６－［（５－クロロ－３－フルオロ－２－ピリジル）メトキシ］－２－ピリジル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］アセチル］アミノ］－６－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１９１μｍｏｌ、収率８６．８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７７分
ステップ６
トルエン（１０ｍＬ）に、メチル５－［［２－［４－［６－［（５－クロロ－３－フルオロ－２－ピリジル）メトキシ］－２－ピリジル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］アセチル］アミノ］－６－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（９０ｍｇ、１４３μｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（２０滴）を混合した混合物を、Ｎ２下、６０℃で２時間撹拌した。水を添加して反応をクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール１５：１）により精製して、メチル２－［［４－［６－［（５－クロロ－３－フルオロ－２－ピリジル）メトキシ］－２－ピリジル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（７４ｍｇ、１２１μｍｏｌ、収率８４．７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．０７分
ステップ７
メタノール（３ｍＬ）に、メチル２－［［４－［６－［（５－クロロ－３－フルオロ－２－ピリジル）メトキシ］－２－ピリジル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（４０ｍｇ、６６μｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（４．７ｍｇ、１９７μｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を混合した混合物を、Ｎ２下、２０℃で、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、３時間撹拌し、ＨＯＡｃを添加して反応をクエンチし、合わせた有機物を真空中で濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物である２－［［４－［６－［（５－クロロ－３－フルオロ－２－ピリジル）メトキシ］－２－ピリジル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（２２ｍｇ、３７μｍｏｌ、収率５６．３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９０分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１７－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（２，４－ジフルオロベンジルオキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２７７）
Figure 2022527607000123
化合物２７６と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４６分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．０２－７．８０（ｍ，５Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），５．１７－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（５－シアノ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２７８）
Figure 2022527607000124
化合物２７６と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１９－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（５－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２７９）
Figure 2022527607000125
ステップ１
ＴＨＦ（３ｍＬ）に、６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－カルボニトリル（３３ｍｇ、２４６μｍｏｌ）、２－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン（４３．３ｍｇ、２４６μｍｏｌ）、及び水素化ナトリウム（５．７ｍｇ、２４６μｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２下、２０℃で、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで２時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製して、所望の生成物である６－［（６－ブロモ－２－ピリジル）オキシメチル］ピリジン－３－カルボニトリル（３０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、収率４２．０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．８６分
ステップ２
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－６－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボン酸（１．３９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル）酢酸（１．２５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（６４３．６ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、及び［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチレン］－ジメチルアンモニウム、ヘキサフルオロホスフェート（１．８９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２下、２０℃で、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、１時間撹拌し、反応混合物を水に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル５－［［２－（４－ブロモ－２，５）－ジフルオロ－フェニル）アセチル］アミノ］－６－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率３９．２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２、保持時間＝１．９２分
ステップ３
トルエン（１０ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル５－［［２－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル）アセチル］アミノ］－６－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２下、１２０℃で、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、２時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル２－［（４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル）メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸塩（４３０ｍｇ、８７０μｍｏｌ、収率４４．６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．０２分
ステップ４
ジオキサン（２０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル）メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（１８０ｍｇ、３６４μｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１３，２－ジオキサボロラン（１８４．９３ｍｇ、７２８μｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１４３．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了されるまで、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、次のステップでそのまま使用した。
ステップ５
６－［（６－ブロモ－２－ピリジル）オキシメチル］ピリジン－３－カルボニトリル（６０ｍｇ、２０７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［２，５－ジフルオロ－４－（４，４、５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（１１２．０ｍｇ、２０７μｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（８６．８７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１１０℃で、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、１６時間撹拌し、反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［６－［（５－シアノ－２－ピリジル）メトキシ］－２－ピリジル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（８０ｍｇ、収率６１．９％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５、保持時間＝１．７７分
ステップ６
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［６－［（５－シアノ－２－ピリジル）メトキシ］－２－ピリジル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（８０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２３．６８ｇ、２０７．６８ｍｍｏｌ、１６．００ｍＬ）を混合した混合物を、Ｎ２下、３０℃で、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、１時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、所望の生成物である２－［［４－［６－［（５－シアノ－２－ピリジル）メトキシ］－２－ピリジル］－２，５－ジフルオロ－フェニル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（３８．３ｍｇ、収率５１．０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．２、保持時間＝１．４２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（４－（（５－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２８０）
Figure 2022527607000126
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．０、保持時間＝１．１７分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ９．０４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．８１－４．４１（ｍ，６Ｈ），４．４１－４．２３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．３Ｈｚ，２Ｈ）．
２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２８１）
Figure 2022527607000127
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．９、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．９４分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２８２）
Figure 2022527607000128
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．２、保持時間＝１．３２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．７９－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２８３）
Figure 2022527607000129
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．２、保持時間＝１．４２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３４（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），５．１８－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３２（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２８４）
Figure 2022527607000130
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．０、保持時間＝１．５１分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．１８－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（４－（（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２８５）
Figure 2022527607000131
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．０、保持時間＝１．５３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．８２－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．１９－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．４９（ｍ，５Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２８６）
Figure 2022527607000132
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．０、保持時間＝１．５７分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ７．９６－７．８９（ｍ，４Ｈ），７．８８－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８５（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），５．１８－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４７（ｍ，４Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２８７）
Figure 2022527607000133
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．３、保持時間＝２．１３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ７．９５－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．４３（ｍ，２Ｈ），４，３４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ）
（Ｓ）－２－（４－（６－（（５－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２８８）
Figure 2022527607000134
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．７、保持時間＝１．９８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８，３２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６４－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３４１（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４３（ｍ，１Ｈ）
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２８９）
Figure 2022527607000135
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．８５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），５．２５－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．５７－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３７（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２９０）
Figure 2022527607000136
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．０、保持時間＝１．５７分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．１５－８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），５．１７－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．４６（ｍ，４Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（２－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２９１）
Figure 2022527607000137
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．０、保持時間＝１．４３分
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）：δ８．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．６ ０（ｓ，２Ｈ），５．１６－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３２（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２９２）
Figure 2022527607000138
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．２、保持時間＝１．５７分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），５．３６－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２９３）
Figure 2022527607000139
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．０、保持時間＝１．５０分
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）：δ８．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８４（ｍ，４Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），５．１２－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４６（ｍ，４Ｈ），４．３８－４．３３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２９４）
Figure 2022527607000140
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．１、保持時間＝１．２８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－７．９０（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．４５（ｍ，５Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－メチルベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２９５）
Figure 2022527607000141
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．１、保持時間＝１．５２分
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）：δ８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），５．０３－５．００（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．３５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，４Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２９６）
Figure 2022527607000142
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．２、保持時間＝１．３２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．１８－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３２（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４３（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２９７）
Figure 2022527607000143
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．０、保持時間＝１．４８分
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）：δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－７．８４（ｍ，４Ｈ），７．７９－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１８－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．３２（ｍ，５Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（２，５－ジフルオロ－４－（６－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２９８）
Figure 2022527607000144
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．０、保持時間＝１．４０分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．１９－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２９９）
Figure 2022527607000145
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．９、保持時間＝１．６６分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．１５（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．１５－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．３２（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物３００）
Figure 2022527607000146
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．１、保持時間＝１．２４分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），５．１８－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（４－（（５－シアノ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物３０１）
Figure 2022527607000147
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．０、保持時間＝１．４１分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝２１．０，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０７－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．６，１６．５，８．５Ｈｚ，４Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝３４．６，２８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（４－（（５－シアノ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物３０２）
Figure 2022527607000148
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．９、保持時間＝１．３６分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１６－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４６（ｍ，３Ｈ），４．３４－４．２９（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３８（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物３０３）
Figure 2022527607000149
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．０、保持時間＝１．６９分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２８－８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．１８－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４０（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物３０４）
Figure 2022527607000150
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．１、保持時間＝１．３６分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２５－８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物３０５）
Figure 2022527607000151
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．１、保持時間＝１．９３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．２６（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．４，１８．２，７．７Ｈｚ，４Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物３０６）
Figure 2022527607000152
化合物２７９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．０、保持時間＝１．９３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２０－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，Ｊ＝２１．６，１５．３，５．２Ｈｚ，４Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３０７）
Figure 2022527607000153
ステップ１
２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）酢酸（２２０．７ｍｇ、９４７μｍｏｌ）、エチル４－アミノ－２－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノの溶液］安息香酸塩（２３１ｍｇ、８６１μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４９４．３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６６９．９０ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｓｏｄｉｕｍ ｓμＬｆａｔｅで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ、１／１で溶出）で精製して、４－［［２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）アセチル］アミノ］－２－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］安息香酸エチル（８２ｍｇ、収率１５．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．０、保持時間＝２．２７分
ステップ２
ＡｃＯＨ（１ｍＬ）に４－［［２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）アセチル］アミノ］－２－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］安息香酸エチル（８２ｍｇ、１７０μｍｏｌ）を溶解した溶液を１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮してほとんどの溶媒を除去し、飽和重曹で溶液のｐＨを７～８に調整し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ、１／１で溶出）で精製して、エチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－３－フルオロベンジル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（６０ｍｇ、収率６８．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．０７分
ステップ３
ジオキサン（２ｍＬ）に、エチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－３－フルオロベンジル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの混合物（１０５ｍｇ、２２６μｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６３．０ｍｇ、２４８μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３６．９ｍｇ、４５μｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（６６．４ｍｇ、６７７μｍｏｌ）を混合した混合物を、窒素下、１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、エチル（Ｓ）－７－フルオロ－２－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２２７ｍｇ、２０４μｍｏｌ、収率９０．３１％）を褐色の固体として得、次のストップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．３、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．１０分
ステップ４
ジオキサン（２ｍＬ）に、エチル（Ｓ）－７－フルオロ－２－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２１５μｍｏｌ）、４－［（６－ブロモ－２－ピリジル）オキシメチル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（６５．９ｍｇ、２１５μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８８．９ｍｇ、６４４μｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．５ｍｇ、２１μｍｏｌ）を混合した混合物を、窒素下、９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ、１／１で溶出）で精製して、エチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸塩（３０ｍｇ、収率２２．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．０、保持時間＝２．３３分
ステップ５
ＴＨＦ（７ｍＬ）に、エチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２）－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（９０ｍｇ、１４７μｍｏｌ）、０．５ＮＬｉＯＨ（２ｍＬ）を溶解した溶液を、２５℃で１６時間撹拌し、混合物を酢酸を用いて中和してｐＨ＝５にし、ｒｅｓμＬｔｉｎｇ混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１、３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２１．２＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＆０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：５％Ｂで３分間、次に５０～５０％Ｂで１０分間、１８分で停止；流速（ｍｌ／分）：３０．００；検出波長（ｎｍ）：２１４ｎｍ）で精製して、（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１７．３ｍｇ、収率２０．１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．１、保持時間＝１．８２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ７．９７－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．８０－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，７．５Ｈｚ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．３１（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｄｔ，Ｊ＝１６．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－フルオロベンジル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３０８）
Figure 2022527607000154
化合物３０７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．０、保持時間＝１．９３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ７．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．７，１３．４，５．１Ｈｚ，３Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．９Ｈｚ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．３２（ｍ，５Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３０９）
Figure 2022527607000155
化合物３０７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．０、保持時間＝１．９６分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３６（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３１０）
Figure 2022527607000156
化合物３０７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．１、保持時間＝１．８５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，９．２Ｈｚ，４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．２９（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３１１）
Figure 2022527607000157
化合物３０７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６４分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．２８（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．２８（ｍ，５Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３１２）
Figure 2022527607000158
化合物３０７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．９、保持時間＝１．５３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４－８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．２２－５．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．４７（ｍ，６Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（４－（４－（（５－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，５－ジフルオロベンジル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３１３）
Figure 2022527607000159
化合物３０７と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．１８分
（Ｓ）－２－（（１－（６－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イリデン）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４、５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物３１４）
Figure 2022527607000160
ステップ１
トルエン（８０ｍＬ）に、４－［（６－ブロモ－２－ピリジル）オキシメチル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（１０ｇ、３０．９３ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－オン（３．９９ｇ、４０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．９３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５．０８ｇ、４６．４０ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、アルゴン下、１１０℃で、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、１８時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７７：２３）で精製して、所望の生成物である３－フルオロ－４－を得た。［［６－（４－オキソ－１－ピペリジル）－２－ピリジル］オキシメチル］ベンゾニトリル（５．２５ｇ、収率５２．２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．２、保持時間＝１．６３分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ）．
ステップ２
ＴＨＦ（６０ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル２－ジメトキシホスホリルアセテート（７．１３ｇ、３１．８１ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に、室温でＬＤＡ（３．９８ｇ、３７．１２ｍｍｏｌ、１９ｍＬ）をゆっくりと加え、Ａｒ下、１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）に３－フルオロ－４－［［６－（４－オキソ－１－ピペリジル）－２－ピリジル］オキシメチル］ベンゾニトリル（３．４５ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、室温で滴下して加えた。ＬＣＭＳによって反応完了が判断された後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル １０：１）で精製して、２－［１－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ｔｅｒｔ－ブチルをピリジル］－４－ピペリジリデン］アセテート（２．２ｇ、収率３６．１％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２、保持時間＝１．９８分
ステップ３
ＤＣＭ（２１ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－４－ピペリジリデン］アセテート（２．２ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ＴＦＡ（１０．３６ｇ、９０．８６ｍｍｏｌ、７ｍＬ）を加え、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、室温で１時間撹拌し、反応混合物にＤＣＭ（１６０ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓａｔ．）（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥及び蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ／０％～６６％）により精製して、所望の生成物である２－［１－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－４－ピペリジリデン］酢酸（１．７８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、収率８５．５％）を淡白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．１、保持時間＝１．２５分
ステップ４
ＴＨＦ（３０ｍＬ）に２－［１－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－４－ピペリジリデン］酢酸（７２３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を混合した混合物を塩氷浴上で撹拌及び冷却した。次に、クロロギ酸イソブチル（５２５．００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（５９８ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、０．６５ｍＬ）を加え、反応物を塩氷浴で２０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－６－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をピリジン（６．８５ｇ、８６．５５ｍｍｏｌ、７ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルモルホリン（５９８ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、０．６５ｍＬ）を、０℃で１時間撹拌しながら、氷浴上の反応混合物に加えた。反応完了後、溶媒を真空中で蒸発させ、残った残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で分配した。ＤＣＭ層をブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製して、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル５－［［２－［１－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－４－ピペリジリデン］アセチル］アミノ］－６－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（１６８ｍｇ、収率１３．３５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．１、保持時間＝２．１２分
ステップ５
トルエン（４ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル５－［［２－［１－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－４－ピペリジリデン］アセチル］アミノ］－６－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（６４ｍｇ、１０２μｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１０２μｍｏｌ）を混合した混合物を、６０℃で、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、１．５時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ／１：１．５）で精製して、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－４－ピペリジリデン］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（５ｍｇ、収率８．０％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．３、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．０４分
ステップ６
ＤＣＭ（４ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－４－ピペリジリデン］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（５ｍｇ、８μｍｏｌ）を混合した混合物に、ＴＦＡ（１．４８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加え、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、室温で１時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物である２－［［１－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－４－ピペリジリデン］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４、５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（１．１ｍｇ、収率２３．３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．０、保持時間＝１．５１分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６－ｄ６）δ８．１６－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（１－（６－（２，４－ジフルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イリデン）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物３１５）
Figure 2022527607000161
化合物３１４と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９７分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７０－６．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４１－６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１３－６．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．３３－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６４－４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９－３．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７３－３．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０２－３．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７８－２．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５６－２．５５（ｂｒｓ，３Ｈ），２．０６－２．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），０．９２－０．９１（ｂｒｓ，２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（１－（６－（（５－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イリデン）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物３１６）
Figure 2022527607000162
化合物３１４と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７４分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．２６－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９５－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．２０（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．２０－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５８（ｍ，３Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．２０（ｍ，２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（１－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イリデン）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３１７）
Figure 2022527607000163
化合物３１４と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．０、保持時間＝１．３１分
１Ｈ ＮＭＲδ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．０２－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１２（ｍ，２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（１－（６－（（５－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イリデン）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３１８）
Figure 2022527607000164
ステップ１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（８ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を溶解した。水（７ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（７７９ｍｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、混合物を酢酸で中和してｐＨ＝５にし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジリデン）酢酸（０．９ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、収率９５．４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２６４．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７５分
ステップ２
ＤＭＦ（５ｍＬ）に、エチル４－アミノ－２－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］安息香酸エチル（２０７ｍｇ、７７２μｍｏｌ）、２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジリデン）の溶液酢酸（２０４．７９ｍｇ、８８９μｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（７３６．０８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（３１１．７２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を溶解し、この混合物を、３０℃で、１６時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ、３／２で溶出）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（４－（エトキシカルボニル）－３－フルオロ－２－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、収率２７．４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．３、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．０７分
ステップ３
トルエン（２ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－エトキシカルボニル－３－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］アニリノ］－２－オキソ－エチリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート（６４ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を溶解した溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ、４／１で溶出）で精製して、エチル（Ｓ）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イリデン）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４６ｍｇ、収率７４．６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．３、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９７分
ステップ４
ＤＣＭ（５ｍＬ）にエチル（Ｓ）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イリデン）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２０ｍｇ、４１μｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＴＦＡ（８．５ｍｇ、７５μｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで約ｐＨ８に調整し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、エチル（Ｓ）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（ピペリジン－４－イリデンメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１０ｍｇ、２７μｍｏｌ、収率６５．８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．２、保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝０．８９分
ステップ５
グローブボックス内で、トルエン（２ｍＬ）に、エチル（Ｓ）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（ピペリジン－４－イリデンメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）、６－［（６－ブロモ－２－ピリジル）オキシメチル］ピリジン－３－カルボニトリル（３１．０８ｍｇ、１０７μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．８ｍｇ、１１μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１３．３ｍｇ、２１μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１０４．８ｍｇ、３２１μｍｏｌ）を溶解した溶液を、１１０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ、４／１で溶出）で精製して、エチル（Ｓ）－２－（（１－（６－（（５－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イリデン）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（６３ｍｇ、収率６６．６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．３、保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝１．３６分
ステップ６
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、エチル（Ｓ）－２－（（１－（６－（（５－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イリデン）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（６０ｍｇ、１０３μｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．１Ｎ）（８６．５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、室温で６時間撹拌した。得られた混合物を酢酸で中和してｐＨ＝５にし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１、３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－２－（（１－（６－（（５－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イリデン）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（３．７ｍｇ、収率６．５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．２、保持時間（０．１％ＦＡ）＝１．８８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．９８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝２５．８，１５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキシル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３１９）
Figure 2022527607000165
ステップ１
トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（２．３９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ）を、ジクロロメタン（１６ｍＬ）に２，６－ジｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル－ピリジン（２．１７ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に滴下し、続いて、ジクロロメタン（１６ｍＬ）に２－（４－オキソシクロヘキシル）酢酸メチル（１．２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に濃縮して、メチル２－［４（トリフルオロメチルｓμＬｆｏｎｙｌオキシ）シクロヘキセン－３－エン－１－イル］アセテート（１．４８ｇ、収率６６．１％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．３５分
ステップ２
ジオキサン（１ｍＬ）に、２－［４－（トリフルオロメチルｓμＬフォニルオキシ）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］アセテートメチル（７００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５、５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６４６．９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９４．６ｍｇ、１１６μｍｏｌ）、酢酸カリウム（６８１．８４ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４．２ｍｇ、１１６μｍｏｌ）を混合した混合物を、グローブボックス内で交換した。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物にシリカゲル（３ｇ）を加え、蒸発させて乾燥粉末を得、これをシリカゲルで精製した。２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキセン－３－エン－１－イル］アセテートメチル（５４６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、収率８０．０％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．１６分
ステップ３
ジオキサン（６ｍＬ）に、［４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）シクロヘキセン－１－イル］ボロン酸（４４３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）の混合物）メトキシ］ピリジン（６７２．８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、炭酸二カリウム（８８１．２ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７．７ｍｇ、１０６μｍｏｌ）を混合した混合物を、窒素で１０分間バブリングし、次に８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］シクロヘキセン－３－エン－１－イル］アセテートメチル（３６１ｍｇ、８３３μｍｏｌ、収率３９．２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０、保持時間（１０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．４９分
ステップ４
メタノール（５０ｍＬ）に２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］アセテートメチル（３５１ｍｇ、８１０μｍｏｌ）を溶解した溶液に、ラネーニッケル（０．５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、メチル２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］シクロヘキシル］アセテート（３３１ｍｇ、７１８μｍｏｌ、収率８８．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．４２分
ステップ５
氷中のＴＨＦ（３ｍＬ）にメチル２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］シクロヘキシル］アセテート（３３０ｍｇ、７１６μｍｏｌ）を溶解した溶液に、水（３ｍＬ）に水酸化リチウム水和物（１５０．２ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を滴下した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］シクロヘキシル］酢酸（１８０ｍｇ、４５３μｍｏｌ、収率６３．２％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．２０分
ステップ６
ＤＭＦ（１ｍＬ）に、２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］シクロヘキシル］酢酸（１３７ｍｇ、３４４μｍｏｌ）、メチル４－アミノ－３－の溶液に［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾエート（８１．３８ｍｇ、３４４μｍｏｌ）、３－ヒドロキシトリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（５６．２６ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（７９．２４ｍｇ、４１３μｍｏｌ）を溶解した溶液を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて残留物を得、これをシリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル］を得た。）メトキシ］－２－ピリジル］シクロヘキシル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１８０ｍｇ、収率８０．１％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．４１分
ステップ７
酢酸（３ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾエート（１７５ｍｇ、２６１μｍｏｌ）を溶解した溶液を、６０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒が除去されるまで、反応混合物を窒素でゆっくりとフラッシュした。メチル（Ｓ）－２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキシル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１２７ｍｇ、収率７４．７％）を明黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．０４分
ステップ８
メチル（Ｓ）－２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキシル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１２２ｍｇ、１８７μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（２１．３ｍｇ、１８７μｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を完全に除去した。残留物を重炭酸アンモニウム飽和溶液でｐＨ＝５になるまで塩基性化し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。２－（（（１ｒ、４Ｓ）－４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）シクロヘキシル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（６０ｍｇ、収率５４．１％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．８５分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝４９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６７．４Ｈｚ，６Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３２０）
Figure 2022527607000166
ステップ１
エタノール（４０ｍＬ）に４－ブロモ－２－フルオロアニリン（３．８ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＣＳ２（４．５７グラム、６０．００ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ）及びＤＡＢＣＯ（１３．４６ｇ、１２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、氷冷エタノールで洗浄し、乾燥させて淡黄色の固体を得、これをさらに特性評価及び精製することなしに次のステップで使用した。トリホスゲン（２．９７ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に上記淡黄色の固体を溶解した溶液にゆっくりと加えた。反応混合物をこの温度でさらに１時間撹拌し、次に４０℃で４時間加熱し、反応を水でクエンチした。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフで精製し、石油エーテルで溶出して、４－ブロモ－２－フルオロ－１－イソチオシアナト－ベンゼン（３．６ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ、収率７６．０％）を得た。保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．２６分
ステップ２
ＤＣＭ（２ｍＬ）に４－アミノ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｍｇ、４１３μｍｏｌ）を懸濁した懸濁液に、４－ブロモ－２－フルオロ－１－イソチオシアナトベンゼン（１０８．４ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８９．５ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６０．３ｍｇ、４６７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で、ＴＬＣによって反応完了が示されるまで、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（９９ｍｇ、収率５０．３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．０５分
ステップ３
無水ジオキサン（０．５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、２１０μｍｏｌ）、酢酸カリウム（６１．８ｍｇ、６３０μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５３．３ｍｇ、２１０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２とＤＣＭの複合体（８．６ｍｇ、１１μｍｏｌ）を混合した混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応完了が示され、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルで数回洗浄し、合わせた有機物を真空中で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アミノ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１０９．９ｍｇ、２０９．９ｍｍｏｌ、８２％収率）を黒色の油として得、次のステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．１０分
ステップ４
ジオキサン（２ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アミノ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２１０μｍｏｌ）、４－［（６－ブロモ－２－ピリジル）オキシメチル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（６４．５４ｍｇ、２１０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２とＤＣＭの複合体（８．６ｍｇ、１１μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８７．１ｍｇ、６３０μｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２下、８０℃で、１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１２０ｍｇ、収率９１．６％）を黒色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．４８分
ステップ５
ＤＣＭ（１ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、１６０μｍｏｌ）を溶解した溶液に、０℃で、２，２，２－トリフルオロ酢酸（９１．４ｍｇ、８０１．７μｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応完了が判断された後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、（Ｓ）－２－（（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）アミノ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２７ｍｇ、収率２９．７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．１、保持時間＝１．８９分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６－ｄ６）δ ９．３６（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．９６－７．９２（３Ｈ，ｍ），７．９０－７．７０（４Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），５．６３（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｓ），４．７２－４．４４（４Ｈ，ｍ），２．８２－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．４５－２．３１（１Ｈ，ｓ）．
（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３２１）
Figure 2022527607000167
ステップ１
メチル２－オキソ－１，３－ジヒドロベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１．６ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）と三塩化ホスホリル（２５．５３ｇ、１６６．５２ｍｍｏｌ、１５．４７ｍＬ）との混合物を、１００℃で、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、３時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を０℃に冷却し、冷ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）を注意深く加えた。室温で１５分間撹拌した後、混合物を超音波処理し、得られた残留物を濾過して、表題化合物であるメチル２－クロロ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１．３ｇ、収率６７．５％）を得て、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６１分
ステップ２
２－クロロ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートメチル（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－フルオロ－フェノール（２．４８ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１．６８ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ）の混合物を、１５０℃で、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、３時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ 勾配０～５０％）で精製して、所望の生成物であるメチル２－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェノキシ）－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（７００ｍｇ、収率３６．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９２分
ステップ３
ＮＭＰ（９ｍＬ）に、メチル２－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェノキシ）－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（８４３．４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸二カリウム（３９７．４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を混合した混合物を室温で１時間撹拌し、次に、当該混合物に、［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル４－メチルベンゼンｓμＬｆｏｎａｔｅ（６９６．７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（生成物１）メチル２－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェノキシ）－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（４）（１３５ｍｇ、３０７μｍｏｌ、収率１６．０％）（ＮＢＫ００５９－７６－Ｐ２）、及び（生成物２）メチル２－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェノキシ）－１－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（５）（１５０ｍｇ、収率１７．６％）（ＮＢＫ００５９－７６－Ｐ１）を得た。生成物１：ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９１分 生成物２：ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．１；保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．８９分
ステップ４
ジオキサン（２ｍＬ）に、メチル２－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェノキシ）－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（４）（８５ｍｇ、１９５μｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサンボロラン（４９．６ｍｇ、１９５μｍｏｌ）、酢酸カリウム（３８．３ｍｇ、３９１μｍｏｌ）、及びシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン・ジクロロメタン・ジクロロパラジウム鉄（１６．０ｍｇ、２０μｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、９０℃で２時間撹拌し、反応混合物を、精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．３、保持時間＝２．１１分（加水分解された対応するボロン酸［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２、保持時間＝１．６３分、も観察された）。
ステップ５
炭酸ナトリウム（６２．０ｍｇ、５８５μｍｏｌ）（水中２Ｍ）及びシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン・ジクロロメタン・ジクロロパラジウム鉄（１５．９２ｍｇ、２０μｍｏｌ）を、得られたメチル混合物である（Ｓ）－２－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートに加え、当該混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、９０℃で２時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過した。合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ 勾配０～５０％）で精製して、所望の生成物であるメチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１１０ｍｇ、収率８８．２％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．１２分
ステップ６
ＴＨＦ（５ｍＬ）にメチル２－［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－フルオロ－フェノキシ］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、１５６μｍｏｌ）を撹拌した撹拌溶液に、水酸化リチウム水和物（０．５Ｍ）（６５．６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、ＬＣＭＳによって反応完了が判断された時に、当該混合物を約ｐＨ６までＨＯＡｃで酸性化し、分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（３４．２ｍｇ、６０μｍｏｌ、収率３８．５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６９．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８１－７．６７（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３２２）
Figure 2022527607000168
ステップ１
アセトニトリル（５ｍＬ）に、４－アミノ－２－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］安息香酸エチル（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１，１，１－トリメトキシ－エタン（２８８．１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、４－メチルベンゼンｓμＬｆｏｎｉｃ酸水和物（３３．７ｍｇ、１７７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。シリカゲル（１ｇ）を反応混合物に加え、当該混合物を減圧下で蒸発させて乾燥粉末を得、これをシリカゲルで精製して、エチル（Ｓ）－２－（クロロメチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（６００ｍｇ、収率９８．５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．９８分
ステップ２
ＤＭＦ（３ｍＬ）に、４－ブロモ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１２４．７ｍｇ、７１７μｍｏｌ）、エチル２－（クロロメチル）－４－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（２３９ｍｇ、７１７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３３．６ｍｇ、７１７μｍｏｌ）を混合した混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチル（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×４ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて残留物を得、これをシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ 勾配５０％～１００％）により精製して、エチル（Ｓ）－２－（クロロメチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（３２０ｍｇ、収率９１．３％）を明黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．９６分
ステップ３
ジオキサン（５ｍＬ）に、エチルエチル（Ｓ）－２－（クロロメチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、４０９μｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１１４．３ｍｇ、４５０μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２０．５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２８．７ｍｇ、４１μｍｏｌ）を混合した混合物を、窒素下、グローブボックスに充填した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応完了を示し、反応混合物を冷却し、その中に、４－［（６－ブロモ－２－ピリジル）オキシメチル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（１３２．３ｍｇ、４０９μｍｏｌ）、炭酸二カリウム（１６９．７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９．９ｍｇ、４１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で２分間バブリングした。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物にシリカゲル（２ｇ）を加え、減圧下溶媒を除去して乾燥粉末を得、これをシリカゲル（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル 勾配３３～１００％）で精製して、エチル（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２２０ｍｇ、３２３．７μｍｏｌ、収率７９．１％、純度９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．９８分
ステップ４
ＴＨＦ（５ｍＬ）にエチル（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２２０ｍｇ、３２４μｍｏｌ）を溶解した溶液に、水（８ｍＬ）に水酸化リチウム水和物を溶解した溶液を（６７．９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、ｐＨ＝５になるまで酢酸で酸性化した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（９５．５ｍｇ、収率４９．０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．８４分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．０４－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．７９－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６７－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝６１．４，１７．０Ｈｚ，４Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３２３）
Figure 2022527607000169
化合物３２２と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．０、保持時間＝１．５２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．６０－５．４３（ｍ，４Ｈ），５．１１－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３４（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２’－オキソ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物３２４）
Figure 2022527607000170
化合物３２２と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．０、保持時間＝１．４０分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６－Ｄ６）δ８．０９－８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９３－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９４（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．４９（ｍ，４Ｈ），５．１８－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３６（ｍ，１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物３２５）
Figure 2022527607000171
化合物３２２と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．２、保持時間＝１．１８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－７．９３（ｍ，４Ｈ），７．８８－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ）．
２－（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－２Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（化合物３２６）
Figure 2022527607000172
ステップ１
ＤＣＭ（５０ｍＬ）に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３２７．１９ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、メチル３－ヨード－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（１．１８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンｓμＬｆｏｎｉｃ酸水和物（７３９．９ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、３０℃で１２時間撹拌し、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、所望の生成物であるメチル３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３ａ，７ａ－ジヒドロインダゾール－５－カルボキシレート（０．９ｇ、収率５９．６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７、保持時間＝２．００分
ステップ２
水（１ｍＬ）及びジオキサン（４ｍＬ）に、２－アリル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、メチル３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－カルボキシレート（３００ｍｇ、７７７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）、及び炭酸ナトリウム（３００．０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌し、反応混合物をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、水で洗浄し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、所望の生成物であるメチル３－アリル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－カルボキシレート（１７０ｍｇ、収率７２．９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１、保持時間＝２．１４分
ステップ３
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に、３－クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（２．７６ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）、メチル３－アリル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－カルボキシレート（２．４ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２下、２０℃で１６時間撹拌し、反応混合物をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、所望の生成物であるメチル３－（オキシラン－２－イルメチル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－カルボキシレート（１．４ｇ、収率５５．４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７、保持時間＝１．７８分
ステップ４
ｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）に、ＢＬＡＨメタンヨウ化物（３．４８ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－オレートカリウム（１．７７ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）、及びメチル３－（オキシラン－２－イルメチル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２８０．３７ｍＬ）、ジクロロ銅（２１．３ｍｇ、１５８μｍｏｌ）を混合した混合物を、８０℃のオイルバスで２時間撹拌し、ＬＣＭＳで反応をモニターした。反応混合物をＨＣｌでｐＨ＝１に調整し、水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物である３－（オキセタン－２－イルメチル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－カルボン酸（２００ｍｇ、収率２４．０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７、保持時間＝１．４７分
ステップ５
ＤＭＦ（５ｍＬ）に、３－（オキセタン－２－イルメチル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－カルボン酸（３０ｍｇ、９４．８μｍｏｌ）、ヨードメタン（１４．８ｍｇ、１０４．３μｍｏｌ、６．５μＬ、純度１００％）、及び混合物二カリウムカルボキシレート（３９．３ｍｇ、２８４．５μｍｏｌ、１７．２μＬ、純度１００％）を混合した混合物を、ＬＣＭＳにより反応完了が示されるまで、Ｎ２下、丸底フラスコ内、２５℃で１時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の生成物であるメチル３－（オキセタン－２－イルメチル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－カルボキシレート（２２ｍｇ、４７．８μｍｏｌ、収率５０．４％、純度７１．８％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．８２分
ステップ６
ＤＣＭ（２ｍＬ）に、メチル３－（オキセタン－２－イルメチル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－カルボキシレート（１２０ｍｇ、３６３μｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を混合した混合物を、２０℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳで反応をモニターした。反応混合物を濃縮して、所望の生成物であるメチル３－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率８９．４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７、保持時間＝１．４７分
ステップ７
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に、メチル３－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、４０６μｍｏｌ）、４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼン（１０８．８ｍｇ、４０６μｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１６８．４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、６０℃のオイルバスで２時間撹拌し、ＬＣＭＳで反応をモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、所望の生成物であるメチル１－［（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－３－（オキセタン－２－イルメチル）インダゾール－５－カルボキシレート（８０ｍｇ、収率４５．５％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３、保持時間＝１．４７分
ステップ８
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、２－ブロモ－６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］ピリジン（１．６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（３５６．１４ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）、及びトリブチル（クロロ）スタンナン（１．９７ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ）を混合した混合物を、Ｎ２下、３０℃で１６時間撹拌し、反応混合物をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、所望の生成物であるトリブチル－［６－［（４－クロロ）－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］スタンナン（３００ｍｇ、収率１８．８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８、保持時間＝２．１４分
ステップ９
ＤＭＦ（１ｍＬ）に、トリブチル－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］スタンナン（６０．８ｍｇ、１１５μｍｏｌ）、メチル２－［（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－３－（オキセタン－２－イルメチル）インダゾール－５－カルボキシレート（５０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１５μｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２下、１３０℃で２時間撹拌し、反応混合物をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、所望の生成物であるメチル２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－３－（オキセタン－２－イルメチル）インダゾール－５－カルボキシレート（５０ｍｇ、収率７３．４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０、保持時間＝１．９９分
ステップ１０
ＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に、メチル２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－３－（オキセタン－２－イルメチル）インダゾール－５－カルボキシレート（５０ｍｇ、８４．７μｍｏｌ）、水酸化リチウム水和物（４００ｍｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２下、２５℃で２時間撹拌し、反応混合物をＬＣＭＳでモニターした。ＬＣＭＳは、良好な結果を示す。反応混合物をＨＣｌでｐＨ＝１に調整し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した後、所望の生成物である１－［［４－［６－［（４－ｃｈｌｏｒｏ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－３－（オキセタン－２－イルメチル）インダゾール－５－カルボン酸（２０．３ｍｇ、３５μｍｏｌ、収率４１．６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６、保持時間＝１．５０分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．０，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．００（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．３８－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝３２．１，１４．５，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）．
２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’、６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキサゾール－４－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（化合物３２７）
Figure 2022527607000173
ステップ１
エタノール（４００ｍＬ）に、６－アミノピリジン－３－カルボキシレート（１７．６２ｇ、１１５．８１ｍｍｏｌ）、１，３－ジブロモプロパン－２－オン（２５ｇ、１１５．８１ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、８０℃で１２時間撹拌し、反応混合物にＮａＨＣＯ３を加え、ＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１２：１）で精製して、所望の生成物であるメチル２－（ブロモメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（５．２ｇ、収率１６．７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝０．９９分
ステップ２
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に、２－（ブロモメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（６．９ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７．５５ｇ、７６．９２ｍｍｏｌ、４．８１ｍＬ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、５０℃で２時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、所望の生成物であるメチル２－（アセトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（５．８ｇ、収率９１．１％）を淡黄色の固体として得たＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝０．９５分
ステップ３
ＤＭＦ（５０ｍＬ）に三塩化ホスホリル（１１．７４ｇ、７６．５４ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２下、０℃で０．５時間撹拌し、次に、メチル２－（アセトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（３．８ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、室温で２時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製して、所望の生成物であるメチル２－（アセトキシメチル）－３－ホルミル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（２．４ｇ、収率５６．７８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．５８分
ステップ４
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に、メチル２－（アセトキシメチル）－３－ホルミル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（２．４ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．８０ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、室温で１．５時間撹拌し、反応混合物をＤＣＭを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、所望の生成物であるメチル３－ホルミル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（２．１ｇ、収率８７．７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．０８分
ステップ５
ＤＭＦ（４０ｍＬ）に、メチル３－ホルミル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（２．１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジフェニル－シラン（２．９６ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、２．７６ｍＬ）、及びイミダゾール（１．８３ｇ、２６．９０ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、室温で２時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：１）で精製して、所望の生成物である２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－ホルミル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレートメチル（５．８ｇ、収率８９．０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．３６分
ステップ６
ＴＨＦ（３０ｍＬ）に、オキサゾール（１．４６ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（１．０８ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、Ｎ２下、－７８℃で０．５時間撹拌し、次に、メチル２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル））シリル］オキシメチル］－３－ホルミル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、－７８℃で２時間さらに撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物であるメチル２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－（オキサゾール－４－イルメチル）イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（５００ｍｇ、収率４５．０％）を淡白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７５分
ステップ７
ＴＦＡ（２０ｍＬ）に、メチル２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－３－［ヒドロキシ（オキサゾール－４－イル）メチル］イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．７２ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ、２．３６ｍＬ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３で中和し、得られた残留物をＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮して、所望の生成物であるメチル２－（ヒドロキシメチル）－３－（オキサゾール－４－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（１０５ｍｇ、収率２４．８％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．０、保持時間＝１．３０分
ステップ８
ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にメチル２－（ヒドロキシメチル）－３－（オキサゾール－４－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（３０ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を撹拌した撹拌溶液に、ｍｅｔｈａｎｅｓμＬｆｏｎｉｃ無水物（２１．８ｍｇ、１２５μｍｏｌ）、ＴＥＡ（３１．７ｍｇ、３１３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣによって反応完了が判断されると、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして室温に温めた。層を分離し、水層をＤＭＣ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチル２－（メチルｓμＬｆｏｎｙｌオキシメチル）－３－（オキサゾール－４－イルメチル）イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（３０ｍｇ、収率５１．５％）を明黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３８分
ステップ９
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）に、メチル２－（ブロモメチル）－３－（オキサゾール－４－イルメチル）イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（１１５．０ｍｇ、４９μｍｏｌ）、２－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリジン（１８．８ｍｇ、５９μｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３１．８ｍｇ、２４６μｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、９５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、所望の生成物であるメチル２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－（オキサゾール－４－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（１０ｍｇ、収率３４．５％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．１２分
ステップ１０
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）に、メチル２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－（オキサゾール－４－イルメチル）イミダゾール［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（１０ｍｇ、１７μｍｏｌ）、水酸化リチウム（１．２ｍｇ、５１μｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物である２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－（オキサゾール－４－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（２ｍｇ、収率２０．５％）を淡白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．１、保持時間＝１．５６分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．７９－８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１２．０，５．１Ｈｚ，３Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．６２（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．１８－３．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．３９（ｂｒｓ，２Ｈ）．
（Ｓ）－（２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’、６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ボロン酸（化合物３２８）
Figure 2022527607000174
ステップ１
ＤＭＦ（５０ｍＬ）に、４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンｓμＬｆｏｎｉｃ酸、［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メタンアミン（２．３６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（４．６０ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の生成物である５－ブロモ－２－ニトロ－Ｎ－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］アニリン（２．４２ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、収率８３．４％、純度８９．８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７２分
ステップ２
エタノール（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に、５－ブロモ－２－ニトロ－Ｎ－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］アニリン（２．４２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、鉄（３．７７ｇ、６７．５４ｍｍｏｌ）及び塩酸アンモニア（３．６１ｇ、６７．５４ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、ＲＢＦ中、８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の生成物である４－ブロモ－Ｎ２－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゼン－１，２－ジアミン（１．４４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、収率６５．８％、純度９９．５％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．１６分
ステップ３
ＡＣＮ（３０ｍＬ）に、４－ブロモ－Ｎ２－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゼン－１，２－ジアミン（１．４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１，１，１－トリメトキシ－エタン（９２５．９ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、及び４－メチルベンゼンｓμＬｆｏｎｉｃ酸水和物（１０３．６ｍｇ、５４４．５ｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、６０℃で１時間撹拌し、反応混合物をセライトのパッドを通してＥｔＯＡｃで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の生成物である６－ブロモ－２－（クロロメチル）－１－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール（１．０４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率４３．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４５分
ステップ４
ジオキサン（２０ｍＬ）に、６－ブロモ－２－（クロロメチル）－１－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－［［６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－ピリジル］オキシメチル］ベンゾニトリル（７３５．１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１．４３ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム二水和物（２８．８ｍｇ、１５８．４μｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、ＲＢＦ中、９０℃で１６時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の生成物である４－［［６－［１－［［６－ブロモ－１－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－２－イル］メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］オキシメチル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（８００ｍｇ、８６９．６５μｍｏｌ、収率５４．９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．８２分
ステップ５
エタノール（３ｍＬ）及びエチレングリコール（０．１５ｍＬ）に、４－［［６－［１－［［６－ブロモ－１－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－２－イル］メチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］オキシメチル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（２０ｍｇ、３３．９９μｍｏｌ）及び次亜ホウ酸（９．１ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（０．３ｍｇ、０．７μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．３ｍｇ、０．３４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０ｍｇ、２０３．９μｍｏｌ）を溶解し、この混合物を、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣで精製して、所望の生成物である［２－［［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－イル］ボロン酸（２ｍｇ、２．７μｍｏｌ、収率８．０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．１６（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．１４－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３２９）
Figure 2022527607000175
ステップ１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に、（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メタノール（１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－オレートカリウム（７６８．７ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を懸濁した懸濁液を、Ｎ２下、０℃で０．５時間撹拌した。次に、３－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（１．２１ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、Ｎ２下で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応完了が判断された後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、３－ブロモ－２－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］ピリジン（１．４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．９、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．３０分
ステップ２
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に、３－ブロモ－２－［（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］ピリジン（１８４．３ｍｇ、５８２μｍｏｌ）、メチル３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］－２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（２７２．１ｍｇ、５８２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２．６ｍｇ、５８μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２４１．４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の生成物であるメチル２－［［４－［２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、２２７．５μｍｏｌ、収率３９．１％、純度６８．７％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．３、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６３分
ステップ３
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）、メタノール（２．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に、メチル２－［［４－［２－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－３－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、２０７．９６μｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（４３．６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣで精製して、所望の生成物である２－［［４－［２－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－３－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（１２．４ｍｇ、２２．０２μｍｏｌ、収率１０．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５９分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２７－８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２－５．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｔ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．４１（ｍ，３Ｈ）．
２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３３０）
Figure 2022527607000176
ステップ１
トルエン（１００ｍＬ）に３－ブロモベンゼン－１，２－ジオール（１．２０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を懸濁した懸濁液に、１－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）エタノン（１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１．１０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応装置にディーンスタークトラップを取り付け、反応混合物を１４０℃で６０時間加熱した後、溶液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで精製して、４－ブロモ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール（２８０ｍｇ、７７４．２μｍｏｌ、収率１３．４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．０７分
ステップ２
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に、４－ブロモ－２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール（１００ｍｇ、２９１．０６μｍｏｌ）を撹拌した撹拌溶液に、メチル３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］－２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサンボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１４２．８ｍｇ、３０５μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．３ｍｇ、２９μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８０．３ｍｇ、５８２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応完了が判断されると、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、室温まで温めた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物であるメチル２－［［４－［２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２０６．２μｍｏｌ、収率７０．９％）を明黄色の液体として得し、次のステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．３１分
ステップ３
ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に、メチル２－［［４－［２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２０６．２μｍｏｌ）を撹拌した撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１．３ｍｇ、７４４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。ＴＬＣによって反応完了が判断されると、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、室温まで温めた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、２－［［４－［２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（５３．９ｍｇ、９１μｍｏｌ、収率４４．３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３５－８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８０－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５８－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）チアゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３３１）
Figure 2022527607000177
ステップ１
４－ブロモチアゾール（２ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）に４－ブロモチアゾール（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、水酸化ナトリウム（２．９３ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を、Ｎ２雰囲気下、１５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機物を濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）で精製して、４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］チアゾール（３７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、収率１２．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７７分
ステップ２
ＴＨＦ（５ｍＬ）に４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］チアゾール（６０ｍｇ、２４６μｍｏｌ）を混合した混合物に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（６５．７ｍｇ、３６９．３μｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、次いで濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝９８：２）で精製して、５－ブロモ－４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］チアゾール（６０ｍｇ、１８６．０μｍｏｌ、収率７５．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９６分
ステップ３
水（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に、５－ブロモ－４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］チアゾール（３０ｍｇ、９３．００μｍｏｌ）及びメチル３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］－２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサンボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（５２．２ｍｇ、１１１．６μｍｏｌ）を混合した混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．８０ｍｇ、９．３０μｍｏｌ）、炭酸二ナトリウム（１９．７ｍｇ、１８６．０μｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、メチル２－［［４－［４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル））メトキシ］チアゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（２０ｍｇ、３４．３０μｍｏｌ、収率３６．８８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６７分
ステップ４
水（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に、メチル２－［［４－［４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］チアゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（２０ｍｇ、３４．３μｍｏｌ）を混合した混合物に、水酸化リチウム（７．２ｍｇ、１７１．５μｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、２－［［４－［４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］チアゾール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（５ｍｇ、８．８μｍｏｌ、収率２５．６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．９、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．２８分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．０７－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，４Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）イソチアゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３３２）
Figure 2022527607000178
ステップ１
ＤＭＦ（２０ｍＬ）にイソチアゾール－３－オン（１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を撹拌した撹拌溶液に、１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－フルオロベンゼン（２．２１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．０９ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で８時間撹拌し、ＴＬＣによって反応完了が判断されると、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、室温に温めた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル １０：１）で精製して、３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］イソチアゾール（１．６ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、収率６６．４％、純度１００％）を明黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．９、保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝２．１２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７０－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２
ＨＯＡｃ（５ｍＬ）に３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］イソチアゾール（２００ｍｇ、８２０．７μｍｏｌ）を撹拌した撹拌溶液に、Ｂｒ２（１．０５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、ＴＬＣによって反応完了が判断されると、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、室温に温めた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｍ ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．２％ＴＦＡ）で精製して、４－ブロモ－３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］イソチアゾール（８０ｍｇ、２４４．０μｍｏｌ、収率２９．７％、純度９８．４％）を明黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．０、保持時間（０．０５％ＴＦＡ）＝１．９９分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ）．
ステップ３
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に、４－ブロモ－３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］イソチアゾール（８０ｍｇ、２４３．９８μｍｏｌ）を撹拌した撹拌溶液に、メチル３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］－２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサンボロラン－２－イル）－３、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１２５．４３ｍｇ、２６８．３８μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．８ｍｇ、２４．４μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６７．３ｍｇ、４８８．０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによって反応完了が判断されると、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、室温に温めた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチル２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］イソチアゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ、１５７．６μｍｏｌ、収率６４．６％、純度６１．３％）を褐色の液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．８１分
ステップ４
ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）にメチル２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］イソチアゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ、１５７．６μｍｏｌ）を撹拌した撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３３．１ｍｇ、７８８．１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、ＴＬＣによって反応完了が判断されると、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、室温に温めた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）で精製して、２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］イソチアゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（４６．６ｍｇ、８１．８９μｍｏｌ、収率５２．０％、純度１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６１分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９－６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４３－２．３３（ｍ，３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３３３）
Figure 2022527607000179
化合物３２９と同様の方法で調製。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．２２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２６－８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９８－５．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，３Ｈ）．
２－（（４－（２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３３４）
Figure 2022527607000180
ステップ１
トルエン（２０ｍＬ）に４－ブロモ－３－フルオロ－ベンゾニトリル（１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を撹拌した撹拌溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２．１７ｇ、６．００ｍｍｏｌ、２．０３ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５１．０ｍｇ、５００μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．５２ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で８時間撹拌し、ＴＬＣによって反応完了が判断されると、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）及び４ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、室温に温めた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝７：１）で精製して、４－アセチル－３－フルオロ－ベンゾニトリル（８００ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ、収率９８．１％、純度１００％）を明黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．０、保持時間（０．１％ＴＦＡ）＝１．５６分
ステップ２
トルエン（１００ｍＬ）に、４－アセチル－３－フルオロ－ベンゾニトリル（８００ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、３－ブロモベンゼン－１，２－ジオール（１．０２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、及び４－メチルベンゼンスルホン酸（２７９．８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、ＬＣＭＳによって反応完了が示されるまで、Ｎ２下、１４０℃で６０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトのパッドを濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製して、所望の生成物である４－（４－ブロモ－２－）メチル－１，３－ベンゾジオキソール－２－イル）－３－フルオロ－ベンゾニトリル（９８ｍｇ、９６．８μｍｏｌ、純度３３％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９３分
ステップ３
４－（４－ブロモ－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－２－イル）－３－フルオロ－ベンゾニトリル（４０ｍｇ、１１９．７μｍｏｌ）、メチル３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］－２－［［４－（３，３，４，４－テトラメチル－１，２，５－ブロマジオキソラン－１－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（９６．３ｍｇ、１７９．６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．８ｍｇ、１１．９７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３．１ｍｇ、２３９．４２μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。反応物を、Ｎ２下、９０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：７）で精製して、メチル２－［［４－［２－（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）－２）を得た。－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（４０ｍｇ、６７．２７μｍｏｌ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６１分
ステップ４
メチル２－［［４－［２－（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（４０ｍｇ、６７．２７μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、次に、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１５５．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＨＯＡｃでｐＨを４～５に調整し、次にＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、２－［［４－［２－（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（１２．４ｍｇ、２１．４μｍｏｌ、収率３１．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．２９分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．３９－６．３８（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．

Claims (23)

  1. 構造式（Ｉ）で表される化合物であって、
    Figure 2022527607000181
    式中、
    Figure 2022527607000182
    は、単結合又は二重結合を示し、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、
    Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ５Ｒ６、及びＮＲ５’から選択され、
    環Ｂは、６員ヘテロアリール、６員単環式ヘテロシクリル、又はフェニルであり、Ｙ１は、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、及びＣＨ２から選択され、
    環Ｃは、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジルであり、
    Ｌは、ＣＨＲｄ、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５’であり、
    環Ｄは、二環式ヘテロアリールであり、
    ＥＥは、－ＣＯＯＨ又はカルボン酸基代用物であり、任意選択で、カルボン酸基代用物は、
    Figure 2022527607000183
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれ、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル、及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒａ／Ｒｂで表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、及びＣ３～Ｃ６飽和又は部分飽和シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒａ／Ｒｂで表されるか、Ｒａ／Ｒｂで表される基の中にある、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
    Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒｃ／Ｒｄで表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ及びＣ３～Ｃ６飽和又は部分飽和シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒｃ／Ｒｄで表されるか、Ｒｃ／Ｒｄで表される基の中にある、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、及びＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
    各Ｒ１は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ１で表されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又は
    Ｃ２～Ｃ６アルキニルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１で表されるか、Ｒ１で表される基の中にある、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
    各Ｒ２は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２で表されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ２で表されるか、はＲ２で表される基の中にある、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
    各Ｒ３は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、
    Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３で表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３で表されるか、はＲ３で表される基の中にある、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
    各Ｒ４は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ５’Ｒ６’から独立して選択され、式中、Ｒ４で表されるＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ５又はＲ６で表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ５又はＲ６で表されるか、Ｒ５又はＲ６で表される基の中の、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（必要に応じて）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
    Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    ここで、２個のＲ１；２個のＲ２；２個のＲ３；２個のＲ４；Ｒ１及びＲ２；Ｒ２及びＲ３；Ｒａ及びＲ１；Ｒａ及びＲ２；Ｒ１及びＲ５、（Ｗで表される基の中の）Ｒ５’又はＲ６のうちのいずれか；Ｒａ及びＲ５、（Ｗで表される基の中の）Ｒ５’又はＲ６のうちのいずれか；Ｒ２及びＲ５、（Ｗで表される基の中の）Ｒ５’又はＲ６のうちのいずれか；Ｒ５及びＲ６；Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆから選択されるいずれかの２個の基；又はＲ４並びにＲｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのうちのいずれか１つは、それぞれの介在炭素原子又はヘテロ原子と一緒になって、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキルあるいは４～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルを形成してもよく、これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、オキソ、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、シクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
    ｍは、０、１、２、３、及び４から選択される整数であり、
    ｎは、０、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、
    ｏは、０、１、２、３、及び４から選択される整数であり、
    ｐは、０、１、２、３、及び４から選択される整数である、化合物又は、それらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  2. 前記化合物が構造式（ＩＩ）で表され、
    Figure 2022527607000184
    式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの３つ以下は、Ｎであり、環Ａは３つの連続する位置に３個の窒素環原子を含まず、
    環Ｂは６員のヘテロアリール又はフェニルであり、ここで、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５は、それぞれ、Ｎ又はＣＨから独立して選択され、ここで、環Ｂには３つ以下の窒素環原子があり、環Ｂは、３つの隣接する位置に３つの窒素環原子を含まず、
    Ｔ２は、Ｎ及びＣから選択され、
    Ｔ４は、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、及びＣＲ４より選択され、
    Ｔ６、Ｔ７及びＴ８は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＲ４から選択され、
    ここで、Ｔ２、Ｔ４、Ｔ６、Ｔ７、及びＴ８のうちの４つ以下は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、請求項１に記載の化合物又は、それらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  3. Ｗは、Ｏ、ＮＨ、又はＣＨ２であり、
    Ｒａは、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＦ３であり、
    Ｒｂは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～６員のヘテロアリール、３～６員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～７員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、ここで、Ｒｂで表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ及びＣ３～Ｃ６飽和又は部分飽和シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒｂで表されるか、Ｒｂで表される基の中の、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（Ｒｂが非芳香族の場合）、ＣＮ、ＯＨ、
    Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
    Ｒｃは、水素、ハロゲン、並びに、任意選択でハロゲン及びヒドロキシから選択される１個以上の基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから選択され、
    Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、又はＣＦ３であり、
    各Ｒ１は、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル、及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒ１で表されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
    Ｃ２～Ｃ６アルケニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１で表されるか、Ｒ１で表される基の中の、アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ（Ｒ１が非芳香族の場合）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１から３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、Ｈ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ５’Ｒ６’から独立に選択され、ここで、Ｒ２及び／又はＲ３で表されるＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
    各Ｒ４は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ５’Ｒ６’から独立して選択され、ここで、Ｒ４で表されるＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
    ｏは、０、１、２、３、及び４から選択される整数である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  4. 前記化合物が構造式（ＩＩＩ）で表され、
    Figure 2022527607000185
    式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、又はメトキシである、請求項１～３にいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  5. Figure 2022527607000186
    は、
    Figure 2022527607000187
    であり、
    式中、ｎは、０、１、２、３、及び４から選択される整数である、請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  6. 環Ａは、
    Figure 2022527607000188
    であり、
    各Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルキニル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、ｍは、０、１、及び２から選択される整数である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  7. ＥＥがＣＯＯＨである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  8. Ｒｂが、
    Figure 2022527607000189
    であり、
    これらは、それぞれ、ハロゲン、オキソ（Ｒｂが非芳香族の場合）、ＣＮ、ＮＲ５’Ｒ６’、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ１～Ｃ４アルコキシから選択される１個又は２個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒｂで表される基の中のＣ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４アルコキシは、Ｆ、ＯＨ、及びＯＣＨ３から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよい、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  9. Figure 2022527607000190
    は、
    Figure 2022527607000191
    である、請求項２～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  10. Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、又はＮＲ５’Ｒ６’であり、
    ｏは、０、１、２、３、及び４から選択される整数である、請求項１から９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  11. 各Ｒ２は、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択され、ｎは、０、１、２、３、及び４から選択される整数である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 環Ａは
    Figure 2022527607000192
    であり、
    各Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ２ヒドロキシ、及びＣ２～Ｃ４アルキニルから独立して選択され、ｍは、０、１、及び２から選択される整数である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  13. Figure 2022527607000193
    は、
    Figure 2022527607000194
    である、請求項４～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  14. Figure 2022527607000195
    は、
    Figure 2022527607000196
    である、請求項２～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  15. 各Ｒ２は、ハロゲン（例えば、Ｆ）又は重水素から独立して選択され、ｎは、０、１、及び２から選択される整数であり、ただし、Ｒ２が重水素である場合、環Ｂは完全に重水素で置換されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  16. 各Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ３であり、ｏは、０、１、又は２である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  17. 環Ａは、
    Figure 2022527607000197
    である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  18. 環Ａは、
    Figure 2022527607000198
    である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  19. Figure 2022527607000199
    は、
    Figure 2022527607000200
    である、請求項２～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  20. 表１の７４～１０２及び２４６～３３４の化合物のいずれか１つから選択される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物。
  21. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  22. 心血管代謝及び関連疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を投与することを含み、前記疾患が、Ｔ１Ｄ、Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、特発性Ｔ１Ｄ、ＬＡＤＡ、ＥＯＤ、ＹＯＡＤ、ＭＯＤＹ、栄養失調関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓病、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能障害、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満症、摂食障害、他の薬剤の使用による体重増加、過剰な糖渇望、脂質異常症、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変、肝細胞癌、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮障害、血管コンプライアンス障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳傷害、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、断続的な脳卒中、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性虚血性発作、血管再狭窄、グルコース代謝障害、空腹時血漿グルコース障害の状態、高尿酸血症、痛風、勃起障害、皮膚及び結合組織障害、乾癬、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群の予防又は治療、及び中毒の治療である、方法。
  23. 心血管代謝及びその関連疾患を必要としている対象を治療するための医薬品の製造における、治療有効量の請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物の使用であって、前記疾患が、Ｔ１Ｄ、Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、特発性Ｔ１Ｄ、ＬＡＤＡ、ＥＯＤ、ＹＯＡＤ、ＭＯＤＹ、栄養失調関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓病、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能障害、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満症、摂食障害、他の薬剤の使用による体重増加、過剰な糖渇望、脂質異常症、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変、肝細胞がん、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮障害、血管コンプライアンス障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳傷害、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、断続的な脳卒中、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性虚血性発作、血管再狭窄、グルコース代謝障害、空腹時血漿グルコース障害の状態、高尿酸血症、痛風、勃起障害、皮膚及び結合組織障害、乾癬、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群の予防又は治療、及び中毒の治療である、使用。
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